ITMI20011718A1 - Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido-6(d-(-)-alpha-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino)fenilacetammido)penicill - Google Patents
Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido-6(d-(-)-alpha-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino)fenilacetammido)penicill Download PDFInfo
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Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo :
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione del
ome principio attivo nel trattamento di polmonite, peritonite ed infezioni del sangue.
STATO DELL’ARTE
Sono noti molti processi di preparazione del sale sodico di acidi
Citiamo ad esempio i processi riportati in EP 0 294 789 A1 oppure in U.S. 4,112,090. Tali processi, quando trasferiti su scala industriale, presentano notevoli svantaggi, in particolare quando il metodo è destinato alla produzione di un sale sodico sterile. Quando ad esempio la salificazione viene condotta con sodio 2-etilesanoato, il sale sodico
ottenuto può avere un titolo HPLC basso a causa dell’elevata quantità di acido esanoico che si forma e che rimane come residuo non facilmente eliminabile nel prodotto finale. Quando invece la salificazione dell’acido penicillanico è condotta con una base forte come sodio idrossido, sodio metossido o sodio etossido, a causa dell’ambiente fortemente alcalino, la molecola dell’acido può degradarsi dando luogo a sottoprodotti non facilmente eliminabili se il sale è separato per cristallizzazione.
Per questi motivi, attualmente, il sale sodico dell’acido
preparato su scala industriale viene ottenuto per liofilizzazione, un procedimento che per la modalità di esecuzione non comporta purificazione dell'acido.
E’ dunque sentita l’esigenza di disporre di un processo che consenta di preparare il sale sodico dell’acido
, in particolare sterile, su scala industriale, separando detto sale per precipitazione da solventi non acquosi.
SOMMARIO
Ora la Richiedente ha trovato che è possibile preparare il sale sodico dell’acido ) separarlo dalla soluzione in cui si forma, anche su scala industriale, mediante precipitazione, ottenendo comunque un prodotto finale di elevata purezza e in alte rese, scegliendo condizioni di reazione in cui sia l’acido sia le basi utilizzate per la salificazione sono in forma di soluzione.
Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione il processo per
comprendente la reazione di una soluzione dell’acido con una soluzione di un reattivo scelto tra idrossido di sodio, carbossilati di sodio ed alcolati di sodio, seguita dalla separazione per precipitazione del sale sodico così ottenuto.
Il processo secondo l’invenzione, mantenendo i reagenti in soluzione come sopra indicato, permette di operare in diversi modi.
Secondo una realizzazione dell’invenzione è possibile preparare in ambiente non sterile le soluzioni dell'acido e della base, procedere alla filtrazione sterilizzante di entrambe le soluzioni così formate e procedere alla precipitazione del sale sodico in ambiente sterile.
Secondo una variante del processo si prepara in ambiente non-sterile la soluzione basica la soluzione dell’acido salificato, si procede alla filtrazione sterilizzante di entrambe e quindi si precipita il sale sodico in ambiente sterile eventualmente con l'aggiunta di un-non-solvente opportunamente sterilizzato.
Secondo un’ulteriore variante del processo si prepara una soluzione di sale sodico dell’acido in ambiente non sterile, si sterilizza detta soluzione e si precipita il sale sodico direttamente in ambiente sterile aggiungendo un solvente precipitante, anch’esso previamente sottoposto a filtrazione sterilizzante.
Operando secondo la prima forma realizzativa dell’invenzione come sopra descritta la soluzione dell'acido viene realizzata ad una concentrazione compresa fra il 2 ed il 10% in peso rispetto al volume totale della soluzione; mentre la soluzione basica ha una concentrazione compresa fra il 2 - 10%.
Nella seconda forma realizzativa, come sopra descritta si utilizzano una soluzione basica al 2 - 10% ed una soluzione dell’acido pre-sa liticato con una base amminica (concentrazione del sale in soluzione fino al 45 -50%).
Nella terza forma realizzativa sopra descritta si utilizza una soluzione di sale sodico dell’acido a concentrazione fino al 15-20%.
Rappresenta inoltre un ulteriore oggetto dell’invenzione il sale sodico dell’acido
fenilacetammido] penicillanico in forma monoidrata.
Le caratteristiche ed i vantaggi del processo secondo la presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
L’acido
fenilacetammido] penicillanico, preparato secondo metodi noti nell’arte, ad esempio secondo il processo descritto nella domanda di brevetto italiana N. MI2001A001021 a nome della stessa Richiedente, viene convertito nel corrispondente sale sodico mediante reazione con un reattivo scelto tra sodio idrossido, carbossilati di sodio, preferibilmente sodio 2-etil esanoato, ed alcolati di sodio, preferibilmente sodio metossido e sodio etossido.
La reazione di salificazione secondo l’invenzione viene condotta sciogliendo l’acido e detto reattivo in un adatto solvente organico, o in una miscela di solventi, in modo da ottenere una soluzione limpida, in cui acido e reattivo sono completamente disciolti e da cui precipita il sale sodico.
Adatti solventi sono ad esempio acetone, metil isobutil chetone, alcol isopropilico, acetonitrile e loro miscele.
Secondo una forma di realizzazione particolare del presente processo, l’acido e detto reattivo sono separatamente sciolti in un adatto solvente organico, o in miscele di solventi, tali da formare due soluzioni limpide che, sterilizzate per filtrazione e miscelate in ambiente sterile, danno luogo alla precipitazione del sale sodico sterile.
I due solventi, o miscele di solventi, devono cioè essere adatti a sciogliere l'acido o il reattivo, ma devono essere anche miscibili tra di loro garantendo la formazione di una miscela omogenea da cui precipita il sale sodico sterile, eventualmente per aggiunta di un solvente precipitante.
Solventi adatti secondo l’invenzione a sciogliere l’acido sono scelti nel gruppo costituito da acetone, acetonitrile e alcoli, preferibilmente alcol isopropilico; l’acetone è il solvente preferito per sciogliere l’acido 6-[D(-)-a-
Quando il reattivo è sodio 2-etilesanoato, solventi adatti a sciogliere il reattivo sono scelti nel gruppo costituito da acetato di etile, acetonitrile, isopropanolo, e loro miscele; preferibilmente si utilizza come solvente acetato di etile.
Quando il reattivo è sodio idrossido, sodio metossido o sodio etossido, può essere usato un alcol per sciogliere il reattivo, preferibilmente metanolo o etanolo, più preferibilmente etanolo.
Il solvente precipitante può essere ad esempio scelto tra acetone, metìl isobutil chetone, acetonitrile ed acetato di etile.
Come detto la concentrazione iniziale di acido penicillanico è preferibilmente compresa tra il 2 ed il 10% in peso rispetto al peso totale della soluzione, e preferibilmente compresa tra il 5 e il 6%. Alternativamente, si può realizzare il presente processo anche partendo da soluzioni più concentrate dell’acido, a condizione che l’acido penicillanico sia preventivamente salificato con una adatta base organica, scelta ad esempio tra dietilammina e trietilammina, e successivamente la base organica venga spostata con la base forte che costituisce il reattivo suddetto.
Secondo il presente processo la quantità di reattivo può essere compresa tra 1.0 e 1.1 moli per mole di acido, e preferibilmente è pari a 1.02 moli per mole di acido.
Preferibilmente quando per la soluzione basica si utilizzano idrossido e alcolati di sodio la reazione fra la soluzione basica e l’acido penicillanico è condotta a temperatura compresa fra -10 e - 30°C.
Quando per la soluzione basica si utilizzano carbossilati di sodio la reazione di salificazione dell’acido è condotta preferibilmente a temperatura compresa fra 15 e 25°C.
Il sale sodico che si forma come sopra descritto, secondo il presente processo, viene quindi separato per precipitazione e successiva filtrazione.
Quando la precipitazione viene condotta in solvente organico in presenza di acqua si ottiene un sale sodico dell’acido 6-[D-(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-1 -piperazinocarbonilammino) fenilacetammido] penicillanico in forma monoidrata che, dopo essiccamento a temperatura < 60°C sotto vuoto (10 mbar) per 4-6 ore porta all’ottenimento di un prodotto con un contenuto di acqua maggiore del 3%.
Il sale sodico monoidrato dell’acido
enilacetammido] penicillanico rappresenta ulteriore oggetto dell’invenzione.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione del sale sodico dell’acido 6 [DM a (4 etil 2.3 diosso 1 enilacetammidol penicillanico
Si preparano le seguenti tre soluzioni:
SOLUZIONE A) 60 g di acido
, sono sciolti in 900 mi di acetone e 9 mi di metanolo, alla temperatura di circa 20°C; a solubilizzazione avvenuta si aggiungono 2.4 mi di acqua.
SOLUZIONE B) 19.8 g di 2-etilesanoato di sodio sono sciolti in 210 mi di acetone a 20°C; a solubilizzazione avvenuta si aggiungono 1 .2 mi di acqua.
SOLUZIONE C) si miscelano 420 mi di acetone e 1 .2 mi di acqua. La SOLUZIONE B) viene aggiunta a filo alla SOLUZIONE A) sotto forte agitazione; appena si nota la formazione del precipitato, si inizia ad aggiungere la SOLUZIONE C) in modo da concludere contemporaneamente le aggiunte di A) e di C). Questa miscela di reazione è raffreddata a 0-3°C mantenendo la temperatura a questi valori per 2 ore, quindi si filtra il prodotto su Buchner.
Il prodotto così ottenuto è risospeso con 500 mi di acetone e lasciato sotto agitazione per 30 minuti; si filtra e si esegue un ulteriore lavaggio con 500 mi di acetone. Il prodotto è essiccato sotto vuoto in stufa per 8 ore a circa 50°C, ottenendo 54 g di acido
piperazinocarbonilammino) fenilacetammido] penicillanico in forma di sale sodico monoidrato con un titolo HPLC pari al 98.36% su anidro con una quantità di acqua calcolata con il metodo di Karl Fisher pari al 3.2%. ESEMPIO 2
Preparazione del sale sodico dell’acido 6-fDf-Va-(4-etil-2.3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetammidol penicillanico
Si preparano le seguenti tre soluzioni:
SOLUZIONE A) preparata come descritto nell’Esempio 1 .
SOLUZIONE B) preparata come descritto nell’Esempio 1 .
SOLUZIONE C) si miscelano 420 mi di acetone, 18 mi di metil isobutil chetone e 2.8 mi di acqua.
Seguendo la medesima procedura descritta nell’Esempio 1 , si ottengono 55.1 g di acido 6-[D(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetammido] penicillanico in forma di sale sodico monoidrato con un titolo HPLC pari al 96.74% ed una quantità di acqua calcolata con il metodo Karl Fisher pari al 3.3%.
ESEMPIO 3
Preparazione del sale sodico dell’acido 6-rDM-oc-f4-etil-2.3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetammidol penicillanico
Si preparano le seguenti due soluzioni:
SOLUZIONE A) 120 g di acido 6-[D(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonil-ammino) fenilacetammido] penicillanico, sono sciolti in 250 mi di acetone; sotto forte agitazione si aggiungono poi 31 .6 mi di trietilammina in 5 minuti, e si agita fino a completa dissoluzione.
SOLUZIONE B) 39.6 g di 2-etilesanoato di sodio sono sciolti in 1000 mi di acetone a 15°C.
La SOLUZIONE A) viene aggiunta a filo alla SOLUZIONE B) sotto forte agitazione ad una temperatura compresa tra 15 e 18°C. Terminata l'aggiunta, la velocità di agitazione è ridotta a 20-30 rpm, mentre la temperatura è mantenuta a 15-18°C per 90 minuti. Il prodotto che si forma viene recuperato per filtrazione, lavato e risospeso per due volte con 500 mi di acetone. Dopo essiccamento sotto vuoto in stufa per 8 ore a 35°C, si ottengono 104.4 g di un prodotto bianco amorfo che è risultato essere acido 6-[D(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-1 -piperazinocarbonil-ammino) fenilacetammido] penicillanico in forma di sale sodico (resa ponderale = 87%; titolo HPLC = 95.80%).
ESEMPIO 4
Preparazione del sale sodico dell’acido 6-rDM-a-(4-etil-2.3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetammidol penicillanico
In un pallone da 1 I vengono introdotti 182.5 mi di alcol isopropilico, 182.5 mi di acetonitrile e 182.5 mi di acetone, insieme a 100 g di acido
fenilacetammido] penicillanico, aggiunti a porzioni e sotto forte agitazione. L’agitazione è mantenuta fino a completa solubilizzazione, dopo circa 15 minuti, quindi si aggiungono 8.3 mi di acqua e si lascia sotto agitazione ancora per 5 minuti.
In circa 15-20 minuti si aggiungono a porzioni 33.2 g di 2-etilesanoato di sodio, e si lascia sotto agitazione fino a completa solubilizzazione (circa 30 minuti).
La soluzione così ottenuta viene introdotta, in circa 15 minuti e sotto forte agitazione, in un pallone da 3 I contenente 1825 mi di acetone. Il pallone da 1 I che conteneva la soluzione viene lavato con una miscela costituita da 3.6 mi di acetone, 3.6 mi di acetonitrile e 3.6 mi di alcol isopropilico; questa miscela di lavaggio viene quindi introdotta nel pallone da 3 I, dove è mantenuta l’agitazione e una temperatura di 20°C per 30 minuti.
Il prodotto precipitato è recuperato per filtrazione, lavato “a pistone” con 170 mi di acetone, e risospeso con 340 mi di acetone; dopo 30 minuti sotto agitazione, si esegue un ulteriore lavaggio “a pistone “ con 170 mi di acetone.
Il prodotto così ottenuto è essiccato sotto vuoto a 50°C per 6 ore.
Si ottengono 86 g di acido
p nicillanico in forma di sale sodico monoidrato (resa = 86%; titolo HPLC = 97.5%).
ESEMPIO 5
Preparazione del sale sodico dell'acido 6
piperazinocarbonilammino) fenilacetammidol penicillanico
In un pallone da 1 I vengono introdotti 182.5 mi di alcol isopropilico, 182.5 mi di acetonitrile e 182.5 mi di acetone, insieme a 100 g di acido 6-[D(-)-oc-(4-etil-2,3-diosso-1 -piperazinocarbonilammino) fenilacetammido] penicillanico, aggiunti a porzioni e sotto forte agitazione. L'agitazione è mantenuta fino a completa solubilizzazione, dopo circa 15 minuti.
In circa 15-20 minuti si aggiungono a porzioni 33.2 g di 2-etilesanoato di sodio, e si lascia sotto agitazione fino a completa solubilizzazione (circa 30 minuti).
La soluzione così ottenuta viene introdotta, in circa 30 minuti e sotto forte agitazione, in un pallone da 3 I contenente 1825 mi di acetone. Il pallone da 1 I che conteneva la soluzione viene lavato con una miscela costituita da 3.6 mi di acetone, 3.6 mi di acetonitrile e 3.6 mi di alcol isopropilico; questa miscela di lavaggio viene quindi introdotta nel pallone da 3 I, dove è mantenuta ancora l’agitazione e una temperatura di 20°C per 90 minuti.
Il prodotto precipitato è recuperato per filtrazione, lavato “a pistone” con 510 mi di acetone, e risospeso con 510 mi di acetone; dopo 30 minuti sotto agitazione, si esegue un ulteriore lavaggio “a pistone “ con 510 mi di acetone.
Il prodotto così ottenuto è essiccato sotto vuoto a 65°C per 6 ore.
Si ottengono 90 g di acido
p p ) ] in forma di sale sodico (resa ponderale = 90%; titolo HPLC come sale sodico anidro
ESEMPIO 6
Preparazione del sale sodico dell’acido 6-ÌD(-1-a-(4-etil-2.3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetammidol penicillanico
In un pallone di vetro da 100 mi si caricano 70 mi di etanolo assoluto, si aggiungono 1.92 g di sodio idrossido, si lascia sotto agitazione fino a completa solubilizzazione (35-40 minuti). Si filtra, quindi si lava il pallone in cui è stata effettuata la solubilizzazione ed il filtro con 10 mi di etanolo. Si conserva in un pallone ben chiuso.
In un pallone di vetro da 1000 I munito di agitatore, si caricano 900 mi di acetone e sotto agitazione a 220 rpm si aggiungono 25 g di acido 6-[D(-)
penicillanico; si lascia sotto agitazione fino a completa solubilizzazione (circa 10 minuti). Sempre lasciando la soluzione sotto agitazione a 220 rpm, si raffredda a -257-30°C, quindi si aggiunge, attraverso un imbuto gocciolatore, in 30-35 minuti, la soluzione di sodio idrossido preparata come sopra. Al termine delle aggiunte si lascia ancora 10 minuti sotto agitazione a 220 rpm, poi si riduce la velocità a 120 rpm. Si toglie il bagno di raffreddamento e si lascia risalire la temperatura fino a 0-5°C. Si filtra, si lava con 200 mi di acetone (100 mi X 2). Si essicca a 70°C per 6 ore.
Si ottengono 23 g di sale sodico dell’acido
penicillanico, pari ad una resa ponderale del 92%.
Titolo HPLC 97.0% come sale sodico su anidro.
ESEMPIO 7
Preparazione del sale sodico dell’acido 6-fDM-a-(4-etil-2.3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetammidol penicillanico
In un pallone di vetro da 100 mi si caricano 70 mi di etanolo assoluto, si aggiungono 2.6 g di sodio metossido, si lascia sotto agitazione fino a completa solubilizzazione (30-35 minuti). Si filtra e si lava il pallone in cui è stata effettuata la solubilizzazione ed il filtro con 10 mi di etanolo. Si conserva al soluzione in un pallone ben chiuso.
In un pallone di vetro da 1000 I, munito di agitatore, si caricano 900 mi di acetone. Si pone sotto agitazione a 220 rpm e si aggiungono 25 g di acido
fenilacetammido] penicillanico, si lascia in agitazione fino a completa solubilizzazione (circa 10 minuti). Lasciando la soluzione in agitazione a 220 rpm si raffredda a -20/-25°C. Si aggiunge, attraverso un imbuto gocciolatore, in 30-35 minuti, la soluzione di sodio metossido preparata come sopra. Al termine delle aggiunte si lascia ancora 10 minuti sotto agitazione a 220 rpm, poi si riduce la velocità a 120 rpm. Si toglie il bagno di raffreddamento e si lascia risalire la temperatura fino a 8-10°C. Si filtra, si lava con 200 mi di acetone (100 mi X 2). Si essicca a 70°C per 6 ore.
Si ottengono 22 g di sale sodico dell’acido
, pari ad una resa ponderale dell'88%.
Titolo HPLC 97.2% come sale sodico su anidro.
ESEMPIO 8
Preparazione del sale sodico dell’acido 6rDM-a-(4-etil-2.3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetammidol penicillanico
In un pallone di vetro da 100 mi si caricano 70 mi di etanolo assoluto, si aggiungono 3.4 g di sodio etossido, in 10 minuti circa, controllando tramite bagno refrigerante esterno la temperatura. Al termine delle aggiunte, quando tutto il prodotto è solubilizzato si riporta la soluzione a 23°-25°C. Si filtra e si lava il pallone in cui è stata effettuata la solubilizzazione ed il filtro con 10 mi di etanolo.
Si conserva la soluzione in un pallone ben chiuso.
In un pallone di vetro da 1000 I, munito di agitatore, si caricano 900 mi di acetone. Si pone sotto agitazione a 220 rpm e si aggiungono 25 g di acido
fenilacetammido] penicillanico, si lascia in agitazione fino a completa solubilizzazione (circa 10 minuti). Lasciando la soluzione in agitazione a 220 rpm si raffredda a -20°/-25°C. Si aggiunge, attraverso un imbuto gocciolatore, in 30-35 minuti, la soluzione del sodio metossido preparata come sopra. Al termine delle aggiunte di lascia ancora 10 minuti in agitazione a 220 rpm, poi di riduce la velocità a 120 rpm. Si toglie il bagno di raffreddamento e si lascia risalire la temperatura fino a 8-10°C. Si filtra, si lava con 200 mi di acetone (100 mi X 2). Si essicca a 70°C per 6 ore.
Si ottengono 22 g di sale sodico dell’acido 6-[D(-)-oc-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetamido] penicillanico, pari ad una resa ponderale dell’88%.
Titolo HPLC 96.8% come sale sodico su anidro.
ESEMPIO 9
Preparazione del sale sodico dell’acido 6-fDM-g-(4-etil-2.3-diosso-1-piperazinocarbonilammino) fenilacetammidol penicillanico
In un pallone di vetro da 500 mi si caricano 240 mi di etile acetato, si aggiungono 8.29 g di sodio 2-etilesanoato e si solubilizza a temperatura ambiente.
In un pallone di vetro da 2000 I, munito di agitatore, si caricano 425 mi di acetone. Si pone sotto agitazione a 220 rpm e si aggiungono 25 g di
solubilizzazione (circa 10 minuti). Lasciando la soluzione sotto agitazione a 220 rpm a temperatura ambiente, si aggiunge, attraverso un imbuto gocciolatore, in 30 minuti la soluzione di sodio 2-etilesanoato preparata come sopra. Al termine delle aggiunte si lascia ancora 90 minuti sotto agitazione a velocità pari a 60-80 rpm, e alla temperatura di 22-25°C. Si filtra, si lava con 300 mi di acetone (100 mi X 3). Si essicca a 60-65°C per 6 ore.
Si ottengono 23 g di sale sodico dell’acido
nicillanico, pari ad una resa ponderale del 92%.
Il prodotto ottenuto presenta una quantità di acqua calcolata secondo il metodo di Karl Fisher pari a 0.9%, ed un titolo HPLC 98.5% come sale sodico su anidro.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione del sale sodico dell’acidopenicillanico, comprendente la reazione di una soluzione dell’acido con una soluzione di un reattivo scelto tra idrossido di sodio, carbossilati di sodio ed alcolati di sodio, seguita dalla separazione per precipitazione del sale sodico così ottenuto.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui si preparano in ambiente non sterile le soluzioni dell'acido e della base, si procede alla filtrazione sterilizzante di entrambe le soluzioni così formate e si precipita quindi il sale sodico dell’acido penicillanico in ambiente sterile.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui si prepara in ambiente non-sterile la soluzione basica ed una soluzione del dell’acido penicillanico salificato, si procede alla filtrazione sterilizzante di entrambe e quindi si precipita il sale sodico in ambiente sterile eventualmente con l'aggiunta di un non-solvente opportunamente sterilizzato.
- 4. Processo secondo al rivendicazione 1 in cui si prepara una soluzione di sale sodico dell'acido penicillanico in ambiente non sterile, si sterilizza detta la soluzione e si precipita il sale sodico direttamente in ambiente sterile aggiungendo un solvente precipitante, anch’esso previamente sottoposto a filtrazione sterilizzante.
- 5. Processo secondo le rivendicazioni 1 - 3 in cui la soluzione basica è una soluzione di una base scelta nel gruppo costituito da: sodio idrossido, carbossilati di sodio, alcolati di sodio.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui il carbossilato di sodio è il 2-etil esanoato.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui l’alcolato di sodio è metossido o etossido di sodio.
- 8. Il processo secondo le rivendicazioni 1 - 4, in cui quando la soluzione basica è una soluzione di alcolato di sodio, la reazione di precipitazione del sale è condotta tra -10 e -30°C.
- 9. Processo secondo le rivendicazioni 1 - 4 in cui quando detto reattivo è un carbossilato di sodio la reazione di precipitazione del sale è condotta a 15- 25°C.
- 10. Il processo secondo le rivendicazioni 1 - 4, in cui detto carbossilato di sodio è sodio 2-etilesanoato.
- 11. Il processo secondo le rivendicazione 1 - 2, in cui detta concentrazione di acido penicillanico è compresa tra il 5% e il 6% in peso rispetto al peso totale della soluzione.
- 12. Processo secondo le rivendicazioni 1 e 3 in cui descritta si utilizzano una soluzione basica al 2-10% ed una soluzione dell’acido salificato con una base amminica, concentrazione del sale in soluzione fino al 45 -50%.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 12 il cui la base amminica è dio trietilammina.
- 14. Processo secondo le rivendicazioni 1 e 4 in cui la soluzione di sale sodico dell’acido è a concentrazione fino al 15 - 20%.
- 15. Sale sodico dell’acidopenicillanico in forma monoidrata.
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