KR100294170B1 - 알킬2-알킬-4-플루오로메틸티아졸카르복실레이트의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 티오카르복스아미드와 하기 일반식(Ⅲ)의 알킬 2-클로로-4-플루오로아세토아세테이트를 비양성자성 용매 중에서 100℃ 이하의 온도에서 반응시키고, 생성물을 80℃ 이하의 온도에서, 필요한 경우 염기 존재하에, 탈수제와 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식( I )의 알킬 2-알킬-4-플루오로메틸티아졸카르복실레이트의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 알킬이고,
R2는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R3은 알킬이다.

Description

[발명의 명칭]
알킬 2-알킬-4-플루오로메틸티아졸카르복실레이트의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 알킬 2-알킬-4-플루오로메틸티아졸카르복실레이트의 제조 방법에 관한 것이다.
티오아세트아미드와 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로메틸아세테이트를 디메틸포름아미드 또는 빙초산 중에서 11O℃ 이상의 온도로 비교적 서서히 가열하면서 반응시키고, 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 에틸 2-메틸-4-트리플루오로메틸티아졸카르복실레이트를 보통의 수율(38 % 또는 56 %)로 얻는 것이 개시되어 있다(유럽 특허 제276,177호, 동 제371,950호).
본 발명자들은 하기 일반식(Ⅱ)의 티오카르복스아미드와 하기 일반식(III)의 알킬 2-클로로-4-플루오로아세토아세테이트를 비양성자성 용매 중에서 100℃ 이하의 온도에서 반응시키고, 얻어진 생성물을 80℃ 이하의 온도에서, 필요한 경우에는 염기 존재하에서, 탈수제와 반응시키는 경우에 하기 일반식( I )의 알킬 2-알킬-4-플루오로메틸티아졸카르복실레이트가 매우 양호한 수율로 얻어진다는 것을 발견하였다.
상기 식에서,
R1은 C1-C4알킬이고,
R2는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R3은 C1-C6알킬이다.
알킬기로는 특히 다음과 같은 것이 예시된다: R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸이고, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸, n-펜틸, n-헥실이다.
상기 일반식(Ⅱ)의 바람직한 출발 물질은 티오아세트아미드이다.
상기 일반식(Ⅲ)의 바람직한 출발 물질은 메틸 또는 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트, 또는 메틸 또는 에틸 2-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트이다.
적당한 비양성자성 용매는 N,N-디알킬아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드; 시클릭 우레아, 예를 들면 N,N'-디메틸에틸렌우레아, N,N'-디메틸프로필렌우레아; 락탐, 예를 들면 N-메틸피롤리돈, N-메틸피페리돈; 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴; 반응 조건하에서 불활성인 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름; 케톤, 예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤; 에테르, 예를들면 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산; 또는 이 화합물들의 혼합물이다.
적당한 탈수제의 예로는 무수물, 예를 들면 무수 아세트산, 무수 트리클로로아세트산, 무수 클로로아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 과플루오로부티르산; 카르브닐 클로라이드, 예를 들면 아세틸 클로라이드, 트리클로로아세틸클로라이드; 탄산의 염소 유도체, 예를 들면 포스겐, 트리클로로메틸 클로로카르보네이트, 메틸 또는 에틸 클로로카르보네이트; 술포닐 클로라이드, 예를 들면 염화메탄술포닐, 염화트리클로로메틸술포닐, 염화트리플루오로메틸술포닐, 염화벤젠 술포닐, 염화토실; 아황산, 황산, 아인산 또는 인산의 염소 화합물, 예를들면 염화티오닐, 염화술푸릴, 클로로술폰산, 삼염화인, 옥시염화인이 있다.
특히, 아황산 또는 황산의 염소 화합물들과 함께 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴을 용매 또는 용매 혼합물의 성분으로 사용하는 것이 유리하다.
적합한 염기는 일반적으로 유기 염기, 예를 들면 삼급 아민, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, N,N-디메틸시클로헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린과 같은 피리딘계이다.
또한, 무기 염기, 예를 들면 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속의 중탄산염 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 수산화물도 사용할 수 있다. 이 경우, 비양성자성 용매의 건조는 유기 염기 및 탈수제의 첨가 전에 수행하여야 한다.
상기 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 출발 물질은 화학양론적 양으로 사용하거나 또는 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 탈수제는 등몰량 이상, 특히 등몰량 또는 1 내지 10 %의 몰과량으로 사용한다.
출발 물질과 관련시켜 볼 때, 유기 연기는 탈수제의 종류에 따라 좌우되며 몰량의 적어도 2 내지 3배의 양으로 사용하고, 염기성도가 상이한 두 종류의 염기를 혼합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다. 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 반응 물질로부터 제조된 클로로하이드로카본을 결합시키기 위하여 무기 염기를 사용하는 경우, 유기 염기의 양은 탈수제로 처리하는 동안 무기 염기와 동일한 몰량 정도 감소되는 것이 불가피하다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물들의 반응 온도는 100℃ 이하, 특히 -30℃ 내지 70℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다. 탈수제가 사용되는 경우, 반응 온도는 동일 범위이지만, 탈수를 촉진시키기 위해서는 사용되는 탈수제의 종류에 따라 반응을 0℃ 이상의 온도에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
반응 혼합물은 예를 들면 물로 희석시키고, 생성된 티아졸카르복실레이트를 수불혼화성 용매, 예를 들면 헥산, 시클로헥센, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르, 디클로로메탄 또는 이들 화합물의 혼합물로 추출시킴으로써 처리한다.
반응을 수행함에 있어서 비양성자성 수혼화성 용매를 사용하는 경우에는, 반응 완결 후 용매를 증발시키고, 이어서 상기한 바와 같이 처리하는 것이 유리하다.
탈수제를 약간 과량으로 사용하는 경우에는, 티아졸카르복실레이트를 추출한 후, 이 티아졸카르복실레이트를 함유하는 추출 액체를 묽은 알칼리 예를 들면 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 산성 성분을 제거하는 것이 유리하다. 추출제를 증발시킨 후 얻어진 일반식( I )의 티아졸카르복실레이트는 통상적으로 매우 순수하고, 예를 들면 알칼리 가수 분해에 의해 즉시 후속 처리하여 대응 산을 얻을 수 있다.
[실시예 1]
아세토니트릴 200 ml 중의 티오아세트아미드 15.0g의 용액에 에틸 2-클로로 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 43.7g을 20 내지 25℃에서 적가하였다. 실온 (20℃)에서 12시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 20.2g과 2-피콜린 44.6g의 혼합물을 적가하고, 혼합물을 15분동안 교반시킨 후, 무수 트리플루오로아세트산 44.lg을 적가하고, 흔합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 진공 하에서(20 mbar, 35℃) 용매를 증발시킨 후, 잔분을 메틸 tert-부틸 에테르 200m1와 2N 염산 200m1 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 200ml, 중탄산나트륨 용액 100m1로 세척하고, 용매를 건조 증발시킨 후, 에틸 2-메틸-4-트리플루오로메틸티아졸카르복실레이트 45.4g(95%)을 단리시켰다. HPLC (고압 액체 크로마토그래피; 아세토니트릴/물 7:3) 순도는 90 %이었다.
[실시예 2]
아세토니트릴 40m1 중의 티오아세트아미드 3.0g의 용액에 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 8.7g을 5℃에서 적가하였다. 실온(20℃)에서 12시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 8.9g과 2-피콜린 4.8g의 혼합물을 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반시키고, 이어서 염화메탄술포닐 5.3g을 적가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 더 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔분을 메틸 tert-부틸 에테르 40ml와 2N 염산 40ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 중탄산나트륨 용액 40ml로 세척시키고, 용매를 건조 증발시킨 후, 에틸 2-메틸 -4-트리플루오로메틸티아졸카르복실레이트 8.7g(91%)을 단리시켰다. HPLC(아세토니트릴/물, 7:3) 순도는 96.4%이었다.
[실시예 3]
아세토니트릴 180ml 중의 티오아세트아미드 16.lg의 용액에 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 47.0g을 5℃내지 10℃에서 적가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 3 내지 7℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 71.6g을 적가한 후 염화티오닐 28.1g을 적가하고, 실온에서 1시간 더 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔분을 물 200ml와 메딜 tert-부틸 에테르 100ml 사이에서 분배시켰다. 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르 1OOml로 추출한 후, 유기상을 한데 모으고, 물 20ml로 세척하였다. 용매를 건조 및 중발시킨 후, 에틸2-메틸-4-트리플루오로메틸티아졸카르복실레이트 48.7g(94.7%)을 얻었다. HPLC(아세토니트릴/물, 7:3) 순도는 98 %이었다.

Claims (9)

  1. 4 위치가 불소로 치환된 하기 일반식(Ⅲ)의 알킬 2-클로로아세토아세테이트와 하기 일반식(Ⅱ)의 티오카르복스아미드를 비양성자성 용매 중에서 -30℃ 내지 100℃의 온도에서 반응시키고, 생성물을 -30℃ 내지 80℃의 온도에서 탈수제와 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 알킬 2-알킬-4-플루오로메틸티아졸카르복실레이트의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R1은 C1-C4알킬이고,
    R2는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    R3은 C1-C6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 알킬 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트와 티오아세트아미드를 반응시키는 것인 알킬 2-메틸-4-트리플루오로메틸티아졸카르복실레이트의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 알킬 2-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트와 티오아세트아미드를 반응시키는 것인 알킬 2-메틸-4-디플루오로메틸티아졸카르복실레이트의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물 (Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응이 0 내지 40℃에서 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 탈수제와의 반응이 0 내지 40℃에서 수행되는 것인 방법
  6. 제1항에 있어서, 사용된 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물이 티오아세트아미드인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 사용된 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물이 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 사용된 상기 비양성자성 용매가 아세토니트릴 또는 아세토니트릴 함유 용매 혼합물인 방법.
  9. (신설) 제1항에 있어서, 상기 탈수제와의 반응이 염기의 존재하에 수행되는 것인 방법.
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