DK168045B1

DK168045B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af ikke-toksiske salte af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid

Info

Publication number: DK168045B1
Application number: DK418186A
Authority: DK
Inventors: Dieter Reuschling; Adolf Linkies; Walter Reimann; Otto Ernst Schweikert; Karl Ernst Mack; Wolfgang Ebertz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-09-03
Filing date: 1986-09-02
Publication date: 1994-01-24
Also published as: CS262439B2; DK418186A; IE59132B1; BR8604201A; KR940008749B1; EP0218076B1; CN86105877A; FI83077C; AU587855B2; FI83077B; KR870003080A; NO163856B; FI863523A; AR248016A1; DK418186D0; IL79894A0; NO163856C; ATE49201T1; JPH0372216B2; IE862344L

Description

i DK 168045 B1

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid med formlen /H 3

5 CH = C

/ \ 0 = c 0 N-S' H 02 10 På grund af det sure hydrogen på nitrogenatomet kan forbindelsen danne salte (med baser). De ikke-toksiske salte, f.eks. Na-, K- og Ca-saltet kan på grund af deres delvis intensive søde smag anvendes som sødestoffer i næringsmiddelsektoren, hvorved K-saltet ("Acesulfam K" eller også kun 15 "Acesulfam") har særlig betydning.

Til fremstilling af 6-methy1-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet og de ikke-toksiske salte deraf kendes en række forskellige fremgangsmåder, se Angewandte Chemie _85, hæfte 22 (1973), side 965-973. Praktisk 20 taget alle fremgangsmåder går ud fra chlor- eller fluor-sulfonylisocyanat (XSC^NCO, hvor X er Cl eller F). Chlor-eller fluorsulfonylisocyanatet omsættes derefter med monomethylacetylen, acetone, aceteddikesyre, aceteddike-syre-tert.-butylester eller benzylpropenylether (i en 2^ som oftest flertrinsreaktion) til acetoacetamid-N- -sulfochlorid hhv. -fluorid, hvilket ringsluttes under indvirkning af baser, som f.eks. methanolisk KOH, og giver de tilsvarende salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet. Ud fra saltene kan det 30 fri oxathiazinon om ønsket opnås på gængs måde (med syrer).

En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af oxathiaz inon-mellemtrinet acetoacetamid-N-sulfo fluorid går ud fra amidosulfofluorid ^NSC^F, det delvise hydrolyseprodukt af fluorsulfonylisocyanat (se De-OS nr.

35 2.453.063). Derefter omsættes fluoridet af amidosulfonsyren 2 DK 168045 B1

O

E^NSC^F med en ca. ækvimolær mængde af acetoacetyleringsmidlet diketen i et indifferent organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en amin ved temperaturer mellem ca. -30°C

og 100°C; omsætningen forløber efter følgende reaktions-5 ligning (med triethylamin som amin): ^ch2 h2nso2f + QK2 - ^ + Ν(02Η5)3 -► C - o 10 0^ /CHs" n rt/CH2 C% Γ ® 0 - \ 0 HN(C2H5)3 -*

L % - so2f J - J

ch3 CH? - C rrs +u© o _ p/ 2 V ® 20 > \ ° + HN(C2H5)3

N - S02F H

Acetoacetamid-N-sulfofluorid

Acetoacetamid-N-sulfofluoridet ringsluttes derefter 25 på gængs måde ved hjælp af en base, f.eks. med methanolisk KOH, til sødemidlet CH3

ch2-C

No 30 N-S02F CHo H « CH-c' + 2K0H—*0=C 0 +KF + 2 H20 ^ βΚ3 XN-S/ CH = CT K Op

/ \ ά 35 0= C OH

^N-S02F

^ "Acesulfam" 0 3 DK 168045 B1

Selv om de kendte fremgangsmåder til dels giver ret tilfredsstillende udbytter af 6-methyl-3,4-dihydro--1,2,3-oxathiazin-2-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte 5 deraf (indtil ca. 85% af teorien, beregnet på udgangs-amidosulfonsyrehalogenidet), er der imidlertid behov for at forbedre dem på grund af nødvendigheden af anvendelsen af de ikke helt let tilgængelige udgangsstoffer chlor-hhv. fluorsulfonylisocyanat, først og fremmest til tek-10 niske formål. Fremstillingen af chlor- og fluorsulfonyl-isocyanterne kræver nemlig, fordi udgangsmaterialerne (HCN, Cl2, S03 og HF) til dels er temmeligt ubehagelige at omgås, betydelige forsigtighedsforanstaltninger og sikkerhedsforanstaltninger. Til grund for fremstillingen af chlor-15 .og fluorsulfonylisocyanatet ligger følgende reaktionsligning: HCN + CI2 -» C1CN + HC1 C1CN + SO3 -» C1S02NC0 CISO2NCO + HF -» FS02NC0 + HC1 20

Erstatningen af amidosulfofluoridet i fremgangsmåden ifølge ovennævnte DE-OS nr. 2.453.063 med f.eks. den væsentligt lettere opnåelige (f.eks. ud fra NH^ + SO^) amidosulfonsyre ^NSO^H hhv. salte deraf har næppe kunnet for-25 ventes at give succes, idet omsætningen af Na-aminosulfonatet ^NSO-^Na med diketen i en vandig-alkalisk opløsning nemlig overhovedet ikke giver noget rent isolerbart omsætningsprodukt. Det ved denne omsætning vel mindst medopnåede 1:1-additionsprodukt kan tværtimod kun opnås 30 i form af koblingsproduktet med 4-nitrophenyldiazonium-chlorid som bleggult farvestof, se Ber. 8d (1950), side 551-558, især side 555, sidste afsnit f^r beskrivelsen af forsøgene, og side 558, sidste afsnit: 35 4 DK 168045 B1 0 /H2 H2NS03Na + CH2-C7 vandig-alkalisk CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na C —0 opløsning oX/ 5 02Ν-//_^-N=N]+C1" + CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na -> ,__ co-ch3 10 //Yv » °2N-(/ y-N=N-CH-C0-NHS03Na + HC1

Acetoacetamid-N-sulfonsyren er for øvrigt kun 15 hhv. også blevet postuleret som mellemprodukt ved sønderdeling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2--dioxid under kogning i vandig opløsning, se ovennævnte litteratursted Angew. Chemie (1973) a.a.O.: — ,ch=c/CB3 ch? C/0H3 ,ra3 > «H20 -> 2 0=C/ 2'\ -,0.C/ 2'\ N-s so3h \h Η 02 H 3 25 L + NHijHSOij N * 2 CH3-CO-CH3 + 2 C02 + H2S02j + (NHzj)2S0i{ 30 35 0 5 DK 168045 B1 På grund af de som følge af nødvendigheden af anvendelsen af ikke helt let tilgængelige udgangsstoffer først og fremmest til gennemførelse i teknisk målestok ikke helt tilfredsstillen de fremgangsmåder ifølge teknikkens stade til 5 fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on- -2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf består således den opgave at forbedre de kendte fremgangsmåder på tilsvarende måde eller udvikle en ny, forbedret fremgangsmåde.

Til løsning af dette problem er det allerede 10 blevet foreslået at modificere fremgangsmåden ifølge DE-OS nr. 2.453.063, hovedsagligt på den måde, at man erstatter amidosulfofluoridet i den kendte fremgangsmåde med salte af amidosulfonsyre og derefter ringslutter det opnåede acetoacetyleringsprodukt ved hjælp af SO^ [ DK-PA nr.

15 1291/85).

Ovennævnte DK-PA angår specielt en fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf ved a) omsætning af et amidosulfonsyrederivat med en mindst 20 ca. ækvimolær mængde af et acetoacety leringsmiddel i et indifferent organisk opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en amin- eller phosphinkatalysator, til et acetoacetamidderivat og b) ringslutning af acetoacetamidet.

25 Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man på trin a) som amidosulfonsyrederivat anvender et i det anvendte, indifferente organiske opløsningsmiddel mindst delvist opløseligt salt af amidosulfonsyren, at man ringslutter det på dette trin dannede acetoacetamid-N-sulfonat 30 eller også den fri acetoacetamid-N-sulfonsyre på trin b) ved indvirkning af den mindst omtrent ækvimolære mængde SO^, eventuelt i et indifferent organisk eller uorganisk opløsningsmiddel, til 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxa-thiazin-4-on-2,2-dioxid, og at man eventuelt på et trin c) 35 med en base neutraliserer det her i syre form fremkomne produkt.

0 6 DK 168045 B1 I ovennævnte DK-PA er beskrevet følgende reaktionsligninger, der ligger til grund for fremgangsmåden (med diketen som acetoacetyleringsmiddel) /0¾

a) J*2 /CH2-CC

H2NS03H + CH2-0 _> 0=C7 \ (M = basekation)

£—o N-S03M

0 H

10 b) ch3 /CH2-\ 0=c^ o

N -SO3M CH

15 H / -3 ' /CH'\ + SO3 —» 0=C o + IIHSOii /ch3 N—s' χ0Η=0^ H 02

0=C OH

9Π X

N-SO3M

H

c) /CH3 ,CH3 CH=CX CR=C/ 25 /1 + M'OH —> 0=/ ^0 + H20 N-s Vs7 H °2 M* 02 (M' = basekation) 30 35 0 7 DK 168045 B1 I dette reaktions skema er trin b) vist med en overfor acetoacetamid-N-sulfonatet ækvimolær mængde S03· Der foretrækkes imidlertid et overskud af SO^. Derved opstår et i sin kemiske struktur endnu ikke nøjagtigt kendt mellemprodukt, 5 som imidlertid muligvis er et SO^-additionsprodukt af 6-methyl-3,4-dihydro-l, 2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet, herefter benævnt SO^-additionsprodukt, som derefter yderligere skal hydrolyseres. I dette tilfælde består ovennævnte reaktionstrin b) altså af 2 deltrin, nemlig 10 bl: Ringslutning ch3 CHp-C( 15 / \ 0=C 0 \-s03u H Γ /cHs 20 + n SO3 -V 0=C 0 *(n-l)St)3 + MHSO4 XN — H 02 v /h3 25 CH=C ’’SC^-Additionsprodukt

O C/ OH

X N-SO3II

H (n > 1) b2: Hydrolyse ou /CH3 I .CH3

CH=C CH=C

0=C^ 0 · (n-1)SO3 + (n-l)H20->0=C^ ''o + (n-l)H2S0ji Η 02 H 02 35 0 8 DK 168045 B1

Ringslutningsreaktionen (bl) gennemføres ifølge ovennævnte UK-PA ved temperaturer mellem ca. -70°C og +175°C, fortrinsvis mellem ca. -40 og +10°C; reaktionstiderne ligger mellem ca 1 og 10 timer.

5 Hydrolysen (b2) sker efter ringslutningsreaktionen ved tilsætning af vand eller is.

Oparbejdningen sker derefter på gængs måde. Oparbejdningen belyses imidlertid kun nærmere i det foretrukne tilfælde af anvendelse af methylenchlorid som reak-10 tionsmedium. I dette tilfælde dannes der 2 faser efter hydrolysen, hvorved 6-methy1-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxidet hovedsageligt begiver sig ind i den organiske fase. De endnu i den vandige svovlsyre resterende andele kan udvindes ved ekstraktion med et (med vand ikke-15 -blandbart) organisk opløsningsmiddel, som f.eks. methylenchlorid eller en organisk ester.

Efter tilsætning af vand kan reaktionsopløsningsmidlet afdestilleres, og det i reaktionssvovlsyren resterende 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid kan 20 ekstraheres med et bedre egnet organisk opløsningsmiddel.

De kombinerede, organiske faser tørres med f.eks. Na2S0^ og inddampes. En ved ekstraktionen eventuelt medrevet svovlsyre kan fjernes ved målrettet tilsætning af en vandig alkaliopløsning til den organiske fase. .Hvis udvindingen 25 af 6-methy1-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid er tilsigtet, renses det hensigtsmæssigt yderligere på gængs måde (fortrinsvis ved omkrystallisation). Udbyttet ligger mellem ca. 70 og 95% af teorien, beregnet på acetoacet-amid-N-sulfonatet (hhv. den fri syre).

30 Hvis udvindingen af et ikke-toksisk salt af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid imidlertid er tilsigtet, følger neutraliseringstrinet c) efter. Dertil neutraliseres den på trin b) i syreform fremkomne oxathiazinonforbindelse på gængs måde 35 med en tilsvarende base. Til dette formål neutraliseres 9 DK 168045 B1 o f.eks. de ved afslutning af trin b) kombinerede, tørrede og inddampede organiske faser i egnede organiske opløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, ketoner, estre eller ethre, eller også i vand med en tilsvarende base, for-5 trinsvis med en kaliumbase, som f.eks. KOH, KHCO^, K2C03 og K-alkoholater. Oxathiazinonforbindelsen kan også neutraliseres direkte ekstraktivt fra den rensede organiske ekstraktionsfase (trin b) med en vandig kaliumbase. Oxathiazinonsaltet udfældes derefter i krystallinsk form, eventuelt efter inddampning af opløsningen, og kan omkrystalliseres yderligere til rensning. Neutraliseringstrinet forløber med et udbytte på praktisk taget 100%.

Med hensyn til yderligere detaljer ved fremgangs-^ måden henvises til den udførlige beskrivelse i ovennævnte dk-pa.

Fremgangsmåden går ud fra let tilgængelige og billige udgangsstoffer og er overordentlig let gennemførlig. De samlede udbytter ved fremgangsmåden ligger mellem ca. 65% og 95% af teorien, beregnet på udgangsamidosulfonatet.

Under den yderligere bearbejdning af denne fremgangsmåde er det blevet foreslået at gennemføre både ringslutningsreaktionen (bl) og hydrolysen (b2) i løbet af kort til meget kort tid (fra ca. 10 minutter ned til området sekunder og brøkdele af sekunder) (DK-PA nr.

3576/86) Den praktiske udførelse sker fortrinsvis i indretninger, der er egnede og kendte til gennemførelse af sådanne reaktioner, der forløber hurtigt og under varmeudvikling (tyndtlagsreaktorer, reaktorer med faldende film, sprøjtereaktorer og rørreaktorer med eller uden indbyg-30 ninger). Oparbejdningen af reaktionsblandingen sker som beskrevet i ovennævnte DK-PA. Ved denne "korttidsvariant" kan den tekniske gennemførelse og især rum-tid-udbyttet af fremgangsmåden forbedres væsentligt.

Endeligt er det også blevet foreslået, i stedet

OO

for trinene a) og b) ved fremgangsmåden ifølge ovennævnte DK 168045 B1 ! 10 o DK-PA nr. 1291/85 at omsætte acetoacetamid med mindst ca. den dobbelte ækvi molære mængde SO^, eventuelt i et indifferent organisk eller uorganisk opløsningsmiddel (DK-PA nr. 1292/85).

5 Herved opstår på ét trin sandsynligvis ud fra 1 mol acetoacetamid og 1 mol SO^ acetoacetamid-N-sulfonsyre, der derefter ringsluttes med et yderligere mol SO^ til 6-methyl--3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid svarende til følgende reaktionsskema: 10 CH3 ch2-c CH3-CO-CH2-CONH2 + so3 —> o=c' ^0 'vn-so3h

H

15 /°¾ o 0=C^ o

N-S03H

H

20 /CH3

A yCH=C

+ SO3 » 0=C \> + H2S0i, * N— ch3 h o2

CH=C

25 0=0Χ ^OH

N-SO3H

H

30 35 11 DK 168045 B1 o

Med overskydende SO^ opstår også her "SO^--additionsproduktet", der skal hydrolyseres til frigivelse af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid. Oparbejdningen af den hydrolyserede blanding samt eventuelt 5 overføringen af 6-methyl,3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4- -on-2,2-dioxidet i de ikke-toksiske salte deraf sker i princippet på samme måde som beskrevet i DK-PA nr. 1291/85. Udbytteangivelserne for 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxa-thiazin-4-on-2,2-dioxid ligger mellem ca. 30 og 90% af 10 teorien, beregnet på udgangsacetoacetamid.

Ifølge alle tre ovennævnte DK-PA udvindes det ved hydrolysen åf SO^-additionsproduktet frigivne 6-methyl--3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid fra den organiske fase, der dannes ved anvendelse af et (med vand ikke-15 -blandbart) organisk reaktionsopløsningsmiddel efter vandtilsætning og/eller ved ekstraktion af reaktionssvovlsyren med organiske opløsningsmidler. Det således udvundne 6-methyl-3,4-dihydro--1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid samt også de derved eventuelt ved omsætning af tilsvarende baser opnåede ikke- OCi -toksiske salte har imidlertid ikke altid den påkrævede renhed, således at forskellige - med yderligere omkostninger og tab af forbindelse forbundne - yderligere rensningsoperationer, fortrinsvis omkrystallisation(er), er nødvendige.

Den i DK-PA nr. 1291/85 nævnte mulighed for ud- pc vinding af oxathiazinonforbindelsen fra den rensede, organiske ekstraktionsfase ved ekstraktiv neutralisering med en vandig kaliumbase er beskrevet nærmere i eksempel 11.

Til rensning af den organiske ekstraktionsfase anvendes en vandig alkaliopløsning med det formål at neutralisere med- qn revet svovlsyre.

Ved videreudvikling af ovennævnte fremgangsmåder har det nu vist sig, at man opnår helt igennem renere salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet, hvis man renser den som beskrevet ovenfor opnåede organiske ae fase før yderligere oparbejdning ved ekstraktion med et mindre volumen vand eller fortyndet vandig saltsyre, fortrinsvis vand.

12 DK 168045 B1

Genstand for den foreliggende opfindelse er derfor en fremgangsmåde til fremstilling af de ikke-toksiske salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l, 2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved ringslutning af et acetoacetamidderivat og neutralisering 5 med baser, ved hvilken man som acetoacetamidderivat anvender acetoacetamid-N-sulfonsyre eller salte deraf opløst i et med vand ikke-blandbart, indifferent organisk opløsningsmiddel, gennemfører ringslutningen ved indvirkning af mindst den ækvimolære mængde SO^, eventuelt opløst på samme 10 måde i et med vand ikke-blandbart, indifferent organisk opløsningsmiddel eller i et indifferent uorganisk opløsningsmiddel og i tilfælde af anvendelse af en mere end ækvimolær mængde SO3 hydrolyserer det efter ringslutningsreaktionen som SO3-additionsprodukt fremkomne 6-methyl-3,4-dihydro-15 1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man renser den foreliggende eller ved hydrolysen udskilte organiske fase ved ekstraktion med et mindre volumen vand eller fortyndet 2-20%'s vandig svovlsyre, fortrinsvis kun med vand, og fra den så-20 ledes rensede organiske fase udvinder de ikke-toksiske salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-oxidet ved neutralisering med baser.

Den glatte gennemførelse af ringslutningen af aceto-acetamid-N-sulfonsyren og salte deraf med S03 er meget 25 overraskende, idet den under ringslutning forekommende vand- hhv. basefraspaltning ikke lykkes eller praktisk taget ikke lykkes med andre vand- hhv- basefraspaltende midler, som f.eks. P-0C, eddikesyreanhydrid, trifluoreddikesyre- 2. 3 anhydrid eller thionylchlorid, som allerede vist i oven-30 nævnte DK-PA nr. 1291/85 ved hjælp af et sammenligningseksempel (med P2°5^ * 35 0 13 DK 168045 B1

Desuden er det overraskende, at de ifølge fremgangsmåden opnåede salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxid fremkommer i overordentlig ren form (renhedsgraden er over 99%) , idet det absolut 5 ikke uden videre kunne forventes, at praktisk taget alle forstyrrende forureninger kan fjernes ved en simpel ekstraktion af den organiske fase med vand eller fortyndet vandig svovlsyre.

Fremstillingen af udgangsacetoacetamid-N-sulfon- 10 syre og salte deraf sker fortrinsvis ifølge trin a) af fremgangsmåden ifølge ovennævnte DK-PA nr. 1291/85 ved omsætning af Li- eller ammoniumsalte af amidosulfonsyren med diketen i indifferente organiske opløsningsmidler.

Herved opnås opløsninger af Li- eller ammoniumsalte af aceto-15 acetamid-N-sulfonsyre, der som sadanne kan anvendes direkte til ringslutningsreaktionen med SO^.

Til den nævnte ringslutningsreaktion kan selvfølgeligt også anvendes andre sålte af acetoacetamid-N--sulfonsyren, især alkalimetal- og jordalkalimetalsalte.

20

Anvendelsen af de fri acetoacetamid-N-sulfonsyrer giver næppe fordele overfor saltene.

På samme måde som saltene kan også den fri acetoacetamid-N-sulfonsyre anvendes med det samme i den tilsvarende opløsning^ som den forekommer ved fremstillingen til ringslutningsreaktionen. Som opløsning, som den forekommer ved fremstillingen, kan også betragtes som opløsningen af den ved fremgangsmåden ifølge DK-PA nr. 1292/85 antagelig som mellemprodukt dannede fri acetoacetamid-N-sulfonsyre.

I betragtning som indifferente organiske opløs-30 ningsmidler for acetoacetamid-N-sulfonsyren eller salte deraf kommer af de i ovennævnte DK-PA anførte indifferente^ organiske opløsningsmidler hensigtsmæssigt sådanne, der ikke er blandbare med vand, f.eks. halogenerede aliphatiske carbon- hydrider, fortrinsvis med indtil 4 carbonatomer, som f.eks.

35 0 14 DK 168045 B1 methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlor-ethylen, tetrachlorethylen og trichlorfluorethylen, carbon-syreestre med lavere aliphatiske alkoholer, fortrinsvis med methanol eller ethanol, nitroalkaner, fortrinsvis med 5 indtil 4 carbonatomer, især nitromethan, og alkylsubsti-tuerede pyridiner, fortrinsvis collidin.

De organiske opløsningsmidler kan både anvendes enkeltvis og i blanding.

Særligt foretrukne opløsningsmidler er halogenerede 10 aliphatiske carbonhydrider, især methylenchlorid.

Koncentrationen af acetoacetamid-N-sulfonsyren eller saltene i det indifferente opløsningsmiddel er ikke kritisk, men begrænses på den ene side af opløseligheden, på den anden side af økonomiske overvejelser, da der ved 15 høj fortynding igen skal fraskilles og op^bejdes meget opløsningsmiddel. Almindeligvis er koncentrationer mellem ca. 0,1 og 2 mol acetoacetamid-N-sulfonsyre eller salte deraf pr. liter hensigtsmæssige.

SO^ kan tilsættes i fast eller flydende form eller 20 ved indkondensering af SO^-damp. Imidlertid foretrækkes tilsætning i opløst form, nemlig opløst i et med vand ikke-blandbart, indifferent organisk opløsningsmiddel eller et indifferent uorganisk opløsningsmiddel.

I betragtning som med vand ikke-blandbare, indif-25 ferente organiske opløsningsmidler kommer i princippet de samme^ som anvendes til opløsningen af acetacetamid--N-sulfonsyren eller salte deraf.

Som indifferente uorganiske opløsningsmidler kan f.eks. anvendes koncentreret svovlsyre eller flydende SO2.

30 Mængden af det for SO^ anvendte indifferente opløsningsmiddel er i princippet heller ikke kritisk. Hvis der anvendes et opløsningsmiddel, skal man kun sikre en tilstrækkelig opløsning af SO^. Den øvre mængde opløsningsmiddel begrænses af økonomiske overvejelser. Gunstige 35 koncentrationer ligger ved ca. 5-50 vægt%, fortrinsvis ca. 15-30 vægt%, SO^.

0 15 DK 168045 B1 I en foretrukket udføreIsesform for opfindelsen anvendes det samme indifferente opløsningsmiddel, fortrinsvis fra gruppen af halogenerede aliphatiske carbon-hydrider, især methylenchlorid, til acetoacetamid-N-5 -sulfonsyren hhv. saltene deraf og SO^.

Molforholdet mellem acetoacetamid-N-sulfonsyre hhv. -sulfonat og SO^ kan ganske vistvære ca. 1:1, men der foretrækkes et ca. 20 gange . overskud af SO^r fortrinsvis et 3-10 gange, især et 4-7 gange^ 10 molært overskud.

Gennemførelsen af ringslutningsreaktionen sker i princippet på samme måde og under samme betingelser som beskrevet i ovennævnte 3 patentansøgninger.

Hvis acetoacetamid-N-sulfonsyren eller saltene 15 deraf og SO^ anvendes i ækvimolær mængde, opstår intet SC>2-additionsprodukt, som det kan ses af de i indledningen anførte reaktionsskemaer. I dette tilfælde er en hydrolyse derfor ikke nødvendig.

I tilfælde af anvendelse af udgangsforbindelsen, 20 opløst i indifferente organiske opløsningsmidler, udgør reaktionsblandingen den organiske fase, der uden yderligere fraskillelsesoperation eller eventuelt efter fraskillelse af udfældede salte straks kan tilføres den her omhandlede videreforarbejdning.

25 Hvis udgangs-SO^ anvendes opløst i et indifferent uorganisk opløsningsmiddel, som f.eks. koncentreret svovlsyre, skal den organiske fase fras.killes på tilsvarende måde efter afsluttet ringslutningsreaktion.

I et foretrukket tilfælde af anvendelse af aceto-30 acetamid-N-sulfonsyre eller salte deraf eller af SO^ i et molforhold på 1:>1 opstår der ved ringslutningsreaktionen et SO^-additionsprodukt, hvorfra 6-methyl-3,4--dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid kan frigøres ved hydrolyse. Hydrolysen sker ved tilsætning af vand eller 35 is, hensigtsmæssigt i 2-6 gange molær mængde i forhold til det anvendte overskud af SO^.

i DK 168045 B1 i 16 ! 0

Efter hydrolyse foreligger således en 2- eller (hvis 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2--dioxid er udfældet) 3-faseblanding. 6-Methyl-3,4-dihydro--l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid er først og fremmest opløst 5 i den organiske fase og i svovlsyrefasen. Derefter fraskilles den organiske fase.

Fortrinsvis ekstraheres den vandig-svovlsure-fase, sammen med eventuelt udfældet 6-methyl-3,4-dihydro-—1,2,3—oxathiazin-4—on—2,2-dioxid, endnu en gang med et med 10 vand ikke-blandbart, indifferent organisk opløsningsmiddel,, især det samme, hvormed ringslutningsreaktionen er blevet gennemført, og kombineres med den tidligere fraskilte . r* organiske fase.

Hvis det til ringslutningsreaktionen anvendte 15 indifferente organiske opløsningsmiddel allerede er fjernet, f.eks. ved afdampning ifølge "korttidsvarianten" ifølge DK-PA nr. 3576/86, er 6-methy1-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet hovedsagligt kun opløst i svovlsyrefasen. I dette tilfælde skal 6-methyl-3,4-di-hydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet igen ekstraheres så fuldstændigt som muligt med et indifferent organisk opløsningsmiddel af ovennævnte art til oparbejdning ifølge den foreliggende opfindelse.

Den fra den vandig-svovlsure fase fraskilte orga-25 niske fase hhv. de tilsvarende kombinerede, organiske faser renses derefter ved ekstraktion med et mindre volumen vand eller fortyndet vandig saltsyre, fortrinsvis kun med vand. Hvis der til rensningen anvendes fortyndet vandig svovlsyre, anvendes en koncentration mellem 2 og 30 20%.

Volumenforholdet mellem den organiske fase og den vandige hhv.- vandig<-svovlsure ekstraktions fase ligger almindeligvis ved (20-5):1. Ofte kan der dog opstå en effektfuld rensning med væsentligt mindre vandmængder.

35 0 17 DK 168045 B1

Ekstraktionen sker på den mest enkle måde ved omrøring af de 2 faser i en omrøringskolbe eller en omrøringskeddel. I betragtning som speciel indretning kommer i princippet alle tekniske ekstraktionsapparater, 5 som f.eks. blande-bundfælde-apparaturer, kolonner med sigte-bund, fyldlegemekolonner og Karr-kolonner. Også bladnings-elementer, som f.eks. statiske blandere, kan anvendes til intensivering af kontakten af ekstraktionsfaserne.

Ekstraktionen kan gennemføres både diskontinuerligt 10 og kontinuerligt.

Andelen af ekstraheret 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ligger almindeligvis, alt efter den anvendte mængde vand, mellem ca. 2 og 30 vægt%.

For økonomien i den samlede fremgangsmåde er det af betyd-15 ning at tilbageføre vandfasen (med de relativt små mængder ekstraheret 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxid) til hydrolysen af SO^-additionsproduktet. Dette kan ske både portionsvis og kontinuerligt.

Fra den rensede organiske fase hhv. de rensede, 20 kombinerede organiske faser udvindes de ikke-toksiske salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved neutralisering med baser. I betragtning som baser kommer her baser med ikke-toksiske kationer. Der foretrækkes kaliumbaser (opløsninger af KOH, KHC03, K2C03) , 25 især KOH.

Neutraliseringen af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og udvindingen af de ikke--toksiske salte deraf fra den rensede organiske fase indeholdende 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-30 -2,2-dioxid sker med fordel f.eks. ved inddampning af den organiske fase, optagelse af remanensen i vand eller en lavere aliphatisk alkohol, neutralisation med en vandig eller vandig-alkoholisk base og krystallisation fra denne opløsning, eller ved intensiv kontakt mellem den rensede 35 organiske fase hhv. de tilsvarende, forenede organiske ! 0 18 DK 168045 B1 faser med en vandig alkaliopløsning. Den intensive kontakt sker almindeligvis i form af en ekstraktion ifølge hertil gængse fremgangsmåder i gængse indretninger, som beskrevet ovenfor. Også blandingselementer, som f.eks. statiske 5 blandere, kan anvendes her.

Ved neutraliseringen tilsættes almindeligvis så meget base, at den vandig-alkoholiske fase hhv. den kun vandige fase har en pH-værdi på ca. 5-12, fortrinsvis ca. 8-11. Derefter udvindes 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxidsaltet på gængs måde (ved krystallisation) fra den vandig-alkoholiske fase hhv. den kun vandige fase.

Hvis der ved neutraliseringen ved intensiv kontakt mellem de rensede organiske faser og vandige baser, f.eks. fortyndet vandigt KOH, anvendes en koncentration på ca.

1-10%, fortrinsvis ca. 4-8%, sker saltudvindingen efter fraskillelsen af den vandige fase ved inddampning og afkøling deraf, hvorved krystallinsk "Acesulfam K" udfældes, som almindeligvis efter tørring har en renhed på mere end 2Q 99,5%. Resten (ca. 0,5%) er kaliumsulfat.

Hvis neutraliseringen gennemføres med koncentreret vandig KOH, dvs. en kaliumhydroxidopløsning med en koncentration på ca. 10-50%, fortrinsvis ca. 20-35%, udkrystalliserer en del af det dannede "Acesulfam K" direkte 25 straks under den intensive kontakt mellem kaliumhydroxidopløsningen og den tilsvarende rensede organiske fase Også dette produkt har en renhedsgrad på normalt mere end 99,5%. Ved inddampning og eventuelt afkøling af den vandige opløsning udvindes yderligere "Acesulfam K".

3Q Det er fordelagtigt at gennemføre de 2 oven nævnte neutraliseringstrin således, at den intensive kontakt mellem den vandige base og den organiske fase sker meget hurtigt, fortrinsvis i løbet af ca. 1-60 sekunder, især ca. 2-10 sekunder. Dette forårsager en stigning i rum-tid--udbyttet på dette trin. I betragtning som indretninger

OO

hertil kommer tyndtlagsreaktorer, reaktorer med faldende film eller blandingselementer.

0 19 DK 168045 B1

En yderligere foretrukket udførelsesform for neutralisering af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxid består i, at man fra den (rensede) organiske fase indeholdende denne forbindelse afdamper 5 det organiske opløsningsmiddel under samtidig tilsætning af vand og neutraliserer den derved opnåede vandige opløsning af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxidet med en base, fortrinsvis en kaliumbase, især KOH. Denne udførelsesform virker imidlertid kun, hvis 10 den tilsvarende organiske fase indeholder opløsningsmidler med kogepunkt under 100°C (ved normalt tryk), idet det tildoserede vand ellers straks medafdampes. Foretrukne indretninger til denne udførelsesform er apparater til hurtig fordampning, f.eks. tyndtlagsfordampere eller fordampere 15 med faldende film.

En yderligere foretrukket udførelsesform for den foreliggende opfindelse består i, at man til neutralisation af 6-methy1-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxidet fra den (rensede) organiske fase, der inde-20 holder denne forbindelse^ afdamper det organiske opløsningsmiddel under samtidig tilsætning af en vandig base, fortrinsvis en vandig kaliumbase, især vandigt KOH. Også denne udførelsesform virker kun, hvis de organiske opløsningsmidler har kogepunkt under 100°C (ved normalt tryk).

25 Foretrukne indretninger til denne udførelsesform er ligeledes apparater til hurtig fordampning, f.eks. tyndtlags-fordampere eller fordampere med faldende film. Resultatet bliver her en opvarmet vandig opløsning, hvorfra ved afkøling og eventuelt inddampning 6-methyl-3,4-dihydro-30 -1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-saltet udkrystalliserer .

Ved alle ovennævnte udførelsesformer for neutraliseringen kan opnås udbytter (= isoleringsgrad) på ca.

80-90%, beregnet på det før neutraliseringen i den organiske fase tilstedeværende 6-methy1-3,4-dihydro-l,2,3-oxa-35 thiazin-4-on-2,2-dioxid. Om ønsket kan udbytterne forøges DK 168045 B1 ! 20 o ved yderligere inddampning af de efter fraskillelse af "Acesulfam K” fremkomne vandige faser. Beregnet på udgangsacetoacetamid-N-sulfonsyrer hhv. -sulfonater er udbytterne lavere med faktoren for reaktionsudbyttet.

5 Til ekstreme renhedskrav kan "Acesulfam K" omkrystalliseres yderligere fra vand, eventuelt i nærværelse af aktivt kul.

De følgende eksempler tjener til yderligere belysning af den foreliggende opfindelse. I eksemplerne 10 forkortes 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2--dioxid til "ASH" og kaliumsaltene deraf til "ASK".

Fremstilling af det til eksemplerne anvendte udgangsaceto-acetamid-N-sulfonat 15 97,1 g (1,0 mol) amidosulfonsyre suspenderes i 1,0 liter methylenchlorid. Under omrøring tilsættes 106 g (1,05 mol) triethylamin, hvorved amidosulfonsyren går i opløsning som triethylammoniumsalt. Efter tilsætning af 6 g (0,1 mol) iseddike tildryppes under omrøring ved en 20 indre temperatur på 15°C 93,8 g (1,08 mol) 97%'s diketen i løbet af 1 time. Efter HPLC (højtryksvæskechromatografi)--analyse ligger udbyttet af acetoacetamid-N-sulfonat ved 90%. Den således opnåede opløsning anvendes direkte til den videre omsætning.

25

Eksempel 1

Ringslutning og hydrolyse I en rundkolbe med nitrogen-overlejring anbringes 400 ml af en 15%'s opløsning af SO^ i CE^C^. Ved en indre 30 temperatur på -30°C (isopropanol/tørisafkøling: -40°C til -50°C) tildryppes under omrøring i løbet af 25 minutter 1850 ml af en 15%'s opløsning af SO^/C^C^ og samtidigt den ovenfor beskrevne opløsning af acetoacetamid-N-sulfonat i CH2CI2.

35 DK 168045 B1 0 21

Til hydrolyse tildryppes under kraftig ydre.

afkøling, begyndende ved -30°C, i løbet af 30 minutter 500 ml vand. Temperaturen stiger herved hurtigt fra -30°C til 0°C, senere holdes den ved 0-5°C.

5

Fremstilling af en ASH/methylenchloridopløsning

Den organiske fase fraskilles ved 5°C^ og den vandige, svovlsure fase ekstraheres yderligere 2 gange med CH^Cl^, hver gang med 1 liter. Der opnås en opløsning af 132 g 10 ASH i 5,0 liter methylenchlorid (= 1,9%'s opløsning).

Udbytte: 81% (beregnet på amidosulfonsyre).

Udvinding af ASK

2.5 liter af denne ASH/methylenopløsning omrøres 15 i 2 timer med 250 ml vand. Den organiske fase inddampes derefter i vakuum. Remanensen opløses i samme vægtmængde methanol, og pH-værdien indstilles derefter på 8-10 med en 20%'s KOH/methanolopløsning (= KOH/methanoludfældning).

^ Efter frafiltrering og tørring isoleres 69,5 g ASK, udbytte: 85%, beregnet på 66 g af ^anvendt ASH.

Analyse: ASK: 99,6%, K2SC>4: 0,4%.

Sammenligning 2.5 liter af den som beskrevet ovenfor frem-25 stillede 1,9%'s ASH/methylenchloridopløsning inddampes i vakuum uden yderligere rensningsoperationer. Remanensen opløses i samme vægtmængde methanol, og derefter indstilles pH-værdien på 8-10 med 20%'s KOH/methanol. Efter frafiltrering og tørring isoleres 96,5 g råt ASK, udbytte: 98%, 30 beregnet på 66 g anvendt ASH, der består af 83% ASK med et indhold af K2SC>4 på 8,8%, beregnet på ASK.

35 22 DK 168045 B1 o

Eksempel 2

Tilbageføring af den ved ekstraktion af den organiske ASH-fase méd vand fremkomne vandige fase til hvdro-lysetrinnet 5 Til ringslutningsreaktionen anvendes hver især 1/10 mængde af de anvendte produkter som beskrevet i eksempel 1. Den fremkomne ASH/methylenchloridopløsning på 500 ml omrøres derefter hver især med 50 ml vand i 2 timer. Den derved fremkomne vandfase anvendes derefter 10 til hydrolyse ved næste forsøg.

Efter 10 forsøg med 9 tilbageføringer af vandfasen isoleres de i tabel I angivne ASK-prøver ved KOH/methanoludfældning (se eksempel 1) .

15 Tabel I

Analyse

Forsøg nr. ASK (g) ASK (ί) ^SOiKj) 1 13,8 99,9 0,3 20 2 15,7 99,5 0,4 3 16,0 99,5 0,5 4 16,4 99,7 0,3 5 16,2 99,9 0,2 6 15,9 100,0 0,2 25 7 16,5 99,8 0,3 8 16,2 99,6 0,4 9 16,3 99,6 0,5 10 16,0 99,9 0,2 30 35 23 DK 168045 B1 o

Eksempel 3

Ekstraktiv neutralisering af ASH/methylenchloridfasen med en 7%'s kaliumhydroxidopløsning 5.0 liter af den ifølge eksempel 1 fremstillede 5 1,9%'s ASH/methylenchloridopløsning omrøres i 2 timer med 500 ml vand. Den organiske fase (indeholdende 112 g ASH) fraskilles og omrøres med 600 g af en 7%'s kaliumhydroxidopløsning i 1,5 timer. Derefter fraskilles den vandige fase.

Fra denne opløsning afdestilleres i vakuum (60 mbar) 490 g o vand. Efter afkøling af remanensen til 0 C, frafiltrermg og afkøling isoleres 115,7 g ASK.

Udbytte: 84%, beregnet på 112 g ASH.

Analyse: ASK: 99,9%, ^SO^: 0,05%.

15 Efter yderligere inddampning af krystallisations moderluden isoleres yderligere 13,0 g ASK. Udbytte: 9%, beregnet på 112 g ASH.

Analyse: ASK: 99,8%, K2S04: 0,3%.

20 Eksempel 4

Ekstraktiv neutralisering af ASH/methylenchloridfasen med en 30%'s kaliumhydroxidopløsning i omrøringskolber 5.0 g liter af den ifølge eksempel 1 fremstillede ASH/methylenchloridopløsning omrøres i 2 timer med 25 500 ml vand. Den organiske fase (112 g ASH) fraskilles og omrøres i 0,5 timer med 144,0 g 30%'s KOH. Derefter filtreres reaktionsblandingen. Efter tørring opnås 112,8 g ASK. Udbytte: 81,5%, beregnet på 112 g ASH.

Analyse: ASK: 99,8%, ^SO^: 0,1%.

30 35 0 24 DK 168045 B1

Eksempel 5

Ekstraktiv neutralisering af ASH/methylenchloridfasen med en 30¾'s kaliumhydroxidopløsning i en reaktor med tynd film Apparatet består af en i handlen gængs laboratorie-5 -tyndtlagsfordamper med en effektiv længde på 22 cm og et effektivt areal på 160 cm , der drives som reaktor med tynd film. I denne reaktor indpumpes 2,5 liter af den ifølge eksempel 4 med vand behandlede ASH/methylenchlorid-opløsning og samtidigt 65,4 g 30%'s KOH i løbet af 1 time 10 (rotoromdrejningstal ca. 800 omdr./minut) . Ved hjælp af en sugenutsche frafiltreres kontinuerligt det opståede ASK fra den reaktionsblanding, der forlader reaktoren.

Efter tørring opnås 56,1 g ASk, udbytte: 81%, beregnet på 56 g ASH.

15 Analyse: ASK: 99,7%, K2SC>4: 0,3%.

Ud fra dødvolumenet i reaktoren og volumenstrømningen af de anvendte produkter beregnes en gennemsnitlig opholdstid på 2,5 sekunder.

20 Eksempel 6

Afdestillering af CH^Cl^ i en tyndtlagsfordamper under tilsætning af vand

Apparatet består af en i handlen gængs labora- torie-tyndtlagsfordamper med en effektiv længde på 22 cm 2 25 og et effektivt areal på 160 cm . Ved en temperatur i opvarmningskappen på 115°C får 5,0 liter/time af en som i eksempel 3 med 500 ml vand behandlet ASH/CH2C12--opløsning (= 112 g ASH) og samtidigt 180 g vand/time lov til at strømme ind i fordamperen. Den fra fordamperen ud-30 løbende ca. 60%1s ASH/vandopløsning neutralieres efter afkøling til stuetemperatur med 78,5 g af en 50%'s kaliumhydroxidopløsning under omrøring. Efter afkøling til 0°C isoleres 110,7 g ASK. Udbytte: 80%, beregnet på 112 g ASH. Analyse: ASK: 99,9%, K2SO^: 0,2%.

35 / ____ DK 168045 B1 0 25

Efter yderligere inddampning af krystallisationsmoderluden isoleres yderligere 12,0 g ASK, udbytte: 9%, beregnet på 112 g ASH.

Analyse: ASK: 99,7%, ^SO^: 0,3%.

5

Eksempel 7

Afdestillering af CH^Cl^ i en tyndtlagsfordamper under tilsætning af en kaliumhydroxidopløsning

I samme apparat som beskrevet i eksempel 6 ind-10 ledes ved en temperatur i opvarmningsmediet på 115°C

5,0 liter/time af samme ASH/CH^Cl^-opløsning som i eksempel 6 samtidigt med 250 g af en 16%'s kaliumhydroxidopløsning. Fra fordamperen løber en homogen vandig ASK-opløsning (temperatur = 105°C) ud. Efter afkøling af denne opløsning til 0°C 15 frafiltreres det udkrystalliserede ASK og tørres i vakuum. Udbytte: 127,2 g (92%), beregnet på 112 g ASH.

Analyse: ASK: 99,9%, K2SC>4: 0,1%.

20 25 30 35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af ikke-toksiske salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved ringslutning af et acetoacetamidderivat og neu- 5 tralisering med baser, ved hvilken man som acetoacetamidderivat anvender acetoacetamid-N-sulfonsyre eller salte deraf opløst i et med vand ikke-blandbart, indifferent organisk opløsningsmiddel, gennemfører ringslutningen ved indvirkning af mindst den ækvimolære mængde SOeven-10 tuelt opløst på samme måde i et med vand ikke-blandbart, indifferent organisk opløsningsmiddel eller i et indifferent uorganisk opløsningsmiddel og i tilfælde af anvendelse af en mere end ækvimolær mængde SO3 hydrolyserer det efter ringslutningsreaktionen som S03-additionsprodukt fremkomne 15 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, kendetegnet ved, at man renser den foreliggende eller ved hydrolysen udskilte organiske fase ved ekstraktion med et mindre volumen vand eller fortyndet 2-20%'s vandig svovlsyre, fortrinsvis kun med vand, og fra den således 20 rensede organiske fase udvinder de ikke-toksiske salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-oxidet ved neutralisering med baser.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender opløsninger af acetoacetamid-N- 25 sulfonsyre eller af salte deraf og af SO3 i det samme med vand ikke-blandbare, indifferente organiske opløsningsmiddel, fortrinsvis et aliphatisk chlorcarbonhydrid, især methylen-chlorid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendeteg- 30 net ved, at man gennemfører ringslutningen ved indvirkning af en mere end ækvimolær mængde S03, beregnet på acetoacetamid-N-sulfonsyre eller salte deraf. 0 DK 168045 B1

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at man ekstraherer den ved hydrolysen af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid--additionsproduktet opståede vandig—svovlsure fase sammen 5 med eventuelt udfældet 6-methvl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin- -4-on-2,2-dioxid endnu en gang med et med vand ikke-blandbart, indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis med det samme, hvormed ringslutningen er gennemført, og forener den organiske ekstrakt med den ved hydrolysen udskilte 10 organiske fase.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at man igen fører det til ekstraktiv rensning af den organiske fase anvendte vand eller den derved også anvendte, fortyndede vandige svovlsyre 15 tilbage i hydrolysen af 6-methy1-3,4-dihydro-l,2,3-oxa-thiazin-4-on-2,2-dioxid-additionsproduktet.

6. Fremgangsmåde ifølge krav· 1-5, kendetegnet ved, at man gennemfører udvindingen af de ikke-toksiske salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin- 20 -4-on-2,2-dioxid fra den rensede organiske fase med den fri dioxidforbindelse ved inddampning af den organiske fase og neutralisering af remanensen med baser, fortrinsvis alkaliske opløsninger af kaliumforbindelser, især med KOH.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kende- ΛΓ tegnet ved, at man gennemfører neutraliseringen af 6-methy1-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved intensiv kontakt af den rensede organiske fase indeholdende denne forbindelse med en vandig base, fortrinsvis en vandig kaliumbase, især med vandigt KOH.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at man til neutralisering af 6-methyl--3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid afdamper det organiske opløsningsmiddel fra den rensede organiske fase indeholdende denne forbindelse under samtidig til-35 sætning af vand og derefter neutraliserer den vandige 0 DK 168045 B1 opløsning af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxidet med en base, fortrinsvis en kaliumbase, især KOH.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kende- 5 tegnet ved, at man til neutralisering af 6-methyl--3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid afdamper det organiske opløsningsmiddel fra den rensede organiske fase indeholdende denne forbindelse under samtidig tilsætning af vandig base, fortrinsvis en vandig kaliumbase, især 10 vandigt KOH.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 8-9, kendetegnet ved, at man gennemfører afdampningen af det organiske opløsningsmiddel under samtidig tilsætning af vand hhv. en vandig base i en tyndtlagsfordamper eller 15 en fordamper med faldende film. 20 25 30 35