WO2006059744A1

WO2006059744A1 - ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤

Info

Publication number: WO2006059744A1
Application number: PCT/JP2005/022236
Authority: WO
Inventors: Shogo Sakuma; Nobutaka Mochiduki; Rie Takahashi; Yuka Tanaka; Tomio Yamakawa; Seiichiro Masui
Original assignee: Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date: 2004-11-30
Filing date: 2005-11-28
Publication date: 2006-06-08
Also published as: JPWO2006059744A1

Abstract

次の一般式（ＩＩ）、（式中、Ｂ１は炭素数２～４のアルキレンを表し、Ｘ２１及びＹ２１は、窒素原子又はＣＨを表し、Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１１、Ｒ２１及びＲ３１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基他を表し、そして、Ｒ４１及びＲ５１は共に水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表す。）　で表される化合物又はその塩をＰＰＡＲδの活性化剤として使用する。

Description

明細書

ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤技術分野

本発明はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体（P PAR) δの活性化剤に関する。背景技術

ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体（； e r o x i s ome p r o l i f e r a t o r a c t i v a t e d r e c e p t o r : P PARリはこれまで大きく分けて 3つのサブタイプの存在が知られており、 P PARひ、 P P AR 7 及び P PAR S と称せられている。（P r o c . N a t l . A c a d. S c i . USA, 9 1， 7 3 3 5 - 7 3 5 9, 1 9 94 ：非特許文献 1 )

そして、これまで種々の化合物について、 P PAR各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。たとえば、 WO 9 7/2 8 1 1 5 (特許文献 1 ) には、 L一 1 6 504 1 ( メルク）の糖尿病治療剤ゃ抗肥満薬としての使用が記載され、 WO 9 9/04 8 1 5 (特許文献 2) には、 YM— 1 6 6 3 8 (山之内）が血清コレステロール低下作用、 LD L—コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされており、 WO 2004/74 3 9 (特許文献 3) では、ビアリール誘導体の血中 HD L を上昇させる薬物としての使用が記載され、その他、 WO 200 3/84 9 1 6 (特許文献 4 ：フエノキシ酢酸誘導体）、 WO 20 04/3 1 5 (特許文献 5 ：フエノキシ酢酸誘導体）、 WO 0 1/40 20 7 (特許文献 6 ： GW— 5 90 7 3 5) 、 WO 9 8/2 7 9 74 (特許文献 7 ：ベンゾフラン一 5ーィル酢酸誘導体やインドール酢酸誘導体）、 WO 0 1/6 08 0 7 (特許文献 8 ：ベンズィソキサゾールを有するフイブラート誘導体）他多数の特許が出願されている。

そして WO 0 1 /6 0 3 (特許文献 9) 記載の次式、

で表される GW_ 5 0 1 5 1 6 (G S K) については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。

一方、本発明者らも既にべンズィソキサゾール環を有する P P AR δの転写活性化作用を有する化合物等につき、特許出願している。（WO 0 3/3 34 9 3 ：特許文献 1 0) 他）

後記一般式（ I ) で表される本発明化合物と上記 GW— 50 1 5 1 6等とは、構造上の明確な相違がある。発明の開示

本発明の目的はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（ I ) 又は（ I I ) で表される化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

即ち、本発明は、次の一般式（ I ) 、

(式中、 Aは結合手、酸素原子、硫黄原子、 C (=θ) 、 C (=CH₂ ) 、 (C H_a ) _m又は N (R⁷ ) を表し、ここで、 mは 1又は 2を表し、 R ⁷ は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、

Bは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 2〜 8のアルケニル基、ハロゲン原子若しくはァラルキノレ基（ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 3) から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 2〜 6のァノレキレンを表し、

C⁰ は CH又は窒素原子を表し、

D° は酸素原子又は硫黄原子を表し、

X¹、 Y¹， X²及び Y² は同一又は異なっても良く、窒素原子又は CHを表し、

zは酸素原子又は硫黄原子を表し、

R¹、 R²及び R³ は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 8員環のシクロアルキル基、瘃素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 2〜 8のアルケニル基、炭素数 2〜 8 のアルキニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数 2〜8のァシル基、炭素数

7〜 1 1のァリ一ルカルポュル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基又は複素環を表し、

R⁴及び R ⁵ は同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキルを表し、'

R ⁶ はカルボキシル基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基、ァラルキルォキシ力ルボニル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜3) 、スルホン酸基、ホスホン酸基、シァノ基又はテトラゾリル基を表す。

なお、上記のァリール及び複素環には、置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基アミノ基、フエ二ル基又は複素環から選ばれる基又は原子を有していても良い )

で表される化合物又はその塩に関する。また、本発明は

次の一般式（ 1 1 ) 、

(式中、 B ¹ は炭素数 2〜4のアルキレンを表し、

X^{2 1} 及び Y^{2 1} は、同一又は異なっても良く、窒素原子又は CHを表し、 Z ¹ は酸素原子又は硫黄原子を表し、

R^{1 1} 、 R^{2 1} 及び R^{3 1} は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基を表し、

そして、 R^{4 1} 及び R^{5 1} は共に水素原子又は炭素数 1 ~ 3のアルキル基を表す。 )

で表される化合物又はその塩に関する。

更にまた、本発明は上記一般式（ I ) 又は（ I I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤に関する。発明を実施するための最良の形態

次に本発明を詳細に説明する。上記一般式（ I ) において R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁷ 並びに Bの炭素数 2〜 6のアルキレンが有していても良い置換基、及びァリール及び複素環が有していても良い置換基の炭素数 1〜8のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、 i —ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。

R ¹ 、 R ² 及び R ³ の 3 ~ 8員環のシク口アルキル基としては、シク口プロピル基、シク口ペンチル基又はシク口へキシル基等が挙げられる。

R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 並びに Bの炭素数 2〜6のアルキレンが有していても良い置換基、及びァリール及ぴ複素環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基又は t一プチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基、クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基又は 2—フルォロェチル基等が挙げられる。

R ¹ 、 R ² 及び R ³ 並びに Bの炭素数 2〜6のアルキレンが有していても良い置換基、ァリール及び複素環基が有していても良い置換基の炭素数 1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、プトキシ基、 iープトキシ基、 t一ブトキシ基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げちれる。

R ¹ 、 R ² 及ぴ R ³ のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては 1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、プチルォキシ基又は t一プチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチノレオキシ基、クロロメチノレオキシ基、 2—クロ口ェチ/レオキシ基、 2—プロモェチルォキシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。

R ¹ 、 R ² 及び R ³ の炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜8 のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 i一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等で置換されたメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 i 一ブチル基、 t _ブチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。

R ¹、 R ² 及び R³ 並びに Bの炭素数 2〜 6のアルキレンが有していても良い置換基の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、ビニル基又はァリル基等が挙げられる。

R ¹ , R²及び R³ の炭素数 2〜8のアルキニル基としては、プロパルギノレ基等が挙げられる。

R ¹、 R ² 及ぴ R³ 並びに Bの炭素数 2〜6のアルキレンが有していても良い置換基、ァリール及ぴ複素環が有していても良い置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。

R¹、 R ² 及ぴ R ³ の炭素数 2〜 8のァシル基としては、ァセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。

Bの炭素数 2〜 6のアルキレンが有していても良い置換基のァラルキル基（ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 3) としては、ベンジル基又はフュネチル基等が挙げられる。

R¹、 R² 及ぴ R³ の炭素数 7〜 1 1のァリ一ルカルポエル基としては、ベンゾィル基等が挙げられる。

R¹、 R² 及び R³ の炭素数 6~ 1 0のァリール基としては、フエニル基等が挙げられる。

R ¹、 R²、 R ³ の複素環、並びにァリール及び複素環が有していても良い置換基の複素環としては、ピリジル基等が挙げられる。

R ⁶ の炭素数 2〜 8のアルコキシ力ルポ-ル基としては、メトキシカルボエル基又はェトキシカルボニル基等が挙げられる。

R ⁶ のァラルキルォキシカルボニル基（ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 3 ) としては、ベンジルォキシカルボニル基等が挙げられる。一般式（ I I ) 中の、 R^{1 1}、 R^{2 1} 及び R^{3 1} のハロゲン原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基及びハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、上記一般式（ I ) の R ¹ 、 R²及ぴ R³ で挙げたものと同じものが挙げられる。なお、上記一般式（ I ) の R ¹ 、 R ² 及ぴ R ³ 並びに上記一般式（ I I ) 中の、 R^{1 1} 、 R^{2 1} 及び R^{3 1} については、ベンゼン環等に同一又は異なったものが 1〜 3個存在しても良い。

( 1) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物で、 Aが結合手である化合物又はその塩が好ましい。

(2) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記（1) で、 Zの置換位置が 6位であるである化合物又はその塩が好ましい。

(3) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記（1) 、（

2) で、 Bがエチレンである化合物又はその塩が好ましい。

(4) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記（1) 〜（

3) で、 C。が窒素原子で、かつ D。が酸素原子である化合物又はその塩が好ましい。

(5) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記（1) 〜（

4) で、 X¹ 及び Y¹ が共に CHである化合物又はその塩が好ましい。

(6) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記（1) 〜（ 4) で、 X¹ 、 Y¹ ， X²及ぴ Y² が共に CHである化合物又はその塩が好ましい。

(7) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記（1) 〜（ 6) で、 Aと Bの置換位置がメタ又はパラ位である化合物又はその塩が好ましい

(8) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記

7) で、 Zが酸素原子である化合物又はその塩が好ましい。

(9) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記 8) で、 R¹ 、 R ²及び R ³ が同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数 1〜

8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子である化合物又はその塩が好ましい。

(1 0) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記（1) 〜

( 9) で、 R⁴及び R⁵ が共に水素原子又はメチル基である化合物又はその塩が好ましい。

( 1 1) 本発明化合物としては、上記一般式（I ) の化合物又は上記（1) 〜

( 1 0) で、 R ⁶ がカルボキシル基、炭素数 2〜 8のァノレコキシカルボニル基、力ルバモイル基又はァラルキルォキシカルボニル基（ァリール部分の炭素数は 6 〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 3) である化合物又はその塩が好ましい

( 1 2) 本発明化合物としては、上記一般式（ I ) の化合物又は上記（1) 〜（ 1 0) で、 R ⁶ がカルボキシル基である化合物又はその塩が好ましい。

( 1 3) 本発明化合物としては、上記一般式（ I I ) の化合物で、 Z ¹ の置換位置が 6位である化合物又はその塩が好ましい。

( 1 4) 本発明化合物としては、上記一般式（ I I ) の化合物又は上記（1 3 ) で、 B ¹ がエチレンである化合物又はその塩が好ましい。

(1 5) 本発明化合物としては、上記一般式（I I ) の化合物又は上記（1 3 ) 、（14) で、 X^{2 1} 及び Y^{2 1} が共に CHである化合物又はその塩が好ましい。

( 1 6) 本発明化合物としては、上記一般式（ I I ) の化合物又は上記（1 3 ) 〜（1 5) で、フエ-ル基と B ¹ の置換位置がメタ位又はパラ位である化合物又はその塩が好ましい。

(1 7) 本発明化合物としては、上記一般式（I I ) の化合物又は上記（1 3 ) 〜 (1 6) で、 Z ¹ が酸素原子である化合物又はその塩が好ましい。上記一般式（ I ) 又は（ I I ) で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。次に上記一般式（ I ) 又は ( I I ) で表される化合物の合成スキームを以下示す。

Li ) —般式（ I I ) で、 _z -0の場合

(a)

エステル加水分解

(c)

(式中、 Q¹ は、ハロゲン原子等の脱離基を表し、そして R^{1 1} 、 R^{2 1} 、 R³ ¹ 、 R^{4 1} 、 R^{5 1} 、 X^{2 1} 、 Y^{2 1} 及び B ¹ は前記と同じ）

—般式（c) で表される化合物は、一般式（a) で表されるヒドロキシベンズイソキサゾール誘導体と一般式（b) で表される酢酸誘導体を、炭酸カリウム等の塩基の存在下、アセトン、 2—ブタノン等の反応に関与しない溶媒中で、反応させることで得ることができる。

ここで、得られた一般式 (c) で表される化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（d) で表される本発明化合物を得ることができる。原料である一般式（a) で表されるヒドロキシベンズイソキサゾール誘導体は例えば以下の反応スキームにより得ることができる。

(式中、 Q² はハロゲン原子を表し、 nは 1〜3の整数を表し、 A cはァセチル基を表し、そして1 ^{1 1} 、 1 ^{2 1} 、 1^^{3 1} 、 ^{2 1} 、 ¥^{2 1} 及び B ¹ は前記と同じ） ( i i ) 一般式（ I I ) の場^:

は、ハロゲン原子を表し、 nは 1 ~3の整数を表し、そして R

R R R B ¹ 及び Z ¹ は前記と同

一般式（g) で表される化合物は、一般式（e) で表されるハロゲン化合物と一般式 ( f ) で表される 3—メチルベンズィソキサゾール誘導体を、 LDA、 n- プチルリチウム又は t -ブチルリチウム等のアルキルリチウムの存在下、 THF 等の反応に関与しない溶媒中で、反応させることで得ることができる。

ここで、得られた一般式（g) で表される化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（h) で表される本発明化合物を得ることができる。 (_iii) ー_般式（ I ) で、 R ⁶ がカルボキシル基の場合

エステル加水分解

(k)

(式中、 nは 1〜3の整数を表し、そして R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵ 、 X¹ 、 Y¹ _s X²、 Y²、 A、 B、 C⁰ 、 D。及び Zは前記と同じ）一般式 ( j ) で表されるエステル体は、一般式 ( i ) で表されるォレフィン誘導体を還元反応（例えば、接触還元）に付すことで得ることができる。

ここで、得られた一般式 ( j ) で表される化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（k) で表される本発明化合物を得ることができる。原料である一般式 ( i ) で表される化合物は例えば以下の反応スキームにより得ることができる。

㊀

halo

Wittig反応

(i)

(式中、 Q⁴ はハロゲン原子を表し、 nは 1〜3の整数を表し、そして R¹ 、 R ² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 X ¹ 、 Y¹ _Ν X² 、 Υ² 、 Α、 C。、 D。及ぴ Ζは前記と同じ）また上記一般式（ I ) 又は（ I I ) で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献 1〜 1 0及び公知文献等を参考にして製造することもできる。斯くして得られた本発明化合物例を表 1〜26に示す。

( i ) 次の一般式

で表される化合物。（式中、は表 1〜 5記載のもの）

【表 2】

R^{1 1} R^{2 1} R^{3 1} R^{4 1} R^{5 1} Z ¹

4- Me 4-Hexyl 6 - Me H H 0

4-CF₃ 4-Octyl 6 - Me H H 0 -CF3 4-Octyl 6 - Me Me Me 0

2， 4 - CI 4-Allyl 6-CF3 Et Me 0

2， 4 - CI 4-Allyl 6-CF3 H H 0

4-Me 4-Propargyl 4-Me Et Me 0

4一 Me 4-Propargyl 4-Me H H 0

4-tBu 4-OMe 7 - Me Me Me s

4-tBu 4-OMe 7 - Me H H 0

4-Me 4-OEt H Et Me 0

4-Me 4-OEt H H H 0

4-Me 4-OiPr 6-OMe Et Me 0

4-Me 4-OiPr 6-OMe H H 0

4-0me 4-OHex 6 - Me Et Me 0

4-0me 4-OHex 6 - Me H H 0

【表 4】

R^{1 1} R^{2 1} R^{3 1} R^{4 1} R^{5 1} Z ¹

4 - Me 5-iPr 6 - Me H H 0

4-Bu 5-sec Bu 6 - Me Me Me 0

4-Bu 5-sec Bu 6 - Me H H 0

4-Ph 5-iBu H Me Me s

4-Ph 5-iBu H H H 0 -CF₃ 5-iBu 6-Allyl Me Me 0 -CF3 5-iBu 6-Allyl Me H 0

4 - Me 5-Hexyl H Et Me s

4 - Me 5-Hexyl H H H 0 -CF3 5-Octyl H H H 0 - CF₃ 5-Octyl H Me Me 0 ， 4-Cl 5-Allyl 6 - Me Et Me 0 ， 4-Cl 5-Allyl 6 - Me H H 0

4 - Me 5-Propargyl 6-Et Et Me 0

4 - Me 5-Propargyl 6-Et H H 0

で表される化合物。（式中、 R^{1 1}， R^{2 1}、 R^{3 1}、 R^{4 1} /R^{5 1}、 X^{2 1} 及び Y^{2 1} は表 6〜10記載のもの） P T/JP2005/022236

【表 7】

R^{1 1} R^{2 1} R^{3 1} R^{4 1} /R^{5 1} X^{2 1} γ 2 1

4 - Me 4-Hexyl 6 - Me H/H N C -CF₃ 4-Octyl 6 - Me H/H N c -CF3 4-Octyl 6- Me Me/Me N c, 4 - CI 4-Allyl 6- CF₃ Et/Me N c ， 4 - CI 4-Allyl 6-CF₃ H/H N c

4- Me 4-Propargyl 4- Me Et/Me N c

4 - Me 4-Propargyl 4 - Me H/H N c -tBu 4-OMe 7- Me Me/Me N c -tBu 4-OMe 7 - Me H/H N c

4 - Me 4-OEt H Et/Me N c

4- Me 4-OEt H H/H N c

4- Me 4-OiPr 6-OMe Et/Me N c

4- Me 4-OiPr 6-OMe H/H N c -OMe 4-OHex 6— Me Et/Me N c -OMe 4-OHex 6 - Me H/H N c

【表 8】

P T/JP2005/022236

【表 9】

( i i i ) 次の一般式、

で表される化合物。（式中、 R ¹ 、 R ^{5 1} 及び Z は表 1 1〜： L 5記載のもの）

【表 1 1】

【表 1 2】

R^{1 1} R^{2 1} R^{3 1} R^{4 1} R^{5 1} Z ¹

4-Me 3-Hexyl 6_Me H H 0 -CF₃ 3-0ctyl 6-Me H H 0 -CF₃ 3-Octyl 6- Me Me Me 0 ， 4- CI 3-Allyl 6-CF3 Et Me 0, 4 - CI 3-Allyl 6-CF3 H H 0

4-Me 3-Propargyl 4-Me Et Me 0

4-Me 3-Propargyl 4-Me H H 0 -tBu 3-0Me 7 - Me Me Me s -tBu 3-OMe 7- Me H H 0

4-Me 3-OEt H Et Me 0

4-Me 3-0Et H H H 0

4-Me 3-0iPr 6-OMe Et Me 0

4-Me 3-0iPr 6-OMe H H 0 -OMe 3 - OHex 6-Me Et Me 0-OMe 3 - OHex 6-Me H H 0

而 SOOZdf/ェ:) d 6Z

、 ^— :^ ( Λ Τ )

【s τ挲】 SOOZdf/ェ:) d で表される化合物。（式中、 R^{1 1} ， R^{2 1} 、 R^{3 1} 、 R^{4 1} /R^{5 1} 及ぴ Y^{2 1} は表 1 6〜20記載のもの）

【表 1 7

R^{1 1} R²¹ R³¹ R⁴¹/R⁵¹ X²¹ γ21

4 - Me 3-Hexyl 6 - Me H/H N c -CF₃ 3-Octyl 6 - Me H/H N C -CF3 3-Octyl 6 - Me Me/Me N C ， 4- CI 3-Allyl 6-CF3 Et/Me N C ， 4 - CI 3-Allyl 6-CF3 H/H N C

4- Me 3-Propargyl 4 - Me Et/Me N C

4- Me 3-Propargyl 4 - Me H/H N c -tBu 3-OMe 7 - Me Me/Me N c -tBu 3-OMe 7 - Me H/H N c

4 - Me 3-OEt H Et/Me N c

4 - Me 3-OEt H H/H N c

4 - Me 3-OiPr 6-OMe Et/Me N c

4 - Me 3-OiPr 6-OMe H/H N c -OMe 3-OHex 6 - Me Et/Me N c -OMe 3-OHex 6 - Me H/H N c

【表 1 9】

R^{1 1} R²¹ R³¹ R⁴¹/R⁵¹ X²¹ γ21

4- Me 2-iPr 6 - Me H/H N CH

4-Bu 2 - sec Bu 6 - Me Me/Me N CH

4-Bu 2 - sec Bu 6 - Me H/H N CH

4-Ph 2-iBu H Me/Me N CH

4-Ph 2-iBu H H/H N CH - CF₃ 2-iBu 6-Allyl Me/Me N CH - CF₃ 2-iBu 6-Allyl Me/H N CH

4 - Me 2-Hexyl H Et/Me N CH

4 - Me 2-Hexyl H H/H N CH -CF₃ 2-Octyl H H/H N CH -CF3 2-Octyl H Me/Me N CH, 4- CI 2-Allyl 6 - Me Et/Me N CH, 4- CI 2-Allyl 6-Me H/H N CH

4 - Me 2-Propargyl 6-Et Et/Me N CH

4一 Me 2-Propargyl 6-Et H/H N CH

【表 2 0】

で表される化合物。（式中、 R¹ ，' R² 、 R³、 R⁴ ZR⁵ 、 C°及び nは表 1〜 23記載のもの）

【表 2 2】

( V i ) 次の一般式、

で表される化合物。（式中、 R¹， R²、 R³、 R⁴ /R⁵、 C⁰及び 22236 〜 26記載のもの）

次に本発明の薬理効果にいて述べる。

本発明化合物の P P AR δ活性化作用は、試験化合物（実施例化合物）の Ρ Ρ A R活性化作用を以下のように測定した。

C V- 1細胞（AT C C) に受容体発現プラスミド（p S G 5— GA L 4— h P P AR a o r γ o r 8 (L B D) , ルシフェラーゼ発現プラスミド（p U C 8 -MH 1 0 0 X 4 -T K— L u c ) 及び β一ガラクトシダーゼ発現プラスミド（p CMX— (K l i e w e r , S . A. e t . a 1 . , ( 1

9 9 2 ) N a t u r e , 3 5 8 ： 7 7 1 - 7 7 4) を導入した。リポフエクション試薬 DMR I E— C又は L i p o f e c t a m i n 2 0 0 0 ( I n v i t r o g e n ) を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で 4 2時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び jS — GA L活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性は |3— GAL活性で捕正し， P P AR αは GW— 5 9 0 7 3 5 ( P P A Rひ選択的 a g o n i s t ) を、 P PAR yは R o s i g 1 i t a z o n eを、 P P AR δは GW— 5 0 1 5 1 6で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を 1 00%として，相対的なリガンド活性を算出した。（後記の実施例 3) 表 27から明らかなように本発明化合物は優れた P PAR δ活性化作用を示した。

従って、本発明の一般式（ I ) 又は（ I I ) で表される化合物は、優れた Ρ Ρ AR δ活性化作用を有することから、血糖降下剤、肥満、シンドローム X, 高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患等の予防、あるいは治療剤として期待される。本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。

製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。

これらの調製には、通常の賦形剤、崩壌剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、 D—マンニトール、結晶セルロース、プドウ糖などが、崩壌剤としては、デンプン、カルボキシメチルセル口ースカルシウム（CMC— C a) などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシゥム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（HP C) 、ゼラチン、ポリビュルピロリドン (P V P) などが挙げられる。投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 日約 0. lmg〜： L O Omg，経口投与で 1 日 lmg〜20 00mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例

実施例 1

[ 5—メチノレー 3— [ 2— (4 ' 一トリフルォロメチノレビフエニノレー 3—ィル ) ェチルュベンズイソキサゾール— 6—ィルォキシ，酢酸

( 1 ) 6—ァセトアミド一 5—メチルー 3— [ 2— (4

ビフエニノレー 3—ィノレ) ェチノレ] ベンズィソキサゾーノレ

6—ァセトアミドー 3， 5—ジメチノレベンズイソキサゾ一ノレ（ 5 0 0 ra g， 2 , 4 4 8 mm o 1 ) を乾燥テトラヒドロフラン（2 0 m L) に溶解し、窒素雰囲気下、一 7 8 °Cにて 2Mの L DA (3. 0 6 m L , 6 - 1 2 1 mm o 1 )を 3 0分間かけて滴下した。同温で 3 0分撹拌後、 3—ョードメチルー 4 ' 一トリフ /レオ口メチルビフエ-ノレ（ 9 7 5 m g , 2. 6 9 3 mm o 1 ) の乾燥テトラヒドロフラン（5 m L) 溶液を 2 0分間かけて滴下した。同条件下で 1時間撹拌した後、室温に戻し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル（ 1 : 1 , v /v) 流分より表題化合物（7 7 l m g，収率 7 2 %) を淡黄色結晶として得た。

¹ H NMR (C D C 1 ₃ , 4 0 OMH z ) ： δ =

2. 2 6 ( 3 H， s )

2. 3 0 ( 3 H， s )

3. 2— 3. 3 (4 H， m)

7. 0 8 ( 1 H， s )

7. 1 9 ( 1 H， s )

7. 2 8 ( 1 H, d， ] = 7 H z )

7. 4一 7. 5 ( 3 H, m) 7. 60 ( 2 H, d， J = 8 H z )

7. 6 7 ( 2 H, d， J = 8 H z )

8. 3 8 ( 1 H, b r s )

6—アミノー 5—メチルー 3 - [ 2一 (4，一トリフノレオロメチルビフエ 3—ィノレ）ェチノレ] ベンズイソキサゾ一ノレ上記で得た 6 _ァセトアミド _ 5 _メチル一 3— [2— （4，一トリフルォロメチノレビフエニノレー 3—イスレ）ェチノレ] べンズィソキサゾーノレ (7 2 m g , 0. 1 64mm o 1 ) を酢酸（2. 3 mL) 及び 1. 2 N塩酸（lmL) に溶解後、 16 時間加熱還流した。室温まで放冷した後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（5mL ) を加え、酢酸ェチル（ 1 0mL) で抽出した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 0mL) 及び飽和食塩水（1 0mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、へキサン：酢酸ェチル (4 ： 1 , V V ) 流分より、表題化合物（54mg，収率 8 3 %) を淡黄色油状物として得た。

¹ H NMR (CD C 1 3， 0 OMH

2. 1 9 ( 3 H， s )

3. 2 ― 3 3 (4 H ， m)

3. 9 9 ( 2 H， b r s )

6. 7 5 ( 1 H, s)

7. 0 8 ( 1 H, s )

7. 2 9 ( 1 H, d， J = 7 H z)

7. 4一 7 5 ( 3 H , m)

7. 6 1 ( 2 H, d， J = 8 H z)

7. 6 7 ( 2 H, d， J = 8 H z)

( 3) [5—メチルー 3— [2— （4，一トリフルォロメチルビフエ二ルー 3— ィノレ）ェチノレ] ベンズイソキサゾ一ノレ一 6—イノレオキシ] 酢酸ェチノレ上記で得た 6—アミノー 5—メチル一 3一 [2— (4 ' 一トリフルォ口メチルビフニノレー 3—ィル）ェチノレ] ベンズイソキサゾ一ノレ（ 1 0 2 m g , 0. 2 5 7 mtn o 1 ) を 2 5 %硫酸 ( 4 m L ) に懸濁させ氷冷下で、亜硝酸ナトリウム（2 3nig， 0. 3 3 5mm o 1 ) の水溶液（2mL) を滴下した後、 1時間撹拌、さらに 80°Cで 2時間加熱した。室温まで放冷した後、水を加えて酢酸ェチル（ 1 OmL X 2) で抽出した。有機層を分取し、水で洗净した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣に 6—ヒドロキシー 5—メチルー 3—

[ 2— （4，一トリフノレオロメチノレビフエ二ルー 3—ィル）ェチル] ベンズイソキサゾ一ルの粗体 (8 3 m g ) を得た。

得られた 6—ヒドロキシベンズイソキサゾ一ルの粗体（8 3mg) 及び炭酸力リウム（8 7m g， 0. 6 2 7ramo l ) をアセトン（ 1. 4mL) に懸濁させ、氷冷下、ブロモ酢酸ェチル（0. 0 7 mL, 0. 6 2 7 mm o 1 ) を加えた。室温で 3時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチル（1 0m L X 2) で抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付しに、へキサン：酢酸ェチル（8 : 1， v/v) 流分より、表題化合物

( 2 Omg, 2工程収率 20%) を無色油状物として得た。

1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) ： δ =

1. 3 1 (3 Η, t， J = 7 H z )

2. 3 1 (3 Η, s)

3. 2一 3. 3 (4 H ， m)

4. 2 8 (2 Η, q， J = 7 H z )

4. 7 0 (2Η, s)

6. 8 2 ( 1 Η, s )

7. 1 7 (1 Η, s)

7. 2 9 ( 1 Η, d, J = 7 H)

7. 4一 7. 5 ( 3 H m)

7. 6 1 (2 Η, d, J = 8 H z ) 6 7 ( 2 H_;

(4) [ 5—メチノレー 3— [ 2 - (4 ' — トリフノレオロメチノレビフエニノレー 3— ィル) ェチル] ベンズィソキサゾ一ルー 6—ィルォキシ] 醉酸上記で得た [5—メチル一 3— L 2一 (4 ' 一トリフルォロメチルビフエニル一 3—ィル) ェチル] ベンズィソキサゾ一ルー 6—ィルォキシ] 酢酸ェチノレ（2 0 m g , 0. 04 1 4 mm o 1 ) をエタノ一ノレ（ 0. 3 m L) 及び水 ( 0. 1 m L) の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（5. 2mg, 0. 1 24m mo 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、氷水及び 1 N塩酸を加えて酸性にし、酢酸ェチル（l OmL) で抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣の結晶を濾取後、へキサンで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物（1 5mg ，収率 80%) を淡黄色結晶として得た。

淡黄色結晶

収率 80 %

FAB— MS (m/ e ) : 4 5 6 (M+ 1 )

¹ H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) ： 8 =

2. 3 1 (3 H, s )

3. 2 ― 3. 3 (4H ， m)

4. 7 8 (2 H, s )

6. 8 7 (1 H, s )

7. 1 8 (1 H， s)

7. 2一 7. 3 ( 1 H ， m)

7. 4一 7. 5 ( 3 H , m)

7. 6 1 (2 H， d， J = 8 H

7. 6 8 (2 H, d, J = 8 H 実施例 2 2— 「5—メチルー 3— Γ 2一 (4，―一トリフルォロメチルビフエ二ルー 3— ィル）ェチル] ベンズイソキサゾール〜 6—ィルォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸

( 1 ) 2 - [ 5—メチルー 3— [ 2— （4，一トリフルォロメチルビフエ二ルー 3—ィノレ）ェチル] ベンズィソキサゾーゾレー 6—イノレオキシ] 一 2—メチノレプロピオン酸ェチノレ

6—ヒドロキシー 5—メチルー 3一 [ 2 - ( 4，一トリフルォロメチルビフエェルー 3—ィル）ェチル] ベンズイソキサゾ一ルの粗体（ 2 3 0 m g) 及ぴ炭酸力リウム（4 0 0 m g， 2. 8 9 4mm o l ) を 2—ブタノン（7mL) に懸濁させ、 2—ブロモー 2—メチノレプロピオン酸ェチノレ（0. 4 3 mL， 2. 8 9 4m m o 1 ) を加えて 2 0時間加熱還流した。室温まで放冷した後、飽和塩化アンモウム水溶液を加えて酢酸ェチル（2 0 mL X 2) で抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル（ 1 3 : 1 , v/v) 流分より、表題化合物（ 6 5 m g , 2工程収率 2 2 %) を白色結晶として得た。

¹ H NMR (CD C 1 3 ' 4 0 OMH

1. 2 3 ( 3 H， t， J = 7 H z )

1. 6 7 (6 H, s )

2. 2 5 ( 3 H， s )

3. 2一 3. 3 (4 H m)

4. 2 5 ( 2 H, q.， J ： 7 H z )

6. 7 6 ( 1 H, s )

7. 1 6 ( 1 H， s )

7. 2 9 ( 1 H, d , J = 7 H z )

7. 4一 7. 5 ( 3 H m) 6 1 ( 2 H, d , J = 8 H z )

6 8 ( 2 H, d， J = 8 H z)

(2) 2一 [ 5ーメチルー 3 - [ 2 - (4 ' 一トリフルォロメチルビフエ-ルー 3 ィル) ェチノレ] ベンズイソキサゾ一ノレ一 6 イノレオキシ] 一 2—メチノレプロピオン酸実施例 1 (4) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

淡黄色油状物

収率 9 9 %

F AB-MS (m/e) : 4 84 (M+ 1 )

1 H NMR (C D C 1 a , 400MH z) ：

δ =

1， 72 (6 Η, s )

2. 26 (3 Η, s)

3. 2一 3. 3 (4 H ， m)

6. 92 ( 1 Η, s)

7. 1 7 (1 Η, s)

7. 29 ( 1 Η, d， J = 7 H z)

7， 4一 7. 5 ( 3 H m)

7. 60 (2Η, d， J = 8 H z)

7. 6 7 (2Η, d， J = 8 H _z) 実施例 3 薬理実験

I . 試験方法

試験化合物（実施例化合物）の P PAR活性化作用を以下のように測定した。 C V- 1細胞（AT C C) に受容体発現プラスミド（p S G 5— GAL 4— h P P AR a o r γ o r δ ( L Β D ) , ルシフェラーゼ発現プラスミド（ p U C 8 _MH 1 0 0 X 4 -TK- L u c ) 及び j3—ガラクトシダーゼ発現プラスミド（p CMX_ |3 — GAL) (K l i e w e r , S. A. e t . a l . , ( 1 9 9 2) N a t u r e , 3 5 8 ： 7 7 1 - 7 7 4) を導入した。リポフエクション試薬（DMR I E— C， L i p o f e c t a m i n 2 0 0 0 ( I n v i t r o g e n ) ) を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で 4 2時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び /S—GAL活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性は β一 G A L活性で補正し， P P AR αは GW— 5 9 0 7 3 5 (P PAR a選択的 a g o n i s t ) を、 P PAR yは R o s i g 1 i t a z o n eを、 P PAR 5は GW— 5 0 1 5 1 6で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を 1 0 0 %として，相対的なリガンド活性を算出した。

I I . 試験結果

試験結果を表 2 7に示す。

【表 2 7】

P P AR活性：対照薬を 1 0 0 %とした時の試験化合物 1 0— ⁶ Mでの相対値 a ： GW- 5 9 0 7 3 5 1 0— ⁶ M

y : R o s i g i i t a z o n e 1 0— M

δ ： GW— 5 0 1 5 1 6 1 0一 ⁷ M

N. E. n o t e f f e c t 表 2 7から明らかなように、実施例化合物は優れた P PAR Sの活性化作用を示した。

Claims

請求の範囲次の一般式（ I ) 、

(式中、 Aは結合手、酸素原子、硫黄原子、 C (=0) 、 C (=CH₂ ) 、 (C H₂ ) _m又は N (R⁷ ) を表し、ここで、 mは 1又は 2を表し、 R⁷ は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、

Bは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 2〜 8のァルケ- ル基、ハロゲン原子若しくはァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、アルキル部分の炭素数は 1〜 3) から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 2〜 6のアルキレンを表し、

C⁰ は CH又は窒素原子を表し、

D° は酸素原子又は硫黄原子を表し、

X¹、 Υ¹ , X²及び Y² は同一又は異なっても良く、窒素原子又は CHを表し、

Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、

R¹、 R² 及び R³ は、同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1 ~ 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 3〜 8員環のシクロアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1 ~ 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 2〜 8のァルケ-ル基、炭素数 2〜 8のアルキニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数 2〜 8のァシル基、炭素数 7〜 1 1のァリ一ルカルポエル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基又は複素環を表し、

R ⁴及び R ⁵ は同一又は異なっても良く、素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキルを表し、

R ⁶ はカルボキシル基、炭素数 2〜 8のァ /レコキシカルポニル基、力ルバモイル基、ァラルキルォキシカルボニル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、ァルキル部分の炭素数は 1〜 3 ) 、スルホン酸 ¾、ホスホン酸基、シァノ基又はテトラゾリル基を表す。

なお、上記のァリール及び複素環には、置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フエ二ノレ基又は複素環から選ばれる基又は原子を有してぃも良い。）

で表される化合物又はその塩。

2 Aが結合手である請求の範囲第 1記載の化合物又はその塩。

3 Zの置換位置が 6位である請求の範囲第 1又は 2の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

4 Bがエチレンである請求の範囲第 1〜 3の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

5 C。が窒素原子で、かつ D。が酸素原子ある請求の範囲第 1〜4の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

6 X ¹ 及ぴ Y ¹ が共に C Hである請求の範囲第 1〜 5の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

7 X ¹ 、 Υ ¹ , X ²及ぴ Y ² が共に C Hである請求の範囲第 1〜 5の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

8 Aと Bの置換位置がメタ又はパラ位である請求の範囲第 1〜 7の何れかの項に記載の化合物又はその塩

9 Zが酸素原子である請求の範囲第 1〜 8の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 0 R ¹ 、 R ²及ぴ R ³ が同一又は異なっても良く、水素原子、炭素数 1〜8 のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン¾子である請求の範囲第 1〜 9の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 1 R⁴ 及び R⁵ が共に水素原子又はメチル基である請求の範囲第 1〜 1 0の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 2 R ⁶ がカルボキシル基、炭素数 2〜 8のアルコキシ力ノレボニル基、カノレバモイル基又はァラルキルォキシカルボニル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0 で、ア^ ·キル部分の炭素数は 1〜 3) である請求の範囲第 1〜 1 1の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 3 R ⁶ が力ルポキシル基である請求の範囲第 1〜 1 1の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 4 次の一般式（ 1 1 ) 、

(式中、 B ¹ は炭素数 2〜4のアルキレンを表し、

X^{2 1} 及び Y^{2 1} は同一又は異なっても良く、窒素原子又は CHを表し、 Z ¹ は酸素原子又は硫黄原子を表し、

R^{1 1} 、 R^{2 1} 及び R^{3 1} は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1 ~ 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァノレコキシ基を表し、

そして、 R^{4 1} 及び ¹ は共に水素原子又は炭素数 1〜 3のアルキル基を表で表される化合物又はその塩。 1 5 Z ¹ の置換位置が 6位である請求の範囲第 14記載の化合物又はその塩。

1 6 B ¹ がエチレンである請求の範囲第 1 4又は 1 5の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 7 X^{2 1} 及び Y^{2 1} が共に CHである請求の範囲第 1 4〜 1 6の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 8 フエニル基と B ¹ の置換位置がメタ位又はパラ位である請求の範囲第 1 4 〜 1 7の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 9 Z ¹ が酸素原子である請求の範囲第 1 4〜 1 8の何れかのの項に記載の化合物又はその塩。

2 0 請求の範囲第 1〜 1 9の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤。