DE1795129C3

DE1795129C3 - Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des a-Aminobenzylpenicillins und seiner Epimeren

Info

Publication number: DE1795129C3
Application number: DE19681795129
Authority: DE
Inventors: G D Kanter
Original assignee: Beecham Inc
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1967-08-18
Filing date: 1968-08-14
Publication date: 1979-01-11
Also published as: DK132027C; BE719598A; DK132027B; AT289295B; IE32238B1; DE1795129A1; IE32238L; FR1590145A; FI51195B; ES357308A1; CH535787A; NL6811323A; SE375534B; DE1795129B2

Description

Die Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin und seiner epimeren Verbindungen, nämlich 6-[D(-)-a-AminophenylacetamidoJ-penicillansäure und 6-[L( + )-a-AminophenylacetamidoJ-penicillansäure und ihrer Salze, ist in den DE-AS 11 39 844 und 11 56 078 beschrieben. Diese Penicilline weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf und eignen sich als therapeutische Mittel für Mensch und Tier, insbesondere für die Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten.

Die a-Aminobenzylpenicilline liegen üblicherweise in der f-orm der freien Säure vor, d. h. genauer gesagt in der Form des Zwitterions. Obwohl sich diese Formen für die orale Verabreichung eignen, sind sie doch zu wenig in Wasser löslich, als daß sie sich zur Herstellung injizierbarer Präparate eignen würden, und demgemäß werden für den letzteren Zweck Alkalimetallsalze der a-Aminobenzylpeniciliine eingesetzt, die gut in Wasser löslich sind.

Die DE-AS 11 97 460 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von sehr reinen Alkalimetallsalzen von a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin). Man setzt Ampicillin in einem organischen Lösungsmittel mit Trialkylamin zum entsprechenden löslichen Trialkylaminsal/ um und fällt dieses mit einem Alkalimetallsalz einer Carbonsäure als Alkalimetallsalz aus der Lösung aus.

In diesem bekannten Verfahren ist aber ein relativ großer molarer Überschuß an Trialkylamin notwendig, um das Ampicillin als Ampicillin-Trialkylaminsal/ zu lösen, ohne daß dadurch besondere Vorteile bezüglich des Reinheitsgrades des Endproduktes erzielt würden.

Gemäß einem nicht vorveröffentlichten Vorschlag werden bessere Ergebnisse erzielt, wenn man das a-Aminobenzylpenicillih mit Diäthylamin in Methylenchlorid umsetzt.

Erfindungsgemäß werden nun weitere Verbesserungen erzielt, insbesondere im Hinblick auf die Durchführbarkeit im großtechnischen Maßstab, wenn man ein spezielles Trocknungsmittel mitverwendet.

Das erfiridungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des a-Amiriobenzylpenicillins Und seiner Epimeren durch Umsetzung von a-Aminobenzylpenicillin mit Diäthylamin in Methylenchlorid, Behandlung der erhaltenen Lösung mit einem Trockenmittel, Filtration und Umsetzung des Filtrals mit einer in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalimetallverbindung, ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Trockenmittel wasserfreies Magnesiumsulfat verwendet, das Filtrat auf 8°C abkühlt und die Temperatur während der Zugabe der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalimetallverbindung und bis zur Abtrennung des Alkalimetallsalzes von a-Aminobenzylpenicillin bei 8 bis 12°Chält.

Zur Herstellung von Alkalisalzen des a-Aminobenzylpenicillins durch doppelte Umsetzung aus dem

in Diaminsalz kann man z. B. Natriummethylat, Natriumphenolat, Natriumjodid, Natriumnitrat oder Natriumrhodanid, die entsprechenden Kaliumsalze oder ein Alkalisalz einer Carbonsäure, z. B. das Natriumsalz von 2-ÄthyIhexansäure, verwenden. Die Kaliumsalze sind

υ besonders bevorzugt, wenn das Natriumsalz von Λ-Aminobenzylpenicillin unerwünscht oder kontraindiziert ist, z. B. bei erhöhtem Blutdruck, Ödem oder Natriumretention.

Das Diäthylamin wird geeigneterweise in einer

2(i Menge von 1,16 Mol je Mol a-Aminobenzylpenicillin angewendet.

Das als Trocknungsmittel eingesetzte Magnesiumsulfat wird mit der Lösung des Aminsalzes aufgeschlämmt, und sobald die Wasserbindung beendet ist, wird es

>> abfiltriert und mit einem organischen Lösungsmittel ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt. Auf dieser Stufe des Verfahrens ist es wichtig, die Temperatur der Lösung auf 8⁰C einzustellen und .während der restlichen Verfahrensstufen bei 8 bis 12°C

κι zu halten, insbesondere während der Kristallisation, des Rührens und des Stehenlassen;, der Produkte bis zur letzten Filtration und Wiedergewinnung z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes von a-Aminobenzylpenicillin. Dieser Temperaturbereich ist von entscheidender

η Bedeutung und muß unter möglichst geringen Abweichungen nach oben oder unten eingehalten werden. Es wurde nämlich festgestellt, daß die Filtration bei OC oder darunter oder bei 18° C oder darüber Schwierigkeiten verursacht.

Zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes von a-Aminobenzylpenicillin durch doppelte Umsetzung, insbesondere des Natrium· oder Kaliumsalzes, kann man das Filtrat mit Lösungen eines Alkaliphenolates, eines Alkalialkoholates. Alkalijodids, Alkalirhodanids oder

•ti Alkalinitrats versetzen. Zum Beispiel kann man eine Lösung von Natriummethylat in einem Gemisch von Isopranol und Methylenchlorid, eine Lösung von Natriumjodid in Isopropanol. eine Lösung von Natriumphenolat in Isopropanoi oder eine Lösung von

in Natriumrhodanid in Isopropanol verwenden. Zur Herstellung des Kaliumsalzes von a-Aminoben/ylpenicillin werden die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet. Diese Lösungen können in verschiedener Geschwindigkeit zugegeben werden. Optimale Ausbcu

■)■> ten und Reinheitsgrade werden jedoch erhalten, wenn man die Lösungen innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten zugibt, das Gemisch 2 Stunden rührt und anschließend 1 Stunde absetzen laßt. Im Falle des Natriumsalzes von D-( - )-a Aminoben/ylpenicillin

Mi wird das SaI/ anschließend filtriert und mit mäßigen Mengen eines Lösungsmittels gewaschen und in einem Umwälzlufttrockner etwa 6 Stunden bei 40°C getrocknet. Wenn man im Verfahren der Erfindung IO g d-(-)-a-AminobenzylpenicilIin<lrihydrat mit einem

Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt Von 13,5% einsetzt, erhält man 8 g des entsprechenden Natriumsalzes mit einem Rciheitsgrad von 90%,
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

880 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5% werden in 8000 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt Danach werden innerhalb von 15 Minuten 260 ml Diäthylamin eingetropft und hierauf 880 g wasserfreies Magnesiumsulfat unter fortwährendem Rühren eingetragen. Nach 30 Minuten wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und auf 8°C abgekühlt. Die Lösung wird bis zur letzten Kristallisation zwischen 8 und 12° C gehalten. 120 g Natriummethylat werden in 1500 ml Isopropanol und 1500 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren zum Filtrat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und anschließend eine Stunde absetzen gelassen. Danach wird der Niederschlag abfiltriert, zweimal mit 100 m.¹ Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden im Umwälzluftofen bei 40°C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5% abgesunken ist. Es werden 660 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 90,8% erhalten.

Beispiel 2

129 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Dann werden innerhalb 15 Minuten 38 ml Diäthylamin eingetropft und hierauf 129 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 100 TiI Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtral und die Vaschlösungen we den vereinigt und auf 8"C abgekühlt. Die Lösung wir I bei 8" bis 12'C gehalten, bis das zum Schluß ausirislallisierte Natriumsalz von Ampicillin abfiltriert wird. 102 g einer 33gewichlsprozentigen Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylhexansäure in Methylisobutylketon werden zum Filtrai innerhalb von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und eine Stunde stehen gelassen. Danach wird die Fällung abfiltriert, zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden bei 40"C getrocknet. Es werden 72 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87% erhalten.

Beispiel 3

160 g Ampicillin-monohydrat mit einem Reinheitsgrad von 93.8% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 3.84% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufge schlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin versetzt. Dann wird die erhaltene Lösung des Diäthylaminsalzes mit 80 g wasserfrsiem Magnesiumsulfat versetzt und das Ge misch 30 Minuten gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Die Lösung wird auf 8^UC eingestellt und zwischen 8 und 12⁰C während der restlichen Verfahrensschritte gehalten. 23,8 g Natriummelhylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zurrl Filtrat gegeben. Das Reaktiortsgemisch wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetzen gelassen und anschließend filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden 'bei 4Q°C in einem Umwälzluftofen getrocknet. Es werden 125 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87,7% erhalten.

Beispiel 4

173 g Anipicillin-dihydrat mit einem Reinheitsgrad von 86,6% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 9,91 i/o werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 5! ml

in Diäthylamin versetzt. Dann werden 173 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die

π Was"hlösungen werden vereinigt, die Lösung auf 8°C eingestellt und während der restlichen Verfahrensschritte zwischen 8 und 12°C gehalten. 23,8 g Natriummethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml Methylenchlorid gelöst Diese Lösung wird innerhalb 30

.'ο Minuten unter Rühren zur Lösung des Diäthylaminsalzes gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetzen gelassen und dann filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden bei 40° C in

>ϊ einem Umwälzluftofen getrocknet Es werden 63 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 89,4% erhalten.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert den Einfluß der angewendeten Menge an Trocknungsmittel.

176 g Ampicillin-trihydrat werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin sowie

r> verschiedenen Mengen an Magnesiumsulfat versetzt. Die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt, eine Stunde stehen gelassen und anschließend abfiltriert. Im Filtrat wird der Wassergehalt bestimmt. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

MgSO₄. g	Wasscrgcha¹! der
	CIl₂CI,- Lösung. Vo
0	1.5
88	0.62
117	0.20
146	0,12
176	0.12
350	0.12

Beispiel 6

Dieses Beispiel vergleicht die Filtrationsgeschwindigkeiten und die Wirksamkeit des Wasserentzuges verschiedener Trocknungsmittel.

Anstelle von Magnesiumsulfat in Beispiel 1 werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten wasserfreien Salze als Trocknungsmittel verwendet. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

Trocknungsmittel Wassergehalt der I iltralions

OhC'h-l.östing. % geschwindigkeit

CaSCM
K.2CO3

ZnSCM ■ H2O
NaHCO₃
Na₂CO₃

MgSO·)

0,330
0,024
0,046
0,320
0,155
0,495
0,120

rasch

sehr langsam

langsam

mäßig

rasch

Danach ist MgSO^ das einzige Trocknungsmittel, welches eine rasche Filtration ermöglicht und trotzdem eine hohe Trocknungswirkung auf die Methylenchloridlösung des Penicillinaminsalzes hat.

Beispiel

Gemäß Beispiel !,jedoch mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Abänderungen, wurden

Tabelle

Versuche mit 750 ml Lösungsmittel, 88 g Ampieillin-trihydrnt, 100 g Magnesiumsulfat, 11,2 g Natriummethjlat in !50 ml Methylenchlorid und 150 ml Isopropanol durchgeführt. Natriumiodid wird in Isopropanol zu einer 15gewichtsprozentigen Lösung gelöst. In der Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt. Die Versuche a) und b) entsprechen der Erfindung, die Versuche c) bis g) dienen zum Vergleich.

Lösungsmittel

Amin

ml Salz zur doppelten

Umsetzung

Gewicht des Isolierten
Produktes, g

Reinheitsgrad, %

a) Methylenchlorid

b) Methylenchlorid

c) Dimethylformamid

d) Aceton

e) Methylenchlorid

f) Methylenchlorid

g) Methylenchlorid

Diäthylamin Diäthylamin

Äthylendiamin

n-Propylamin

Pyrrolidin

Isobutylamin

27 Natriummethylat

27 Natriumiodid

2! Natriummethylat

24 Natriummethylat

27 Natriummethylat

57,4
32,8

kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produk' .-,oliert

89,0 84,3

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des Ä-Aminobenzylpenicillins und seiner Epimeren durch Umsetzung von a-Aminobenzylpenicillin mit Diäthylamin in Methylenchlorid, Behandlung der erhaltenen Lösung mit einem Trockenmittel, Filtration und Umsetzung des Filtrats mit einer in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalimetallverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Trockenmittel wasserfreies Magnesiumsulfat verwendet, das Filtrat auf 8⁰C abkühlt und die Temperatur während der Zugabe der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalimetallverbindung und bis zur Abtrennung des Alkalimetallsalzes von a-Aminobenzylpenicillin bei 8 bis 12°C hält.