JP2002503203A - 抗糖尿病薬及び抗肥満症薬としての複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗肥満症性及び抗糖尿病性化合物として有用なアセチルフェノールに係わる。本発明の化合物を糖尿病及び肥満症の治療、並びにトリグリセリドレベル及びコレステロールレベルの低下もしくは調節または高密度リポタンパク質レベルの上昇、または腸の運動性の向上、またはアテローム性動脈硬化症の治療に用いるための組成物及び方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗糖尿病薬及び抗肥満症薬としての複素環誘導体発明の背景 糖尿病は多くの原因因子に由来する疾患過程であり、血漿グルコースレベルの 上昇もしくは高血糖症を特徴とする。制御されない高血糖症は、ネフロパシー、 ニューロパシー、網膜症、高血圧症、卒中及び心疾患を含めた細小血管及び大血 管疾患に関する危険性の増大に起因して早期死亡率の上昇に関連する。従って、 グルコース恒常性の制御は糖尿病の治療法として決定的に重要である。 Ｉ型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシ ュリンの絶対的欠乏の結果として起こる。II型即ちインシュリン非依存性糖尿病 （ＮＩＤＤＭ）は、主要なインシュリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組 織におけるグルコース及び脂質代謝へのインシュリンの刺激または調節作用に対 する高い耐性に起因する。インシュリンの応答性に対するこの耐性によって、筋 肉におけるグルコースの取り込み、 酸化及び貯蔵のインシュリンによる活性化が不十分となり、また脂肪組織におけ る脂肪分解並びに肝臓におけるグルコースの産生及び分泌のインシュリンによる 抑制が不十分となる。 多年にわたって実質的に変化しないＮＩＤＤＭの治療法は幾つか存在するが、 それらはいずれも限界を有している。運動し、食事によるカロリー摂取を低減す れば糖尿病の状態は劇的に改善できるが、このような治療法はきわめて受け容れ られにくく、なぜなら体を動かさずに済む生活様式、及び食物、特に脂肪含量の 高い食物の過剰摂取が定着してしまっているからである。膵臓β細胞を刺激して より多量のインシュリンを分泌させるスルホニル尿素（例えばトルブタミド、グ リピチド）の投与によって、またはスルホニル尿素への応答が弱まった後のイン シュリン注射によってインシュリンの血漿中レベルを上昇させると、インシュリ ン耐性のきわめて高い組織を刺激するのに十分な高いインシュリン濃度が得られ る。しかし、インシュリンの血漿中レベルを上昇させる前記二つの治療法は血漿 グルコースのレベルを危険なほど低下させかねず、また理論的には、血漿のイン シュリンレベルが更に上昇することに起因してインシュリン耐性が高くなる恐れ が有る。ビグアニドはインシュリ ン感受性を高め、その結果として高血糖を幾分矯正する。しかし、２種のビグア ニド系薬即ちフェンホルミン及びメトホルミンは乳酸性アシドーシスを誘発し、 かつ悪心及び下痢をそれぞれ誘発する恐れが有る。 チアゾリジンジオン（ダリタゾン）は最近開示された、ＮＩＤＤＭの多くの症 状を改善することが示唆されている一群の化合物である。この薬物はＮＩＤＤＭ の幾つかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓及び脂肪組織のインシュリン感受性を 高め、それによってグルコース、トリグリセリド及び非エステル化遊離脂肪酸の 上昇した血漿中レベルを、低血糖症の発生を一切伴わずに完璧に矯正する。しか し、動物及び／またはヒトでの研究において心肥大、血液稀釈及び肝毒性を含め た重大な望ましくない作用が起こった結果、ヒトにおいて更に進んだ試験が行な われたグリタゾンは僅かであった。 高脂質血症は、コレステロール、トリグリセリド及びリン脂質などの血清脂質 の異常増加を特徴とする状態である。前記のような脂質は血漿に溶解して遊離状 態で循環せず、タンパク質と結合して、リポタンパク質と呼称される巨大分子複 合体として運搬される。“Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，”１６ｔｈ Ｅｄ．，１９９２（例えばｐｐ．１０３９−１０４０）、及び“Ｍｅｔａｂｏｌ ｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，”６ｔｈ Ｅ ｄ．，ｐｐ．１１２９−１１３８，１９８９所載の‘Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎ ｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｐｌａｓｍａ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ’ を参照されたい。高脂質血症の一形態に、ＬＤＬコレステロールレベルの上昇を 特徴とするコレステロール過剰血症が有る。コレステロール過剰血症の初期治療 はしばしば、食事を低脂肪及び低コレステロールのものに変更させ、同時に適当 な運動をさせることから成り、食事及び運動のみではＬＤＬレベル低下の目的が 達成できない場合は続いて薬物療法を施す。ＬＤＬは通常「悪玉」コレステロー ルとして知られており、一方ＨＤＬは「善玉」コレステロールとして知られてい る。上昇したＬＤＬコレステロールレベルは低下させることが望ましいが、ＨＤ Ｌコレステロールのレベルを上昇させることも望ましい。一般に、ＨＤＬレベル の上昇は冠性心疾患（ＣＨＤ）に関する危険性の縮小に関連することが判明して いる。例えば、Ｇｏｒｄｏｎ等，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．６２，ｐｐ．７０７−７１ ４，１９７７；Ｓｔａｍｐｆｅｒ等， Ｎ．Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．３２５，ｐｐ．３７３−３８１，１９９１； 及びＫａｎｎｅｌ等，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ．９０，ｐｐ．８５− ９１，１９７９を参照されたい。ＨＤＬレベルを上昇させる薬物の一例にニコチ ン酸が有るが、ＨＤＬレベルの上昇に必要なその量は潮紅などをもたらす望まし くない作用と関係付けられる。 チアゾリジンジオン化合物はその作用を、先に挙げた生物物質（ｂｉｏｌｏｇ ｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）に関連する幾つかの転写要素を制御するペルオキ シソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの受容体との結合によっ て発揮することが示唆されている。Ｈｕｌｉｎ等，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ ．Ｄｅｓｉｇｎ ２，ｐｐ．８５−１０２，１９９６を参照されたい。ＰＰＡＲ のサブタイプは３種、即ちＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδが発見され、 かつ文献に記載されている。ＰＰＡＲαは幾つかの中鎖及び長鎖脂肪酸によって 活性化され、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲαは齧歯動物及びヒト におけるフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）の活性とも関連する。クロフィブレ ート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ベクロ フィブレート及びエトフィブレート並びにジェムフィブロジルなどのファイバー 酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体は、ＬＤＬコレステロールを適度に減少さ せると共に血漿トリグリセリドをかなり減少させ、特に高トリグリセリド血症の 治療に用いられる。 ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは脂肪細胞分化プログラムの活性化に関与し、肝 臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲγ受容体をコ ードするＤＮＡ配列がＥ１ｂｒｅｃｈｔ等，ＢＢＲＣ ２２４，ｐｐ．４３１− ４３７，１９９６に記載されている。フィブレート及び脂肪酸を含めたペルオキ シソーム増殖因子はＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、チアゾリジンジオン抗 糖尿病薬とも高い親和性で結合するＰＰＡＲγサブタイプの天然リガンドとして 同定されているのはプロスタグランジンＪ₂誘導体のみである。グリタゾンは専 らＰＰＡＲγサブタイプと結合することが判明している。 ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからヒト核受容体ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡ Ｒδ）遺伝子がクローン化されており、この遺伝子は本明細書に参考として含ま れるＡ．Ｓｃｈｍｉｄｔ等，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ６， ｐｐ．１６３４−１６４１，１９９２に詳述されている。ＰＰＡＲδが参考文献 中ではＰＰＡＲβともＮＵＣ１とも呼称され、これらの名称はいずれも同じ受容 体を差すことに留意するべきである。Ｓｃｈｍｉｄｔ等による上記文献では問題 の受容体をＮＵＣ１と呼称している。発明の概要 本発明は、下記式Ｉの化合物とその類似体、それらの医薬に許容可能な塩及び それらのバイオ前駆体に係わり、これらの物質は、チアゾリジンジオン部分を欠 き、チアゾリジンジオンと関係付けられる一連の毒性を示さない点でチアゾリジ ンジオンと異なる。本発明の化合物は糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血糖 症、高脂質血症及び／または肥満症の治療に有効であり、なぜなら本発明の化合 物は哺乳動物において、グルコース、インシュリン、トリグリセリド、脂肪酸、 コレステロール等の生物物質のうちの１種以上を減少させるからである。即ち本 発明は、上述のような化合物を開示することを目的とする。本発明はまた、置換 された本発明の化合物の好ましい特定の立体異性体を開示することも目的とする 。更に本発明は、上述のような化合物を製造する方法を開示することも目的とす る。活性成分 として本発明の化合物を含有する組成物とその使用方法の開示も本発明の目的で ある。その他の目的は、以下の説明を読めば明らかとなろう。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ 〔式中 ＲはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{5 〜10}アリール及びＣ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から 選択され、その際前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては １〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15}アルキニル及びＣ_{3 〜1 0} シクロアルキルの中から選択され、その際前記アルキル、アルケニル、アルキ ニル及びシクロアルキルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ³はＨ、ＮＨＲ１、ＮＨアシル、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{3 〜10} シクロアルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{1 〜15}アルコキシ、ＣＯ₂アルキル、Ｏ Ｈ、Ｃ_{2 〜15}アルキニル、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から選 択され、その際前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 （Ｚ−Ｗ−）はＺ−ＣＲ⁶Ｒ⁷−、Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−または Ｒ⁸はＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、ＮＲ⁶及びＳ（Ｏ）_pの中から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルの中から選択され、 Ｂは５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から独立に選択され、場合によっては当該複素環の任意の部位に置換 された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合によっては置換されていないかまた は１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15} アルキニル、ハロ、ＯＲ³、ＯＲＣＦ₃、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}アラルキル、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリール及びＣ_{1 〜10}アシルの中から選択され、その際前記アルキ ル、 アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、＝Ｎ（ＯＲ）、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ ＣＯＲ³、ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、Ｃ Ｏ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、ＯＣＯＮ（Ｒ³）₂の中から選択さ れた基であり、その際前記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個のハロまたはＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＹはＳ（Ｏ）_p、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ −、−ＳＯ₂ＮＨ、−ＮＨＳＯ₂の中から選択され、 Ｙ¹はＯ及びＣの中から選択され、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂及び５−（１Ｈ−テトラゾール）の 中から選択され、 ｔ及びｖは独立に０または１であり、ただしその際ｔ＋ｖ＝１であり、 Ｑは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖状炭化 水素であり、 ｐは０〜２である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明は、式Ｉの化合物を医薬に許容可能なキャリヤと組み合わせて含有する 医薬組成物を包含する。 本発明は、式Ｉの化合物を公知のスルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシ ダーゼ阻害剤、他のインシュリン分泌促進剤及びインシュリンのうちの１種以上 と組み合わせて含有する医薬組成物も包含する。 本発明は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血漿中レベルを上昇させる治療 を必要とする哺乳動物においてそのような治療を行なう方法であって、有効量の 式Ｉの化合物を投与することを含む方法も包含する。 本発明は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患並びに関連する状態及び疾患事 象の進行を予防し、停止させ、または遅延させる治療を必要とする哺乳動物にお いてそのような治療を行なう方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与するこ とを含む方法も包含する。 本発明は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患並びに関連す る状態及び疾患事象の進行を予防し、停止させ、または遅延させる治療を必要と する哺乳動物においてそのような治療を行なう方法であって、有効量の式Ｉの化 合物を１種以上の抗高脂質血症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレ ンエポキシダーゼ阻害剤等の活性物質と組み合わせて投与することを含む方法も 包含する。 本発明は、糖尿病を治療または制御する方法であって、糖尿病患者に有効量の 式Ｉの化合物を投与することを含む方法も包含する。 本発明は、糖尿病を治療または制御する方法であって、式Ｉの化合物を１種以 上の公知のスルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のイン シュリン分泌促進剤及びインシュリンと組み合わせて投与することを含む方法も 包含する。 本明細書では本発明を、特に断わらないかぎり後述のように定義した術語を用 いて説明する。 「アルキル」という語は、特に断わらないかぎり１〜１５個の炭素原子を有す る一価アルカン（炭化水素）由来ラジカルを意味する。このラジカルは直鎖状、 分枝鎖状または環状であり得る。好ましい直鎖または分枝鎖アルキル基には、メ チル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいシ クロアルキル基にはシクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。 アルキルには、シクロアルキレン部分を有するかまたは該部分によって中断さ れた直鎖または分枝鎖アルキル基も含まれる。このようなアルキル基の例に〔式中ｘ及びｙは０〜１０であり、ｗ及びｚは０〜９である〕が含まれる。 アルキル基の（１個以上の）アルキレン及び一価アルキル部分は、いずれか有 効な結合部位においてシクロアルキレン部分と結合し得る。 置換アルキルが存在する場合、そのアルキルは先に定義した直鎖状、分枝鎖状 または環状アルキル基であって、各可変部分に関して規定された１〜３個の基で 置換されたものである。 「アルケニル」という語は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも一つの炭素 −炭素二重結合を有する直鎖状、分枝鎖状ま たは環状炭化水素ラジカルを意味する。好ましくは一つの炭素−炭素二重結合が 存在し、また四つ以下の非芳香族性（非共鳴性）炭素−炭素二重結合が存在し得 る。好ましいアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキ セニルが含まれる。アルキルに関して先に述べたように、アルケニル基の直鎖状 、分枝鎖状または環状部分は二重結合を有し得、また置換アルケニル基が設けら れる場合に置換され得る。 「アルキニル」という語は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも一つの炭素 −炭素三重結合を有する直鎖状、分枝鎖状または環状炭化水素ラジカルを意味す る。三つ以下の炭素−炭素三重結合が存在し得る。好ましいアルキニル基にはエ チニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して先に述べたよう に、アルキニル基の直鎖状、分枝鎖状または環状部分は三重結合を有し得、また 置換アルキニル基が設けられる場合に置換され得る。 「アルコキシ」という語は、酸素連結を介して結合した直鎖状または分枝鎖状 配置の、示した炭素長を有する基を意味し、この基は長さが炭素原子２個以上で ある場合、二重または三重結合を有し得る。このようなアルコキシ基の例に、メ トキシ、 エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ 、プロパルギルオキシ等が有る。 本明細書中に用いた「ハロ」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ ードを意味する。 「アリール」という語は芳香環、例えばフェニル基、置換フェニル基等及び縮 合環、例えばナフチル等を意味する。即ち、アリールは少なくとも５個の原子を 有する環を少なくとも１個含み、その際１０個以下の原子を有し、隣接炭素原子 間に交互（共鳴性）二重結合を有する環が２個まで存在する。好ましいアリール 基はフェニル及びナフチルである。アリール基も選択された０〜３個の基Ｒ^aで 置換され得る。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。アリール基 も後段に規定するようにして置換され得る。好ましい置換アリールには、０〜３ 個の基Ｒ^aで置換されたフェニル及びナフチルが含まれる。 「ヘテロアリール」とは、５〜１０個の原子を有し、そのうちの１〜４個はヘ テロ原子であるアリール基のことであり、その際ヘテロ原子は０〜４個がＮ、０ 〜１個がＯまたはＳである。 ヘテロアリール基は置換されていないか、または０〜３個の基Ｒ^aで置換されて いる。ヘテロアリールの例に、ピリジル、キノリル、プリニル、イミダゾリル、 イミダゾピリジル及びピリミジニルが有る。 本発明の新規な化合物の一具体例では、ＹはＯであり、その他の可変部分はい ずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の別の具体例では、ＹはＳ（Ｏ）_pであり、ｐは０〜２ であり、その他の可変部分はいずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の更に別の具体例では、Ｙは−ＣＨ₂−であり、その他 の可変部分はいずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の更に別の具体例では、ＹはＣＯであり、その他の可変 部分はいずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の更に別の具体例では、ＹはＮＲであり、その他の可変 部分はいずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の別の具体例では、ＹはＮＨＳＯ₂またはＳＯ₂ＮＨであ り、その他の可変部分はいずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の別の具体例では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、その 他の可変部分はいずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の別の具体例では、Ｂは５員または６員複素環であり、 前記複素環は０〜２個の二重結合と、当該複素環の任意の部位に置換された２個 のヘテロ原子Ｇ及びＪとを有し、かつ場合によっては置換されていないかまたは １〜３個の基Ｒ^aで置換されており、その他の可変部分はいずれも先に規定した とおりである。 本発明の新規な化合物の別の具体例では、（Ｚ−Ｗ−）はＺ あり、その他の可変部分はいずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の更に別の具体例では、（Ｚ−Ｗ−） 可変部分はいずれも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の別の具体例では、Ｒ^aはＣ_{1 〜6}アルキル、ＣＦ₃、アリ ール、ハロ、アシル、ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、ＯＲ³；ＣＯＲ³、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮ（ Ｒ³）₂及びＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂の中から選択され、Ｘ¹はＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル 、 Ｃ_{2 〜15}アルケニル、ハロ及びＯＲ³の中から選択され、その他の可変部分はいず れも先に規定したとおりである。 本発明の新規な化合物の別の好ましい具体例では、 ＲはＣ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{5 〜10}アリールであり、その際前記アルキルまたは アリールは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＣ_{1 〜15}アルキルであり、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはハロであり、 ＹはＯ、ＮＨまたはＳであり、 Ｙ¹はＯであり、 り、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、−Ｏ−、Ｃ Ｎ、ＮＯ₂、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＲ³、ＣＯ Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂の中から選択された基であり、その際前 記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３個のハロまたはＣ_{1 〜6}ア ルキル基で置換されており、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂または５−（１ Ｈ−テトラゾール）である。 本発明の化合物の例に、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソチアゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソチアゾール）オキシ）プロピルチオ フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソ オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソ オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチルＳ−酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ−酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチルＳ，Ｓ−二酸化 物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸Ｓ，Ｓ−二酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸ｔ−ブチル、 ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベン ゾ［４，５］イソオキサゾール−６−オキシ）プロピル）チオ）フェニルプロピ オン酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル 酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル 酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（２−フェニル−６−プロピル−５− ベンゾ−［４，７］−オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル 、 ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−シクロプロピルメチル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルチオ）−フェニル（２，２−ジメチル）酢酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−フェニル（２，２− ジメチル）酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−フェニル（２，２−ジメチル）酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）ブチルアミノ）−フェニルプロパン−３−酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルチオ）フェノキシ酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルチオ）フェノキシ酢酸、 ４−（４−（１−フェニル−４−プロピルベンゾ［ｄ］トリアゾル−５−イルオ キシ）ブチルオキシ）フェノキシ酢酸、 Ｎ−［４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）プロピルアミノ）フェニル］グリシン、 Ｎ−［３−（４−（４−フェニル−８−プロピルキナゾリン−７−イルオキシ） ブチルオキシ）フェニル］グリシン、 Ｎ−［４−（４−（４−フェニル−８−プロピルキナゾリン−７−イルオキシ） ブチルオキシ）フェニル］グリシン、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ４−（３−（４−フェニル−８−プロピルキナゾリン−７−イルオキシ）プロピ ルチオ）フェニル酢酸、 ３−（３−（２−フェニル−６−プロピルベンゾオキサゾル−５−イルオキシ） プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（２−フェニル−６−プロピルベンゾオキサゾル−５−イルオキシ） プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（２−フェニル−６−プロピルベンゾオキサゾル−５−イルオキシ） プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ３−（３−（２−フェニル−５−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（１−フェニル−４−プロピルベンゾ［ｄ］トリアゾル−５−イルオ キシ）プロピルアミノ）−３−クロロフェニ ル酢酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロプ−２−エニルベンゾイソオキサゾル−６ −イルオキシ）ブチルオキシ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェノキシ酢酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−ブチルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキシ ）プロピルチオ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−ブチルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキシ ）プロピルチオ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾ ル−６−イルオキシ）プロピルオキシ）−２−フェニル−２，２−ジメチル酢酸 、 ４−（４−（３−フェニル−７−（シクロプロピルメチル）ベンゾイソオキサゾ ル−６−イルオキシ）ブチルアミノ）−フェノキシ−２，２−ジメチル酢酸、 ３−（３−（３−ネオペンチル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イル オキシ）プロピルチオ）−３−メチルフェニル酢酸、 ４−（３−（３−（２−フェニル−２，２−ジメチル）−７−プロピルベンゾイ ソオキサゾル−６−イルオキシ）プロピルオキシ）−３−ブチルフェニル酢酸、 ４−（３−（３−クロロ−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキシ ）プロピルアミノ）−２−プロピルフェニル酢酸、 ３−（３−（３−クロロ−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキシ ）プロピルアミノ）−２−プロピルフェニル酢酸、 ４−（４−（３−ブトキシ−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）ブチルチオ）−２−フルオロフェニル酢 酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェノキシ酢酸、 ３−（３−（３−（３−ブチルフェニル）−７−ブチルベンゾイソオキサゾル− ６−イルオキシ）プロピルチオ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（３−（３−（２−トリル）−７−ブチルベンゾイソオキサゾル−６−イル オキシ）プロピルチオ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピルベンゾイソオキサゾ ル−６−イルオキシ）プロピルオキシ）−２−フェニル−２，２−ジメチル酢酸 、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）−フェノキシ−２−スピロ−シクロプロピル酢酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）−フェノキシ−２−スピロ−シクロプロピル酢酸、 ５−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ ピラゾル−６−イルオキシ）プロピルアミノ）フェニル−２−（２，２−ジメチ ル）−エチル）−テトラゾール、 ５−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）プロピルオキシ）フェニル−３−プロピル）−テトラゾール、 ５−（４−（４−（１−フェニル−４−プロピルベンゾ［ｄ］トリアゾル−５− イルオキシ）ブチルアミノ）フェニル−３−プロピル）−テトラゾール、 ５−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）プロピルチオ）フェノキシ−２−エチル）−テトラゾール、 ５−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）プロピルチオ）フェノキシ−２−エチル）−テトラゾール、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）−ブト−２−エン−チオ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾー ル）オキシ）プロピルオキシフェノキシ酢 酸、 Ｎ−メチルスルホニル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６ −ベンゾ［４，５］イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニルアセトア ミド、 ３，５−ジメトキシ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［ ４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３，５−ジクロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４ ，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３，５−ジメチル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４ ，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（（３−フェニルメチル−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（ｎ−プロピル ）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニ ル酢酸、 ２−メチル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）ブチル）フェニルアセテート、３−クロロ−４−（（７−（ｎ− プロピル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−ベンゾ−［４， ５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（４−クロロフェニルメチル）−７−（ｎ−プロピル ）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニ ル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾール オキシ）プロピル−Ｎ−メチルアミノ）フェニルアセテート、 ３，５−ジプロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［ ４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３−フルオロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ３−イソブチル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンゾ− ［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ−二 酸化物、 −クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルスルホキシ）フェニル酢酸、 ３−フルオロ−４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４， ５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ− 二酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ−酸化 物、 ３−クロロ−４−（（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルスルフィニル）フェニ ル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７ −プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルスル ホニル）フェニル酢酸、 ２，３−ジクロロ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ２−トリフルオロエトキシ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル 酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（３−シクロプロピル）−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニルアセテート 、 ２−（３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４ ，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ））フェニルプロピオン酸、 ３−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ））フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（３−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキ シ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンゾ−［ ４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェノキシ酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾ ール）オキシ）プロピルオキシフェノキシ酢酸、 （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオ キサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、 ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−７−（ｎ− プロピル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニル酢酸、 ３−メトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニ ルアセテート、 ３−（４−（２−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）エチルオキシ））フェニルプロピオン酸、 （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオ キサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェノキシ酢酸、 Ｅ−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）桂皮酸、 Ｅ−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）桂皮酸、 ３−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸、 Ｎ−（（４−カルボメトキシメチル）ベンゾイル）−３−（３−フェニル−７− プロピル−６−ベンゾ［４，７］イソオキサゾリルオキシ）プロピルアミン、 ２−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ））フェノキシプロピ オン酸、 ２−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェノキシプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（３−（７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 １−（３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロ ピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェニ ルシクロプロパンカルボン酸、 ４−（３−（３−エチル−７−フェニル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）プロピルオキシ）−３−クロロ−α，α−ジメチル−フェニルプ ロピオン酸、 ３−エトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニ ルアセテート、及び ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−６−プロピル−５− ベンゾ−［４，７］−イソオキサゾリルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 が有る。 本発明の化合物の好ましい例には、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソチアゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソチアゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソ オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソ オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチルＳ−酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベ ンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ− 酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチルＳ，Ｓ−二酸化 物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸Ｓ，Ｓ−二酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸ｔ−ブチル、 ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベン ゾ［４，５］イソオキサゾール−６−オキシ）プロピル）チオ）フェニルプロピ オン酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル 酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾール オキシ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（２−フェニル−６−プロピル−５−ベンゾ−［４，７ ］−オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル 、 ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−シクロプロピルメチル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾ ル−６−イルオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ３−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）フェノキシ酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンソ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）フェノキシ酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルチオ）−３−プロピルフェニル酢酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）ブチルチオ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（４−（１−フェニル−４−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−５−イルオキ シ）ブチルチオ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルスルホノ）−３−プロピルフェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルスルホノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）ブチルチオ）−３−プロピルベンジル−テトラゾール、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロピルインドル−６−イルオキシ）ブチルチ オ）−３−クロロベンジル−テトラゾール、 ４−（４−（１−フェニル−４−プロピルインドル−５−イルオキシ）ブチルチ オ）−３−クロロベンジル−テトラゾール、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、 ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イ ルオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７ −（ｎ−プロピル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロ ピルチオ）フェニル酢酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）ブチル）フェニルアセテート、 ３−クロロ−４−（（７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３−トリフルオロ プロピル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 −クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルスルホキシ）フェニル酢酸、 ３−フルオロ−４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４， ５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルスルホニル）フェニル 酢酸、 ２，３−ジクロロ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ２−（３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４ ，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ））フェニルプロピオン酸、 ３−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ））フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（３−フルオロフェニル）−７ −プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾ ール）オキシ）プロピルオキシフェノキシ酢酸、 （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオ キサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、 ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−７−（ｎ− プロピル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニル酢酸、 ３−（４−（２−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）エチルオキシ））フェニルプロピオン酸、 （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオ キサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェ ノキシ酢酸、 Ｅ−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）桂皮酸、 ３−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸、 ２−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ））フェノキシプロピオン酸、 ２−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェノキシプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（３−（７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 １−（３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロ ピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェニ ルシクロプロパンカルボン 酸、及び ４−（３−（３−エチル−７−フェニル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）プロピルオキシ）−３−クロロ−α，α−ジメチル−フェニルプ ロピオン酸 が有る。 本発明の化合物は不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、また 個々のジアステレオマーとして出現し得、本発明は光学異性体を含めたあらゆる 可能な異性体を包含する。 一般式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはこれらの混 合物などの適当な溶媒からの分画結晶化によりエナンチオマーの立体異性体対（ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｐａｉｒｓ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅ ｒｓ）として分離し得る。上記のようにして得られたエナンチオマー対は通常の 手段、例えば分割剤として光学活性酸を用いることによって個々の立体異性体に 分離できる。 あるいはまた、既知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質を用いる立体 特異的合成によって、一般式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーを得ること も可能である。 本発明の化合物は無機及び有機酸の使用によって得られる塩 などの、医薬に許容可能なその酸付加塩の形態で単離し得る。前記酸の例は、塩 酸、硝酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレ イン酸、琥珀酸、マロン酸等である。加えて、カルボキシまたはテトラゾールな どの酸性官能部分を有する幾つかの化合物をその無機塩の形態で単離することが でき、前記塩の対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ ネシウム等、並びに有機塩基の中から選択し得る。 先に述べたように、本発明の化合物は有益な薬理特性を有する。本発明の化合 物は糖尿病の治療または予防、肥満症の治療、トリグリセリドレベルの低下及び 血管再発狭窄症の予防に有用である。本発明の化合物は卵巣アンドロゲン過剰症 （多房性卵巣症候群）を含めた、インシュリン耐性が一要素を成す他の障害の治 療にも有用である。本発明の化合物は、高密度リポタンパク質レベルの上昇、ア テローム性動脈硬化性心血管疾患並びに関連する状態及び疾患事象の進行の予防 、停止または遅延にも有用である。 本発明は、活性治療物質として用いられる一般式Ｉの化合物またはその医薬に 許容可能な塩も提供する。 本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の高血糖症（糖尿病）の治療に用いられ る一般式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能なエステルもしくは医薬に許容可 能な塩も提供する。 本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物における糖尿病の治療、肥満症の治療、 トリグリセリドレベルの低下、血管再発狭窄症の予防、卵巣アンドロゲン過剰症 （多房性卵巣症候群）を含めた、インシュリン耐性が一要素を成す他の障害の治 療、高密度リポタンパク質レベルの上昇、並びに、アテローム性動脈硬化性心血 管疾患並びに関連する状態及び疾患事象並びに高血圧症の進行の予防、停止また は遅延に用いられる、公知のスルホニル尿素、他のインシュリン分泌促進剤及び インシュリンと組み合わせられた一般式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な エステルもしくは医薬に許容可能な塩も提供する。 本発明はその一構成において、ヒトまたはヒト以外の動物の肥満症の治療に用 いられる一般式Ｉの化合物を提供する。この化合物は、肥満症または肥満症関連 障害の治療用として知られているかまたは提案されている他の薬物手段、例えば フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン及びβ₃アドレナ リン性受容体作動物質と組み合わせて有効に用い得る。 糖尿病という疾患はグルコースの産生及び利用に生じる、適当な血糖レベルの 維持を不可能にする代謝的欠陥を特徴とする。前記欠陥によって血糖値が上昇し 、即ち高血糖症が誘発される。糖尿病の治療に関する研究は空腹時及び食後血糖 レベルを正常化する試みに集中している。治療法には、外因性インシュリンの非 経口投与、薬物の経口投与及び食事療法が含まれる。本発明の化合物は、インシ ュリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミンなど）、α−グルコシダー ゼ阻害剤（アカルボースなど）その他を含めた公知の糖尿病治療薬と組み合わせ て有効に用い得る。 糖尿病は現在、二つの主要形態が知られている。Ｉ型糖尿病即ちインシュリン 依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対 的欠乏の結果として起こる。II型糖尿病即ちインシュリン非依存性糖尿病はしば しば、インシュリンレベルが正常であるか、更には高いにもかかわらず発生し、 その病因は組織がインシュリンに対して適宜応答できないことに有ると考えられ る。II型糖尿病患者のほとんどは肥満症でもある。従って、本発明はその別の構 成においてトリグリセリドレベルを低下させる方法を提供し、この方法はトリグ リ セリドレベルの低下を必要とする動物に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医 薬に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む。 加えて、本発明の化合物はトリグリセリドレベル及び／またはコレステロール レベルを低下させ、もしくは調節し、かつＨＤＬの血漿中レベルを上昇させ、従 ってこのような低下（及び上昇）が有益であると考えられる医学的状態の治療に 有用である。即ち、本発明の化合物は高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化 性疾患事象、糖尿病及び関連状態の治療に用いることができ、前記治療では該治 療を必要とする動物に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩 を投与する。後段に詳述するのと同じ一般的方法で組成物を調製し、投与する。 組成物は、アテローム性動脈硬化性疾患事象、糖尿病、高血圧症、肥満症及び関 連状態の治療への使用が知られている他の活性成分、例えばクロフィブレート、 ベザフィブレートといったフィブレート及びジェムフィブロジル；ＨＭＧ−Ｃｏ Ａレダクターゼ阻害剤などのコレステロール生合成抑制薬、例えばロバスタチン 、シムバスタチン及びプラバスタチン；コレステロール吸収抑制薬、例えばβ− シトステロール、及び（アシル −ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミ ド；アニオン交換樹脂、例えばコレスチラミン、コレスチポール、または架橋デ キストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコール、ニコチ ン酸またはニコチン酸塩；ビタミンＥ；及び甲状腺ホルモン様物質（ｔｈｙｒｏ ｍｉｍｅｔｉｃｓ）も含有し得る。 本発明は特に、アテローム性動脈硬化症を予防し、またはその発症の危険性を 低減する方法を提供し、この方法はアテローム性動脈硬化症を発症する危険が有 る哺乳動物、特にヒトに予防有効量の式Ｉの化合物を単独で、または１種以上の 付加的医薬活性物質と組み合わせて投与することを含む。 アテローム性動脈硬化症には、当該医療分野の臨床医によって認識及び理解さ れている血管疾患及び状態が含まれる。アテローム性動脈硬化性の心血管疾患、 冠性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる）、脳血管疾患及 び末梢血管疾患はいずれもアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って「 アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」という語によっ て包含される。 本発明は、最初または後続（再発の恐れが有る場合）のアテ ローム性動脈硬化性疾患事象を予防し、またはその危険性を低減する方法も提供 し、この方法はアテローム性動脈硬化性疾患事象を有する危険が有る哺乳動物、 特にヒトに予防有効量の、または特にＨＤＬ増加量の式Ｉの化合物を単独で、ま たは１種以上の付加的医薬活性物質と組み合わせて投与することを含む。本明細 書中に用いた「アテローム性動脈硬化性疾患事象」という語は、冠性心疾患事象 、脳血管事象及び間欠性跛行を包含するものとする。冠性心疾患事象にはＣＨＤ 死、心筋梗塞（即ち心臓発作）及び冠血管再生進行が含まれるものとする。脳血 管事象には虚血性または出血性卒中（脳血管発作としても知られる）及び一過性 虚血性発作が含まれるものとする。間欠性跛行は末梢血管疾患の一臨床症状であ る。１種以上の非致命的アテローム性動脈硬化性疾患事象を以前に経験した者に は当該事象再発の恐れが有るものとする。 本発明の療法で治療するべき人間には、アテローム性動脈硬化性疾患を発症し てアテローム性動脈硬化性疾患事象を有する危険が有る人間が含まれる。標準的 なアテローム性動脈硬化性疾患危険因子は、当該医療分野の平均的臨床医には周 知である。そのような周知の危険因子に、高血圧症、喫煙、糖尿病、低い 高密度リポタンパク質コレステロールレベル、高い低密度リポタンパク質コレス テロールレベル、及び家族のアテローム性動脈硬化性心血管疾患歴が非限定的に 含まれる。アテローム性動脈硬化性疾患を発症する危険が有る者の確認のために 公表されたガイドラインを、次の文献中に見出すことができる：Ｎａｔｉｏｎａ ｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓｅｃｏ ｎｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔ ｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈ ｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌ ｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ II），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔ ｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ ａｎ ｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ ．９３−３０９５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９３［抄録：Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａ ｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａ ｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａ ｄｕｌｔｓ，“Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈ ｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐ ｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎ ｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏ ｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ II） ，”ＪＡＭＡ ２６９，ｐｐ．３０１５−３０２３，１９９３］。先に挙げた危 険因子を一つ以上有すると確認された人々、及び既にアテローム性動脈硬化症に 罹患している人々は、アテローム性動脈硬化性疾患事象を有する危険が有ると看 做される人々のクループに属するものとする。 本発明の活性化合物は、例えば不活性な稀釈剤や、同化可能な食用物質から成 るキャリヤと共に医薬組成物として経口投与し得、または硬もしくは軟カプセル に封入したり、圧縮して錠剤に成形したり、食事の食物と直接混合したりするこ とが可能である。舌下投与を含めた経口治療投与の場合、本発明の活性化合物は 賦形剤と混合して錠剤、丸剤、カプセル剤、アンプル剤、分包散剤（ｓａｃｈｅ ｔｓ）、エリキシル剤、懸濁液剤、 シロップ剤等の形態で用い得る。これらの組成物及び製剤は少なくとも０．１％ の活性化合物を含有するべきである。このような組成物中の活性化合物のパーセ ンテージは当然ながら様々となり得、当該投与単位の重量の約２〜約６０％であ れば都合が好い。治療に有用である上記のような組成物中の活性化合物の量は、 有効な投与が達成されるような量である。本発明の活性化合物は、例えば滴剤ま たは噴霧剤として鼻腔内投与することも可能である。 用いる活性成分の有効用量は、用いる特定化合物、投与モード、治療する状態 、及び治療する状態の重篤度に応じて変化し得る。 糖尿病及び／または高血糖症もしくは高トリグリセリド血症、または肥満症を 治療または予防する場合、またはアテローム性動脈硬化症を治療し、予防し、も しくはその進行を遅延させる場合は通常、１日に動物の体重１ｋｇ当たり約０． １〜約１００ｍｇの本発明の化合物を好ましくは一度に、または２〜６回に分け て、または徐放形態で投与すれば十分な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動 物では、１日当たりの総投与量を約１．０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜 約５０ｍｇとする。体 重７０ｋｇの成人の場合、１日当たりの総投与量は通常約７〜約３５０ｍｇとす る。この投与方式は最適の治療応答を実現するべく調節可能である。 組成物は、後段に詳述するのと同じ一般的方法で調製及び投与する。本発明の 化合物は単独で、または目差す所望の治療に応じて１種以上の付加的活性物質と 組み合わせて有効に用い得る。組み合わせ療法には、式Ｉの化合物と１種以上の 付加的活性物質とを含有する単一の薬物投与製剤の投与、並びに別個の薬物投与 製剤中に存在させた式Ｉの化合物及び各付加的活性物質の投与が含まれる。例え ば、患者に式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、単一の錠剤 やカプセル剤といった経口投与組成物中に一緒に存在させて投与するか、または 各活性物質毎に別個の経口投与製剤中に存在させて投与することが可能である。 個別投与製剤を用いる場合には、式Ｉの化合物及び１種以上の付加的活性物質を 実質的に同じ時点に、即ち同時に投与することも、別々の異なる時点に、即ち逐 次投与することもでき、組み合わせ療法はこれらの投与方式を総て包含すると理 解される。 アテローム性動脈硬化症の組み合わせ治療または予防の一例 では、式Ｉの化合物を次の活性物質のうちの１種以上と組み合わせて投与し得る ：抗高脂質血症薬；血漿ＨＤＬ増加薬；コレステロール生合成抑制薬、例えばＨ ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの抗コレステロール過剰血症薬、ＨＭＧ− ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクアレン シンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；メリナ ミドなどのアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣ ＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸とその塩、及びナイアシンアミド；β −シトステロールなどのコレステロール吸収抑制薬；コレスチラミン、コレスチ ポール、または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁 酸塩金属イオン封鎖（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）アニオン 交換樹脂；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；クロフィブレート 、ベザフィブレート、フェノフィブレートといったフィブレート及びジェムフィ ブロジル；ビタミンＢ₆（ピリドキシンとしても知られる）とそのＨＣｌ塩など の医薬に許容可能な塩；ビタミンＢ₁₂（シアノコバラミンとしても知られる）； ビタミンＣ及びＥ並びにβ−カ ロテンなどの酸化防止剤ビタミン；β遮断薬；アンギオテンシンII拮抗物質；ア ンギオテンシン変換酵素阻害剤；並びにフィブリノーゲン受容体拮抗物質（即ち 糖タンパク質IIｂ／IIIａフィブリノーゲン受容体拮抗物質）及びアスピリンな どの血小板凝集抑制薬。先に指摘したように、式Ｉの化合物は２種以上の付加的 活性物質と組み合わせて投与することが可能であり、例えば式Ｉの化合物とＨＭ Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチン、シムバスタチン及びプラ バスタチン）及びアスピリンとの組み合わせ、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−Ｃ ｏＡレダクターゼ阻害剤及びβ遮断薬との組み合わせとして投与することができ る。 肥満症または肥満症関連障害の治療においても組み合わせ療法の例を認めるこ とができ、その療法では式Ｉの化合物を、例えばフェンフルラミン、デキスフェ ンフルラミン、フェンチラミン及びβ₃アドレナリン性受容体作動物質と組み合 わせて有効に用い得る。 組み合わせ療法の例は糖尿病及び関連障害の治療においても認められ、その療 法では式Ｉの化合物を、例えばスルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダー ゼ阻害剤、他のインシュリ ン分泌促進剤、インシュリン、及びアテローム性動脈硬化症の治療用として先に 挙げた活性物質と組み合わせて有効に用い得る。 本発明によれば、医薬有効量の式Ｉの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて 糖尿病を治療し、肥満症を治療し、トリグリセリドレベルを低下させ、高密度リ ポタンパク質の血漿中レベルを上昇させ、アテローム性動脈硬化症を治療し、予 防し、またはその発症の危険性を低減し、及び最初または後続のアテローム性動 脈硬化性疾患事象を有することを予防し、またはその危険性を低減するのに有用 な医薬の製造に用い得る。 加えて、上述の治療に有用な医薬の製造には有効量の式Ｉの化合物と治療有効 量の、抗高脂質血症薬；血漿ＨＤＬ増加薬；コレステロール生合成抑制薬、例え ばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの抗コレステロール過剰血症薬、ＨＭ Ｇ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクア レンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；ア シル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコー ル；ニコチン酸とその塩；ナイアシンアミド；コレステロール 吸収抑制薬；胆汁酸塩金属イオン封鎖アニオン交換樹脂；低密度リポタンパク質 受容体誘導物質；クロフィブレート、フェノフィブレート、及びジェムフィブロ ジル；ビタミンＢ₆とその医薬に許容可能な塩；ビタミンＢ₁₂；酸化防止剤ビタ ミン；β遮断薬；アンギオテンシンII拮抗物質；アンギオテンシン変換酵素阻害 剤；血小板凝集抑制薬；フィブリノーゲン受容体拮抗物質；アスピリン；フェン フルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、β₃アドレナリン性受 容体作動物質；スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他の インシュリン分泌促進剤及びインシュリンの中から選択した１種以上の活性物質 とを一緒に用い得る。 錠剤、丸剤、カプセル剤等には、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス ターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーン スターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸といった崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム などの滑沢剤；及びスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤も含 有させ得る。投与単位形態をカプセル剤とする場合、該カプセル剤には上記のよ うな物質に加えて脂肪油など の液体キャリヤも含有させ得る。 他の様々な物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形状を変更す るべく存在させ得る。例えば、錠剤はシェラック、砂糖、またはこれらの両方で 被覆可能である。シロップ剤やエリキシル剤には、活性成分以外に甘味剤として のスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにチェ リーまたはオレンジフレーバーなどの香味付与剤も含有させ得る。 本発明の活性化合物は非経口投与も可能である。本発明の活性化合物を、ヒド ロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合した水に加えて溶液剤ま たは懸濁液剤を調製し得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び これらの油中混合物を分散媒とする分散液剤の調製も可能である。通常の貯蔵及 び使用条件下に、これらの製剤には微生物の増殖を防止する防腐剤を含有させる 。 注射用途に適した医薬形態には、滅菌水性溶液剤または分散液剤、及び注射可 能な滅菌溶液剤または分散液剤の用時調製に用いられる滅菌粉末が含まれる。い ずれの場合も当該形態は無菌でなければならず、かつ容易に注射可能な程度に流 動性でな ければならない。製造及び貯蔵条件下に安定であること、並びに細菌及び真菌な どの微生物の汚染作用から保護されることも求められる。キャリヤは、例えば水 、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液 体ポリエチレングリコール）、これらの適当な混合物、及び植物油を含めた溶媒 または分散媒とし得る。 式Ｉの化合物のうちには、所望の構造の実現に促護基を用いなければならない ものが有る。保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１を参照して選択することができる。保 護基は容易に除去可能であり、即ち所望であれば、分子の残りの部分の開裂また は他の分裂を惹起しない操作で除去し得る。前記のような操作には、化学的な、 及び酵素利用の加水分解、穏和な条件下での化学還元または酸化剤での処理、フ ッ化物イオンでの処理、遷移金属触媒及び求核剤での処理、並びに接触水素化が 含まれる。 適当なヒドロキシル保護基の例に、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ −ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ トロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメ チルシリル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２ ，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルが有る。 適当なカルボキシル保護基の例には、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ −ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル 、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシ ル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジル メチル及びｔ−ブチルが有る。 本発明の化合物を製造する一般的な方法を次の図式１に示す。図式１ Ｌはハロ、好ましくは臭化物やスルホニルオキシ、好ましくはメシルオキシまた はトシルオキシといった離脱基である。 本発明がより良く理解されるように、以下に実施例を示す。これらの実施例が どのようにであれ本発明を限定するとは解釈するべきでない。実施例１ メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソキサゾールオキシ）−プロピルチオ）フェニルアセテート工程Ａ： １−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−プロピオニル）−フェ ノキシ）プロパンの調製 ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニルエチルケトン（２５．５４５ｇ ）を２−ブタノン（３００ｍＬ）中に含む溶液を、１，３−ジブロモプロパン（ ４８．７９ｍＬ）および炭酸カリウム（５０．８５９ｇ）で処理した。混合物を ４時間還流した。反応混合物を酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有 機分を水で１回洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機分を濾過し、蒸発 させて油状物を得、それをヘキサン ／塩化メチレン（２：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて 表記化合物を得た。 工程Ｂ： メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−プロピオ ニルフェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調製 ３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオフェニル酢酸メチルエステル（３ ３．０３８ｇ）を乾燥メタノール（３５０ｍＬ）中に含む溶液を、ナトリウムメ トキシドをメタノール中に含む溶液（２５ｗｔ％；３４．１５ｍＬ）で処理した 。溶液を２時間還流した。ＨＰＬＣ分析は、カルバメートの消失を示した。溶液 を５０℃に冷却した。１−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４− プロピオニル）−フェノキシ）プロパン（工程Ａ：３１．５００ｇ）を添加し、 溶液を１時間攪拌した。反応混合液を、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分 けた。有機分を、ｐＨ４緩衝液でもう１回洗い、次に水で洗った。有機分を硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。油状物を、ヘキサン／ 塩化メチレン（２：１）を充填したシリカゲルカラムにかけた。カラムを、生成 物が溶離液中に現れ始めるまで、この移動相で溶離した。移動層を１００％塩化 メチレンに換えて、全ての表記化合物が回収されるまで溶離を続けた。 工程Ｃ： メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１−ヒ ドロキシイミノプロピル）フェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセートの調製 メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−プロピ オニルフェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート（工程Ｂ；２５．６５５ ｇ）を乾燥メタノール（２６０ｍＬ）中に含む溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸 塩（３． ８３３ｇ）で処理した。酢酸ナトリウム水溶液（４．５２４ｇ）を添加し、混合 物を４時間還流した。反応混合物を、酢酸イソプロピルとｐＨ７緩衝液とに分け た。有機相を水で１回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油 状物を得た。表記化合物を、さらに精製することなく用いた。 工程Ｄ： メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１−ア セトキシイミノプロピル）フェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調 製 メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１− ヒドロキシイミノプロピル）フェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート（ 工程Ｃ；５．９６ｇ）を無水酢酸（５０ｍＬ）中に含む溶液を、１６時間攪拌し た。溶媒を減圧下に除去した。残留分を酢酸イソプロピルに溶解し、ｐＨ７緩衝 液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、蒸発させた。表記化合物を、さらに精製することなく用いた。 工程Ｅ： メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調製 メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１− アセトキシイミノプロピル）フェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート（ 工程Ｄ；６．１９ｇ）を乾燥ピリジン（６５ｍＬ）中に含む溶液を、３時間還流 した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸イソプロピルと０．１ＮＨＣｌとに分 けた。有機分を０．１Ｎ ＨＣｌでもう１回洗った。有機分を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム上に 乗せ、生成物が溶離液中に現れるまでヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）で 溶離した。移動相を１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂に換え、全ての表記化合物が回収される まで溶離を続けた。 実施例２ ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］ −イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の調製 メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート（４．９ ５ｇ）をメタノール（９５ｍＬ）中に含む溶液を、ＬｉＯＨを水中に含む溶液（ １．２９ ９Ｍ；１６．５０ｍＬ）で処理した。溶液を１時間還流した。溶液を、酢酸イソ プロピルと０．１Ｎ ＨＣｌとに分けた。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、蒸発させて固形分を得た。固形分を、塩化メチレン（１８ｍＬ）中に 懸濁させ、加熱還流した。シクロヘキサン（１８ｍＬ）を、還流下に滴下した。 溶液を０℃に冷却し、表記化合物を濾過により単離した。 実施例３ メチル３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート工程Ａ： メチル２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−ベンジルオキシベンゾエートの調製 メチル２,４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゾエート(３．００ｇ)を２− ブタノン（３０ｍＬ）中に含む溶液を、臭化ベンジル（１．７０ｍＬ）および炭 酸カリウム（１．９７２ｇ）で処理した。混合液を４時間還流した。反応混合物 を、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分を、水で１回洗い、次 に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機分を濾過し、蒸発させて油状物を得、およ びシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物を得た。 工程Ｂ： ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−ベンジルオキシフェニルヒドロキサミン酸 の調製 メチル２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−ベンジルオキシ ベンゾエート（工程Ａ；０．８６３ｇ）を乾燥メタノール（８ｍＬ）中に含む溶 液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９９ｇ）およびナトリウムメトキシド のメタノール溶液（２５ｗｔ％；０．９８６ｍＬ）で処理した。溶液を８時間還 流した。反応液を酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固形物を得た。表記化合物を、さらに精 製することなく使用した。 工程Ｃ： ３−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサ ゾールの調製 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−ベンジルオキシフェニルヒドロキサミン 酸（工程Ｂ；０．４７７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を、カルボニ ルジイミダゾール（０．５１３ｇ）で処理した。溶液を５０℃で１４時間攪拌し た。反応液を、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて固形分を得、それを還流下のｔｅ ｒｔ−ブチルメチルエーテル中で分解した。混合物を２５℃に冷却し、生成物を 濾過により回収した。表記化合物を、さらに精製することなく用いた。 工程Ｄ： ３−メトキシ−６−ベンジルオキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサゾ ールの調製 ３−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキ サゾール（工程Ｃ；１９５ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）中に含む溶液を、ヨウ化 メチル（０．０６７ｍＬ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）で処理した。混合 物を８時間還流した。反応液を酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有 機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固形分を得、それをシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物を得た。 工程Ｅ： ３−メトキシ−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサゾール の調製 ３−メトキシ６−ベンジルオキシ−７−プロピルベンズ−（４，５）−イソキ サゾール（工程Ｅ；１８１ｍｇ）を酢酸エチル(４ｍＬ)中に含む溶液を炭素上１ ０％パラジウム触媒（２５ｍｇ）で処理した。混合物を、水素雰囲気（４０ｐｓ ｉ）下に３時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して固形物 を得た。表記化合物を、さらに精製することなく用いた。 工程Ｆ： ３−メトキシ−６−（３−ブロモプロピル）オキシ−７−プロピル−ベンズ［４ ，５］イソキサゾールの調製 実施例１工程Ａの方法を用い、出発材料を３−メトキシ−６−ヒドロキシ−７ −プロピルベンズ−（４，５）−イソキサゾール（工程Ｅ）に置き換えて、表記 化合物を得た。 工程Ｇ： メチル３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調製 実施例１工程Ｂの方法を用い、出発材料を３−メトキシ−６−（３−ブロモプ ロピル）オキシ−７−プロピル−ベンズ［４，５］イソキサゾールに置き換えて 、表記化合物を得た。 実施例４ ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５ ］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸１． ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−ベンジルオキシフェニルヒドロキサ ミン酸 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル （０．８６３ｇ）を乾燥メタノール（８ｍＬ）中に含む溶液を、ヒドロキシルア ミン塩酸塩（０．２９９ｇ）およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２ ５ｗｔ％； ０．９８６ｍＬ）で処理した。溶液を８時間還流した。反応液を、酢酸イソプロ ピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 濃縮して固形物を得た。生成物を、さらに精製することなく用いた。 ２． ３−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−７−プロピル−ベンズ［４，５］ イソキサゾール ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−ベンジルオキシフェニルヒドロキサミン 酸（０．４７７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を、カルボニルジイミ ダゾール（０．５１３ｇ）で処理した。溶液を５０℃で１４時間攪拌した。反応 液を酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、蒸発させて固形分を得、それを還流下のｔｅｒｔ−ブチルメチ ルエーテル中で分解した。混合物を２５℃に冷却し、生成物を濾過により回収し た。生成物を、さらに精製することなく用いた。 ３． ３−メトキシ−６−ベンジルオキシ−７−プロピル−ベンズ［４，５］イ ソキサゾール ３−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−７−プロピル−ベンズ［４，５］イソ キサゾール（１９５ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）中に含む溶液を、ヨウ化メチル （０．０６７ｍＬ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）で処理した。混合物を８ 時間還流した。反応液を酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固形物を得、それをシリカゲル上 のクロマトグラフィーにかけて生成物を得た。 ４． ３−メトキシ−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベンズ［４，５］イソキ サゾール ３−メトキシ−６−ベンジルオキシ−７−プロピル−ベンズ［４，５］イソキ サゾール（１８１ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）中に含む溶液を、炭素上１０％ パラジウム触媒（２５ｍｇ）で処理した。混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下 に３時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して固形物を得た 。生成物を、さらに精製することなく用いた。 ５． １−ブロモ−３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］ イソキサゾール）オキシプロパン ３−メトキシ−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ベンズ[４，５]イソキサゾー ル（０．１１２ｇ）を２−ブタノン（１．５ｍＬ）中に含む溶液を、１，３−ジ ブロモプロパン（０．２１５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．０７８ｇ）で処理 した。混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応液を、酢酸イソプロピ ルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸 発させて残留物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した 。 ６． メチル３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベン ズ［４，５］イソキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニルアセテート ３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオフェニル酢酸メチルエステル（０ ．１０９ｇ；０．３８０ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２ｍＬ）中に含む溶液を 、ナトリウムメトキシドをメタノール中に含む溶液（２５ｗｔ％；０．１２２ｍ Ｌ）で処理した。溶液を２時間還流した。ＬＣ分析は、カルバメートの消失を示 した。溶液を周囲温度まで冷却させた。１−ブロモ−３−（３−メトキシ−７− プロピル−６−ベンズ［４，５］イソキサゾール）オキシプロパン（０．１０４ ｇ；０．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間還流した。反応液を、酢酸イ ソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して表記化合物を得た。 ７． ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンズ［４ ，５］イソキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸 メチル３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンズ［ ４，５］イソキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニルアセテート（０．１３ ０ｇ；０．２８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に含む溶液を、ＬｉＯＨ を水中に含む溶液（１．０８４Ｍ；０．３８７ｍＬ）で処理した。溶液を１時間 還流した。溶液を、酢酸イソプロピルと０．１Ｎ ＨＣｌとに分けた。有機層を 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて固形物を得た。固形物を塩化 メチレン（１ｍＬ）中に懸濁させ、加熱還流した。シクロヘキサン（２ｍＬ）を 還流 下に滴下した。溶液を０℃に冷却し、生成物を濾過により単離した。 実施例５ メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４， ５］イソチアゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート工程Ａ： ２−クロロ−３−（３−プロペニル）−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調 製 ２−クロロ−４−（３−プロペニル）オキシベンズアルデヒ ド（６．６２ｇ）をオルト−ジクロロベンゼン（４０ｍＬ）中に含む溶液を、２ ２時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、誘導された固形物をシリカゲル上のク ロマトグラフに付して表記化合物を得た。 工程Ｂ： ２−クロロ−３−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製 ２−クロロ−３−（３−プロペニル）−４−ヒドロキシ−べンズアルデヒド（ 工程Ａ；０．９２３ｇ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）中に含 む溶液を、アルミナ上５％ロジウム（１４０ｍｇ）で処理した。混合物を水素雰 囲気（２１ｐｓｉ）下に２時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、 蒸発させて固形物を得た。表記化合物を、さらに精製することなく用いた。 工程Ｃ： ２−クロロ−３−プロピル−４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの調製 実施例３工程Ａの方法を用い、出発材料を２−クロロ−３−（３−プロペニル ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（工程Ｂ）に換えて、表記化合物を得た。 工程Ｄ： ２−メチルチオ−３−プロピル−４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの調製 ２−クロロ−３−プロピル−４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（工程Ｃ； ０．６８３ｇ）を乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中に含む溶液を、ナトリウムメタンチオ レート（０．１６６ｇ）で 処理した。溶液を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、酢酸イソプロピルと ｐＨ７緩衝液とに分けた。有機分を水で３回洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過および濃縮して油状物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付して表記化合物を得た。 工程Ｅ： １−（２−メチルチオ−３−プロピル−４−ベンジルオキシ−フェニル−１−プ ロパノールの調製 ２−メチルチオ−３−プロピル−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（工 程Ｄ：３２４ｍｇ）を乾燥ジエチルエーテル（３ｍＬ）中に含む溶液を、１Ｍエ チルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中に含む−７８℃ の溶液に滴下した。反応液を１５分間攪拌し、次に−１０℃まで暖めた。溶液を 、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、２５℃まで暖めた。反応液 を、酢酸イソプロピルと水とに分けた。 有機分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物を得、それを シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して所望の生成物を得た。 工程Ｆ： ２−メチルチオ−３−プロピル−４−ベンジルオキシプロピオフェノンの調製 無水トリフルオロ酢酸（０．２９１ｍＬ）を乾燥塩化メチレン（２ｍＬ）中に 含む−５５℃の溶液を、乾燥ＤＭＳＯ（０．２９２ｍＬ）を、塩化メチレン（１ ｍＬ）中に含む溶液を滴下して処理した。反応液を１５分間攪拌し、次に、１− （２−メチルチオ−３−プロピル−４−ベンジルオキシ）フェニル−１−プロパ ノール（工程Ｅ；１３６ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）中に含む溶液で処理し た。溶液を３０分間攪拌し、次に、乾燥トリエチルアミン（１．１５ｍＬ）を滴 下して処理した。混合物を１時間攪拌し、それを２５℃まで暖めた。反応液を、 酢酸イソプロピルとｐＨ７緩衝液とに分けた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、蒸発させて油状物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー にかけて表記化合物を得た。 工程Ｇ： ２−メチルチオ−３−プロピル−４−ベンジルオキシプロピオフェノンオキシム の調製 実施例１工程Ｃの方法を用い、出発材料を２−メチルチオ−３−プロピル−４ −ベンジルオキシプロピオフェノン（工程Ｆ）に換え、表記化合物を得た。 工程Ｈ： ３−エチル−６−ベンジルオキシ−７−プロピルベンズ−［４，５］−イソチア ゾールの調製 ２−メチルチオ−３−プロピル−４−ベンジルオキシプロピオフェノンオキシ ム（工程Ｇ；８６ｍｇ）を乾燥ピリジン（２ｍＬ）中に含む溶液を、無水酢酸（ ０．０５０ｍＬ）で処理した。溶液を４時間還流した。溶媒の３／４を減圧下に 除去した。残りの反応混合物を、酢酸イソプロピルと０．１Ｎ ＨＣｌとに分け た。有機分をさらに０．１Ｎ ＨＣｌで３回洗い、次に水で１回洗った。有機分 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。シリカゲルク ロマトグラフィーにより表記化合物を得た。 工程Ｊ： ３−エチル−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ−［４，５］−イソチアゾー ルの調製 実施例３工程Ｅの方法を用い、出発材料を３−エチル−６−ベンジルオキシ− ７−プロピルベンズ−［４，５］−イソチアゾール（工程Ｈ）に換え、表記化合 物を得た。 工程Ｋ： ３−エチル−６−（３−ブロモプロピルオキシ）−７−プロピルベンズ−［４， ５］−イソチアゾールの調製 実施例１工程Ａの方法を用い、出発材料を３−エチル−６−ヒドロキシ−７− プロピルベンズ−［４，５］−イソチアゾール（工程Ｊ）に換え、表記化合物を 得た。 工程Ｌ： メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソチアゾールキシ）プロピルチオフェニルアセテートの調製 実施例１工程Ｂの方法を用い、出発材料を３−エチル−６− （３−ブロモプロピルオキシ）−７−プロピルベンズ−［４，５］−イソチアゾ ール（工程Ｋ）に換え、表記化合物を得た。 実施例６ ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］ −イソチアゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸 実施例２の方法を用い、出発材料を３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７ −プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソチアゾールキシ）プロピルチオ）フ ェニルアセテート（実施例５）に換え、表記化合物を得た。 実施例７ メチル３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート工程Ａ： ３−メチル−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサゾールの 調製 ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン（１．００８ｇ）を乾燥 メタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８０ ３ｇ）および無水酢酸ナト リウム（２．１２７ｇ）で処理した。混合物を４時間還流した。ＨＰＬＣ分析は 、出発材料の完全な消失を示した。反応液を、酢酸イソプロピルとｐＨ７緩衝液 とに分けた。有機分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて固形物 を得た。無水酢酸（１１ｍＬ）を添加し、溶液を周囲温度で１４時間攪拌した。 溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を酢酸イソプロピルとｐＨ７緩衝液とに分けた 。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。ピリジン （１２ｍＬ）を添加し、溶液を３時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を 酢酸イソプロピルと０．１Ｎ ＨＣｌとに分けた。有機分を０．１Ｎ ＨＣｌで 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機分を濾過し、濃縮して残渣を得、それ をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物を得た。 工程Ｂ： ３−メチル−６−（３−ブロモプロピル）オキシ−７−プロピルベンズ［４，５ ］イソキサゾールの調製 実施例１工程Ａの方法を用い、出発材料を３−メチル−６−ヒドロキシ−７− プロピルベンズ［４，５］イソキサゾール（工程Ａ）に換え、表記化合物を得た 。 工程Ｃ： メチル３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調製 実施例１工程Ｂの方法を用い、出発材料を３−メチル−６−（３−ブロモプロ ピル）オキシ−７−プロピル−ベンズ［４，５］イソキサゾール（工程Ｃ）に換 えて、表記化合物を得た。 実施例８ ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］ −イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 実施例２の方法を用い、出発材料を３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７ −プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ） フェニルアセテート（実施例７）に換えて、表記化合物を得た。 実施例９ メチル３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンズ［４，５］イ ソキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート工程Ａ： ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロピールオキシ）フェニル プロピルケトンの調製 実施例１工程Ａの方法を用い、出発材料を２，４−ジヒドロキシ−３−プロピ ルフェニルプロピルケトンに換えて、表記化合物を得た。 工程Ｂ： メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−ブチロフ ェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調製 実施例１工程Ｂの方法を用い、出発材料を２−ヒドロキシ−３−プロピル−４ −（３−ブロモプロピルオキシ）フェニルプロピルケトンに換えて、表記化合物 を得た。 工程Ｃ： メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１−ヒ ドロキシルイミノブチル）フェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調 製 実施例１工程Ｃの方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（２ −プロピル−３−ヒドロキシ−４−ブチロフェノキシ）プロピルチオ）フェニル アセテートに換えて、表記化合物を得た。 工程Ｄ： メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１−ア セトキシイミノブチル））フェノキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調 製 実施例１工程Ｄの方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（２ −プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシルイミノブチル）フェノキ シ）プロピルチオ）フェニルアセテートに換えて、表記化合物を得た。 工程Ｅ： メチル３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンズ［４，５］− イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調製 実施例１工程Ｅの方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（２ −プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１−アセトキシイミノブチル）フェノキシ ）プロピルチオ）フェニルアセテートに換えて、表記化合物を得た。 実施例１０ ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソ キサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 実施例２の方法を用い、出発材料を３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロ ピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾ ールオキシ）プロピルチオフェニルアセテートに換えて、表記化合物を得た。 実施例１１ メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートＳ−オキシ ド メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート（実施例 １；５７ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）中に含む２５℃の溶液を、８０％マグネ シウムモ ノペルオキシフタレート六水和物（４９ｍｇ）で処理した。混合物を１時間攪拌 した。反応液を、酢酸イソプロピルとｐＨ７緩衝液とに分けた。有機分を水で１ 回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮により固形物を得、それ をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。 実施例１２ ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］ −イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ−オキシド 実施例２の方法を用い、出発材料を３−クロロ−４−（３− （３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ ）プロピルチオ）フェニルアセテートＳ−オキシド（実施例１１）に換えて、表 記化合物を得た。 実施例１３ メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートＳ，Ｓ−ジ オキシド メチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ−オキシド（ 実施例１１；３４ｍｇ）を メタノール（１ｍＬ）中に含む溶液を、８０％マグネシウムモノペルオキシフタ レート六水和物（３３ｍｇ）で処理した。溶液を、２５℃で１６時間攪拌した。 反応液を、酢酸イソプロピルとｐＨ７緩衝液とに分けた。有機分を水で１回洗い 、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および蒸発により表記化合物を得、そ れをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物を得た。 実施例１４ ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イ ソキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェ ニル酢酸Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例２の方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（３−エチ ル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル チオ）フェニルアセテートＳ，Ｓ−ジオキシド（実施例１３）に換えて、表記化 合物を得た。 実施例１５ ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５ ］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸（実施例２；０．０７ ３ｇ）を乾燥トルエン（１．０ｍＬ）中に含む溶液を、ジメチルホルムアミドビ ス−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（０．７８０ｍＬ）で処理した。溶液を７０℃ で２４時間加熱した。反応液を、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。 有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濃縮して固形物を得、それを シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物を得た。 実施例１６ ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５ ］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 工程１Ａ ３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオフェニル酢酸メチルエステル（１ ０．０２８ｇ；３４．８４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中に含む溶 液を、ナトリウムメトキシドの溶液（４．３７Ｍ；１１．１６ｍＬ；４８．７８ ８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、２時間還流した。反応混合物を２０℃に冷 却し、滴下漏斗に移した。滴下漏斗を、ジブロモプロパン（１４．１５ｍＬ；１ ３９．３９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に含む溶液を含むフラス コの上に乗せた。滴下漏斗の内容物をフラスコに滴下し、溶液を２時間攪拌した 。反応混合物を、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。層を分離し、有 機分を水で１回洗った。有機分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し た。シリカゲルクロマトグラフィーにより３−クロロ−４−（３−ブロモプロピ ル）チオフェニル酢酸メチルエステルを得た。 工程１ 市販の４−アリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（１５ｇ）を、オル ト−ジクロロベンゼン（６０ｍＬ）中で還流下に２６時間加熱することにより転 位させた。反応混合物を５倍体積のヘキサンで希釈することにより単離して結晶 性生成物を微細針状物として得た。 工程２ ２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾフェノン（３ｇ）の溶 液を１気圧までのＨ₂で、酢酸エチル（１００ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（ ０．３ｇ）により３時間還元した。生成物を、メタノール／水から結晶化させて 精製した。生成物を、小さい黄色板状物として得た。 工程３ ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゾフェノン（２．５ｇ，１．０当量 ，９．８ｍｍｏｌ）を、実施例７工程Ａのようにして、ＮＨ₂ＯＨ−ＨＣｌ（２ ．７ｇ，４．０当量，３９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３．２１ｇ，４．０当 量，３９ｍｍｏｌ）を用いてオキシムに転化した。オキシムを、シリカゲルカラ ム（１８０ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）から９７：３トルエン：ＥｔＯ Ａｃを用いて溶離することにより精製した。生成物オキシム（１．８２ｇ）を、 実施例７工程Ａのように無水酢酸（１５ｍＬ）でさらに処理し、次に、ピリジン （１５ｍＬ）中で還流した。冷却反応混合物を２ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに注 いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗い、続いて飽和 ＮａＣｌ水溶液で洗った。ＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に還 元した。残渣を還流下のトルエン（５０ｍＬ）中に吸収した。室温に冷却すると 、生成物のベンズイソキサゾールを無色結晶として得た。 工程４ ヒドロキシ−３−フェニルベンズイソキサゾール（５０ｍｇ，１．０当量，０ ．１９５ｍｍｏｌ）を、臭化物（７３ｍｇ，１．１当量，０．２２ｍｍｏｌ）お よびＣｓＣＯ３（６２ｍｇ，１．０当量，０．１９５ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（ ０．４ｍｌ）に溶解した。懸濁液を室温で３時間攪拌した。混合物を２ＮＨＣｌ およびＥｔＯＡｃ中に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を 飽和ＮａＣｌ水溶液で洗った。抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した 。生成物を、シリカゲルカラム（４ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）から、 トルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６０：３７：３を用いて溶離することにより 精製した。 工程５ エスエル（４３．８ｍｇ，１当量，０．０８６ｍｍｏｌ）を、約１ｍｌのジオ キサン：Ｈ₂Ｏ＝２：１に溶解した。１．５Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１２０μｌ，２．０当量，０．１８０ｍｍｏｌ）を室温で滴下 して加え、混合物を３／４時間攪拌した。反応混合物を０．２ＮＨＣｌおよびＥ ｔＯＡｃ中に希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和Ｎ ａＣｌ水溶液で洗った。抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。 粗酸はメタノールから結晶化することにより精製することができる。 実施例１７ メチル３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル− ７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニルアセテート工程Ａ： メチル４−アロキシフェニルアセテートの調製 メチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（３．２ｇ）を２−ブタノン（７０ ｍＬ）中に含む溶液を臭化アリル（２．０ｍＬ）および炭酸カリウム（３．５ｇ ）で処理した。混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸イソプ ロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機層を分離し、水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾 燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン中５０ ％塩化メチレン）により表記化合物を得た。 工程Ｂ： メチル３−アリル−４−ヒドロキシフェニルアセテートの調製 メチル４−アロキシフェニルアセテート（３．１ｇ）を乾燥 オルト−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）中に含む溶液を２５時間還流した。溶媒 を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５０％ 塩化メチレン）により精製して表記化合物を得た。 工程Ｃ： メチル３−プロピル−４−ヒドロキシフェニルアセテートの調製 メチル３−プロピル−４−ヒドロキシフェニルアセテート（１．７１ｇ）およ びパラジウム（活性炭上１０重量％）（０．２７ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ） 中に含む溶液を５０ｐｓｉで２時間水素化した。反応混合物を精製し、濃縮して 表記化合物を得た。 工程Ｄ： メチル３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）−プロピルチオ）フェニルアセ テートの調製 メチル３−プロピル−４−ヒドロキシフェニルアセテート（０．１０ｇ），１ −ブロモ−３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４， ５］−イソキサゾールオキシ）フェノキシプロパン（０．２１ｇ）および炭酸カ リウム（０．０７ｇ）を２−ブタノン（４ｍＬ）中に含む溶液。混合物を一晩還 流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分 けた。有機層を分離し、水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。カラムクロ マトグラフィー（シリカゲル６０，ヘキサン中５０％塩化メチレン）により表記 化合物を得た。 実施例１８ ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）−プロピルチオ）フェニル酢酸の調製 メチル３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル− ６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセ テート（０．０８ｇ）をメタノール（３ｍＬ）中に含む溶液を、ＬｉＯＨ水溶液 （１．０Ｍ，０．３２ｍＬ）で処理した。溶液を１時間還流した。溶液を酢酸イ ソプロピルと０．２ＮのＨＣｌとに分けた。有機層を分離し、水で洗い、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、濃縮して表記化合物を得た。 実施例１９ ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベン ズ［４，５］イソキサゾール−６−オキシ）プロピル）チオ）フェニルプロピオ ン酸 １． ２−メチル−２−（３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオ）フェニ ルプロピオン酸メチルエステル ２−（３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオ）−フェニルプロピオン酸 メチルエステル（０．３７８ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中 に含む−７８℃の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１ ．０Ｍ；１．５０ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を−７８℃で１ 時間攪拌し、次に−１０℃に暖め、３０分間攪拌した。溶液を、−７８℃まで再 冷却し、ヨウ化メチル（０．０９４ｍｌ；１．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（０ ．５ｍＬ）中に含む 溶液を滴下することにより処理した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、次に −１０℃に暖め、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルとｐ Ｈ４緩衝液とに分けた。層を分離し、有機分を水で１回洗った。有機分を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラ フィーにより２−メチル−２−（３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオ） フェニルプロピオン酸メチルエステルを得た。 ２． ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−ブロモプロピル）チオ）フェ ニルプロピオン酸メチルエステル ２−メチル−２−（３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオ）−フェニル プロピオン酸メチルエステル(０．４０３ｇ；１．２７ｍｍｏｌ)を乾燥ＭｅＯＨ （４ｍＬ）中に含む溶液を、ナトリウムメトキシドの溶液（４．３７Ｍ；０．４ ０７ｍＬ；１．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２時間還流した。反 応混合物を２０℃に冷却し、滴下漏斗に移した。滴下漏斗を、ジブロモプロパン （０．５１６ｍＬ；５．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液 を含むフラスコ上に乗せた。滴下漏斗の内容物をフラスコに滴下して加え、溶液 を２時間攪拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。 層を分離し、有機分を水で１回洗った。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより２−メチル−２−（３− クロロ−４−（３−ブロモプロピル）チオ）フェニルプロピオン酸メチルエステ ルを得た。 ３． ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピ ル−６−ベンズ［４，５］イソキサゾールオキシプロピル）チオ）フェニルプロ ピオン酸メチルエステル ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−ブロモプロピル）チオ）フェニル プロピオン酸メチルエステル（０．０５３ｇ； ０．１４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を、３−フェニル− ６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサゾール（０．０４４ｇ ；０．１７４ｍｍｏｌ）で処理した。炭酸セシウム（０．０５７ｇ；０．１７４ ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７時間攪拌した。反応混合物を、酢酸イソプロピ ルとｐＨ４緩衝液とに分けた。層を分離し、有機分を水で２回洗った。有機分を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー により２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピ ル−６−ベンズ［４，５］イソキサゾール）オキシプロピル）チオ）フェニルプ ロピオン酸メチルエステルを得た。 ４． ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピ ルベンズ［４，５］イソキサゾール）−６−オキシ）プロピル）チオ）フェニル プロピオン酸 ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル −７−プロピルベンズ［４，５］イソキサゾール）−６−オキシ）プロピル）チ オ）フェニルプロピオン酸メチルエステル（０．０３８ｇ；０．０７１ｍｍｏｌ ）をイソプロパノール（１ｍＬ）中に含む溶液を還流した。水酸化カリウム（１ ．００Ｍ；０．２１２ｍＬ；０．２１２ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下して加え、４ 時間還流した。反応混合物を酢酸イソプロピルと０．１ＮのＨＣｌとに分けた。 層を分離し、有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シクロヘ キサン／塩化メチレン(３：１)と研和して２−メチル−２−（３−クロロ−４− （３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イソキサゾール） オキシプロピル）チオ）フェニルプロピオン酸を得た。 実施例２０ ３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸工程Ａ： ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−トリフルオロアセトフェノンの調製 ２−プロピルレゾルシノール（５．０ｇ）およびトリフルオロ無水酢酸（９． ６ｍＬ）を１，２−ジクロロエタン（３０．０ｍＬ）中に含む溶液を、塩化アル ミニウム（４．３８ｇ）で処理した。この混合物を一晩攪拌した。反応混合物を 塩化メチレンと水とに分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒 を蒸発させ、得られる固形物を、塩化メチレンとシクロヘキサンと（１：１）を 用いて再結晶して表記化合物を得た。 工程Ｂ：３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシ−ベンズイソキサゾー ルの調製 ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−トリフルオロアセトフェノン（２．５ ｇ）、酢酸ナトリウム（４．１８ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５９ｇ ）およひメタノール（８０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。溶媒を次に蒸発させ 、得られる固形物を酢酸エチルとｐＨ７緩衝液とに分けた。有機相を分離し、ブ ラインで洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物を 得た。次に油状物を無水酢酸に溶解した。溶液を２時間攪拌し、次に無水酢酸を 減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルとｐＨ７緩衝液とに分け、有機相を硫酸 ナトリウムで乾燥した。有機相を蒸発させて油状物を得た。これをピリジン中に 溶解し、一晩還流した。溶媒を減圧下に蒸発させて油状物を得、それを酢酸エチ ルとヘキサンと（１：４） を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて表記化合物を得た。 工程Ｃ：メチル３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシプロピルチオ）フェニル酢酸の調製 ３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシ−ベンズイソキサゾ ール（２．５ｇ）を２−ブタノン（３０ｍＬ）中に含む溶液を１，３−ジブロモ プロパン（４．８ｍＬ）および炭酸カリウム（５．０ｇ）で処理した。混合物を ４時間還流した。反応混合物を、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。 有機分を水で１回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機分を濾過し、蒸発さ せて油状物を得、それを塩化メチレンとヘキサンと（１：２）を用いてシリカゲ ル充填物を通して濾過させて３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−（３ − ブロモプロピロキシ）−ベンズイソキサゾールを得た。３−クロロ−４−ジメチ ルカルバモイルチオ−フェニル酢酸メチルエステル（０．３３ｇ）を乾燥メタノ ール（３．５ｍＬ）中に含む溶液を、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ ２５重量％；０．３４１ｍＬ）で処理した。溶液を２時間還流した。ＨＰＬＣ分 析は、カルバメートの消失を示した。溶液を５０℃に冷却した。３−トリフルオ ロメチル−７−プロピル−６−(３−ブロモプロピロキシ)−ベンズイソキサゾー ル（０．３１ｇ）を添加し、溶液を１時間攪拌した。反応液を、酢酸イソプロピ ルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分をｐＨ４緩衝液でもう１回洗い、次に水て 洗った。有機分を硫酸マグネシウムで洗い、濾過し、濃縮して油状物を得た。油 状物を、ヘキサン／塩化メチレン（２：１）を含む充填したシリカゲルカラムに かけた。カラムを、生成物が溶離液中に現れ始めるまで、この移動相で溶離した 。移動相を１００％塩化メチレンに換え、全ての生成物が回収されるまで溶離を 続けた。 工程Ｄ： ３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の調製 メチル３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸（ ０．１１３ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）中に含む溶液を、水酸化リチウムの 水溶液（１．０１Ｍ；０．３６２ｍＬ）で処理した。反応液を１時間還流した。 反応混合物を、酢酸イソプロピルと０．１ＮのＨＣｌとに分けた。有機分を硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固形分を得た。固形分を、塩化メチレ ン／シクロヘキサン（１：１；２ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を短時間還流し 、０℃に冷却した。表記化合物を濾過により単離した。 実施例２１ メチル３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロ ピル−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル アセテート工程Ａ： ３−クロロ−４−アセトアミドフェニル酢酸の調製 無水酢酸（１５２ｍＬ，１．６ｍｏｌ）を、４−アミノフェニル酢酸（１９５ ｇ，１．３ｍｏｌ）を酢酸（６００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中に含む混合 物に、室温で迅速な攪拌下に滴下して加えた。僅かな発熱後、暗褐色溶液を室温 で１時間攪拌した。溶液をエタノール（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で 希釈し、次亜鉛素酸カルシウム（３４０ｇ，２．３ｍｏｌ）を水（１Ｌ＋５００ ｍＬ濯ぎ）中に含む懸濁液を少しずつ添加した。５０℃に昇温し、混合物を室温 で１６時間攪拌し た。混合物を氷水（８Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。併せ た抽出液を飽和ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して 体積を小さくした。ヘキサンを添加し、得られる沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗 い、乾燥して表記化合物（１８０ｇ）を褐色固形物として得た。 工程Ｂ： メチル３−クロロ−４−アミノフェニルアセテート・ＨＣｌの調製 ３−クロロ−４−アセトアミドフェニル酢酸（１８０ｇ，０．７９ｍｏｌ）を メタノール（２Ｌ）中に含む溶液を、濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理し、得られ る溶液を６時間還流し、次に室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し て体積を約１／２にし、エーテル（４Ｌ）を添加した。得られる沈殿物を濾過し 、エーテルで洗い、乾燥して表記化合物（１７３ｇ）を褐色固形物として得た。 工程Ｃ： メチル３−クロロ−４−（３−ブロモプロピルアミノ）フェニルアセテートの調 製 酸化マグネシウム（１０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモプロパン （１３９ｇ，７０ｍＬ，７００ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ ）中に含む溶液に添加した。メチル３−クロロ−４−アミノフェニルアセテート・ ＨＣｌ（２３．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２００ｍＬ ）中に含む溶液を３０分かかって滴下して加え、混合物を８０℃で６時間攪拌し た。冷却した混合物を、塩化メチレンと水とに分けた。水相を塩化メチレンで抽 出し、併せた有機相をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃 縮して油状物とした。粗生成物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにか けてヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離した。生成物を、さらに塩化メチレ ン：ヘキサン（２：３）を用いる 第２のシリカゲルクロマトグラフィーにかけて表記化合物を油状物として得た。 工程Ｄ： ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル−７−プロピル−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）−プロピルアミノ）−フェニル アセテートの調製 メチル３−クロロ−４−（３−ブロモプロピルアミノ）−フェニルアセテート（ ４．５５ｇ，１４．１９ｍｍｏｌｓ）および３−（２，２−（ジメチルプロピル ）−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサゾール（３．５１ ｇ，１４．１９ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（５０ｍＬ）中に含む溶液を、炭酸カ リウム（２．３５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８時間還流し、 室温で１６時間還流し、濾過した。減圧下に蒸発させ、続いてヘキサン：酢酸エ チル（９：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて 表 記化合物を白色固形物として得た。 実施例２２ ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル−７−プロピル−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）−プロピルアミノ）−フェニル 酢酸 メチル３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プ ロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）−プロピルアミノ） フェニルアセテート（４．２４ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍＬ ）中に含む溶液を、水酸化リチウムの溶液（１Ｍ，１７．４２ｍＬ，１ ７．４２ｍｍｏｌ）に添加し、得られる混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。 溶液を減圧下に蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルで希釈した。１Ｍ塩酸を用 いてｐＨを５．０にし、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、併 せた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて表記化合物を 白色結晶性固形物として得た。（融点１１５〜１１６℃；質量分析＝４３７，４ ７５、計算値＝４７３） 実施例２３ ３−（４−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）ブトキ シ）フェニル酢酸工程１Ａ ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニルエチルケトン（２５．５４５ｇ ）を２−ブタノン（３００ｍＬ）中に含む溶液を、１，３−ジブロモプロパン（ ４８．７９ｍＬ）および炭酸カリウム（５０．８５９ｇ）で処理した。混合物を ４時間還流した。反応混合物を、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。 有機分を水で１回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機分を濾過し、蒸発さ せて油状物を得、それをヘキサン／塩化メチレン（２：１）を用いてシリカゲル 上のクロマトグラフィーにかけて表記化合物を得た。工程１ メタノール中の市販の酸をフィッシャー法によりエステル化することによりエ ステルを得た。３−ヒドロキシフェニル酢酸（２５ｇ）を濃Ｈ₂ＳＯ₄約０．４ｍ ｌと共にメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を還流下に１６時間加熱 した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル中に吸収し、飽和 ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗い、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗った。ＥｔＯＡｃ抽 出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減 圧下に濃縮した。エステルを、さらに精製することなく用いた。 工程２ エステル（４．０ｇ，１当量，０．０２４ｍｏｌ）を、１，４−ジブロモブタ ン（１４．４ｍｌ，５当量，０．１２１ｍｏｌ）およびＣｓＣＯ_s（８．３ｇ， １．０５当量，０．０２５ｍｏｌ）と共にＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解した。懸 濁液を室温で１．５時間攪拌した。混合物を０．２ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに 注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出液を水で３回洗い、続いて 飽和ＮａＣｌ水溶液で洗った。抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した 。生成物を、９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム（１５０ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）から溶離して精製した。臭化物を油状物とし て得た。 工程３ ヒドロキシベンズイソキサゾール（４１ｍｇ，１．０当量，０．１６５ｍｍｏ ｌ）を臭化物（５２ｍｇ，１．０５当量，０．１７４ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ₃ （５９ｍｇ，１．１当量，０．１８２ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（０．５ｍｌ） 中に溶解した。懸濁液を室温で１６時間攪拌した。混合物を０．２ＮＨＣｌおよ びＥｔＯＡｃに注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｅｔ０Ａｃ抽出物を飽和Ｎ ａＣｌ水溶液で洗った。抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。生成 物を、９８：２トルエン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム（１０ｇ Ｅ． Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）から溶離して精製した。生成物を油状物として得た 。 工程４ エステル（６０ｍｇ，１当量，０．１３ｍｍｏｌ）を、約３ｍｌの２：１ジオ キサン：Ｈ₂Ｏに溶解した。室温で１．５ＭＬｉＯＨ水溶液（１７０ｍｌ，２． ０当量，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１時間攪拌した。反応混 合物を０．２ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ中に希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出 し、ＥｔＯＡｃ抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗った。抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、減圧下に濃縮した。生成物を油状物として得た。 実施例２４ ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−シクロプロピルメチル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）−ブチロキシ）フェニル酢酸工程Ａ： ７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］イ ソキサゾールの調製 ２，４−ジヒドロベンゾフェノン（２．１４ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含 む溶液を炭酸カリウム（１．４５ｇ）で処理した。この混合物を４０℃に加熱し 、０．５時間攪拌した。この混合物に、臭化アリル（３．６ｇ）を添加し、次に 反応液を一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液および ブラインで洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下 に除去し、得られる油状物を、塩化メチレンとヘキサンと（１：２）を用いて、 シリカゲル充填物を通して濾過して４−アリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフ ェノンを得た。次に、これを１，２−ジクロロベンゼン中に溶解し、２４時間還 流した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られる油状物を、塩化メチレンとヘキサン と（１：１）を用いてシリカゲル充填物を通して濾過して３−アリル−２，４− ジヒドロベ ンゾフェノンを得た。３−アリル−２，４−ジヒドロベンゾフェノン（１．０ｇ ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．３５ｇ） および酢酸ナトリウム（１．６ｇ）で処理し、一晩還流した。溶媒を減圧下に蒸 発させて、得られる固形物を酢酸エチルとｐＨ７緩衝液とに分けた。有機相を硫 酸ナトリウムで還流し、濾過した。溶媒を除去して固形物を得た。これを無水酢 酸中で２時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。油状物をピリ ジン中に溶解し、一晩還流した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を、塩化メチレ ンとヘキサンと（１：１）を用いてシリカゲル充填物を通して濾過して７−アリ ル−３−フェニル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］イソキサゾールを得た。７ −アリル−３−フェニル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］イソキサゾール（０ ．５ｇ）をエチルエーテル２ｍＬ中に含む溶液に、窒素雰囲気下、ジアゾメタン （Ｅｔ₂Ｏ中０．７０Ｍ溶液１５ｍＬ）を添加し、続いて酢酸パラジウム（触媒 ，２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、気体の発生が停止するまで、周囲温度で ３０分間攪拌した。エーテルを減圧下に蒸発させ、残渣を、シリカゲルフラッシ ュクロマトグラフィーカラム上で１０％ＥｔＯＡ：ヘキサンで溶離 して精製した。精製フラタクョを蒸発させ、減圧下に溶媒を除去して生成物を得 た。 工程Ｂ： ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−シクロプロピルメチル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）−ブチロキシ）フェニル酢酸の調製 ７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］ イソキサゾール（０．２５ｇ）を２−ブタノン（３．０ｍＬ）中に含む溶液を、 １，３−ジブロモプロパン（０．４８ｍＬ）および炭酸カリウム（０．５０ｇ） で処理した。混合物を４時間還流した。反応混合物を、酢酸イソプロピルとｐＨ ４緩衝液とに分けた。有機物を水で１回洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥した 。有機分を濾過し、蒸発させて油状物を得、それを塩化メチレンとヘキサンと（ １：２）を用いてシリカゲル充填物を通して濾過して７−シクロプロピルメチル −３−フェニル−６−（３−ブロモプロピロキシ）ベンズ［４，５］イソキサゾ ールを得た。３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（４２． ０ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に含む溶液を、炭酸カリウム（２６ｍｇ）で 処理し、この混合物を０．５時間攪拌した。次に、７−シクロプロピルメチル− ３−フェニル−６−（３−ブロモプロピロキシ）ベンズ［４，５］イソキサゾー ルを添加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと１ＭのＨＣｌ溶 液とに分けた。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除 去し、残渣を塩化メチレンとヘキサンと（１：１）を用いてシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけて油状物を得た。メチル３−クロロ−４−（３−（３−フ ェニル−７−シクロプロピルメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール オキシ）−ブチロキシ）フェニル酢酸（０．０４ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ ）中に含む溶液を、水酸化リチウムの水溶液（１．０１Ｍ：０．１ｍＬ）で処理 した。反応液を１時間還流した。反応混合物を酢酸イソプロピルと０．１ＮのＨ Ｃｌとに分けた。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固形物 を得た。固形物を、塩化メチレン／シクロヘキサン（１：１；２ ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を短時間還流し、０℃に冷却した。表記化合物を 濾過により単離した。 実施例２５ ３−クロロ−４−（３−（２−フェニル−６−プロピル−５−ベンズ−［４，７ ］−オキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸工程Ａ： １−プロペニルオキシ−４−ベンジルオキシベンゼンの調製 ４−ベンジルオキシフェノール５．０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に 溶解した。炭酸カリウム１０．４ｇ（７５．０ｍｍｏｌ，３．０当量）および臭 化アリル３．２５ｍｌ（３７．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を反応液に添加し、８ ０℃で３時間攪拌し、室温でさらに１３６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈 し、酢酸エチル６０ｍｌで３回抽出した。併せた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、蒸発し、一晩高減圧を施した。表記化合物（４．３ｇ，収率７２％ ）を、メタノールからの再結晶により単離した。 工程Ｂ： ２−プロペニル−４−ベンジルオキシフェノールの調製 工程Ａからの生成物７．５ｇ（３１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を、１，２− ジクロロエタン３５ｍｌ中に溶解し、２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却 して直接クロマトグラフィーにかけて表記化合物６．８ｇ（収率９１％）を得た 。 工程Ｃ： ２−プロピルヒドロキノンの調製 工程Ｂからの生成物６．８ｇ（２８．４ｍｍｏｌ，１．０当量）をメタノール ６０ｍｌに溶解した。炭素上１０％パラジウム６８０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ， ０．０２３当量）を添加し、攪拌下の懸濁液を排出し、水素を充填した。１６時 間後、セライトで触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。ジクロロメタン／ヘキサン からの再結晶により表記化合物（４．３ｇ）を回収した。 工程Ｄ： １，４−ジメトキシ−２−プロピルベンゼンの調製 工程Ｃからの生成物１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ，１．０当量） を、新しく蒸留したＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、６１％ 水素化ナトリウム０．６５ｇ（１６．５ｍｍｏｌ，２．５当量）およびヨードメ タン１．２５ｍｌ（２０．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応液を、窒 素雰囲気下、０℃で１６時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で 急冷し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過し、蒸発させた。回収された粗材料をクロマトグラフィーにかけて表記化合物 ０．９６ｇを透明液体として得た。 工程Ｅ： ２，５−ジメトキシ−４−プロピルベンゾフェノンの調製 工程Ｄからの生成物０．２５４ｇ（１．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、１，２ −ジシクロエタン７ｍｌに溶解し、その後、塩化ベンゾイル０．２０ｍｌおよび 塩化アルミニウム（ＩＩＩ）０．２２５ｇ（それぞれ１．７ｍｍｏｌ，１．２当 量）を添加 した。窒素雰囲気下、室温で７５分間攪拌し、次に炭酸カリウム水溶液で急冷し た。水でさらに希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機分を硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られる粗生成物をクロマトグラフィ ーにかけて表記化合物０．３８ｇ（収率９５％）を得た。 工程Ｆ： ２，５−ジヒドロキシ−４−プロピルベンゾフェノンの調製 工程Ｅからの生成物０．３７ｇ（１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）をジシクロメ タン５ｍｌに溶解した。溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で攪拌し、ヘキサン中１ ．０Ｍ三臭化ホウ素溶液３．２ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を５〜８分 で滴下して加えた。反応液をゆっくり温め、３時間後、氷を反応混合物に添加し た。さらに３０分後、少量の水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈した。 層を分離し、有機分を水でさらに２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 蒸発させて、さらに 精製することなく表記化合物（０．３３ｇ，収率１００％）を得た。 工程Ｇ： ２，５−ジヒドロキシ−４−プロピルベンゾオキシムの調製 工程Ｆからの生成物０．２２ｇ（０．８８ｍｍｏｌ，１．０当量）を１００％ エタノール２．５ｍｌに溶解した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．６１ｇ および酢酸ナトリウム０．７２ｇ（それぞれ８．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添 加し、反応液を窒素雰囲気下、１６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し 、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水でさらに２回洗い、 次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて表記化合物０．２３ｇ（収 率９７％）をさらに精製することなく得た。 工程Ｈ： ２−フェニル−５−ヒドロキシ−６−プロピルベンズ−［４７］−オキサゾール の調製 工程Ｇからの生成物０．２３ｇ（０．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）を、アセト ニトリル０．７５ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．２５ｍｌに溶解 した。窒素雰囲気下、オキシ塩化リン０．０８５ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ，１． １当量）を添加し、反応液を３０分間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、 固体酢酸ナトリウム（約０．３ｇ）も加えた。層を分離し、有機分を飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗 生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して表記化合物０．１２ｇ（収 率５７％）を得た。構造をＮＭＲ、ＭＳおよびＮＯＥ示差分光分析により確認し た。 工程Ｉ： メチル３−クロロ−４−（３−ブロモプロピルチオ）フェニルアセテートの調製 ３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオ−フェニル酢酸メチルエステル１ ０．０ｇ（３４．７ｍｍｏｌ，１．０当量）を無水メタノール１５ｍｌに溶解し 、次に、メタノール中の２５％ｗ／ｗナトリウムメトキシド８．３ｍｌ（３８． ２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、反応液を１時間加熱還流した。別のフラス コにおいて、１，３−ジブロモプロパン１４．１ｍｌ（１３９ｍｍｏｌ，４．０ 当量）を、無水メタノール１５ｍｌに溶解し、それを次に、氷浴により冷却した 。ナトリウムチオレート溶液を室温まで冷却し、次に、カニューレを介して攪拌 下のジブロモプロパンに滴下して加えた。０℃で３０分および室温で１時間後、 反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加およびその後の水の添加により急冷 した。水性分を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機分を水（２回）および飽 和塩化ナトリウム（１回）で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、蒸発させた。回収した粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して 表記化合物８．１ｇ（収率７１％）を 得た。 工程Ｊ： メチル３−クロロ−４−（３−（２−フェニル−６−プロピル−５−ベンズ−［ ４，７］−オキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートの調製 工程Ｈからの生成物２０．０ｍｇ（７９μｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド０．７５ｍｌに溶解した。次に、炭酸セシウム（８３μｍｏ ｌ，１．０５当量）２７．０ｍｇおよび工程Ｉからの生成物２６．７ｍｇ（７９ μｍｏｌ，１．０当量）を添加し、反応液を６５℃で２時間攪拌した。反応混合 物を水で希釈し、希ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機分を硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、次にシリカゲルクロマトグラフィー により精製して表記化合物２６．５ｍｇ（収率６６％）を得た。 工程Ｋ： ３−クロロ−４−（３−（２−フェニル−６−プロピル−５−ベンズ−［４，７ ］−オキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の調製 工程Ｊからの生成物２４．６ｍｇ（４８．２μｍｏｌ，１．０当量）を、テト ラヒドロフランとメタノールとの１：１混合物０．６ｍｌに溶解した。次に、０ ．２５Ｎ水酸化リチウム０．３５ｍｌ（８７．５μｍｏｌ，１．８当量）を添加 し、反応液を１６時間攪拌した。次に、反応液を８０℃で２０分間加熱したが、 これによって反応を完了させることはできなかった。反応混合物を水で希釈し、 希ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、蒸発させた。回収された粗生成物を、酢酸改質移動相を利用するシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製して表記化合物１６．４ｍｇ（収率６９％ ）を得た。 実施例２６ ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］ −イソキサゾールオキシ）−ブト−２−エン−チオ）フェニル酢酸工程Ａ： １−ブロモ−４−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソ キサゾールオキシ）ブト−２−エンの調製 実施例１の工程Ａの方法を用い、出発材料を２−ヒドロキシ−３−エチル−７ −プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシに換え、１，３− ジブロモプロパンを１，４−ジブロモブト−２−エンに換えて、表記化合物を得 た。この 化合物を、１００％ヘキサンおよび次に２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシ リカゲル充填物を通して濾過することにより精製して過剰の１，４−ジブロモブ ト−２−エンを除去した。 工程Ｂ： メチル３−クロロ−４−（４−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソキサゾールオキシ）ブト−２−エン−チオ）フェニルアセテートの 調製 実施例１の工程Ｂの方法を用い、出発材料を１−ブロモ−４−（３−エチル− ７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）ブト−２−エ ンに換えて表記化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく、さらに利 用した。工程Ｃ： ３−クロロ−４−（４−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］ −イソキサゾールオキシ）ブト−２−エン−チオ）フェニル酢酸の調製 実施例２の工程Ａ（１９６３２ＰＶ２）の方法を用い、出発材料をメチル３− クロロ−４−（４−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）ブト−２−エン−チオ）フェニルアセテートに換えて表記 化合物を得た。 実施例２７ ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イソキサゾール ）オキシ）プロピロキシフェニル酢酸１．メチルｐ−ヒドロキシフェノキシアセテート ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸（４．６０２ｇ；２７．３６８ ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（８０ｍＬ）中に含む溶液を、濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．５ ０ｍＬ）で処理した。溶液を５５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸イソプロピ ルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、蒸発して表記化合物を固形物として得た。 ２．メチル４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イソ キサゾール）オキシ）プロピロキシフェノキシアセテート メチルｐ−ヒドロキシフェノキシアセテート(０．５３０ｇ；２．９０９ｍｍ ｏｌ)を乾燥メチルエチルケトン（６ｍＬ）中に含む溶液を、３−エチル−６− （３−ブロモプロピル）オキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサゾール （０．７９０ｇ；２．４２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４２２ｇ；３．０ ５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２時間還流した。反応混合物を周囲温度 まで冷却し、酢酸イソプロピルとｐＨ４ 緩衝液とに分けた。有機分を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減 圧下に蒸発させて油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより表記化合 物を得た。 ３．４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イソキサゾ ール）オキシ）プロピロキシフェノキシ酢酸 メチル４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イソキ サゾール）オキシ）プロピロキシフェノキシ酢酸（０．３５８ｇ；０．８３７ｍ ｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に含む溶液を、ＬｉＯＨの水溶液（１．２９ ９Ｍ；０．７７０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２時間還流した 。反応液を、酢酸イソプロピルと０．１ＮのＨＣｌとに分けた。有機分を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物を得、それをシクロヘキサン／ 塩化メチレン（１：１；３ｍＬ）中に溶かした。揮発分を高減圧下に除去して表 記化合物をガラス状物として得た。 実施例２８ Ｎ−メチルスルホニル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６ −ベンズ［４，５］イソキサゾール）オキシプロピルチオフェニルアセトアミド １． ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４， ５］イソキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニルアセトアミド ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イ ソキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸（Ｌ−１６５，４６１）（０ ．２０４ｇ；０．４５５ ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（３ｍＬ）中に含む溶液を、乾燥ＤＭＦ（５μＬ ）で処理した。塩化オキサリル（０．０４８ｍＬ；０．５４６ｍｍｏｌ）を滴下 して加え、溶液を１４時間攪拌した。全ての揮発分を減圧下に除去し、誘導され た残渣を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。濃アンモニア（１ｍＬ）を滴下 して加え、混合物を３時間攪拌した。反応液を、酢酸イソプロピルと水とに分け た。有機分を水でさらに１回洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過およ び蒸発により表記化合物を固形物として得た。 ２．Ｎ−メチルスルホニル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル −６−ベンズ［４，５］イソキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニルアセト アミド ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］ イソキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニルアセトアミド（Ｌ−７８３，５ ７３）（０．０６９ｇ；０． １５４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２ｍＬ）中に含む溶液を、塩化メタンスルホ ニル（０．０１３ｍＬ；０．１６２ｍｍｏｌ）および８０％水素化ナトリウム（ ０．００５ｇ；０．１６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で１４時間攪 拌した。反応混合物を、酢酸イソプロピルと０．１ＮのＨＣｌとに分けた。有機 分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、それをシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけて表記化合物を得た。 実施例２９ ３，５−ジメトキシ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プ ロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシフ ェニル酢酸 工程Ａ： メチル−３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセテートの調製 ３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（４２４ｍｇ）をメタノー ル（２ｍＬ）中に含む溶液を、室温にて過剰のトリメチルシリルジアゾメタン（ ヘキサン中２Ｍ）で３０分間処理した。次に、反応液を濾過された固体硫酸ナト リウムで処理し、濃縮して表記化合物（４５０ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： メチル−３，５−ジメトキシ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル） −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル アセテートの調製 実施例７６の工程Ｃの手順に従い、メチル３，５−ジメトキ シ−４−ヒドロキシフェニルアセテート（１０８ｍｇ）および３−ブロモ−１− （３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾー ルオキシ）プロパン（１５６ｍｇ）を用いて無色油状物（８８ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： ３，５−ジメトキシ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸の調 製 メチル３，５−ジメトキシ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル） −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル アセテート（８０ｍｇ）を、実施例３０の工程Ｂの手順に従って加水分解して、 所望の化合物（６８ｍｇ）を無色固形物として得た。 実施例３０ ３，５−ジクロロ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸 工程Ａ： メチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾエートの調製 ２，４−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（４１４ｍｇ）をエーテル（２ｍ Ｌ）中に含む溶液を、過剰のトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ） で処理した。室温で１時間後、反応液を濃縮して琥珀色油状物を得た。油状物を シリカケル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物（２２０ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： メチル３，５−ジクロロ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）ベンゾエート の調製 実施例７６の工程Ｃに従って、メチル２，４−ジクロロ−４−ヒドロキシベン ゾエート（１１２ｍｇ）および３−ブロモ−１−（３−（エチル）−７−（プロ ピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロパン（１６５ｍ ｇ）を用いて僅かに桃色の固形物（２２０ｍｇ）を得た。工程Ｃ： ３，５−ジクロロ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）安息香酸の調製 実施例３２の工程Ｄの手順に従って、メチル２，５−ジクロロ−４−（３−（ ３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）ベンゾエート（２ ８１ｍｇ）を加水分解して表記化合物を無色固形物（２２７ｍｇ）として得た。 工程Ｄ： メチル３，５−ジクロロ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルアセ テートの調製 実施例７７の工程Ｃの手順に従って、２，５−ジクロロ−４−（３−（３−（ エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ ）プロピルオキシ）安息香酸（２０２ｍｇ）から調製して、表記化合物を無色固 形物（１７７ｍｇ）として得た。 工程Ｅ： ３，５−ジクロロ−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸の調製 実施例３０の工程Ｂの手順に従って、メチル−２，５−ジクロロ−４−（３− （３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾー ルオキシ）プロピルオキシ）フェニルアセテート（３７ｍｇ）を加水分解して無 色固形物（３０ｍｇ）を得た。 実施例３１ ３，５−ジメチル−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸 工程Ａ： メチル−３，５−ジメチルベンゾエートの調製 ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ）をエーテル（５ｍＬ ）およびメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液を、過剰のトリメチルシリルジアゾ メタンで処理した。室温で30分攪拌後、反応液を硫酸マグネシウムで処理し、濾 過し、濃縮して褐色固形物を得た。表記化合物をシリカゲル上で精製することに より無色固形物（６７０ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： メチル−３，５−ジメチル−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）− ６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）ベンゾエー トの調製 実施例１７の工程Ｄの手順に従い、出発材料としてメチル３，５−ジメチルベ ンゾエート（５００ｍｇ）および３−ブロモ−１−（３−（エチル）−７−（プ ロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロパン（８９０ ｍｇ）を用い、表記化合物を調製し、シリカゲルクロマトグラフィー後にワック ス状固形物１．１ｇを得た。 工程Ｃ： メチル３，５−ジメチル−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルアセ テートの調製 実施例７７の工程Ｃの手順に従い、メチル−３，５−ジメチル−４−（３−（ ３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール オキシ）プロピルオキシ）ベンゾエート（２００ｍｇ）を加水分解してワックス 状無色固形物（１８０ｍｇ）を得た。次に、この材料を実施例７７の工 程Ｃに従って処理して無色油状物（８８ｍｇ）を得た。 工程Ｄ： ３，５−ジメチル−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸の調製 実施例３０の工程Ｂに従い、３，５−ジメチル−４−（３−（３−（エチル） −７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピ ルオキシ）フェニルアセテート（７７ｍｇ）を加水分解して所望の化合物（５３ ｍｇ）を得た。 実施例３２ ４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸 工程Ａ： ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートの調製： ０℃の氷浴中において、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３１ ３．３ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）をエーテル３ｍｌに溶解した。この溶液に、エー テルに溶解したジアゾメタン（０．３２ｍｍｏｌ／ｍＬ）６ｍＬを添加した。５ 分間攪拌し、過剰のジアゾメタンを窒素を用いて排出させ、無色溶液を得、減圧 下に濃縮して薄黄色油状物を得た。表記化合物３４０．０ｍｇを単離し、さらに 精製することなく使用した。 工程Ｂ： ３−エチル−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサゾールの 調製 実施例７の工程Ａの手順に従い、市販の２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル プロピオフェノンに置き換えて、表記化合物を無色固形物として調製した。 工程Ｃ： ３−エチル−６−（ブロモプロピル）オキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イ ソキサゾールの調製 実施例７の工程Ｂの手順に従い、３−エチル−６−ヒドロキシ−７−プロピル ベンズ［４，５］イソキサゾールに置き換え て、表記化合物を無色固形物として調製した。 工程Ｄ： メチル４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５ ］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）−フェニルプロピオネートの調製 ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（７３．７ｍｇ；０．４０９ ｍｍｏｌ）、（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［４， ５］−イソキサゾールオキシ）ブロミド（１４６．７ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ） 、炭酸セシウム（１３９．７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および乾燥ジメチルホル ムアミド約２．０ｍｌの混合物を攪拌し、１６時間加熱した。これを減圧下に濃 縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エ チル）にかけて表記化合物１１８．７ｇを薄黄色油状物として得た。 工程Ｅ： ４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）−フェニルプロピオン酸の調製 ４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベン−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）−フェニル（３２．３ｍｇ；０．０７１ ｍｍｏｌ）、１ＭのＬｉＯＨ（水溶液）（１２４μＬ）およびメタノール（２． ０ｍＬ）の溶液を６０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ ＭのＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、水(2回）およびブライン（１回）で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表記化合物２９．４ｍｇを得た。 実施例３３ ３−クロロ−４−（３−フェニルメチル−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル−チオ）フェニル酢酸 工程Ａ １，３−ジヒドロキシ−４−フェニルアセチル−２−（ｎ−プロピル）−ベンゼ ンの調製 実施例５１の工程１の手順を用い、フェニル酢酸および２−（ｎ−プロピル） レゾルシノールをトリフルオロメタンスルホン（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）酸 中で縮合して１，３−ジヒドロキシ−４−フェニルアセチル−２−（ｎ−プロピ ル）−ベンゼンを得た。 工程Ｂ ６−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−７−（ｎ−プロピル）−ベンズ［４，５ ］イソキサゾールの調製 実施例５１の工程２および３の手順を用いて、１，３−ジヒドロキシ−４−フ ェニルアセチル−２−（ｎ−プロピル）−ベンゼンを６−ヒドロキシ−３−フェ ニルメチル−７−（ｎ−プロピル）−ベンズ［４，５］イソキサゾールに転化し た。 工程Ｃ メチル３−クロロ−４−（３−フェニルメチル−７−（ｎ−プロピル）−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート の調製 実施例１６の工程４の手順を用い、６−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−７− （ｎ−プロピル）−ベンズ［４，５］イソキサゾールおよびメチル３−クロロ− ４−（３−ブロモプロピルチオ）フェニルアセテートを、Ｃｓ₂ＣＯ₃と共にＤＭ Ｆ中で 加熱してメチル３−クロロ−４−（３−フェニルメチル−７−（ｎ−プロピル） −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルア セテートを調製した。 工程Ｄ ３−クロロ−４−（３−フェニルメチル−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の調製 実施例２の手順を用い、メチル３−クロロ−４−（３−フェニルメチル−７− （ｎ−プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル チオ）フェニルアセテートを、ＬｉＯＨで鹸化して３−クロロ−４−（３−フェ ニルメチル−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール オキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸を調製した。 実施例３４ ３−クロロ−４−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（ｎ−プロピル） −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）−プロピルチオ）フェニル 酢酸 工程Ａ １，３−ジヒドロキシ−４−（３，３−ジメチルブチリル）−２−（ｎ−プロピ ル）ベンゼンの調製 実施例５１の工程１の手順を用い、１，３，３−ジメチル酪酸および２−（ｎ −プロピル）レゾルシノールをトリフルオロメタンスルホン酸中で濃縮して１， ３−ジヒドロキシ−４−(３，３−ジメチルブチリル)−２−（ｎ−プロピル）ベ ンゼンを得た。 工程Ｂ ３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フドロキシ−７−（ｎ−プロピル）ベ ンズ［４，５］イソキサゾールの調製 実施例５１の工程２および３の手順を用い、１，３−ジヒドロキシ−４−（３ ，３−ジメチルブチリル）−２−（ｎ−プロピル）ベンゼンを３−（２，２−ジ メチルプロピル）−６−ヒドロキシ−７−（ｎ−プロピル）ベンズ［４，５］イ ソキサゾールに転化した。工程Ｃ メチル３−クロロ−４−３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（ｎ−プロピ ル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）−フェ ニルアセテートの調製 実施例１６の工程４の手順を用い、３−（２，２−ジメチル−プロピル）−６ −ヒドロキシ−７−（ｎ−プロピル）ベンズ［４，５］イソキサゾールおよびメ チル３−クロロ−４−（３ −ブロモプロピルチオ）フェニルアセテートを、Ｃｓ₂ＣＯ₃と共にＤＭＦ中で加 熱してメチル３−クロロ−４−３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（ｎ− プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ） −フェニルアセテートを調製した。 工程Ｄ ３−クロロ−４−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（ｎ−プロピル） −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）−フェニル 酢酸の調製 実施例２の手順を用い、メチル３−クロロ−４−３−（２，２−ジメチルプロ ピル）−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキ シ）プロピルチオ）−フェニルアセテートをＬｉＯＨで鹸化して３−クロロ−４ −（３−（２，２−ジメチル−プロピル）−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ） フェニル酢酸を調製した。 実施例３５ ２−メチル−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニルプロピオン酸 工程Ａ： メチル−２−メチル−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−フェニルプロピネ ートの調製 実施例３２の工程Ｃからのメチル４−（３−（３−（エチル） −７−（プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾ−ルオキシ）プロピ ロキシ）−フェニルプロピネート（１６．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （０．５ｍＬ）中に含む溶液を、−７８℃で窒素雰囲気下に、ＫＨＭＤＳ（０． ０８ｍＬ，トルエン中０．５Ｍ）で処理し、３０分間攪拌した。次に、過剰のヨ ウ化メチルを添加し、反応液を３０分間以上攪拌し、次に、室温まで暖めた。４ ５分後、反応液を１Ｍ塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出（２回）し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ ィーで精製後、表記化合物を無色油状物（１２ｍｇ，７６％）として得た。 工程Ｂ： ２−メチル−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニルプロピオン酸の調製 メチル−２−メチル−４−（３−（３−（エチル）−７−（プロピル）−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−フェニルプロピ オネート（１１．５ｍｇ，工程Ａ）の溶液をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、 １ＭのＬｉＯＨ（０．１０ｍＬ）を添加した。得られる溶液を５０℃まで２時間 暖め、冷却し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルと１ＭのＨＣｌとに分けた。有機 フラクションを除去し、乾燥し、濃縮して表記化合物を無色油状物（１０．７ｍ ｇ）を得た。 実施例３６ ３−プロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニル酢酸 工程Ａ： メチル３−プロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニルアセテートの調製 実施例１７の工程Ｄの方法を用い、出発材料として１−ブロモ−３−（３−エ チル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）フェノ キシプロパンを用いて表記化合物を得た。工程Ｂ： ３−プロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５ ］−イソキサゾールオキシ）−プロピロキシ）フェニル酢酸の調製 実施例１８の方法を用い、出発材料としてメチル３−プロピ ル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）−プロピロキシ）フェニルアセテートを用いて表記化合物を得 た。 実施例３７ ４−（３−（３−（エチル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）ブチル）フェニルアセテート 工程Ａ： メチル４−（４−ヒドロキシブチン−１−イル）フェニルアセテートの調製 メチル４−ブロモフェニルアセテート（２２９ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および３−ブチン−１−オール（１５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）をト リエチルアミン（４．０ｍＬ）中に含む溶液に、臭化第二銅（１８ｍｇ，０．１ ２ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ， ０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に１時間２０分間還流した 。混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を水とエーテルとに分けた。有機相をブライ ンで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。７：３ ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに より表記化合物（１７５ｍｇ）を油状物として得た。 工程Ｂ： メチル４−（４−ヒドロキシブチル）フェニルアセテートの調製 メチル４−（４−ヒドロキシブチン−１−イル）フェニルアセテート（１７８ ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および炭素上１０％ パラジム（３０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）中に含む溶液を、水素バルーン下 に室温で３日間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して表記化合物 （１８１ｍｇ）を油状物として得た。 工程Ｃ： メチル４−（４−メタンスルホニルオキシブチル）−フェニルアセテートの調製 メチル４−（４−ヒドロキシブチル）フェニルアセテート（１７０ｍｇ，０． ７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）中に含む溶液に、無水メタンスルホニ ル（１４６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８７μＬ，２．３１ｍｍｏ ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し 、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル に溶解し、１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下に濃縮して表記 化合物（１８７ｍｇ）を油状物として得た。 工程Ｄ： メチル４−（３−（３−（エチル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］− イソキサゾールオキシ）ブチル）フェニルアセテートの調製 水素化ナトリウム（１５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中 に含む懸濁液を、３−エチル−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ−［４，５ ］−イソキサゾール（６８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰 囲気下に室温で１０分間攪拌した。メチル４−（４−メタンスルホニルオキシブ チル）−フェニルアセテート（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０． ５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を８０℃で５時間攪拌した。冷却した反 応混合物を酢酸エチルに溶解し、水（２回）、ブラインで洗い、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。粗生成物をシリ カゲル上の薄層クロマトグラフィーにおいてヘキサン：酢酸エチル（４：１）で 溶離することにより精製して表記化合物（８０ｍｇ）を油状物として得た。 工程Ｅ： ４−（３−（３−（エチル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）ブチル）フェニルアセテートの調製 メチル４−（３−（３−（エチル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］ −イソキサゾールオキシ）ブチル）フェニルアセテート（８０ｍｇ，０．１９５ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に含む溶液に、水酸化リチウムの溶液（１ Ｍ，３９０μL)を添加し、得られる溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶液を減圧 下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌとに分けた。水相を酢酸エチルで 洗い、併せた有機抽出物を水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下に濃縮して表 記化合物（７６ｍｇ）を油状物として得た。 実施例３８ ３−クロロ−４−（７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３−トリフルオロプ ロピル）−６−ベンズ［４，５］イソキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェ ニル酢酸 工程Ａ １，３−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）−４−（４，４，４−トリフルオ ロブチリル）ベンゼンの調製 実施例５１の工程１の手順を用い、４，４，４−トリフルオロ酪酸および２− （ｎ−プロピル）レゾルシノールを、トリフ ルオロメタンスルホン酸中で濃縮して１，３−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロピ ル）−４−（４，４，４−トリフルオロブチリル）ベンゼンを得た。 工程Ｂ ６−ヒドロキシ−７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロ ピル）ベンズ［４，５］イソキサゾールの調製 実施例５１の工程２および３の手順を用い、１，３−ジヒドロキシ−２−（ｎ −プロピル）−４−（４，４，４−トリフルオロブチリル）ベンゼンを６−ヒド ロキシ−７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベ ンズ［４，５］イソキサゾールに転化した。 工程Ｃ メチル３−クロロ−４−（７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３−トリフル オロプロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチ オ）−フェニルアセテートの調製 実施例１６の工程４の手順を用い、６−ヒドロキシ−７−(ｎ−プロピル)−３ −（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズ［４，５］イソキサゾールおよ びメチル３−クロロ−４−（３−ブロモプロピルチオ）フェニルアセテートを、 Ｃｓ₂ＣＯ₃と共にＤＭＦ中で加熱してメチル３−クロロ−４−（７−（ｎ−プロ ピル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−ベンズ−［４，５］ −イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）−フェニルアセテートを調製した。 工程Ｄ ３−クロロ−４−（７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３ −トリフルオロプロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ） プロピルチオ）−フェニル酢酸の調製 実施例２の手順を用い、メチル３−クロロ−４−（７−（ｎ−プロピル）−３ −（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサ ゾールオキシ）プロピルチオ）−フェニルアセテートをＬｉＯＨで鹸化して３− クロロ−４−（７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピ ル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）−フェ ニル酢酸を調製した。 実施例３９ ３−クロロ−４−（３−（４−クロロフェニルメチル）−７−（ｎ−プロピル） −６−ベンズ［４，５］イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 工程Ａ ４−（４−クロロフェニルアセチル）−１，３−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロ ピル）ベンゼンの調製 実施例５１の工程１の手順を用い、４−クロロフェニル−酢酸および２−（ｎ −プロピル）レゾルシノールをトリフルオロメタンスルホン酸中で濃縮して４− （４−クロロフェニルアセチル）−１，３−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル ）ベンゼンを得た。 工程Ｂ ３−（４−クロロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−７−（ｎ−プロピル）ベ ンズ［４，５］イソキサゾールの調製 実施例５１の工程の手順を用い、４−（４−クロロフェニル −アセチル）−１，３−ジヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）ベンゼンを３−（ ４−クロロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−７−（ｎ−プロピル）ベンズ［ ４，５］イソキサゾールに転化した。 工程Ｃ メチル３−クロロ−４−（３−（４−クロロフェニル−メチル）−７−（ｎ−プ ロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フ ェニルアセテートの調製 実施例１６の工程４の手順を用い、６−ヒドロキシ−３−(４−クロロフェニ ルメチル)−７−（ｎ−プロピル）ベンズ［４，５］イソキサゾールおよびメチ ル３−クロロ−４−（３−ブロモプロピルチオ）フェニルアセテートを、Ｃｓ₂ ＣＯ₃と共にＤＭＦ中で加熱してメチル３−クロロ−４−（３−（４−クロロフ ェニルメチル）−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾ ールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテ ートを調製した。 工程Ｄ ３−クロロ−４−（３−（４−クロロフェニル−メチル）−７−（ｎ−プロピル ）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル 酢酸の調製 実施例２の手順を用い、メチル３−クロロ−４−（３−（４−クロロフェニル メチル）−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオ キシ）プロピルチオ）フェニルアセテートをＬｉＯＨで鹸化して３−クロロ−４ −（３−（４−クロロフェニルメチル）−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル−チオ）フェニル酢酸を調製した 。 実施例４０ ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル−Ｎ−メチルアミノ ）フェニルアセテート 工程Ａ： メチル３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロ ピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル−Ｎ−メチル アミノ）フェニルアセテートの調製 シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、メチ ル３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル アセテート（実施例２１において生成物として得られた，５０ｍｇ，０． １０２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド（９２μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）お よびブロモクレゾールグリーン溶液（０．０４％，１滴）をアセトニトリル（１ ｍＬ）中に含む溶液に、室温で少しずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、その 間に酢酸を添加して酸性ｐＨを維持した（黄色指示色）。混合物を酢酸エチルで 希釈し、氷冷２．５Ｍ水酸化ナトリウム（２回）、水（２回）、ブラインで洗い 、水酸化マグネシウム乾燥し、減圧下に濃縮して表記化合物（５１ｍｇ）をガム 状物として得た。 工程Ｂ： ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル−Ｎ−メチルアミノ （フェニルアセテート）の調製 実施例２２の方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（３−（ ２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル−Ｎ−メチルアミ ノ）フェニルアセテートに換えて表記化合物を得た。 実施例４１ ３，５−ジプロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸 工程Ａ： メチル３−アリル−４−アリルオキシフェニルアセテートの調製 メチル３−アリル−４−ヒドロキシフェニルアセテート(４．１０ｇ)（実施例 １７，工程Ｂ）、臭化アリル（２．３０ｍＬ）および炭酸カリウム（３．９５ｇ ）を２−ブタノン（４０ｍＬ）中に含む溶液を４時間還流した。混合物を０．２ ＮのＨＣｌと酢酸エチルとに分けた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘキサン 中５０％塩化メチレン）により表記化合物を得た。 工程Ｂ： メチル３，５−ジアリル−４−ヒドロキシフェニルアセテートの調製 実施例１７の工程Ｂの方法を用い、出発材料としてメチル３−アリル−４−ア リルオキシフェニルアセテートを用いて表記化合物を得た。 工程Ｃ： メチル３，５−ジプロピル−４−ヒドロキシフェニルアセテートの調製 実施例１７の工程Ｃの方法を用い、出発材料としてメチル３，５−ジアリル− ４−ヒドロキシフェニルアセテートを用いて表記化合物を得た。 工程Ｄ： メチル３，５−ジプロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルアセテート の調製 実施例１７の工程Ｄの方法を用い、出発材料としてメチル３，５−ジプロピル −４−ヒドロキシフェニルアセテートおよび１ −ブロモ−３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）フェノキシプロパンを用いて表記化合物を得た。 工程Ｅ： ３，５−ジプロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸の調製 実施例１８の方法を用い、出発材料としてメチル３，５−ジプロピル−４−（ ３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオ キシ）プロピルオキシ）フェニルアセテートを用いて表記化合物を得た。 実施例４２ ３−フルオロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸 工程Ａ： メチル３−フルオロ−４−（３−（ブロモプロピルオキシ）フェニルアセテート の調製 メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアセテート（２５．５４５ｇ） を２−ブタノン（３００ｍＬ）中に含む溶液を、１，３−ジブロモプロパン（４ ８．７９ｍＬ）および炭酸カリウム（５０．８５９ｇ）で処理した。混合物を４ 時間還流した。反応混合物を酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機 分を水で１回洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。有機分を濾過し、蒸発さ せて油状物を得、それをヘキサン ／塩化メチレン（２：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して 表記化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく、さらに用いた。 工程Ｂ： ３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］イソ キサゾールの調製 実施例２０の工程ＡおよびＢの方法および材料を用い、表記化合物を得た。 工程Ｃ： メチル３−フルオロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニルアセテ ートの調製 実施例１７の工程Ｄの方法を用い、出発材料をメチル３−フルオロ−４−（３ −（ブロモプロピルオキシ）フェニルアセテートおよび３−トリフルオロメチル −７−プロピル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］イソキサゾールに換えて表記 化合物を得た。 工程Ｄ： ３−フルオロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸の調製 実施例２の工程Ａの方法を用い、出発材料をメチル３−フルオロ−４−（３− （７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサ ゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルアセテートに換えて表記化合物を得た 。 実施例４３ ３−クロロ−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロ ピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェ ニル酢酸 工程Ａ： ３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］イソ キサゾールの調製 実施例２０の工程ＡおよびＢの方法および材料を用い、表記化合物を得た。 工程Ｂ： メチル３−クロロ−４−（３−ブロモプロピルアミノ）フェニルアセテートの調 製 酸化マグネシウム（１０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモプロパン （１３９ｇ，７０ｍＬ，７００ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ ）中に含む溶液に添加した。メチル３−クロロ−４−アミノフェニルアセテート・ ＨＣｌ(２３．６ｇ，１００ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミド（２００ｍＬ） 中に含む溶液を、３０分かかって滴下して加え、混合物を８０℃で６時間攪拌し た。冷却した混合物を塩化メチレンと水とに分けた。水相を塩化メチレンで抽出 し、併せた有機相をブラインで洗い、硫化マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮 し て油状物を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してヘキサ ン：酢酸エチル（９：１）で溶離した。生成物を、塩化メチレン：ヘキサン（２ ：３）を用いる第２のシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表記 化合物を油状物として得た。 工程Ｃ： メチル３−クロロ−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニルアセテ ート 実施例１７の工程Ｄの方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３− ブロモプロピルアミノ）フェニルアセテートおよび３−トリフルオロメチル−７ −プロピル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］イソキサゾールに換えて表記化合 物を得た。 工程Ｄ： ３−クロロ−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル酢酸 メチル３−クロロ−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）−フェニルア セテート（工程Ｃ，０．１１３ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）中に含む溶液を 、水酸化リチウムの水溶液（１．０１Ｍ；０．３６２ｍＬ）で処理した。反応液 を１時間還流した。反応混合物を酢酸イソプロピルと０．１ＮのＨＣｌとに分け た。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固形分を得た。固形分を、塩 化メチレン／シクロヘキサン（１：１；２ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を短時 間還流し、０℃に冷却した。表記化合物を濾過により単離した。 実施例４４ ３−イソブチル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンズ −［４，５］イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸 工程Ａ： メチル４−メタリルオキシフェニルアセテートの調製 実施例１７の工程Ａの方法を用い、出発材料として臭化メタリルを用いて表記 化合物を得た。 工程Ｂ： メチル４−ヒドロキシ−３−メタリルフェニルアセテートの調製 実施例１７の工程Ｂの方法を用い、出発材料としてメチル４−メタリルオキシ フェニルアセテートを用いて表記化合物を得た。工程Ｃ： メチル４−ヒドロキシ−３−イソブチルフェニルアセテートの調製 実施例１７の工程Ｃの方法を用い、出発材料として臭化メタリルを用いて表記 化合物を得た。 工程Ｄ： メチル３−イソブチル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ） プロピルオキシ）フェニルアセテートの調製 実施例１７の工程Ｄの方法を用い、出発材料としてメチル４−ヒドロキシ−３ −イソブチルフェニルアセテートおよび１−ブロモ−３−（３−ネオペンタール −７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）フェノキシ プロパンを用いて表記化合物を得た。 工程Ｅ： ３−イソブチル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸の調製 実施例１８の方法を用い、工程Ｄの生成物を鹸化して表記化合物を得た。 実施例４５ ３−プロピル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ−ジオ キシド 工程Ａ： メチル３−プロピル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ −ジオキシドの調製 実施例１３の方法を用い、出発材料としてメチル３−プロピル−４−（３−（ ３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール オキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートを用いて表記化合物を得た。 工程Ｂ： ３−プロピル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ−ジオ キシドの調製 実施例１４の方法を用い、出発材料としてメチル３−プロピル−４−（３−（ ３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール オキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートＳ，Ｓ−ジオキシドを用いて表記化 合物を得た。 実施例４６ クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］− イソキサゾールオキシ）プロピルスルホキシ）フェニル酢酸工程１ 実施例１６の工程５で調製した酸（１９．２ｍｇ，１．０当量，０．０４ｍｍ ｏｌ）をｍＣＰＢＡ（８５％，１８．２ｍｇ，２．３当量，０．１１ｍｍｏｌ） と共に塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶解した。１＋１／４時間後、混合物をＥ ｔＯＡｃおよび亜硫酸ナトリウム１０％水溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ抽出物を 亜硫酸ナトリウム１０％水溶液で再び洗い、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗った 。ＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。 生成物を、６５：３５ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ，０．１％ＴＦＡを用いて逆相ＲＰ− ８ｃｏｌ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）から溶離することにより精製した。 エステルをガラス状物として得た。 分析ＨＰＬＣ，７５：２５ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ，０．１％ＴＦＡ，Ｅ．Ｍｅｒｃ ｋ ＲＰ−８ ５μ ４×２５０ｍｍ，１ｍｌ／分，ＵＶ２１０，ＲＴ７．７３ 分 実施例４７ ３−フルオロ−４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４， ５］−イソキサゾールオキシ）ブチロキシ）フェニル酢酸工程Ａ： メチル３−フルオロ−４−（４−ブロモブチロキシ）−フェニルアセテートの調 製 メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアセテートおよび１，４−ジブ ロモブタン（工程Ａ；０．５５２ｇ）を２−ブタノン（６ｍＬ）中に含む溶液を 、３−プロピル−２，４−ジヒドロキシプロピオフェノン（０．２９９ｇ）で処 理した。 炭酸カリウム（０．２１７ｇ）を添加し、混合物を４時間還流した。反応液を、 酢酸イソプロピルとｐＨ４燐酸塩緩衝液とに分けた。有機分を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付して生成物を得た。 工程Ｂ： ３−フェニル−７−プロピル−６−ヒドロキシベンズ［４，５］イソキサゾール の調製 実施例１６の工程１Ａ、１、２および３の方法および材料を用いて、表記化合 物を得た。工程Ｃ： メチル３−フルオロ−４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）ブチロキシ）フェニルアセテートの調製 実施例２３の工程３の方法を用いて、出発材料をメチル３− フルオロ−４−（４−ブロモブチロキシ）フェニルアセテートに換えて表記化合 物を得た。 工程Ｄ： ３−フルオロ−４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４， ５］−イソキサゾールオキシ）ブチロキシ）フェニル酢酸の調製 実施例２３の工程４の方法を用い、出発材料をメチル３−フルオロ−４−（４ −（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオ キシ）ブチロキシ）フェニルアセテートに換えて表記化合物を得た。 実施例４８ ３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ−ジ オキシド 工程Ａ： メチル３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３―トリフルオロメチル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテー トの調製 実施例２０の工程Ａ、ＢおよびＣの方法および材料を用いて表記化合物を得た 。 工程Ｂ： メチル３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３―トリフルオロメチル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテー トＳ，Ｓ−ジオキシドの調製 実施例１３の方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（７−プ ロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオ キシ）プロピルチオ）フェニルアセテートに換え、２当量の酸化剤を用いて表記 化合物を得た。この化合物を、酢酸エチルとヘキサンと（１：１）を移動相とし て用いてシリカゲルのパッドを通して濾過し、さらに精製することなくさらに用 いた。 工程Ｃ： ３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３―トリフルオロメチル−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ−ジ オキシドの調製 実施例２の工程Ａの方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（ ７−プロピル−３―トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾ ールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートＳ，Ｓ−ジオキシドに換えて、 表記化合物を得た。 実施例４９ ３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３―トリフルオロメチル−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ−オキシ ド 工程Ａ： メチル３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３―トリフルオロメチル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテー トＳ−オキシドの調製 実施例１１の方法を用い、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（７−プ ロピル−３―トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオ キシ）プロピルチオ）フェニルアセテートに換えて（実施例２０，工程Ｃ）表記 化合物を得た。この化合物を、移動相として酢酸エチルとヘキサンと（１：１） を用いてシリカゲルのパッドを通して濾過し、精製 することなくさらに用いた。 工程Ｂ： ３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３―トリフルオロメチル−６−ベンズ −［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ−オキシ ドの調製 実施例２の方法を用いて、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（７−プ ロピル−３―トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオ キシ）プロピルチオ）フェニルアセテートＳ−オキシドに換えて、表記化合物を 得た。 実施例５０ ３−クロロ−４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 工程Ａ： １，３−ジヒドロキシ−４−（３−フェニルプロピオニル）−２−（ｎ−プロピ ル）ベンゼンの調製 実施例５１の工程１の手順を用い、３−フェニルプロピオン酸および２−（ｎ −プロピル）レゾルシノールをトリフルオロメタンスルホン酸中で縮合させて１ ，３−ジヒドロキシ−４−（３−フェニルプロピオニル）−２−（ｎ−プロピル ）ベンゼンを得た。工程Ｂ： ６−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）−７−（ｎ−プロピル）ベンズ［ ４，５］イソキサゾールの調製 実施例５１の工程２および３の手順を用い、１，３−ジヒド ロキシ−４−（３−フェニルプロピオニル）−２−（ｎ−プロピル）ベンゼンを ６−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）−７−（ｎ−プロピル）ベンズ［ ４，５］イソキサゾールに転化した。 工程Ｃ： メチル３−クロロ−４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテート の調製 実施例１６の工程４の手順を用い、６−ヒドロキシ−３−(２−フェニルエチ ル)−７−（ｎ−プロピル）ベンズ［４，５］イソキサゾールおよびメチル３− クロロ−４−（３−ブロモプロピルチオ）フェニルアセテートを、Ｃｓ₂ＣＯ₃と 共にＤＭＦ中で加熱して、メチル３−クロロ−４−（３−（２−フェニルエチル ）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル チオ）フェニルアセテートを調製し た。工程Ｄ ３−クロロ−４−（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の調製 実施例２の手順を用い、メチル３−クロロ−４−（３−（２−フェニルエチル ）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピル チオ）フェニルアセテートをＬｉＯＨで鹸化して３−クロロ−４−（３−（２− フェニルエチル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオ キシ）プロピルチオ）フェニル酢酸を調製した。 実施例５１ ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸工程１ 市販の２−プロピルレゾルシノール（３．０ｇ，１．０当量，０．０１９ｍｏ ｌ）およびｐ−フルオロ安息香酸（３．２ｇ，１．１５当量，０．０２３ｍｏｌ ）を、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物 をＮ₂雰囲気下、８５℃で加熱した。２＋１／２時間後、反応液を室温まで冷却 し、Ｈ₂Ｏに注いだ。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。ＥｔＯＡ ｃ溶液を減圧下に濃縮した。生成物を、トルエン：ＥｔＯＡｃ９８：２を用いて シリカゲルカラム（２０ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）から溶離すること により精製した。 工程２ 実施例５２の工程１のケトン（２．５ｇ，１．０当量，９．１ｍｍｏｌ）を、 実施例７の工程Ａの手順のように、ＮＨ₂ＯＨ−ＨＣｌ（２．５４ｇ，４．０当 量，３７ｍｍｏｌ）を用いてオキシムに転化した。生成物を、トルエンから再結 晶することにより精製して一つの異性体を得た。 工程３ 実施例５１の工程２のオキシム（１．４５ｇ，５ｍｍｏｌ）を、実施例７の工 程Ａのようにして、３−（ｐ−フルオロフェ ニル）−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズイソキサゾールに転化した。生成 物をトルエンから再結晶することにより精製した。 工程４ 実施例５１工程３の（３−（ｐ−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７− プロピルベンズイソキサゾール（２８５ｍｇ，１．０当量，１ｍｍｏｌ）を、実 施例１６の工程４のように実施例１６の工程１Ａの臭化物（３９０ｍｇ，１．１ 当量，１．１ｍｍｏｌ）と結合させた。生成物を、トルエン：ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ７０：２６：４を用いてシリカゲルカラム（４０ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０ 〜６３μ）から溶離することにより精製した。 工程５ 実施例５１の工程４のエステル（３４４ｍｇ，１．０当量，０．６５ｍｍｏｌ ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（８６９μＬ，１．５Ｎ， ２．０当量，１．３ｍｍｏｌ）で加水分解した。生成物をＭｅＯＨからの再結晶 により精製した。 実施例５２ ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルスルホニル）フェニル酢 酸工程１ 実施例５１の工程４のエステル（６０ｍｇ，１．０当量，０．１１４ｍｍｏｌ ）を０℃で塩化メチレン（０．５ｍｌ）中、ｍＣＰＢＡ（８５％，３３．４ｍｇ ，１．５当量，０．１６５ｍｍｏｌ）と組み合わせた。混合物を０℃で２時間攪 拌し、続いて室温で１＋１／２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびチオ硫 酸ナトリウム１０％までの水溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ抽出液を、チオ硫酸ナ トリウム１０％までの水溶液で再び洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および 飽和ＮａＣｌ水溶液で洗った。ＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下 に濃縮して油状物とした。二つの生成物を、トルエン：ＥｔＯＡｃ９１：９を用 いてシリカゲルカラム（２．５ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）から溶離す ることにより回収した。スルホキシド： スルホン： 工程２ 実施例５２の工程１のスルホキシド（４５ｍｇ，１．０当量，０．０８３ｍｍ ｏｌ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（１１０μＬ，１．５ Ｎ，２．０当量，０．１６６ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例５３ ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルスルホニル））フェニル 酢酸工程１ 実施例５２の工程１のスルホン（１３ｍｇ，１．０当量，０．０２３ｍｍｏｌ ）を、実施例１６の工程５の記載のように、ＬｉＯＨ（３１μＬ，１．５Ｎ，２ ．０当量，０．０４６ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例５４ ２，３−ジクロロ−４−（３−（３−ネオ−ペンタール−７−プロピル−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 工程Ａ： メチル２，３−ジクロロ−４−ジメチルカルバモイル−チオフェニルアセテート の調製 メチル２，３−ジクロロ−４−ジメチルチオ−カルバモイルオキシフェニルア セテート（５．０ｇ）をテトラメチレンスルホン（６５ｍＬ）中に含む溶液を２ ０分間加熱還流した。２０分後、反応液を、空気流を用いてできるだけ迅速に冷 却した。 混合物を水とエーテルとに分けた。併せた有機分を水およびブラインで洗い、硫 酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのカラムに注ぎ、酢酸エチル／ヘキサン（ ２０／８０）で溶離することにより表記化合物を得た。 工程Ｂ： メチル２，３−ジクロロ−４−（３−（３−ネオ−ペンタル−７−プロピル−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテ ートの調製 実施例２０の工程Ｃの方法を用い、出発材料として１−ブロモ−３−（３−ネ オ−ペンタル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ ）フェノキシプロパンを用いて表記化合物を得た。 工程Ｃ： ２，３−ジクロロ−４−（３−（３−ネオ−ペンタル−７−プロピル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の調製 実施例２０の工程Ｄの方法を用い、出発材料としてメチル２，３−ジクロロ− ４−（３−（３−ネオ−ペンタル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピ ルチオ）フェニルアセテートを用いて表記化合物を得た。 実施例５５ ２−トリフルオロエトキシ−４−（３−（３−ネオ−ペンタル−７−プロピル− ６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢 酸 工程Ａ： メチル２−トリフルオロエトキシ−４−（３−（３−ネオ−ペンタル−７−プロ ピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェ ニルアセテートの調製 実施例２０の工程Ｃの方法を用い、出発材料として１−ブロ モ−３−（３−ネオ−ペンタル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソ キサゾールオキシ）フェノキシプロパンおよびメチル２−トリフルオロエトキシ −４−ヒドロキシフェニルアセテートを用いて表記化合物を得た。 工程Ｂ： ２−トリフルオロエトキシ−４−（３−（３−ネオ−ペンタル−７−プロピル− ６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢 酸の調製 実施例２０工程Ｄの方法を用い、出発材料としてメチル２−トリフルオロエト キシ−４−（３−（３−ネオ−ペンタル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５ ］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートを用いて表記化 合物を得た。 実施例５６ ３−クロロ−４−（３−（３−シクロプロピル）−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニルアセテート 工程Ａ： ４−シクロプロピルカルホニル−２−（ｎ−プロピル）レゾルシノールの調製 実施例５０の工程Ｂの方法を用い、出発材料をシクロプロピルカルボン酸に換 えて表記化合物を珊瑚色固形物として得た。 工程Ｂ： ４−シクロプロピルヒドロキシイミノ−２−（ｎ−プロピル）レゾルシノールの 調製 ４−シクロプロピルカルホニル−２−（ｎ−プロピル）レゾルシノール（１． ０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液を、ヒドロキ シアミン・ＨＣｌ（１．５８ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１ ．８６ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７時間還流した。冷却した混 合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。併せた抽出物を水（２回）、１０ ％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃 縮して固形物を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて塩 化メチレンで溶離し、続いてメタノール／塩化メチレン（５：９５）で溶離して 表記化合物を得た。 工程Ｃ： ３−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ［４，５］イソキサ ゾールの調製 ４−シクロプロピルヒドロキシイミノ−２−（ｎ−プロピル）レゾルシノール （５３７ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（６ｍＬ）中に含む溶液を室温で ２日間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと１０％重炭酸ナ トリウムとに分け、１時間攪拌した。有機相をブラインで洗い、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下に濃縮して固形物を得た。酢酸エチル：ヘキサン（１５：８ ５）を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより表記化合物（ １５０ｍｇ）を固形物として得た。 工程Ｄ： メチル３−クロロ−４−（３−（３−シクロプロピル）−７−プロピル−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニルアセテー ト ３−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ−［４，５］−イ ソキサゾール（３４ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）およびメチル３−クロロ−４− （３−ブロモプロピルアミノ）フェニルアセテート（実施例２１，工程Ｃ，５０ ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸セ シウム（５４ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気中、８ ０℃で２時間攪拌した。冷却混合物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。シリカゲル上の 薄層クロマトグラフィーにおいてヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するこ とにより表記化合物（４４ｍｇ）を得た。 工程Ｅ： ３−クロロ−４−（３−（３−シクロプロピル）−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニルアセテートの調 製 実施例２２の方法を用いて、出発材料をメチル３−クロロ−４−（３−（３− シクロプロピル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオ キシ）プロピルアミノ）フェニルアセテートに換えて表記化合物を得た。 実施例５７ ２−（３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［４ ，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ））フェニルプロピオン酸 １．３−エチル−６−（３−ブロモプロピ）オキシ−７−プロピルベンズ−［４ ，５］−イソキサゾール ３−エチル−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ−［４，５］−イソキサゾ ール（２．００ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ中に含む溶液を、ジブロモ プロパン（７．１７ｍＬ；３８．９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４９ ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１０時間攪拌し、次に酢酸 イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機層を水で２回洗い、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによ り表記化合物（１．７４ｇ）を得た。 ２．２−（３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェニルプロピオン酸メ チルエステル ２−（３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオ）フェニルプロピオン酸メ チルエステル（０．１０６ｇ；０．３５２ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１．４ ２ｍＬ）中に含む溶液を、 ナトリウムメトキシドをメタノール（４．３７Ｍ；０．１１３ｍＬ；０．４９３ ｍｍｏｌ）中に含む溶液で処理した。溶液を４時間還流し、次に室温まで冷却し た。３−エチル−６−（３−ブロモプロピル）オキシ−７−プロピル−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾール（０．０９６ｇ；０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、 反応液を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分 けた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルク ロマトグラフィーにより表記化合物を得た。３．２−（３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェニルプロピオン酸 ２−（３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェニルプロピオン酸メチ ルエステル（０．０３７ｇ， ０．０７６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）中に含む溶液を、水酸化カリ ウムを水（１．０Ｍ；０．１５３ｍＬ；０．１５３ｍｍｏｌ）中に含む溶液で処 理した。溶液を１時間還流した。反応混合物を酢酸イソプロピルと０．１ＮのＨ Ｃｌとに分けた。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表記化 合物を得た。 実施例５８ ３−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピロキシ））フェニルプロピオン酸工程１ メチル３−（４−（３−ブロモプロプ−１−オキシ）フェニル）プロピオネー トを、実施例１６の工程４に記載のように、市販のメチル３−（４−（ヒドロキ シフェニル）プロピオネートおよび１，３−ジブロモプロパンから得ることがで きる。生成物をシリカゲルカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）からヘキサ ン：塩化メチレン５０：５０で溶離することにより精製した。 工程２ 実施例１６の工程３の３−フェニル−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズイ ソキサゾール（３７ｍｇ，１．０当量，０．１４５ｍｍｏｌ）を、実施例１６の 工程４に記載のように、実施例５９の工程１の臭化物（４９ｍｇ，１．１当量， ０．１６ｍｍｏｌ）と結合させた。生成物をシリカゲルカラム（２．５ｇ Ｅ． Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）からトルエン：ヘキサン： ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離することにより精製した。 工程３ 実施例５８の工程２のエステル（４６ｍｇ，１．０当量，０．０９６ｍｍｏｌ ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（１５０μＬ，１．５Ｎ， ２．３当量，０．２５５ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例５９ ３−クロロ−４−（３−（３−（３−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸工程１ 市販の２−プロピルレゾルシノール（３．０ｇ，１．０当量，０．０２ｍｏｌ ）およびメタフルオロ安息香酸（３．２ｇ，１．１５当量，０．０２３ｍｏｌ） を、実施例５１の工程１に記載のように縮合した。生成物を、シリカゲルカラム （２０ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ６０：３５：５で溶離することにより精製した。 工程２ 実施例５９の工程１のケトン（２．６ｇ，１．０当量，９．４ｍｍｏｌ）を、 実施例７の工程Ａの手順のように、ＮＨ₂ＯＨ−ＨＣｌ（０．７ｇ，１．０５当 量，９．８ｍｍｏｌ）を用いてオキシムに転化した。７２時間加熱した。生成物 をシリカ ゲルカラム（１１２ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）からトルエン：ＥｔＯ Ａｃ９７：３で溶離することにより精製した。 工程３ 実施例５９の工程２のオキシム（８４６ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、実施例７ の工程Ａに記載のように、３−（メタ−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ− ７−プロピルベンズイソキサゾールに転化した。生成物を、トルエンから再結晶 することにより精製した。 工程４ 実施例５９の工程３の３−（メタ−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７ −プロピルベンズイソキサゾール（３４ｍｇ， １．０当量，０．１２３ｍｍｏｌ）を、実施例１６の工程４に記載のように、実 施例１６の工程１Ａの臭化物（４３ｍｇ，１．０５当量，０．１２８ｍｍｏｌ） と結合させた。生成物を、シリカゲルカラム（３ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６ ３μ）からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離することによ り精製した。 工程５ 実施例５９の工程４のエステル（５１ｍｇ，１．０当量，０．０９７ｍｍｏｌ ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（１５０μＬ，１．５Ｎ， ２．３当量，０．２２５ｍｍｏｌ）で加水分解した。生成物を、逆相ＲＰ−８ｃ ｏｌ（１０ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）から７５：２５ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂ Ｏ，０．１％ＴＦＡで溶離することにより精製した。 実施例６０ ３−クロロ−４−（３−（３−ネオ−ペンタール−７−プロピル−６−ベンズ− ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニル酢酸 工程Ａ： メチル３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシルアセテートの調製 クロロヒドロキシキノン（５．０ｇ）、ブロモ酢酸エチル（３． ８４ｍＬ）および炭酸カリウム（４．７８ｇ）の溶液を５時間還流した。反応混 合物を、水とエーテルとに分けた。併せた有機分を水およびブラインで洗い、硫 酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのカラム上に注ぎ、酢酸エチル／ヘキサン （２０／８０）で溶離して表記化合物を得た。 工程Ｂ： メチル２−トリフルオロエトキシ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロ ピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニ ルアセテートの調製 実施例２０の工程Ｃの方法を用い、出発材料として１−ブロモ−３−（３−ネ オペンタール−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ ）フェノキシプロパンおよびメチル２−トリフルオロエトキシ−４−ヒドロキシ フェニルアセテート用いて表記化合物を得た。 工程Ｃ： ２−トリフルオロエトキシ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル− ６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニル酢酸 の調製 実施例２０の工程Ｄの方法を用い、出発材料としてメチル２−トリフルオロエ トキシ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンズ−［４， ５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートを用いて表記 化合物を得た。 実施例６１ ４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサ ゾール）オキシ）プロピロキシ）フェノキシ酢酸工程１ ６−（３−ブロモプロプ−１−オキシ）−３−フェニル−７−プロピルベンズ イソキサゾールを、実施例１の工程Ａのようにして、実施例１６の工程３に記載 のように調製した６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−プロピルベンズイソキサ ゾール（１．５ｇ，１．０当量，６ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン （３．０ｍｌ，５当量，３０ｍｍｏｌ）から調製することができる。 生成物を、シリカゲルカラム（１００ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）か らトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３０：６５： ５で溶離することにより精製した。 工程２ 市販の４−ヒドロキシフェノキシ酢酸（２ｇ）を、実施例２３の工程１に記載 のようにエステル化した。エステルをさらに精製することなく用いた。 工程３ 実施例６２の工程１の６−（３−ブロモプロプ−１−オキシ）−３−フェニル −７−プロピルベンズイソキサゾール（５６．４ｍｇ，１．０当量，０．１５ｍ ｍｏｌ）を、実施例１６の工程４に記載の手順のようにして、実施例６１の工程 ２のメチル４−ヒドロキシフェノキシアセテート（３２ｍｇ，１．１ ５当量，０．１７６ｍｍｏｌ）と結合させた。 生成物を、シリカゲルカラム（４ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）からト ルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離することにより精製した。 工程４ 実施例６１の工程３のエステル（４４ｍｇ，１．０当量，０．０９２ｍｍｏｌ ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（１３０μＬ，１．５Ｎ， ２当量，０．１９５ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例６２ （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−[４，５]−イソキサ ゾールオキシ）ブチロキシ）フェニル酢酸工程１ ６−（４−ブロモブト−１−オキシ）−３−フェニル−７−プロピルベンズイ ソキサゾールを、実施例１の工程Ａに記載のようにして、実施例１６の工程３に 記載のように調製した６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−プロピルベンズイソ キサゾール（２ｇ，１．０当量，７．９ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタ ン（４．８ｍｌ，５当量，３９．５ｍｍｏｌ）から調製することができる。 生成物を、シリカゲルカラム（１００ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）か らトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３０：６５：５で溶離することにより精製し た。 工程２ 実施例２３の工程１からのメチル３−ヒドロキシフェニル酢酸（２６ｍｇ，１ ．０５当量，０．１５ｍｍｏｌ）および実施例６２の工程１からの６−（４−ブ ロモブト−１−オキシ）−３−フェニル−７−プロピルベンズイソキサゾール（ ４２ｍｇ，１．０当量，０．１０８ｍｍｏｌ）を、実施例１６の工程４に記載の ように縮合させた。生成物を、シリカゲルカラム（３ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０ 〜６３μ）からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離すること により精製した。 工程３ 実施例６２の工程２のエステル（４６ｍｇ，１．０当量，０． ０９８ｍｍｏｌ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（１５０μ Ｌ，１．５Ｎ，２．３当量，０．２２５ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例６３ ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）ブチロキシ）プロピオン酸工程１ 実施例６２の工程１で調製された６−（４−ブロモブト−１ −オキシ）−３−フェニル−７−プロピルベンズイソキサゾール（４８ｍｇ，１ ．０当量，０．１２４ｍｍｏｌ）および市販のメチル３−（４−ヒドロキシフェ ニル）プロピオネート（２６．３ｍｇ，１．１５当量，０．１４６ｍｍｏｌ）を 、実施例１６の工程４に記載のように縮合した。 生成物を、シリカゲルカラム（２．５ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）か らトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離することにより精製し た。 工程２ 実施例６３の工程１のエステル（４９．３ｍｇ，１．０当量，０．１０１ｍｍ ｏｌ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（１６０μＬ，１．５ Ｎ，２．３当量，０．２４０ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例６４ ３−クロロ−４−（３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−７−（ｎ−プ ロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フ ェニル酢酸工程Ａ １，３−ジヒドロキシ−４−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−２−（ ｎ−プロピル）ベンゼンの調製 実施例５１の工程１に記載の手順を用いて、３−メチル−３−フェニル酪酸と ２−（ｎ−プロピル）レゾルシノールとを、トリフルオロメタンスルホン酸中で 縮合させて１，３−ジヒド ロキシ−４−（３−メチル−３−フェニルブチリル）−２−(ｎ−プロピル)ベン ゼンを得た。 工程Ｂ ３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−６−ヒドロキシ−７−（ｎ−プロ ピル）ベンズ［４，５］イソキサゾールの調製 実施例５１の工程２および３の手順を用いて、１，３−ジヒドロキシ−４−（ ３−メチル−３−フェニルブチリル）−２−（ｎ−プロピル）ベンゼンを３−（ ２−メチル−２−フェニルプロピル）−６−ヒドロキシ−７（ｎ−プロピル）ベ ンズ［４，５］イソキサゾールに転化した。 工程Ｃ メチル３−クロロ−４−（３−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−７ −（ｎ−プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピ ルチオ）フェニルアセテートの調製 実施例１６の工程４の手順を用い、３−（２−メチル−２−フェニルプロピル ）−６−ヒドロキシ−７（ｎ−プロピル）ベンズ［４，５］イソキサゾールおよ びメチル３−クロロ−４−（３−ブロモプロピルチオ）フェニルアセテートを、 Ｃｓ₂ＣＯ₃と共にＤＭＦ中で加熱してメチル３−クロロ−４−（３−（２−メチ ル−２−フェニルプロピル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートを調製した。 工程Ｄ ３−クロロ−４−（３−（２−メチル−２−フェニルプロピル） −７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プ ロピルチオ）フェニル酢酸の調製 実施例２の手順を用いて、メチル３−クロロ−４−（３−（２−メチル−２− フェニルプロピル）−７−（ｎ−プロピル）−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテートを、ＬｉＯＨで鹸化して３ −クロロ−４−（３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 を調製した。 実施例６５ ３−メトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニル酢 酸 工程Ａ： ３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−ブロモプロピロキシ）−７−プ ロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールの調製 ３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−７−プロピル−６−ベ ンズ−［４，５］−イソキサゾール（１．００ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）および１ ，３−ジブロモプロパン（２．０５ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（ ２０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（５８５ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を 添加し、得られる混合物を１８時間還流した。冷却された混合物を濾過し、濾液 を減圧下に濃縮して油状物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ーにおいてメチルｔ−ブチルエーテル：ヘキサン（３：９７）で溶離することに より表記化合物（１．１１ｇ）を白色固形物として得た。 工程Ｂ： メチル３−メトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プ ロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェ ニルアセテートの調製 実施例５６の工程Ｄの方法を用い、出発材料を３−（２，２−ジメチルプロピ ル）−６−（３−ブロモプロピロキシ）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５ ］−イソキサゾールおよびメチル４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセテ ートに換えて、表記化合物をガム状物として得た。 工程Ｃ： ３−メトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニルア セテートの調製 実施例３７の工程Ｅの方法を用い、メチル３−メトキシ−４-(3-(3-(2,２−ジ メチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニルア セテートに換えて、表記化合物をガム状物として得た。 実施例６６ ３−（４−（２−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）エチロキシ）フェニルプロピオン酸工程１ ６−（２−ブロモエト−１−オキシ）−３−フェニル−７−プロピルベンズイ ソキサゾールを、実施例１の工程Ａに記載の ように、実施例１６の工程３に記載のように調製した６−ヒドロキシ−３−フェ ニル−７−プロピルベンズイソキサゾール（１ｇ，１．０当量，４ｍｍｏｌ）お よび１，２−ジブロモエタン（１．７ｍｌ，５当量，２０ｍｍｏｌ）から調製す ることができる。生成物をシリカゲルカラム（４４ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜 ６３μ）からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３０：６５：５で溶離することに より精製した。 工程２ 実施例６７の工程１の６−（２−ブロモエト−１−オキシ）−３−フェニル− ７−プロピルベンズイソキサゾール（４７ｍｇ，１．０当量，０．１３ｍｍｏｌ ）および市販のメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（３０ｍ ｇ，１．３当量，０．１６ｍｍｏｌ）を、実施例１６の工程４に記載のように縮 合した。生成物を、シリカゲルカラム（４４ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ ）からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ６０：３５：５で溶離することにより精製した。 工程３ 実施例６６の工程２のエステル（３４ｍｇ，１．０当量，０．０７４ｍｍｏｌ ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（１２０μＬ，１．５Ｎ， ２．３当量，０．２４０ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例６７ （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）ブチロキシ）フェノキシ酢酸工程１ レゾルシノール（１１ｇ，４．０当量，０．１ｍｏｌ）およびメチルα−ブロ モアセテート（２．３７ｍｌ，１．０当量，０．０２５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ ０ｍｌ）中でＣｓＣＯ₃（８．９６ｇ，１．１当量，０．０２７５ｍｏｌ）と組 み合わせた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、２ＮのＨＣｌおよび ＥｔＯＡｃに注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃水 溶液で洗った。抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物を、シ リカゲルカラム（２２０ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）からトルエン：Ｅ ｔＯＡｃ８２：１８で溶離することにより精製した。 工程２ 実施例６２の工程１の６−（４−ブロモブト−１−オキシ）−３−フェニル− ７−プロピルベンズイソキサゾール（１２３ｍｇ，１．０５当量，０．３１６ｍ ｍｏｌ）および実施例６７の工程１のメチル３−ヒドロキシフェノキシアセテー ト（５０ｍｇ，１．０当量，０．３０１ｍｍｏｌ）を、実施例１６の工程４に記 載のように縮合した。生成物を、シリカゲルカラム(１０ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ)からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５０：４５：５で溶離する ことにより精製した。 工程３ 実施例６７の工程２のエステル（１１０ｍｇ，１．０当量，０．２２５ｍｍｏ ｌ）を、実施例１６の工程５に記載のように ＬｉＯＨ（２９９μＬ，１．５Ｎ，２．０当量，０．４５ｍｍｏｌ）で加水分解 した。 実施例６８ Ｅ−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イソキ サゾール）オキシ）プロピロキシ）桂皮酸工程１ 市販の４−ヒドロキシ桂皮酸（２ｇ）を、実施例２３の工程１に記載のように エステル化した。エステルを、さらに精製することなく用いた。 工程２ 実施例６１の工程１の６−（３−ブロモプロプ−１−オキシ）−３−フェニル −７−プロピルベンズイソキサゾール（３５．３ｍｇ，１．０５当量，０．８５ ｍｍｏｌ）および実施例６８の工程１のメチル４−ヒドロキシシンナメート（１ ６．３ｍｇ，１．６当量，０．０９２ｍｍｏｌ）を、実施例１６の工程４に記載 のように縮合した。生成物を、シリカゲルカラム(２ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０ 〜６３μ)からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離すること により精製した。 工程３ 実施例６８の工程２のエステル（２５．９ｍｇ，１．０当量，０．０５５ｍｍ ｏｌ）を、実施例１６の工程５に記載のようにＬｉＯＨ（６０μＬ，１．５Ｎ， ２．２当量，０．１２０ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例６９ Ｅ−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イソキ サゾール）オキシ）プロピロキシ）桂皮酸工程１ 市販の３−ヒドロキシ桂皮酸（２ｇ）を、実施例２３の工程１に記載のように エステル化した。エステルを、さらに精製することなく用いた。 工程２ 実施例６１の工程１の（６−（３−ブロモプロプ−１−オキシ）−３−フェニ ル−７−プロピルベンズイソキサゾール（３１．４ｍｇ，１．０当量，０．０８ ４ｍｍｏｌ）および実施例６９の工程１のメチル３−ヒドロキシシンナメート（ ３０ｍｇ，２．０当量，０．１６９ｍｍｏｌ）を、実施例１６の工程４に記載の ように縮合した。生成物を、シリカゲルカラム（２ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜 ６３μ）からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離することに より精製した。 工程３ 実施例６９の工程２のエステル（２７．７ｍｇ，１．０当量，０．０５５ｍｍ ｏｌ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（６５μＬ，１．５Ｎ ，２．２当量，０．１３１ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例７０ ３−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］イソキ サゾール）オキシ）プロピロキシ）フェニルプロピオン酸工程１ 実施例６９の工程１のメチル３−ヒドロキシシンナメート（１．１ｇ，１．０ 当量，６．２ｍｍｏｌ）を、触媒としての炭素上１０％Ｐｄ（９８ｍｇ）を用い てＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）中で大気圧下に水素化した。出発桂皮酸エステルを完 全に消費した後、水素化混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した。 エステルを更に精製することなく用いた。 工程２ 実施例６１の工程１の６−（３−ブロモプロプ−１−オキシ）−３−フェニル −７−プロピルベンズイソキサゾール（３８．４ｍｇ，１．０当量，０．１０３ ｍｍｏｌ）および実施例７０の工程１のメチル３−（３−ヒドロキシフェニル） プロピ オネート（２０ｍｇ，２．０当量，０．１１１ｍｍｏｌ）を、実施例１６の工程 ４に記載のように縮合した。生成物を、シリカゲルカラム（２ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃ ｋ ４０〜６３μ）からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離 することにより精製した。 工程３ 実施例７０の工程２のエステル（３２．７ｍｇ，１．０当量，０．０６９ｍｍ ｏｌ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（１００μＬ，２．０ Ｎ，２．９当量，０．２００ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例７１ Ｎ−（（４−カルボメトキシメチル）ベンゾイル）−３−（３−フェニル−７− プロピル−６−ベンズ[４，７]イソキサゾールオキシ）プロピルアミン工程Ａ： ３−フェニル−６−（３−アミノプロピル）オキシ−７−プロピルベンズ[４， ７]イソキサゾール塩酸塩の調製：３−フェニル−６−ヒドロキシ−７−プロピ ルベンズ[４，７]イソキサゾール（実施例１６，工程３）５０６ｍｇ（２．０ｍ ｍｏｌ，１．０当量）を、新しく蒸留したテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解 し、その後、トリフェニルホスフィン５２５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ，１．０当量 ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート０．３ ４ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、攪拌下に添加した。反応容器を０℃ に 冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．３１ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ ，１．０当量）を滴下して加えた。添加が完了すると、冷却浴を除去し、反応液 を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に攪拌下、飽和重炭酸ナトリウムを添加 し、次にそれを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希ＨＣｌで洗い、硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。次に、残渣をジオキサン中の４ ＮＨＣｌの１０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ，２．０当量）で処理した。２０分後、ＴＬ ＣはＢｏｃの完全な除去を示し、そこでジオキサンを蒸発させ、エーテルを添加 すると、その時点に沈殿物が形成された。懸濁液を２０分間攪拌し、次に濾過し た。回収した固形物をポンプで高減圧に付し、表記化合物５５０ｍｇ（収率７９ ％）を得た。 工程Ｂ： Ｎ−（（４−カルボメトキシメチル）ベンゾイル）−３−（３−フェニル−７− プロピル−６−ベンズ[４，７]イソキサゾ リルオキシ）プロピルアミンの調製：既知の化合物であるメチル４−カルボキシ フェニルアセテート１９．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ジクロ ロメタン１ｍｌに溶解し、次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド塩酸塩２１．１ｍｇ(０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量)および １−ヒドロキシベンゾトリアゾール１４．９ｍｇ(０．１１ｍｍｏｌ，１．０当 量)に溶解した。一緒にして２０分間攪拌した後、実施例７２の工程Ａからの３ −フェニル−６−(３−アミノプロピル)オキシ−７−プロピルベンズ[４，７]イ ソキサゾール塩酸塩３４．７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジイ ソプロピルエチルアミン２６μｌ（０．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、 反応液を１６時間攪拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％ クエン酸および５％重炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ２回洗った。次に、ジクロ ロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製して表記化合物３７ｍｇ（収率７６％）を得た。 工程Ｃ： Ｎ−（（４−カルボキシメチル）ベンゾイル）−３−（３−フェニル−７−プ ロピル−６−ベンズ−[４，７]−イソオキサゾリルオキシ）プロピルアミンの調 製：実施例７２の工程ＢのＮ−（（４−カルボメトキシメチル）ベンゾイル）− ３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，７］−イソオキサゾリ ルオキシ）プロピルアミン１０ｍｇ（２０．６μｍｏｌ，１．０当量）を、テト ラヒドロフラン０．４５ｍｌおよびメタノール０．２５ｍｌに溶解した。次に、 水０．１５ｍｌおよび０．２５Ｎ水酸化リチウム０．１０ｍｌ（２５μｍｏｌ， １．２当量）を添加した。反応液を４０℃に加熱し、２時間後、水で希釈し、酸 性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタンを、硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて表記化合物を得た。 実施例７２ ２−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピロキシ））フェノキシプロピオン酸工程１ 市販の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（２ｇ）を、実施例２ ３の工程１のようにエステル化した。エステルを、さらに精製することなく用い た。 工程２ 実施例６１の工程１の６−（３−ブロモプロプ−１−オキ シ）−３−フェニル−７−プロピルベンズイソキサゾール（３１．７ｍｇ，１． ０当量，０．８５ｍｍｏｌ）および実施例７２の工程１のメチル２−（４−ヒド ロキシフェノキシ）プロピオネート（２７ｍｇ，１．６当量，０．１３８ｍｍｏ ｌ）を、実施例１６の工程４に記載のように縮合した。 生成物を、シリカゲルカラム（２ｇ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μ）からト ルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５：５で溶離することにより精製した。 工程３ 実施例７２の工程２のエステル（２９ｍｇ，１．０当量，０．０５９ｍｍｏｌ ）を、実施例１６の工程５に記載のように、ＬｉＯＨ（８０μＬ，２．０Ｎ，２ ．７当量，０．１６ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例７３ ２−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピロキシ））フェノキシプロピオン酸工程１ 実施例６２の工程１の６−（３−ブロモブト−１−オキシ）−３−フェニル− ７−プロピルベンズイソキサゾール（３７ｍｇ，１．２当量，０．０９５ｍｍｏ ｌ）および実施例７２の工程１のメチル２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロ ピオネート（１６ｍｇ，１．０当量，０．０８２ｍｍｏｌ）を、実施例 １６の工程４に記載のように縮合した。生成物を、シリカゲルカラム（２ｇ Ｅ ．Ｍｅｒｃｋ４０〜６３μ）からトルエン：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：３５： ５で溶離することにより精製した。 工程２ 実施例７３の工程１のエステル（３５ｍｇ，１．０当量，０．０６９ｍｍｏｌ ）を、実施例１６の工程５に記載のようにＬｉＯＨ（９０μＬ，２．０Ｎ，２． ６当量，０．１８ｍｍｏｌ）で加水分解した。 実施例７４ ３−クロロ−４−（３−（７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 工程Ａ： ７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ヒドロキシベンズ−［４，５］ −イソキサゾールの調製 実施例２４の方法および材料を用いて、表記化合物を得た。 工程Ｂ： メチル３−クロロ−４−（３−（７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６ −ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニルアセテ ートの調製 実施例２０の工程Ｃ（１９６３２ＰＶ２）の方法を用い、７−シクロプロピル メチル−３−フェニル−６−ヒドロキシベン ズ［４，５］イソキサゾールに換えて表記化合物を得た。 工程Ｃ： ３−クロロ−４−（３−（７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ベン ズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の調製 実施例２の工程Ａの方法（１９６３０ＰＶ２または１９６３２ＰＶ２に工程Ａ はない）を用い、メチル３−クロロ−４−（３−（７−シクロプロピルメチル− ３−フェニル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニルアセテートに換えて表記化合物を得た。 実施例７５ １−（３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロ ピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェ ニルシクロプロパンカルボン酸 １．３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−ブロモプロピロキシ）−７ −プロピルベンズ［４，５］イソキサゾール ３−（２，２−ジメチルプロビル）−６−ヒドロキシ−７−プロピルベンズ［ ４，５］イソキサゾール（２．０００ｇ；８．０９０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（ ２０ｍＬ）中に含む溶液を、１，３−ジブロモプロパン（４．２９ｍＬ；４２． ２６３ｍｍｏｌ）で処理した。炭酸セシウム（２．９００ｇ，８．９０１ｍｍｏ ｌ）を添加し、混合物を２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を、酢酸イソプロ ピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機 分を水で洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および蒸発により油状物 を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物を得た。 ２．１−（３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７− プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール）オキシ）プロピルチオ） フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル １−（３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルチオ）フェニル−１−シクロプ ロパンカルボン酸メチルエステル（０．０５９ｇ；０．１８８ｍｍｏｌ）を乾燥 メタノール（１ｍＬ）中に含む溶液をメトキシドナトリウムをメタノール中に含 む溶液（４．３７Ｍ；０．０６０ｍＬ；０．２６３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液 を６０℃で４時間攪拌した。溶液を５０℃に冷却し、３−（２，２−ジメチルプ ロピル）−６−（３−ブロモプロピロキシ）−７−プロピルベンズ［４，５］イ ソキサゾール（０． ０８３ｇ；０．２２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をさらに２時間攪拌し、次 に、酢酸イソプロピルとｐＨ４緩衝液とに分けた。有機分を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、それをクロマトグラフィーに付して表記 化合物を得た。３．１−（３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７− プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール）オキシ）プロピルチオ） フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸 １−（３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロビル）−７−プ ロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フ ェニル−１−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．０５１ｇ；０．０ ９６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）中に含む溶液を還流した。溶液を 、ＫＯＨの水溶液（１．００Ｍ；０．１９２ｍＬ；０． １９２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間還流した。反応液を、酢酸イソプロピルと ０．１ＮのＨＣｌとに分けた。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃 縮して表記化合物を固形物として得た。 実施例７６ ４−（３−（３−（エチル）−７−（フェニル）−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−３−クロロ−α，α−ジメチル−フェニ ルプロピオン酸 工程Ａ： ３−クロロ−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートの調 製 ０℃の氷浴中において、３−クロロ−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２． ０６ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）をエーテル３ｍｌに溶解した。この溶液に、エーテ ルに溶解したジアゾメタン（０．３２ｍｍｏｌ／ｍＬ）約３５ｍＬを添加した。 ５分間攪拌し、過剰のジアゾメタンを無色溶液に排出し、減圧下に濃縮して薄黄 色油状物を得た。表記化合物２．３４ｇを単離し、さらに精製することなく用い た。 工程Ｂ： ３−フェニル−７−プロピル−６−（３−ブロモプロピル）オキシ−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールの調製 ３−フェニル−７−プロピル−６−ヒドロキシ−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾール（１．０ｇ；３．９５ｍｍｏｌ，実施例１６工程Ｃで調製した）、１， ３−ジブロモプロパン（３．９８ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（ ０．５７３ ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン４．０ｍＬ中に含む混合物を１６ 時間暖め還流した。濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサ ン中３０％酢酸エチル）に付して表記化合物１．０２５ｇを白色固形物として得 た。 工程Ｃ： ４−（３−（３−（エチル）−７−（フェニル）−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−３−クロロ−フェニルプロピオネートの 調製 ３−クロロ−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオネート（３０１．９ｍｇ；１ ．５１ｍｍｏｌ）、３−（３−（エチル）−７−（フェニル）−６−ベンズ−［ ４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシブロミド（５４０．２ｍｇ；１ ．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１４．０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を乾燥 ジメチル−ホルムアミド約１０．０ｍｌ中に含む混合物を１．５時間加熱した。 濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽 出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲ ル，ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付して表記化合物６３３．４ｇを薄黄色油 状物として得た。 工程Ｄ： ４−（３−（３−（エチル）−７−（フェニル）−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−３−クロロ−α−メチル−フェニルプロ ピオネートの調製 −７８℃の氷浴中の、４−（３−（３−（エチル）−７−（フェニル）−６− ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−３−クロローフ ェニルプロピオネート（１４８．０ｍｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒ ドロフラン約２．０ｍｌ中に含む溶液に、窒素雰囲気下に、ヘキサメチル−ジシ リルアジド（トルエン中０．５Ｍ溶液，７３０μＬ；０．３６５ｍｍｏｌ）を添 加し、３０分間攪拌した。この溶液に、ヨードエタン（５３．１μＬ；０．６６ ４ｍｍｏｌ）を添加し、 室温に暖め、１時間攪拌した。溶液を１Ｍ（水溶液）ＮＨ₂Ｃｌで急冷し、水で 洗い、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下に濃縮し、クロマト グラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル）により表記化合物３２．１ｍｇを 無色油状物として得た。 工程Ｅ： ４−（３−（３−（エチル）−７−（フェニル）−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−３−クロロ−α，α−ジメチル−フェニ ルプロピオネートの調製 実施例１の工程Ｇの手順に従って表記化合物を調製して粘性油状物３０．０ｍ ｇを得た。 工程Ｆ： ４−（３−（３−（エチル）−７−（フェニル）−６−ベンズ−［４，５］−イ ソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−３−クロロ−α，α−ジメチル−フェニ ルプロピオン酸の調製 ４−（３−（３−（エチル）−７−（フェニル）−６−ベンズ−［４，５］− イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）−３−クロロ−α，α−ジメチルフェニ ルプロピオネート２９．０ｍｇ（０．０５２６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコ ール約２．０ｍｌおよび１Ｍ水酸化カリウム（２１０μＬ；４当量）水溶液中に 含む溶液を６０℃で３６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣ ｌでｐＨ５〜６に酸性化し、水（２回）、ブライン（１回）で洗い、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、ヘ キサン中３０％酢酸エチル）により表記化合物２０．０ｍｇを得た。（質量分析 ＝５３６．３，計算値＝５３５．２）； 実施例７７ ３−エトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピ ル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニル アセテート 工程Ａ： メチル３−エトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プ ロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）ベン ゾエートの調製 実施例５６の工程Ｄの方法を用い、出発材料を３−（２，２−ジメチルプロピ ル）−６−（３−ブロモプロピロキシ）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５ ］−イソキサゾール（実施例６５，工程Ａ）およびメチル４−ヒドロキシ−３− エトキシベンゾエートに換えて、表記化合物を油状物として得た。 工程Ｂ： ３−エトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）ベンゾエー トの調製 実施例３７の工程Ｅの方法を用い、メチル３−エトキシ−４−（３−（３−（ ２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）プロピロキシ）ベンゾエートに換えて、表記化合物を油状物と して得た。 工程Ｃ： メチル３−エトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プ ロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェ ニルアセテートの調製 ３−エトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）ベンゾエー ト（１８４ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）およびＤＭＦ （２適）中に含む溶液に、０℃で、塩化オキサリル（３６μＬ，０．４１１ｍｍ ｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残 渣を減圧下に塩化メチレンから３回濃縮した。最終残渣をエーテル（５ｍＬ）に 溶解し、黄色が続くまでエーテル中で過剰のジアゾメタンで処理した。黄色溶液 を室温で３時間攪拌した。溶液に窒素を５分間吹き込み、次に減圧下に濃縮した 。残渣を、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。油状物をメタ ノール（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（８５０μＬ）に溶解し、安息香酸銀 （３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と一緒に室温で１８時間攪拌した。セライトお よびブラインを添加し、混合物を濾過し、メタノールで洗った。濾液を減圧下に 濃縮し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとに分けた。有機相を水、ブラインで 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得 た。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーにおいてヘキサン：２−プロパノー ル（９：１）で溶離して粗表記化合物（１０４ｍｇ）を得た。シリカゲル上の第 ２のクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５）で溶離し て表記化合物（３０ｍｇ）を油状物として得た。 工程Ｄ： ３−エトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピロキシ）フェニルア セテートの調製 実施例３７の工程Ｅの方法を用い、メチル３−エトキシ−４−（３−（３−（ ２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキ サゾールオキシ）プロピロキシ）フェニルアセテートに換えて、表記化合物をガ ム状物として得た。 実施例７８ ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−６−プロピル−５−ベンズ−［４，７ ］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 工程Ａ： ３−フェニル−５−ヒドロキシ−６−プロピルベンズ−[４，７]イソキサゾール の調製： 実施例２５の工程Ｇからの２，５−ジヒドロキシ−４−プロピルベンゾキシム ２４５ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、５ｍｌ無水酢酸に溶解し、８ 時間攪拌した。無水酢酸を、高減圧回転式蒸発により除去し、１６時間高減圧下 においた。 粗生成物をピリジン３ｍｌ中に溶解し、８時間還流した。水および２ＮＨＣｌを 添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表 記化合物７４．１ｍｇ（収率３２％）を得、それを¹Ｈ ＮＭＲ、ＮＯＥ示差分 光分析、および質量分析により同定した。 工程Ｂ： メチル４−（１−オキソ−２−アミノ−５−（３−フェニル−７−プロピル−６ −ベンズ[４，７]イソキサゾールオキシ）ペンチル）フェニルアセテートの調製 ： 実施例７８の工程Ａからの３−フェニル−５−ヒドロキシ−６−プロピルベン ズ[４，７]イソキサゾール２０ｍｇ（７９μｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド０．７５ｍｌに溶解した。次に、炭酸セシウム２７ｍｇ（８ ３μｍｏｌ，１．０５当量）およびメチル３−クロロ−４−（３−ブ ロモプロピルチオ）フェニルアセテート（実施例２５，工程１）２６．７ｍｇ（ ７９μｍｏｌ，１．０当量）を添加し、反応液を６０℃で２００分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、次に、希ＨＣｌ水 溶液で酸性化した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して表記化合物を得た。 工程Ｃ： ４−（１−オキソ−２−アミノ−５−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベン ズ[４，７]イソキサゾールオキシ）ペンチル）フェニル酢酸の調製： 工程Ｂからのメチル４−(１−オキソ−２−アミノ−５−(３−フェニル−７− プロピル−６−ベンズ[４，７]イソキサゾリルオキシ)ペンチル)フェニルアセテ ート１４．２ｍｇ（２８μｍｏｌ，１．０当量）を、１：１テトラヒドロフラン ：メ タノール０．４ｍｌおよび０．２５Ｎ塩化リチウム０．１４ｍｌ（３５μｍｏｌ ，１．２５当量）に溶解し、１６時間攪拌した。次に反応混合物を水で希釈し、 希ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに より精製して表記化合物１０ｍｇ（収率７３％）を得た。 ＮＭＲの訳 ｑｕａｒｔ：四重線 ａｃｅｔｏｎｅ：アセトン ｔｗｏ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｄ：二つの重複ｄｄ ｓ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｗｉｔｈ ｄｏｗｎｆｉｅｌｄｐｅａｋ ｔ：ｔ の下側ピークと重複しているｓ １２Ｈｔｏｔａｌ：１２Ｈ合計 ｓｅｘｔ：六重線 Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ＮＭＲ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：特性ＮＲＭ共鳴 Ｐｈｅｎｏｌ：フェノール ｄ ｗｉｔｈ ｆｉｎｅ ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ：細かい分岐のあるｄ ｐｅｎｔ：五重線 ｈｅｘ：六重線 ｑｕｉｎｔ：五重線 ＮＨ₄ＣＯ₂ａｑ：ＮＨ₄ＣＯ₂水溶液 ｑｕａｒｔ：四重線 Ｊ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ：Ｊ未定 ２５ｍｉｎ ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ：２５分間の線形グラジエント ＲＴ：滞留時間 ＵＶ：紫外線 ＭＷ：分子量 Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ：アイソクラチック Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ：質量分析生物学的アッセイ Ｉ．白色脂肪組織ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ 本発明の化合物が有する、白色脂肪組織（ＷＡＴ）のグリコーゲンへの¹⁴Ｃ− グルコース取り込みのインシュリンによる活性化を促進する能力を次のアッセイ によって測定した。 このアッセイでは、本発明の化合物が有する、白色脂肪組織（ＷＡＴ）のグリ コーゲンへの¹⁴Ｃ−グルコース取り込みのインシュリンによる活性化を促進する 効力を、５時間完全ｉｎ ｖｉｔｒｏ系において測定する。操作は総て、１％の ウシ血清アルブミン、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び抗生物質（１００単位／ｍｌの ペニシリン、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌ のアムホテリシンＢ）を含有する培地１９９中で行ない、前記培地を以後培養基 と呼称する。副睾丸脂肪パッドを鋏で切り刻んで、直径約１ｍｍの小片とする。 得られたＷＡＴ切片（１００ｍｇ）を、３時間回転振盪（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈ ａｋｉｎｇ）しつつ５％ ＣＯ₂の存在下に３７℃の組織培養インキュベーター において、１ｍＵ／ｍｌのインシュリン及び試験化合物を含有する総量０．９ｍ ｌの培養基中でインキュベートする。¹⁴Ｃで標識したグルコースを添 加し、インキュベーションを２時間継続する。管を低速で遠心し、沈渣（ｉｎｆ ｒａｎａｔａｎｔ）を除去し、１Ｍ ＮａＯＨを添加する。アルカリ処理したＷ ＡＴを６０℃で１０分間インキュベートすることにより、組織を可溶化する。得 られた組織加水分解産物をＷｈａｔｍａｎ濾紙ストリップに適用し、このストリ ップを６６％エタノール、次いで１００％アセトンで濯ぎ、それによって取り込 まれなかった¹⁴Ｃ−グルコースを結合した¹⁴Ｃ−グリコーゲンから除去する。次 に、乾燥した濾紙をアミログルコシダーゼの溶液中でインキュベートしてグリコ ーゲンを開裂させ、グルコースとする。液体シンチレーターを添加し、試料を¹⁴ Ｃ活性に関して計数する。インシュリンのみを用いて上述のインキュベーション を行なった場合より実質的に高い¹⁴Ｃ活性をもたらした試験化合物を活性インシ ュリン増強剤と看做す。活性化合物を滴定して、インシュリンによる活性化の最 大促進の５０％を実現する化合物濃度を測定し、これをＥＣ₅₀値とした。本発明 の化合物のＥＣ₅₀値は５０μＭ以下、好ましくは５．０〜０．０００１μＭ以下 であることが判明した。 II．ＰＰＡＲ受容体結合及び／または転写促進（トランス活性 化）アッセイ 先に述べた治療に有用な本発明の化合物は、ＰＰＡＲδ及びγ結合アッセイ、 及び／またはＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ転写促進アッセイを用いる ことによって同定及び／または特性解明することができる。前記アッセイは、グ ルコース、遊離脂肪酸、トリグリセリド、インシュリンもしくはコレステロール の制御または調節に関連するｉｎ ｖｉｖｏ作用の予測または定量に有用である 。ＩＣ₅₀またはＥＣ₅₀値を評価するべく化合物を、異なる濃度の試験するべき化 合物を用いる適当なアッセイにおいて滴定した。適当な値［阻害濃度ＩＣ₅₀（％ ）または活性化濃度ＥＣ₅₀（％）］を得るために、アッセイから得られたデータ を、該データへの４パラメーター関数の最良適合をＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ（ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ）においてＬｅｖｅ ｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非線形適合アルゴリズムを用いて決定すること により分析した。ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）をコードするヒト核受容体ｃＤＮ Ａがヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからクローン化されており、このｃＤ ＮＡはその全体が本明細書に参考として含まれるＡ．Ｓｃｈｍｉｄ ｔ等，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ６，ｐｐ．１６３４ −１６４１，１９９２に詳述されている。ヒト核受容体ＰＰＡＲγ及びα遺伝子 の説明に関しては、Ａ．Ｅｌｂｒｅｃｈｔ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏ ｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２２４，ｐｐ．４３１−４３７，１９９６及びＴ． Ｓｈｅｒ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２，ｐｐ．５５９８−５６０４，１９９３を参 照されたい。 ｈＰＰＡＲδ結合アッセイは、 （ａ）受容体ｈＰＰＡＲδの複数の個別アリコートに試験化合物を加え、これを ４℃で１２時間以上、好ましくは約１６時間、５〜１０％のＣＯＳ−１細胞細胞 質溶解物及び２．５ｎＭの標識した化合物Ｄ（［³Ｈ₂］化合物Ｄ；１７Ｃｉ／ｍ ｍｏｌ）を含有させたＴＥＧＭ中でインキュベートすることにより、それぞれ異 なる濃度の試験化合物を含有する多数の試験試料を調製し、また受容体ｈＰＰＡ Ｒδの別の個別アリコートを同じ条件下に、ただし試験化合物は加えずにインキ ュベートすることによって対照試料を調製するステップと、次の （ｂ）４℃に維持した各試料にデキストラン／ゼラチン被覆木炭を添加し、かつ 少なくとも１０分間通すことによって結合しなかったリガンドを除去するステッ プと、次の （ｃ）ステップ（ｂ）を終えた各試験試料及び対照試料を木炭がペレット化する まで４℃で遠心するステップと、次の （ｄ）ステップ（ｃ）を終えた各試験試料及び対照試料の上清画分の一部を液体 シンチレーションカウンターにおいて計数し、得られた結果を分析して試験化合 物のＩＣ₅₀を確認するステップと を含む。 ｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは、同じ一つの試験化合物を様々な濃度で含有す る試験試料を好ましくは少なくとも４種調製し、それによってＩＣ₅₀を確認する 。 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイは、 （ａ）空気中の１０％ ＣＯ₂から成る雰囲気下に３７℃においてｈＰＰＡＲδ ／ＧＲ安定ＣＨＯ−Ｋ１細胞系を、１０％のＦＣＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び ５００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するαＭＥＭ中へ播種するステップと、 （ｂ）ステップ（ａ）を終えた細胞を空気中の１０％ ＣＯ₂から成る雰囲気下 に３７℃において１６〜４８時間、好ましくは約２０時間インキュベートするス テップと、 （ｃ）ステップ（ｂ）を終えた細胞をαＭＥＭで洗浄するステップと、 （ｄ）ステップ（ｃ）を終えた細胞の複数の個別グループに試験化合物を加え、 これを空気中の１０％ ＣＯ₂から成る雰囲気下に３７℃において２４〜４８時 間、好ましくは約２４時間、５％の木炭放散（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＣＳ、１０ ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有させたαＭＥＭ中でイ ンキュベートすることにより、それぞれ異なる濃度の試験化合物を含有する多数 の試験細胞グループを調製し、またステップ（ｃ）を終えた細胞の別の個別グル ープを同じ条件下に、ただし試験化合物は加えずにインキュベートすることによ って対照細胞グループを調製するステップと、次の （ｅ）ステップ（ｄ）で調製した各試験細胞グループ及び対照細胞グループから 細胞溶解物を、水性界面活性剤溶解緩衝液を用いて調製するステップと、 （ｆ）ステップ（ｅ）を終えた試験細胞グループ及び対照細胞グループのルシフ ェラーセ活性を測定し、得られた結果を分析して試験化合物のＥＣ₅₀を確認する ステップと を含む。 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは、同じ一つの試験化合物を様々な濃度で含 有する試験細胞グループを好ましくは少なくとも４種調製し、それによってＥＣ₅₀ を確認する。 本明細書中に用いた特定の術語及び略号を次のように定義する。「ｇｓｔ」と はグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼのことである。「ＥＤＴＡ」とはエチ レンジアミン四酢酸のことである。「ＨＥＰＥＳ」とはＮ−［２−ヒドロキシエ チル］−ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］のことである。「ＦＣＳ 」とはウシ胎児血清のことである。「Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ」は、水中の ポリカチオン性脂質２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミン−カルボ キサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパナミニウム−トリフルオロ アセテート及び中性脂質ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンから成る ３：１（ｗ／ｗ）リポソーム調製物である。「Ｇ４１８」とはジェネチシン（ｇ ｅｎｅｔｉｃｉｎ）の ことである。「ＭＥＭ」とは最少必須培地のことである。「Ｏｐｔｉ ＭＥＭ１ 血清減量培地」は、ＨＥＰＥＳ緩衝液、２４００ｍｇ／ｌの重炭酸ナトリウム、 ヒポキサンチン、チミジン、ピルビン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、微量元素 、増殖因子、及び１．１ｍｇ／ｌに減少したフェノールレッドを含有する水性組 成物である。「ルシフェラーゼアッセイ試薬（再構成形態）」は、２０ｍＭのト リシン、１．０７ｍＭの（ＭｇＣＯ₃）₄Ｍｇ（ＯＨ）₂・５Ｈ₂Ｏ、２．６７ｍＭ のＭｇＳＯ₄、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭの補 酵素Ａ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰを含有する最終ｐＨ７ ．８の水性組成物である。 ＡＤ−５０７５は次の構造を有する。 Ｏｐｔｉ ＭＥＭ １血清減量培地、αＭＥＭ、Ｇ４１８及びＬｉｐｏｆｅｃ ｔａｍｉｎｅはＧｉｂｃｏＢＲＬ Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏＩｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄから 市販されている。αＭＥＭは、次の成分を含有する水性組成物である。 先に挙げた疾患状態の治療に有用である本発明の化合物は好ましくは、ＰＰＡ Ｒ（ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα）受容体部位のうちの一つ、二つま たは総てに関して結合アッセイでは１０μＭ以下のＩＣ₅₀、転写促進アッセイで は１０μＭ以下のＥＣ₅₀を示す。結合アッセイで確認されるＩＣ₅₀が１００ｎＭ であり、かつ転写促進アッセイで確認されるＥＣ₅₀が１００ｎＭ以下であること が好ましい。更に好ましくは、本発明の化合物は結合アッセイでは５０ｎＭ以下 のＩＣ₅₀、転写促進アッセイでは５０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を示す。最も好ましくは 、本発明の化合物は結合アッセイでは１０ｎＭ 以下のＩＣ₅₀、転写促進アッセイでは１０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を示す。ＰＰＡＲ受容体結合アッセイ Ａ．ヒトＰＰＡＲγ２及びδの調製 ヒトＰＰＡＲγ２及びＰＰＡＲδを独立に、大腸菌においてｇｓｔ−融合タン パク質として調製した。ＰＰＡＲγ２及びＰＰＡＲδをコードする完全長ヒトｃ ＤＮＡを発現ベクターのＰＧＥＸ−２Ｔ及びＰＧＥＸ−ＫＴ（Ｐｈａｒｍａｃｉ ａ）中へとそれぞれサブクローン化した。プラスミドを保持した大腸菌を増殖さ せ、誘導し、その後遠心によって回収した。再非濁させたペレットをフレンチプ レスで破壊し、破片を１２，０００×ｇでの遠心によって除去した。上清から受 容体を、グルタチオンセファロース上でのアフィニティークロマトグラフィーに よって精製した。カラムに適用して１回洗浄後、グルタチオンで受容体を溶離し た。グリセロールを添加して受容体を安定化し、アリコートを−８０℃で冷凍し て後の使用に備えた。 Ｂ．ＰＰＡＲγ２に関する［³Ｈ］ＡＤ−５０７５置換アッセイ、及びＰＰＡＲ δに関する［³Ｈ］実施例１１化合物置換アッセイ いずれのアッセイでも受容体のアリコート（１：１０００から１：３０００に 稀釈）をＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グ リセロール、７μｌ／１００ｍｌ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブ デン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍｌアプロチニン、２μｇ／ ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中で インキュベートし、その際ＴＥＧＭには５〜１０％のＣＯＳ−１細胞細胞溶解物 と１０ｎＭの標識チアゾリジンジオン（［³Ｈ₂］ＡＤ−５０７５；２１Ｃｉ／ｍ ｍｏｌ）または［³Ｈ₂］実施例１１化合物（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とを含有させ 、これに試験化合物を添加し、または添加せずに前記インキュベーションを行な った。アッセイ混合物を４℃で〜１６時間インキュベートして最終体積３００μ ｌとした。結合しなかったリガンドを、氷上で〜１０分間２００μｌのデキスト ラン／ゼラチン被覆木炭を添加することにより除去した。４℃において３０００ ｒｐｍで１０分間遠心後、２００μｌの上清画分を液体シンチレーションカウン ターで計数した。これらのアッセイにおいて、ＡＤ−５０７５及び実施例１１化 合物のＫ_Dはいずれも１ｎＭである。ＰＰＡＲ受容体転写促進アッセイ Ａ．ｈＰＰＡＲγ及びｈＰＰＡＲδ活性化方法 １． プラスミド マウスグルココルチコイド受容体のＤＮＡ結合ドメインをｈＰＰＡＲγ２また はｈＰＰＡＲδのリガンド結合ドメインの隣りに挿入することによってキメラ受 容体発現構築物ｐＳＧ５−ｈＰＰＡＲγ２／ＧＲ及びｐＳＧ５−ｈＰＰＡＲδ／ ＧＲを調製した。これらのベクターはＤｒ．Ａｚｒｉｅｌ Ｓｃｈｍｉｄｔ（Ｍ ＲＬ）が快く提供してくれた。グルココルチコイド受容体応答性受容体ベクター ｐＭＭＴＶ／ｌｕｃ／ｎｅｏは、ルシフェラーゼ遺伝子（ｌｕｃ）及びネオマイ シン耐性遺伝子（ｎｅｏ）に隣接するマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモー ターを含む。このベクターは、Ｄｒ．Ａｚｒｉｅｌ Ｓｃｈｍｉｄｔ（Ｍｅｒｃ ｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から提供を受けたｐＭＭＴ Ｖ／ｌｕｃから構築した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞のトランスフェクションの前に、ｐ ＳＧ５−ｈＰＰＡＲγ２／ＧＲ及びｐＳＧ５−ｈＰＰＡＲδ／ＧＲをＸｂａＩで 線状化した。ｐＭＭＴＶ／ｌｕｃ／ｎｅｏ ＤＮＡはＰｖｕＩで切断した。ｐＳ Ｇ５のＳＶ４０プロモーター の隣りに完全長ｈＰＰＡＲγ２、ｈＰＰＡＲδ及びｈＰＰＡＲα ｃＤＮＡを挿 入することによって野生型受容体構築物ｐＳＧ５−ｈＰＰＡＲγ２、ｐＳＧ５− ｈＰＰＡＲδ及びｐＳＧ５−ｈＰＰＡＲαを調製した。ＰＰＡＲ応答性受容体構 築物ｐＰＰＲＥ−ｌｕｃは、チミジンキナーゼ最小プロモーター及びルシフェラ ーゼリポーター遺伝子に隣接する一般的（ｇｅｎｅｒｉｃ）ＰＰＲＥを３コピー 含んでいた。トランスフェクション制御ベクターｐＣＭＶ−ｌａｃＺはサイトメ ガロウイルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。 ２． 安定な細胞系の作製 空気中の１０％ ＣＯ₂から成る雰囲気下に３７℃においてＣＨＯ−Ｋ１細胞 を、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００単位／ｍ ｌのペニシリンＧ及び１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを含有するα 最少必須培地（ＭＥＭ）中に６×１０⁵細胞／６０ｍｍ径皿の密度で一晩播種し た。細胞をＯｐｔｉ ＭＥＭｌ血清減量培地で１回洗浄し、その後１００μｇの ＬｉＰｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）を製造元の指示に従って存 在させつつ４．５μｇのｐＳＧ５−ｈＰＰＡＲγ２／ＧＲまたはｐＳＧ５−ｈＰ ＰＡＲδ／ＧＲ発現ベクターと０．５μｇのｐＭＭＴＶ／ｌｕｃ／ｎｅｏとで同 時トランスフェクトした。トランスフェクション培地を２時間後に除去し、増殖 培地に置き換えた。３日間インキュベートした後、細胞懸濁液を１／１２５０及 び１／６２５０に稀釈し、細胞を１００ｍｍ径培養皿に入れることによって細胞 の継代培養を行なった。翌日、培地に５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を添加するこ とによって安定な細胞系の選択を開始した。１ヵ月の間細胞に選択培地を機械的 に供給し、１ヵ月経過時点で１２０コロニーを採取し、２４ウェル培養プレート に移した。１０日後、集密的なコロニーを６ウェルプレートに移してストックを 維持し、かつ９６ウェルプレートに移してルシフェラーゼ活性についてアッセイ を行なった。各クローンに関して４種の既知の作動物質を滴定することにより、 陽性クローンを特性解明し、かつ確認した。二つのクローンｇ２Ｂ２Ｐ２Ｄ９及 びｄ２Ａ５Ｐ２Ｇ３をスクリーニングのために選択した。 Ｂ．安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるｈＰＰＡＲ／ＧＲ転 写促進スクリーニング 空気中の１０％ ＣＯ₂から成る雰囲気下に３７℃において ｈＰＰＡＲγ２／ＧＲ及びｈＰＰＡＲδ／ＧＲ安定ＣＨＯ−Ｋ１細胞系を９６ウ ェル細胞培養プレートのウェル内の、１０％のＦＣＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及 び５００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するαＭＥＭ中に１×１０⁴細胞／ウェル の密度で播種した。２０時間のインキュベーション後、細胞をαＭＥＭで１回洗 浄し、その後空気中の１０％ ＣＯ₂から成る雰囲気下に、５％の木炭放散ＦＣ Ｓ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有させたαＭＥ Ｍ中でインキュベートした。細胞のこのインキュベーションは、試験化合物を存 在させずにかまたは一連の濃度の試験化合物を存在させて２４時間実施した。洗 浄した細胞から細胞溶解物を、Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（ Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造元の指示どおりに用いて調製した。細胞抽出物のルシフ ェラーゼ活性をＭＬ３０００ルミノメーター（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａ ｔｏｒｉｅｓ）において、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ 緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。転写促進野生型アッセイ Ａ．野生型ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ及びｈＰＰＡＲαに関 するリガンド活性の解明 １０％のＣＯ₂を含有させた加湿空気中で３７℃においてＣＯＳ−１細胞を２ ４ウェルプレートのウェル内の、１０％の木炭放散ウシ胎児血清、非必須アミノ 酸、１００単位／ｍｌのペニシリンＧ及び１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマ イシンを含有するダルベッコの改質イーダル培地（高グルコース）中に０．５× １０⁵細胞／皿の密度で播種した。２４時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を製造元の指示どおり に用いてトランスフェクションを行なった。転写促進実験用のトランスフェクシ ョン混合物には通常、０．１５ｍｇのｈＰＰＡＲγ２、ｈＰＰＡＲαまたはｈＰ ＰＡＲδ発現ベクター、０．１５ｍｇのリポーターベクターｐＰＰＲＥ−ｌｕｃ 、及びトランスフェクション効率の内部対照としての０．００１ｍｇのｐＣＭＶ −１ａｃＺを含有させた。先に述べた一次スクリーニングで有意の作動物質活性 を示した化合物を一連の濃度で、上記のようにトランスフェクトした細胞と共に ４８時間インキュベートすることにより、当該化合物の特性を更に解明した。ル シフェラーゼ活性を先に述べたようにして測定した。 実施例５に述べた方法においてｈＰＰＡＲγ２ ｃＤＮＡの替わりにｈＰＰＡ Ｒγ１ ｃＤＮＡを用いれば、野生型受容体構築物ｐＳＧ５−ｈＰＰＡＲγ１を 調製することも同様に可能である。 III．ｉｎ ｖｉｖｏ試験 方法 ｄｂ／ｄｂマウスは肥満した、高いインシユリン耐性を示す動物である。ｄｂ 座はレプチン（ｌｅｐｔｉｎ）受容体をコードすることが判明している。この動 物は実質的に高トリクリセリド血症及び高血糖症に罹患している。 雄のｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢のＣ５７Ｂ１／ＫＦＪ；Ｊａｃｋｓｏ ｎ Ｌａｂｓ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を１ケージに５匹ずつ入れ、粉 砕Ｐｕｒｉｎａ齧歯動物用飼料及び水を任意に摂取させた。動物とその飼料の重 量を１日置きに計測し、かつ動物に毎日賦形剤（０．５％カルボキシメチルセル ロース）を単独で、または示した用量の試験化合物と共にガバージュによって投 与した。薬物懸濁液は毎日調製した。試験期間中３〜５日間隔での尾部瀉血によ って得た血液から血漿グルコース、コレステロール及びトリグリセリド濃度を 測定した。グルコース、コレステロール及びトリグリセリド測定は、規定食塩液 で１：５または１：６（ｖ／ｖ）に稀釈したヘパリン化血漿を用いるＢｏｅｈｒ ｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１自動分析機（Ｂｏｅｈ ｖｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で行なっ た。痩せた動物は、同様に維持した同週齢のヘテロ接合マウスとした。本発明の 化合物は、少なくとも５日間毎日経口ガバージュにより投与した場合約１００ｍ ｇ／ｋｇ、好ましくは約１０〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量でトリクリセリド及びグ ルコースレベルを低下させることが判明した。 試験終了時に麻酔を掛けた動物から心臓穿刺によって得た血清またはＥＤＴＡ 処理血漿のリポタンパク質分析を行なった。アポリポタンパク質濃度をＥＬＩＳ Ａによって測定し、コレステロール粒子をＦＰＬＣ、沈澱または超遠心によって 分析した。安楽死の時点で液体窒素上で冷凍した組織から全肝ＲＮＡを調製した 。アポリポタンパク質ｍＲＮＡを、マウスまたはラットタンパク質に対して特異 的なプローブを用いてノザンブロットにおいて分析した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 263/56 Ｃ０７Ｄ 263/56 275/04 275/04 (31)優先権主張番号 ６０／０３４，４３４ (32)優先日 平成８年12月23日(1996．12．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 バーガー，ジヨエル・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バーガー，グレゴリー・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツチ，ケネス・ジエー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 グラハム，ドナルド・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ジヨーンズ，アンソニー・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ボン・ランジエン，デレク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 レイボウイツツ，マーク・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 モーラー，デイビツド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パツチエツト，アーサー・エー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 サンテイーニ，コンラツド アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 サホー，ソウミヤ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 トルマン，リチヤード・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 トーペンス，リチヤード・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ 〔式中 ＲはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{5 〜10}アリール及びＣ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から 選択され、その際前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては １〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15}アルキニル及びＣ_{3 〜1 0} シクロアルキルの中から選択され、その際前記アルキル、アルケニル、アルキ ニル及びシクロアルキルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ³はＨ、ＮＨＲ¹、ＮＨアシル、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{3 〜10}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜15} アルケニル、Ｃ_{1 〜15}アルコキシ、ＣＯ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ_{2 〜15}アルキニ ル、Ｃ_{5 〜10}アリール、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から選択され、その際前記アルキル、シクロアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１ 〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 （Ｚ−Ｗ−）はＺ−ＣＲ⁶Ｒ⁷−、Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−または Ｒ⁸はＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、ＮＲ⁶及びＳ（Ｏ）_pの中から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルの中から選択され、 Ｂは５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から独立に選択され、場合によっては当該複素環の任意の部位に置換 された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合によっては置換されていないかまた は１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15} アルキニル、ハロ、ＯＲ³、ＯＲＣＦ₃、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}アラルキル、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリール及びＣ_{1 〜10}アシルの中から選択され、その際前記アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１ 〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、＝Ｎ（ＯＲ）、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ ＣＯＲ³、ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、Ｃ Ｏ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、ＯＣＯＮ（Ｒ³）₂の中から選択さ れた基であり、その際前記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個のハロまたはＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＹはＳ（Ｏ）_p、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ −、−ＳＯ₂ＮＨ、−ＮＨＳＯ₂の中から選択され、 Ｙ¹はＯ及びＣの中から選択され、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂及び５−（１Ｈ−テトラゾール）の 中から選択され、 ｔ及びｖは独立に０または１であり、ただしその際ｔ＋ｖ＝１であり、 Ｑは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖状炭化水素であり、 ｐは０〜２である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能 な塩。 ２． Ｘ¹及びＸ²が独立にＨまたはハロであることを特徴とする請求項１に記載 の化合物。 ３． ＹがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． ＹがＳ（Ｏ）_pであり、その際ｐは０〜２であることを特徴とする請求項 １に記載の化合物。 ５． Ｙが−ＣＨ₂−であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６． Ｙが−ＣＯ−であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ７． Ｙが−ＮＨ−であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ８． Ｙが−ＮＨＳＯ₂または−ＳＯ₂ＮＨであることを特徴とする請求項１に記 載の化合物。 ９． Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １１． Ｂが５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜 ２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳの中から独立に選択され、場合によっては当該 複素環の任意の部位に置換された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合によって は置換されていないかまたは１〜３個の基Ｒ^aで置換されていることを特徴とす る請求項１に記載の化合物。 １２． ＲがＣ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{5 〜10}アリールであり、その際前記アルキ ルまたはアリールは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＣ_{1 〜15}アルキルであり、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはハロであり、 ＹはＯ、ＮＨまたはＳであり、 Ｙ¹はＯであり、 り、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＲ³、ＣＯＲ³、ＣＯ Ｎ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂の中から選択された基であり、その際前記アリー ル及びヘテロアリールは場合によっては１〜３個のハロまたは Ｃ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂または５−（１Ｈ−テトラゾール） である ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １３． ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［ ４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソチアゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソチアゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソ オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソ オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチルＳ−酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベ ンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ− 酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチルＳ，Ｓ−二酸化 物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸Ｓ，Ｓ−二酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸ｔ−ブチル、 ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベン ゾ［４，５］イソオキサゾール−６−オキシ）プロピル）チオ）フェニルプロピ オン酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル 酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾール オキシ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（２−フェニル−６−プロピル−５−ベンゾ−［４，７ ］−オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル 、 ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−シクロプロピルメチル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルチオ）−フェニル（２，２−ジメチル）酢酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−フェニル（２，２−ジメチル）酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−フェニル（２，２−ジメチル）酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）ブチルアミノ）−フェニルプロパン−３−酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルチオ）フェノキシ酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルチオ）フェノキシ酢酸、 ４−（４−（１−フェニル−４−プロピルベンゾ［ｄ］トリアゾル−５−イルオ キシ）ブチルオキシ）フェノキシ酢酸、 Ｎ−［４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオ キサゾル−６−イルオキシ）プロピルアミノ）フェニル］グリシン、 Ｎ−［３−（４−（４−フェニル−８−プロピルキナゾリン−７−イルオキシ） ブチルオキシ）フェニル］グリシン、 Ｎ−［４−（４−（４−フェニル−８−プロピルキナゾリン−７−イルオキシ） ブチルオキシ）フェニル］グリシン、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ４−（３−（４−フェニル−８−プロピルキナゾリン−７−イルオキシ）プロピ ルチオ）フェニル酢酸、 ３−（３−（２−フェニル−６−プロピルベンゾオキサゾル−５−イルオキシ） プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（２−フェニル−６−プロピルベンゾオキサゾル−５−イルオキシ） プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（２−フェニル−６−プロピルベンゾオキサゾル−５−イルオキシ） プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ３−（３−（２−フェニル−５−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（１−フェニル−４−プロピルベンゾ［ｄ］トリアゾル−５−イルオ キシ）プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロプ−２−エニルベンゾイソオキサゾル−６ −イルオキシ）ブチルオキシ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェノキシ酢酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−ブチルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキシ ）プロピルチオ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−ブチルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキシ ）プロピルチオ）−フェニルプロパン−３− 酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）−２−フェニル−２，２−ジメチル酢酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−（シクロプロピルメチル）ベンゾイソオキサゾ ル−６−イルオキシ）ブチルアミノ）−フェノキシ−２，２−ジメチル酢酸、 ３−（３−（３−ネオペンチル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イル オキシ）プロピルチオ）−３−メチルフェニル酢酸、 ４−（３−（３−（２−フェニル−２，２−ジメチル）−７−プロピルベンゾイ ソオキサゾル−６−イルオキシ）プロピルオキシ）−３−ブチルフェニル酢酸、 ４−（３−（３−クロロ−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキシ ）プロピルアミノ）−２−プロピルフェニル酢酸、 ３−（３−（３−クロロ−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキシ ）プロピルアミノ）−２−プロピルフェニル酢酸、 ４−（４−（３−ブトキシ−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）ブチルチオ）−２−フルオロフェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェノキシ酢酸、 ３−（３−（３−（３−ブチルフェニル）−７−ブチルベンゾイソオキサゾル− ６−イルオキシ）プロピルチオ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（３−（３−（２−トリル）−７−ブチルベンゾイソオキサゾル−６−イル オキシ）プロピルチオ）−フェニルプロパン−３−酸、 ４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピルベンゾイソオキサゾ ル−６−イルオキシ）プロピルオキシ）−２−フェニル−２，２−ジメチル酢酸 、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）−フェノキシ−２−スピロ−シクロプロピル酢酸、 ３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）−フェノキシ−２−ス ピロ−シクロプロピル酢酸、 ５−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イ ルオキシ）プロピルアミノ）フェニル−２−（２，２−ジメチル）−エチル）− テトラゾール、 ５−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）プロピルオキシ）フェニル−３−プロピル）−テトラゾール、 ５−（４−（４−（１−フェニル−４−プロピルベンゾ［ｄ］トリアゾル−５− イルオキシ）ブチルアミノ）フェニル−３−プロピル）−テトラゾール、 ５−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）プロピルチオ）フェノキシ−２−エチル）−テトラゾール、 ５−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）プロピルチオ）フェノキシ−２−エチル）−テトラゾール、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）−ブト−２−エン−チオ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾー ル）オキシ）プロピルオキシフェノキシ酢酸、 Ｎ−メチルスルホニル３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６ −ベンゾ［４，５］イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニルアセトア ミド、 ３，５−ジメトキシ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［ ４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３，５−ジクロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４ ，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３，５−ジメチル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４ ，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（（３−フェニルメチル−７−（ｎ−プロピ ル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェ ニル酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（ｎ−プロピル ）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニ ル酢酸、 ２−メチル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）ブチル）フェニルアセテート、 ３−クロロ−４−（（７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３−トリフルオロ プロピル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（４−クロロフェニルメチル）−７−（ｎ−プロピル ）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニ ル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピル−Ｎ−メチルアミ ノ）フェニルアセテート、 ３，５−ジプロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［ ４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３−フルオロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ３−イソブチル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンゾ− ［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ−二 酸化物、 −クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベ ンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルスルホキシ）フェニル酢 酸、 ３−フルオロ−４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４， ５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ，Ｓ− 二酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ−酸化 物、 ３−クロロ−４−（（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキ シ）プロピルスルフィニル）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルスルホニル）フェニル 酢酸、 ２，３−ジクロロ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ２−トリフルオロエトキシ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル 酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（３−シクロプロピル）−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニルアセテート 、 ２−（３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４ ，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ））フェニルプロピオン酸、 ３−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ））フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（３−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベンゾ−［ ４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェノキシ酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾ ール）オキシ）プロピルオキシフェノキシ酢酸、 （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオ キサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、 ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−７−（ｎ− プロピル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニル酢酸、 ３−メトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピ ル）−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロ ピルオキシ）フェニルアセテート、 ３−（４−（２−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）エチルオキシ））フェニルプロピオン酸、 （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオ キサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェノキシ酢酸、 Ｅ−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）桂皮酸、 Ｅ−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）桂皮酸、 ３−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸、 Ｎ−（（４−カルボメトキシメチル）ベンゾイル）−３−（３−フェニル−７− プロピル−６−ベンゾ［４，７］イソオキサ ゾリルオキシ）プロピルアミン、 ２−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ））フェノキシプロピオン酸、 ２−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェノキシプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（３−（７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 １−（３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロ ピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオ）フェニ ルシクロプロパンカルボン酸、 ４−（３−（３−エチル−７−フェニル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）プロピルオキシ）−３−クロロ−α，α−ジメチル−フェニルプ ロピオン酸、 ３−エトキシ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル −６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニルアセテート、及び３−クロロ−４−（ ３−（３−フェニル−６−プロピル−５−ベンゾ−［４，７］−イソオキサゾリ ルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸 の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １４． ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［ ４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−メトキシ−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソチアゾールオキシ）プロピルチオ） フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソチアゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−メチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソ オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３，７−ジプロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソ オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチルＳ−酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸Ｓ−酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチルＳ，Ｓ−二酸化 物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾール）オキシ）プロピルチオフェニル酢酸Ｓ，Ｓ−二酸化物、 ３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸ｔ−ブチル、 ２−メチル−２−（３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベン ゾ［４，５］イソオキサゾール−６−オキシ）プロピル）チオ）フェニルプロピ オン酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロピル− ６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル 酢酸メチル、 ３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル） −７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピル アミノ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（２−フェニル−６−プロピル−５−ベンゾ−［４，７ ］−オキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸メチル 、 ３−プロピル−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−シクロプロピルメチル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ３−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ３−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）フェノキシ酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルオキシ）フェノキシ酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルチオ）−３−プロピルフェニル酢酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）ブチルチオ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（４−（１−フェニル−４−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−５−イルオキ シ）ブチルチオ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルスルホノ）−３−プロピルフェ ニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルスルホノ）−３−クロロフェニル酢酸、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）ブチルチオ）−３−プロピルベンジル−テトラゾール、 ４−（４−（３−フェニル−７−プロピルインドル−６−イルオキシ）ブチルチ オ）−３−クロロベンジル−テトラゾール、 ４−（４−（１−フェニル−４−プロピルインドル−５−イルオキシ）ブチルチ オ）−３−クロロベンジル−テトラゾール、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イルオキ シ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾイソオキサゾル−６−イ ルオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、 ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピルベンゾ［ｃ］ピラゾル−６−イ ルオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（ｎ−プロピル ）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニ ル酢酸、 ３−プロピル−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５ ］−イソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ ゾールオキシ）ブチル）フェニルアセテート、 ３−クロロ−４−（（７−（ｎ−プロピル）−３−（３，３，３−トリフルオロ プロピル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルアミノ）フェニル酢酸、 −クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］ −イソオキサゾールオキシ）プロピルスルホキシ）フェニル酢酸、 ３−フルオロ−４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４， ５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキ シ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２−フェニルエチル）−７−プロピル−６−ベンゾ −［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルスルホニル）フェニル 酢酸、 ２，３−ジクロロ−４−（３−（３−ネオペンタール−７−プロピル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ２−（３−クロロ−４−（３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４ ，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ））フェニルプロピオン酸、 ３−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ））フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（３−（３−（３−フルオロフェニル）−７−プロピル−６− ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 ４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾ ール）オキシ）プロピルオキシフェノキシ酢酸、 （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオ キサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、 ３−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニルプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（（３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−７−（ｎ− プロピル）−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ ）フェニル酢酸、 ３−（４−（２−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）エチルオキシ））フェニルプロピオン酸、 （３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ− ［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェノキシ酢酸、 Ｅ−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）桂皮酸、 ３−（３−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ［４，５］イソオ キサゾール）オキシ）プロピルオキシ）フェニルプロピオン酸、 ２−（４−（３−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）プロピルオキシ））フェノキシプロピオン酸、 ２−（４−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イ ソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェノキシプロピオン酸、 ３−クロロ−４−（３−（７−シクロプロピルメチル−３−フェニル−６−ベン ゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、 １−（３−クロロ−４−（３−（３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−プロ ピル−６−ベンゾ［４，５］イソオキサゾー ル）オキシ）プロピルチオ）フェニルシクロプロパンカルボン酸、及び ４−（３−（３−エチル−７−フェニル−６−ベンゾ−４，５］−イソオキサゾ ールオキシ）プロピルオキシ）−３−クロロ−α，α−ジメチル−フェニルプロ ピオン酸 の中から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。 １５． 糖尿病を治療または予防する方法であって、糖尿病患者に有効量の式Ｉ 〔式中 ＲはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{5 〜10}アリール及びＣ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から 選択され、その際前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては １〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15}ア ルキニル及びＣ_{3 〜10}シクロアルキルの中から選択され、その際前記アルキル、 アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^a で置換されており、 Ｒ³はＨ、ＮＨＲ¹、ＮＨアシル、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{3 〜10}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜15} アルケニル、Ｃ_{1 〜15}アルコキシ、ＣＯ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ_{2 〜15}アルキニ ル、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から選択され、その際前記ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリー ルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 （Ｚ−Ｗ−）はＺ−ＣＲ⁶Ｒ⁷−、Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−または Ｒ⁸はＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、ＮＲ⁶及びＳ（Ｏ）_pの中から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルの中から選択され、 Ｂは５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から独立に選択され、場合によっては当該複素環の任意の部位に置換 された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合によっては置換されていないかまた は１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15} アルキニル、ハロ、ＯＲ³、ＯＲＣＦ₃、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}アラルキル、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリール及びＣ_{1 〜10}アシルの中から選択され、その際前記アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１ 〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、＝Ｎ（ＯＲ）、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ ＣＯＲ³、ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、Ｃ Ｏ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、ＯＣＯＮ（Ｒ³）₂の中から選択さ れた基であり、その際前記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個のハロまたはＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＹはＳ（Ｏ）_p、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ −、−ＳＯ₂ＮＨ、−ＮＨＳＯ₂の中から選択され、 Ｙ¹はＯ及びＣの中から選択され、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂及び５−（１Ｈ −テトラゾール）の中から選択され、 ｔ及びｖは独立に０または１であり、ただしその際ｔ＋ｖ＝１であり、 Ｑは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖状炭化水素であり、 ｐは０〜２である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含 む方法。 １６． トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、トリグリセリドレベ ルの低下を必要とする患者に有効量の式Ｉ 〔式中 ＲはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{5 〜10}アリール及びＣ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から 選択され、その際前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては １〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15}ア ルキニル及びＣ_{3 〜10}シクロアルキルの中から選択され、その際前記アルキル、 アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^a で置換されており、 Ｒ³はＨ、ＮＨＲ¹、ＮＨアシル、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{3 〜10}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜15} アルケニル、Ｃ_{1 〜15}アルコキシ、ＣＯ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ_{2 〜15}アルキニ ル、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から選択され、その際前記ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリー ルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 （Ｚ−Ｗ−）はＺ−ＣＲ⁶Ｒ⁷−、Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−または Ｒ⁸はＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、ＮＲ⁶及びＳ（Ｏ）_pの中から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルの中から選択され、 Ｂは５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から独立に選択され、場合によっては当該複素環の任意の部位に置換 された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合によっては置換されていないかまた は１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15} アルキニル、ハロ、ＯＲ³、ＯＲＣＦ₃、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}アラルキル、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリール及びＣ_{1 〜10}アシルの中から選択され、その際前記アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１ 〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、＝Ｎ（ＯＲ）、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ ＣＯＲ³、ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、Ｃ Ｏ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、ＯＣＯＮ（Ｒ³）₂の中から選択さ れた基であり、その際前記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個のハロまたはＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＹはＳ（Ｏ）_p、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ −、−ＳＯ₂ＮＨ、−ＮＨＳＯ₂の中から選択され、 Ｙ¹はＯ及びＣの中から選択され、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂及び５−（１Ｈ −テトラゾール）の中から選択され、 ｔ及びｖは独立に０または１であり、ただしその際ｔ＋ｖ＝１であり、 Ｑは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖状炭化水素であり、 ｐは０〜２である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含 む方法。 １７． 肥満症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有 効量の式Ｉ〔式中 ＲはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{5 〜10}アリール及びＣ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から 選択され、その際前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては １〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15}ア ルキニル及びＣ_{3 〜10}シクロアルキルの中から選択され、その際前記アルキル、 アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^a で置換されており、 Ｒ³はＨ、ＮＨＲ¹、ＮＨアシル、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{3 〜10}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜15} アルケニル、Ｃ_{1 〜15}アルコキシ、ＣＯ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ_{2 〜15}アルキニ ル、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から選択され、その際前記ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリー ルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 （Ｚ−Ｗ−）はＺ−ＣＲ⁶Ｒ⁷−、Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−または Ｒ⁸はＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、ＮＲ⁶及びＳ（Ｏ）_pの中から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルの中から選択され、 Ｂは５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から独立に選択され、場合によっては当該複素環の任意の部位に置換 された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合によっては置換されていないかまた は１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15} アルキニル、ハロ、ＯＲ³、ＯＲＣＦ₃、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}アラルキル、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリール及びＣ_{1 〜10}アシルの中から選択され、その際前記アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１ 〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、＝Ｎ（ＯＲ）、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ ＣＯＲ³、ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、Ｃ Ｏ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、ＯＣＯＮ（Ｒ³）₂の中から選択さ れた基であり、その際前記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個のハロまたはＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＹはＳ（Ｏ）_p、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ −、−ＳＯ₂ＮＨ、−ＮＨＳＯ₂の中から選択され、 Ｙ¹はＯ及びＣの中から選択され、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂及び５−（１Ｈ −テトラゾール）の中から選択され、 ｔ及びｖは独立に０または１であり、ただしその際ｔ＋ｖ＝１であり、 Ｑは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖状炭化水素であり、 ｐは０〜２である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含 む方法。 １８． アテローム性動脈硬化症を治療するか、またはアテローム性動脈硬化症 を発症し、もしくはアテローム性動脈硬化性疾患事象を有する危険性を低減する 方法であって、アテローム性動脈硬化症を発症し、またはアテローム性動脈硬化 性疾患事象を有する危険が有る哺乳動物に有効量の式Ｉ 〔式中 ＲはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{5 〜10}アリール及びＣ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から 選択され、その際前記アルキル、アリール 及びヘテロアリールは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15}アルキニル及びＣ_{3 〜1 0} シクロアルキルの中から選択され、その際前記アルキル、アルケニル、アルキ ニル及びシクロアルキルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ³はＨ、ＮＨＲ¹、ＮＨアシル、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{3 〜10}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜15} アルケニル、Ｃ_{1 〜15}アルコキシ、ＣＯ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ_{2 〜15}アルキニ ル、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から選択され、その際前記ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリー ルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 （Ｚ−Ｗ−）はＺ−ＣＲ⁶Ｒ⁷−、Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−または Ｒ⁸はＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、ＮＲ⁶及びＳ（Ｏ）_pの中から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルの中から選択され、 Ｂは５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から独立に選択され、場合によっ ては当該複素環の任意の部位に置換された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合 によっては置換されていないかまたは１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15} アルキニル、ハロ、ＯＲ³、ＯＲＣＦ₃、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}アラルキル、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリール及びＣ_{1 〜10}アシルの中から選択され、その際前記アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１ 〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、＝Ｎ（ＯＲ）、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ ＣＯＲ³、ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、Ｃ Ｏ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、ＯＣＯＮ（Ｒ³）₂の中から選択さ れた基であり、その際前記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個のハロまたはＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＹはＳ（Ｏ）_p、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ −、−ＳＯ₂ＮＨ、−ＮＨＳＯ₂の中から 選択され、 Ｙ¹はＯ及びＣの中から選択され、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂及び５−（１Ｈ−テトラゾール）の 中から選択され、 ｔ及びｖは独立に０または１であり、ただしその際ｔ＋ｖ＝１であり、 Ｑは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖状炭化水素であり、 ｐは０〜２である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含 む方法。 １９． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０μＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０μＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項１８に記載の方法。 ２０． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し 、ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１００ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特 徴とする請求項１９に記載の方法。 ２１． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは５０ｎＭ以下 のＩＣ₅₀を有し、ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは５０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有 することを特徴とする請求項２０に記載の方法。 ２２． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項２１に記載の方法。 ２３． 高密度リポタンパク質の血漿中レベルを上昇させる治療を必要とする哺 乳動物においてそのような治療を行なう方法であって、有効量の式Ｉ 〔式中 ＲはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{5 〜10}アリール及びＣ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から 選択され、その際前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては １〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15}アルキニル及びＣ_{3 〜1 0} シクロアルキルの中から選択され、その際前記アルキル、アルケニル、アルキ ニル及びシクロアルキルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ³はＨ、ＮＨＲ¹、ＮＨアシル、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{3 〜10}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜15} アルケニル、Ｃ_{1 〜15}アルコキシ、ＣＯ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ_{2 〜15}アルキニ ル、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から選択され、その際前記ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリー ルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 （Ｚ−Ｗ−）はＺ−ＣＲ⁶Ｒ⁷−、Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−または Ｒ⁸はＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、ＮＲ⁶及びＳ（Ｏ）_pの中から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルの中から選択され、 Ｂは５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から独立に選択され、場合によっては当該複素環の任意の部位に置換 された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合によっては置換されていないかまた は１〜３ 個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15} アルキニル、ハロ、ＯＲ³、ＯＲＣＦ₃、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}アラルキル、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリール及びＣ_{1 〜10}アシルの中から選択され、その際前記アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１ 〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、＝Ｎ（ＯＲ）、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ ＣＯＲ³、ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、Ｃ Ｏ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、ＯＣＯＮ（Ｒ³）₂の中から選択さ れた基であり、その際前記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個のハロまたはＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＹはＳ（Ｏ）_p、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ −、−ＳＯ₂ＮＨ、−ＮＨＳＯ₂の中から選択され、 Ｙ¹はＯ及びＣの中から選択され、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂及び５−（１Ｈ−テトラゾール）の 中から選択され、 ｔ及びｖは独立に０または１であり、ただしその際ｔ＋ｖ＝１であり、 Ｑは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖状炭化水素であり、 ｐは０〜２である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含 む方法。 ２４． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０μＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０μＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項２３に記載の方法。 ２５． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し 、ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１００ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特 徴とする請求項２４に記載の方法。 ２６． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは５０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは５０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項２５に記載 の方法。 ２７． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項２６に記載の方法。 ２８． 心筋梗塞に罹患したヒトに式Ｉ 〔式中 ＲはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{5 〜10}アリール及びＣ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から 選択され、その際前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては １〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15}アルキニル及びＣ_{3 〜1 0} シクロアルキルの中から選択され、その際前記アルキル、アルケニル、アルキ ニル及びシクロアルキルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｒ³はＨ、ＮＨＲ¹、ＮＨアシル、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{3 〜10}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜15} アルケニル、Ｃ_{1 〜15}アルコキシ、ＣＯ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ_{2 〜15}アルキニ ル、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリールの中から選択され、その際前記ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリー ルは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 （Ｚ−Ｗ−）はＺ−ＣＲ⁶Ｒ⁷−、Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ−または Ｒ⁸はＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、ＮＲ⁶及びＳ（Ｏ）_pの中から選択され、 Ｒ⁶及びＲ⁷は独立にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルの中から選択され、 Ｂは５員または６員複素環であり、前記複素環は０〜２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から独立に選択され、場合によっては当該複素環の任意の部位に置換 された２個のヘテロ原子とを有し、かつ場合によっては置換されていないかまた は１〜３個の基Ｒ^aで置換されており、 Ｘ¹及びＸ²は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜15}アルキル、Ｃ_{2 〜15}アルケニル、Ｃ_{2 〜15} アルキニル、ハロ、ＯＲ³、ＯＲＣＦ₃、Ｃ_{5 〜10}アリール、Ｃ_{5 〜10}アラルキル、 Ｃ_{5 〜10}ヘテロアリール 及びＣ_{1 〜10}アシルの中から選択され、その際前記アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３個の基Ｒ^aで置換 されており、 Ｒ^aはハロ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ³、ＯＲ³；ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、＝Ｎ（ＯＲ）、ＳＯ₂Ｒ³、ＮＲ³Ｒ³、ＮＲ³ ＣＯＲ³、ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ³、ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、Ｃ Ｏ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、ＯＣＯＮ（Ｒ³）₂の中から選択さ れた基であり、その際前記アリール及びヘテロアリールは場合によっては１〜３ 個のハロまたはＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されており、 ＹはＳ（Ｏ）_p、−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ −、−ＳＯ₂ＮＨ、−ＮＨＳＯ₂の中から選択され、 Ｙ¹はＯ及びＣの中から選択され、 ＺはＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨ₂及び５−（１Ｈ−テトラゾール）の 中から選択され、 ｔ及びｖは独立に０または１であり、ただしその際ｔ＋ｖ＝１であり、 Ｑは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和直鎖状炭化水素であり、 ｐは０〜２である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含 む心筋梗塞後療法。 ２９． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０μＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０μＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項２８に記載の方法。 ３０． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し 、ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１００ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特 徴とする請求項２９に記載の方法。 ３１． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは５０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは５０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項３０に記載の方法。 ３２． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項３１に記載 の方法。 ３３． 糖尿病を治療または予防する方法であって、糖尿病患者に請求項１５に 記載の方法で用いる化合物を有効量で、スルホニル尿素、フィブレート、ＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、β−シトステロール阻害剤、コレステロールアシ ルトランスフェラーゼ阻害剤、ビグアニド、コレスチラミン、アンギオテンシン II拮抗物質、メリナミド、ニコチン酸、フィブリノーゲン受容体拮抗物質、アス ピリン、α−ダルコシダーセ阻害剤、インシュリン分泌促進剤またはインシュリ ンと組み合わせて投与することを含む方法。 ３４． アテローム性動脈硬化症及び関連疾患事象を終息させ、予防し、または その発症の危険性を低減する方法であって、前記終息、予防または低減を必要と する患者に請求項１８に記載の方法で用いる化合物を有効量で、スルホニル尿素 、フィブレート、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、β−シトステロール阻害 剤、コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビグアニド、コレスチラ ミン、アンギオテンシンII拮抗物質、メリナミド、ニコチン酸、フィブリノーゲ ン受容体拮抗物質、アスピリン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン分 泌促進剤またはインシュリンと組み合わせて投与することを含む方法。 ３５． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０μＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０μＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項３４に記載の方法。 ３６． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し 、ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１００ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特 徴とする請求項３５に記載の方法。 ３７． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは５０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは５０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項３６に記載の方法。 ３８． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項３７に記載の方法。 ３９． 肥満症を治療または予防する方法であって、肥満症患 者に請求項１６に記載の方法で用いる化合物を有効量で、フェンフルラミン、デ キスフェンフルラミン、フェンチラミンまたはβ₃アドレナリン性受容体作動物 質と組み合わせて投与することを含む方法。 ４０． 糖尿病を治療するか、トリグリセリドレベルを低下させるか、アテロー ム性動脈硬化症及び関連疾患事象を終息させ、予防し、もしくはその発症の危険 性を低減するか、または高密度リポタンパタ質の血漿中レベルを上昇させるため の組成物であって、不活性キャリヤ及び有効量の請求項１に記載の化合物を含有 する組成物。 ４１． 糖尿病を治療するための組成物であって、不活性キャリヤを含有し、か つ請求項１に記載の化合物を有効量で、スルホニル尿素、フィブレート、ＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、β−シトステロール阻害剤、コレステロールアシ ルトランスフェラーゼ阻害剤、ビグアニド、コレスチラミン、アンギオテンシン II拮抗物質、メリナミド、ニコチン酸、フィブリノーゲン受容体拮抗物質、アス ピリン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン分泌促進剤またはインシュリ ンと組み合わせて含有する組成物。 ４２． アテローム性動脈硬化症及び関連疾患事象を終息させ、予防し、もしく はその発症の危険性を低減するか、または高密度リポタンパク質の血漿中レベル を上昇させるための組成物であって、不活性キャリヤを含有し、かつ請求項１に 記載の化合物を有効量で、スルホニル尿素、フィブレート、ＨＭＧ−ＣｏＡレダ クターゼ阻害剤、β−シトステロール阻害剤、コレステロールアシルトランスフ ェラーゼ阻害剤、ビグアニド、コレスチラミン、アンギオテンシンII拮抗物質、 メリナミド、ニコチン酸、フィブリノーゲン受容体拮抗物質、アスピリン、α− グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン分泌促進剤またはインシュリンと組み合わ せて含有する組成物。 ４３． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０μＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０μＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項４２に記載の組成物。 ４４． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し 、ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１００ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特 徴とする請求項４３に記載の組成物。 ４５． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは５０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは５０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項４４に記載の組成物。 ４６． 化合物がｈＰＰＡＲδ結合アッセイでは１０ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有し、 ｈＰＰＡＲδ転写促進アッセイでは１０ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有することを特徴と する請求項４５に記載の組成物。 ４７． 肥満症を治療するための組成物であって、不活性キャリヤを含有し、か つ請求項１に記載の化合物を有効量で、フェンフルラミン、デキスフェンフルラ ミン、フェンチラミンまたはβ₃アドレナリン性受容体作動物質と組み合わせて 含有する組成物。