JP4638229B2 - 新規ビニルカルボン酸誘導体およびその治療的使用 - Google Patents

新規ビニルカルボン酸誘導体およびその治療的使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は新規化合物、該化合物の薬学的組成物としての使用、該化合物を含有する薬学的組成物、およびこれら化合物および組成物を用いた治療方法に関する。更に特定すれば、本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors；PPAR）、特にPPARδサブタイプによって媒介される症状の治療および／または予防において利用することができる。
発明の背景
冠状動脈疾患（CAD）は、2型糖尿病および代謝性症候群の患者（即ち、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満の「致死性カルテット」のカテゴリーに入る患者）における主要な死亡原因である。
血中脂肪低下性フィブレート（hypolipidaemic fibrate）および抗糖尿病性チアゾリジンジオンは、別々に、有効なトリグリセリド低下活性を示す。しかし、それらは2型糖尿病または代謝性症候群の患者に頻繁に見られる異常脂質血症のための単独療法として選択するには十分に強くはなく、また有効でもない。チアゾリジンジオンはまた、2型糖尿病の動物モデルおよびヒトの循環グルコースレベルを強力に低下させる。しかし、フィブレート類の化合物は血糖症に対する有益な効果はない。これら化合物の分子的作用に関する研究により、チアゾリジンジオンおよびフィブレートは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）ファミリーの異なる転写因子を活性化することによって、それらの作用を働かせるものであり、両者共に、血症トリグリセリド含量の調節において重要な役割を果たす特定の酵素およびアポリポタンパク質の発現の増大および減少をもたらすことが示された。一方、フィブレートは、主に肝臓において作用するPPARαアクチベータである。他方において、チアゾリジンジオンは脂肪組織に対して主に作用する、PPARγの高親和性リガンドである。
脂肪組織は、脊椎動物における脂質ホメオスタシスおよびエネルギーバランスの維持において中心的な役割を果たす。脂肪細胞は、栄養が豊富な時期にトリグリセリドの形態でエネルギーを蓄積し、栄養が枯渇したときには遊離脂肪酸の形態でそれを放出する。白色脂肪組織の発達は、生活の全体に亘る連続的な分化プロセスの結果である。多くの証拠が、この細胞分化を開始し且つ結果としてもたらす際の、PPARγの中心的な役割を示している。幾つかの高度に専門化されたタンパク質が脂肪細胞の分化の際に誘導され、それらの殆どは脂質の蓄積および代謝に関与している。PPARγの活性化からグルコース代謝の変化（筋肉におけるインスリン抵抗性における最も顕著な減少）に至る正確な関連は、未だ明らかにされていない。可能性のある関連は遊離脂肪酸を介するものであり、筋肉組織ではなく脂肪組織において、PPARγがリポタンパク質リパーゼ（LPL）、脂肪酸輸送タンパク質（FATP）およびアシルCoAシンターゼ（ACS）を誘導することである。次いで、これは血漿中における遊離脂肪酸の濃度を劇的に低下させ、細胞レベルでの基質競合に起因して、骨格筋および高代謝速度の他の組織は最終的に脂肪酸酸化からグルコース酸化にスイッチし、結果としてインスリン抵抗性が低下する。
PPARαは、脂肪酸β酸化の促進に関与する。齧歯類では、脂肪酸代謝に関与する遺伝子発現におけるPPARαに媒介された変化が、主に肝臓および腎臓に限定されたペルオキシソーム増殖、多面的な細胞応答の現象の基礎に存在し、これらは齧歯類において肝臓癌発生に導く可能性がある。人間には、このペルオキシソーム増殖という現象は見られない。齧歯類のペルオキシソーム増殖におけるその役割に加えて、PPARαはまた、齧歯類およびヒトにおけるHDLコレステロールの制御に関与する。この効果は、少なくとも部分的には、PPARαに媒介された腫瘍HDLアポリポタンパク質、即ち、apo A-Iおよびapo A-IIの転写調節に基づいている。また、フィブレートおよび脂肪酸のトリグリセリド低下作用はPPARαを含んでおり、以下の通り要約することができる：（I）リポタンパク質リパーゼおよびapo IIIレベルの変化に起因した、増大した脂質分解および残遺物粒子のクリアランス；（II）細胞の脂肪酸取り込み、並びにその後の脂肪酸結合性タンパク質およびアシルCoAシンターゼの誘導によるアシルCoA誘導体への変換の刺激；（III）脂肪酸β酸化経路の誘導；（VI）脂肪酸およびトリグリセリド合成の低下；および最後に、（V）VLDL産生の現象。従って、トリグリセリドに富む粒子の向上したカタボリズム、並びに減少したVLDLの分泌は、フィブレートの血中脂肪低下効果に寄与する機構を構成するものである。
PPARδの活性化は、当初、グルコースレベルまたはトリグリセリドレベルの調節には関与しないと報告された（Berger et al., j. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pp. 6718-6725）。後になって、PPARδの活性化が、db／dbマウスにおけるHDLコレステロールの増大したレベルを導くことが示された（Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336）。更に、PPARδアゴニストは、インスリン抵抗性の中年の肥満したアカゲザルに投与したときに、投与量に依存して血清HDLコレステロールの劇的な上昇を生じる一方、低密度LDL、絶食時トリグリセリド、および絶食時インスリンのレベルを低下させた（Oliver et al. PNAS 2001、98、5306-5311）。またその同じ論文によって、PPARδの活性化は、逆コレステロール輸送体ATP結合性カセットA1を増大させ、アポリポタンパク質A1特異的コレステロール流出を誘導することが示された。筋肉内での脂肪酸酸化におけるPPARδの関与は、更に、PPARαノックアウトマウスにおいて実証された。Muoio et al.（J. Biol. Chem. 2002、277、26089-26097）は、骨格筋における高レベルのPPARδが、PPARαの結合を補償できることを示した。これらの所見を総合すれば、PPARδの活性化が、心血管系疾患、並びにアテローム硬化症、高トリグリセリド血症および混合型異常脂血症を含む症状の治療および予防において有用であることが示唆される（WO 01/00603）。
多くのPPARδ化合物が、高血糖症、高脂血症および高コレステロール血症の治療に有用であると報告されてきた（WO 02/59098、WO 01/603、WO 01/25181、WO 02/14291、WO 01/79197、WO 99/4815、WO 97/28149、WO 98/27974、WO 97/28115、WO 97/27857、WO 97/28137、WO 97/27847）。
単独のアプローチとしてグルコースを低下させることは、2型糖尿病および代謝性症候群に付随するマクロ血管合併症を克服するものではない。従って、2型糖尿病および代謝性症候群の新規な治療は、これら症候群に付随する顕性高トリグリセリド血症の低下、並びに高血糖症の緩和の両方を目的としなければならない。
これは、種々の程度のPPARα、PPARγおよびPPARδの活性化を示す化合物の研究が、2型糖尿病、異常脂血症、シンドロームX（代謝性症候群、即ち、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満）、心血管系疾患（アテローム硬化症を含む）および高コレステロール血症のような疾患の治療に大きな可能性を持った、効果的なトリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコース低下薬の発見に導くべきことを示している。
WO 97/48674には、種々の抗菌剤が、抗感染剤として記載されている。この発明は次式の化合物からなるものである：
Figure 0004638229
Lは、N、CHおよびCからなる群から選択されてよく；
G、Eは、フェニル、置換フェニル、フェニルC1-4-アルキル、置換フェニルC1-4-アルキル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-チエニルおよび3-チエニルから独立に選択されてよく;
Jは、CHまたはOであってよく;
Xは、O、S、NR、およびC(O)NRからなる群から選択されてよく；
Arは、アリールまたは置換アリールであってよく；
Wは、OまたはSであってよく；
Aは、なかでもNRR、アミジノ、COOH；CHRCOOH、CH=CHR、CH=C(COOH)2からなる群から選択されてよく；
q、pは、独立に0または1であってよく；またm、nは、独立に0〜6であってよい。
定義
ここに与えられる構造式において、および本明細書の全体を通して、下記の用語は以下に示される意味を有する。
ここで用いる「C1-6-アルキル」の用語は、単独または組合わせにおいて、指示された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素鎖を表す。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-6-アルキルカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して連結された、支持された数の炭素原子を有する上記で定義した「C1-6-アルキル」基を表す。代表的な例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、スルホニル基を介して連結された上記で定義した「C1-6-アルキル」基を含む１価の置換基を意味する。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、tert-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-6-アルキルアミド」の用語は、アミノ基を介して連結されたアシル基を意味する。代表的な例には、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C3-6-シクロアルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、指示された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を表す。代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C2-6-アルケニル」の用語は、2ないし特定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、オレフィン的に不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。代表的な例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、iso-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C2-6-アルキニル」の用語は、2ないし指定された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する、不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。代表的な例には、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C4-6-アルケンイニル（alkenynyl）」の用語は、4ないし指定された数の炭素原子、並びに少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合の両方を有する、不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。代表的な例には、1-ペンテン-4-イニル、3-ペンテン-1-イニル、1,3-ヘキサジエン-5-イニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-6-アルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、エーテル酸素から自由原子価結合をもったエーテル酸素を介して連結されるように構成された、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖状アルコキシキの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等である。分岐鎖状アルコキシの例は、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ等である。
ここで用いる「C3-6-シクロアルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、エーテル酸素からの自由原子価結合をもったエーテル酸素を介して結合される、指定された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を表す。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等である。
ここで用いる「C1-6-アルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、硫黄原子からの自由原子価結合をもった二価の硫黄原子を介して結合され且つ1〜6の炭素原子を有する上記で定義した「C1-6-アルキル」基を含んだ、直鎖もしくは分岐鎖の１価の置換基を意味する。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C3-6-シクロアルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、硫黄原子からの自由原子価結合をもった二価の硫黄原子を介して結合される、指定された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を表す。シクロアルキルチオ基の例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等である。
ここで用いる「C1-6-アルキルアミノ」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素原子からの自由原子価結合をもったアミノを介して結合される、上記で定義された「C1-6-アルキル」基を意味する。代表的な例にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-6-アルキルアミノカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して結合されるC1-6-モノアルキルアミノ基を含む１価の置換基、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、2-メチルブチルアミノカルボニル、3-メチルブチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、4-メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、および2-2-ジメチルプロピルアミノカルボニル等を意味する。
ここで用いる「C3-6-シクロアルキルアミノ」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素原子からの自由原子価結合をもったアミノを介して結合される、指定された数の炭素原子を有する飽和の単環式炭化水素基を表す。代表的な例には、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-6-アルコキシC1-6-アルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、上記で定義した「C1-6-アルコキシ」基が結合している上記で定義した「C1-6-アルキル」基を意味する。代表的な例には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アリール」の用語は、芳香族の単環式炭化水素基または芳香族の縮環した２環式もしくは３環式の炭化水素基を意味する。代表的な例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アリーレン」の用語は、二価の芳香族性の単環式炭化水素基、または二価の芳香族性の縮環した２環式もしくは３環式の炭化水素基を意味する。代表的な例にはフェニレン、ナフチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アリールカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して結合される上記で定義した「アリール」基を表す。代表的な例にはフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントラセニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、アズレニルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アリールスルホニル」の用語は、スルホニル基を介して結合される上記で定義した「アリール」基を意味する。代表的な例にはフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントラセニルスルホニル、フェナントレニルスルホニル、アズレニルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アリールアミド」の用語は、アミノ基を介して結合されるアリールカルボニル基を意味する。代表的な例にはフェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、アントラセニルカルボニルアミノ、フェナントレニルカルボニルアミノ、アズレニルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「パーハロメチル」の用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルまたはトリヨードメチルを意味する。
「パーハロメトキシ」の用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、またはトリヨードメトキシを意味する。
ここで用いる「C1-6-ジアルキルアミノ」の用語は、二つの水素原子が、指定された炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素鎖で独立に置換されたアミノ基を意味する。代表的な例にはジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-(n-ブチル)-N-メチルアミノ、ジ(n-ペンチル)アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-6-ジアルキルアミノカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して結合されるC1-6-ジアルキルアミノ基を含んだ１価の置換基、例えば、ジメチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、N-(n-ブチル)-N-メチルアミノカルボニル、ジ(n-ペンチル)アミノカルボニル等を意味する。
ここで用いる「アシル」の用語は、カルボニル基を介して結合される上記で定義した「C1-6-アルキル」基を含んだ１価の置換基を意味する。代表的な例にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含んだ、5〜7員の単環式芳香族系または8〜10員の２環式芳香族系を含む１価の置換基、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、プテリジニル、およびプリニル等を意味する。
ここで用いる「ヘテロアリーレン」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含んだ二価の、5〜7員の単環式芳香族系または8〜10員の２環式芳香族系、例えば、フリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、インドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾフラニレン、プテリジニレン、およびプリニレン等を意味する。
ここで用いる「ヘテロアリールオキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、酸素原子からの自由原子価結合をもった酸素原子に結合された上記で定義したヘテロアリール、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、プテリジニルオキシ、およびプリニルオキシ等を意味する。
ここで用いる「アラルキル」の用語は、芳香族炭化水素で置換された1〜6の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭素鎖を意味する。代表的な例には、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル等が含まれるが、これらに減手胃されない。
ここで用いる「アリールオキシ」は、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等を意味する。
ここで用いる「アラルコキシ」の用語は、芳香族炭化水素で置換されたC1-6-アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネトキシ、3-フェニルプロポキシ、1-ナフチルメトキシ、2-(1-ナフチル)エトキシ等を意味する。
ここで用いる「ヘテロアラルキル」の用語は、ヘテロアリール基で置換された1〜6の炭素を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭素鎖、例えば、(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリジル)エチル等を意味する。
ここで用いる「ヘテロアラルコキシ」の用語は、酸素原子からの自由原子価結合をもった酸素原子に結合された、ここで定義したヘテロアリールアルキルを意味する。代表的な例には、酸素に結合された(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アリールチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、硫黄原子からの自由原子価結合をもった、二価の硫黄を介して結合されるアリール基を意味し、該アリール基はC1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-6-アルコキシで任意に１置換もしくは多置換される。代表的な例にはフェニルチオ、(4-メチルフェニル)-チオ、(2-クロロフェニル)チオ等が含まれるが、これらに限定されない。
上記で定義した一定の用語は、構造式において２回以上現れることもあり、このようなとき、それぞれの用語は他とは独立に定義されるべきである。
ここで用いる「任意に置換される」の用語は、問題の基が置換されないか、または特定された１以上の置換基で置換されるかの何れかである。問題の基が２以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
発明の説明
本発明は、下記一般式（I）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、または互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体に関する：
Figure 0004638229
ここで、
X1は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換され；
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；または
・それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-ジアルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；
X2は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そのそれぞれは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換され；
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；または
・それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；
X3は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換され；
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；または
・それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-ジアルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；
X4は、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、そのそれぞれは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換され；
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；または
・それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；
Arは、下記から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリーレンであり；
・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ；または
・それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ；
Y1は、OまたはSであり；
Y2は、OまたはSであり；
Zは、-(CH2)n-（ここでのnは、1、2または3である）であり；
R1は、水素、ハロゲン、または下記から選択される置換基であり；
・それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ；
R2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケンイニル（alkenynyl）もしくはアリールである。
一つの実施形態において、本発明は、X1が、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリールである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリールである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X1が１以上のハロゲンで任意に置換されるフリルまたはチエニルである、式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、X2が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン、または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X2が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン、または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル
もう一つの実施形態において、本発明は、X2がフェニレンである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリールである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリールである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が１以上のハロゲンで任意に置換されるフリルまたはチエニルである、式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、X3が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン、または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X4が下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン、または
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル。
もう一つの実施形態において、本発明は、X4がフェニレンである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、Arが下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはシアノ；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3-6-シクロアルキルチオ。
もう一つの実施形態において、本発明は、Arが下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである、式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアラルコキシ。
もう一つの実施形態において、本発明は、Arが任意にメチルで置換されるフェニレンである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、Arがフェニレンである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、Y1がSである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、Y2がOである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、nが1である式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、R1が水素または下記から選択される置換基である式（I）の化合物に関する：
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アラルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ。
もう一つの実施形態において、R1が水素または下記から選択される置換基である式（I）の化合物に関する：
・１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ。
もう一つの実施形態において、本発明は、R1が水素である式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、R2が水素である式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アルキルがメチルまたはエチルである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アルケニルがビニルまたは1-プロペニルである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アルキニルが1-プロピニルである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アルケンイニル（alkenynyl）が1-pentene-4-yneである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アルコキシがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アリールがフェニルである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アリーレンがフェニレンである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、ハロゲンがフッ素または塩素である式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、パーハロメチルがトリフルオロメチルである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、パーハロメトキシがトリフルオロメトキシである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、ヘテロアリールがフリルまたはチエニルである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジルである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アリールオキシがフェノキシであるである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、アラルコキシがベンジルオキシである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、置換基R1およびX4がトランス-コンフィギュレーションで配置される式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、置換基R1およびX4がシス-コンフィギュレーションで配置される式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、PPARδアゴニストである式（I）の化合物に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、選択的PPARδアゴニストである式（I）の化合物に関する。
本発明の化合物の例は、下記の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体である：
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル-アリルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(フラン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(フラン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)- アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸 {4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-トリフルオロメチル-フェノキシ}-酢酸
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル-アリルオキシ)-フェノキシ]-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-( -フラン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(フラン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}- -フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]- -フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル2-エチル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル2-エチル-アリルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(フラン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(フラン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}- 2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル2-エチル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル2-エチル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-フェノキシビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-フェノキシビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エチル-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル2-エトキシ-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル2-エトキシ-アリルオキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(フラン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(フラン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル2-エトキシ-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル2-エトキシ-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル] 2-エトキシ-アリルオキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(4-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エトキシ-アリルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-フェノキシビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-フェノキシビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(2'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル-アリルオキシ)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-( -フラン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(フラン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルスルファニル}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アリルオキシ}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルオキシ}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(4-{3,3-ビス-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-2-エチル-アリルスルファニル}-2-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-フェノキシビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(4'-イソプロピル-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルオキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
{4-[3,3-ビス-(3'-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-クロロ-フェノキシ}-酢酸。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な塩基付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、および硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic acid）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等が含まれる。薬学的に許容可能な無機または有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci., 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩等が含まれる。アミンおよび有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジンなどが含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、ヒスチジン等が含まれる。
薬学的に許容可能な塩は、式（I）の化合物と、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等のような1〜4当量の塩基とを、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中で反応させることによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。また、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、およびそれらの誘導体等のような有機塩基を使用してもよい。或いは、適用可能な場合には、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコールアセトン、THF、ジオキサン等のような溶媒中において、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等で処理することによって調製される。また、溶媒の混合物を使用してもよい。
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能なときには何時でも、それらの単一のエナンチオマー形態の反応体をプロセスにおいて使用することにより、または慣用的な方法によって立体異性体の混合物を分割することによって調製すればよい。幾つかの好ましい方法には、微生物的分割、酵素的分割、並びに適用可能な場合は何時でも、マンデル酸、カンファー酸、酒石酸および乳酸等のキラル酸、またはブルシン、(R)-もしくは(S)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体などのキラル塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。通常使用される方法は、Jaques et alの「Enantiomers、Racemates and Resolution」（Wiley Interscience, 1981）に従う。更に詳細に言えば、式（I）の化合物は、キラルなアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されるアミノアルコールで処理することによって、ジアステレオマーアミドの１：１混合物に変換されてよい。酸をアミン変換するためには、慣用的な反応条件を用いればよい。このジアステレオマーは、分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することができ、また、式（I）の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することによって調製することができる。
本発明の一部を形成する一般式（I）の化合物の種々の多型体は、異なる条件下で式（I）の化合物を結晶化することにより調製することができる。例えば、再結晶化のために通常用いられる種々の溶媒またはそれらの混合物；異なる温度での結晶化；結晶化の際の非常に速い冷却から非常に遅い冷却に亘る種々の冷却モードを使用する。また、多型体は、化合物を加熱または溶融させた後に、徐冷却または急冷却することによっても得ることができる。多型体の存在は、固体プローブNMRスペクトル、IRスペクトル、走査型示差熱分析、粉末Ｘ線回折または他の技術によって決定することができる。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与したとき、活性な薬理学的物質になる前に、代謝プロセスによって科学的変換を受けるものである。一般に、このようなプロドラッグは、必要な式（I）の化合物へとインビボで容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な方法は、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」、H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
本発明はまた、本発明の化合物の活性な代謝物をも包含する。
本発明はまた、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に、活性成分として、少なくとも一つの式（I）の化合物、またはその何れかの光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
本発明は更に、上記で述べた症状のように、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors；PPAR）に媒介される症状を治療および／または予防するための薬学的組成物を製造するための、一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物の使用に関する。
更なる側面において、本発明は、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療および／または予防するための薬学的組成物を製造するための、一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
更なる側面において、本発明の化合物は、IGTの治療および／または予防のために有用である。
更なる側面において、本発明の化合物は、II型糖尿病の治療および／または予防のために有用である。
更なる側面において、本発明の化合物は、IGTからII型糖尿病への進行を遅延または防止するために有用である。
更なる側面において、本発明の化合物は、非インスリン要求性のII型糖尿病からインスリン要求性のII型糖尿病への進行を遅延または防止するために有用である。
もう一つの側面において、本発明の化合物は、血中のグルコースおよびトリグリセリドのレベルを低下させ、従って、糖尿病および／または肥満のような病気および障害を治療および／または予防するために有用である。
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、インスリン抵抗性（II型糖尿病）、グルコース寛容減損、異常脂血症、並びに高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心筋虚血および他の心血管系障害のようなシンドロームＸに関連した障害を治療および／または予防するために有用である。
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、ランゲルハンス島のβ細胞のような哺乳類細胞におけるアポトーシスの減少に有効である。
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む一定の腎疾患の治療のために有用である。
更にもう一つの側面において、本発明の化合物はまた、痴呆症における認識機能の改善、糖尿病合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の治療、並びに骨喪失（たとえば骨粗鬆症）の予防ために有用である。
本発明の化合物はまた、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病薬、血圧降下剤、糖尿病に由来しまたはこれに付随する合併症の治療剤および／または予防剤、並びに肥満に由来しまたはこれに付随する合併症および疾患の治療剤および／または予防剤のような、１以上の更なる薬理学的活性物質と組合せて投与してもよい。
従って、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合せて投与してもよい。
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミンに調節される転写物）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞凝縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出性化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出性ホルモン）アゴニスト、UCP 2もしくは3（結合解離タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、およびTRβアゴニストからなる群から選択される。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満剤はレプチンである。
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はデキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミンである。
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、本明細書の一部として本願に援用するノボノルディスクA/SのWO 98/08871に開示されたGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤が含まれる。
経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、ノボノルディスクA/Sおよびアグーロンファーマシューテカルズ社（Agouron Pharmaceuticals, Inc.）のWO 99/01423に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、本明細書の一部として本願に援用するノボノルディスクA/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されたカリウムチャンネル開放剤、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込み調節剤、HMG CoA阻害剤（スタチン類）等の抗高脂血症剤および抗脂血症剤のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用するアゴニストおよび薬剤を含むものである。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物はインスリンと組合わせて投与される。
更なる実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクカミド、グリピジド、またはグリカジドと組合わせて投与される。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニド（例えばメトホルミン）と組合わせて投与される。
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド（例えばレパグリニドまたはセナグリニド）と組合わせて投与される。
更なる実施形態において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤（例えばミグリトールまたはアカルボース）と組合わせて投与される。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジドまたはレパグリニドと組合わせて投与される。
更に、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合わせて投与されてもよい。
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン（cholestyramine）、コレスチポール（colestipol）、クロフィブレート（clofibrate）、ジェムフィブロジル（gemfibrozil）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プロブコール（probucol）、またはデキストロチロキシン（dextrothyroxine）と組合わせて投与される。
更なる実施形態において、本発明の化合物は、上記で述べた化合物の１以上と組合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびロバスタチン等と組合わせて投与される。
更に、本発明の化合物は、１以上の降圧剤と組合わせて投与されてもよい。降圧剤の例は、アルプレノロール（alprenolol）、アテノロール（atenolol）、チモロール（timolol）、ピンドロール（pindolol）、プロプラノロール（propranolol）およびメトプロロール（metoprolol）等のβブロッカー；ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル（lisinopril）、キナラプリル（quinapril）およびラミプリル（ramipril）等のACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ニフェジピン（nifedipine）、フェロジピン（felodipine）、ニカルジピン（nicardipine）、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン（nimodipine）、ジルチアゼム（diltiazem）およびベラパミル（verapamil）等のカルシウムチャンネルブロッカー；およびドキサゾシン（doxazosin）、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン（prazosin）およびテラゾシン（terazosin）等のαブロッカーである。更に、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」（19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995）を参照することができる。
本発明による化合物と、上記で述べた１以上の化合物、および任意に１以上の更なる薬理学的活性物質との適切な組合せは、発明の範囲内にあるものとみなされることが理解されるべきである。
本発明はまた、上記の新規化合物、その誘導体、その類似体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物を調製する方法にも関する。
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合わせて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro，Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。この組成物は慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局所的塗布剤の形態であってよい。
典型的な組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤（キャリアもしくは希釈剤であってよい）と会合した、またはキャリアで希釈された、或いはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器形態のキャリア中に封入された、式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を含んでいる。当該組成物の製造においては、薬学的組成物の調製のための従来の技術を使用すればよい。例えば、通常、活性化合物はキャリアと混合され、またはキャリアで希釈され、或いはアンプル、カプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形態のキャリア中に封入されるであろう。キャリアが希釈剤として働くとき、それは担体、賦形剤、または活性化合物のための媒質として作用する固体、半固体、または液体材料であってよい。活性化合物は、顆粒状の固体容器、例えばサシェーに吸着されてもよい。適切なキャリアの幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤には、単独の、またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような、当該技術において知られた何れかの持続放出材料が含まれる。当該処方はまた、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、保存剤、甘味剤、香料を含んでいてもよい。本発明の処方剤は、当該技術において周知の方法を用いることにより、患者に投与した後に迅速な、持続的な、または遅延した活性成分の放出を提供するように処方してもよい。
当該薬学的組成物は滅菌することができ、また所望であれば、活性化合物と有害な反応をしない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、バッファーおよび／または着色物質などを混合してもよい。
投与経路は、経口、経鼻、肺、経皮的、または非経腸的経路のような、活性化合物を適切または望ましい作用部位へと効果的に輸送する何れのルートであってもよく、例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、点眼溶液または軟膏であり、経口経路が好ましい。
経口投与のために固体キャリアが使用されるときは、この製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。液体キャリアが使用されるとき、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってもよい。
経鼻投与については、当該製剤は、液体キャリア（特にエアロゾル適用のための水性キャリア）中に溶解または懸濁された、式（I）の化合物を含むことができる。このキャリアは、可溶化剤（例えばポリエチレングリコール）、表面活性剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収増強剤、またはパラベンのような保存剤などの添加剤を含んでいてもよい。
非経腸的適用のためには、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは活性成分をポリヒドロキシ化ひまし油中に溶解した水性溶液が特に好ましい。
経口適用については、タルクおよび／または炭水化物のキャリアもしくはバインダなどを有する錠剤、ドラジェー、またはカプセルが特に好ましい。錠剤、ドラジェーまたはカプセルのための好ましいキャリアには、乳糖、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。シロップまたはエリキシールは、甘味添加された担体を使用できる場合に使用することができる。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有する：
＜コア＞:
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5 mg
コロイド状に酸化ケイ素 1.5 mg
微結晶セルロース（Avicel） 70 mg
修飾セルロースガム 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
＜コーティング＞:
HPMC 約9 mg
＊Mywacett 9-40 T 約0.9 mg
＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用された
アシル化モノグリセリド
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。
本発明の化合物は、血糖の調節に関する疾患の治療、予防、排除、緩和、または寛解を必要としている哺乳類、特にヒトに対して投与することができる。
このような哺乳類には、例えば家庭用のペットのような家畜、および野生動物のような非家畜の何れの動物も含まれる。
本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。典型的な経口投与量は、1回以上の投与、例えば1〜3回の投与で投与される1日当り約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは1日当り約0.01〜約50mg/kg体重、より好ましくは1日当り約0.05〜約10mg/kg体重である。正確な投与量は、投与の頻度および形式、治療すべき患者の性別、年齢、体重および一般症状、治療される症状の性質および重篤度、並びに治療すべき併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
当該処方剤は、当業者に知られた方法によって、単位投与量形態で提供されるのが便利である。1日当り1回以上、例えば1日1〜3回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは0.5mg〜約200mgを含有することができる。
ここに記載された新規な何れの特徴または特徴の組合せも、本発明に不可欠のものとみなされる。
本発明はまた、下記を含んでなる上記化合物の調製方法にも関する。
＜一般的方法(A)＞
ステップA：
次式（II）の化合物を、
Figure 0004638229
（ここでのX1、X2、X3およびX4は上記で定義した通りである）
水素化ナトリウム、EtONa等の塩基の存在下で、ウィッティッヒ様のプロセスにより、例えば(EtO)2PO(CHR1)COOR6（ここでのR6はアルキル基)と反応させて、次式（III）の化合物を得る：
Figure 0004638229
（ここでのX1、X2、X3、X4、R1およびR6は上記で定義した通りである）。
ステップB：
式（III）の化合物（ここでのX1、X2、X3、X4、R1およびR6は上記で定義した通り）を、水素化ジブチルアルミニウムのような適切な試薬で還元して、次式（IV）の化合物を得る：
Figure 0004638229
（ここでのX1、X2、X3、X4およびR1は上記で定義した通りである）。
ステップC：
上記式（IV）の化合物（ここでのX1、X2、X3、X4、およびR1は上記で定義した通り；但しX1、X2、X3またはX4がヒドロキシで置換されるときに該官能基を保護しなればならない場合を除く）を、トリフェニルホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチル等を使用して、Mitsunobuの条件下で、次式（V）の化合物
Figure 0004638229
（ここでのY1、Ar、Y2、ZおよびR2は上記で定義した通り；
但し、R2が水素でない場合を除く）
と反応させて、式（I）の化合物（ここでのX1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2 は上記の通り；但し、R2が水素でないものを除く）を得る。
＜一般的方法(B)＞
ステップA：
上記の式IVの化合物（ここでのX1、X2、X3、X4、およびR1は上記で定義した通り）における-OH官能基を、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939；Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363 and J. Org. Chem., Vol. 36 (20), 3044-3045、1971に従う方法による）、トリフレート等のような適切な脱離基（L）に変換して、次式（VI）の化合物を得る。
Figure 0004638229
（ここでのX1、X2、X3、X4、R1およびLは上記で定義した通りである）。
ステップB：
上記の式（VI）の化合物（ここでのLは、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート等のような脱離基であり、またX1、X2、X3、X4およびR1は上記で定義した通り）を、式（V）の化合物（ここでのY1、Ar、Y2、ZおよびR2は上記で定義した通り；但しR2は水素ではない）と反応させて、式（I）の化合物（ここでのX1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2は上記で定義した通りである；但し、R2は水素ではない）を得る。
＜一般的方法(C)＞
ステップA：
次式（VII）の化合物を、
Figure 0004638229
（ここで、X2、X4およびR1は上記で定義した通りである）
Pd2(dba)3／Pd(P(t-Bu)3)2／KF／THFのような適切なカップリング条件下で、X1またはX3のボロン酸誘導体と反応させて、式IVの化合物（X1、X2、X3、X4およびR1は上記で定義した通り）を得る。
ステップB：
上記式（IV）の化合物を、方法AのステップCで説明したようにして還元し、式（I）の化合物（ここでのX1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2は上記で定義した通り；但しR2は水素ではない）を得る。
＜一般的方法(D)＞
ステップA：
式（I）の化合物（ここでの X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2は上記で定義した通りであるが、R2は水素ではない）を化学的または酵素的に鹸化することにより、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2が上記で定義した通りであり、R2が水素である式（I）の化合物を得る。
＜一般的方法(E)＞
ステップA：
式VIIの化合物（X2、X4およびR1は上記で定義した通り）を、トリフェニルホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチル等のような試薬を使用して、Mitsunobu条件下で、式Vの化合物（ここでのY1、Ar、Y2、ZおよびR2は上記で定義した通りであるが、R2は水素ではない）と反応させ、次式（VIII）の化合物を得る：
Figure 0004638229
（ここでのX2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2は上記で定義した通りである；
但し、R2は水素ではない）。
ステップB：
上記式（VIII）の化合物（ここでのX2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2は上記で定義した通りであるが、R2は水素ではない）を化学的または酵素的に鹸化することにより、X2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2は上記で定義した通りであるが、R2は水素ではない式（VIII）の化合物を得る。
ステップC：
式VIIIの化合物（ここでのX2、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2は上記で定義した通り）を、Pd2(dba)3／Pd(P(t-Bu)3)2／KF／THFのような適切なカップリング条件下で、X1またはX3のボロン酸誘導体と反応させて、式（I）の化合物（ここでのX1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1およびR2は上記で定義した通り）を得る。
例１（一般的方法(E)）
[4-(3,3-ビス-ビフェニル4-イル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
Figure 0004638229
ステップA：
乾燥したトルエン（300 ml）中の NaH（3.53 g、88.2 mmol）の溶液に、0℃において、トルエン（100 ml）中のホスホノ酢酸トリエチル（13.2 g、58.8 mmol）を、滴下により添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、その後に、THF（100 ml）中の4,4-ジブロモベンゾフェノン（10.0 g、29.4 mmol）を加えた。該反応混合物を48時間撹拌した。エタノール（10 ml）および水（300 ml）を加え、その混合物を酢酸エチル-メタノール（2%、2×150 ml）で抽出した。合体させた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテル）により精製して、ガム状の3,3-ビス-(4-ブロモフェニル)-アクリル酸エチルを得た。ヘキサンからの結晶化により、8.77 g（73%）の収率で白色結晶を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz)；δ 1.20 (3H、t)、4.05 (2H、q)、6.35 (1H、s)、7.0-7.1 (4H、dm)、7.40-7.52 (4H、dm)。
3,3-ビス-(4-ブロモフェニル)-アクリル酸エチル（8.75 g、21.3 mmol）を、乾燥THF（35 ml）中に溶解した。DIBAL-H（トルエン中1.5 M、43 ml、64.0 mmol）を-15℃で添加し、この反応混合物を30分間撹拌した。水中の塩化アンモニウム溶液を加え、該混合物を酢酸エチル（3×50 ml）で抽出した。合体させた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、3,3-ビス-(4-ブロモフェニル)-プロ-2-エン-1-オールを6.0gの収量（7676%）で得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz)；δ 1.15 (1H、br s)、4.16-4.20 (2H、dd)、6.25 (1H、t)、7.0-7.1 (4H、dm)、7.40-7.52 (4H、dm)。
3,3-ビス-(4-ブロモフェニル)-プロ-2-エン-1-オール（2.98 g、8.1 mmol）およびトリブチルホスフィン（2.4 g、12.1 mmol）を、乾燥THF（150 ml）中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（ADDP）（3.1 g、12.1 mmol）を加え、この反応混合物を5分間撹拌した。(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル（2.06 g、9.7 mmol；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,13、1517）を徐々に加え（5分）、0℃で2時間、撹拌を続けた。水（100 ml）を加え、その混合物をジクロロメタン（2×150 ml）で抽出した。合体させた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液： ジクロロメタン）により精製して、4.0 g（88%）の{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステルを得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz)；δ 2.20 (3H、s)、3.44 (2H、d)、3.78 (3H、s)、4.64 (2H、s)、6.11 (1H、t)、6.55 (1H、d)、6.73 (2H、d)、6.98 (2H、d)、7.10 (2H、bs)、7.38 (2H、d)、7.43 (2H、d).
ステップB：
{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステルの溶液（530 mg、0.94 mmol)および1M NaOH（2.0 ml、2.0 mmol）のエタノール（20 ml）を、室温で2時間撹拌した。この反応混合液に、水（20 ml）および1N HCl（3.0 ml）を加えた。その水相をジクロロメタン（2×50 ml）で抽出し、合体させた有機相を MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、482 mg（93%）の{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz)；δ 2.20 (3H、s)、3.45 (2H、d)、4.68 (2H、s)、6.10 (1H、t)、6.58 (1H、d)、6.75 (2H、d)、6.98 (2H、d)、7.10-7.13 (2H、m)、7.38 (2H、d)、7.43 (2H、d).
ステップC：
窒素雰囲気下に維持された蒸発された震盪フラスコ（evaporated schlenk flask）に、{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（297 mg、0.54 mmol）、フェニルボロン酸（152 mg、1.2 mmol）、KF（104 mg、1.79 mmol）、Pd2(dba)3（30 mg、33 mmol）およびPd(P(t-Bu)3)2（33 mg、65 mmol）を加えた。この固体混合物に、該混合物を窒素下に維持しながらTHF（6 ml）を加えた。反応混合物を室温で1時間、続いて50℃で4時間撹拌した。塩化アンモニウム（5 ml）の飽和溶液を加え、該混合物をジクロロメタン（2×20 ml）で抽出した。有機相を乾燥して蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：THF (8：3)）により精製して、155 mg（53%）の収量で表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) ；δ 2.22 (3H、s)、3.61 (2H、d)、4.60 (2H、s)、6.21 (1H、t)、6.59 (1H、d)、7.00-7.77 (20H、m).
例２（一般的方法(E)）
{4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
Figure 0004638229
ステップC：
窒素雰囲気下に維持された蒸発させた震盪フラスコの中に、{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（208 mg、0.38 mmol、例１のステップA-B）、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸（280 mg、1.4 mmol）、KF（77 mg、1.33 mmol）、Pd2(dba)3（21 mg、23 mmol）および Pd(P(t-Bu)3)2（23 mg、46 mmol）を加えた。この固体混合物に、該混合物を窒素下維持しながら、THF（5 ml）を加えた。この反応混合物を室温で1時間、続いて50℃で4時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、その混合物をジクロロメタン（2×20 ml）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：メタノール (9:1)）により精製して、95 mg（36%）の収量で表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) ；δ 2.18 (3H、s)、3.10 (3H、s)、3.12 (3H、s)、3.57 (2H、d)、4,62 (2H、s)、6.26 (1H、t)、6.60 (1H、d)、7.12 (4H、m)、7.31 (2H、d)、7.53 (2H、d)、7.85 (2H、d)、7.74 (2H、d)、7.81 (2H、d)、8.00 (4H、m)。
例３（一般的方法(E)）
{4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
Figure 0004638229
ステップC：
窒素雰囲気下に維持された蒸発させた震盪フラスコの中に、{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（231 mg、0.42 mmol、例１のステップA-B）、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（203 mg、1.1 mmol）、KF（81 mg、1.39 mmol）、Pd2(dba)3（23 mg、25 mmol）およびPd(P(t-Bu)3)2（26 mg、51 mmol）を加えた。この固体混合物に、該混合物を窒素下に維持しながら、THF（5 ml）を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて50℃で10時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（5 ml）を加え、その混合物をジクロロメタン（2×20 ml）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。その残渣をHPLCによって精製して、140 mg（49%）の収量で表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) ；δ 2.22 (3H、s)、3.59 (2H、d)、4,66 (2H、s)、6.24 (1H、t)、6.61 (1H、d)、7.08-7.90 (18H、m)。
例４（一般的方法(E)）
[4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル4-イル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
Figure 0004638229
ステップC：
窒素雰囲気下に維持された蒸発させた震盪フラスコの中に、{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（225 mg、0.41 mmol、例１のステップA-B）、ビフェニルボロン酸（163 mg、0.8 mmol）、KF（79 mg、1.35 mmol）、Pd2(dba)3（23 mg、25 mmol）および Pd(P(t-Bu)3)2（26 mg、51 mmol）を加えた。この固体混合物に、該混合物を窒素下に維持しながらTHF（6 ml）を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、続いて70℃で10時間撹拌した。塩化アンモニウム（5 ml）の飽和溶液を添加し、該混合物をジクロロメタン（2×20 ml）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて。その残渣をHPLCで精製して、55 mg（19%）の収量で表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO、300 MHz)；δ 2.12 (3H、s)、3.60 (2H、d)、4,68 (2H、s)、6.24 (1H、t)、6.77 (1H、d)、7.02-7.90 (28H、m)。
例５（一般的方法(E)）
{4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
Figure 0004638229
ステップC：
窒素雰囲気下に維持された蒸発させた震盪フラスコの中に、{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（225 mg、0.41 mmol、実施例１のステップA-B）、N,N-ジメチルベンズアミド-3-ボロン酸（182 mg、0.94 mmol）、KF（79 mg、1.35 mmol）、Pd2(dba)3（23 mg、25 mmol）およびPd(P(t-Bu)3)2（26 mg、51 mmol）を加えた。この固体混合物に、該混合物を窒素下に維持しながらTHF（6 ml）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて50℃で1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（5 ml）を加え、該混合物をジクロロメタン（3×20 ml）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール(9:1)）で精製して、90 mg（32%）の収率で表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz)；δ 2.19 (3H、s)、2.99 (3H、s)、3.07 (3H、s)、3.14 (3H、s)、3.17 (3H,s)、3.48 (2H、d)、4,57 (2H、s)、6.25 (1H、t)、6.64 (1H、d)、6.74 (2H、d)、6.93 (1H、d)、7.17-8.00 (15H、m)。
例６（一般的方法(E)）
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
Figure 0004638229
ステップC：
マイクロ波オーブン用の瓶の中に、窒素下において、{4-[3,3-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（175 mg、0.34 mmol、例１のステップA-B）、ピリジン-3-ボロン酸（91 mg、0.74 mmol）、炭酸ナトリウム（215 mg、2.0 mmol）、Pd(PPh3)2Cl（15 mg、0.02 mmol）、ジメチルエーテル（2.9 ml）、水（1.25 ml）およびエタノール（99%、0.8 ml）を加えた。マイクロ波オーブン中において、150℃で5分間、反応を実行した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン:メタノール(4:1)）により精製して、102 mg（56%）の収量で表題化合物を得た。
1H NMR (MeOD、400 MHz)；δ 2.17 (3H、s)、3.55 (2H、d)、4.49 (2H、s)、6.36 (1H、t)、6.68 (1H、d)、7.00-7-65 (12H、m)、8.03-8.14 (2H、m)、8.51 (2H、m)、8.77 (1H、s)、8.85 (1H、s)。
例７
{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-トリフルオロメチル-フェノキシ}-酢酸
Figure 0004638229
ステップA：
THF（230 ml）中のホスホノ酢酸トリエチル（11.7 g、52.4 mmol）の0℃溶液に、5分間に亘って、油中のNaH 60%（2.6 g；109 mmol）を加えた。この反応混合物を30分間撹拌し、その後、4,4-ジヨードベンゾフェノン（18.8 g、42.4 mmol；Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999、72、115-120）を10分間に亘って添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（5 ml）を加え、続いてデカント（decalite）した。この混合物を蒸発させ、固体残渣をジクロロメタン（3×200 ml）で抽出した。合体させた有機相を蒸発させて、粗生成物を17.9 g（80%）の収率で得た。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）により精製して、3,3-ビス-(4-ヨードフェニル)-アクリル酸エチルを油状物として9.6 g（43%）の収率で得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz)；δ 1.15 (3H、t)、4.07 (2H、q)、6.35 (1H、s)、6.90-7.02 (4H、m)、7.63-7.75 (4H、m).
ステップＢ：
THF（1.5 ml）中の3,3-ビス-(4-ヨードフェニル)-アクリル酸エチル（706 mg、1.4 mmol）に、-20℃において、DIBAL-Hの溶液（トルエン中の1.5 M、6.3 ml、9.5 mmol）を45分間に亘って加えた。反応混合物を更に1時間撹拌した。塩化アンモニウムの溶液を添加し、その混合物に酢酸エチル（40 ml）を加えてデカントした。該混合物を濾過し、その濾液を酢酸エチル（100 ml）で洗浄した。合体した濾液を蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン:THF (8:3)）により精製して、3,3-ビス-(4-ヨードフェニル)-プロ-2-エン-1-オールを541 mg（84%）の収量で得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz)；δ 1.60 (1H、br s)、4.20 (2H、d)、6.23 (1H、t)、6.84-7.00 (4H、m)、7.57-7.75 (4H、m)。
ステップC：
マイクロ波オーブン用の瓶の中に、窒素下において、3,3-ビス-(4-ヨードフェニル)-プロ-2-エン-1-オール（326 mg、0.7 mmol）、ピリジン-3-ボロン酸（199 mg、1.6 mmol）、炭酸ナトリウム（449 mg、4.2 mmol）、Pd(PPh3)2Cl（32 mg、0.04 mmol）、ジメチルエーテル（4.2 ml）、水（1.8 ml）およびエタノール（99%、1.2 ml）を加えた。該マイクロ波オーブン中において、140℃で7分間反応を行った。反応混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン:THF (1:1)）により精製して、3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オールを205 mg（72%）の収量で得た。
1H NMR (MeOD、400 MHz)； δ 4.18 (2H、d)、6.36 (1H、t)、7.32 (2H、d)、7.38 (2H、d)、7.44-7.54 (2H、m)、7.59 (2H、d)、7.69 (2H、d)、8.02-8.14 (2H、m)、8.51 (2H、m)、8.75-8.85 (2H、m)。
トリフェニルホスフィン（138 mg、0.68 mmol）およびADDP（173 mg、0.68 mmol）を、0℃において、THF（5 ml）中の3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オール（100 mg、0.27 mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素下において5分間撹拌した。(4-メルカプト-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（BioOrg. Med. Chem. Lett. 2003,13、1517の方法と同様にして調製した）（92 mg、0.32 mmol）を徐々に反応混合物に加え、その反応混合物を0℃において更に2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、その残渣をエーテル（2×15 ml）と共に磨砕した。濾過したエーテル相を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製して、{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-トリフルオロメチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを100 mg（60%）の収量で得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHz)；δ 1.24 (3H、t)、3.61 (2H、d)、4.22 (2H、q)、4.70 (2H、s)、6.23 (1H、t)、6.77 ( 1H、d)、7.05 (2H、d)、7.25-7.62 (10 H、m)、7.74-7.95 (2H、m)、8.60 (2H、m)、8.82-8.94 (2H、m)。
エタノール（10 ml）中の{4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-トリフルオロメチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（70 mg、0.1 mmol）の溶液および1N NaOH（0.5 ml）を、75℃において1時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を1N HCl（0.7 ml）で処理し、塩化メチレン（2×25 ml）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、表題化合物を23 mg（34%）の収量で得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHz)；δ 3.45 ( 2H、d)、4.89 (2H、s)、6.27 (1H、t)、6.80 (3H、m)、7.27 (2H、d)、7.38-7.75 (8H、m)、8.06 (1H、m)、8.33 (1H、m)、8.58 (2H、m)、8.85 (1H、s)、9.27 (1H、s)。
＜薬理学的方法＞
インビトロでの、PPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタの活性化作用：
PPARの一時的なトランス活性化アッセイは、それぞれキメラ試験タンパク質およびレポータタンパク質コードする二つのプラスミドを、ヒトHEK293細胞の中に一時的にトランスフェクトすることに基づいている。該キメラ試験タンパク質は、酵母GAL4転写因子由来のDNA結合ドメインを、ヒトPPARタンパク質のリガンド結合ドメインに融合させたものである。PPAR-LBDは、リガンド結合ポケットに加えて、天然の活性化ドメイン（活性化機能2＝AF2）をも含んでおり、融合タンパク質がPPARリガンド依存性の転写因子として機能することを可能にする。GAL4 DBDは、Gal4エンハンサ（HEK293細胞には存在しないもの）にのみ結合するように、該キメラタンパク質に指令するであろう。当該レポータプラスミドは、蛍ルシフェラーゼタンパク質の発現を駆動するGal4エンハンサーを含んでいた。トランスフェクションの後、HEK293細胞はGAL4-DBD-PPAR-LBD 融合タンパク質を発現させた。次いで、該融合タンパク質はGal4エンハンサに結合してルシフェラーゼの発現を制御し、またリガンドの不存在下では何もしないであろう。PPARリガンドを細胞に加えると、PPARタンパク質の活性化に対応する量でルシフェラーゼタンパク質が産生されるであろう。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質を添加した後の発光によって測定される。
細胞培養およびトランスフェクション：
HEK293細胞を、DMEM＋10% FCSの中で増殖させた。トランスフェクション時に50〜80％の集密度を与えるように、トランスフェクションの前日に、細胞を96-ウエルのプレートに播種した。0.64 μg pM1α/γLBD、0.1 μg pCMVβGal、0.08 μg pGL2(Gal4)5および 0.02 μg pADVANTAGEを含んだ合計 0.8 μgのDNAを、FuGeneトランスフェクション試薬を使用し、また製造業者（Roche）のインストラクションに従って、ウエル毎にトランスフェクションした。48時間に亘って細胞にタンパク質を発現させ、続いて化合物を添加した。
プラスミド：それぞれヒト肝臓、脂肪組織および胎盤に由来するmRNAの逆転写により合成されたcDNAを使用して、PCR増幅を行うことにより、ヒトPPARα、γおよびδが得られた。増幅されたcDNAをpCR2.1の中にクローニングし、配列決定した。各PPARアイソフォームのリガンド結合ドメイン（LBD)をPCRによって作製し（PPARα: aa 167〜C末端；PPARγ: aa 165〜C末端；PPARδ: aa 128〜C末端）、この断片を、ベクターpM1（Sadowski et al. (1992)、Gene 118、137）の中にインフレームでサブクローニングすることにより、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメイン（DBD）に融合させて、プラスミドpM1αLBD、pM1γLBDおよびpM1δを作製した。これに続く融合を、配列決定によって確認した。レポータは、GAL4認識配列の5リピートをコードするオリゴヌクレオチド（5×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)）（Webster et al. (1988)、Nucleic Acids Res. 16、8192）を ベクターpGL2プロモータ（Promega社）の中に挿入し、プラスミドpGL2(GAL4)5を作製することによって構築された。pCMVβGalはClontech社から購入し、またpADVANTAGEはPromega社から購入した。
インビトロのトランス活性化アッセイ：
化合物： 全ての化合物をDMSO中に溶解し、細胞に添加するときに1：1000に希釈した。化合物は、0.001〜300μMの濃度で四回試験された。細胞を化合物で24時間処理し、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物は、少なくと二つの別々の実験で試験した。
ルシフェラーゼアッセイ： 試験化合物を含む媒質を吸引し、1mM Mg++およびCa++ を含む100 μl PBS inclを各ウエルに添加した。このルシフェラーゼアッセイは、LucLiteキットを使用し、製造業者（Packard Instruments）のインストラクションに従って行った。発光は、パッカード（Packard）社のLumiカウンタ上でカウントすることにより定量した。βガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクション溶解物から、25 μlの上清を新たなマイクロプレートに移した。β-ガラクトシダーゼアッセイはPromega社のキットを使用して行い、Labsystems Ascent Multiscanリーダで読取った。このβ-ガラクトシダーゼのデータを使用して、ルシフェラーゼのデータを正規化した（トランスフェクション効率、細胞増殖など）。
＜統計的方法＞
化合物の活性は、未処理のサンプルに比較した誘導倍数として計算される。各化合物にの効果（最大活性）は、PPARαについてはWy14,643、PPARγについてはロシグリタゾン（Rosiglitazone）、およびPPARδについてはカルバサイクリン（Carbacyclin）と比較したときの相対的活性として与えられる。そのEC50は、観察された最大活性の50％を与える濃度である。EC50値は、GraphPad PRISM 3.02（GraphPadソフトウエア、San Diego、Ca）を使用した非線型回帰により計算された。その結果を、平均±SDとして表した。

Claims (11)

  1. 下記一般式（I）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体：
    Figure 0004638229
    ここで、
    X1は、それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、フェニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノカルボニルもしくはC1-6-ジアルキルアミノカルボニルから選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、または、X1は、それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、フェニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノカルボニルもしくはC1-6-ジアルキルアミノカルボニルから選択される１以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
    X2は、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンであり；
    ・ハロゲン；または
    ・任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル；
    X3は、それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、フェニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、またはC1-6-ジアルキルアミノカルボニルから選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、または、X3は、それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、フェニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、またはC1-6-ジアルキルアミノカルボニルから選択される１以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
    X4は、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンであり；
    ・ハロゲン；または
    ・任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル；
    Arは、メチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換されるフェニレンであり；
    Y1は、Sであり；
    Y2は、Oであり；
    Zは、-(CH2)n-（ここでのnは、1である）であり；
    R1は、水素、または下記から選択される置換基であり；
    ・それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ；
    R2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケンイニル（alkenynyl）もしくはフェニルである。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、X1は、それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、フェニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノカルボニルもしくはC1-6-ジアルキルアミノカルボニルから選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、X1は、それぞれが任意に１以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル、フェニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノカルボニルもしくはC1-6-ジアルキルアミノカルボニルから選択される1以上の置換基で任意に置換されるピリジルである化合物。
  4. 請求項１から３の何れか１項に記載の化合物であって、X2がフェニレンである化合物。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、X3は、それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、フェニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、またはC1-6-ジアルキルアミノカルボニルから選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物。
  6. 請求項４に記載の化合物であって、X3は、それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、フェニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、またはC1-6-ジアルキルアミノカルボニルから選択される１以上の置換基で任意に置換されるピリジルである化合物。
  7. 請求項１から６の何れか１項に記載の化合物であって、X4がフェニレンである化合物。
  8. 請求項１から７の何れか１項に記載の化合物であって、Arがフェニレンである化合物。
  9. 請求項１から８の何れか１項に記載の化合物であって、R1が水素である化合物。
  10. 請求項１から９の何れか１項の何れか１項に記載の化合物であって、R2が水素である化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物であって、下記の化合物、その薬学的に許容可能な酸または塩基との塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である化合物：
    [4-(3,3-ビス-ビフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
    {4-[3,3-ビス-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
    {4-[3,3-ビス-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
    [4-(3,3-ビス-[1,1';4',1'']ターフェニル-4-イル-アリルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
    {4-[3,3-ビス-(3'-ジメチルカルバモイル-ビフェニル-4-イル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
    {4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
    {4-[3,3-ビス-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-アリルスルファニル]-2-トリフルオロメチル-フェノキシ}-酢酸。
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