JP4425373B2 - ヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法に関する。本発明により製造されるヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体は、医薬、農薬の合成中間体として、例えば鎮痛薬として臨床試験が進められている(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン[ABT−594]の合成中間体として有用である[ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、第41巻、407頁(1998年);サイエンス(Science)第279巻、77頁(1998年);国際公開98−25920号公報参照]。
【0002】
【従来の技術】
従来、ヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体、例えば2−クロロ−5−ヒドロキシピリジンの製造方法としては、▲1▼5−アミノ−2−クロロピリジンのアミノ基を亜硝酸ナトリウムおよび硫酸でジアゾ化し、得られるジアゾニウム塩を酸性水溶液中で熱分解させる方法[ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、第16巻、319頁(1973年);ヒェーミシュ ベリヒテ(ChemischBerichte)、第125巻、1131頁(1992年)参照]、▲2▼5−アミノ−2−クロロピリジンのアミノ基を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体および亜硝酸アルキルでジアゾ化し、得られるジアゾニウム塩を無水酢酸中にて熱分解させて5−アセトキシ−2−クロロピリジンとした後、これを加水分解する方法[シンセシス(Synthesis)、499頁(1990年);テトラヘドロン アサイメトリー(Tetrahedron Asymmetry)、第9巻、2791頁(1998年)参照]などが知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法は、ジアゾ化の際の収率が方法▲1▼では20%、方法▲2▼では53%といずれも低い。また、原料として用いる5−アミノ−2−クロロピリジンの製造には、2−アミノピリジンの5位をニトロ化し、次いで2位のアミノ基をジアゾ化し、ジアゾニウム塩を加水分解して水酸基へと変換し、該水酸基を五塩化リンで塩素化してから、5位のニトロ基を還元するという多工程を必要とする上、5位のニトロ化には有害物質である濃硫酸および濃硝酸を用いる必要があり、かつ収率は59%と低いこと、5位のニトロ基の還元に50気圧という高圧を必要とすることなどの種々の問題点が存在し、ヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体の優れた製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、ヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体を簡便かつ高収率で、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は
(1)一般式(I)
【0005】
【化17】
【0006】
(式中、R1はアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、X1、X2、X3およびX4(以下、これらをXnで総称し、nは1〜4の整数を表す)の少なくとも1つはハロゲン原子を表し、他は水素原子またはアルキル基を表す。)
で示されるハロゲノ−2−スルホニルピリジン誘導体(以下、ハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)と略記する)をカルボン酸塩と反応させて一般式(II)
【0007】
【化18】
【0008】
(式中、R1は前記定義のとおりであり、Y1、Y2、Y3およびY4(以下、これらをYnで総称する)はXnに対応して、Xnがハロゲン原子である場合にはYnは水酸基を表し、Xnが水素原子またはアルキル基である場合にはYnはXnと同一である。)
で示されるヒドロキシ−2−スルホニルピリジン誘導体(以下、ヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)と略記する)を得、得られたヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)をアシル化して一般式(III)
【0009】
【化19】
【0010】
(式中、R1は前記定義のとおりであり、Z1、Z2、Z3およびZ4(以下、これらをZnで総称する)はYnに対応して、Ynが水酸基である場合にはZnは−OR2を表し、ここでR2はアシル基を表し、Ynが水素原子またはアルキル基である場合にはZnはYnと同一である。)
で示されるアシルオキシ−2−スルホニルピリジン誘導体(以下、アシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)と略記する)を得、得られたアシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)をハロゲン化剤と反応させて一般式(IV)
【0011】
【化20】
【0012】
(式中、Znは前記定義のとおりであり、Aはハロゲン原子を表す。)
で示されるアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体(以下、アシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)と略記する)を得、得られたアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)を加溶媒分解することを特徴とする一般式(V)
【0013】
【化21】
【0014】
(式中、Aは前記定義のとおりであり、B1、B2、B3およびB4(以下、これらをBnで総称する)はZnに対応して、Znが−OR2である場合にはBnは水酸基を表し、Znが水素原子またはアルキル基である場合にはBnはZnと同一である。)
で示されるヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体(以下、ヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン(V)と略記する)の製造方法、
(2)アシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)をハロゲン化剤と反応させてアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)を得、得られたアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)を加溶媒分解することを特徴とするヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン(V)の製造方法、
(3)アシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)をハロゲン化剤と反応させることを特徴とするアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)の製造方法、
(4)アシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)、
(5)ヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)をアシル化することを特徴とするアシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)の製造方法、
(6)ヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)、および
(7)ハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)をカルボン酸塩と反応させることを特徴とするヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)の製造方法を提供することにより達成される。
【0015】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、R1、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4、B1、B2、B3およびB4が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基などの直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。
【0016】
R1が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【0017】
R1が表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、tert−ブチル基などのアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などのアルコキシル基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基;シアノ基;ニトロ基などが挙げられる。
【0018】
R2が表すアシル基としては、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基などの脂肪族アシル基;ベンゾイル基などの芳香族アシル基などが挙げられる。
【0019】
X1、X2、X3、X4およびAが表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【0020】
以下、各工程について説明する。
【0021】
(1)ハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)をカルボン酸塩と反応させてヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)を製造する工程
【0022】
カルボン酸塩としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバリン酸、安息香酸などのカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらの中でも、反応を円滑に進行させることおよび工業的に入手が容易な観点から、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ピバリン酸ナトリウムが好ましい。カルボン酸塩の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常ハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)に対して1〜10モル倍の範囲が好ましく、1〜3モル倍の範囲がより好ましい。
【0023】
反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に関与しない限り特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンなどのアミドなどが挙げられる。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常ハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)に対して0.5〜20重量倍の範囲が好ましく、0.5〜10重量倍の範囲がより好ましい。
【0024】
反応温度は80〜250℃の範囲が好ましく、100〜200℃の範囲がより好ましい。反応時間は、ハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)、カルボン酸塩、溶媒の種類や量、反応温度によっても異なるが、通常8時間以内の範囲である。
【0025】
反応は、ハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)を溶媒に溶解し、カルボン酸塩を加え、所定温度として攪拌して行うのが好ましい。
【0026】
このようにして得られたヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液を必要に応じて濃縮し、濃縮物を水、食塩水などで洗浄して水溶性成分を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどで精製する。また、得られたヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)を単離せず、反応液のまま次の工程に用いることもできる。
【0027】
(2)ヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)をアシル化してアシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)を製造する工程
【0028】
アシル化反応は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水ピバリン酸などの酸無水物;塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化ピバロイル、フッ化アセチル、臭化アセチルなどの酸ハロゲン化物などをアシル化剤として用いて行うことができる。アシル化剤の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常ヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)に対して1〜5モル倍の範囲が好ましく、1〜2モル倍の範囲がより好ましい。
【0029】
反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に関与しない限り特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル;ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンなどのアミドなどが挙げられる。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常ヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)に対して0.5〜20重量倍の範囲が好ましく、0.5〜10重量倍の範囲がより好ましい。
【0030】
また、反応を促進する目的で、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどの脂肪族アミン;ピリジン、2,6−ルチジン、γ−コリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの塩基をさらに添加してもよい。塩基を添加する場合、その使用量について特に制限はないが、通常はヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)に対して1〜2モル倍の範囲が好ましい。
【0031】
反応温度は0〜100℃の範囲が好ましく、20〜50℃の範囲がより好ましい。反応時間は、ヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)、アシル化剤、溶媒の種類や量、反応温度によっても異なるが、通常8時間以内の範囲である。
【0032】
反応は、ヒドロキシ−2−スルホニルピリジン(II)を溶媒に溶解し、必要に応じてさらに塩基を添加した後、アシル化剤を加え、所定温度として攪拌することで行うのが好ましい。
【0033】
このようにして得られたアシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液を水、食塩水などで洗浄して水溶性成分を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどで精製する。
【0034】
(3)アシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)をハロゲン化剤と反応させてアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)を製造する工程
【0035】
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、塩化スルフリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、三塩化リン、臭素、ジブロモジメチルヒダントイン、N−ブロモコハク酸イミド、臭化チオニル、三臭化リン、五臭化リンなどが挙げられる。これらの中でも、反応を円滑に進行させることおよび工業的に安価に容易に入手可能なことから、塩素、塩化スルフリル、臭素、ジブロモジメチルヒダントインが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、アシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)1モルに対して1〜30モル倍の範囲が好ましく、1〜15モル倍の範囲がより好ましい。
【0036】
反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限されないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル;二硫化炭素;テトラクロロエタン、クロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒の使用量はアシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)に対して0.5〜20重量倍の範囲が好ましく、0.5〜10重量倍の範囲がより好ましい。
【0037】
また、本工程の反応はラジカル開始剤を共存させて行ってもよい。かかるラジカル開始剤としては、例えば2,2’−アゾビスイソブチロニトリル、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)などのアゾ化合物;過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸、過安息香酸、モノ過フタル酸などの過酸化物などが挙げられる。ラジカル開始剤を共存させる場合、その量はアシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)1モルに対して0.001〜3モル倍の範囲が好ましく、0.01〜0.3モル倍の範囲がより好ましい。
【0038】
反応温度は20℃〜120℃の範囲が好ましく、60℃〜100℃の範囲がより好ましい。反応時間は、アシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)、ハロゲン化剤、溶媒の種類や量、反応温度によっても異なるが、通常8時間以内の範囲である。
【0039】
反応は、アシルオキシ−2−スルホニルピリジン(III)を溶媒に溶解し、必要に応じてさらにラジカル開始剤を添加した後、ハロゲン化剤を加え、所定温度として攪拌することで行うのが好ましい。なお、ハロゲン化剤は反応当初に所定量を全量加えて反応を行ってもよく、反応中に連続的にまたは逐次的に加えてもよい。また、ラジカル開始剤を共存させる場合、かかるラジカル開始剤は反応前に所定量を仕込んでも、反応中に連続的にまたは逐次的に加えてもよい。
【0040】
このようにして得られたアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【0041】
(4)アシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)を加溶媒分解してヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン(V)を製造する工程
【0042】
反応は塩基性物質または酸性物質の共存下で行うことができる。かかる塩基性物質としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩;炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属重炭酸塩;ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ルチジン、γ−コリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの脂肪族または芳香族アミンなどが挙げられる。それらの中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。一方、酸性物質としては、例えば硫酸、塩酸、硝酸などの鉱酸;酢酸、プロピオン酸、酪酸などのカルボン酸;ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、(±)−10−カンファスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。これらの中でも硫酸、塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸が好ましい。塩基性物質または酸性物質の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常アシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)に対して0.2〜2モル倍の範囲が好ましく、0.5〜1モル倍の範囲がより好ましい。
【0043】
反応は、水;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール;または水とアルコールの混合液の存在下に行う。水またはアルコールの使用量に特に制限はないが、通常アシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)に対して1〜10重量倍の範囲が好ましく、2〜5重量倍の範囲がより好ましい。
【0044】
反応は、さらに反応に悪影響を与えない溶媒を存在させていてもよく、かかる溶媒としては、例えばヘキサン、へプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテルなどが挙げられる。これらの溶媒は1種類を単独で使用しても2種類以上を混合して使用してもよい。溶媒を使用する場合、その量に特に制限はないが、通常アシルオキシ−2−ハロゲノピリジン(IV)に対して1〜10重量倍の範囲が好ましく、2〜5重量倍の範囲がより好ましい。
【0045】
反応温度は0〜100℃の範囲が好ましく、20〜50℃の範囲がより好ましい。反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常8時間以内の範囲である。
【0046】
このようにして得られたヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン(V)は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液に酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレンなどの有機溶媒を加え、希塩酸、水、食塩水などで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【0047】
なお、本発明で用いるハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)は、例えば一般式(VI)
【0048】
【化22】
【0049】
(式中、X1、X2およびX3は前記定義のとおりであり、X41は水素原子またはアルキル基を表す)
で示されるα、β−不飽和カルボニル化合物を、一般式(VII)
【化23】
(式中、R1は前記定義のとおりである。)
で示される有機スルホニルシアニドと反応させることにより、3位、4位または5位にハロゲン原子を有するハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)を簡便に収率よく製造することができる。また、2,6−ジハロゲノピリジンを、四級アンモニウム塩の存在下にベンゼン−水の二相系で一般式(VIII)
【0050】
【化24】
【0051】
(式中、R1は前記定義のとおりである。)
で示されるナトリウムチオラートと反応させ、得られる6−ハロ−2−スルフェニルピリジンを過酸化水素で酸化することによって、6位にハロゲン原子を有するハロゲノ−2−スルホニルピリジン(I)を製造することができる。[ジャーナル オブ ケミカル ソサエティー パーキン トランザクション I(Journal of Chemical Society Perkin Transaction I)、1839頁(1984年)参照]。
【0052】
【実施例】
以下、実験例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【0053】
参考例1 2−ベンゼンスルホニル−5−クロロピリジンの合成
トルエン60mlを100℃に加熱し、これにベンゼンスルホニルシアニド30.0g(純度82%)をトルエン60mlに溶解させた溶液および2−クロロ−1,3−ブタジエニルアセテート39.6gを同時に30分間で滴下した。滴下終了後、反応混合物を100℃で7時間攪拌し、反応液を冷却した後、減圧下に濃縮した。得られた結晶を0℃に冷却したトルエン150mlで洗浄し、減圧乾燥することにより、下記の物性を有する2−ベンゼンスルホニル−5−クロロピリジン31.9gを得た(収率86%)。
【0054】
融点:155℃
1H−NMRスペクトル(270MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:7.50−7.68(m,4H)、7.89(dd,J=2.3Hz,8.0Hz,1H)、8.02−8.09(m,2H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.60(d,J=2.3Hz,1H)
【0055】
参考例2 2−ベンゼンスルホニル−5−ブロモピリジンの合成
参考例1において、2−クロロ−1,3−ブタジエニルアセテート39.6gの代わりに2−ブロモ−1,3−ブタジエニルアセテート51.6gを用いた以外は参考例1と同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する2−ベンゼンスルホニル−5−ブロモピリジン36.8gを得た(収率84%)。
【0056】
融点:172℃
1H−NMRスペクトル(270MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:7.51−7.67(m,2H)、7.55(dd,J=1.5Hz,7.4Hz,1H)、8.03−8.08(m,3H)、8.05(d,J=7.4Hz,1H)、8.71(d,J=1.5Hz,1H)
【0057】
実施例1 5−アセトキシ−2−ベンゼンスルホニルピリジンの合成
参考例1の方法で得られた2−ベンゼンスルホニル−5−クロロピリジン30.8gを1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン155mlに溶解し、これに酢酸ナトリウム15.6gを加え、180℃に加熱して3.5時間攪拌した。得られた反応液を減圧下にて濃縮して1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンの大部分を留去した。得られた濃縮物の一部を取り、NMR及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による内標分析を行ったところ、2−ベンゼンスルホニル−5−ヒドロキシピリジンを54%含有していることがわかった。
【0058】
2−ベンゼンスルホニル−5−ヒドロキシピリジン
融点:175℃
1H−NMRスペクトル(270MHz、CD3SOCD3、TMS、ppm)δ:
7.38(dd,J=2.8Hz,8.7Hz,1H)、7.58−7.72(m,3H)、7.90−7.93(m,2H)、8.06(d,J=8.7Hz,1H)、8.20(d,J=2.8Hz,1H)、11.2(s,1H)
【0059】
次いで、上記で得られた濃縮物の全量をトルエン100mlに溶解し、トリエチルアミン25.4mlおよび無水酢酸11.5mlを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に食塩水400mlを加え、トルエン300mlで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた結晶を0℃に冷却したトルエンで洗浄し、さらに減圧乾燥することにより、下記の物性を有する5−アセトキシ−2−ベンゼンスルホニルピリジン25.5gを得た(2−ベンゼンスルホニル−5−クロロピリジンからの収率76%)。
【0060】
5−アセトキシ−2−ベンゼンスルホニルピリジン
融点:87℃〜88℃
1H−NMRスペクトル(270MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:2.35(s,3H)、7.51−7.65(m,3H)、7.72(dd,J=2.5Hz,8.6Hz,1H)、8.04−8.07(m,2H)、8.24(d,J=8.6Hz,1H)、8.46(d,J=2.5Hz,1H)
【0061】
実施例2 5−アセトキシ−2−ベンゼンスルホニルピリジンの合成
参考例2の方法で得られた2−ベンゼンスルホニル−5−ブロモピリジン1.11gを1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン10mlに溶解し、これに酢酸ナトリウム0.46gを加え、180℃に加熱して3.5時間攪拌した。得られた反応液を減圧下にて濃縮して1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンの大部分を留去した。得られた濃縮物の全量をトルエン10mlに溶解し、トリエチルアミン0.78mlおよび無水酢酸0.35mlを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に食塩水50mlを加え、トルエン50mlで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、5−アセトキシ−2−ベンゼンスルホニルピリジン0.73gを得た(2−ベンゼンスルホニル−5−クロロピリジンからの収率71%)。
【0062】
実施例3 5−アセトキシ−2−クロロピリジンの合成
実施例1の方法で得られた5−アセトキシ−2−ベンゼンスルホニルピリジン4.27gをクロロベンゼン50mlに溶解し、これに2,2’−アゾビスイソブチロニトリル174mgを加えて80℃に加熱した。次いで、この溶液に塩素ガスを40ml/分の速度で2.5時間吹き込んだ。得られた反応液に窒素を吹き込んで過剰の塩素を追い出した後、反応液を酢酸エチル300mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100ml、水100mlで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後,濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する5−アセトキシ−2−クロロピリジン2.25gを得た(収率85%)。
【0063】
5−アセトキシ−2−クロロピリジン
融点:45℃
1H−NMRスペクトル(270MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:2.35(s,3H)、7.35(d,J=8.5Hz,1H)、7.48(dd,J=2.9Hz,8.5MHz,1H)、8.21(d,J=2.9Hz,1H)
【0064】
実施例4 5−アセトキシ−2−クロロピリジンの合成
実施例3において、クロロベンゼン50mlのかわりにアセトニトリル40mlを用いた以外は実施例3と同様の操作を行うことにより,5−アセトキシ−2−クロロピリジン2.43gを得た(収率92%)。
【0065】
実施例5 2−クロロ−5−ヒドロキシピリジンの合成
実施例3の方法で得られた5−アセトキシ−2−クロロピリジン1.89gをメタノール10mlに溶解し、これに炭酸カリウム0.78gを加え室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル50mlに溶解し、0.5規定塩酸40mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた結晶を0℃に冷却した酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより、下記の物性を有する2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン1.35gを得た(収率95%)。
【0066】
2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン
融点:155℃
1H−NMRスペクトル(270MHz、CD3OD、TMS、ppm) δ:4.89(br,1H)、7.22(m,2H)、7.85(m,1H)
【0067】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体を簡便かつ高収率で、工業的に有利に製造することができる。
Claims (6)
- 一般式(I)
で示されるハロゲノ−2−スルホニルピリジン誘導体をカルボン酸塩と反応させて一般式(II)
で示されるヒドロキシ−2−スルホニルピリジン誘導体を得、得られたヒドロキシ−2−スルホニルピリジン誘導体をアシル化して一般式(III)
で示されるアシルオキシ−2−スルホニルピリジン誘導体を得、得られたアシルオキシ−2−スルホニルピリジン誘導体をハロゲン化剤と反応させて一般式(IV)
で示されるアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体を得、得られたアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体を加溶媒分解することを特徴とする一般式(V)
で示されるヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法。 - 一般式(III)
で示されるアシルオキシ−2−スルホニルピリジン誘導体をハロゲン化剤と反応させて一般式(IV)
で示されるアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体を得、得られたアシルオキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体を加溶媒分解することを特徴とする一般式(V)
で示されるヒドロキシ−2−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法。 - 一般式(II)
で示されるヒドロキシ−2−スルホニルピリジン誘導体をアシル化することを特徴とする一般式(III)
で示されるアシルオキシ−2−スルホニルピリジン誘導体の製造方法。 - 一般式(I)
で示されるハロゲノ−2−スルホニルピリジン誘導体をカルボン酸塩と反応させることを特徴とする一般式(II)
で示されるヒドロキシ−2−スルホニルピリジン誘導体の製造方法。
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