JPH10120697A - シアル酸誘導体の製造方法 - Google Patents
シアル酸誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH10120697A JPH10120697A JP23383297A JP23383297A JPH10120697A JP H10120697 A JPH10120697 A JP H10120697A JP 23383297 A JP23383297 A JP 23383297A JP 23383297 A JP23383297 A JP 23383297A JP H10120697 A JPH10120697 A JP H10120697A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- sialic acid
- organic base
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 短かい工程で、且つ簡便な操作により、しか
も高収率で、シアル酸誘導体を製造する方法の提供。 【解決手段】 シアル酸又はその誘導体を含窒素溶媒又
は含硫黄溶媒中有機塩基の存在下ハロゲン化ベンジルと
反応させることによりシアル酸又はその誘導体のベンジ
ルエステルを得、次いで有機塩基の存在下無水酢酸を用
いてアセチル化する。
も高収率で、シアル酸誘導体を製造する方法の提供。 【解決手段】 シアル酸又はその誘導体を含窒素溶媒又
は含硫黄溶媒中有機塩基の存在下ハロゲン化ベンジルと
反応させることによりシアル酸又はその誘導体のベンジ
ルエステルを得、次いで有機塩基の存在下無水酢酸を用
いてアセチル化する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シアル酸誘導体の
製造方法に関する。詳しくは、本発明はシアル酸又はそ
の誘導体を特定の条件下でベンジルエステル化、次いで
アセチル化することにより医薬品合成中間体として有用
なシアル酸誘導体を高収率で製造する方法に関する。
製造方法に関する。詳しくは、本発明はシアル酸又はそ
の誘導体を特定の条件下でベンジルエステル化、次いで
アセチル化することにより医薬品合成中間体として有用
なシアル酸誘導体を高収率で製造する方法に関する。
【０００２】シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質のガング
リオシドは、生体膜の構成成分であり、高等動物の脳に
多く含まれている。ガングリオシドについては、近年種
々の機能が報告されているが、特に神経系での役割が注
目を集めている。シアル酸はガングリオシドの重要な構
成成分であり、ガングリオシドとの関連により、また医
薬品への応用の見地から各種誘導体の合成が行われてい
る（特開昭５５−８９２９８号、特開昭６１−２４３０
９６号、特開昭６１−２８２３９０号、特開昭６３−４
１４９２号、特開昭６３−４１４９４号、特開昭６３−
６３６９７号、特開昭６３−６８５２６号、特開昭６４
−５２７９４号、特開平１−１９０６９３号及び特開平
３−１５１３９８号各公報並びにＷＯ９３／１０１３４
号及びＷＯ／９４／０３４６９号各明細書等）。シアル
酸誘導体化合物（１）、化合物（３）は、これら合成研
究において重要な中間体となっている（特開昭６２−２
２１６９４号、特開昭６３−４４５８７号及び特開平７
−２２８５９２号各公報並びに欧州特許出願公開第３１
９２５３号明細書等）。
リオシドは、生体膜の構成成分であり、高等動物の脳に
多く含まれている。ガングリオシドについては、近年種
々の機能が報告されているが、特に神経系での役割が注
目を集めている。シアル酸はガングリオシドの重要な構
成成分であり、ガングリオシドとの関連により、また医
薬品への応用の見地から各種誘導体の合成が行われてい
る（特開昭５５−８９２９８号、特開昭６１−２４３０
９６号、特開昭６１−２８２３９０号、特開昭６３−４
１４９２号、特開昭６３−４１４９４号、特開昭６３−
６３６９７号、特開昭６３−６８５２６号、特開昭６４
−５２７９４号、特開平１−１９０６９３号及び特開平
３−１５１３９８号各公報並びにＷＯ９３／１０１３４
号及びＷＯ／９４／０３４６９号各明細書等）。シアル
酸誘導体化合物（１）、化合物（３）は、これら合成研
究において重要な中間体となっている（特開昭６２−２
２１６９４号、特開昭６３−４４５８７号及び特開平７
−２２８５９２号各公報並びに欧州特許出願公開第３１
９２５３号明細書等）。
【０００３】
【従来の技術】化合物（１）の合成方法として、例えば
化合物（２）のベンジルエステル化反応は一般にＣｓ2
ＣＯ3 のような無機塩基を用いて反応が行われている
（特開昭６３−４４５８７号公報）が、この方法では、
出発物質の水溶液をＣｓ2 ＣＯ3を用いて中和し、塩と
した後に十分乾燥させることが必要であり、工業的に行
うには困難の伴う方法であった。また、フェニルジアゾ
メタンを用いる方法も知られている（特開昭６２−２２
１６９４号公報）が、工業的に実施するには危険が伴
う。ベンジルエステル体化合物（３）のアセチル化反応
を行う前に、これまでは、化合物（３）を単離する必要
があった。この方法だと、工業的に行うには工程が煩雑
となり、又、化合物（２）からの収率が低下するという
欠点があった。
化合物（２）のベンジルエステル化反応は一般にＣｓ2
ＣＯ3 のような無機塩基を用いて反応が行われている
（特開昭６３−４４５８７号公報）が、この方法では、
出発物質の水溶液をＣｓ2 ＣＯ3を用いて中和し、塩と
した後に十分乾燥させることが必要であり、工業的に行
うには困難の伴う方法であった。また、フェニルジアゾ
メタンを用いる方法も知られている（特開昭６２−２２
１６９４号公報）が、工業的に実施するには危険が伴
う。ベンジルエステル体化合物（３）のアセチル化反応
を行う前に、これまでは、化合物（３）を単離する必要
があった。この方法だと、工業的に行うには工程が煩雑
となり、又、化合物（２）からの収率が低下するという
欠点があった。
【０００４】更に、化合物（１）の合成方法としては、
先ず、化合物（２）のアセチル化反応を行い下式（４）
で表わされる化合物（４）を得た後、ベンジルエステル
化して得る方法も知られているが、ピリジン／無水酢酸
を用いる方法（Ｋｈｉｍ Ｐｒｉｒ．Ｓｏｅｄｎ．ｖｏ
ｌ３，Ｎｏ３，ｐ１９１（１９６７），天然有機化合物
討論会要旨集ｐ４４１（１９８７））では、副生成物が
多く化合物（４）の収率は低くなる。また、ピリジン／
無水酢酸／４−ジメチルアミノピリジンを使用する方法
では、反応終了後、イオン交換樹脂処理という煩雑な操
作が必要である（欧州特許出願公開第３１９２５３号明
細書）。更に、どちらの方法も、化合物（４）を一度、
単離してから次の反応を実施する必要があり、工業的に
行うには工程が煩雑となり、化合物（２）からの収率が
低下するという欠点があった。
先ず、化合物（２）のアセチル化反応を行い下式（４）
で表わされる化合物（４）を得た後、ベンジルエステル
化して得る方法も知られているが、ピリジン／無水酢酸
を用いる方法（Ｋｈｉｍ Ｐｒｉｒ．Ｓｏｅｄｎ．ｖｏ
ｌ３，Ｎｏ３，ｐ１９１（１９６７），天然有機化合物
討論会要旨集ｐ４４１（１９８７））では、副生成物が
多く化合物（４）の収率は低くなる。また、ピリジン／
無水酢酸／４−ジメチルアミノピリジンを使用する方法
では、反応終了後、イオン交換樹脂処理という煩雑な操
作が必要である（欧州特許出願公開第３１９２５３号明
細書）。更に、どちらの方法も、化合物（４）を一度、
単離してから次の反応を実施する必要があり、工業的に
行うには工程が煩雑となり、化合物（２）からの収率が
低下するという欠点があった。
【０００５】
【化６】
【０００６】また、ベンゼン中でＤＢＵ、ＢｎＢｒを用
いる、カルボン酸のベンジルエステル化法が知られてい
る（Ｂｕｌｌ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．１９７８
５１（８）ｐ２４０１）が、ベンゼンはその健康に与え
る悪影響から工業的には使用を避けたい化合物である。
また、化合物（２）の反応に使用するには、反応速度が
遅いために高い反応温度が必要であり副生成物生成のた
めに不都合と考えられた。更に化合物（２）及び反応生
成物の溶解性が低く実施困難と考えられた。
いる、カルボン酸のベンジルエステル化法が知られてい
る（Ｂｕｌｌ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．１９７８
５１（８）ｐ２４０１）が、ベンゼンはその健康に与え
る悪影響から工業的には使用を避けたい化合物である。
また、化合物（２）の反応に使用するには、反応速度が
遅いために高い反応温度が必要であり副生成物生成のた
めに不都合と考えられた。更に化合物（２）及び反応生
成物の溶解性が低く実施困難と考えられた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】前述したように、従来
の方法は、工程が長いとか、操作が煩雑であるとか或い
は危険である等の、工業的に実施するにはいろいろ問題
点がある。本発明の課題は、短かい工程で、且つ簡便な
操作によりしかも高収率で、工業的に利用出来るシアル
酸誘導体の製造方法を提供することにある。
の方法は、工程が長いとか、操作が煩雑であるとか或い
は危険である等の、工業的に実施するにはいろいろ問題
点がある。本発明の課題は、短かい工程で、且つ簡便な
操作によりしかも高収率で、工業的に利用出来るシアル
酸誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために、化合物（２）から化合物（３）の合
成法に関して鋭意検討を重ねた結果、化合物（２）の有
機塩基を用いるベンジルエステル化反応では、溶媒の性
状が反応速度に重要な影響を与えること、即ち、溶媒パ
ラメーターの一種であるＤＮ（ドナー数）（Ｖ．Ｇｕｔ
ｍａｎｎ，“Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｉｎ Ｎｏｎ−ＡｑｕｅｏｕｓＳｏｌｖｅｎｔ
ｓ”（１９６８）；Ｖ．Ｇｕｔｍａｎｎ，Ｃｏｏｒｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２，２３９（１９６７））を用い
た場合、ＤＮ ２６．６（ＤＭＦ），２７．３（ＮＭ
Ｐ），２７．５（ジメチルアセトアミド），２９．８
（ＤＭＳＯ）程度の化合物が反応速度が大きいことを見
い出した。なお、これらより大きく外れるもの（ベンゼ
ン、トルエンのＤＮは０．１）は反応速度が遅い。これ
らの結果を含めて化合物（２）から化合物（１）の合成
に関して、溶媒及び使用する塩基について更に検討を重
ねた結果、化合物（２）のベンジルエステル化反応で
は、副反応を抑えて、高収率で化合物（３）を与える方
法を見い出し、また、化合物（３）を単離することなし
に、高収率でアセチル化できることを見い出し、本発明
を完成するに至った。
を解決するために、化合物（２）から化合物（３）の合
成法に関して鋭意検討を重ねた結果、化合物（２）の有
機塩基を用いるベンジルエステル化反応では、溶媒の性
状が反応速度に重要な影響を与えること、即ち、溶媒パ
ラメーターの一種であるＤＮ（ドナー数）（Ｖ．Ｇｕｔ
ｍａｎｎ，“Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｉｎ Ｎｏｎ−ＡｑｕｅｏｕｓＳｏｌｖｅｎｔ
ｓ”（１９６８）；Ｖ．Ｇｕｔｍａｎｎ，Ｃｏｏｒｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２，２３９（１９６７））を用い
た場合、ＤＮ ２６．６（ＤＭＦ），２７．３（ＮＭ
Ｐ），２７．５（ジメチルアセトアミド），２９．８
（ＤＭＳＯ）程度の化合物が反応速度が大きいことを見
い出した。なお、これらより大きく外れるもの（ベンゼ
ン、トルエンのＤＮは０．１）は反応速度が遅い。これ
らの結果を含めて化合物（２）から化合物（１）の合成
に関して、溶媒及び使用する塩基について更に検討を重
ねた結果、化合物（２）のベンジルエステル化反応で
は、副反応を抑えて、高収率で化合物（３）を与える方
法を見い出し、また、化合物（３）を単離することなし
に、高収率でアセチル化できることを見い出し、本発明
を完成するに至った。
【０００９】即ち、本発明は、 １．シアル酸又はその誘導体のエステル化及びアセチル
化により次式（１）
化により次式（１）
【００１０】
【化７】
【００１１】で表わされる化合物（１）を製造する方法
において、次式（２）
において、次式（２）
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒは水素原子又はアセチル基を表
わし、それぞれ同一でも異っていてもよい。但し、Ｒの
中、少なくとも一個は水素原子である）で表わされる化
合物（２）を含窒素溶媒又は含硫黄溶媒中有機塩基の存
在下ハロゲン化ベンジルと反応させることにより、次式
（３）
わし、それぞれ同一でも異っていてもよい。但し、Ｒの
中、少なくとも一個は水素原子である）で表わされる化
合物（２）を含窒素溶媒又は含硫黄溶媒中有機塩基の存
在下ハロゲン化ベンジルと反応させることにより、次式
（３）
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、Ｒについては式（２）と同義であ
る）で表わされる化合物（３）を得、次いで有機塩基の
存在下無水酢酸を用いてアセチル化することにより化合
物（１）を得ることを特徴とするシアル酸誘導体の製造
方法、 ２．１項の方法において、ベンジルエステル化反応終了
後、化合物（３）を単離することなく、得られた反応生
成物にアセチル化反応を施し、化合物（１）を得る方
法、 ３．化合物（２）のＲが全て水素原子である１又は２項
に記載の方法、 ４．含窒素溶媒としてＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドを用い
る１ないし３項のいずれかに記載の方法、 ５．含硫黄溶媒としてジメチルスルホキシドを用いる１
ないし３項のいずれかに記載の方法、 ６．ベンジルエステル化反応の際に有機塩基として１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エ
ン）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５
−エン）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチル
アミン又はベンジルトリメチルヒドロキシドを用いる１
ないし５項のいずれかに記載の方法、 ７．アセチル化反応の際に有機塩基として４−ジメチル
アミノピリジン又はＮ−メチルイミダゾールを用いる１
ないし６項のいずれかに記載の方法、 ８．次式（２）
る）で表わされる化合物（３）を得、次いで有機塩基の
存在下無水酢酸を用いてアセチル化することにより化合
物（１）を得ることを特徴とするシアル酸誘導体の製造
方法、 ２．１項の方法において、ベンジルエステル化反応終了
後、化合物（３）を単離することなく、得られた反応生
成物にアセチル化反応を施し、化合物（１）を得る方
法、 ３．化合物（２）のＲが全て水素原子である１又は２項
に記載の方法、 ４．含窒素溶媒としてＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドを用い
る１ないし３項のいずれかに記載の方法、 ５．含硫黄溶媒としてジメチルスルホキシドを用いる１
ないし３項のいずれかに記載の方法、 ６．ベンジルエステル化反応の際に有機塩基として１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エ
ン）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５
−エン）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチル
アミン又はベンジルトリメチルヒドロキシドを用いる１
ないし５項のいずれかに記載の方法、 ７．アセチル化反応の際に有機塩基として４−ジメチル
アミノピリジン又はＮ−メチルイミダゾールを用いる１
ないし６項のいずれかに記載の方法、 ８．次式（２）
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｒは水素原子又はアセチル基を表
わし、それぞれ同一でも異っていてもよい。但し、Ｒの
中、少なくとも一個は水素原子である）で表わされる化
合物（２）を含窒素溶媒又は含硫黄溶媒中有機塩基の存
在下ハロゲン化ベンジルと反応させることにより、次式
（３）
わし、それぞれ同一でも異っていてもよい。但し、Ｒの
中、少なくとも一個は水素原子である）で表わされる化
合物（２）を含窒素溶媒又は含硫黄溶媒中有機塩基の存
在下ハロゲン化ベンジルと反応させることにより、次式
（３）
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、Ｒについては式（２）と同義であ
る）で表わされる化合物（３）を得ることを特徴とする
シアル酸誘導体の製造方法、にある。以下、本発明につ
いて詳細に説明する。
る）で表わされる化合物（３）を得ることを特徴とする
シアル酸誘導体の製造方法、にある。以下、本発明につ
いて詳細に説明する。
【００２０】
（１）ベンジルエステル化反応 ベンジルエステル化反応で原料として用いられる化合物
（２）の中、Ｒが全て水素のものは市販されており、工
業的に利用できる。また、Ｒが水素又はアセチル基で、
Ｒの中、少なくとも一個は水素であるものは、Ｒが全て
水素のもののアセチル化により合成することができる。
（２）の中、Ｒが全て水素のものは市販されており、工
業的に利用できる。また、Ｒが水素又はアセチル基で、
Ｒの中、少なくとも一個は水素であるものは、Ｒが全て
水素のもののアセチル化により合成することができる。
【００２１】もう一つの原料であるハロゲン化ベンジル
としては、例えば沃化ベンジル、臭化ベンジル、塩化ベ
ンジル、フッ化ベンジルが使用できる。この中、反応速
度の観点から、臭化ベンジルが好ましい。ハロゲン化ベ
ンジル／原料化合物（２）の当量比は、０．５〜１０
０、好ましくは１．０〜１０．０、より好ましくは１．
０〜２．０である。
としては、例えば沃化ベンジル、臭化ベンジル、塩化ベ
ンジル、フッ化ベンジルが使用できる。この中、反応速
度の観点から、臭化ベンジルが好ましい。ハロゲン化ベ
ンジル／原料化合物（２）の当量比は、０．５〜１０
０、好ましくは１．０〜１０．０、より好ましくは１．
０〜２．０である。
【００２２】この反応で用いられる含窒素溶媒として
は、例えばホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、
Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチル尿素、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリド
ン（ＮＭＰ）、ε−カプロラクタム、カルバミン酸エス
テル等が挙げられる。含硫黄溶媒としては、例えばジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン等が使用で
きる。良好な反応速度、副生成物抑制の観点から溶媒と
しては、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣを使用することが好
ましい。溶媒／原料化合物（２）の重量比は、１〜１０
０、好ましくは、１〜５０、より好ましくは２〜１０の
範囲である。
は、例えばホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、
Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチル尿素、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリド
ン（ＮＭＰ）、ε−カプロラクタム、カルバミン酸エス
テル等が挙げられる。含硫黄溶媒としては、例えばジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン等が使用で
きる。良好な反応速度、副生成物抑制の観点から溶媒と
しては、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣを使用することが好
ましい。溶媒／原料化合物（２）の重量比は、１〜１０
０、好ましくは、１〜５０、より好ましくは２〜１０の
範囲である。
【００２３】この反応で用いられる有機塩基としては、
例えば１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ
−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、トリペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミン、ベンジルトリメチルヒドロキシド、２，４，
６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイ
ミダゾール等が挙げられる。良好な反応速度、副生成物
抑制の観点から、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルアミン、トリエチルアミン、ベンジルトリメチルヒ
ドロキシドが好ましい。有機塩基／原料化合物（２）の
当量比は、０．５〜１０．０、好ましくは１．０〜２．
０、より好ましくは１．０〜１．５である。反応温度
は、０〜１００℃で実施される。０〜６０℃が好まし
い。より好ましくは、５〜５０℃である。反応時間は一
般に１０分〜１００時間程度である。
例えば１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ
−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、トリペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミン、ベンジルトリメチルヒドロキシド、２，４，
６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイ
ミダゾール等が挙げられる。良好な反応速度、副生成物
抑制の観点から、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルアミン、トリエチルアミン、ベンジルトリメチルヒ
ドロキシドが好ましい。有機塩基／原料化合物（２）の
当量比は、０．５〜１０．０、好ましくは１．０〜２．
０、より好ましくは１．０〜１．５である。反応温度
は、０〜１００℃で実施される。０〜６０℃が好まし
い。より好ましくは、５〜５０℃である。反応時間は一
般に１０分〜１００時間程度である。
【００２４】（２）アセチル化反応 アセチル化反応の原料である化合物（３）は、前のベン
ジルエステル化反応の反応生成物から単離したものを用
いてもよいし、単離せずに反応生成溶液に、有機塩基と
無水酢酸を添加して直接アセチル化反応を行っても良
い。化合物（３）の単離操作の煩雑さを省き操作数を減
らすことができるために、化合物（３）を単離せずにア
セチル化反応を行うことが好ましい。アセチル化には無
水酢酸を用いるのが便利である。この場合、アセチル化
反応の無水酢酸／原料化合物（２）の当量比は１〜１０
０、好ましくは、１．０〜５．０、より好ましくは１．
０〜１０．０の範囲である。
ジルエステル化反応の反応生成物から単離したものを用
いてもよいし、単離せずに反応生成溶液に、有機塩基と
無水酢酸を添加して直接アセチル化反応を行っても良
い。化合物（３）の単離操作の煩雑さを省き操作数を減
らすことができるために、化合物（３）を単離せずにア
セチル化反応を行うことが好ましい。アセチル化には無
水酢酸を用いるのが便利である。この場合、アセチル化
反応の無水酢酸／原料化合物（２）の当量比は１〜１０
０、好ましくは、１．０〜５．０、より好ましくは１．
０〜１０．０の範囲である。
【００２５】アセチル化反応で用いられる溶媒の中、含
窒素溶媒としては、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジエチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチル
アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ
Ｃ）、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチル尿素、２−ピロリドン、Ｎ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）、ε−カプロラクタム、カルバミ
ン酸エステル等が挙げられる。含硫黄溶媒としては、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン等が使用できる。良好
な反応速度、副生成物抑制の観点から溶媒としては、Ｎ
ＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣを使用することが好ましい。ア
セチル化反応の溶媒／原料化合物（２）の重量比は、１
〜１０００、好ましくは１〜５０、より好ましくは２〜
１０の範囲である。
窒素溶媒としては、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジエチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチル
アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ
Ｃ）、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチル尿素、２−ピロリドン、Ｎ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）、ε−カプロラクタム、カルバミ
ン酸エステル等が挙げられる。含硫黄溶媒としては、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン等が使用できる。良好
な反応速度、副生成物抑制の観点から溶媒としては、Ｎ
ＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣを使用することが好ましい。ア
セチル化反応の溶媒／原料化合物（２）の重量比は、１
〜１０００、好ましくは１〜５０、より好ましくは２〜
１０の範囲である。
【００２６】アセチル化反応で用いられる有機塩基とし
ては、例えば４−ジメチルアミノピリジン（４ＤＭＡ
Ｐ）、Ｎ−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、トリペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン等が挙げられる。良好な反応速度、副生成物抑
制の観点から、４−ジメチルアミノピリジン（４ＤＭＡ
Ｐ）、Ｎ−メチルイミダゾールが好ましい。有機塩基／
原料化合物（２）の当量比は、０．００１〜１０００、
好ましくは、０．０１〜５０、より好ましくは０．１〜
５．０である。
ては、例えば４−ジメチルアミノピリジン（４ＤＭＡ
Ｐ）、Ｎ−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、トリペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン等が挙げられる。良好な反応速度、副生成物抑
制の観点から、４−ジメチルアミノピリジン（４ＤＭＡ
Ｐ）、Ｎ−メチルイミダゾールが好ましい。有機塩基／
原料化合物（２）の当量比は、０．００１〜１０００、
好ましくは、０．０１〜５０、より好ましくは０．１〜
５．０である。
【００２７】反応温度は、−３０〜１００℃である。−
２０〜５０℃が好ましい。より好ましくは、−２０〜４
０℃である。反応時間は一般に１０分〜１００時間程度
である。アセチル化反応では、ピリジンのような塩基を
反応系に共存させてもよいし、共存させなくてもよい。
反応終了後、化合物（１）は蒸留或いは抽出により溶媒
等と分離し、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般
的な方法で精製することができる。
２０〜５０℃が好ましい。より好ましくは、−２０〜４
０℃である。反応時間は一般に１０分〜１００時間程度
である。アセチル化反応では、ピリジンのような塩基を
反応系に共存させてもよいし、共存させなくてもよい。
反応終了後、化合物（１）は蒸留或いは抽出により溶媒
等と分離し、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般
的な方法で精製することができる。
【００２８】
【実施例】以下に本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限りこれらの実施
例により限定されるものではない。
するが、本発明はその要旨を超えない限りこれらの実施
例により限定されるものではない。
【００２９】実施例１ 化合物（２）（Ｒは全て水素）３．０９ｇ（無水換算）
（１０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ１２．５ｍｌに室温下溶解
し、ＤＢＵ１．５７ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下し
１時間攪拌した。臭化ベンジル１．３７ｍｌ（１１．５
ｍｍｏｌ）を滴下し６時間室温で攪拌後、一晩放置し
た。−１５℃に冷却し、４ＤＭＡＰ１．８３ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）を添加後、無水酢酸６．６２ｍｌ（７０ｍｍｏ
ｌ）を−１５〜−５℃で滴下した。−１５〜−５℃で２
時間攪拌後、室温に戻し更に２時間攪拌した。反応液を
５℃の水に加え、０．５時間攪拌した後、酢酸エチル：
トルエン１：１溶液５０ｍｌで抽出した。有機層を水１
２．５ｍｌで４回洗浄後、全水層を混合し酢酸エチル：
トルエン１：１溶液２５ｍｌで２回水層の再抽出を行っ
た。水層の再抽出をした有機層を水１２．５ｍｌで４回
洗浄した。有機層を２０．５ｇまで濃縮後、トルエン３
０ｍｌを加え、攪拌下ｎ−ヘプタン７２ｍｌを滴下し生
成物結晶を得た。生成物を減圧下６０℃で２４時間乾燥
した。収量５．３４ｇ（収率８７．６％）の化合物
（１）（Ｒは全て水素）が得られた（α：β＝１５：８
５）。得られた化合物（１）（Ｒは全て水素）の分析値
を以下に示した。
（１０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ１２．５ｍｌに室温下溶解
し、ＤＢＵ１．５７ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下し
１時間攪拌した。臭化ベンジル１．３７ｍｌ（１１．５
ｍｍｏｌ）を滴下し６時間室温で攪拌後、一晩放置し
た。−１５℃に冷却し、４ＤＭＡＰ１．８３ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）を添加後、無水酢酸６．６２ｍｌ（７０ｍｍｏ
ｌ）を−１５〜−５℃で滴下した。−１５〜−５℃で２
時間攪拌後、室温に戻し更に２時間攪拌した。反応液を
５℃の水に加え、０．５時間攪拌した後、酢酸エチル：
トルエン１：１溶液５０ｍｌで抽出した。有機層を水１
２．５ｍｌで４回洗浄後、全水層を混合し酢酸エチル：
トルエン１：１溶液２５ｍｌで２回水層の再抽出を行っ
た。水層の再抽出をした有機層を水１２．５ｍｌで４回
洗浄した。有機層を２０．５ｇまで濃縮後、トルエン３
０ｍｌを加え、攪拌下ｎ−ヘプタン７２ｍｌを滴下し生
成物結晶を得た。生成物を減圧下６０℃で２４時間乾燥
した。収量５．３４ｇ（収率８７．６％）の化合物
（１）（Ｒは全て水素）が得られた（α：β＝１５：８
５）。得られた化合物（１）（Ｒは全て水素）の分析値
を以下に示した。
【００３０】白色固体、融点１０８〜１１４℃、 元素分析 計算値 Ｃ ５５．１７ Ｈ ５．７９ Ｎ ２．３０ 実測値 Ｃ ５５．２３ Ｈ ６．０６ Ｎ ２．１５ ＩＲ（ＫＢｒ） １７４８，１６６０，１５４３ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＮＲ（ＣＤＣｌ3 ） ７．３５９（ｍ，５Ｈ，芳香環のＨ（α，β）），５．
３７６（ｄｄ，０．８５Ｈ，Ｊ6,7 ２．０Ｈｚ，Ｊ7,8
５．６Ｈｚ，Ｈ−７（β）），５．２７３（ｍ，２．７
Ｈ ＮＨ（β），ＰｈＣＨ（β），Ｈ−４（β）及びＨ
−７（α）を含む），５．２０５（ｄ，１０．８５，Ｊ
gem １２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ（β）），５．１３７
（ｍ，０．４５Ｈ ＮＨ（α），ＰｈＣＨ（α）及びＨ
−８（α）を含む），５．０８８（ｄｄｄ，０．８５
Ｈ，Ｊ8,9a，２．６Ｈｚ，Ｊ8,9b，６．５Ｈｚ，Ｈ−８
（β）），４．９７３（ｄｄｄ，０．１５Ｈ，Ｊ3e,4
４．６Ｈｚ，Ｊ4,5 １０．４Ｈｚ，Ｊ3a,4 １１．６Ｈ
ｚ，Ｈ−４（α）），４．７７１（ｄｄ，０．１５Ｈ，
Ｊ5,6 １１．０Ｈｚ，Ｈ−６（α）），４．４５０（ｄ
ｄ，０．８５Ｈ，Ｊ9a,9b １３．０Ｈｚ，Ｈ−９ａ
（β）），４．３７６（ｄｄ，０．１５Ｈ，Ｊ8,9a
２．７Ｈｚ，Ｊ9a,9b １２．５Ｈｚ，Ｈ−９ａ
（α）），４．１２５（ｍ，２．５５Ｈ Ｈ−５，Ｈ−
６及びＨ−９ｂ（β）を含む），４．０６７（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−５（α）及びＨ−９ｂ（α）），２．５５１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3e,4 ５．０Ｈｚ，Ｊ3e,3a １３．５
Ｈｚ，Ｈ−３ｅ（β）及びＨ−３ｅ（α）を含む），
２．１３１（β），２．１１６（β），２．１０７
（α），２．０９８（α），２．０６３（α），２．０
５３（α），２．０４３（α），２．０２６（β），
２．０１２（α），１．８９５（β）（１９Ｈ，５ＯＡ
ｃ，１ＮＡｃ，Ｈ−３ａ）。
３７６（ｄｄ，０．８５Ｈ，Ｊ6,7 ２．０Ｈｚ，Ｊ7,8
５．６Ｈｚ，Ｈ−７（β）），５．２７３（ｍ，２．７
Ｈ ＮＨ（β），ＰｈＣＨ（β），Ｈ−４（β）及びＨ
−７（α）を含む），５．２０５（ｄ，１０．８５，Ｊ
gem １２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ（β）），５．１３７
（ｍ，０．４５Ｈ ＮＨ（α），ＰｈＣＨ（α）及びＨ
−８（α）を含む），５．０８８（ｄｄｄ，０．８５
Ｈ，Ｊ8,9a，２．６Ｈｚ，Ｊ8,9b，６．５Ｈｚ，Ｈ−８
（β）），４．９７３（ｄｄｄ，０．１５Ｈ，Ｊ3e,4
４．６Ｈｚ，Ｊ4,5 １０．４Ｈｚ，Ｊ3a,4 １１．６Ｈ
ｚ，Ｈ−４（α）），４．７７１（ｄｄ，０．１５Ｈ，
Ｊ5,6 １１．０Ｈｚ，Ｈ−６（α）），４．４５０（ｄ
ｄ，０．８５Ｈ，Ｊ9a,9b １３．０Ｈｚ，Ｈ−９ａ
（β）），４．３７６（ｄｄ，０．１５Ｈ，Ｊ8,9a
２．７Ｈｚ，Ｊ9a,9b １２．５Ｈｚ，Ｈ−９ａ
（α）），４．１２５（ｍ，２．５５Ｈ Ｈ−５，Ｈ−
６及びＨ−９ｂ（β）を含む），４．０６７（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−５（α）及びＨ−９ｂ（α）），２．５５１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3e,4 ５．０Ｈｚ，Ｊ3e,3a １３．５
Ｈｚ，Ｈ−３ｅ（β）及びＨ−３ｅ（α）を含む），
２．１３１（β），２．１１６（β），２．１０７
（α），２．０９８（α），２．０６３（α），２．０
５３（α），２．０４３（α），２．０２６（β），
２．０１２（α），１．８９５（β）（１９Ｈ，５ＯＡ
ｃ，１ＮＡｃ，Ｈ−３ａ）。
【００３１】実施例２ 溶媒をＤＭＦに変えた以外は実施例１と同様の反応を行
った。収量５．１１ｇ（収率８３．８％）の化合物
（１）（Ｒは全て水素）が得られた。
った。収量５．１１ｇ（収率８３．８％）の化合物
（１）（Ｒは全て水素）が得られた。
【００３２】実施例３ 溶媒をＤＭＳＯに変え、４ＤＭＡＰを１０℃で添加し無
水酢酸を１０〜２０℃で滴下し、滴下終了後室温下２時
間攪拌した以外は実施例１と同様の操作を行った。収量
４．４２ｇ（収率７２．５％）の化合物（１）（Ｒは全
て水素）が得られた。
水酢酸を１０〜２０℃で滴下し、滴下終了後室温下２時
間攪拌した以外は実施例１と同様の操作を行った。収量
４．４２ｇ（収率７２．５％）の化合物（１）（Ｒは全
て水素）が得られた。
【００３３】実施例４ ＤＢＵ１．５７ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）をＤＢＮ１．
２５ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）に変えた以外は実施例１
と同様の操作を行った。収量５．３７ｇ（収率８８．１
％）の化合物（１）（Ｒは全て水素）が得られた。
２５ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）に変えた以外は実施例１
と同様の操作を行った。収量５．３７ｇ（収率８８．１
％）の化合物（１）（Ｒは全て水素）が得られた。
【００３４】実施例５ ＤＢＵ１．５７ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）をトリエチル
アミン１．４３ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）に変えた以外
は実施例１と同様の操作を行った。収量４．１６ｇ（収
率６８．２％）化合物（１）（Ｒは全て水素）が得られ
た。
アミン１．４３ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）に変えた以外
は実施例１と同様の操作を行った。収量４．１６ｇ（収
率６８．２％）化合物（１）（Ｒは全て水素）が得られ
た。
【００３５】実施例６ ４ＤＭＡＰ１．８３ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルイ
ミダゾール１．１９ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）に変えた以外
は実施例１と同様の操作を行った。粗収量５．１６ｇ
（収率８４．６％）の化合物（１）（Ｒは全て水素）が
得られた。
ミダゾール１．１９ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）に変えた以外
は実施例１と同様の操作を行った。粗収量５．１６ｇ
（収率８４．６％）の化合物（１）（Ｒは全て水素）が
得られた。
【００３６】実施例７ 化合物（２）（Ｒは全て水素）５．００ｇ（無水換算）
（１６．２ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに懸濁し、
ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４０％
のメタノール溶液を６．７５９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）
加えて、溶解、均一になるまで攪拌後、メタノールを留
去した。残渣にＤＭＦ３５ｍｌを加えて溶解し、臭化ベ
ンジル２．１１ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）を添加し２０
時間室温で攪拌した。反応液にピリジン１９．６ｍｌ
（２４２．２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン
１．９７ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水
酢酸、１１．４６ｍｍｏｌ（１２１．２ｍｍｏｌ）を滴
下後、１時間かけて室温にし、更に１時間攪拌した。反
応終了後、反応液を水１３０ｍｌに注ぎ、トルエンで２
回抽出後（２６０ｍｌ及び１７０ｍｌ）塩酸水（０．２
Ｎ）、水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた固体をトルエン２０ｍｌとヘキサ
ン５０ｍｌで結晶化し、減圧乾燥して化合物（１）（Ｒ
は全て水素）を７．７３ｇ（収率７８％）で得た。
（１６．２ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに懸濁し、
ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４０％
のメタノール溶液を６．７５９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）
加えて、溶解、均一になるまで攪拌後、メタノールを留
去した。残渣にＤＭＦ３５ｍｌを加えて溶解し、臭化ベ
ンジル２．１１ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）を添加し２０
時間室温で攪拌した。反応液にピリジン１９．６ｍｌ
（２４２．２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン
１．９７ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水
酢酸、１１．４６ｍｍｏｌ（１２１．２ｍｍｏｌ）を滴
下後、１時間かけて室温にし、更に１時間攪拌した。反
応終了後、反応液を水１３０ｍｌに注ぎ、トルエンで２
回抽出後（２６０ｍｌ及び１７０ｍｌ）塩酸水（０．２
Ｎ）、水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた固体をトルエン２０ｍｌとヘキサ
ン５０ｍｌで結晶化し、減圧乾燥して化合物（１）（Ｒ
は全て水素）を７．７３ｇ（収率７８％）で得た。
【００３７】実施例８ 化合物（２）（Ｒは全て水素）７．７３２ｇ（無水換
算）（２５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ３１ｍｌに室温下溶解
し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．５５ｍｌ
（３７．５ｍｍｏｌ）を滴下し１時間撹拌した。臭化ベ
ンジル３．４５ｍｌ（２８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、４
時間室温で撹拌後、１晩放置した。室温で５時間撹拌
後、−１５℃に冷却し、４ＤＭＡＰ４．５８ｇ（３７．
５ｍｍｏｌ）を添加後、無水酢酸１６．６ｍｌ（１７５
ｍｍｏｌ）を−１５〜−５℃で滴下した。−１５〜−５
℃で１時間撹拌後、室温に戻して、さらに２時間撹拌後
１晩放置した。
算）（２５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ３１ｍｌに室温下溶解
し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．５５ｍｌ
（３７．５ｍｍｏｌ）を滴下し１時間撹拌した。臭化ベ
ンジル３．４５ｍｌ（２８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、４
時間室温で撹拌後、１晩放置した。室温で５時間撹拌
後、−１５℃に冷却し、４ＤＭＡＰ４．５８ｇ（３７．
５ｍｍｏｌ）を添加後、無水酢酸１６．６ｍｌ（１７５
ｍｍｏｌ）を−１５〜−５℃で滴下した。−１５〜−５
℃で１時間撹拌後、室温に戻して、さらに２時間撹拌後
１晩放置した。
【００３８】反応液を２℃の水１１５ｍｌに加え、０．
５時間撹拌後、酢酸エチル：トルエン（１：１）溶液１
１６ｍｌで抽出した。有機層を水３０ｍｌで４回洗浄
後、全水層を混合し酢酸エチル：トルエン（１：１）溶
液６０ｍｌで２回水層の再抽出を行った。水層の再抽出
をした有機層を水３０ｍｌで４回洗浄した。有機層を５
０ｇまで濃縮後、トルエン７６ｍｌを加え、撹拌下ｎ−
ヘプタン１７４ｍｌを滴下し生成物結晶を得た。生成物
を減圧下６０℃で２４時間乾燥した。収量１２．８３ｇ
（収率８４．２％）の化合物（１）（Ｒは全て水素）が
得られた。
５時間撹拌後、酢酸エチル：トルエン（１：１）溶液１
１６ｍｌで抽出した。有機層を水３０ｍｌで４回洗浄
後、全水層を混合し酢酸エチル：トルエン（１：１）溶
液６０ｍｌで２回水層の再抽出を行った。水層の再抽出
をした有機層を水３０ｍｌで４回洗浄した。有機層を５
０ｇまで濃縮後、トルエン７６ｍｌを加え、撹拌下ｎ−
ヘプタン１７４ｍｌを滴下し生成物結晶を得た。生成物
を減圧下６０℃で２４時間乾燥した。収量１２．８３ｇ
（収率８４．２％）の化合物（１）（Ｒは全て水素）が
得られた。
【００３９】比較例１ 化合物（２）（Ｒは全て水素）３０．３ｇ（無水換算）
（９８ｍｍｏｌ）を水に溶かし、氷冷下、炭酸セシウム
１６．８ｇを水３０ｍｌに溶解して滴下した。エバポレ
ーターで濃縮乾固させた。ＤＭＦ４００ｍｌを加え攪拌
後、氷冷下臭化ベンジル１７．５ｍｌ（１４７ｍｍｏ
ｌ）を滴下し一昼夜攪拌し、析出物を濾過除去後、エバ
ポレーターで濃縮し溶媒の２／３を留去したところで、
イソプロピルアルコール５００ｍｌを加えて再結晶を行
った。析出した結晶を濾取後、取得固体を減圧下６０℃
で２４時間乾燥した。収量２４．５９ｇ（収率６２．８
％）の化合物（３）（Ｒは全て水素）が得られた。
（９８ｍｍｏｌ）を水に溶かし、氷冷下、炭酸セシウム
１６．８ｇを水３０ｍｌに溶解して滴下した。エバポレ
ーターで濃縮乾固させた。ＤＭＦ４００ｍｌを加え攪拌
後、氷冷下臭化ベンジル１７．５ｍｌ（１４７ｍｍｏ
ｌ）を滴下し一昼夜攪拌し、析出物を濾過除去後、エバ
ポレーターで濃縮し溶媒の２／３を留去したところで、
イソプロピルアルコール５００ｍｌを加えて再結晶を行
った。析出した結晶を濾取後、取得固体を減圧下６０℃
で２４時間乾燥した。収量２４．５９ｇ（収率６２．８
％）の化合物（３）（Ｒは全て水素）が得られた。
【００４０】比較例２ 化合物（３）（Ｒは全て水素）４７．７ｇ（１１９ｍｍ
ｏｌ）をピリジン１Ｌに溶解して、氷冷下、４−ジメチ
ルアミノピリジン１．４５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を加
え、無水酢酸８４．７ｍｌ（８９６ｍｍｏｌ）を滴下し
た。室温に戻して、１８時間攪拌した。反応終了後、再
び氷冷下、メタノール５０ｍｌを加え３０分攪拌した。
溶媒を減圧下留去し残渣をクロロホルム８００ｍｌに溶
解し、塩酸水（０．１Ｎ）、水、飽和炭酸ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸
エチル２００ｍｌ、ヘキサン５００ｍｌを用いて再結晶
して精製し、減圧乾燥して化合物（１）（Ｒは全て水
素）を４９ｇ（収率６７．３％）得た。比較例１の結果
と合わせると、化合物（２）（Ｒは全て水素）から化合
物（１）（Ｒは全て水素）を得た収率は４２．３％であ
った。
ｏｌ）をピリジン１Ｌに溶解して、氷冷下、４−ジメチ
ルアミノピリジン１．４５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を加
え、無水酢酸８４．７ｍｌ（８９６ｍｍｏｌ）を滴下し
た。室温に戻して、１８時間攪拌した。反応終了後、再
び氷冷下、メタノール５０ｍｌを加え３０分攪拌した。
溶媒を減圧下留去し残渣をクロロホルム８００ｍｌに溶
解し、塩酸水（０．１Ｎ）、水、飽和炭酸ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸
エチル２００ｍｌ、ヘキサン５００ｍｌを用いて再結晶
して精製し、減圧乾燥して化合物（１）（Ｒは全て水
素）を４９ｇ（収率６７．３％）得た。比較例１の結果
と合わせると、化合物（２）（Ｒは全て水素）から化合
物（１）（Ｒは全て水素）を得た収率は４２．３％であ
った。
【００４１】比較例３ 化合物（２）（Ｒは全て水素）１．０ｇ（無水換算）
（３．２３ｍｍｏｌ）をトルエン７ｍｌに室温下攪拌し
ながら添加し、ＤＢＵ０．４９ｍｌ（３．３０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し４０分攪拌した。臭化ベンジル０．４２ｍ
ｌ（３．５５ｍｍｏｌ）を滴下したところ、白色、高粘
性固体が生成し攪拌不可能となり、反応を中止した。
（３．２３ｍｍｏｌ）をトルエン７ｍｌに室温下攪拌し
ながら添加し、ＤＢＵ０．４９ｍｌ（３．３０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し４０分攪拌した。臭化ベンジル０．４２ｍ
ｌ（３．５５ｍｍｏｌ）を滴下したところ、白色、高粘
性固体が生成し攪拌不可能となり、反応を中止した。
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、短かい工程で、且つ簡
便な操作によりしかも高収率でシアル酸誘導体を製造す
ることができる。
便な操作によりしかも高収率でシアル酸誘導体を製造す
ることができる。
Claims (8)
- 【請求項１】 シアル酸又はその誘導体のエステル化及
びアセチル化により次式（１） 【化１】 で表わされる化合物（１）を製造する方法において、次
式（２） 【化２】 （式中、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わし、それぞ
れ同一でも異っていてもよい。但し、Ｒの中、少なくと
も一個は水素原子である）で表わされる化合物（２）を
含窒素溶媒又は含硫黄溶媒中有機塩基の存在下ハロゲン
化ベンジルと反応させることにより、次式（３） 【化３】 （式中、Ｒについては式（２）と同義である）で表わさ
れる化合物（３）を得、次いで有機塩基の存在下無水酢
酸を用いてアセチル化することにより化合物（１）を得
ることを特徴とするシアル酸誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 請求項１の方法において、ベンジルエス
テル化反応終了後、化合物（３）を単離することなく、
得られた反応生成物にアセチル化反応を施し、化合物
（１）を得る方法。 - 【請求項３】 化合物（２）のＲが全て水素原子である
請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】 含窒素溶媒としてＮ−メチルピロリド
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドを用いる請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項５】 含硫黄溶媒としてジメチルスルホキシド
を用いる請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項６】 ベンジルエステル化反応の際に有機塩基
として１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ
−７−エン）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノナ−５−エン）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン又はベンジルトリメチルヒドロキ
シドを用いる請求項１ないし５のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項７】 アセチル化反応の際に有機塩基として４
−ジメチルアミノピリジン又はＮ−メチルイミダゾール
を用いる請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項８】 次式（２） 【化４】 （式中、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わし、それぞ
れ同一でも異っていてもよい。但し、Ｒの中、少なくと
も一個は水素原子である）で表わされる化合物（２）を
含窒素溶媒又は含硫黄溶媒中有機塩基の存在下ハロゲン
化ベンジルと反応させることにより、次式（３） 【化５】 （式中、Ｒについては式（２）と同義である）で表わさ
れる化合物（３）を得ることを特徴とするシアル酸誘導
体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23383297A JP4121044B2 (ja) | 1996-08-30 | 1997-08-29 | シアル酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23008096 | 1996-08-30 | ||
| JP8-230080 | 1996-08-30 | ||
| JP23383297A JP4121044B2 (ja) | 1996-08-30 | 1997-08-29 | シアル酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10120697A true JPH10120697A (ja) | 1998-05-12 |
| JP4121044B2 JP4121044B2 (ja) | 2008-07-16 |
Family
ID=26529131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23383297A Expired - Fee Related JP4121044B2 (ja) | 1996-08-30 | 1997-08-29 | シアル酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4121044B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014171514A1 (ja) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 活性化糖鎖誘導体の製造方法及び活性化糖鎖誘導体 |
-
1997
- 1997-08-29 JP JP23383297A patent/JP4121044B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014171514A1 (ja) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 活性化糖鎖誘導体の製造方法及び活性化糖鎖誘導体 |
| JPWO2014171514A1 (ja) * | 2013-04-19 | 2017-02-23 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 活性化糖鎖誘導体の製造方法及び活性化糖鎖誘導体 |
| US9879097B2 (en) | 2013-04-19 | 2018-01-30 | Glytech, Inc. | Method for producing activated sugar chain derivative and activated sugar chain derivative produced therefrom |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4121044B2 (ja) | 2008-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1200386B1 (en) | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters | |
| KR100974608B1 (ko) | 3-ｏ-알킬-5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 및 5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 | |
| JPS6256481A (ja) | ６−メチル−３、４−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４−オン−２、２−ジオキサイドの無毒性塩の製造方法 | |
| JPS62478A (ja) | 分子複合体、その製造及び利用 | |
| JP3029806B2 (ja) | コルヒチン誘導体をグリコシド化する方法、及びその生成物 | |
| JPH10120697A (ja) | シアル酸誘導体の製造方法 | |
| US5126447A (en) | Process for preparation of β-lactam derivative from an alkenyl substituted β-lactam derivative using a ruthenium or rhenium catalyst and a periodic acid | |
| WO1998056750A1 (en) | A process for the preparation of diacerein | |
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP3193597B2 (ja) | グリシン誘導体の製造方法 | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JPS6053039B2 (ja) | Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPS5939851A (ja) | エステル化方法 | |
| JPS63132872A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトニトリル及びその製造方法 | |
| JP2632732B2 (ja) | Ｎ―（３’，４’―ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 | |
| JP2902128B2 (ja) | アントラニル酸類のアシル化方法 | |
| JPH0363560B2 (ja) | ||
| US2517588A (en) | Process for manufacture of penaldic acids and their derivatives | |
| JP3212330B2 (ja) | ジアステレオマーの純度向上方法及び分離精製方法 | |
| DE69629815T2 (de) | Verfahren zur herstellung von penicilling-phenylester | |
| DE68917574T2 (de) | Reinigungsverfahren für 1,2-Bis(nicotinamido)propan. | |
| BE892370A (fr) | Nouveau procede de preparation de derives de la penicilline et de la cephalosporine | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JPH10287650A (ja) | １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 | |
| JPS59128387A (ja) | ペニシリンの１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造方法および中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 19991126 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 19991126 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040824 |
|
| A625 | Written request for application examination (by other person) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A625 Effective date: 20040824 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041013 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20070427 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20071119 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080416 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080424 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110509 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110509 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110509 Year of fee payment: 3 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |