DE3627581A1 - Verfahren zur herstellung von 6-/d/-/-(alpha)-/4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino-(phenylacetamido)-penizillansaeure - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von 6-/D/- -α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino/-phenylazetamido/- -penizillansäure /I/, welche unter der internationalen Bezeichnung Piperazillin bekannt ist.

Das Piperazillin zeichnet sich durch einen breiten Bereich an antimikrobieller Wirkung, gut ausgeprägt gegenüber den gramm-negativen Mikroorganismen Pseudomonas aeruginosa, Propeus vulgaris, Saratia- Arten, Enterobakteria und einigen klinisch bedeutenden Anaeroben aus. Es wird erfolgreich als Natriumsalz bei systematischer Behandlung von Lungenentzündungen, Meningitis (Hirnhautentzündung), septiseme Infektionen der Harnwege und andere Infektionen angewendet. Aus der BE-PS 8 92 370 ist die Herstellung des Piperazillins durch Azylieren der Aminogruppe des D-/-/- Phenylglyzins mit silylierten 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin bekannt, wonach die hergestellte Verbindung mit 6-Aminopenizillansäure in Anwesenheit von Cyclohexalcarbodiimid umgesetzt wird. Es wird Piperazillinsäure mit 72%-iger Ausbeute gegenüber der 6-Aminopenizillansäure erhalten.

In derselben Patentschrift ist auch ein anderes Verfahren zur Herstellung von Piperazillinsäure aus Ampizillin-Trihydrat durch sein vorheriges Phosgenieren über die Aminogruppe und eine Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin beschrieben. Die Ausbeute im Vergleich zu Ampizillin beträgt 95%. Die BG-PS 15 17 098 beschreibt die Herstellung von Piperazillinsäure aus Estern der 6-/Phenylazetamido/-penizillansäure oder ihres Kaliumsalzes. Diese Verbindungen werden einem Iminochlorid- Abbau unterzogen und die erhaltene 6-Aminopenizillansäure wird, ohne daß sie aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, mit dem gemischtem Anhydrid des D-/-/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino/ phenylessigsäure und Ethylchlorformiat azyliert. Es wird Piperazillinsäure mit Ausbeuten von 32% bis 87% je nach Ausgangsprodukt erhalten.

Die Nachteile dieser Verfahren bestehen in den komplizierten Arbeitsverhältnissen, wie agressive Medien, Minus-Temperaturen und/oder den niedrigen Ausbeuten.

Gemäß der US-PS 40 87 424, Beispiel 22, wird Piperazillinsäure durch Silylieren von Ampizillin mit Trimethylsilychlorid in wasserfreiem Medium von trockenem Ethylazetat in Anwesenheit von Triäthanolamin und nachfolgendes Azylieren des erhaltenen Silylderivats mit 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylchlorid bei einer Temperatur von 15-20°C während zwei Stunden hergestellt. Nach der Ausscheidung des Niederschlags von Triäthylaminhydrochlorid wird zum Filtrat Butanol zum Auskristallisieren der Piperazillinsäure beigefügt. Die Ausbeute des Produkts beträgt 90%.

Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß man in einem absolut trockenen Medium arbeiten muß und ein großer Aufwand an organischem Lösungsmittel und silylierendem Agens erforderlich ist. Im Beispiel 23 der obenangegebenen US-Patentschrift wird die Herstellung von Piperazillinsäure ohne vorheriges Ampizillin-Silylieren in wässrig-organischem Medium, insbesondere in einem Ethylazetat- Medium in Anwesenheit einer Base beschrieben. Die Ausbeute beträgt 84,8%.

Mit der GB-PS 20 95 661 B wird eine Vervollkommnung des letzteren der obenangegebenen Verfahren beschrieben, wobei die Ausbeute an Piperazillinsäure bis 94-96% beträgt, mittels Durchführung der Reaktion und Fällung der Säure unter Bedingungen, die für die Gewinnung einer hohen Ausbeute eines zu filtrierenden Kristallprodukts kritisch erscheinen. Beim Kombinieren der kritischen Bedingungen wird insbesondere auf das Ethylazetat als ein von den absolut obligatorischen kritischen Faktoren hingewiesen, insbesondere während der Kristallisationsphase. Es wird betont, daß jedes Variiren der angegebenen kritischen Reaktionsmedium und Bedingungen für ihren Verlauf - Verhältnisse des organischen Lösungsmittels zu Wasser und dem Ausgangsampizillin, Temperatur, pH-Wert und anderen entweder zu Verminderung der Ausbeute oder zu Erhalt einer amorphen und wahrscheinlich verunreinigten Masse führt, die schwer zu filtrieren und ausscheiden vom Reaktionsmedium geht.

Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen darin, daß die Kristallisierung der Säure in kritisch engen Grenzen der technologischen Pameter durchgeführt wird, wodurch die Gefahr besteht, diese in eine nicht zu filtrierende klebrige Masse umzuwandeln, was das Verfahren schwer durchführbar und industriell nicht anwendbar macht. Außerdem verläuft die Kristallisation in Anwesenheit einer großen Lösungsmittelmenge - Ethylazetat (mindestens ca. 10:1 gegenüber dem eingesetzten Ampizillin und Endprodukt und ca. 2:1 gegenüber dem im Reaktionsgemisch verwendeten Wasser), unter ununterbrochenem Rühren des Mediums während einer verhältnismäßig langen Zeit (von 2 bis 5 Stunden).

Wegen der verhältnismäßig guten Mischbarkeit von Ethylazetat und Wasser (8,6%) müssen größere Mengen organischen Lösungsmittels regeneriert werden, sowohl aus der organischen, als auch aus der wäßrigen Phase des Reaktionsmediums. Dies erfordert die Durchführung zusätzlicher Operationen, welche das unter Betriebsverhältnissen sowieso schwer durchzuführende Verfahren wesentlich verkomplizieren und verteuern, insbesondere bei einer tonnenweisen Piperazillinherstellung. Wenn man die Bedeutung dieses Antibiotikums für die Therapeutik und die Notwendigkeit, es tonnenweise herzustellen, in Betracht zieht, ist es offensichtlich, daß ein technologisch verbessertes und ökonomisch günstiges Verfahren zu seiner Herstellung unentbehrlich ist.

Aufgabe der Erfindung war es nun, ein industriell einsetzbares Verfahren für die Herstellung von Piperazillinsäure mit hoher Ausbeute und Reinheit zu erarbeiten, bei welchem dieses Produkt in Form eines gut strukturierten Niederschlag zu erhalten ist, ohne daß es notwendig ist, das Verfahren unter kritischen Bedingungen zur Bildung des Niederschlags und bei Verwendung kleinerer Mengen und technisch leichter regenerierbaren Lösungsmitteln durchzuführen.

Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren für die Herstellung der 6- -/D/-/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino/ -phenylazetamido/-penizillansäuredurch Azylieren von Ampizillin mit 4-Ethyl -2,3-dioxopiperazinocarbonylchlorid in wässrig-organischem Medium in Anwesenheit einer Base und nachfolgendes Abscheiden dieser Säure nach Ansäuerung des sie enthaltenden Mediums gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Azylieren in einem Medium durchgeführt wird, das organische Lösungsmittel aus der Gruppe der niederen chlorierten Fettkohlenwasserstaffe in einem Verhältnis 4 bis 6 Volumenteile dieses Lösungsmittels zu 1 Gewichtsteil Ausgangsampizillin enthält, wonach das organische Lösungsmittel ausgeschieden, die Wasserschicht bis auf eine Temperatur von 0° bis 10°C abgekühlt, dann bis zu einem pH-Wert von 1,5 bis 2,3 angesäuert und der erhaltene Niederschlag von der Piperazillinsäure nach Verweilen der angesäuerten Lösung bei derselben Temperatur filtriert.

Das Azylieren des Ampizillins nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise in einem Medium aus 1,2-Dichloräthan oder Methylenchlorid durchgeführt, wobei das Verhältnis von Wasser und organischem Lösungsmittel von 10:5 bis 10:3 Volumenteile beträgt. Die Wasserschicht wird ebenso vorzugsweise bis zu einer Temperatur von 0° bis 5° abgekühlt und diese Temperatur während ihrer Ansäuerung und Verweilen und beim Filtrieren des erhaltenen Niederschlags aufrechterhalten.

Das Natriumsalz der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Piperazillinsäure kann leicht nach den bekannten und im Stand der Technik beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Als Ausgangsprodukt kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Ampizillin eingesetzt werden, das in dem Reaktionsmedium eingebracht oder in diesem auf bekannte Weise, zum Beispiel aus 6-Aminopenizillansäure, hergestellt werden kann; es kann unmittelbar benutzt werden, ohne Isolierung, für sein weiteres Azylieren bis zum Piperazillin.

Erstaunlicherweise und wider alles Erwarten wird die Piperazillinsäure erfindungsgemäß in Form eines gut strukturierten und zu filtrierenden Niederschlags erhalten, mit hoher Ausbeute und mit einer Reinheit, die den Erfordernissen der XXI amerikanischen Pharmakopöe entspricht, ohne daß es notwendig ist, die im Stand der Technik definierten Reaktionsverhältnissen einzuhalten, insbesondere was die Art des organischen Lösungsmittels, sein Verhältnis gegenüber dem Ausgangsprodukt und Wasser und seine Anwesenheit im Kristallisationsmeduim betrifft. Es besteht keine Gefahr für eine Umsetzung des Produkts in eine klebrige nicht zu filtrierende Masse. Die Kristallisation wird bei wesentlich günstigeren Bedingungen zur Erhaltung der Eigenschaften des herzustellenden Produkts durchgeführt, nur in einem wässrigen Medium, bei einer niedrigeren als die im Stand der Technik zugelassenen Temperaturen und in einer verhältnismäßig kürzeren Zeit.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten organischen Lösungsmittel werden in mindestens der Hälfte kleineren Menge eingesetzt. wodurch sie praktisch mit dem Wasser fast nicht mischbar sind (etwa 10 Mal weniger vermischbar im Vergleich mit dem Ethylazetat); sie können völlig und gleichzeitig vom Reaktionsgemisch ausgeschieden werden und sind für sich technologisch bequemer wieder herzustellen im Vergleich zum Ethylazetat; diese Lösungsmittel können wesentlich bequemer und vollständiger regeneriert werden bei verhältnismäßig vermindertem Energieaufwand und ohne Gefahr von Umweltverschmutzungen. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird auch eine wesentlich höhere Produktivität je Reaktionsvolumen-Einheit bei einer verminderten Menge an organischem Lösungsmittel erzielt, indem das Zufügen und die Anwesenheit desselben während der Kristallisationsphase der Reaktion vermieden wird.

Anhand der nachstehend angeführten Beispiele wird die Erfindung näher erläutert:

Beispiel 1: Herstellung von 6-/D/-/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino/ -phenylazetamido/-penizillansäure-monohydrat. Zu einer Suspension von 13,5 g (o,0335 Mol) Ampizillin-Trihydrat in einem Gemisch aus 50 ml 1,2-Dichloräthan und 120 ml Wasser werden bei einer Temperatur von 15 bis 20°C und Umrühren 6,5 g /0,0714 Mol/ Natriumbikarbonat und 8,0 g /0,0391 Mol/ 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylchlorid während 15 Minuten auf so eine Weise zugegeben, daß der pH-Wert in den Grenzen von 7,5 bis 8,5 liegt. Nach Umrühren während 20 Minuten bei derselben Temperatur werden beide Schichten, die wäßrige und die organische, getrennt.

Die wässrige Schicht wird mit 1 g Aktivkohle bei einer Temperatur von 5 bis 10°C während 30 Minuten bearbeitet. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand auf dem Filter mit 20 ml Wasser gespült. Zu dem vermischten Filtrat und dem Waschwasser wird bei derselben temperatur unter Umrühren 2N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 bis 2,3 zugegeben. Nach einer Verweilzeit der angesäuerten Lösung bei derselben Temperatur während 1 Stunde, wird der erhaltene Niederschlag von
6-/D/-/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino/- phenylazetamido/-penizillansäure-monohydrat filtriert, mit 60 ml bis zu 5°C abgekühltem Wasser gespült und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von 40 bis 50°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17,38 g /96,25% gegenüber dem Ausgangsampizillin.

Beispiel 2: Herstellung von 6-/D/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazino- carbonylamino/-phenylazetamido/-penizillansäure.

Zu einer Suspension von 10,2 gr (0,0253 Mol) Ampizillin-trihydrat in 90 ml Wasser werden zugefügt: 5 g (0,0595 Mol) Natriumbikarbonat und 7 g (0,0343 Mol) 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazino-1-carbonylchlorid, aufgelöst in 40 ml Methylenchlorid für 10 Minuten bei einer Temteratur von 10-20°C auf eine Weise, daß der pH-Wert des Mediums am Ende zwischen 7,5 und 8,5 beträgt. Nach Umrühren während 20 Minuten werden beide Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 0,8 g Aktivkohle bei einer Temperatur von 5 bis 10°C während 30 Minuten bearbeitet und filtriert. Der auf dem Filter verbliebene Rückstand wird mit 15 ml gekühltem Wasser gespült. Zu den vermischten Filtrat und Waschwasser wird bei einer Temperatur von 5 bis 10°C 2N HCl bis zu einem pH-Wert = 1,5+2,3 zugegeben. Nach einer Verweilzeit von 1 Stunde bei derselben Temperatur wird der ausgeschiedene Niederschlag von Piperazillinsäure filtriert, mit 40 ml gekühltem Wasser gespült und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von cirka 40+50°C getrocknet. Ausbeute: 13,0 g (96,0%).

Beispiel 3: Herstellung von 6-/D/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazino- carbonylamin/-phenylazetamido/-penizillansäure Natriumsalz.

12 g (0,0224 Mol) von 6-/D/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino/ phenylazetamido/penizillansäure - Monohydrat werden in 90 ml bidestilliertem Wasser suspendiert und bei einer Temperatur von 0 bis 5°C werden 1,882 g (0,0224 Mol) Natriumbikarbonat (analysenrein) zugegeben und in Portionen so eingeteil, daß der pH-Wert des Mediums die Grenzen 6+7 erreicht. Nach dem Auflösen wird die Lösung mit Aktivkohle (1,0 g) bearbeitet, dann durch einen Sterilfilter filtriert und einer lyophilen Trocknung ausgesetzt.

Beispiel 4: Herstellung von 6-/D/-/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino/ -phenylazetamido/-penizillansäure Natriumsalz.

Zu einer Suspension von 13,5 g (0,0335 Mol) Ampizillin-trihydrat in 120 ml Wasser werden zugeführt: 6,5 g (0,0714 Mol) Natriumbikarbonat und 8 g (0,0391 Mol) 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazino-1-carbonylchlorid in 60 ml 1,2 Dichloräthan und während 20 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 20°C so aufgelöst, daß am Ende der pH-Wert des Mediums 7,5-8,5 beträgt. Nach 20-minütigem Umrühren bei derselben Temperatur werden beide Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird bis auf 0-5°C abgekühlt, mit Aktivkohle 30 Minuten bearbeitet und filtriert. Der Rückstand auf dem Filter wird mit 20 ml gekühltem Wasser gespült. Zu dem vermischten Filtrat und dem Waschwasser werden bei derselben Temperatur 2N HCl bis zu einem pH-Wert = 1,5+2,3 zugegeben. Nach einer Verweilzeit von einer Stunde wird der Niederschlag filtriert und mit 60 ml abgekühltem bidestillierten Wasser gespült. Der feuchte Niederschlag von Piperazillinsäure wird suspendiert in 120 ml apyrogenem bidestilliertem Wasser und in kleinen Portionen wird 2,70 g Natriumbikarbonat (analysenrein) zugegeben. Am Ende des Prozesses muß der pH-Wert des Mediums 6,0+6,5 betragen. Die Lösung wird steril filtriert. Nach der Bestimmung der Konzentration wird sie in Flakons gegossen und lyophil getrocknet. Ausbeute: 17,3 g (95,8%).

Beispiel 5: Unter Umrühren wird 13,15 g (0,13 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 4,5 g (0,075 Mol) Karbamid und 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenizillansäure in 100 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20°C zugegeben. Es werddn 14,87 g (0,13 Mol) Trimethylsilylchlorid beigefügt. Nach 30 minutiger Auflösung bei einer Temperatur von 20°C wird die Temperatur auf 40°C erhöht und bei dieser Temperatur noch 60 Minuten gerührt. Danach wird die Suspension bis -25°C abgekühlt und 10,8 g (0,05 Mol) D/-/-α-Phenylglyzylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Temperatur wird bis -5°C erhöht und das Umrühren wird noch 75 Minuten bei dieser Temperatur fortgesetzt. Es werden 110 ml Wasser beigefügt und nach fünfminutigem Umrühren werden beide Schichten getrennt. Zu der wässrigen Schicht wird verdünntes Ammoniak bis zu einem pH-Wert = 6 zugegeben und bei einer Temperatur von 10°C werden zugefügt 8,6 g Natriumbikarbonat und 12,07 g 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonylchlorid, -aufgelöst in 70 ml Methylenchlorid während 15 Minuten. Nach 20 minutigem Umrühren werden beide Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 1,2 g Aktivkohle bei einer Temperatur von 0 bis 5°C während 30 Minuten bearbeitet und filtriert. Der Rückstand auf dem Filter wird mit 20 ml Wasser gespült. Zu den vermischten Filtrat mit Waschwasser wird 2 N HCl bis zu einem pH-Wert von 1,5+2,3 bei einer Temperatur von 0 bis 5°C zugegeben und nach einstündiger Verweilzeit filtriert. Der Niederschlag von 6-/D/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonylamino/ phenylazetamido/penizillansäure-Monohydrat wird mit 60 ml gekühltem Wasser gespült und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von 40 bis 50°C getrocknet. Ausbeute: 23,98 g (90,4% gegenüber der 6-Aminopenizillansäure).

Beispiel 6: Herstellung von 6-/D/-/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino/ -phenylazetamido/penizillansäure Natriumsalz. Es werden 2,5 g 6-/D/-/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino/ phenylazetamido/penizillansäure in trockenem Ethylazetat aufgelöst. Zur Lösung wird 1 g Magnesiumsulfat zugegeben, 30 Minuten gerührt, filtriert und zum Filtrat wird tropfenweise o,3 g in 20 ml trockenem Äthylazetat aufgelöstem Natriumhexanoat zugefügt. Dabei fallen weiße Kristalle aus. Die letzteren werden filtriert, mit trockenem Ethylazetat und Äther gespült und unter Vakuum bei 5 mm verbleibendem Druck und 40°C getrocknet. Es werden 2,7 g Natriumsalz der 6-/D/-/-/-α-/4-Ethyl-2,3-dioxopiperazincarbonylamino/ phenylazetamido/penizillansäure erhalten. Ausbeute - 95%.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 6-/D/-/-α-/4-Ethyl-2,3- dioxo-1-piperazinocarbonylamino-(phenylacetamido)-penizillansäure mittels Azylieren von Ampizillin mit 4-Ethyl-2,3- dioxopiperazinocarbonylchlorid in wäßrig-organischem Medium in Anwesenheit einer Base und nachfolgender Ausscheidung dieser Säure nach Ansäuern des sie enthaltenden Mediums, dadurch gekennzeichnet, daß die Azylierung in einem Medium durchgeführt wird, organisches Lösungsmittel aus der Gruppe der niederen chlorierten Fettkohlenwasserstoffe, bei einem Verhältnis von 4 bis 6 Volumenteilen dieses Lösungsmittels zu 1 Gewichtsteil Ausgangsampizillin, wonach das organische Lösungsmittel abgeschieden, die wäßrige Schicht bis zu einer Temperatur von 0 bis 10°C abgekühlt, dann bis zu einem pH-Wert von 1,5 bis 2,3 angesäuert und der erhaltene Niederschlag nach einer einstündigen Verweilzeit bei derselben Temperatur filtriert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Azylierung des Ampizillins in einem Medium von 1,2-Dichloräthan oder Methylenchlorid durchgeführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Wasser zu organischem Lösungsmittel von 10:5 bis 10:3 Volumenteile beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Schicht bis zu einer Temperatur von 0 bis 5°C abgekühlt und diese Temperatur während ihrer Ansäuerung und Verweilzeit und Filtrieren des erhaltenen Niederschlags aufrechterhalten wird.