JP2007509921A

JP2007509921A - 新規化合物、および薬剤におけるそれらの使用：それらを調製する方法およびそれらを含有する薬学的組成物

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Publication number: JP2007509921A
Application number: JP2006537450A
Authority: JP
Inventors: ランガマドハバンガラム，; デブナスブーニヤ，; サイバルクマーダス，; ランヤンチャクラバルティ，; ジャヴェッドイクバル，; ズートハークマーシャルマ，
Original assignee: ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2004-01-29
Publication date: 2007-04-19
Also published as: CN1867546A; NO20061310L; ZA200602491B; EP1678128A1; WO2005040104A1; IL174248A0; US20070043035A1; RU2006112342A; AU2004283147A1; MXPA06003019A; CA2538630A1; BRPI0414554A

Abstract

本発明は、新規な抗高脂血症、肥満抑制、低コレステロール血性および抗糖尿病性化合物に関する。さらに特定すると、本発明は、一般式（Ｉ）の新規アルキルカルボン酸、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物に関し、ここで、全ての記号は、本記述で定義したとおりである。本発明の他の局面は、通常の薬学的に使用されるキャリア、希釈剤などと組み合わせて、一般式（Ｉ）の化合物と、１種以上のＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；肥満抑制薬；リポ蛋白障害治療薬；血糖降下剤：インスリン；ビグアナイド剤；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；二重ＰＰＡＲαおよびγまたはそれらの混合物とを含有する薬学的組成物を提供することにある。

Description

（発明の分野）
本発明は、新規な抗高脂血症、肥満抑制、低コレステロール血性および抗糖尿病性化合物に関する。さらに特定すると、本発明は、一般式（Ｉ）の新規アルキルカルボン酸、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物に関する：

ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ_２Ｒ^８、−ＯＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８ＣＯＯＲ^９、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^８ＣＳＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２ＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９または−ＣＯＲ^９から選択され、ここで、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ^１１を表わし、ここで、Ｒ^１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ^７およびＲ^１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される．
「−−−−」は、結合または非結合を表わす。

本発明はまた、上記化合物を調製する方法に関する。

本発明の化合物は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、トリグリセリドを低下させ、総コレステロール（ＴＣ）を低下させ、血漿グルコースを低下させ、冠状動脈心臓疾患およびアテローム硬化症に対して有益な影響を有する。

一般式（Ｉ）の化合物は、体重を減少させることにおいて、ならびにアテローム硬化症、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、末梢血管疾患および関連する障害のような疾患の処置および／または予防のために有用である。これらの化合物は、高脂血症、高血糖症、高コレステロール血症の処置、アテローム発生性リポタンパク質、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）およびＬＤＬの低下のために有用である。本発明の化合物は、腎臓疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性糸球体硬化症およびネフロパシーが挙げられる）の処置に有用であり得る。一般式（Ｉ）の化合物はまた、レプチン耐性、グルコース寛容減損、症候群Ｘに関連する障害（例えば、高血圧症、肥満、インスリン耐性、冠状動脈心臓疾患および他の心臓血管障害）の処置および／または予防に有用である。これらの化合物はまた、痴呆における認知機能を改善するため、糖尿病合併症、内皮細胞活性化に関する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、摂食障害、炎症を処置するため、ならびに癌の処置するために、アルドースレダクターゼインヒビターとして有用であり得る。本発明の化合物はまた、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビター；コレステロール吸収インヒビター；抗肥満薬物；リポタンパク質障害処置薬物；血糖降下剤：インスリン；ビグアニド；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；二重ＰＰＡＲαおよびγまたはこれらの混合物のうちの１種以上とを組み合わせて／これらと同時に、上記の疾患の処置および／または予防において有用である。

（発明の背景）
アテローム硬化症および他の末梢血管疾患は、数百万人もの人々の生活の質に影響を及ぼす。従って、高コレステロール血症および高脂質血症の病因論の理解および有効な治療ストラテジーの開発に、かなりの注意が払われてきた。

スタチンおよびフィブリン酸は、高脂血症の処置のためにより広く使用されている薬物である。スタチンは、コレステロール生合成によってこの処置にＨＭＧＣｏＡレダクターゼ酵素を介して作用する。スタチンの主な効果は、ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを低下させることである。高脂血症用化合物のフィブリン酸の別のクラスは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ）（ＰＰＡＲ）−αサブタイプの弱いアゴニストであることが知られている。ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は、核レセプタースーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲのガンマ（γ）アイソフォーム（ＰＰＡＲγ）は、脂肪細胞の分化（非特許文献１）およびエネルギーホメオスタシス（非特許文献２）を調節することに影響を与えたが、ＰＰＡＲのアルファ（α）アイソフォーム（ＰＰＡＲα）は、脂肪酸参加（非特許文献３）を媒介し、それによって、結果として、血漿中の遊離脂肪酸の循環を減少させる（非特許文献４）。ＰＰＡＲαアゴニストは、肥満の処置に有用であることが分かった（特許文献１）。多量の情報が、心臓血管のリスクプロフィールに対するＰＰＡＲ−αアゴニストとしてのフィブリン酸の影響として現れる。これらの化合物は、アテローム発生性異常リポタンパク質血症を中和する（ｃｏｒｒｅｃｔ）。いくつかの血管造影的介入治験が、心臓血管事象の発生率の減少を示している（非特許文献５）。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ両方のアゴニストである化合物が、症候群Ｘの処置のために有用であると示唆されることが最近開示されている（特許文献２）。インスリン感作物質（ＰＰＡＲγアゴニスト）とＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビターとの間の類似の効果が観察され、これらは、アテローム硬化症および黄色腫の処置に有用であり得る（特許文献３）。

ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化において重要な役割を果たす（非特許文献６）ことが公知である。ＰＰＡＲのリガンド活性化は、細胞周期の停止を含む終末分化を完了させるために十分である（非特許文献７）。ＰＰＡＲγは、特定の細胞において構成的に発現され、ＰＰＡＲγアゴニストでのこの核レセプターの活性化は、脂肪細胞前駆体の終末分化を刺激し、より分化した、悪性でない状態の形態変化特性および分子変化特性（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）ならびに前立腺癌組織の発現の阻害（非特許文献１１）を引き起こす。このことは、ＰＰＡＲγを発現する特定の型の癌の処置において有用であり、完全な非毒性化学療法をもたらし得る。

高コレステロール血症は、「正常」レベルといわれる、異常に規定された値を超える血漿コレステロールレベルとして規定されてきた。最近では、「理想的な」コレステロールの血漿レベルが、一般的な集団におけるコレステロールの「正常」レベルより遙かに下回り、コレステロールレベルが「最適」（または「理想的」）値を超えて上昇するにつれて、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）のリスクが増すことが受け入れられてきている。高コレステロール血症とＣＡＤとの間の、特に、複数のリスク因子を持っている個体についての明確な原因および効果−関係が明らかに存在する。コレステロールの大部分は、種々のリポタンパク質（例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のエステル化形態で、そして部分的に超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）として存在する。研究では、ＣＡＤとアテローム硬化症との間に、血清ＨＤＬ−コレステロール濃度（非特許文献１２）と逆の相関関係が存在することが明らかに示されている。ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬレベルが増加するにつれて、ＣＡＤのリスクは増加する。

冠状動脈疾患であるアテローム硬化症は、発展途上国および先進国の両方で、死亡率の主要な死亡原因に早くもなりつつある。異常なコレステロールレベルが、罹病率および死亡率について主要な役割を果たし、積極的な処置が命を助けることが実証された。臨床試験により、ＣＨＤを有する患者の中で心筋梗塞を減少させることに関して、および確立された冠状動脈疾患を有さない患者における心臓事象の発生率を減少することに関して、コレステロール低下の納得できる利益が実証された（非特許文献１３）。

ＣＡＤにおいて、一般に、頸動脈、冠状動脈および大脳動脈における「脂肪の筋」は、主に遊離コレステロールおよびエステル化コレステロールであることが分かった。非特許文献１４は、ＨＤＬ粒子の増加が、ヒトの冠状動脈において狭窄部位の数を減少させ得、高レベルのＨＤＬ−コレステロールが、アテローム硬化症の進行から保護し得ることを示した。非特許文献１５は、ＨＤＬが、細胞からコレステロールを除去し得ることをインビトロ実験によって示している。彼らは、ＨＤＬが過剰な遊離コレステロールを組織から減らして肝臓に運び得ること（これは、逆コレステロール輸送としても公知である（非特許文献１６））を示唆する。従って、ＨＤＬコレステロールを増大させる薬剤は、高コレステロール血症および環状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）の処置に関する治療的重要性を有する。

肥満は、豊かな社会において、および発展途上国において非常に流行する疾患であり、罹病率および死亡率の主要な原因である。肥満は、過剰な体脂肪蓄積の状態である。肥満の原因は未だ明らかでない。肥満は、遺伝的原因であるとも考えられているし、遺伝子型と環境との間の相互作用によって促進されるとも考えられている。原因とは関係なく、結果は、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡に起因する脂肪沈着である。節食、運動および食欲抑制は、肥満処置の一部であった。この疾患と戦うために有効な治療が必要である。なぜなら、この疾患は、冠状動脈心臓疾患、糖尿病、発作、高脂質血症、痛風、変形性関節症、受精能の低下、ならびに多くの他の精神的問題および社会的問題をもたらし得るからである。

糖尿病および／またはインスリン耐性は、世界で多数の大集団に重篤に影響を及ぼすさらにもう１つの疾患である。インスリン耐性は、インスリンが広い範囲の濃度にわたってその生物学的作用を発揮する能力が低下していることである。インスリン耐性において、身体は、異常に多量のインスリンを分泌して、この不足を補償する；これに失敗すると、血漿グルコース濃度は必然的に上昇し、終には糖尿病を発症する。先進国の間では、真性糖尿病は共通する問題であり、種々の異常（肥満、高血圧症、高脂質血症が挙げられる（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０））、ならびに他の腎臓合併症（特許文献４）と関連する。インスリン耐性および相対的高インスリン血症は、肥満、高血圧症、アテローム硬化症および２型真性糖尿病において誘引する役割を有するということが、現在ではますます認識されつつある。インスリン耐性と、肥満、高血圧症およびアンギナとの関連性は、中心的な病理的関連（症候群Ｘ）としてインスリン耐性を有する症候群として記載されてきた。

高脂質血症は、心臓血管疾患（ＣＶＤ）および他の末梢血管疾患の主要な原因である。ＣＶＤの高リスクは、高脂質血症でみられるより高いＬＤＬ（低密度リポタンパク質）およびＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）に関連する。高脂質血症に加えて、グルコース不耐性／インスリン耐性を有する患者は、より高いＣＶＤの危険性を有する。過去に多くの研究により、血漿トリグリセリドおよび総コレステロール、特にＬＤＬおよびＶＬＤＬの低下、ならびにＨＤＬコレステロールの増大が、心臓血管疾患の予防の助けになることが示された。

レプチン耐性は、標的細胞がレプチンシグナルに応答できない状態である。これは、過剰な食物摂取および低下したエネルギー消費に起因して肥満を生じ得、グルコース寛容減損、２型糖尿病、心臓血管疾患およびこのような他の相互関係のある合併症を引き起こし得る。非特許文献２１は、インスリン感作物質が、おそらくＰＰＡＲアゴニスト発現に起因して、血漿レプチン濃度を低下させることを報告した。しかし、インスリン感作特性を有する化合物もまた、レプチン感作特性を有することが、最近開示された。彼らは、レプチンに対する標的細胞応答を改善することによって、循環血漿レプチン濃度を低下させている（特許文献５）。

フィブリン酸は、血清トリグリセリドを低下させ得、ＬＤＬ−Ｃを低下させ得、ＬＤＬ粒子サイズを、より凝集した小さい高密度から正常な密度のＬＤＬ−Ｃにシフトし得、ＨＤＬ−Ｃを増大させ得る薬物のクラスである。実験的な証拠により、血清脂質に対するフィブリン酸の効果は、ＰＰＡＲ−αの活性化を介して媒介されることが示される（非特許文献２２）。ＰＰＡＲ−αの活性化により、こその転写が生じ、この酵素は、脂肪酸異化を増大させ、肝臓における脂肪酸のデノボ合成を減少させて、肝臓における減少したトリグリセリド合成を生じ、結果としてトリグリセリド合成およびＶＬＤＬ−Ｃ生成の減少を生じる。ＰＰＡＲ−αリガンドは、異常脂肪血症および心臓血管障害の処置に有用であり得る（非特許文献２３）。

先行文献で記載された関連化合物のいくつかを、以下で概説する：
（ｉ）特許文献６は、一般式（ＩＶ）の化合物を開示している：

ここで、全ての記号は、このＰＣＴ公報で定義されたとおりである。

式（ＩＶｂ）で示される上記化合物の一例：

（ｉｉ）特許文献７は、一般式（Ｖ）の化合物を開示している：

式（Ｖａ）で示される上記化合物の一例：

（ｉｉｉ）特許文献８は、一般式（ＶＩ）の化合物を開示している：

式（ＶＩａ）で示される上記化合物の一例：

（ｉｖ）特許文献９は、一般式（Ｘ）の化合物を開示している：

ここで、全ての記号は、以前に定義されたとおりである。

式（Ｘａ）で示される上記化合物の一例：

（ｖ）特許文献１０は、一般式（ＸＩ）の化合物を開示している：

ここで、全ての記号は、以前に定義されたとおりである。

これらの化合物の一例は、式（ＸＩａ）で示される：

高血糖症、高脂血症および高コレステロール血症の治療では、多数の化合物が有用であることが報告されている（特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０など）。
国際公開第９７／３６５７９号パンフレット国際公開第９７／２５０４２号パンフレット欧州特許第０７５３２９８号明細書国際公開第９５／２１６０８号パンフレット国際公開第９８／０２１５９号パンフレット国際公開第０１／５５０８５Ａ１号パンフレット国際公開第０１／１６１２０Ａ１号パンフレット国際公開第００／４９００５号パンフレット国際公開第００／０５２２３号パンフレット国際公開第００／６４８８８号パンフレット国際公開第９９／１６７５８号パンフレット国際公開第９９／１９３１３号パンフレット国際公開第９９／０８５０１号パンフレット国際公開第９７／３６５７９号パンフレット国際公開第９７／２５０４２号パンフレット国際公開第９５／１７３９４号パンフレット国際公開第９６／０４２６０号パンフレット国際公開第９５／０３０３８号パンフレット国際公開第９４／１３６５０号パンフレット国際公開第９４／０１４２０号パンフレットＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９４年）１３５：７９８−８００Ｃｅｌｌ，（１９９５年）８３：８０３−８１２Ｔｒｅｎｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，（１９９３年）４：２９１−２９６ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌ．（１９９５年）５：６１８−６２１ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ２００１年，２２（９），４４１−４４３Ｃｅｌｌ，（１９９６年）８７：３７７−３８９Ｃｅｌｌ，（１９９４年）７９：１１４７−１１５６ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ，（１９９８年），４６５−４７０Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，（１９９８年），１９４９−５３Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，（１９９７年）９４：２３７−２４１ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（１９９８年）５８：３３４４−３３５２Ｓｔａｍｐｆｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（１９９１年）３２５，３７３−３８１ＪＡＭＡ２００１年，２８５（１９），２５０８−２５０９Ｍｉｌｌｅｒら，Ｂｒ．ＭｅｄＪ．，（１９８１年）２８２，１７４１−１７４４Ｐｉｃａｒｄｏら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９８６年）６：４３４−４４１Ｍａｃｉｋｉｎｎｏｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．（１９８６年）２６１，２５４８−２５５２Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９８５年）７５：８０９−８１７Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ（１９８７年）３１７：３５０−３５７Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，（１９８８年）６６：５８０−５８３Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９７５年）６８：９５７−９６９Ｋａｌｌｅｎら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９６年）９３，５７９３−５７９６）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，１９９７年：３（１）１−１４Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏ．，１９９９年，１０，２４５−２５７

（発明の要旨）
本発明の１局面は、ＰＰＡＲアゴニスト活性を有する上で定義した一般式（Ｉ）の新規化合物を提供することにある。

本発明の他の局面は、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩および薬学的組成物を提供することにある。

本発明のさらに他の局面は、上で定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供することにある。

本発明のさらに他の局面は、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物から、（Ｒ）−異性体および（Ｓ）異性体を分離する方法を提供することにある。

本発明のさらに他の局面は、通常の薬学的に使用されるキャリア、希釈剤などと組み合わせて、上で定義した一般式（Ｉ）の化合物と、１種またはそれ以上のＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；肥満抑制薬；リポ蛋白障害治療薬；血糖降下剤：インスリン；ビグアナイド剤；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；二重ＰＰＡＲαおよびγまたはそれらの混合物とを含有する薬学的組成物を提供することにある。

従って、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物に関する：

Ｒ^１およびＲ^２により形成される縮合環上の置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択され得る。

Ｒ^１およびＲ^２上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される。

Ｒ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^１１上の置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択され得る。

Ｒ^５およびＲ^６により形成される環状環上の置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される。

Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択され得る。

Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得る。

（発明の詳細な説明および実施態様）
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１について定義される基および置換基について定義される基は、以下で定義する：
「ハロゲン」基は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表わす。

「アルキル」基は、直鎖または分枝（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基である。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「ハロアルキル」基は、ハロゲン−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基であり、ここで、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的な基には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。

「シクロアルキル」基は、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル基である。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「シクロアルキルアルキル」基は、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基であり、ここで、シクロアルキルおよびアルキル基は、先に定義したとおりである。代表的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アルコキシ」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル−Ｏ−であり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「シクロアルコキシ」は、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルコキシ基である。代表的なシクロアルコキシ基には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アルカノイル」は、Ｈ−ＣＯ−または（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアシル基には、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アラルカノイル」は、アリール−アルカノイル基であり、ここで、アリールおよびアルカノイル基は、先に定義したとおりである。代表的なアラルカノイル基には、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルペンタノイルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アリール」は、約６個〜１４個の炭素原子を有する単環式または多環式の環系である。代表的な基には、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて、置換され得る。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシ基には、フェノキシ、ナフチルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基である。代表的なアロイル基には、ベンゾイル、１−ナフトイルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アラルキル」には、ベンジル、２−フェネチルなどがあり、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基であり、ここで、このアラルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシ基には、ベンジルオキシ、２−フェネチルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「ヘテロシクリル」は、約５個〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環式または多環式の環系であり、これは、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。代表的なヘテロシクリル基には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「ヘテロアラルコキシ」は、ヘテロアラルキル−Ｏ−であり、ここで、ヘテロアラルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアラルコキシ基には、チエニルメチルオキシ、ピリジルメチルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−であり、ここで、ヘテロアリール基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールオキシ基には、ピラジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリダジニルオキシ、フタラジニルオキシ、インドリルオキシ、キナゾリニルオキシ、ピリジルオキシ、チエニルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「ヘテロアリール」は、約５個〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式の環系であり、これは、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、チエノピリミジル、フリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ベンゾジオキソール、１，３−ベンゾキサチオール、キナゾリニル、ピリジル、チオフェニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基であり、ここで、このヘテロアリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアラルキル基には、チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アルキルカルボニル」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルカルボニル基には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アルキルカルボニルオキシ」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル−ＣＯ−Ｏであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルカルボニルオキシ基には、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アルコキシカルボニル」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アルコキシカルボニルアミノ」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル−Ｏ−ＣＯ−アミノであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アリールカルボニル」は、アリール−ＣＯ−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールカルボニル基には、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アルキルスルホニル」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルスルホニルであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。

「アルキルスルフィニル」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルスルフィニルであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが挙げられる。

「アルキルスルファニル」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルスルファニルであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。

「アルキルスルホニルオキシ」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルスルホニルオキシであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルホニルオキシ基には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどが挙げられる。

「アルキルスルファニルオキシ」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルスルファニルオキシであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルファニルオキシ基には、メチルスルファニルオキシ、エチルスルファニルオキシなどが挙げられる。

「アルキルスルフィニルオキシ」は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルスルフィニルオキシであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルスルフィニルオキシ基には、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシなどが挙げられる。

「アリールオキシカルボニルアミノ」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−アミノであり、ここで、アリール基は、上で定義したとおりである。代表的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルコキシ−ＣＯ−であり、ここで、アラルコキシは、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アラルコキシアルキル」は、アラルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃｌ_０）アルキルであり、ここで、アラルコキシおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルは、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシアルキル基には、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、２−フェネチルオキシエチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「アラルコキシカルボニルアミノ」は、アラルコキシ−ＣＯ−アミノであり、ここで、アラルコキシは、上で定義したとおりである。代表的なアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニルアミノ、２−フェネチルオキシカルボニルアミノなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「ヘテロアリールカルボニル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−であり、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールカルボニル基には、ピラジニルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は、ヘテロアリール−ＣＯ−アミノであり、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。代表的なヘテロアリールカルボニルアミノ基には、ピラジニルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノなどが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。

「Ａｒ」は、フェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリルなどから選択される必要に応じて置換した基から選択され得る。Ａｒで表わされる基上の置換基は、直鎖または分枝の必要に応じてハロゲン化した（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、必要に応じてハロゲン化した（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオまたはカルボン酸またはスルホン酸およびそれらの誘導体から選択され得、これは、必要に応じて置換した置換され得る。

「Ａｒ」は、必要に応じて置換したフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基を表わすことがさらに好ましい。

「Ａｒ」は、フェニレン、ナフチレンまたはベンゾフリルにより表わされ、これは、非置換であり得るか、またはアルキル、ハロアルキル、メトキシまたはハロアルコキシ基で置換され得ることがさらにより好ましい。

Ｒ^５およびＲ^６により形成される環状環は、一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員の環状環を形成し得、これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどから選択される。

Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、必要に応じて置換した単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これらは、以下などから選択される：

他の箇所で定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際には、本明細書中で記述したものと類似または同等の任意の方法、装置および物質が使用できるものの、好ましい方法、装置および物質を今ここで記述する。

本発明の１実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＯＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｒ^８または−ＮＲ^８Ｒ^９から選択される；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキルまたはアラルキルから選択される；
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アリールを表わし、またはＲ^５およびＲ^６は、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族環状環系を表わし、該環系は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｒ^７およびＲ^１１は、環状環系を形成し得、該環系は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、ジアゾリニルなどから選択される。

本発明の他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式たまは多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす：

本発明のさらに他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシまたは−ＯＳＯ_２Ｒ^８から選択される；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、そして別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６は、一緒になって、５員または６員の飽和環状環系を表わす。

本発明のさらに他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式または多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす：

Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換したは、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６は、一緒になって、５員または６員の飽和環状環系を表わす。

本発明のさらに他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ^１は、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ハロゲン、アルキル、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基は、アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なり、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」は、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基は、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐは、別個に、０または１を表わす。

本発明のさらに他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの立体異性体およびそれらの薬学的組成物が提供され、ここで：
Ｒ^１は、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」は、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基は、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐは、別個に、０または１を表わす。

式（Ｉ）の好ましい化合物の１群には、以下がある：

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式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらに好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明の他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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本発明のさらに他の事実上好ましい化合物には、以下がある：

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上で定義した式（Ｉ）の新規化合物は、高い脂質レベルに関連した病気、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、シンドロームＸ、耐糖能障害、インスリン抵抗、２型糖尿病およびそれらの糖尿病性合併症を引き起こすインスリン抵抗の治療および／または予防における有益な効果と共に、脂質レベルを減少させ、コレステロールを低下させ、体重を減少させ、そして血糖値を減少させるＰＰＡＲアゴニスト活性を有する。

本発明の化合物は、例えば、糖尿病、高血圧症、冠血管心疾患、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、黄色腫および関連した障害の予防または治療において、このような治療が必要なペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタをアゴナイズするのに有効な投薬量で、投与される。医薬で使用するには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に受容可能な塩」と呼ばれる。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの他の薬学的に受容可能な塩を調製する際に有用であり得る。

「薬学的に受容可能な塩」との用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指し、これらは、一般に、その遊離酸を適当な有機または無機塩基と反応させることにより、調製される。代表的な塩には、以下が挙げられる：Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎ；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、ベタイン、カフェイン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、コリン、水酸化コリン、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、スペルミジン；アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノール；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン；非天然アミノ酸；Ｄ−異性体または置換アミノ酸；グアニジン、置換グアニジンであって、その置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハライド塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸、グリセロリン酸またはケトグルタル酸。

本発明の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として、生じ得る。

本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、それらは、インビボで、必要な化合物に容易に変換される。それゆえ、本発明の治療方法では、「投与する」との用語は、種々の病気を、具体的に開示された化合物または具体的には開示されていないが患者に投与した後にインビボで特定の化合物に変換する化合物で治療することを包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択し調製する通常の手順は、例えば、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ著、１９８５）で記載されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入すると生成する活性種が挙げられる。

本発明の立体異性体には、鏡像異性体および／または幾何異性体（例えば、（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ）と（Ｓ）との混合物、（Ｅ）、（Ｚ）または（Ｅ）と（Ｚ）との混合物、またはそれらの組み合わせ（例えば、（Ｓ）（Ｅ）、（Ｓ）（Ｚ）、（Ｒ）（Ｅ）、（Ｒ）（Ｚ）など））が挙げられる。個々の光学異性体または必要な異性体は、どこで適用しようともその過程で単一の異性体形状が得られるような様式で試薬を使用することにより、またはそれらの単一鏡像異性体形状で試薬または触媒の存在下にてその反応を行うことにより、得られる。ラセミ化合物を分割する好ましい方法のいくつかには、微生物分割の使用、形成されたジアステレオマー塩をどこで適用しようともキラル酸（例えば、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸など）またはキラル塩基（例えば、ブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体など）で分割することが挙げられる。通例使用される方法は、Ｊａｑｕｅｓらにより、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）で編集されている。適当な場合、式（Ｉ）の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来アミノアルコールで処理することにより、分割され得る；酸をアミドに変換するには、通常の反応条件が使用され得る；これらのジアステレオマーは、分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離され得、そして式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、その純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより、調製され得る。

「個体」、「被験体」、「ホスト」および「患者」との用語は、診断、治療または療法を求めている任意の被験体を意味する。１実施態様では、個体、被験体、ホストまたは患者は、ヒトである。他の被験体には、動物（ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、霊長類、オポサムおよびマウスが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられ得る。他の被験体には、細菌、ファージ、細胞培養物、ウイルス、植物および他の真核生物、原核生物および分類されない有機体の種が挙げられる。「治療」、「治療すること」、「治療」などの用語は、本明細書中では、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的な効果を得ることを意味するように使用される。この効果は、疾患またはその症状を完全または部分的に予防するという点から予防的であり得、および／または疾患および／またはその疾患に起因する悪影響の部分的または完全な安定化または治癒の点から治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」とは、被験体（特に、ヒト）における疾患の任意の治療を包含し、これには、以下が挙げられる：（ａ）疾患または症状に感染し易いがまだ罹っているとは診断されていない被験体において、その疾患または症状が発生するのを防止すること；（ｂ）疾患の症状を抑制すること（すなわち、その進展を阻止すること）；または（ｃ）疾患の症状を軽減すること（すなわち、疾患または症状の退行を引き起こすこと）。

「治療有効量」との用語は、求めている組織、系または患者の生物学的または医学的な応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。

本発明は、本明細書中で記述した特定の方法論、プロトコル、細胞系、構成体および試薬には限定されず、それ自体、変えられ得ることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する術語は、特定の実施態様のみを記述する目的であり、本発明の範囲（これは、添付の請求の範囲でのみ、限定される）を限定するとは解釈されない。

この薬学的組成物は、通常使用される形状（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、シロップ、溶液、懸濁液など）であり得、適当な固形または液状キャリアまたは希釈剤中にて、または注射可能溶液または懸濁液を形成する適当な無菌媒体中にて、香味料、甘味料などを含有し得る。このような組成物は、典型的には、０．１〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％の活性化合物を含有し、その組成物の残りは、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または溶媒である。

適当な薬学的に受容可能なキャリアには、固形充填剤または希釈剤および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。この活性成分は、このような薬学的組成物中にて、上記範囲で所望の投薬量を与えるのに十分な量で、存在している。それゆえ、経口投与には、この活性成分は、適当な固形または液状キャリアまたは希釈剤と配合でき、カプセル剤、粉剤、シロップ、溶液、懸濁液などを形成する。これらの薬学的組成物は、もし望ましいなら、追加成分（例えば、香味料、甘味料、賦形剤など）を含有し得る。非経口投与には、この活性成分は、無菌水性または有機媒体と配合でき、注射可能溶液または懸濁液を形成する。例えば、ゴマ油、落花生油の溶液、水性プロピレングリコールなどだけでなく、水溶性で薬学的に受容可能な酸付加塩または化合物の塩基との塩の溶液が使用できる。この活性成分をポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した水溶液もまた、注射可能溶液に使用され得る。次いで、このようにして調製された注射可能溶液は、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与でき、ヒトでは、筋肉内投与が好ましい。

経鼻投与には、この製剤は、エアロゾル適用のために、液状キャリア（特に、水性キャリア）に溶解または懸濁された本発明の活性成分を含有し得る。このキャリアは、添加剤（例えば、可溶化剤（例えば、プロピレングリコール）、界面活性剤、吸収促進剤（例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリン）または防腐剤（例えば、パラベン））を含有し得る。

タルクおよび／または炭水化物を担持した結合剤などを有する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤は、任意の経口適用に特に適当である。好ましくは、錠剤、糖衣錠またはカプセル剤用のキャリアには、ラクトース、コーンスターチおよび／またはポテトスターチが挙げられる。甘味ビヒクルが使用できる場合、シロップまたはエリキシル剤が使用できる。

本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、種々の要因（これには、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、健康状態；治療する病気の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用する特定の化合物が挙げられる）に従って、選択される。通常の技術を有する医師または獣医師は、病気の進行を防止、対抗または阻止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方できる。

本発明の経口投薬量は、指示された効果を得るのに使用されるとき、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。経口投与には、これらの組成物は、好ましくは、治療する患者に対する投薬量を全身的に調節するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムを含有する錠剤の形状で、提供される。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内に最も好ましい用量は、一定速度での注入中にて、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利なことに、本発明の化合物は、単一１日用量で投与され得るか、または全１日用量が。１日２回、３回または４回に分割した用量で、投与され得る。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻内ビヒクルを局所的に使用することにより鼻内形状で投与でき、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形状を使用して経皮経路により投与できる。経皮送達系の形状で投与するには、その投薬量の投与は、もちろん、その投薬レジメンの初めから終わりまで、断続的というよりもむしろ連続的である。

本発明の方法では、本明細書中で詳細に記述した化合物は、活性成分を形成でき、典型的には、適当な医薬希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書中では、総称して、「キャリア」物質と呼ぶ）と混合して投与され、これらは、意図した投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップなど）に関して適当に選択され、そして通常の薬務と一貫している。

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、活性薬剤成分は、経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と混ぜ合わされ得る；液体形態で経口投与するためには、経口薬剤成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）；トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース）、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物はまた、リポソーム送達系（例えば、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞およびマルチラメラ小胞）の形態で、投与できる。リポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成できる。

本発明の化合物はまた、それらの化合物分子をカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより、送達され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能薬剤担体として、溶解性重合体とカップリングされ得る。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン（これは、パルミトイル残基で置換された）を挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の徐放を達成する際に有用な種類の生体分解性重合体（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体）とカップリングされ得る。

式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（Ｉ）からレトロ合成的に誘導できる２個またはそれ以上の断片の連鎖により、例えば、収束合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の過程で調製できる。式（Ｉ）の化合物の調製では、一般に、合成の過程において、合成の問題に適した当業者に公知の保護基により、合成工程において望ましくない反応または副反応を引き起こし得る官能基を一時的に遮断することが必要であり得る。このフラグメントカップリング方法は、以下の実施例には制限されず、式（Ｉ）の化合物の合成に一般に適用できる。

本発明の新規化合物は、適当な物質を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製したが、これらは、以下の特定の実施例により、さらに例示される。本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例で述べたもののいずれかまたは全てである。しかしながら、これらの化合物は、本発明と見なされる唯一の種類を形成するとは解釈されず、これらの化合物またはそれらの部分の任意の組み合わせは、それ自体、１つの種類を形成し得る。以下の実施例は、さらに、本発明の化合物の調製を詳述している。当業者は、以下の調製手順の条件および工程の公知のバリエーションがこれらの化合物を調製するのに使用できることを容易に理解する。全ての温度は、特に明記しない限り、摂氏である。

以下のスキームおよび実施例は、本発明の代表的な化合物を製造する手順を記述している。さらに、詳述した手順を利用することにより、当業者は、本明細書中で請求した本発明の追加化合物を容易に調製できる。スキーム１：一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）は、以下のスキーム−Ｉで示した工程により、調製され得る：

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式（Ｉａ）の化合物は、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルまたはＰｈ_３Ｐ^＋−ＣＨ_２ ⁻−ＣＯ_２Ｅｔなどのようなホスホノアセテート化合物を使用することにより、ウィッティヒ−ホーナー反応様式で、式（Ｉｂ）の化合物に変換され、ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）を表わし、そしてＲ^２は、水素原子を表わす。この反応で使用される塩基は、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドから選択され得る。この反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどから選択されるアルコールまたはそれらの混合物、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなどから選択される。この反応の温度は、０〜１０℃の範囲、好ましくは、０℃で維持される。この反応の持続時間は、１０〜２４時間の範囲、好ましくは、１２〜１８時間の範囲で、維持される。

式（Ｉｂ）の化合物（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）を表わし、そしてＲ^２は、水素原子を表わす）は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（ｄｂａ：ジベンゾ［ａ，ｈ］アントラセン）のようなパラジウム触媒と共にアリールボロン酸を使用することにより、スズキカップリング反応様式で、式（Ｉｃ）の化合物（ここで、Ｒ^１は、アリール基を表わし、そしてＲ^２は、水素原子を表わす）に変換される。この反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミドなどから選択される。この反応は、使用される溶媒の還流温度で、実行され得る。この反応の持続時間は、１５〜２８時間の範囲、好ましくは、１５〜２４時間の範囲である。

式（Ｉｃ）の化合物は、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチル、Ｐｈ_３Ｐ^＋−ＣＨ_２ ⁻−ＣＯ_２Ｅｔなどから選択される置換ホスホンアセテート化合物を使用することにより、式（Ｉａ’）の化合物から調製され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

式（Ｉｃ）の化合物の式（Ｉｄ）の化合物への還元は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＡｌＨ_３、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）などから選択される還元剤の存在下にて、実行され得る。この反応で使用される溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなどから選択され得る。この反応の温度は、−９０〜−２５℃の範囲、好ましくは、−８０〜−６０℃の範囲であり得る。この反応の持続時間は、０．５〜２時間の範囲、好ましくは、０．５〜１時間の範囲であり得る。この反応の温度および持続時間は、ＡｌＨ_３の存在下にて、低下できる；
ＰＰｈ_３、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などを使用することにより、式（Ｉｄ）の化合物を式（Ｉｅ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わす）とカップリングさせて（光延反応）、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ^７は、水素原子を除いて、先に定義したとおりであり、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）が得られる。この反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンなどから選択される。その反応温度は、２０〜４０℃の範囲、好ましくは、室温であり得る。この反応の持続時間は、４０〜８０時間の範囲、好ましくは、４０〜７２時間の範囲であり得る。

一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）は、通常の方法を使用する加水分解により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素を除いて、先に定義した全ての基を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）から調製され得る。この反応は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下にて、実行され得る。使用される溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルなど、またはそれらの混合物から選択され得る。この反応の温度は、３０〜８０℃の範囲、好ましくは、室温であり得るこの反応の持続時間は、２〜２４時間、好ましくは、２〜１２時間の範囲であり得る。

一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そしてＲ^７は、水素またはアルキル基を表わす）は、式ＮＨＲ^７Ｒ^１１の適当なアミン（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、先に定義したとおりである）と反応させて式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）を得ることにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１１を表わす）に変換され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ^７は、ＯＨを表わす）は、適当な試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど）と反応させることに続いて式ＮＨＲ^７Ｒ^１１（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、先に定義したとおりである）のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物（好ましくは、ここで、Ｙ＝Ｃｌである）に変換される。あるいは、酸ハロゲン化物（例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイルなど）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ^７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）から、混合無水物が調製され得る。この反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下にて、実行され得る。この酸を活性化するためには、カップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／４−ジメチルアミノピリジン（ＤＣＣ／ＤＭＡＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）、塩化２−ジメチルアミノイソプロピル塩酸塩／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＣ／ＨＯＢｔ）、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）もまた、使用できる。この反応は、溶媒（例えば、クロロホルム（ＣＨＣｌ_３）またはジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）のようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような炭化水素）の存在下にて、実行され得る。この反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは、０〜２０℃の範囲の温度で、実行され得る。上記カップリング試薬により得られそのような調製された酸ハロゲン化物または混合無水物または活性化酸は、さらに、式ＮＨＲ^７Ｒ^１１（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、先に定義したとおりである）の適当なアミンで処理され得、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）が得られる。

スキーム２：一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）は、スキーム−２で示した工程により、調製され得る：

経路１：式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩｂ）の化合物（ここで、Ｌ^１は、脱離基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなど）であり、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである）との反応は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエン、ベンゼン、キシレンなど、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、コリジン、ルチジンなど、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、不活性ガス（例えば、窒素、ヘリウムまたはアルゴン）を使用することにより維持され得る不活性雰囲気にて、実行され得る。この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、ソーダミド（ｓｏｄａｍｉｄｅ）（ＮａＨ_２）、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）など）の存在下にて、引き起こされ得る。その反応温度は、０〜１２０℃の範囲、好ましくは、２５〜１００℃の範囲であり得る。この反応の持続時間は、１〜７２時間の範囲、好ましくは、２〜２４時間の範囲であり得る。

経路２：式（ＩＩｃ）の化合物と式（ＩＩｄ）の化合物（ここで、Ｌ^１は、脱離基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなど）であり、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）との反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥなど、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、不活性ガス（例えば、窒素、ヘリウムまたはアルゴン）を使用することにより維持され得る不活性雰囲気にて、実行され得る。この反応は、塩基この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）または水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、トリエチルアミンなど）の存在下にて、引き起こされ得る。その反応温度は、０〜１２０℃の範囲、好ましくは、２５〜１００℃の範囲であり得る。この反応の持続時間は、１〜７２時間の範囲、好ましくは、２〜２４時間の範囲であり得る。

経路３：式（ＩＩｅ）の化合物の式（Ｉ）の化合物（ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである）への変換は、塩基または酸のいずれかの存在下にて実行され得、塩基または酸の選択は、重要ではない。ニトリルを酸に加水分解するのに通常使用される任意の塩基が使用され得、金属水酸化物（例えば、水性溶媒中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化カリウム（ＫＯＨ））であり、またはニトリルをエステルに加水分解するのに通常使用される任意の酸（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような過剰のアルコール中の乾燥ＨＣｌ）が使用され得る。この反応は、０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲の温度、好ましくは、２５℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で、実行され得る。この反応の持続時間は、０．２５〜４８時間の範囲であり得る。

一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素原子を表わす）は、通常の方法を使用する加水分解により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素を除いて、先に定義した全ての基を表わす）から調製され得る。この加水分解は、塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、水素化リチウム（ＬｉＯＨ）など）および適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、水など、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、２０〜１２０℃の範囲の温度で、実行され得る。その反応時間は、２〜４８時間、好ましくは、２〜１２時間の範囲であり得る。

一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、酸素を表わし、そしてＲ^７は、水素または低級アルキル基を表わす）は、式ＮＨＲ^７Ｒ^１１（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、先に定義したとおりである）の適当なアミンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１１を表わし、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）に変換され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ^７は、ＯＨを表わす）は、適当な試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど）と反応させることに続いて式ＮＨＲ^７Ｒ^１１（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、先に定義したとおりである）のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物（好ましくは、ＹＲ^７＝Ｃｌである）に変換され得る。あるいは、酸ハロゲン化物（例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイルなど）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ^７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）から、混合無水物が調製され得る。この反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下にて、実行され得る。この酸を活性化するためには、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）もまた、使用できる。この反応は、溶媒（例えば、ＣＨＣｌ_３またはＣＨ_２Ｃｌ_２のようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような炭化水素）の存在下にて、実行され得る。この反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは、０〜２０℃の範囲の温度で、実行され得る。上記カップリング試薬により得られそのような調製された酸ハロゲン化物または混合無水物または活性化酸は、さらに、式ＮＨＲ^７Ｒ^１１（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、先に定義したとおりである）の適当なアミンで処理され得、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１１を表わし、そして他の全ての記号は、先に定義したとおりである）が得られる。

スキーム３：一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、２〜６を表わし、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）は、以下のスキーム−３で示した工程により、調製され得る：

式（ＩＩＩａ）の化合物は、ＴＢＤＭＳ−Ｈａｌ（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）と反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）の化合物に変換される。（ＣＨ_３）_３Ｓｉ−Ｈａｌ、Ｐｈ_３Ｃ−Ｈａｌもまた、使用され得る。この反応で使用される塩基は、トリエチルアミン、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などから選択され得る。この反応で使用される溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択され得る。この反応の温度は、０℃〜室温の範囲であり得る。この反応の持続時間は、８〜２０時間、好ましくは、８〜１２時間であり得る。

式（ＩＩＩｂ）の化合物は、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を使用することにより、式（ＩＩＩｃ）の化合物に変換される。この反応は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、フロパノール、イソプロパノールなど）の存在下にて、実行され得る。この反応は、室温で、１〜４時間、好ましくは、１〜２時間の範囲の持続時間にわたって、実行され得る。

式（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｃ（Ｈａｌ）_４（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）の存在下にて、式（ＩＩＩｄ）の化合物に変換される。この反応は、ＰＰｈ_３の存在下にて、実行され得る。この反応で使用される溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択され得る。この反応は、室温で、実行され得る。この反応の持続時間は、０．５〜２時間の範囲、好ましくは、０．５〜１時間の範囲であり得る。

式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物と反応されて、式（ＩＩＩｆ）の化合物が得られる。この反応は、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアミド、カリウム第三級ブトキシドなど）の存在下にて、実行され得る。この反応で使用される溶媒は、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンなど、またはそれらの混合物から選択され得る。この反応の温度は、５０〜９０℃の範囲、好ましくは、６０〜８０℃の範囲であり得る。この反応の持続時間は、８〜１５時間の範囲、好ましくは、８〜１２時間の範囲であり得る。

式（ＩＩＩｆ）の化合物を脱保護して式（ＩＩＩｇ）の化合物を得ることは、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用することにより、実行され得る。この反応は、適当な溶媒（例えば、水、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールなど、またはそれらの混合物）の存在下にて、実行され得る。この反応は、２０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは、室温で、実行され得る。その反応時間は、１〜６時間の範囲、好ましくは、１〜４時間の範囲であり得る。

式（ＩＩＩｇ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ^７は、先に定義した全ての基を表わすが、水素ではない）に変換される。この反応は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなどを使用することにより、実行され得る。この反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンなどから選択される。その反応温度は、２０〜４０℃の範囲、好ましくは、室温であり得る。この反応の持続時間は、４０〜８０時間の範囲、好ましくは、４０〜７２時間の範囲であり得る。

一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）は、通常の方法を使用して加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素を除いて、先に定義した全ての基を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、以前に定義したとおりである）から調製され得る。この反応は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下にて、実行され得る。使用される溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど、またはそれらの混合物）、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテなど、またはそれらの混合物から選択され得る。この反応の温度は、３０〜８０℃の範囲、好ましくは、室温であり得る。この反応の持続時間は、２〜２４時間の範囲、好ましくは、２〜１２時間の範囲であり得る。

式（Ｉ）の化合物は、さらに、どこで適用しようともその過程で単一の異性体形状が得られるような様式で試薬を使用することにより、またはそれらの単一鏡像異性体形状で試薬または触媒の存在下にてその反応を行うことにより、（Ｉｉ）および（Ｉｉｉ）（ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において、１〜２ページで定義したとおりである）に分割され得る。この単一鏡像異性体は、どこで適用しようとも、通常の方法により、そのラセミ混合物を分割することにより、調製され得る：

好ましい方法のいくつかは、どこで適用しようとも、微生物分割、キラル塩基（例えば、Ｓ（＋）−α−メチルベンジルアミン、Ｒ（−）−α−メチルベンジルアミン、Ｓ（＋）−リシン、Ｒ（−）−リシン、Ｓ（＋）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−ブルシン、Ｒ（−）−ブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体など）を使って、形成されたジアステレオマー塩を分割することが挙げられる。通常使用される方法は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な立体異性体を得るために、Ｊａｑｕｅｓらにより、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）で編集されている。実質的に純粋なとは、少なくとも９５％、好ましくは、９８％、さらに好ましくは、９９％の式（Ｉ）の化合物のを含有する物質を意味する。

前記反応のいずれかにおいて、その基質分子内のいずれかの反応基は、通常の化学方法に従って保護され得ることが理解される。前記方法のいずれかにおいて適当な保護基は、水酸基またはフェノール性水酸基を保護するために、第三級ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）など；アミノまたはアニリノ基の保護には、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｎ−Ｃｂｚ）、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（−Ｎ−ＦＭＯＣ）、ベンゾフェノンイミン、プロパルギルオキシカルボニル（ＰＯＣ）など；アルデヒドにはアセタール保護、ケトンにはケタール保護などがある。このような保護基を形成および除去する方法には、保護する分子に適当な通常の方法がある。

本発明の化合物は、ある種の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、腎症を含めて）を治療するのに使用できる。一般式（Ｉ）の化合物はまた、インスリン耐性（ＩＩ型糖尿病）、レプチン耐性、耐糖能障害、異脂肪血症、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満、インスリン耐性、冠血管心疾患および他の心血管障害）を治療／予防するのに有用である。

本発明の化合物はまた、痴呆における認知機能を改善するために、アルドース還元酵素阻害剤として、炎症剤として、糖尿病合併症、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、黄色腫を治療する際に有用であり、また、癌の治療に有用である。

本発明の化合物は、以下と組み合わせて／同時に、上記疾患を治療および／または予防する際に有用である：１種またはそれ以上のＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；肥満抑制薬；リポ蛋白障害治療薬；血糖降下剤：インスリン；ビグアナイド剤；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；二重ＰＰＡＲαおよびγまたはそれらの混合物。本発明の化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、肥満抑制薬、血糖降下剤と組み合わせて、共に、または相乗的に作用する期間内に、投与できる。

本発明は、以下で示した実施例にて、詳細に説明するが、これらは、例示の目的でのみ提供されており、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。

（実施例１）
（２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸エチル）

工程（ｉ）：３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製

ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた６０％ＮａＨ（３．０６グラム、０．１２７ｍｏｌ）に、０℃で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にて、窒素雰囲気下にて撹拌しつつ、ホスホノ酢酸トリエチル（１２．６９ｍＬ、０．６３７ｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を、室温で、３０分間撹拌し、そして室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−アセチルビフェニル（１０グラム、０．０５１ｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で、１８時間撹拌し、２ＮＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。粗３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステルを、５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出することにより、シリカゲルカラムで精製して、白色固形物（８グラム、５９％）として、トランス生成物を得た。融点：７７−７９℃。

工程（ｉｉ）：３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン−１−オールの調製

工程（ｉ）で得た３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（８グラム）を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中にて、−５℃で、３０分間にわたって、ＡｌＨ_３（これは、４．２２グラムのＡｌＣｌ_３および３．６１ｇのＬｉＡｌＨ_４から調製した）で還元した。その反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発させて、白色低融解性固形物（収率：９５％）として、３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン−１−オールを得た。融点：１１７−１１９℃。

工程（ｉｉｉ）：２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパノエートの調製
工程（ｉｉ）で得た３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン−１−オール（０．４５５ｇ）を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．４１ｇ）およびＰＰｈ_３（０．５３２ｇ）を使用する光延反応により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、２５℃で、４８時間にわたって、エチル−４−ヒドロキシフェノキシ−２−メチル−プロパノエート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２０６１を参照のこと）（０．３５０ｇ）とカップリングさせた。その反応物を、さらに多くのＥｔＯＡｃで希釈してＫＨＳＯ_４水溶液に次いで水で洗浄することにより、ワークアップした。乾燥した溶媒を蒸発させ、そして１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出することにより、カラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚油状物として、５２％のエチル−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパノエートを得た。

（実施例２）
（２−［４−（３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸エチル）

工程（ｉ）：４−アセチル−４’−フルオロビフェニルの調製

ジメトキシエタン４０ｍＬおよびテトラキスパラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（５６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）中の４−フルオロブロモベンゼン（１グラム、５．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（水１６ｍＬ中で３．６グラム）を加え、そして室温で、１５分間撹拌し、次いで、４−アセチルボロン酸（１．４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして１８時間還流した。その反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、そして粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ＋石油エーテルで溶出することにより、シリカゲルカラムで精製して、クリーム状固形物（０．９８グラム、７５％）として、４−アセチル−４’−フルオロビフェニルを得た。

工程（ｉｉ）：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製

乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．４７６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）に、１０ｍＬで、０℃で、ホスホノ酢酸トリエチル（１．２ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、室温で、工程（ｉ）で得た４−アセチル−４’−フルオロビフェニル（０．９グラム、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間撹拌し、氷水でクエンチし、１ＮＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、粗化合物を得、これを、シリカゲルカラムで精製して、Ｅ−異性体（０．４４グラム、４８％）として、３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン酸エチルエステルのクリーム状固形物を得た。

工程（ｉｉｉ）：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン−１−オールの調製

工程（ｉｉ）で得た３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン酸エチルエステル（０．４４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、−５℃で、３０分間にわたって、ＡｌＨ_３（これは、ＬＡＨ（０．１７６グラム）およびＡｌＣｌ_３（０．２０６グラム）から調製した）で還元した。その反応物を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液でクエンチし、そして濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、白色低融解性固形物（収量：０．３５ｇ、９５％）として、３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン−１−オールを得た。

工程（ｉｖ）：エチル−２−［４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ブタ−２−エニルオキシ］フェノキシ］−２−メチルプロパノエートの調製
工程（ｉｉｉ）で得た３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ブタ−２−エン−１−オール（０．３５０グラム）を、ＤＩＡＤ（０．４３６グラム）およびＰＰｈ_３（０．５７２グラム）を使用する光延反応により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、２５℃で、４８時間にわたって、エチル−４−ヒドロキシフェノキシ−２−メチル−プロパノエート（ＪＭＣ，２００１，４４，２０６１を参照のこと）（０．３２３グラム）とカップリングさせた。その反応物を、さらに多くのＥｔＯＡｃで希釈してＫＨＳＯ_４水溶液に次いで水で洗浄することにより、ワークアップした。乾燥した溶媒を蒸発させ、そして１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出することにより、カラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚油状物として、２７％（０．１７グラム）のエチル−２−［４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ブタ−２−エニル］フェノキシ］−２−メチル−プロパノエートを得た。

実施例１および２で規定した方法により、一般式（Ｉ）に入る以下の化合物もまた、調製した。

実施例１で記述した手順に従って当業者により調製できる式（Ｉ）の化合物のいくつかのさらに多くの例は、以下である：

（実施例２５）
（２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸）

実施例１で得たエチル−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパノエート（０．３５グラム）を、２５℃で、１２時間にわたって、メタノール中にて、ＬｉＯＨ水溶液（水２ｍＬ中で０．３５グラム）で加水分解した。反応が完結した後、ＴＨＦ混合物（３ｍＬ＋２ｍＬ）の溶媒を蒸発させ、そして水層をエーテルで１回洗浄し、この水層を２ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、収率９０％で、白色固形物として、表題化合物を得た。融点：１４８〜１５０℃。

（実施例２６）
（２−［４−（３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸）

実施例２で得たエチル−２−［４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ブタ−２−エニルオキシ］フェノキシ］−２−メチルプロパノエート（０．１７グラム）を、２５℃で、１２時間にわたって、メタノール中にて、ＬｉＯＨ水溶液（水１ｍＬ中で０．７９グラム）で加水分解した。反応が完結した後、ＴＨＦ混合物（３ｍＬ＋２ｍＬ）の溶媒を蒸発させ、そして水層をエーテルで１回洗浄し、この水層を２ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物（収率：５９％、０．１０グラム）として、表題化合物を得た。融点：１４８〜１５０℃。

実施例２５および２６で規定した方法により、一般式（Ｉ）に入る以下の化合物もまた、調製した。

実施例２５および２６で記述した手順に従って当業者により調製できる式（Ｉ）の化合物のいくつかのさらに多くの例は、以下である：

（実施例５０）
（Ｓ（−）−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）フェノキシ］２−メチル酪酸およびＲ（＋）−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）フェノキシ］２−メチル酪酸）

工程（ｉ）：２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチルブタン酸エチルの調製

実施例１の工程（ｉｉ）で得た３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エン−１−オール（０．４５５グラム）を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．４１グラム）およびＰＰｈ_３（０．５３２グラム）を使用する光延反応により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、２５℃で、４８時間にわたって、エチル−４−ヒドロキシフェノキシ−２−メチルブタノエート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２０６１を参照のこと）（０．３５０グラム）とカップリングさせた。その反応物を、さらに多くのＥｔＯＡｃで希釈してＫＨＳＯ_４水溶液に次いで水で洗浄することにより、ワークアップした。乾燥した溶媒を蒸発させ、そして１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出することにより、カラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚油状物として、５２％のエチル−２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロパノエートを得た。

工程（ｉｉ）：２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチルブタン酸の調製

上記工程（ｉ）で得た２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチルブタン酸エチル（０．１７グラム）を、２５℃で、１２時間にわたって、メタノール中にて、ＬｉＯＨ水溶液（水２ｍＬ中で０．３５グラム）で加水分解した。反応が完結した後、ＴＨＦ混合物（３ｍＬ＋２ｍＬ）の溶媒を蒸発させ、そして水層をエーテルで１回洗浄し、この水層を２ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物（収率：６３％、０．１０グラム）として、表題化合物を得た。融点：１１４〜１１７℃。

工程（ｉｉｉ）：２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチルブタン酸の分割
上記工程（ｉｉ）で得た２−［４−（３−ビフェニル−４−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−フェノキシ］−２−メチル−ブタン酸（±）（ラセミ混合物）（１１．２グラム、２６．９２ｍｍｏｌ）に、メタノール（１００ｍＬ；もし必要なら、この化合物を溶解するために僅かに温め、次いで、冷却した）中にて、Ｒ（−）フェニルグリセノールを加え、その混合物を、室温で、１２時間撹拌し、このメタノールを低圧で蒸発させ、そして真空乾燥して、クリーム固形物として、１４．７グラムの塩を得た。Ｒ（−）フェニルグリセノール塩について、融点：１４４〜１４８℃；融点：１５０−１５５℃。同様に、他の実験にて、このラセミ酸（１１．２グラム、２６．９２ｍｍｏｌ）に、Ｓ（＋）フェニルグリセノール（３．６９グラム、２６．９２ｍｍｏｌ）を加え、上で説明した反応を行って、Ｓ（＋）フェニルグリセノール塩を得た；融点：１７８〜１８０℃。

「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかのフェニルグリセノール（１４．７ｇ）の上記塩を、３：１の第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）：酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、その塩を真空乾燥し、酢酸エチルから１０回再結晶して、純粋なＳ（−）またはＲ（＋）ジアステレオマー塩（これは、それぞれ、Ｓ（＋）フェニルグリセノール塩およびＲ（−）フェニルグリセノール塩から生じる）を得、これを、室温で、１時間にわたって、２ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理（撹拌）し、この塩からブフナー漏斗により遊離酸を濾過して除き、その沈殿物をＤＭ−水で洗浄し、そして５０℃で、１２時間真空乾燥して、白色の純粋なＳ（−）およびＲ（＋）鏡像異性体（各１．２ｇ）を得た。Ｒ（＋）鏡像異性体：融点：１２８〜１３０℃；［ａ］^２５（ＥｔＯＡｃ、Ｃ＝０．５％）＝＋１０．８度；キラル純度＝９５．３（ＨＰＬＣによる）；Ｓ（−）鏡像異性体：融点１１８〜１２０℃；［ａ］^２５（ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．５％）＝−６．０度。

実施例−５０のＲ（＋）−異性体の固態構造：
実施例−５０のＲ（＋）−異性体の絶対立体配置は、単結晶研究により、決定した。メタノールおよび酢酸エチルの混合物から、Ｘ線回折に適当な単結晶を成長させた。この化合物は、単斜晶系のスペース基Ｐ２１（＃４）で結晶化し、セル寸法は、以下である：ａ＝１２．１４（８）、ｂ＝６．３５（２）、ｃ＝１９．７１（６）Å、β＝９１．０１（２）^０、およびＶ＝１５１９．４（１１）Å３およびＺ＝２。計算した密度は、１．２１ｇ／ｃｍ^３である。

ＣＣＤ領域−検出器にて、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７）を使用して、ＲｉｇａｋｕＡＦＣ−７Ｓ単結晶Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒにて、強度データを集めた。その構造は、直接法（ＳＩＲ９２）により解析し、そしてＣｒｙｓｔａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅを使う最小二乗手順を使用して、洗練した。現在のＲ因子には、以下がある：Ｒ（ＲＷ）＝０．０３６（０．０４１）。１９９８２の処理した反射のうち、３９０４の独特の反射が存在する。全ての結合パラメータは、正常である。実施例−５０のＲ（＋）−異性体の絶対立体配置は、（Ｒ）−２−フェニルグリシノールの立体配置に関して、「Ｒ」であると決定した。

そのＯＲＴＥＰダイアグラムを図１で示す。原子間距離および角度の一覧表は、それぞれ、表１および２で示す。

表１．原子間距離（Å）

以下は、実施例−５０について記述した手順に従って、当業者により調製できる一般式（Ｉ）に含まれる少数の代表例である：

本発明の化合物は、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、任意の血糖レベル（ｒａｎｄｏｍｂｌｏｏｄｓｕｇａｒｌｅｖｅｌ）を低下させ、アゴニスト機構によってＨＤＬを増大させる。これは、インビトロでの実験によって、そしてインビボでの動物実験によって実証され得る。

（Ａ）インビトロ：
（ａ）ｈＰＰＡＲγ活性の決定：ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメインを、真核生物発現ベクター中の、酵母転写因子Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメインに融合した。スーパーフェクト（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびトランスフェクト試薬を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞を、このプラスミドおよびルシフェラーゼ遺伝子を有するレポータープラスミド（これは、ＧＡＬ４特異的プロモーターによって駆動される）でトランスフェクトする。トランスフェクトして２時間後に異なる濃度で化合物が添加され得、一晩インキュベートされ得る。ＰＰＡＲαの化合物結合／活性化能の関数としてのルシフェラーゼ活性は、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＩｖａｎＳａｄｏｗｓｋｉ，ＢｒｅｎｄａｎＢｅｌｌ，ＰｅｔｅｒＢｒｏａｇａｎｄＭｅｌｖｙｎＨｏｌｌｉｓ．Ｇｅｎｅ．１９９２．１１８：１３７−１４１；ＳｕｐｅｒｆｅｃｔＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔＨａｎｄｂｏｏｋ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ１９９７．Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中でＰａｃｋａｒｄＬｕｃｌｉｔｅキット（Ｐａｃｋａｒｄ，ＵＳＡ）を使用して測定する。

（ｂ）ｈＰＰＡＲγ活性の決定
ｈＰＰＡＲγ１のリガンド結合ドメインは、真核生物ベクター中の酵母転写因子のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインに融合する。リポフェクタミン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ，ＵＳＡ）をトランスフェクト試薬として使用して、ＨＥＫ−２９３細胞を、このプラスミドおよびルシフェラーゼ遺伝子を有するレポータープラスミド（これは、ＧＡＬ４特異的プロモーターによって駆動される）でトランスフェクトする。化合物は、トランスフェクトして４８時間後に１μＭ濃度で添加され得、一晩インキュベートされ得る。ＰＰＡＲγ１の薬物結合／活性能の関数としてのルシフェラーゼ活性を、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＩｖａｎＳａｄｏｗｓｋｉ，ＢｒｅｎｄａｎＢｅｌｌ，ＰｅｔｅｒＢｒｏａｇａｎｄＭｅｌｖｙｎＨｏｌｌｉｓ．Ｇｅｎｅ．１９９２．１１８：１３７−１４１；ＧｕｉｄｅｔｏＥｕｋａｒｙｏｔｉｃＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈＣａｔｉｏｎｉｃＬｉｐｉｄＲｅａｇｅｎｔｓ．ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＧＩＢＣＯＢＲＬ，ＵＳＡ）でＰａｃｋａｒｄＬｕｃｌｉｔｅキット（Ｐａｃｋａｒｄ，ＵＳＡ）を使用して測定する。

（ｃ）ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害活性の決定
肝臓ミクロソーム結合レダクターゼを、中間の明暗サイクル（ｍｉｄ−ｄａｒｋｃｙｃｌｅ）で２％コレスチラミン摂食ラットから調製する。分光光度測定アッセイを、１００ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、４ｍＭＤＴＴ、０．２ｍＭＮＡＤＰＨ、０．３ｍＭＨＭＧＣｏＡおよび１２５μｇの肝臓ミクロソーム酵素中で行う。総反応混合物容積を、１ｍｌに維持した。反応を、ＨＭＧＣｏＡの添加により開始した。反応混合物を、３７℃で３０分間インキュベートすると、３４０ｎｍの吸光度の減少が記録された。基質なしの反応混合物を、ブランクとして使用した（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．ＬおよびＢｒｏｗｎ，Ｍ．Ｓ．ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅＬＤＬｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＨＭＧＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ｔｗｏｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎｓｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｐｌａｓｍａｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ．Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．１９８４，２５：１４５０−１４６１）。試験化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ酵素を阻害した。

（Ｂ）インビボ
（ａ）遺伝的モデルの有効性
実験動物のコロニーにおける変異および食餌法に対する異なる感度は、肥満およびインスリン耐性と関連するインスリン非依存性糖尿病および高脂血症を有する動物モデルの開発を可能にした。遺伝的モデル（例えば、ｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，（１９８２）３１（１）：１−６）マウスおよびｚｕｃｋｅｒｆａ／ｆａラットは、疾患病理の理解および新しい抗糖尿病化合物の効力の試験のために、種々の実験室によって開発された（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，（１９８３）３２：８３０−８３８；Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．ＳａｎｋｙｏＲｅｓ．Ｌａｂ．（１９９４）．４６：１−５７）。ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＵＳによって開発されたホモ接合性動物であるＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満であり、高血糖症であり、高インスリン血症であり、かつインスリン耐性である（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９９０）８５：９６２−９６７）が、一方でヘテロ接合性は、やせで血糖正常である。ｄｂ／ｄｂモデルにおいて、マウスは、年齢を経るにつれて、血糖レベルが十分に制御できない場合にヒトＩＩ型糖尿病の後期段階で一般的に観察される特徴であるインスリン血症（ｉｎｓｕｌｉｎｏｐｅｎｉａ）を徐々に発症する。膵臓の状態およびその経過は、このモデルによって変化する。このモデルは、ＩＩ型真性糖尿病のモデルに似ており、本発明の化合物は、血糖およびトリグリセリドの低下活性について試験される。

３５〜６０グラムの体重範囲を有し、Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＤＲＦ）動物飼育施設において繁殖された８〜１４週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスを、実験に使用した。このマウスには、標準飼料（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎ（ＮＩＮ），Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）および酸性水（自由給餌）を提供する。３５０ｍｇ／ｄｌを超える血糖を有する動物を、試験に使用する。各群の動物数は、４である。

試験化合物を、０．２５％カルボキシメチルセルロースに懸濁し、６日間にわたって毎日経口栄養法によって０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で試験群に投与する。コントロール群に、ビヒクル（用量１０ｍｌ／ｋｇ）を与える。６日目に、生物学的活性を評価するために、試験化合物／ビヒクルを投与して１時間後に血液サンプルを採取する。

任意の血糖およびトリグリセリドのレベルを、眼窩から、ヘパリン化キャピラリーを使用して、ＥＤＴＡを含むチューブに血液（１００μｌ）を集めることによって測定し得る。この血液を遠心分離して血漿を得た。血漿グルコースおよびトリグリセリドのレベルを、それぞれ、グルコースオキシダーゼおよびグリセロール−３−ＰＯ４オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓＬａｂ．ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＤｉｖｉｓｉｏｎＫｉｔｓ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）方法によって、分光光度的に測定し得る。

試験化合物の血糖およびトリグリセリド低下活性を、式に従って計算する。

（ｂ）高コレステロール血症ラットモデルにおける血漿トリグリセリドおよびコレステロールの低下活性
雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（ＮＩＮ飼育用動物）を、ＤＲＦ動物飼育施設において繁殖させた。動物を、１２時間の明暗サイクル下で２５±１℃で維持した。１８０〜２００グラム体重範囲のラットを実験に用いた。動物を、標準実験飼料［ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎ（ＮＩＮ），Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ］と混ぜて２％コレステロールおよび１％コール酸ナトリウムを６日間給餌することによって、高コレステロール血症を起こす。実験期間全体にわたって、動物を、同じ食餌で維持した（Ｐｅｔｉｔ，Ｄ．，Ｂｏｎｎｅｆｉｓ，Ｍ．Ｔ．，Ｒｅｙ，ＣおよびＩｎｆａｎｔｅ，Ｒ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅｏｎｌｉｖｅｒｌｉｐｉｄｓａｎｄｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｎｏｒｍｏ−ａｎｄｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃｒａｔｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９８８．７４：２１５−２２５）。

試験化合物を、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３日間経口投与し得る。コントロール群を、ビヒクル単独（０．２５％カルボキシメチルセルロース；１０ｍｌ／ｋｇ用量）で処置した。

血液サンプルを、化合物処置の０日目および３日目に薬物投与して１時間後に食餌を与えた状態で採取し得る。この血液を、ＥＤＴＡ含有チューブ中にヘパリン化キャピラリーによって眼窩から採取し得る。遠心分離後、血漿サンプルを、総コレステロール、ＨＤＬおよびトリグリセリドの概算のために分離する。血漿トリグリセリド、総コレステロールおよびＨＤＬの測定を、市販のキットを道いて行う（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＤｉｖｉｓｉｏｎ，Ｉｎｄｉａ）。ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールを、総コレステロール、ＨＤＬおよびトリグリセリドについて得たデータから計算し得る。試験される種々のパラメーターの減少を、式に従って計算する。

（ｃ）Ｓｗｉｓｓアルビノマウスにおける血漿トリグリセリドおよび総コレステロール低下活性
雄性Ｓｗｉｓｓアルビノマウス（ＳＡＭ）を、ＮＩＮから入手し、ＤＲＦ動物飼育施設で飼育した。全てのこれらの動物を、１２時間の明暗サイクルの下で２５±１℃で維持する。動物に、標準実験飼料（ＮＩＮ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）および水（自由給餌）を与える。２０〜２５ｇ体重範囲のＳＡＭ、および５００〜７００ｇ体重範囲のモルモットを使用する（Ｏｌｉｖｅｒ，Ｐ．，Ｐｌａｎｃｋｅ，Ｍ．Ｏ．，Ｍａｒｚｉｎ，Ｄ．，Ｃｌａｖｅｙ，Ｖ．，Ｓａｕｚｉｅｒｅｓ，ＪおよびＦｒｕｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｃ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ，ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌａｎｄｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｏｎｐｌａｓｍａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃｍｉｃｅ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９８８．７０：１０７−１１４）。

試験化合物を、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で６日間Ｓｗｉｓｓアルビノマウスに経口投与し得る。コントロールマウスを、ビヒクル（０．２５％カルボキシメチルセルロース；１０ｍｌ／ｋｇ用量）で処置する。この試験化合物を、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で６日間、モルモットに経口投与する。コントロール動物を、ビヒクル（０．２５％カルボキシメチルセルロース；５ｍｌ／ｋｇ用量）で処置する。

血液サンプルを、処置の０日目および６日目に薬物投与して１時間後に、食餌を与えた状態で採取し得る。この血液を、ＥＤＴＡ含有チューブ中にヘパリン化キャピラリーによって眼窩から採取し得る。遠心分離後、血漿サンプルを、トリグリセリドのために分離した（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｏ．ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓ．Ｂｅｒｇｅｒｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｏ．，編，１９６３．２１１−２１４；Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ．Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９６９．６：２４−２７）。血漿トリグリセリドの測定を、市販のキット（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＤｉｖｉｓｉｏｎ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）を用いて行う。

（ｄ）コレステロール給餌ハムスターにおける体重減少効果：
雄性シリアンハムスターを、ＮＩＮ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａから購入する。動物を、１２時間の明暗サイクル下で２５±１℃でＤＲＦ動物飼育施設で食餌および水を自由に摂取させて飼育する。動物を、処置の日から１％コレステロール含有標準実験飼料（ＮＩＮ）で維持する。

試験化合物を、１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で１５日間経口投与し得る。コントロール動物を、ビヒクル（ＭｉｌｌＱ水、１０ｍｌ／ｋｇ／日用量）で処置する。体重を、３日ごとに測定する。

計算式：
１．血糖／トリグリセリド／総コレステロールの低下％は、以下の式に従って計算する：

ＯＣ＝０日目のコントロール群の値
ＯＴ＝０日目の処置群の値
ＴＣ＝試験日のコントロール群の値
ＴＴ＝試験日の処置群の値。

２．ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬコレステロールレベルを、以下の式に従って計算する：
ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄｌ単位）＝［総コレステロール−ＨＤＬコレステロール−（トリグリセリド／５］ｍｇ／ｄｌ
ＶＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄｌ単位）＝［総コレステロール−ＨＤＬコレステロール−ＬＤＬコレステロール］ｍｇ／ｄｌ

Claims

式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物：

ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ_２Ｒ^８、−ＯＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８ＣＯＯＲ^９、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^８ＣＳＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２ＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９または−ＣＯＲ^９から選択され、ここで、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基を表す；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ^１１を表わし、ここで、Ｒ^１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ^７およびＲ^１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ^１およびＲ^２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ^５およびＲ^６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得る、
化合物。
前記立体異性体が、鏡像異性体および／または幾何異性体である、請求項１に記載の化合物。
「Ａｒ」が、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、フェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルから選択され、「Ａｒ」により表わされる該基上の該置換基が、直鎖または分枝の必要に応じてハロゲン化した（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、必要に応じてハロゲン化した（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオまたはカルボン酸またはスルホン酸およびそれらの誘導体であり、必要に応じて、置換され得る、請求項１に記載の化合物。
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基である、請求項１に記載の化合物。
「Ａｒ」が、フェニレン、ナフチレンまたはベンゾフリルであり、非置換であり得るか、またはアルキル、ハロアルキル、メトキシまたはハロアルコキシ基で置換され得る、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＯＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｒ^８または−ＮＲ^８Ｒ^９から選択される；
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基が、アルキルまたはアラルキルから選択される；
Ｒ^５およびＲ^６が、同一または異なり、そして別個に、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アリールを表わし、またはＲ^５およびＲ^６が、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族環状環系を表わし、該環系が、必要に応じて１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｒ^７およびＲ^１１が、環状環系を形成し得、該環系が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、ジアゾリニルなどから選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式たまは多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす、請求項１に記載の化合物：

。
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシまたは−ＯＳＯ_２Ｒ^８から選択される；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり、そして別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり、そして別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アリールを表わすか、またはＲ^５およびＲ^６は、一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員の飽和環状環系を表わす、
化合物。
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換した単環式または多環式の芳香環または非芳香環または非芳香環に縮合した芳香環を表わす：

Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり、そして別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルを表わす；
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換したは、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６は、一緒になって、５員または６員の飽和環状環系を表わす、
化合物。
Ｒ^１が、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ハロゲン、アルキル、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基が、アルキルまたはハロゲンから選択される；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、同一または異なり、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基が、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺが、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐが、別個に、０または１を表わす、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、必要に応じて置換したフェニルから選択され、ここで、該置換基が、ハロゲンから選択される；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、同一または異なり、そして別個に、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表わす；
「Ａｒ」が、必要に応じて置換したフェニルを表わし、ここで、該置換基が、アルキルである；
Ｘ、ＹおよびＺが、別個に、酸素を表わす；そして
ｎおよびｐが、別個に、０または１を表わす、
請求項１に記載の化合物。
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

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式（Ｉ）の化合物を調製する方法：

ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ_２Ｒ^８、−ＯＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８ＣＯＯＲ^９、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^８ＣＳＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２ＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９または−ＣＯＲ^９から選択され、ここで、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個までの置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ^１１を表わし、ここで、Ｒ^１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ^７およびＲ^１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ^１およびＲ^２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ^５およびＲ^６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得、
該方法は、以下の工程を包含する：
工程（ａ）
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物を、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドから選択される塩基の存在下にて、０〜１０℃の温度範囲および１０〜２４時間の持続時間で、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルまたはＰｈ_３Ｐ^＋−ＣＨ_２ ⁻−ＣＯ_２Ｅｔから選択されるホスホノアセテート化合物を使用することにより、ウィッティヒ−ホーナー反応様式で反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得る工程：

ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わし、該ハロゲン原子は、臭素またはヨウ素から選択され、Ｒ^２は、水素であり、そしてＲ^３は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物から選択される：

ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わし、該ハロゲン原子は、臭素またはヨウ素から選択され、Ｒ^２は、水素であり、そしてＲ^３およびＲ^４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物を、使用する溶媒の還流温度で、１５〜２８時間の期間にわたって、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２のようなパラジウム触媒と共にアリールボロン酸を使用することにより、スズキカップリング反応様式で、式（Ｉｃ）の化合物に変換する工程：

ここで、Ｒ^１は、アリール基を表わし、Ｒ^２は、水素原子を表わし、そしてＲ^３およびＲ^４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物から選択される；
あるいは、式（Ｉｃ）の化合物は、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチルまたはＰｈ_３Ｐ^＋−ＣＨ_２ ⁻−ＣＯ_２Ｅｔから選択される置換ホスホンアセテート化合物を使用することにより、式（Ｉａ’）の化合物から調製される：

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｉｉｉ）式（Ｉｃ）の化合物の式（Ｉｄ）の化合物への還元は、水素化イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化アルミニウム（ＡｌＨ_３）または水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）から選択される還元剤の存在下にて、−９０〜−２５℃の温度範囲で、０．５時間〜２時間の持続時間にわたって、実行される：

ここで、Ｒ^１は、アリール基を表わし、Ｒ^２は、水素原子を表わし、そしてＲ^３およびＲ^４は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物から選択され、該反応の温度および持続時間は、ＡｌＨ_３の存在下にて、低下できる；
（ｉｖ）２０〜４０℃の温度範囲で、４０〜８０時間の持続時間にわたって、ＰＰｈ_３、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを使用することにより、式（Ｉｄ）の化合物を式（Ｉｅ）の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ^７は、水素原子を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）を得る工程：

ここで、ｐは、１を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ^５およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、Ｒ^７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下にて、３０〜８０℃の温度範囲で、２〜２４時間の持続時間にわたって、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）の加水分解は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義した全ての基を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から得られる；使用される溶媒は、アルコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたはそれらの混合物から選択され、該アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖｉ）一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そしてＲ^７は、水素またはアルキル基を表わす）は、式ＮＨＲ^７Ｒ^１１のアミン（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）と反応させて式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）を得ることにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１１を表わす）に変換される；あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ^７は、ＯＨを表わす）は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルから選択される試薬と反応させることに続いて式ＮＨＲ^７Ｒ^１１（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物（好ましくは、ここで、ＹＲ^７＝Ｃｌである）に変換される；あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ^７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイルまたは塩化ジクロロベンゾイルから選択される酸ハロゲン化物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から、混合無水物が得られる；該反応は、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、実行できる；該酸を活性化するためには、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルから選択されるカップリング試薬が使用できる；使用される溶媒は、−４０〜４０℃の温度範囲で、ＣＨＣｌ_３またはＣＨ_２Ｃｌ_２のようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素、またはそれらの混合物から選択される；上記カップリング試薬により得られそのような調製された酸ハロゲン化物または混合無水物または活性化酸は、さらに、式ＮＨＲ^７Ｒ^１１（ここで、Ｒ^７およびＲ^１１は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）のアミンで処理され得、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）が得られる；
工程（ｂ）：
式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩｂ）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、トルエン、ベンゼン、キシレンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＮＨ_２、ｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＨ、ＫＨ、トリエチルアミン、コリジン、ルチジンまたはそれらの混合物から選択される塩基の存在下にて、必要に応じて、窒素、ヘリウムまたはアルゴンの不活性雰囲気で、０〜１２０℃の温度範囲で、１〜７２時間の持続時間にわたって実行される：

ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：

ここで、Ｌ^１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートから選択される脱離基であり、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
工程（ｃ）：式（ＩＩｃ）の化合物と式（ＩＩｄ）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、必要に応じて、窒素、アルゴンまたはヘリウムの不活性雰囲気で、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＮａＨ、ＫＨ、トリエチルアミンまたはそれらの混合物から選択される塩基の存在下にて、０〜１２０℃の温度範囲で、１〜７２時間の持続時間にわたって実行される：

ここで、Ｌ^１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートから選択される脱離基を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：

ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；または
工程（ｄ）：式（ＩＩｅ）の化合物の式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹＲ^７は、ＯＨを表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）への変換は、塩基または酸のいずれかの存在下にて、０℃〜１５０℃の温度範囲で、０．２５〜４８時間の持続時間にわたって、実行される：

ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；塩基または酸の選択は、重要ではない；ニトリルを酸に加水分解するのに通常使用される任意の塩基が使用でき、水性溶媒中のＮａＯＨまたはＫＯＨから選択される金属水酸化物であり、またはニトリルをエステルに加水分解するのに通常使用される任意の酸が使用でき、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような過剰のアルコール中の乾燥ＨＣｌから選択される；
工程（ｅ）：
（ｉ）式（ＩＩＩａ）の化合物は、トリエチルアミン、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３から選択される塩基およびジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、０℃〜室温の温度範囲および８〜２０時間の持続時間で、ＴＢＤＭＳ−Ｈａｌ、（ＣＨ_３）_３Ｓｉ−ＨａｌまたはＰｈ_３Ｃ−Ｈａｌ（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）と反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）の化合物に変換される：

ここで、「ｐ」および「Ａｒ」は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：

（ｉｉ）式（ＩＩＩｂ）の化合物は、溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選択されるアルコールの存在下にて、室温で、１〜４時間の持続時間にわたって、ＮａＢＨ_４を使用することにより、式（ＩＩＩｃ）の化合物に変換される：

（ｉｉｉ）式（ＩＩＩｃ）の化合物は、Ｃ（Ｈａｌ）_４（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン原子を表わす）の存在下にて、ＰＰｈ_３と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒との存在下にて、室温で、０．５〜２時間の持続時間にわたって、式（ＩＩＩｄ）の化合物に変換される：

（ｉｖ）式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物と反応されて、式（ＩＩＩｆ）の化合物が得られる：

ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである：

ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応は、塩基の存在下にて、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択されるものの存在下にて、５０〜９０℃の温度範囲で、８〜１５時間の期間にわたって実行され、該塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアミドまたはカリウム第三級ブトキシドから選択される；
（ｖ）式（ＩＩＩｆ）の化合物を脱保護して式（ＩＩＩｇ）の化合物を得ることは、水、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下にて、２０〜４０℃の温度範囲および１〜６時間の持続時間で、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用することにより実行される：

ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；
（ｖｉ）式（ＩＩＩｇ）の化合物は、式（ＩＩＩｈ）の化合物と反応されて、
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、Ｒ^７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義した全ての基を表わす）：

ここで、全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである；該反応は、溶媒の存在下にて、２０〜４０℃の温度範囲および４０〜８０時間の持続時間で、ＰＰｈ_３、アザジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアザジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を使用することにより実行され、該溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたはそれらの混合物から選択される；
（ｖｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素原子を表わし、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）は、通常の方法を使用する加水分解により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^７は、水素を除いて、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりであり、Ｙは、ＯまたはＳを表わし、ｐは、１を表わし、そして他の全ての記号は、式（Ｉ）の化合物の記述において本請求項で上で定義したとおりである）から得られる；該反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下にて、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような溶媒アルコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたはそれらの混合物の存在下にて、３０〜８０℃の温度範囲および２〜２４時間の持続時間で、実行される、
方法。
Ｓ（＋）−α−メチルベンジルアミン、Ｒ（−）−α−メチルベンジルアミン、Ｓ（＋）−リシン、Ｒ（−）−リシン、Ｓ（＋）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｒ（−）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−フェニルグリシノール、Ｓ（＋）−ブルシン、Ｒ（−）−ブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体から選択されるキラル塩基を使用することにより、式（Ｉ）の化合物を分割して、式（Ｉｉ）および（Ｉｉｉ）の実質的に純粋な化合物を調製する方法：

ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｎ−Ｆｍｏｃ）、−ＯＳＯ_２Ｒ^８、−ＯＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８ＣＯＯＲ^９、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^８ＣＳＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２ＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９または−ＣＯＲ^９から選択され、ここで、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または異なり得、そして別個に、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択される；またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、単環式または多環式の芳香環または非芳香環、または非芳香環に縮合した芳香環を表わし、これは、１個〜３個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択され、そして非置換であり得るか、または１個〜４個までの置換基を有し得、該置換基は、同一または異なり得る；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基をあら酔わす；「ｎ」および「ｐ」は、別個に、０〜６を表わす；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルカノイルまたはアロイルから選択される；
Ａｒは、必要に応じて置換した単一または縮合芳香族、ヘテロ芳香族または複素環基を表わす；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲを表わし、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なり得、そして別個に、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキル基から選択される；Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
Ｙは、ＯまたはＮＲ^１１を表わし、ここで、Ｒ^１１は、水素、必要に応じて置換した基を表わし、該必要に応じて置換した基は、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ^７およびＲ^１１は、一緒になって、また、５員または６員の環状環を形成し得、該環状環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し得、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
「−−−−」は、結合または非結合を表わす；
Ｒ^１およびＲ^２により形成される縮合環が置換されているとき、該置換基は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシまたはアルキルスルファニルオキシから選択され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノまたはアルキルから選択される；
Ｒ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^１１により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、オキソまたはアラルキルから選択される；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７により表わされる基が置換されているとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアミノから選択される；
Ｒ^５およびＲ^６により形成される環状環が置換されているとき、該置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソまたはチオキソから選択される；
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１について定義された基は、非置換であり得るか、または１個〜４個の置換基を有し得、同一または異なり得る：

ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである、
方法。
前記キラル塩基が、Ｓ（＋）−フェニルグリシノール、Ｒ（−）−フェニルグリシノールから選択される、請求項３８に記載の方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または溶媒和物とを含有する、薬学的組成物：

。
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

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前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

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前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

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前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

。
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

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前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

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前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

。
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

。
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

。
前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

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前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

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前記化合物が、以下である、請求項４０に記載の薬学的組成物：

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錠剤、カプセル剤、粉剤、シロップ、溶液または懸濁液の形態の、請求項４０に記載の薬学的組成物。
異脂肪血症を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
インスリン耐性または障害性グルコース耐性により引き起こされる糖尿病を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
異脂肪血症を治療および／または予防するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物の使用。
インスリン耐性または障害性グルコース耐性により引き起こされる糖尿病を治療および／または予防するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物の使用。
異脂肪血症を治療および／または予防する薬剤であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する、薬剤。
インスリン耐性または障害性グルコース耐性により引き起こされる糖尿病を治療および／または予防する薬剤であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する、薬剤。