JPH05112564A

JPH05112564A - フエニルチアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH05112564A
Application number: JP8882592A
Authority: JP
Inventors: Kiyoto Goto; 清人後藤; Shizuo Nakamura; 静夫中村
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1991-04-30
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1993-05-07
Anticipated expiration: 2013-02-25
Also published as: JP2719742B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】本発明によれば、一般式【化１】で表わされるフェニルチアゾール誘導体が提供される。【効果】本発明誘導体は、抗炎症作用を有し、抗炎症
剤、抗リウマチ剤等の医薬品として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェニルチアゾ
ール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明のフェニルチアゾール誘導体は、
文献未載の新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、後記するよ
うに医薬品として有用な化合物を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表されるフェニルチアゾール誘導体が提供
される。

【０００５】一般式

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²は水
素原子、低級アルキル基又はフェニル基を、Ｒ³は水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異
なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルキ
ルスルホニル基、ホルミル基又は基−Ｃ（＝Ｚ）ＮＨＲ
⁶（式中Ｒ⁶は水素原子、ベンゾイル基あるいは置換基
としてハロゲン原子又はシステインの低級アルキルエス
テルを有する低級アルキル基を示し、Ｚは酸素原子又は
硫黄原子を示す）を示すか、あるいは両者で低級アルコ
キシメチレン基を示す。Ａはイソオキサゾリル、オキサ
ゾリル及びオキサジアゾリル基から選ばれる複素環基を
示し、該複素環基は低級アルキル基で置換されていても
よい。〕上記一般式（１）において示される各基として
は具体的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。

【０００８】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分岐鎖状アルキル基を例示できる。

【０００９】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、
ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基等を例示で
きる。

【００１０】低級アルコキシメチレン基としては、例え
ばメトキシメチレン、エトキシメチレン、プロポキシメ
チレン、イソプロポキシメチレン、ブトキシメチレン、
ペンチルオキシメチレン、ヘキシルオキシメチレン基等
を例示できる。

【００１１】イソオキサゾリル基としては、３−イソオ
キサゾリル基を、オキサゾリル基としては、４−オキサ
ゾリル基を、またオキサジアゾリル基としては、５−オ
キサジアゾリル基を、それぞれ例示できる。

【００１２】低級アルキル基で置換されていてもよい複
素環基としては、３−（４−メチル）イソオキサゾリ
ル、３−（４−エチル）イソオキサゾリル、３−（４−
プロピル）イソオキサゾリル、３−（４−イソプロピ
ル）イソオキサゾリル、３−（４−ブチル）イソオキサ
ゾリル、３−（４−イソブチル）イソオキサゾリル、３
−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾリル、３−
（４−ペンチル）イソオキサゾリル、３−（４−ヘキシ
ル）イソオキサゾリル基等を例示できる。

【００１３】置換基としてハロゲン原子又はシステイン
の低級アルキルエステルを有する低級アルキル基として
は、ブロモメチル、クロルメチル、ヨードメチル、フル
オロメチル、２−ブロモエチル、３−ブロモプロピル、
４−ブロモブチル、５−ブロモペンチル、６−ブロモヘ
キシル基等に加えて、システインの低級アルキルエステ
ルが硫黄原子の部位で結合した低級アルキル基、具体的
には（２−アミノ−２−エトキシカルボニル）エチルチ
オメチル、（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）エ
チルチオメチル、２−〔（２−アミノ−２−エトキシカ
ルボニル）エチルチオ〕エチル、３−〔（２−アミノ−
２−エトキシカルボニル）エチルチオ〕プロピル、４−
〔（２−アミノ−２−エトキシカルボニル）エチルチ
オ〕ブチル、５−〔（２−アミノ−２−エトキシカルボ
ニル）エチルチオ〕ペンチル、６−〔２−アミノ−２−
エトキシカルボニル）エチルチオ〕ヘキシル基等を例示
できる。

【００１４】上記一般式（１）で表される本発明のフェ
ニルチアゾール誘導体は、優れた抗炎症作用を有し、抗
炎症剤、抗リウマチ剤等の医薬品として非常に有用であ
る。

【００１５】本発明化合物は各種方法にて製造できる。
その例を下記反応工程式に示す。

【００１６】＜反応工程式−１＞

【００１７】

【化３】

【００１８】〔式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記に同じ。
Ｒ⁷は低級アルキル基を、Ｒ⁸は水素原子又は低級アル
キル基を示す。〕上記反応工程式−１に示す化合物
（２）とニトリル誘導体（３）との反応は、不活性溶媒
中、塩基の存在下で実施される。該不活性溶媒としては
例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサ
ン等の鎖状乃至環状エーテル類等を例示できる。塩基と
しては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
水素化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ
る。化合物（３）の使用量は、通常化合物（２）に対し
て等モル〜２倍モル程度用いるのがよい。反応は、室温
〜溶媒の還流温度条件下に、約１〜２４時間を要して行
ない得る。

【００１９】上記で得られる化合物（４）は、続いて不
活性溶媒中、脱酸剤の存在下に化合物（５）と反応させ
ることにより化合物（１ａ）に変換される。脱酸剤とし
ては反応に悪影響を及ぼさない公知の各種のものを使用
でき、好ましくは例えばトリエチルアミン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類等を使用で
きる。また、不活性溶媒としては例えばメタノール、エ
タノール等の低級アルコール類等を使用できる。化合物
（５）の使用量は、化合物（４）に対して通常等モル〜
２倍モル程度用いるのがよく、反応は室温〜溶媒の還流
温度条件下に、約３〜１０時間を要して行ない得る。

【００２０】＜反応工程式−２＞

【００２１】

【化４】

【００２２】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁷は前記に
同じ。Ｘはハロゲン原子を、Ｚは低級アルキル基をそれ
ぞれ示す。〕上記反応工程式−２に示す化合物（２）の
加水分解反応は、適当な溶媒中、アルカリの存在下に実
施できる。ここで溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、アセトン、ＴＨＦ等を使用でき、アルカリとしては
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩類や水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化物水溶液等を使用
できる。上記反応は、室温〜還流温度範囲の条件下に、
約３０分〜５時間程度で完了する。

【００２３】次に、得られた化合物（６）のハロゲン化
反応は、塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン、三
臭化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤を用い、更
に必要に応じてピリジン、ジメチルアニリン等の塩基を
添加して、無溶媒又はジエチルエーテル、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン
等の不活性溶媒中で実施される。上記ハロゲン化剤のう
ち、塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニ
ルは、収率などの点で特に好ましい。反応は、０℃〜室
温の温度条件で１〜５時間程度を要して行なわれる。

【００２４】かくして得られる化合物（７）は、トリア
ルキルシリルオキシエチレン（８）と共に加熱処理した
後、酸処理することにより化合物（９）に変換される。
上記化合物（８）との加熱処理は、特に溶媒を必要とせ
ず、通常大過剰量の化合物（８）を用いて３０〜１１０
℃程度の温度条件下に１〜５時間程度を要して行なわれ
る。また、これに引き続く酸処理は、前記加熱処理の反
応混合物中に１，４−ジオキサン、アセトン、ＴＨＦ等
の不活性溶媒と、塩酸、硫酸等の鉱酸を加え、３０〜１
００℃程度の温度で１５分〜１時間程度攪拌することに
より実施される。

【００２５】更に、上記反応により得られる化合物
（９）はシアナミド（１０）との環化反応を行なうこと
により、化合物（１ｂ）へと導かれる。該環化反応は、
アルカリの存在下、不活性溶媒中で実施される。ここで
アルカリとしては水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリ
ウム水溶液等を、不活性溶媒としてはＴＨＦ、１，４−
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等を使用するの
が好ましい。シアナミド（１０）の使用量は、通常化合
物（９）に対し２〜５倍モル量程度とし、反応は１５〜
５０℃程度の温度にて５〜２４時間程度で完結する。

【００２６】＜反応工程式−３＞

【００２７】

【化５】

【００２８】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは前記に同
じ。〕上記反応工程式−３に示す化合物（７）とシアナ
ミド（１０）との反応は、アルカリの存在下、アセト
ン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中にて
行なわれる。アルカリとしては水酸化ナトリウム水溶
液、水酸化カリウム水溶液等を用いることができる。シ
アナミド（１０）は化合物（７）に対し１〜３倍モル量
程度を用い、反応は１５〜５０℃程度の温度にて５〜２
０時間程度を要して行なわれる。

【００２９】次に、得られた化合物（１１）は、１〜３
倍モル量程度のヒドロキシルアミン（１２）と環化反応
を行なわせることにより、化合物（１ｃ）へと変換する
ことができる。該環化反応は、ピリジン、コリジン、ル
チジン等の不活性溶媒中、０〜５０℃程度の温度条件下
に５〜２０時間程度を要して実施される。

【００３０】＜反応工程式−４＞

【００３１】

【化６】

【００３２】〔式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記に同じ。
Ｒ^4a及びＲ^5aはそれぞれ低級アルキル基を示す。〕上記
反応工程式−４に示す化合物（６）と化合物（１３）と
の環化反応は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下に実施さ
れる。不活性溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ジクロロメタン、クロロホルム等を、縮合剤としては例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
ヒドロキシベンズトリアゾール−ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ−カル
ボニルジイミダゾール等を例示できる。上記縮合剤の使
用量は、一般に化合物（６）に対して１〜１．５倍モル
量程度とするのがよい。また、本反応では更に必要に応
じてトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩
基を化合物（６）に対して１〜１．５倍モル量程度添加
することもできる。反応は１５〜５０℃程度の温度で５
〜２０時間程度を要して行なわれ、かくして目的化合物
（１ｄ）を得ることができる。

【００３３】＜反応工程式−５＞

【００３４】

【化７】

【００３５】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは前記に同
じ。Ｒ^4b及びＲ^5bはそれぞれ低級アルキルスルホニル基
を示す。〕上記反応工程式−５に示すスルホニル化反応
は、塩基性溶媒中で、又は塩基性触媒の存在下に不活性
溶媒中で、化合物（１ｅ）をスルホン酸塩化物と反応さ
せることにより実施できる。ここで塩基性溶媒として
は、例えばピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチル
アミン等を使用できる。不活性溶媒としては、例えばＴ
ＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジオキサ
ン、ベンゼン等を使用でき、この場合は上記塩基性溶媒
を塩基触媒として併用する。また、スルホン酸塩化物と
しては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスル
ホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ブタンスルホニ
ル、塩化ペンタンスルホニル、塩化ヘキサンスルホニル
等を例示でき、これらは化合物（１ｅ）に対して通常２
〜１０倍モル量程度で使用される。反応は約０〜５０℃
程度の温度条件下に１〜２４時間程度で完結する。

【００３６】＜反応工程式−６＞

【００３７】

【化８】

【００３８】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは前記に同
じ。〕上記反応工程式−６に示すホルミル化反応は、化
合物（１ｅ）をギ酸、ギ酸−無水酢酸等のホルミル化剤
で処理することにより行なわれる。本反応においては、
上記ホルミル化剤が溶媒も兼ねるので特に溶媒を必要と
しないが、適当な不活性溶媒を用いることもできる。該
不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、クロロホルム等を例示できる。反応
は、一般に４０〜１００℃程度の温度範囲にて２〜１２
時間程度の条件で実施され、かくして目的化合物（１
ｇ）を収得できる。

【００３９】＜反応工程式−７＞

【００４０】

【化９】

【００４１】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは前記に同
じ。Ｒ⁹は低級アルキル基を示す。〕上記反応工程式−
７で示すように、化合物（１ｅ）をオルトギ酸エステル
（１４）と反応させることにより、化合物（１ｈ）を収
得することができる。本反応においてはオルトギ酸エス
テル（１４）が溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要
としない。反応は２５℃程度〜還流温度の温度条件下
に、５〜２０時間程度で完結する。

【００４２】＜反応工程式−８＞

【００４３】

【化１０】

【００４４】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁹及びＡは前
記に同じ。〕上記反応工程式−８に示す還元反応は、化
合物（１ｈ）を不活性溶媒中で還元剤と処理することに
より実施される。不活性溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類や、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ等のエーテル類を例示できる。また、還元剤
としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム等を例示できる。なお、還元剤の使用量は、
ハイドライドとして化合物（１ｈ）に対し少なくとも１
倍モル量以上とするのがよい。反応は０〜５０℃程度で
０．５〜５時間程度を要して行なわれる。

【００４５】＜反応工程式−９＞

【００４６】

【化１１】

【００４７】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁹、Ｚ及びＡ
は前記に同じ。Ｒ^6aはベンゾイル基を示す。〕上記反応
工程式−９に示す化合物（１ｅ）と化合物（１５）との
反応は、アセトン、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、１５℃程
度〜還流温度の温度条件で１〜２４時間程度を要して行
なわれる。化合物（１５）の使用量は、一般に化合物
（１ｅ）に対して１〜１．５倍モル量程度とするのがよ
い。

【００４８】＜反応工程式−１０＞

【００４９】

【化１２】

【００５０】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｚ、Ａ及びＲ^6a
は前記に同じ。〕上記反応工程式−１０に示す化合物
（１ｊ）の加水分解反応は、アセトン、メタノール、エ
タノール、ＴＨＦ、ジオキサン等の不活性溶媒中、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリと処理
することにより実施される。反応温度は室温〜溶媒の沸
点の範囲を、反応時間は１〜５時間程度を採用でき、か
くして化合物（１ｋ）を得ることができる。

【００５１】＜反応工程式−１１＞

【００５２】

【化１３】

【００５３】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは前記に同
じ。Ｒ^6bは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ^6cは低級
アルキル基をそれぞれ示す。〕上記反応工程式−１１に
示す化合物（１ｌ）のアルキル化反応は、ベンゼン、ア
セトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル等の不
活性溶媒中、脱酸剤の存在下、化合物（１ｌ）をアルキ
ル化剤と処理することにより実施される。脱酸剤として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を例示できる。ま
た、アルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化ペン
チル、ヨウ化ヘキシル等のハロゲン化アルキルを挙げる
ことができる。之等は一般に化合物（１ｌ）に対して等
モル〜少過剰モル量用いるのがよい。なお、脱酸剤とし
て水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の
アルカリ水溶液を用いる場合、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムハイドロジェンスルフェート等の相間移動触媒
を用いることが好ましい。反応は１５〜５０℃程度の温
度条件にて１０〜３０時間程度を要して行なわれ、かく
して化合物（１ｍ）を得ることができる。

【００５４】＜反応工程式−１２＞

【００５５】

【化１４】

【００５６】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｚ及びＡは
前記に同じ。Ｒ^6dは置換基としてハロゲン原子を有する
低級アルキル基を示す。〕上記反応工程式−１２に示す
化合物（１ｅ）と化合物（１６）との反応は、ＴＨＦ、
ジクロロメタン、水、ＤＭＦ或いはこれらの混合溶媒
中、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム等のアルカリの存在下で行われる。化合物（１
６）の使用割合は、通常化合物（１ｅ）に対して１〜３
倍モル、アルカリの使用割合は、通常化合物（１ｅ）に
対して１〜２倍モル量とするのが好ましい。反応は１０
〜３０℃で０．５〜５時間程度を要して行われる。

【００５７】＜反応工程式−１３＞

【００５８】

【化１５】

【００５９】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^6d、Ｚ及びＡ
は前記に同じ。Ｒ^6eは置換基としてシステインの低級ア
ルキルエステルを有する低級アルキル基を、Ｙは低級ア
ルキル基をそれぞれ示す。〕上記反応工程式−１３に示
すように、化合物（１ｐ）はシステイン低級アルキルエ
ステル（１７）と反応させることにより、化合物（１
ｑ）に変換することができる。該変換反応は、ＤＭＦ、
ＴＨＦ等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、トリブチルアミン等の脱酸剤を化合
物（１ｅ）に対して１〜３倍モル量存在させて行われ
る。反応は１０〜３０℃で１〜１０時間程度を要して行
われる。

【００６０】前記反応工程式−１及び−２において原料
として用いる化合物（２）は、例えば下記反応工程式−
１４に示す方法により製造できる。

【００６１】＜反応工程式−１４＞

【００６２】

【化１６】

【００６３】〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁷は前記に
同じ。〕上記反応工程式−１４に示す化合物（１８）と
酸塩化物（１９）とのフリーデルクラフツ反応は、ルイ
ス酸の存在下、不活性溶媒中、１５〜４０℃程度の温度
条件下で１〜１０時間程度を要して行なわれる。ルイス
酸としては、例えば無水塩化アルミニウム、無水臭化ア
ルミニウム、無水塩化鉄（ＩＩＩ）、四塩化チタン、四
塩化錫、塩化亜鉛、三弗化ホウ素ジエチルエーテル錯
体、無水三酸化ホウ素等が挙げられる。不活性溶媒とし
ては、例えばジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類や、ニトロベン
ゼン、二硫化炭素などが使用できる。該反応において
は、ルイス酸としてハロゲン化アルミニウムを用いるの
が好ましく、該ハロゲン化アルミニウムは化合物（１
８）に対して１．５〜５倍モル量程度使用するのがよ
い。また酸塩化物（１９）は通常化合物（１８）に対し
て１〜３倍モル量程度用いるのがよい。

【００６４】次に、得られた化合物（２０）と化合物
（２１）との環化反応により、化合物（２）を収得でき
る。該環化反応は、化合物（２０）に対し１〜１．５倍
モル量程度の化合物（２１）を用い、３０℃程度〜還流
温度で３〜１２時間程度を要して行なわれる。

【００６５】かくして得られる原料化合物（２）は、通
常パラ置換体とメタ置換体との混合物である。そこで、
これらを分離する場合は、化合物（２）を混合物のまま
一旦加水分解し、得られる化合物をパラ置換体とメタ置
換体である（６′）と（６″）とに分離した後、再びエ
ステル化する方法を採用すればよい。この方法によれ
ば、化合物（２）をそのまま分離するよりも、その操作
をより容易に行なうことができる。上記加水分解反応
は、反応工程式−２に示したものと同一の方法が採用で
きる。また、次のエステル化反応は、通常よく知られた
方法、例えば濃硫酸等の脱水剤の存在下、メタノール、
エタノール、プロパンノール、ブタノール等のアルコー
ルと処理する方法やジエチルエーテル中ジアゾメタン、
ジアゾエタン等と処理する方法などが採用できる。

【００６６】上記各反応により得られる本発明化合物
（１）は、慣用される分離手段、例えば溶媒抽出、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等により容易に単離、精
製することができる。

【００６７】また、本発明化合物（１）は、これに適当
な酸性化合物を付加させることにより、医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができ、本発明はかかる酸付加
塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し得る酸性化合物
としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の
無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。

【００６８】さらに本発明化合物（１）は、当然に光学
異性体を含むものである。これらの異性体は、慣用の分
割法、例えば、光学分割剤を使用する方法などで分離す
ることができる。

【００６９】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考と
して挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として
挙げる。

【００７０】

【参考例１】エチル−２−〔４−（４−チアゾリル）フ
ェニル〕プロピオネート及びエチル−２−〔３−（４−
チアゾリル）フェニル〕プロピオネートの製造二硫化炭素３６０ｍｌ中に無水塩化アルミニウム２３
９．１ｇを懸濁させ、塩化クロルアセチル１２７．８ｇ
を室温で加えた。次いで２−フェニルプロピオン酸エチ
ル１１８．５ｇを４０℃で滴下し、４０℃で６時間撹拌
した。反応混合液を氷−塩酸中にゆっくりと注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて飽和重曹水、水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、目的化合物１
３７．３ｇを得た。

【００７１】次に、上記で得られた化合物９．１５ｇ、
ホルムアミド２．５３ｇ及び五硫化リン２．５３ｇを混
合し、更にピペリジン３滴を加え、７０℃で１時間攪拌
した。放冷後、３．３５％（Ｗ／Ｖ）炭酸ナトリウム水
溶液を５０ｍｌ加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒…クロロホルム：ｎ−ヘキサ
ン＝２：１）にて精製し、目的化合物８．５ｇを得た。

【００７２】続いて、上記で得られた化合物６．５ｇを
メタノール１００ｍｌに溶かし、１０％（Ｗ／Ｖ）水酸
化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、室温で５時間攪拌
した。反応混合液に希塩酸を滴下して酸性とした後、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣にジエチルエー
テルを加え、析出した結晶を濾取し、２−〔４−（４−
チアゾリル）フェニル〕プロピオン酸２．１ｇを得た。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、７．３７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３）、３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１）、
１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）〔ＤＭＳＯ−
ｄ₆〕また母液より、２−〔３−（４−チアゾリル）フェニ
ル〕プロピオン酸０．９１ｇを得た。

【００７４】次いで、まず２−〔４−（４−チアゾリ
ル）フェニル〕プロピオン酸５ｇをエタノール６０ｍｌ
に溶解し、濃硫酸を４滴加え、５０℃で１７時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶液…クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝２：１）に
て精製し、目的のエチル−２−〔４−（４−チアゾリ
ル）フェニル〕プロピオネート４．７ｇを得た。得られ
た化合物の構造及び物性を第１表に化合物１Ａとして記
す。

【００７５】２−〔３−（４−チアゾリル）フェニル〕
プロピオン酸を上記と同様の処理し、対応するエチルエ
ステルを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表
に化合物１Ｂとして併記する。

【００７６】

【参考例２〜３】参考例１と同様にして、第１表に示す
各化合物を得た。得られた化合物の構造及び物性を第１
表に併記する。

【００７７】

【参考例４〜５】参考例１と同様にして、エチル−２−
〔４−（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕プ
ロピオネート（化合物４Ａ）及びエチル−２−〔４−
（４−（２−フェニル）チアゾリル）フェニル〕プロピ
オネート（化合物５Ａ）を製造した。これらは、粗生成
物のまま、本発明化合物の製造のための原料として用い
た。

【００７８】

【実施例１】５−アミノ−３−〔１−〔４−（４−チア
ゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾールの製造ＴＨＦ２５ｍｌに６０％水酸化ナトリウム９５３ｍｇを
懸濁させ、室温下、化合物１Ａ４．７ｇとアセトニトリ
ル１．１５ｇのＴＨＦ溶液１５ｍｌを加えた。３時間還
流後冷却し１Ｎ塩酸にて酸性とした。反応混合物をクロ
ロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−酢酸エチル＝２０：１で溶出）にて精
製し、４−〔４−（４−チアゾリルフェニル）〕−３−
オキソ−ペンタンニトリルを得た。ベンゼン−ｎ−ヘキ
サンより再結晶し、結晶２．３ｇを得た。

【００７９】融点１２５−１２７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．９５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、３．９５
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７）、３．４１（２Ｈ，ｓ）、
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７）〔ＣＤＣｌ₃〕次に、上記反応により得られた化合物２ｇをエタノール
５５ｍｌに溶解し、室温下塩酸ヒドロキシルアミン８０
０ｍｇを溶かしたピリジン溶液７．３ｍｌを加え、室温
で７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えてク
ロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１０：１で溶
出）にて精製し、５−アミノ−３−〔１−〔４−（４−
チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾールを得
た。ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、結晶１．７
ｇを得た。

【００８０】

【実施例２〜５】上記実施例１と同様にして下記第２表
に記載の各化合物を得た。なお、第２表中、性状の項に
は融点（℃）及び¹Ｈ−ＮＭＲ（内部標準ＴＭＳ）分析
結果（δ値；ｐｐｍ）を掲げる。また、第２表には、上
記実施例１で得た化合物も併記する。

【００８１】

【実施例６】２−アミノ−４−〔１−〔４−（４−チア
ゾリル）フェニル〕エチル〕オキサゾールの製造参考例１において得られた２−〔４−（４−チアゾリ
ル）フェニル〕プロピオン酸５．１ｇにチオニルクロラ
イド２３ｍｌを加え、室温下１８時間攪拌した。濃縮
後、トリス（トリメチルシリルオキシ）エチレン４５．
５ｇを加えて９５℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混
合物にジオヘキサン２８．５ｍｌと０．６Ｎ塩酸１１．
５ｍｌを加え、８５℃で３０分間攪拌した後、水を加え
クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１０：
１）にて精製し、３−〔４−（４−チアゾリル）フェニ
ル〕−２−オキソ−１−ブタノール３．５ｇを得た。

【００８２】つぎに上記反応により得られた化合物３．
５ｇをＴＨＦ６３ｍｌに溶解しこれにシアナミド２．６
ｇを溶かした水溶液３ｍｌを加え、２Ｎ水酸化ナトリウ
ムで反応液をｐＨ１０とした後、室温下１７時間撹拌し
た。さらにシアナミド２．７ｇを溶かした水溶液３ｍｌ
を加えて２４時間撹拌した。反応混合物に水を加えクロ
ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をクロロホルム−エ
ーテル混合液で洗浄し、目的化合物の結晶１．３ｇを得
た。

【００８３】

【実施例７〜８】上記実施例６と同様にして下記第２表
に記載の各化合物を得る。第３表における性状の項の記
載方法は第１表のそれと同様とする。また第３表には、
上記実施例６で得た化合物も併記する。

【００８４】

【実施例９】３−アミノ−５−〔１−〔４−（４−チア
ゾリル）フェニル〕エチル〕−１，２，４−オキサジア
ゾールの製造２−〔４−（４−チアゾリルフェニル）〕プロピオン酸
２．１ｇをベンゼン２３ｍｌに溶解し、これにチオニル
クロライド４．５ｍｌを加えて４時間還流した。

【００８５】濃縮後、残渣をアセトン７ｍｌに溶かし０
〜５℃でシアナミド６３５ｍｇを溶解した２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液７ｍｌを加え、室温下１５時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨ３とした
後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。この残渣をエタノー
ル６．５ｍｌに溶解し、氷冷下塩酸ヒドロキシルアミン
９７０ｍｇを溶かしたピリジン溶液２．２ｍｌを加え、
室温下１５時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナト
リウム１７．７ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得ら
れた結晶をエーテルで洗浄し目的化合物０．６６ｇを得
た。

【００８６】

【実施例１０】上記実施例９と同様にして下記第４表に
記載の各化合物を得る。第４表における性状の項の記載
方法は第１表のそれと同様とする。また第４表には、上
記実施例９で得た化合物も併記する。

【００８７】

【実施例１１】３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−〔１
−〔４−（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕
エチル〕−１，２，４−オキサジアゾールの製造化合物４Ａ１３ｇをメタノール１３０ｍｌに溶解し、こ
れに１０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶液３５ｍｌ
を加え、室温にて３時間撹拌した。塩酸にて酸性とし、
クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮し得られた粗生成物にジエチ
ルエーテルを加えると結晶が析出した。結晶を濾過し２
−〔４−〔４−（２−メチル）チアゾリル〕フェニル〕
プロピオン酸５．５３ｇを得た。

【００８８】さらに、上記反応により得られた化合物
２．４１ｇと１，１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ
グアニジン塩酸塩１．６３ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンズト
リアゾール１．５８ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド２．４１ｇ、トリエチルアミン１．２３ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８５ｍｌに溶解し、室
温下１５時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を濾別
し、濾液をカラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ−
ヘキサン＝１：２）にて精製し、目的化合物０．８８ｇ
を得た。得られた化合物の構造及び物性を第４表に示
す。

【００８９】

【実施例１２】５−ジメタンスルホニルアミノ−３−
〔１−〔４−（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニ
ル〕エチル〕イソオキサゾールの製造実施例３の化合物０．４ｇを無水ＴＨＦ７ｍｌに溶かし
氷冷下トリエチルアミン０．６ｍｌ、次いでメタンスル
ホニルクロライド０．３２ｍｌを滴下した。室温で１０
時間攪拌した後、ＴＨＦを留去し残渣に氷水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、
次いで水で洗浄した。その後無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮し析出した結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルにより再結晶し、目的化合物０．４５ｇを得た。得ら
れた化合物の構造及び物性を第５表に示す。

【００９０】

【実施例１３】５−ホルムアミノ−３−〔１−〔４−
（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕エチル〕
イソオキサゾールの製造実施例３の化合物０．３８ｇをジクロロメタン７ｍｌに
溶かし、氷冷下、ギ酸０．３５ｍｌ次いで無水酢酸０．
２１ｍｌを滴下した。室温で２０時間攪拌した後、反応
液を濃縮しキシレンを加えて２回共沸濃縮した。残渣に
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンを加え再結晶し、目的
化合物０．２９ｇを得た。得られた化合物の構造及び物
性を第５表に示す。

【００９１】

【実施例１４】５−エトキシメチレンアミノ−３−〔１
−〔４−（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕
エチル〕イソオキサゾールの製造実施例３の化合物１．５ｇをオルトギ酸エチル３１ｇに
溶かし室温で２０時間還流した。オルトギ酸エチルを留
去し、残渣にエーテルを加え析出した結晶を濾過し、目
的化合物０．９２ｇを得た。得られた化合物の構造及び
物性を第５表に示す。

【００９２】

【実施例１５】５−メチルアミノ−３−〔１−〔４−
（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕エチル〕
イソオキサゾールの製造実施例３の化合物１ｇをオルトギ酸エチル１０．４ｇに
溶かし５時間還流した。その後オルトギ酸エチルを留去
し残渣をエタノール３０ｍｌに懸濁させ、氷冷下水素化
ホウ素ナトリウム０．１８ｇを加えた。室温で２時間撹
拌した後、エタノールを留去し残渣に氷水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮後、析出した結晶を酢酸エチル
−ジエチルエーテルにより再結晶し、目的化合物０．６
８ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第５表に
示す。

【００９３】

【実施例１６】Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−〔３−〔１−
〔４−（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキ
サゾール−５−イル〕チオウレアの製造実施例１の化合物０．６ｇおよびベンゾイルイソチオシ
アネート０．３６ｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、室温
にて２４時間攪拌した。さらにベンゾイルイソチオシア
ネート０．１６ｇを加え、室温で２４時間攪拌した。析
出した結晶を濾取し、カラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、目的化合
物０．４１ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を
第６表に示す。

【００９４】

【実施例１７】Ｎ−〔３−〔１−〔４−（４−チアゾリ
ル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾール−５−イル〕
チオウレアの製造Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−〔３−〔１−〔４−（４−チア
ゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾール−５−イ
ル〕チオウレア０．３８ｇをアセトン１５ｍｌとメタノ
ール４ｍｌの混合溶媒に溶かし、これに炭酸カリウム７
８ｍｇを溶解した水溶液１．５ｍｌを加え、５時間還流
した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。析出し
た結晶をエーテルで洗浄し、目的化合物０．１５ｇを得
た。得られた化合物の構造及び物性を第６表に示す。

【００９５】

【実施例１８】５−ジメチルアミノ−３−〔１−〔４−
（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕エチル〕
イソオキサゾールの製造実施例１５の化合物０．２６ｇをベンゼン５ｍｌに懸濁
させ、これにヨウ化メチル０．２４ｇ、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムハイドロゲンスルフェイト０．３２ｇ
および５０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室
温にて２４時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加
え、酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。析出する結晶を
濾取し、エーテル−ｎ−ヘキサン混合液で洗浄して目的
化合物０．１６ｇを得た。得られた化合物の構造及び物
性を第６表に示す。

【００９６】

【実施例１９】５−メチルアミノ−３−〔１−〔４−
（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾー
ルの製造実施例１の化合物を用い、実施例１５と同様にして表記
化合物を製造した。

【００９７】融点１０６−１０８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．８７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、４．７１
（１Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．１１
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、
１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）〔ＣＤＣｌ₃〕

【００９８】

【実施例２０】５−ブロムアセチルアミノ−３−〔１−
〔４−（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキ
サゾールの製造実施例１の化合物１．５ｇ及び炭酸水素ナトリウム５３
３ｍｇをＴＨＦ１．４ｍｌ、ジクロロメタン４．２ｍｌ
及び水３．５ｍｌ中に懸濁させ、そこへ臭化ブロモアセ
チル１．１６ｇのジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加
え、室温で２時間撹拌した。反応混合液に水を加え、ジ
クロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
…クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、
目的化合物の結晶〔融点１３４〜１３６℃（分解）〕
２．１ｇを得た。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、７．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、１．６９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）〔ＣＤＣｌ₃〕

【０１００】

【実施例２１】５−ジメチルアミノ−３−〔１−〔４−
（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾー
ルの製造実施例１９の化合物を用い、実施例１８と同様にして表
記化合物を製造した。

【０１０１】融点７９−８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．８７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、４．６３
（１Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３）、
２．９２（６Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３）〔ＣＤＣｌ₃〕

【０１０２】

【実施例２２】５−〔〔（２−アミノ−２−エトキシカ
ルボニル）エチルチオ〕アセチル〕アミノ−３−〔１−
〔４−（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキ
サゾール（１／２シュウ酸塩）の製造実施例２０の化合物１．７３ｇ及びシステインエチルエ
ステル塩酸塩８３５ｍｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶かし、ト
リエチルアミン５３６ｍｇを加え、室温で６時間撹拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液…クロロホルム：メタノール
＝５０：１）で精製し、得られる油状物をアセトンに溶
かし、１／２当量のシュウ酸を溶かしたジエチルエーテ
ルを加えた。生じた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄して目的化合物の結晶〔融点１０１℃以上（分
解）〕９００ｍｇを得た。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．８６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、６．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０）、４．１６〜４．２５（３
Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．
３）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１４．１，３．３，２．０）、２．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３）、１．６８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４）
〔ＣＤＣｌ₃〕

【０１０４】

【表１】

【０１０５】

【表２】

【０１０６】

【表３】

【０１０７】

【表４】

【０１０８】

【表５】

【０１０９】

【表６】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²は水素原子、低級
アルキル基又はフェニル基を、Ｒ³は水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なってそれぞ
れ水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル
基、ホルミル基又は基−Ｃ（＝Ｚ）ＮＨＲ⁶（式中Ｒ⁶
は水素原子、ベンゾイル基あるいは置換基としてハロゲ
ン原子又はシステインの低級アルキルエステルを有する
低級アルキル基を示し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を示
す）を示すか、あるいは両者で低級アルコキシメチレン
基を示す。Ａはイソオキサゾリル、オキサゾリル及びオ
キサジアゾリル基から選ばれる複素環基を示し、該複素
環基は低級アルキル基で置換されていてもよい。〕で表
わされるフェニルチアゾール誘導体。