JPS6256481A - ６−メチル−３、４−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４−オン−２、２−ジオキサイドの無毒性塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチ
アジン−４−オン−２，２−ジオキサイドは、次式で表
わされる化合物である： 窒素原子上の酸性水素の結果、この化合物は、（塩基と
）塩を形成しうる。非毒性の塩−例えばＮａ、におよび
ＣＩＬ塩のような−は、それらの甘味、ある場合には強
力な甘味のゆえに食品工業における甘味料として使用さ
れることができ、その際に一塩（′″アセスルフアムケ
ー（Ａｃｅｅｕｌｆａｍ　Ｋ”）または単Ｋ”７セスル
７７ム”）が特に重要である。

６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチ
アジン−４−オン−２，２−ジオキサイドおよびその無
毒性の塩の製造には、多数の異なった方法が知られてい
る：例えばアンゲヴアンテ・１１号（１９７３年）、ｐ
ｐ、８６９−７６に相当Ｘ実際上、すべての方法は、ク
ロロスルホニルまたはフルオルスルホニルイソシアネー
ト（ＸＳＯ２−ＮＣＯｌＸ　：　Ｃ１またはＦ）から出
発する。クロロスルホニルまたはフルオルスルホニルイ
ソシアネートは、次にモノメチルアセチレン、アセトン
、アセト酢酸、アセト酢酸第三ブチルまたはペンジルプ
ロペニルニーテルト（大抵）場合多段階反応において）
反応せしめられて、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホク
ロライドまたはアセトアセトアミド−Ｎ−スルホフルオ
ライドを与え、これらは、塩基（例えばメタノール性Ｋ
ＯＨ）の影響下に環化しそして６−メチル−３゜４−ジ
ヒドロ−１，２，５−オキサチアジン−４−オン−２，
２−ジオキサイドの対応する塩をもたらす。遊離オキサ
チアジノンは、所望ならば、通常の方法（酸による）で
これらの塩から得られる。

オキサチアジノン−中間段階であるアセトアセトアミド
−Ｎ−スルホフルオシイドのもう一つのａ遣方ｉは、フ
ルオルスルホニルイソシアネートの部分的加水分解生成
物たるアミドスルホフルオライドＨ２Ｎ５Ｏ□Ｆから出
発する（ドイツ特許出願公開第２．４５４０６５号参照
）。アミドスルホン酸の７フ化物Ｈ２Ｎ５Ｏ□Ｆは、次
に、不活性有機溶媒中でアミンの存在下に約−３０ない
し１００℃の温度においてア七ドアセチル化剤たるジケ
千ンのほぼ等モル量と反応せしめられる。この反応は、
下記の式に従って進行する（アミンとしてトリエチルア
ミンを使用して）ニーＣ−〇 次いで、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホフルオライド
は、塩基、例えばメタノール性ＫＯＨによって通常の方
法で環化されて甘味剤を与える： Ｎ−８ｏ２ＩＦ １アセスルフアム” これらの公知の方法は、６−メチル−３，４−ジヒドロ
−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジ
オキサイドおよびその無毒性の塩のある場合には全く満
足すべき収量をもたらすけれども（出発物質アミドスル
ホン酸）・フィトに関して理論量の約８５チまで）、極
めて容易に入手できるというわけではない出発物質クロ
ロスルホニルマタはフルオルスルホニルインシアネート
を俸用十ス必要づよあふので、蒔に工婁的な目的ではな
お改善の余地がある：それは若干のものがむしろ取汲い
土工愉快なものである出発物質（轟、　ａｔ２．　ｓｏ
、およびＨＦ）のゆえに、クロルスルホニルおよびフル
オルスルホニルインシアネートの製造は、かな５の予防
手段訃よび安全対策を必要とするからである。クロルス
ルホニルおよび７／Ｌ／オルスルホニルイソシアネート
の装造は、次の反応式に基づいている：ａｃａ　＋　ａ
ｔ２−−ｃｔｃｙｉ　＋　ｕｃｚｃｚｃｙ　−４−ｇｏ
→ａＢｉｏ２ｍｃ。

ｃｚｓｏ２Ｎｃｏ　＋　ＨＦ　　　！’８０ｚＮＣＯ十
Ｍｏｌ前記のドイツ特許出願公開４４５１０６５号によ
る方法において、スル７アモイルフルオライドを、例え
ばかなフ容易に得られる（例えばＮＨ，＋１３０Ｓから
）アミトス／ｌ／　ホ７酸Ｈ２ＮＥＩＯ，Ｈ−ｆｉたは
その塩によって置換えることは、はとんど成功の見込み
があるとは思われない。すなわち、アミドスルホン酸ナ
トリウムＨ２ＮＢＯ，Ｎａとジケテンとの水性アルカリ
注浴液中での反応は、純粋な状態で単離されうるいかな
る反応生成物をももたらさないからである。むしろ、こ
の反応においておそらく少くとも生ずる１　：１−付加
物を、４−ニトロフェニルジアゾニウムＩａ５４ドとの
カップリング生成物の形で淡黄色の染料として単離する
ことのみが可能であった；例えばベリヒテ（Ｂａｒ、　
）　８３　（１９５０）、　ｐｐ、　５５１−５５８、
特に第５５５頁の実験の記述の前の最後の節、および第
５５８頁末節参照： つｃ−。

更に、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸は、さもな
ければ、６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，５−
オキサチアジン−４−オン−２２−ジオキサイドを水溶
液中で煮沸して分解する際チーヘミ−（Ａｎｇｅｗ、　
Ｃｈｅｍｉｅ　）　（１９７３）、前述の個所参照： ＋ＮＨ４Ｈ８０４ ２０Ｈ，Ｃ０−ＣＨ３＋　２０Ｑ２＋　Ｈ２Ｓｏ４＋　
（ＮＨ４）２８０４６−メチル−３，４−ジヒドロ−１
，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキ
サイドおよびその無毒性の塩を製造するための従来技術
による方法は、と９わけ工業的規模で実施するためには
、特に容易に入手し得ない出発物質を使用する必要があ
る故に、公知の方法を適尚に改善するかまたは新規な改
善された方法を開発するという課題があった。

この課題を解決するために、ドイツ特許出願公開第２．
４５４０６３号による方法を、公知の方法におけるアミ
ドスルホフルオライドをアミドスルホン酸の塩によって
置換えそして得られたアセトアセチル化生成物を次いで
ＳＯｌによって環化するというように主として修正する
ことがすでに提案された（ヨーロッパ特許出願腐８５．
１０２，８８５．２□公開番号Ｑ、１５３，６３４−優
先権：１９８４年３月２２日のドイツ特許出願Ｐ４４１
０．４５９．９−特願昭６０−５４７１７号参照）。

最後に挙げた特許出願は、特に６−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，５−オキサチアジン′−４−オン−２
，２−ジオキサイドおよびその無毒性の塩を製造するに
あたシ、 （２Ｌ）　　アミドスルホン酸誘導体を少くとも均等モ
ル量のアセトアセチル化剤と、不活性有機溶媒中で、場
合によってはアミンまたはホスフィン触媒の存在下に反
応せしめてアセトアセトアミド誘導体を得、そして （ｂ）　　このアセトアセトアミド誘導体を環化すると
いう上記製造方法に関するものである：この方法は、段
階（−）において、アミドスルホン酸誘導体として使用
された不活性有機溶媒中に少くとも部分的に可溶性の、
アミドスルホン酸の塩を使用すること、この段階におい
て生成されたアセトアセトアミド−Ｎ−スルホネートま
たは遊離のアセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸を段階
（ｂ）において、場合によっては不活性の無機または有
機の溶媒中で、少くとも約等モル慧のＳＯ！ｌを作用さ
せることによジローメチル−３，４−ジヒドロ−１，２
，５−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイ
ドへと環化すること、そしてここで酸の形で得られた生
成物を次に場合によっては更に段ｙｔｔ（０）において
塩基で中性化することを特徴とする。

上記の特許出願（アセトアセチル化剤としてジケテンを
使用）においてその方法の基礎になっている反応式を以
下に記載する： Ｈ０２Ｍ’　　０２ （Ｍ′＝塩基場イオン） この反応図式においては、段階（ｂ）は、アセトアセト
アミド−Ｎ−スルホネートに対して等モル量のＳＯ３量
をもって示されている。しかしながら、過剰量の８０５
を使用することが好ましい。

その際、その化学構造においてなお未だ正確には知られ
ていない中間生成物が生成するが、このものはおそらく
６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチ
アジ／−４−オン−２，２−ジオキサイドの８０．付加
物−以下′″ＳＯ，付加物”と称するーを構成し、この
ものは次に更に加水分解されなければならない。この場
合、上記の反応段階（１））は、かくして下記のような
２つの部分段階よシなる： マ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　−〇　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　νり 悶　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　十瀾 環化反応（ｂｌ）は、上記の特許出願に記載された方法
に従って約−７０ないし＋１７５℃、好ましくは約−４
０ないし＋１０℃の温度において実施される。反応時間
は、約１時間ないし１０時間である。

加水分解（ｂ２）は、環化反応の後に水または氷を添加
することによって行なわれる。

次に精製が通常の方法で行なわれる；しかしながら精製
については、反応媒質として塩化メチレンが使用される
のが好ましい場合についてのみ詳細に説明する。この場
合には、加水分解後に２相が形成され、その際６−メチ
Ａ／−３，４−ジヒドロ−１，２，５−オキサチアジン
−４−オン−２，２−ジオキサイドは主として有機相に
おいて生ずる。硫酸水溶液中になお存在する部分は、例
えば塩化メチレンまたは有機エステルのような（水と不
混和性の）有機溶剤で抽出することによって回収されう
る。

あるいは、水を添加した後に、反応媒質を留去し、そし
て反応の硫酸中に残留する６−メチルー３，４−ジヒド
ロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−
ジオキサイドをより適当な有機溶剤を用いて抽出する。

一緒にされた有機相を、例えばＮａ２ｓｏ、で乾燥しそ
して濃縮する。抽出において場合によっては同伴された
こともある硫酸は、アルカリ水溶液を有機相に調節的に
添加することによって除去されうる。６−メチ／Ｌ／−
３，４−ジヒドロ−１゜２．５−オキサチアジン−４−
オン−２，２−ジオキサイドを単離しようと欲するなら
ば、それを通常の方法で（好ましくは再結晶によって）
精製することも合目的的である。収量は、アセトアセト
アミド−Ｎ−スルホネート（または遊離酸）に関して理
論量の約７０ないし９５％である。

しかしながら、６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２
，５−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイ
ドの無毒性の塩を単離することを意図するならば、中和
段階（Ｃ）もまた行なわれる。

これは、段階（１））　において酸の形で得られたオキ
サチアジノン化合物を適当な塩基によって通常の方法で
中和することによって行なわれる。この目的で例えば、
段階（ｂ）の、ｉｂに一緒にされ、乾燥されそして濃縮
された有機相は、例えばアルコール、ケトン、エステル
ｔたはエーテルあるいはまた水のような適当な有機溶媒
中で適当な塩基−好ましくは、例えばＫｏＩｉ、ＫＨＣ
Ｏ３、Ｋ２Ｃｏ、、に−アルコレート等のようなカリウ
ム塩基□によって中和される。あるいは、オキサチアジ
ノン化合物は、精製された有機抽出相（段階（ｂ））か
ら水性カリウム塩基によって直接に抽出的に中和せしめ
られる。オキサチアジノン塩は、次に、場合によっては
溶液の濃縮後に、結晶性の形態で得られ、そして精製の
ために更に再結晶されうる。中性化の段階は、実際上１
００チの収量で経過する。

この方法のその他の詳細については前記の特許出願の明
細書の記載を参照されたい。

上記の方法は、容易に入手しうる低置な出発物質から出
発し、そして極めて簡単に実施されうる。全過程の収量
は出発物質アミドスルホネートに関して理論量の約６５
ないし９５％である。

上記の方法のその他の操作に関して、環化反応（ｂｌ）
および加水分解（ｂ２）の両者は、短かい時間ないし極
めて短かい時間内Ｋ（約１０分間から秒の単位、および
ないし１秒の分割単位内に記の方法の実施は、好ましく
は、急速に進行しそして熱の発生を伴なうこの盤の反応
を実施するのに適した公知の装置（薄膜式反応器、流下
膜反応器、スプレー反応器、管状反応器等であって内部
付属具を有しまたは有しないもの）内で行なわれる。反
応混合物の精製は、前記の特許出願の明細書に記載され
ているように行なわれる。この「短時間変化」が技術的
操作を可能にし、そして特にこの方法の空一時収量を著
しく改善する。

による方法の段階（ａ）および（ｂｌの代りに、アセト
アセトアミドを少くとも約２−モル量のＳＯ５と、場合
によっては不活性の無機または有機の溶媒中で反応させ
ることもすでに提案されている（ドイツ特許出願Ｐ４４
１α４４０，２　（１９８４年３月２２日出願）特願昭
６Ｏ−５４７ｊ９号参照）。この場合には、１段階でお
そらくまずアセトアセトアミド１モルと８０．１モルと
からアセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸が生成し、次
いでこのものは、更に１モルのＳＯ３によって下記の反
応式に従って環化されて６−メチル−３，４−ジヒドロ
−１，２，５−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジ
オキサイドとなる：ｈ この場合においても過剰のＳＯ，によって°ＳＯ。

付加物”が生成し、そして同様に６−メチル−３，４−
ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２
，２−ジオキサイドを遊離させるために更に加水分解さ
れなければならない。加水分解された混合物の精製なら
びに場合によっては６−メチル−３，４−ジヒドロ−１
，２−−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサ
イドのその無毒性■塩への変換は、原則的には前記のヨ
ーロッパ特許出願腐８３，１０２，８８５．２に記載さ
れている方法と同じ方法で行なわれる。６−メチル−３
，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−２
，２−ジオキサイドの収量の数値は、出発物質アセトア
セトアミドに関して理論量の約５０ないし９０チである
。

上記の３つのすべての特許出願によれば、”ｓｏ。

付加物”の加水分解により遊離された６−メチル−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン
−２，２−ジオキサイドは、（水と非混和性の）有機溶
剤を反応に使用した場合には水の添加後に形成されモし
て／または反応硫酸が有機溶剤を用いて抽出される場合
に形成される有機相から得られる。しかしながら、この
ようにして得られた６−メチ）４／−３，４−ジヒドロ
−１，２，５−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジ
オキサイドならびにそのものから場合により適当な塩基
との反応によって得られる無毒性の塩は、必ずしも必要
な純度を有していないので、種々の、付加的な経費なら
びに物質の損失を伴なう精製操作−好ましくは再結晶−
がしばしば必要とされる。

精製された有機抽出相から水性カリウム塩基を用いる抽
出的中和によりオキテチアジノン化合物を得るというヨ
ーロッパ特許出願／ｖ１．８３，１０２，８８５．２に
おいて言及された可能性は、特にその特許明細書中の例
１１において更に詳細に説明されている。そこでは、有
機抽出相を精製するために、同伴された硫酸の中和の目
的で苛性ソーダ水溶液が使用される。

以上述べたこれらの方法を更に発展せしめることにより
、本発明者らは、この度、−前記のように得られた一有
機相を、更に精製する前に、比較的少量の水または希薄
水性硫酸を用いて（この除水が好ましい）抽出すること
によって′ｆＩｔ１１するならば、６−メチル−３，４
−ジヒドロ−１，２，５−オキサチアジン−４−オン−
２，２−ジオキサイドの一層純粋な塩が得られることを
見出した。

従って、本発明の対象は、アセトアセトアミド誘導体の
環化および塩基を用いる中和により６−メチル−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−
２，２−ジオキサイドの無毒性塩を製造する方法であり
、この方法は、アセトアセトアミド誘導体として水と非
混和性の不活性有機溶剤中に溶解されたアセトアセトア
ミド−Ｎ−スルホンｍまたはその塩を使用すること、 環化を少くとも約等モル量のＳＯ，−場合によっては同
様に水と非混和性の不活性有機溶剤または不活性の無機
清剤中に溶屏されたもの−の作用によって行うこと、 等モル量以上の量のＳＯ，を使用した場合には、環化反
応後に、ＳＯ，付加物として得られた６−メチル−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン
−２，２−ジオキサイドを加水分解すること、 存在するまたは加水分解中に分離する有機相を比較的少
量の水または希薄水性硫酸による抽出によって精製する
こと、そして そのようにして精製された有機相から塩基で中和するこ
とによ）６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの無
毒性の塩を得ること、を特徴とする。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸およびその塩のＳ
Ｏ，による環化が円滑に成功するということは、極めて
驚くべきことである。何故ならば、すでに前記のヨーロ
ッパ特許出願屈８５．１０２，８８５．２にお−いて比
較例（Ｐ２Ｏ，を用いた）によって示すことができたよ
うに、環化の下に行なわれる水または塩基の分離、すな
わち例えばＰ２Ｏ５、無水酢酸、トリフルオル酢酸無水
物、塩化チオニル等のような、水または塩基を分離する
ための他の剤を用いる水または塩基の分離は、りま〈行
かないかあるいはいずれにしても実用上の目的で紘成功
しない。

更ニ、この方法によって得られる６−メチル−３，４−
ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２
，２−ジオキナイドの塩が極めて純粋な形で（すべての
場合に９９％以上の純度）得られるということは驚くべ
きことである。何となれば、水または希薄な水性硫酸に
よる有機相の簡単な抽出によって実際上すべての厄介な
不純物が除去されるであろうということは、全く予想さ
れなかったことであるからである。

出発物質アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸およびそ
の塩の製造は、好ましくは、前記のヨーロッパ特許出願
腐８５．１０２，８８５．２の方法の段階（ａ）に従っ
て、アミドスルホン酸のＬｌ−またはアンモニウム塩を
ジケテンと不活性有機溶媒中で反応させることによって
行なわれる。

この方法でアセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸のＬｌ
およびアンそニウム塩の溶液が得られ、このものはその
ままで直接ＫＳＯ，との環化反応に使用されうる。

もちろん、上記の環化反応にアセトアセトアミド−Ｎ−
スルホン酸のその他の塩−特にアルカリ金属およびアル
カリ土類金属の塩−を使用することも可能である。これ
らの塩の使用に比較して、遊離のアセトアセトアミド−
Ｎ−スルホン酸の使用は、はとんど利益をもたらさない
。

塩の場合のように、遊離のアセトアセトアミド−Ｎ−ス
ルホン酸を、その製造において得られるような適当な溶
液として、直接に環化反応に使用することもできる。ド
イツ特許出願Ｐ５．４１α４４　（１，２（特願昭６０
−５４７１８号）の方法において中間物としておそらく
生成される遊離アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸の
溶液もまたその製造の際に得られるような溶液とみなす
ととができる。

アセドア七ドアミドーＮ−スルホン酸またはその塩のた
めの不活性有機溶剤としては、前記の特許出願において
列挙された一連の不活性有機溶剤が好適であυ、それら
は水と非混和性である；すなわち、ハロゲン化脂肪族炭
化水素、好ましくは例えば塩化メチレン、クロロホルム
、１，２−ジクロルエタン、トリクロルエチレン、テト
ラクロルエチレン、トリクロルフルオルエチレン等のよ
うな４個までの炭素原子を有するもの；低級脂肪族アル
コール、好ましくはメタノールまたはエタノールノ炭酸
エステル：ニトロアルカン、好ｔＬ＜は４個までの炭素
原子を有するもの、特にニトロメタン；およびアルキル
置換ピリジン、好ましくはコリジン等。

これらの有機溶剤は、個々にまたは混合物として使用さ
れうる。

特に好ましい溶剤は、ハロゲン化脂肪族炭化水素、特に
塩化メチレンである。

不活性溶媒中の７セトアセトアミドーＮ−スルホン酸ま
たはその塩の濃度は、臨界的ではないが、一方では溶解
度によ）、そして他方においては経済上の考慮によって
制限される。何故ならば、よシ高い希釈度においては多
量の溶媒をあとから再び分離しそしてｆ＃製しなければ
ならないからである。一般に１６当ヤアセトアセトアミ
ドーＮ−スルホン酸またはその塩約０．１ないし２モル
の濃度が好適である。

日０３は、固体または液体の形で、あるいは、ＳＯ，蒸
気の凝縮によっても添加されうる。しかしながら溶解さ
れた形で、特に水と非混和性の不活性有機溶剤または不
活性無機溶剤中に溶解された形で添加されることが好ま
しい＠水と非混和性の不活性有機溶剤としては、原則的
に、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩
を溶解するためにも使用されるものと同じである。

不活性無機溶剤としては、例えば濃硫酸または液体ＳＯ
２が使用されうる。ＳＯ３のために使用される不活性溶
剤の量もまた、原則として臨界的ではない。溶媒が使用
される場合には、単にＳＯ３が適当に溶解されるように
保証されるのみでよく、上限は、経済上の考慮による溶
媒の量によって設定される。有利な濃度は、ＳＯ，約５
ないし５０重量％、好ましくは約１５ないし３０重量％
である。

本発明の好ましい実施態様においては、アセトアセトア
ミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩用およびＳＯ，用の
両方に対して同じ不活性溶剤、好ましくはハロゲン化脂
肪族炭化水素、特に塩化メチレンのみが使用されうる。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはアセトアセ
トアミド−Ｎ−スルホネート対ＳＯ３のモル比は、約１
：１でラシうるが、約２０倍までのＳＯ，過剰、好まし
くは約５倍ないし１０倍、そして約４倍ないし７倍のモ
ル過剰が好ましい。

環化反応の実施は、その他の点では、前記の３つの特許
出願に記載されたと同じゃυ方でそして同じ条件下で行
なわれる。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩およ
び一８ｏ５　が等モル量で使用される場合には、最初に
示した反応図式から明らかなように、゛ＳＯ３付加物”
は生成しない。従って、この場合には加水分解は必要で
はない。

不活性の有機溶媒中に溶解された出発化合物が使用され
る場合には、反応混合物は、有機相を構成し、そしてこ
れは、その後の分離操作なしに、あるいは場合によって
は沈殿した塩の除去後に、本発明によるその後の処理の
ために直ちに再循環されうる。

例えば濃硫酸のような不活性の無機溶剤中に溶解された
出発物質ＳＯ，が使用されるならば、有機相は、環化反
応が終了した後に、適切に分離されなければならない。

アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩およ
びＳＯ，を１：１以上のモル比で使用する好ましい場合
には、環化反応において″ＳＯ５付加物”が生成し、そ
してこのものから加水分解によって６−メチル−３，４
−ジヒドロ−１，２゜３−オキサチアジン−４−オン−
２，２−ジオキサイドを遊離させることが必要である。

加水分解は、水または氷を、好ましくは一使用されたＳ
Ｏ，過剰量に関して一約２倍ないし６倍のモル比で、添
加することによって行なわれる。

加水分解の後には、そのとき２相または（もし６−メチ
ル−３，４−ジヒドＣ１−１，２，５−オキサチアジン
−４−オン−２，２−ジオキサイドがすでに沈殿してい
るならば）３相の混合物が存在する。６−メチル−３，
４−ジヒドロ−１，２，！１−オキサチアジンー４−オ
ンー２，２−ジオキサイドは、実質的に有機相および硫
酸相に溶解されて存在する。次に有機相が分離される。

好ましくは、水性硫酸相は、−場合によっては沈殿する
６−メチル−３，４−ジヒドロ−１゜２．３−オキサチ
アジン−４−オン−２，２−ジオキサイドと共に−また
水と非混和性の不活性有機溶剤−特にその中で環化反応
もまた実施されたものと同じ溶剤を用いて抽出されそし
て抽出物は、前に分離された有機相と一緒（される。

環化反応のために使用された不活性有機溶媒が、例えば
ドイツ特許出願Ｐ　５５２７０５０．５（特願昭６１−
　　　　　　　号による１短時間変法”Ｋ従う蒸発によ
ってすでに除去されている場合には、６−メチル−３，
４−ジヒドロ−１，２，５−オキサチアジン−４−オン
−２，２−ジオキサイドは、主として硫酸相にのみ溶解
されて存在する。この場合には、６−メチル−３，４−
シヒドロー１．２．３−オキサチアジン−４−オン−２
，２−ジオキサイドは、本発明によるｒ４製操作のため
に、すでに前記した型の不活性有機溶剤によって再びで
きる限り完全に抽出されなけれはならないであろう。

水性硫酸相、または対応する一緒にされた有機相から分
離された有機相は、次にかな夛少量の水または希薄水性
硫酸を用いる抽出によって精製されるが、水のみによる
精製が好ましい。

もし冷水性硫酸が精製に使用されるならば、その濃度は
、好ましくは約２ないし２０％である。

有機相対水性または水性硫酸抽出相の容量比は、一般に
約（２０−５）：１である。しかしながら、効果的な精
製は、しばしばかなシ少量の水によってさえもなお達成
されうる。

抽出は、最も簡単な場合には、撹拌機付き７２スコまた
は撹拌容器内で２つの相を撹拌することによって行なわ
れる：特定の装置としては原則的にナベての工業用抽出
装置、例えば、ミキサー−セトラー装置、スクリーング
レート塔、充填塔、カー（Ｋａｒｒ　）塔等が適当であ
る。抽出相関の接触を強めるために、例えば静的混合機
のような混合装置もまた使用されつる。

抽出は、不連続的にでも連続的にでも実施されうる。

抽出された６−メチル−３，４−ジヒドロ−１゜２．５
−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの
割合は、一般に、使用された水の量に応じて約２ないし
ＢＱｉ量チである。水性相（比較的少量の抽出された６
−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，５−オキサチア
ジン−４−オン−２，２−ジオキサイドと一緒ＶＣ’）
を“ＳＯ３付加物”の加水分解に再循環させることがこ
の方法全体の経済的操作にとって重要でおる。これはバ
ッチ式でも連続式にでも実施されうる。

精製された有機相または一緒にゴれた精製有機相から塩
基による中和によって、６−メチル−３，４−ジヒドロ
−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジ
オキサイドの無毒性の塩が得られる。この目的に適した
塩基は、無毒性の陽イオンを含有するものでおる。カリ
ウム塩基（Ｋｏｊｉ、ＫＥＯＨ，、に２００．等の溶液
）が好ましく、特ＫＫＯＨが好ましｉ。

６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，５−オキサチ
アジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの中和および
６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２゜３−オキサチ
アジン−４−オン−２，２−ジオキサイドを含有する精
製され九有機相からのその無毒性塩の単離は、例えば有
機相を蒸発し、残液を水または低級脂肪族アルコール中
に吸収させ、この溶液を水性または水性アルコール性塩
基で中和し、そしてこの溶液を結晶化するととｋよるか
、おるいはまた例えば精製され九有機相または対応する
組合せ有機相と水性アルカリ性溶液との間の強力な接触
を行なわせることによって有利に行なわれる。強力な接
触は、一般に、抽出の方式および方法により、この目的
に通例の工程を用い、すて釦前記し九ような通常の装置
におりて行なわれる。例えば静的混合機のような混合装
置もまたこの目的に使用されうる。

中和の際には、一般に、水性アルコール性相の声、また
は純粋な水性相が約５ないし１２、好ましくは日ないし
１１の値に達する念めに十分な塩基が添加される０次い
で、水性アルコール相または純粋な水性相から６−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−１，２，５−才キサチアジン−
４−オン−２，２−ジオキサイド塩が通例の方法（結晶
化によ））で単離される。

中和のために強力な接触が精製された有機相と水性塩基
との間に行なわれる場合に、もし例えば、約１ないし１
０チ、好ましくは約４ないし８％の濃度の希釈水性ＫＯ
Ｈが使用されゐならば、塩の取得は、水性相の分離後に
、濃縮および冷却することによって行なわれ、それによ
つて乾燥後に通常９９．５％以上の純度を有する結晶性
アセスルファムＫが沈殿する。

中和がよＣｉ縮された水性ＫＯＨ−すなわち約１０ない
し５０％、好ましくは約２０ないし５５％の濃度を有す
る水酸化カリウム溶液−を用いて行なわれる場合には、
生成されるアセスルファムＫＯ一部は、水酸化カリウム
溶液と適当な精製嘔れた有機相との間の強力な接触の間
に１更に処ｉｔ行なうことなく、直ちに晶出する。この
生成物もまん通常９９．５％以上の純度を有する。アセ
スルファムＫＯ残部は、水溶液の濃縮および場合によっ
ては冷却によって得られる。

上記の２つの中和段階を、水性塩基と有機相との強力な
接触が極めて急速に−好ましくは約１秒ないし６０秒、
特に約２なりし１０秒〜行なわれるように、実施するこ
とが有利でるる。

このことは、この段階の空一時収量を増加させる効果が
おる。この目的に適した装置としては、薄膜式反応器、
流下膜反応器または混合装置がある。

６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２−−オキサチア
ジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの中和のもう一
つの好ましい実施態様は、この化合物を含有する（精製
されｆｃ）有機相から同時に水を添加しながら有機溶媒
を蒸発させ、そしてこのようにして得られた６−メチル
−３，４−ジヒドロ−１，２，５−オキサチアジン−４
−オン−２，２−ジオキサイドの水溶液を塩基、好まし
くはカリウム塩基そして特にＫＯＨで中和することに存
する。しかしながら、この実施態様は、関係する有機相
が１００ご以下の沸点（常圧下）を有する溶剤を含有す
る場合にのみ、うまく機能する。何故ならば、さもなけ
れば配量された水が溶媒と一緒に直ちに蒸発するであろ
うから。

この実ｍ態様のための好ましい装置は、例えば薄膜蒸発
器ま念は流下膜蒸発器のような、急速蒸発の九めの装置
である。

本発明の更にもう一つの好ましい実施態様は、６−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−
４−オン−２，２−ジオキサイドを含有する（和製され
た）有機相から有機溶剤金、同時に水性塩基、好ましく
は水性カリウム塩基そして特に水性ＫＯＨｔ−添加しな
がら、蒸発させることＫよって上記化合物を中和するこ
とに存する。この実施態様もまた有機溶媒が１００ｆｉ
以下の沸点（常圧下）を有する場合のみ、うまく機能す
る。この実施態様のためｏ９″！しい装置も同様に、例
えば薄膜蒸発器ま九は流下膜蒸発器のような急速蒸発の
ための装置である。この場合に得られる生成物は、加熱
された水溶液でめ）、この溶液から冷却しそして場合に
よりては蒸発することＫよシ、６−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−オキサチアジ／−４−オン−２，
２−ジオキサイドの塩が晶出する。

中和工程の上記のすべての実施態様において、中和前に
有機相中に存在した６−メチル−３，４−ジヒドロ−１
，２，３−オキサチアジ／−４−オン−２，２−ジオキ
サイドに関して、すべての場合に約８０〜９０％の収ｆ
（−単離度）が達成されうる。所望ならば、収量は、ア
セスルファムにの除去後に得られる水性相を更ＶＣ蒸発
することＫよって更に向上させることができる。出発物
質アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸ｔたはアセトア
セトアミド−Ｎ−スルホネートに関しては、収量は、反
応の収量の係数だけよ）低い。

最も高い純度に対する要望を満念ずために、更にアセス
ルファムｘｌ水から、場合によっては活性炭の存在下に
、可結晶することも可能である。

以下の例は、本発明を更に詳細に説明するためのもので
ある。各個において、６−メチル−３，４−ジヒドロ−
１，２，５−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオ
キサイドは、”ムＥＩＨ”と略称δれそしてそのカリウ
ム塩は、′″ＡＧＥ’と略称嘔れる。

アミドスルホン酸９７．１　ｐ　（１，０モ＃）’ｉ［
化メチジｙ　１．ｏ　７３中ＫＭ濁せしめた。攪拌下に
トリエチルアミン１０６ｇ（１，０５モル）を添加し、
その際アミドスルホン酸は、トリエチルアンモニウム塩
として溶解した。氷酢酸６！！（０，１モル）を添加し
た後、攪拌下に１５むの内部温度において９７％のジケ
テンを１時間以内に滴加した。ＨＰＬＣ（高圧液体クロ
マトグラフィー）分析によれば、アセトアセトアミド−
Ｎ−スルホネートの収量は９０％であった。このように
して得られた溶液全その後の反応に直接に使用した。

例１ 環化および加水分解 ＣＨ２”２中ＳＯ，０１５％溶液４００ｍｇ′ｊ＆：丸
底フラスコに予め装入し窒素で覆った。−３０むの内部
温度において（イソプロｌ−ｅ／−ル／ドライアイス冷
却ニー４０〜−５０む）、攪拌下ＫＳｏ、／ＣＨ２Ｃｌ
２０１５％溶液１８５０ゴおよび同時に上記のＣＨ２Ｃ
！！２中アセトアセトアミド−Ｎ−スルホネートの溶液
ｔ−２５分間に亘って滴加した。

強力な外部冷却により−ｘａｔｌ−において開始して水
５００ｄ’ｚ約３０分間に亘って滴加することによって
加水分解を行なった。この時間内に温度は、−３０υか
らＯむまで急激に上昇し、その後は０むないし＋５ｔ１
″に保たれた。

５ｔ′において有機相を分離し、そして水性硫酸相をＣ
！Ｅ［２０ｎ２１．０１宛で更に２回抽出した。それに
より塩化メチレフ５．０１中ＡＳＨ１３２ｇ溶液（＝１
．９％溶液）が得られた。

収ｆ：８１％（アミドスルホン酸ｔ’Ｃ関ｔ、て）。

このムＢＥ／塩化メチレン溶液２．５１を水２５０ａｕ
ｔ−加えて２時間攪拌した。有機相を減圧下に蒸発濃縮
した。残渣を同じ重量のメタノール中に溶解し、次いで
２０％のＫＯＨ／メタノールでｐＨ８〜１０に調製した
（　＝　ＫＯＨ／メタノール沈殿）、濾過および乾燥後
、ＡＳＫ６９．５ｇを単離した（収量＝使用されたムＥ
ＩＨ６６、ｐに関して８５％）。

分析値二　ムＢ　Ｋ　　　　Ｋ、５ｏ４９９．６％　　
　　　　０．４チ 比較： 上記のようにして調製された１、９％のＡＳＨ／塩化メ
チレン溶液２．５ｇを更に精製操作にかけることなく減
圧蒸発した。残渣を同じ重量のメタノール中に溶解し、
次に２０］ＫＯＨ／メタノ−／Ｉ／を用すてｐＨを８な
いし１０に調整した。

ｐ遇し乾燥した後、粗ムＳ　Ｋ　９３，５　ｊｉが単一
された（収ｆｉ：使用されたＡＳＨ６６ＪＫ関して９８
チ）。このものは、８３％までＡＳＫよシな）、Ｋ２Ｂ
Ｏ４含ｆは８．８％（ムＳＫに関して）であった。

例２ 有機ムＢＨ相を水で抽出する際に得られた水性相の加水
分解段階への再循環。

例１において記載された出発物質の量のそれぞれ％宛の
量ｔ−項化反応に使用した。得られ九ムＢＥ／塩化メチ
レン溶液（ｓｌａｙ）を次にそれぞれ５ｏｍＪの水と共
に２時間攪拌した。このようにして得られ次水性相を次
の実験における加水分解に使用した。

水性相を９回再循環せしめた１０回の実験の後に、ＫＯ
Ｈ／メタノール沈殿（例１参照）Ｉｃよって、第１表に
表記したＡＳＫ試料全単離した。

第１表： 例３ ＡＳＨ／塩化メチレン相の７％苛性カリ溶液による抽出
的中和、 例１に従って製造された＋、９％ＡＳＨ／塩化メチレン
溶液５．ｏ　７１に水５００ｘＪ’ｉｉ−加えて２時間
攪拌した。有機相（ＡＳＨｌ　１２にＩを含有）を分離
し、ナして７チ苛性カリ溶液６００ｙと共に１．５時間
攪拌した。次いで水性相を分離した。この溶液から減圧
（６０ミリバール）蒸留によって水４９０ｙを除去した
。残渣ｆｔＯυに冷却した後、Ａ８に１１５．ｙｌｆｔ
単離し、そしてこの生成物ｅＦ別し乾燥した。

収量二８４％（ムｌｌ？Ｈ１１２，ｌｉｒに関して）、
。

分析値：　　ＡＳＫ　　　　Ｋ２ＥＩ０４９９．９％　
　　０．０５チ 結晶化母液を更に蒸発した後、更に１５．Ｑ、＠のＡＳ
Ｋが単離された。

収量：９％（ＡＳＨｌ　１２ｉに関して）。

分析値：　　Ａｌ９Ｋ　　　　Ｋ２Ｓｏ４９９．８チ　
　　０．３％ 例４ 攪拌機付きフラスコにおけるＡＢＨ／塩化メチレン相の
３０％苛性カリ溶液による抽出的中和。

例１に従って製造されたＡＳＨ／塩化メチレン溶液５．
ｏ　ｌ　Ｋ水５０Ｊｙ／ｉ加えて２時間攪拌した。有機
相（＝Ａ８Ｈ１１２ｇ）を分離し、３０％ＫＯＨ１４４
，０，ｐ′ｆｔ加えて０．５時間攪拌し念６次に反応混
合物を濾過した。乾燥後、ム５Ｋ１１２，８．ｊ７が得
られ友。

収ｆ　：　８１．５チ（ＡＥＩＨＩ　１２．ｐに関して
）。

分析値：　　ＡＳＫ　　　　Ｋ２Ｓｏ４９９．８多　　
　０．１　％ 例５ 薄膜反応器におけるムＥＪＨ／塩化メチレン相の５０１
４苛性カリ溶液による抽出的中和。

装置は、２２１の有効長および１６０ユ２の有効表面積
を有する市販の実験室用薄膜蒸発器からなり、薄膜反応
器として操作された０例４において記載され念ように水
で処理され之ＡＳＥ／塩化メチレ／溶液２．５１および
３０　％　ＫＯＢ　６３，４Ｊを同時に１時間に亘って
ポンプで供給した（回転機速度的８００　ｒ、ｐｏｍ、
）。反応器を出る反応混合物から吸引漏斗によって、生
成し九ＡＳＸを戸別し念。乾燥後、Ａ　Ｓ　Ｋ　５３，
１　ｐが得られた。

収量：８１％（ＡＳＨ５６Ｎに関して）。

分析値：　　ＡＥＩＫ　　　Ｋ２Ｓｏ４９９．７％　　
　０．５％ 反応器内の死空間および供給された容積流量から計算し
て、平均滞留時間は２．５秒で心った。

例６ 薄膜蒸発器における水の添加の下のｃｍ２ａｔ２の留去
。

装−は、２２（ｍの有効長および１６０α２の有効表面
積を有する市販の実験室用の薄膜蒸発器からなるもので
おった。例５において記載され念ように水５００−を用
いて処理され念Ａ　Ｓ　Ｈ／ＣＨ２Ｃｊ２溶液（ＡＳＨ
Ｉ　１２　ｇ）５．Ｏｌ／ｈおよび水１８０ｇ／ｈｆｔ
１１１５むの加熱ジャケント温度において、蒸発器に同
時に流入せしめた。

蒸発器を出た約６０％０Ａ８Ｈ／水の溶液を。

室温まで冷却した後、攪拌下に５０％苛性カリ溶液７８
，５．９を用いて中和した。混合物をｏｔ：′まで冷却
した後、ＡＳＫＩ　１０，７ｇを亀跳した。

収量；８０％（Ａ８Ｈ１１２，！ｉｒＫ関して）。

分析値：ＡＥＩＫＫ２日０４ ９９．９−　　　０．２ｇ） 結晶化母液を更に蒸発した後、更に１２．０　、ｐのＡ
ＳＫが単恕され念。

収ｆ：９チ（ＡＳＨＩ　１２Ｊｉ［：関して）、。

分析値：　　ＡＳＫ　　　Ｋ２ＢＯ４ ９９，７慢　　　　Ｑ、　３俤 例７ 薄膜蒸発器における苛性カリの添加下の０Ｈ２Ｃ７１２
の留去。

例６において記載されたものと同じ装置に、　１１ｓＣ
の加熱媒質温度において、例６と同じムＢＥ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２溶液５．Ｑｌ／ｈ　　および１６９ｂ苛性カリ溶液
ｚｓｏ１！を同時に供給し次、蒸発器（Ｔ＝１０５？：
′）から均一なＡｌ１にの水溶液が流出した。この溶液
を０むに冷却した後、晶出したＡ８Ｋを戸別しそして減
圧下に乾燥し念。

収量：１２７，２１１（５）２チ）（ムＳ　Ｈ１１２１
に関して） 分析値：　　ＡＳＫ　　　Ｋ２Ｓ０４ ９９．９％　　０．１％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アセトアセトアミド誘導体の環化および塩基を用い
   る中和により６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，
   ３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド
   の無毒性塩を製造する方法において、 アセトアセトアミド誘導体として水と非混和性の不活性
   有機溶剤中に溶解されたアセトアセトアミド−Ｎ−スル
   ホン酸またはその塩を使用すること、 環化を少くとも約等モル量のＳＯ＿３−場合によつては
   同様に水と非混和性の不活性有機溶剤または不活性の無
   機溶剤中に溶解されたもの−の作用によつて行なうこと
   、 等モル量以上の量のＳＯ＿３を使用した場合には、環化
   反応後に、ＳＯ＿３付加物として得られた６−メチル−
   ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−
   オン−２，２−ジオキサイドを加水分解すること、 存在するまたは加水分解中に分離する有機相を比較的少
   量の水または希薄水性硫酸による抽出によつて精製する
   こと、そして そのようにして精製された有機相から塩基で中和するこ
   とにより６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
   オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの無
   毒性の塩を得ること、を特徴とする上記６−メチル−３
   ，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オ
   ン−２，２−ジオキサイドの無毒性塩の製造方法。 ２、同じ水に非混和性の不活性有機溶剤、好ましくは脂
   肪族塩素化炭化水素、特に塩化メチレン中のアセトアセ
   トアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩およびＳＯ＿３
   の溶液を使用する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、アセトアセトアミド−Ｎ−スルホン酸またはその塩
   に関して等モル量以上の量のＳＯ＿３作用によつて環化
   を行なう特許請求の範囲第１項または第２項に記載の方
   法。 ４、６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキ
   サチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド付加物の加
   水分解の際に生ずる水性硫酸相を−場合によつては沈殿
   した６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキ
   サチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドと共に−
   再び水と非混和性の不活性の有機溶剤−好ましく はその中で環化反応もまた行なわれたものと同じもの−
   で抽出しそしてこの有機抽出物 を加水分解の際に分離された有機相と一緒にする特許請
   求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。 ５、有機相の抽出的精製に使用された水またはそれに同
   様に使用された希薄水性硫酸を再び６−メチル−３，４
   −ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−
   ２，２−ジオキサイド付加物の加水分解に再循環する特
   許請求の範囲第１項〜第４項記載の方法。 ６、遊離のジオキサイド化合物を含有する精製された有
   機相からの６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３
   −オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの
   無毒性塩の取得を上記有機相を蒸発させそして残渣を塩
   基、好ましくは水酸化カリウム溶液、特にＫＯＨにより
   中和する特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記
   載の方法。 ７、６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキ
   サチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの中和を
   、この化合物を含有する精製された有機相と水性塩基、
   好ましくは水性カリウム塩基、特に水性ＫＯＨとの強力
   な接触によつて行なう特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれかに記載の方法。 ８、６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキ
   サチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドを含有す
   る精製された有機相よりのこの化合物を中和するために
   、この有機溶剤を水の同時的添加の下に蒸発させそして
   ６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチ
   アジン−４−オン−２，２−ジオキサイドの水溶液を塩
   基、好ましくはカリウム塩基、特にＫＯＨで中和する特
   許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。 ９、６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキ
   サチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイドを含有す
   る精製された有機相よりのこの化合物を中和するために
   、この有機溶剤を水性塩基、好ましくは水性カリウム塩
   基、特に水性ＫＯＨの同時的添加の下に蒸発させる特許
   請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。 １０、有機溶剤の水または水性塩基の同時的添加の下に
   おける蒸発を、薄膜蒸発器または流下膜蒸発器内で行な
   う特許請求の範囲第８項または第９項に記載の方法。