SK12122001A3 - Tricyklické zlúčeniny a ich použitie v medicíne, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Tricyklické zlúčeniny a ich použitie v medicíne, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK12122001A3
SK12122001A3 SK1212-2001A SK12122001A SK12122001A3 SK 12122001 A3 SK12122001 A3 SK 12122001A3 SK 12122001 A SK12122001 A SK 12122001A SK 12122001 A3 SK12122001 A3 SK 12122001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethoxy
phenyl
formula
compound
group
Prior art date
Application number
SK1212-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Channaveerappa Bajji Ashok
Kalchar Shivaramayya
Bheema Rao Paraselli
Ranga Madhavan Gurram
Ramanujam Rajagopalan
Chakrabarti Rajan
Original Assignee
Dr. Reddy's Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Reddy's Research Foundation filed Critical Dr. Reddy's Research Foundation
Publication of SK12122001A3 publication Critical patent/SK12122001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/26—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom without other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka nových hypolipidemických, antihyperglykemických, antiobezitných a hypocholesterolemických zlúčenín, ich derivátov, ich analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich farmaceutický prijateľných solí, ich farmaceutický prijateľných solvátov a farmaceutický prijateľných kompozícií s ich obsahom. Konkrétnejšie sa predložený vynález týka nových β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), ich derivátov, ich analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich farmaceutický prijateľných solí, ich farmaceutický prijateľných solvátov a farmaceutický prijateľných kompozícií s ich obsahom.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy vyššie uvedených nových zlúčenín, ich analógov, ich derivátov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich farmaceutický prijateľných solí, farmaceutický prijateľných solvátov a farmaceutických kompozícií s ich obsahom.
Predložený vynález sa tiež týka nových medziproduktov, spôsobov ich prípravy a ich použitia pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I).
721/B
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú hladinu glukózy, triglyceridov a celkového cholesterolu (TC) v plazme; zvyšujú hladinu lipoproteínov s vysokou hustotou (lipoproteín s vysokou hustotou - HDL) a znižujú hladinu lipoproteínov s nízkou hustotou (lipoproteín s nízkou hustotou LDL), čo má priaznivé účinky na koronárne srdcové ochorenie a aterosklerózu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočné na znižovanie telesnej hmotnosti a na liečenie a/alebo prevenciu ochorení ako je hypertenzia, koronárne srdcové ochorenie, ateroskleróza, mŕtvica, periférne vaskulárne ochorenie a súvisiace poruchy. Tieto zlúčeniny sú užitočné na liečenie familiárnej hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, znižovanie hladiny aterogénnych lipoproteínov, VLDL a LDL. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie istých obličkových ochorení vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a nefropatie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tiež užitočné na liečenie a/alebo prevenciu rezistencie na inzulín (diabetes typu II), leptínovej rezistencie, porušenej tolerancie glukózy; dyslipidencie a porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, rezistencia na inzulín, koronárne srdcové ochorenie a ďalšie kardiovaskulárne poruchy. Tieto zlúčeniny sa môžu tiež použiť ako inhibítory aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii, na liečenie diabetických komplikácií, porúch vzťahujúcich sa k aktivácii buniek endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndrómu (polycystic ovarian syndróme - PCOS), zápalového črevného ochorenia, osteoporózy, myotónnej dystrofie, pankreatitídy, artériosklerózy, retinopatie, xantómu, zápalu a na liečenie rakoviny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri liečení a/alebo prevencii vyššie uvedených ochorení v kombinácii alebo súčasne s jedným alebo viacerými inhibítormi HMG CoA reduktázy, hypolipidemických/hypolipoproteínemických činidiel ako sú deriváty kyseliny fibrátovej, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom, probucolom.
781/B
Doterajší stav techniky
Ateroskleróza a ďalšie periférne vaskulárne ochorenia sú jedným z hlavných vplyvov, ovplyvňujúcich kvalitu života miliónov ľudí. Preto sa zamerala veľká pozornosť na pochopenie etiológie hypercholesterolémie a hyperlipidémie a vývoj účinných terapeutických stratégií.
Hypercholesterolémia sa definovala ako hladina cholesterolu v plazme, ktorá presahuje istým spôsobom definovanú hodnotu, ktorá sa nazýva „normálna,, hladina. V poslednej dobe sa prijal názor, že „ideálna,, hladina cholesterolu v plazme je oveľa nižšia ako „normálna,, hladina cholesterolu u všeobecnej populácie a riziko koronárnych arteriálnych ochorení (CAD) sa zvyšuje, keď hladina cholesterolu rastie nad „optimálnu,, (alebo „ideálnu,,) hodnotu. Existuje jasne vymedzený vzťah príčiny a následku medzi hypercholesterolémiou a CAD, najmä u jedincov s viacnásobnými rizikovými faktormi. Väčšina cholesterolu je prítomná v esterifikovaných formách s rôznymi lipoproteínmi ako sú lipoproteín s nízkou hustotou (LDL), liproproteín so strednou hustotou (IDL), lipoproteín s vysokou hustotou (HDL) a najmä ako lipoproteín s veľmi nízkou hustotou (VLDL). Štúdie jasne naznačujú, že existuje inverzná korelácia medzi CAD a aterosklerózou a sérovými koncentráciami HDL-cholesterolu (Stampfer a kol., N. Engl. J. Med., 325, 1991, 373 - 381) a riziko CAD sa zvyšuje s rastúcimi hladinami LDL a VLDL.
Pri CAD sa všeobecne v karotidových, koronárnych a cerebrálnych artériách nachádzajú „tukové prúžky,,, ktoré sú primárne tvorené voľným a esterifikovaným cholesterolom. Miller a kol. (Br. Med. J., 282, 1981, 1741 1744) preukázali, že zvyšovanie počtu častíc HDL môže znižovať počet miest stenózy koronárnych artérií u človeka a vysoká hladina HDL - cholesterolu môže chrániť proti postupu aterosklerózy. Picardo a kol. (Arteriosclerosis, 6, 1986, 434 - 441) ukázali v in vitro experimente, že HDL je schopný odstraňovať cholesterol z buniek. Títo autori naznačujú, že HDL môže zbavovať tkanivo prebytku voľného cholesterolu a prenášať ho do pečene (Macikinnon a kol., J. Biol. Chem., 261, 1986, 2548 - 2552). Činidlá, ktoré zvyšujú hladinu HDL
781/B cholesterolu, by preto mali mať terapeutický význam pre liečenie hypercholesterolémie a koronárnych srdcových ochorení (CHD).
Obezita je ochorenie, ktoré sa vo veľkej miere vyskytuje v spoločnostiach nadbytku i v rozvojových krajinách a je významnou príčinou morbidity a mortality. Ide o stav nadbytočnej akumulácie telesného tuku. Príčiny obezity nie sú jasné. Predpokladá sa, že má genetický pôvod a/alebo je podporovaná interakciou medzi genotypom a okolím. Bez ohľadu na príčinu jej vzniku je ukladanie tuku spôsobené nerovnováhou medzi príjmom a výdajom energie. Súčasťou liečenia obezity je diéta, telesné cvičenie a potláčanie chuti k jedlu. Je potrebná účinná terapia tohto ochorenia, pretože môže viesť ku koronárnym srdcovým ochoreniam, diabetes, mŕtvici, hyperlipidémii, dne, osteoartritíde, zníženej plodnosti a mnohým ďalším psychologickým a sociálnym problémom.
Diabetes a rezistencia na inzulín sú ďalšie ochorenia, ktoré závažne ovplyvňujú kvalitu života veľkej časti svetovej populácie. Rezistencia na inzulín je zníženie schopnosti inzulínu vykonávať svoje biologické pôsobenie, ktoré sa týka širokého rozmedzia koncentrácií. Pri rezistencii na inzulín dochádza v tele kvôli kompenzácii tohto javu k sekrécii abnormálne vysokých množstiev inzulínu, ktorý nedosahuje svoje bežné pôsobenie, a preto nevyhnutne rastie koncentrácia plazmovej hladiny glukózy a vyvíja sa diabetes. Vo vyvinutých krajinách je diabetes mellitus všeobecný problém, ktorý súvisí s množstvom anomálií vrátane obezity, hypertenzie, hyperlipidémie (J. Clin. Invest., 1985, 75, 809 - 817; N. Engl. J. Med., 1987, 317, 350 - 357; J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988, 56, 580 - 583; J. Clin. Invest., 1975, 68, 957 - 969) a ďalších obličkových komplikácií (pozri patentová prihláška č. WO 95/21608). V súčasnosti sa stále viac uznáva, že rezistencia na inzulín a relatívna hyperinzulinémia prispievajú k vzniku obezity, hypertenzie, aterosklerózy a diabetes mellitus typu 2. Súvislosť rezistencie na inzulín s obezitou, hypertenziou a angínou bola opísaná ako syndróm, ktorý má rezistenciu na inzulín ako hlavný patogénny článok - Syndróm X.
781/B
Hyperlipidémia je primárnou príčinou kardiovaskulárnych (CVD) a ďalších periférnych vaskulárnych ochorení. Vysoké riziko CVD sa vzťahuje k vysokým hladinám LDL (lipoproteín s nízkou hustotou) a VLDL (lipoproteín s veľmi nízkou hustotou), ktoré sa pozorujú pri hyperlipidémii. Pacienti trpiaci okrem hyperlipidémie tiež na netoleranciu glukózy/rezistenciu na inzulín majú vyššie riziko CVD. Mnohé prv vykonané štúdie preukázali, že znižovanie plazmových triglyceridov a celkového cholesterolu, najmä LDL a VLDL a zvyšovanie hladiny HDL cholesterolu pomáha prevencii kardiovaskulárnych ochorení.
Peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory (PPAR) sú členmi nadtriedy jadrových receptorov. Zistilo sa, že γ izoforma PPAR (PPAR γ) sa podieľa na regulácii diferenciácie adipocytov (Endocrinology, 1994, 135, 798 800) a homeostáze energie (Celí, 1995, 83, 803 - 812), zatiaľ čo α izoforma PPAR (PPARa) sprostredkováva oxidáciu mastných kyselín (Trend. Endocrin. Metab., 1993, 4, 291 - 296), čo vedie k znižovaniu vplazme obiehajúcich voľných mastných kyselín (Current Biol., 1995, 5, 618 - 621). Zistilo sa, že PPAR α agonisty sú použiteľné na liečenie obezity (NVO 97/36579). Nedávno sa zistilo, že hypolipidemický účinok je posilnený, pokiaľ molekula má aktivitu ako agonistu PPARa, tak agonistu PPARy a takéto látky sa navrhli na liečenie syndrómu X (WO 97/25042). Pozorovala sa synergia medzi inzulínovými senzibilizátormi (PPARy agonisty) a inhibítorom HMG CoA reduktázy, ktorá je užitočná pri liečení aterosklerózy a xantómu (EP 0 753 298).
Je známe, že PPARy má dôležitú úlohu pri diferenciácii adipocytov (Celí, 1996, 87, 377 - 389). Ligandová aktivácia PPAR je dostatočná, aby spôsobila úplné terminálne diferenciácie (Celí, 1994, 79, 1147 - 1156) vrátane výstupu z bunkového cyklu. PPARy je konzistentne exprimovaný v istých bunkách a aktivácia tohto jadrového receptoru pomocou PPARy agonistov môže stimulovať terminálnu diferenciáciu adipocytových prekurzorov a spôsobovať morfologické a molekulárne zmeny charakteristík diferencovanejšieho a menej malígneho stavu (Molecular Celí, 1998, 465 - 470; Carcinogenesis, 1998, 1949 - 1953; Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 237 - 241) a inhibíciu expresie tkaniva
781/B rakoviny prostaty (Rakovina Research, 1998, 58, 3344 - 3352). Preto môže byť použiteľný pri liečení istých typov rakoviny, ktoré exprimujú PPARy a môže priniesť plne netoxickú chemoterapiu.
Leptínová rezistencia je stav, v ktorom cieľové bunky nie sú schopné odozvy na leptínový signál. To môže pôsobiť vznik obezity v dôsledku nadbytočného príjmu potravy a zníženého výdaja energie a spôsobiť porušenú toleranciu glukózy, diabetes typu 2, kardiovaskulárne ochorenia a podobné ďalšie vzťahujúce sa komplikácie. Kallen a kol. (Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93, 5793 - 5796) opísali inzulínové sensibilizátory, ktoré pravdepodobne v dôsledku ich expresie PPAR agonistov znižujú plazmové leptínové koncentrácie. Nedávno sa však zistilo, že tieto zlúčeniny, ktoré majú inzulínovú sensibilizačnú aktivitu, majú tiež leptínovú sensibilizačnú aktivitu. Tieto zlúčeniny znižujú koncentrácie leptinu obiehajúceho v plazme zlepšovaním odozvy cieľových buniek na leptín (WO 98/02159).
Bolo opísané, že niekoľko β-aryl-a-hydroxypropiónových kyselín, ich derivátov a ich analógov je použiteľných pri liečení hyperglykémie, hyperlipidémie a hypercholesterolémie. Niektoré z týchto zlúčenín, známych zo stavu techniky, sú stručne opísané ďalej:
i) U.S. patent 5 306 726; WO 91/19702 opisuje niekoľko derivátov 3-aryl-2hydroxypropiónových kyselín všeobecného vzorca (lla) ako hypolipidemické a hypoglykemické činidlá.
ZCOY (II a)
COY w
(Hb)
781/B
Príklady týchto zlúčenín sú dané nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (llc)a(lld):
QIc) (II d) ii) Medzinárodné patentové prihlášky WO 95/03038 a WO 96/04260 opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca (lle):
(Π e) v ktorom Ra predstavuje 2-benzoxazolyl alebo 2-pyridyl a Rb predstavujú CF3l CH2OCH3 alebo CH3. Typickým príkladom je kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,212-trifluóretoxy)-propánová (llf):
781/B
COOH
iii) Medzinárodné patentové prihlášky WO 94/13650, WO 94/01420 a WO 95/17394 opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca (llg):
A1 - X-(CH2)n-O-A2-A3-Y.R2 (Ng) v ktorom A1 predstavuje aromatický heterocyklus; A2 predstavuje substituovaný benzénový kruh a A3 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)mCH(OR1), v ktorej R1 predstavuje alkylové skupiny, m je celé číslo od 1 do 5; X predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný N; Y predstavuje C=O alebo C=S; R2 predstavuje OR3, kde R3 je alkylová, aralkylová alebo arylová skupina a n je celé číslo v rozmedzí 2 - 6. Príklad týchto zlúčenín je daný všeobecným vzorcom (llh):
σι
781/B
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyvinutých s cieľom získať nové zlúčeniny na liečenie a/alebo prevenciu ochorení vzťahujúcich sa k zvýšeným hladinám lipidov, ateroskleróze, koronárnym arteriálnym ochoreniam, najmä na liečenie hypertriglyceridémie a na znižovanie hladiny voľných mastných kyselín, na liečenie a/alebo prevenciu ochorení opísaných ako syndróm X, ktoré zahrňujú hyperlipidémiu, hyperinzulinémiu, obezitu, rezistenciu na inzulín, rezistenciu na inzulín vedúcu k diabetes typu 2 a k súvisiacim diabetickým komplikáciám, na liečenie ochorení, pri ktorých je rezistencia na inzulín patofyziologický mechanizmus, na liečenie hypertenzie, aterosklerózy a koronárnych arteriálnych ochorení s lepšou účinnosťou, silou a nižšou toxicitou.
Hlavným cieľom predloženého vynálezu je preto podať nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli, ich farmaceutický prijateľné solváty a farmaceutické kompozície s ich obsahom alebo ich zmesi.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli, ich farmaceutický prijateľné solváty, farmaceutické kompozície s ich obsahom alebo ich zmesi, ktoré môžu mať aktivitu agonistov PPARa a/alebo PPARy a prípadne inhibovať HMG CoA reduktázu, a to navyše k aktivite ako agonisty PPARa a/alebó PPARy.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli, ich farmaceutický prijateľné solváty, farmaceutické kompozície s ich obsahom alebo ich zmesi, ktoré majú zvýšenú aktivitu, ale sú bez
781/B toxických účinkov alebo majú znížený toxický účinok.
Ešte ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať spôsob prípravy nových β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselín a ich derivátov všeobecného vzorca (I) definovaného vyššie, ich analógov, ich tautomérnych foriem, ich stereoizomérov, ich polymorfov, ich farmaceutický prijateľných solí a ich farmaceutický prijateľných solvátov.
Ešte ďalším cieľom predloženého vynálezu je podať farmaceutické kompozície, obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich analógy, ich deriváty, ich tautoméry, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich soli, ich solváty alebo ich zmesi v kombinácii s vhodnými nosičmi, rozpúšťadlami, riedidlami a ďalšími prostriedkami, zvyčajne používanými pri príprave takýchto kompozícií.
Detailný opis vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I):
v ktorom R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino,
781/B arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu obsahujúcemu X a N predstavuje 5-6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atóm uhlíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá môže prípadne byť substituovaná; kruh A môže byť nasýtený alebo obsahovať jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo môže byť aromatický; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; Y predstavuje atóm kyslíka alebo NR10, kde R10 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 a R10 spolu môžu vytvárať 5alebo 6-člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1.
781/B
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R1' R4 zahrňujú atóm vodíka, atóm halogénu ako je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu; a nasledujúce skupiny: skupiny hydroxy, kyano, nitro, formyl; substituovaná alebo nesubstituovaná (Ci-Ci2)alkylová skupina, konkrétne lineárna alebo rozvetvená (Ci-C6)alkylová skupina ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, hexyl a podobne; cyklo(C3-C6)alkylová skupina ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne, cykloaikyiová skupina môže byť substituovaná; cyklo(C3-C6)alkoxy skupiny ako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobne, cykloalkoxy skupina môže byť substituovaná; arylové skupiny ako je fenyl, naftyl a podobne, arylová skupina môže byť substituovaná; aralkyl ako je benzyl, fenetyl, C6H5CH2CH2CH2, naftylmetyl a podobne, aralkylová skupina môže byť substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina ako je CH3C6H4CH2, Hal-CehUCHh, O-bOCehUCI-fe, CH3OC6H4CH2CH2 a podobne; heteroarylová skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuryl a podobne, heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heterocyklylové skupiny ako je aziridinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl a podobne, heterocyklylová skupina môže byť substituovaná; aralkoxy skupina ako je benzyloxy, fenetyloxy, naftylmetyloxy, fenylpropyloxy a podobne, aralkoxy skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyl, oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne, heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; aralkylamino skupina ako je C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; alkoxykarbonyl ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne, alkoxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; aryloxykarbonylová skupina ako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobne, aryloxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; aralkoxykarbonylová skupina ako je benzyloxykarbonyl, fenetyloxykarbonyl, naftylmetoxykarbonyl a podobne, ktorá môže byť substituovaná; monoalkylamino skupina ako je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6Hi3 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; dialkylamino skupina ako je N(CH3)2, NCH3(C2H5) a podobne, ktorá môže byť substituovaná;
781/B alkoxyalkylová skupina ako je metoxymetyl, etoxymetyl, metoxyetyl, etoxyetyl a podobne, alkoxyalkylová skupina môže byť substituovaná; aryloxyalkylová skupina ako je C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftyloxymetyl a podobne, ktorá môže byť substituovaná; aralkoxyalkylová skupina ako je C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 a podobne, ktorá môže byť substituovaná; heteroaryloxy a heteroaralkoxy, kde heteroarylové a heteroaralkylové časti sú ako bolo definované vyššie a môžu byť substituované; aryloxy skupina ako je fenoxy, naftyloxy a podobne, aryloxy skupina môže byť substituovaná; arylamino skupina ako je HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal a podobne, arylamino skupina môže byť substituovaná; amino skupina; amino(Ci-Ce)alkyl, ktorý môže byť substituovaný; hydroxy (C i-C6) alkyl, ktorý môže byť substituovaný; (Ci-Ce)alkoxy ako je metoxy, etoxy, propyloxy, butyloxy, izopropyloxy a podobne, ktorá môže byť substituovaná; tio(Ci-C6)alkyl, ktorý môže byť substituovaný; (Ci-Cejalkyltio, ktorá môže byť substituovaná; acylová skupina ako je acetyl, propionyl, benzoyl a podobne, acylová skupina môže byť substituovaná; acylamino skupiny ako je NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 a podobne, ktoré môžu byť substituované; aralkoxykarbonylamino skupina ako je NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 a podobne, aralkoxykarbonylamino skupina môže byť substituovaná; aryloxykarbonylamino skupina ako je NHCOOC6H5, NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 a podobne, aryloxykarbonylamino skupina môže byť substituovaná; alkoxykarbonylamino skupina ako je NHCOOC2H5, NHCOOCH3 a podobne, alkoxykarbonylamino skupina môže byť substituovaná; karboxylová kyselina alebo jej deriváty ako sú amidy ako CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHfenyl a podobne; deriváty karboxylových kyselín môžu byť substituované; acyloxy skupina ako je OOCMe, OOCEt, OOCfenyl a podobne, ktorá môže byť substituovaná; sulfónová kyselina alebo jej deriváty ako je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 a podobne, deriváty sulfónových kyselín môžu byť substituované.
781/B
Pokiaľ skupiny predstavované symbolmi R1 - R4 sú substituované, substituenty môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxy, aryloxy, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkyltio, tioalkylové skupiny, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty a sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
Substituenty sú ako bolo definované vyššie.
Vhodný kruh A zahrňuje fenyl, naftyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, tienyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyranyl, dihydropyranyl, pyridazyl, pyrimidinyl a podobne; ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný a substituenty sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho tie isté skupiny, ktoré boli uvedené vo význame R1 - R4 a sú definované ako to bolo pre R1 - R4. Výhodné substituenty sú atóm halogénu, skupiny hydroxy, amino, formyl, prípadne halogénovaný (Ci-Ce)alkyl, (Cr C6)alkoxy, cyklo(C3-C6)alkyl, cyklo(C3-C6) alkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, acyl, acyloxy, karboxyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino, acylamino, aralkoxykarbonylamino alebo aminokarbonyl.
Výhodná cyklická štruktúra predstavovaná symbolom A je fenylový alebo pyridylový kruh.
Ešte výhodnejšia cyklická štruktúra predstavovaná symbolom A je fenylový kruh.
Vhodné X zahrňuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR9, výhodne atóm kyslíka a atóm síry. Vhodné R9 predstavuje atóm vodíka alebo nasledujúce skupiny: (Ci-C6)alkylová skupina, ako je metyl, etyl, propyl a podobne; (C3-C6)cykloalkylová skupina ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne; aralkylová skupina ako je benzyl, fenetyl a podobne; acylová skupina ako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl a podobne: (Ci-Cejalkoxykarbonylová skupina ako je metoxykarbonyl,
781/B etoxykarbonyl a podobne; aryloxykarbonyl ako je fenoxykarbonyl, CH3OC6H4OCO, Hal-C6H4OCO, CH3C6H4OCO, naftyloxykarbonyl a podobne; aralkoxykarbonyl ako je benzyloxykarbonyl, fenetyloxykarbonyl a podobne; skupiny predstavované symbolom R9 môžu byť substituované alebo nesubstituované. Pokiaľ skupiny predstavované symbolmi R9 sú substituované, substituenty môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, prípadne halogénovaný nižší alkyl, hydroxy, prípadne halogénovaný (Cr C3)alkoxy.
Skupina predstavovaná symbolom Ar zahrňuje substituované alebo nesubstituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho divalentný fenylén, naftylén, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzopyranyl, pyrazolyl a podobne. Substituenty skupín, predstavovaných symbolom Ar zahrňujú priamy alebo rozvetvený a prípadne halogénovaný (CrCe)alkyl, pripadne halogénovaný (Ci-C3)alkoxy, atóm halogénu, acyl, amino, acylamino, tio, karboxylové alebo sulfónové kyseliny alebo ich deriváty. Substituenty sú definované rovnako, ako to bolo u R1 - R4.
Výhodnejšie Ar predstavujú substituované alebo nesubstituované skupiny ako je divalentný fenylén, naftylén, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, benzotiazolyl alebo benzoxazolyl.
Ešte výhodnejšie Ar predstavujú divalentný fenylén alebo benzofuranyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované skupinami metyl, halometyl, metoxy alebo halometoxy.
Vhodný R5 zahrňuje atóm vodíka, atóm halogénu ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu; nižšie alkylové skupiny ako je metyl, etyl alebo propyl; (C-i-C3)alkoxy skupiny ako je metoxy, etoxy, propoxy a podobne; aralkyl ako je benzyl, fenetyl a podobne, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, skupinami hydroxy, (Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoxy, benzyloxy, acetyl, acetyloxy alebo R5 spolu s R6 predstavujú väzbu.
781/B
Vhodný R6 môže byť atóm vodíka; atóm halogénu ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu; nižšia alkylová skupina ako je metyl, etyl alebo propyl; (Ci-C3)alkoxy skupina ako je metoxy, etoxy, propoxy a podobne; lineárna alebo rozvetvená (C2-Cw)acylová skupina ako je acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, benzoyl a podobne; aralkyl ako je benzyl, fenetyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, skupinami hydroxy, (Ci-C3)alkyl, (CvC^alkoxy, benzyloxy, acetyl, acetyloxy alebo spolu s R5 vytvára väzbu.
R5 a R6 výhodne predstavujú atóm vodíka alebo R5 a R6 spolu predstavujú väzbu.
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R7 môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nasledujúce skupiny: lineárna alebo rozvetvená (CrCieJalkylová, výhodne (Cf-C^jalkylová skupina ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobne, alkylová skupina môže byť substituovaná; (C3-C7)cykloalkylová skupina ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne, cykloalkylová skupina môže byť substituovaná; arylová skupina ako je fenyl, naftyl a podobne, arylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylová skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl a podobne, heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyl; oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne, heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; aralkylová skupina, kde arylová skupina je ako bolo definované vyššie a alkylová časť môže obsahovať (C1-C6) atómov, ako je benzyl, fenetyl a podobne, kde aralkylová skupina môže byť substituovaná; heterocyklylová skupina ako je aziridinyl, pyrolidinyl, piperidinyl a podobne, heterocyklylová skupina môže byť substituovaná; (Cr CeJalkoxyíCrCeJalkylová skupina ako je metoxymetyl, etoxymetyl, metoxyetyl, etoxypropyl a podobne, alkoxyalkylová skupina môže byť substituovaná; acylová skupina ako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl a podobne, acylová skupina môže byť substituovaná; (CrCgJalkoxykarbonyl ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne, alkoxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; aryloxykarbonyl ako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobne,
781/B aryloxykarbonylová skupina môže byť substituovaná; (Cr C6)alkylaminokarbonyl, alkoxylová skupina môže byť substituovaná; arylaminokarbonyl ako je fenylNHCO, naftylaminokarbonyl, arylová časť môže byť substituovaná. Substituenty môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty. Tieto substituenty sú ako bolo definované vyššie.
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R8 môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nasledujúce skupiny: lineárny alebo rozvetvený (C1-C16)alkyl, výhodne (CrC^alkyl ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, izobutyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobne, alkylová skupina môže byť substituovaná; (C3-C7)cykloalkyl ako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne, cykloalkylová skupina môže byť substituovaná; arylová skupina ako je fenyl, naftyl a podobne, arylová skupina môže byť substituovaná; heteroarylová skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl a podobne, heteroarylová skupina môže byť substituovaná; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyl, oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne, heteroaralkylová skupina môže byť substituovaná; aralkylová skupina ako je benzyl, fenetyl a podobne, aralkylová skupina môže byť substituovaná; heterocyklylová skupina ako je aziridinyl, pyrolidinyl, piperidinyl a podobne, heterocyklylová skupina môže byť substituovaná. Substituenty môžu byť zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, formyl, nitro- alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy. hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty
781/B alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty. Tieto substituenty sú ako bolo definované vyššie.
Vhodné skupiny predstavované výrazmi R10 môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka a nasledujúce skupiny: lineárny alebo rozvetvený (Ci-Ci6)alkyl, výhodne (C-i-C12)alkyl; hydroxy(Ci-C6)alkyl; arylová skupina ako je fenyl, naftyl a podobne; aralkylová skupina ako je benzyl, fenetyi a podobne; heterocyklylová skupina ako je aziridinyl, pyrolidinyl, piperidinyl a podobne; heteroarylová skupina ako je pyridyl, tienyl, furyl a podobne; heteroaralkylová skupina ako je furánmetyl, pyridínmetyl, oxazolmetyl, oxazoletyl a podobne.
Vhodné kruhové štruktúry vytvorené spolu skupinami R8 a R10 môžu byť zvolené zo súboru, zahrňujúceho pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a podobne.
Vhodné m je celé číslo v rozmedzí 0-1. Pokiaľ m = 0, Ar výhodne predstavuje skupiny divalentný benzofuranyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, indolyl, indolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzopyranyl, výhodne benzofuranylovú skupinu a pokiaľ m = 1, Ar predstavuje výhodne skupiny divalentný fenylén, naftylén, pyridyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, pyrazolyl.
Pokiaľ m = 0, Ar výhodne predstavuje divalentnú benzofuranylovú skupinu, výhodnejšie skupinu benzofurán-2,5-diyl a pokiaľ m = 1, Ar predstavuje fenylénovú skupinu.
Vhodné n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4, výhodne n predstavuje celé číslo 1 alebo 2.
Pokiaľ m = 1, n výhodne predstavuje 2.
Okrem toho pokiaľ m = 0, n tiež výhodne predstavuje 1.
Farmaceutický prijateľné soli predstavujúce súčasť predloženého vynálezu zahrňujú soli skupiny predstavujúcej karboxylovú kyselinu, ako sú soli alkalických kovov, ako sú soli Li, Na a K; soli kovov alkalických zemín ako sú
781/B soli Ca a Mg; soli organických báz ako sú dietanolamín, cholín a podobne; chirálne bázy ako je alkylfenylamín, fenylglycinol a podobne; prirodzené aminokyseliny ako je lyzín, arginín, guanidín a podobne; v prírode sa nevyskytujúce aminokyseliny ako sú D-izoméry alebo substituované aminokyseliny; amóniové alebo substituované amóniové soli a hlinité soli. Pokiaľ je to možné alebo vhodné, soli môžu zahrňovať adičné soli kyselín ako sú sírany, dusičnany, fosforečnany, chloristany, boritany, hydrogenhalogenidy, octany, vínany, maleínany, citronany, jantarany, palmitany, metánsulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzénsulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobne. Farmaceutický prijateľné solváty môžu byť hydráty alebo obsahovať ďalšie kryštalizačné rozpúšťadlá ako sú alkoholy.
Zistilo sa, že farmaceutický prijateľné soli, ktoré predstavujú súčasť vynálezu, majú dobrú rozpustnosť, čo je jednou zo základných vlastností farmaceutických zlúčenín.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú nasledujúce zlúčeniny:
etyl (E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenylj-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxyjfenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E/Z)-3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropenoát, etyl (E)-3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-ylj-2-etoxypropenoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenylj-2-etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenylj-2-etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxyjfenyl]-2-etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxyjfenylj-2-etoxypropanoát,
781/B (±) metyl 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropanoát, (+) metyl 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropanoát, (-) metyl 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropanoát, (±) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxý]fenyl]-2-etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (±) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxyjfenyl]-2-fenoxypropanoát, (+) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (.) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli,
781/B (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli,
781/B (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenylj-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli,
(.) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazln-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (.) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1fenyletyOpropánamid, [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1fenyletyl)propánamid, [(2S)-N(1 S)]-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1 fenyletyl)propánamid a [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1fenyletyl)propánamid.
781/B
Podľa jedného z predmetov predloženého vynálezu môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom R1, R2, R3, R4, R7, R8, X, A, n, m, Ar sú ako bolo definované vyššie, pripravená ľubovoľnou z ciest, znázornených v schéme
I. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, R a R spolu predstavujú väzbu a Y predstavuje atóm kyslíka.
R'
R*·
Ϊ)
R’ (BU)
Λτ*· L ! -- - - - R4 (éH2k(O)„Ar-CH.O (Hlc)
R4 (ČHjk(O)mAf-CHO pnb) (Illa)
Spôsob
R’
(Illa)
Spôsob 2
Spôsob 3
HO-ArOR7 ?
/ 0«) OR i
Spôsob 6
ΟγΟΛ* oAjr’ (Hli)
011)
Spôsob S £¢0 Spôsob 4 R4 (CHjJnĽ (Illd) (Ula)
R'
;s>
R* (CHjJ„OH (Illh) · o
HO-Aí-^>^orj
R’
£>
(Ulg) (.'-(CHjMOlmAi·
OR (Illd)
O vS
CR
ΌΡ.
(llll)
Schéma I
781/B
Cesta (1): Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Illb), kde R11 môže byť nižšia alkylová skupina a R7 a R8 sú ako bolo definované vyššie s vylúčením atómu vodíka; kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako sú hydridy alkalických kovov ako je NaH, KH alebo organolítiové zlúčeniny ako je CH3LÍ, BuLi a podobne alebo alkoxidy ako sú NaOMe, NaOEt, K+BuO' alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, dioxán, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. HMPA sa môže použiť ako korozpúšťadlo. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od -78 °C do 50 °C, výhodne v rozmedzí od -10 °C do 30 °C. Zlúčenina všeobecného vzorca (Illb) sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je opísaný v literatúre (Annalen. Chemie, 1996, 53, 699).
Alternatívne sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (III) pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, s Wittigovými reagentmi ako je HaľPH3P+CH(OR7)CO2R8 za podobných reakčných podmienok ako bolo opísané vyššie.
Cesta (2): Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllc), kde R6 predstavuje atóm vodíka a R1 a R8 sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať v prítomnosti bázy. Báza nie je kritická. Môže sa použiť ľubovoľná báza normálne používaná pre aldolovú kondenzačnú reakciu; môžu sa použiť bázy ako sú hydridy kovov ako je NaH alebo KH; alkoxidy kovov ako je NaOMe, K+BuO' alebo NaOEt; amidy kovov ako je LiNH2 alebo LiN(iPr)2. Môže sa použiť aprotické rozpúšťadlo ako je THF, éter alebo dioxán. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar; alebo He a reakcia je účinnejšia za bezvodých podmienok. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od -80 °C do 35 °C. Najprv vzniknutý β-hydroxy produkt sa môže dehydratovať za bežných dehydratačných podmienok ako je pôsobenie pomocou PTSA v rozpúšťadlách ako je benzén
781 /B alebo toluén. Povaha rozpúšťadla a dehydratačného činidla nie je kritická. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od 20 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, výhodne teplota spätného toku rozpúšťadla s kontinuálnym odoberaním vody použitím Dean Starkovho separátora vody.
Cesta (3): Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llle), kde L1 je odštiepiteľná skupina ako je atóm halogénu, p-toluénsulfonát, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát a podobne a všetky ďalšie symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llld), kde R7, R8 a Ar sú ako bolo definované vyššie, kvôli príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je K2CO3, Na2CO3 alebo NaH alebo ich zmesi. Acetón sa môže použiť ako rozpúšťadlo, pokiaľ Na2CO3 alebo K2CO3 sa použijú ako bázy. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od 0 °C do 120 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 12 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (llld) sa môže pripraviť známym Wittigovým spôsobom. Homérovu reakciu medzi chráneným hydroxyarylaldehydom, ako je benzyloxyarylaldehydová zlúčenina všeobecného vzorca (lllb), nasleduje redukcia dvojitej väzby a deprotekcia.
Cesta 4: Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllg), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllf), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie a L1 je odštiepiteľná skupina ako je atóm halogénu, p-toluénsulfonát, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát a podobne, výhodne atóm halogénu, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxán, éter a podobne alebo ich kombinácie. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako sú alkalické zlúčeniny ako je hydroxid sodný,
781/B hydroxid draselný a podobne; uhličitany alkalických kovov ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne; hydridy alkalických kovov ako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobne; organokovové bázy ako je n-butyllítium; amidy alkalických kovov ako je amid sodný alebo ich zmesi. Množstvo bázy môže byť v rozsahu od 1 do 5 ekvivalentov, vztiahnuté na množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (lllg), výhodne množstvo bázy v rozmedzí od 1 do 3 ekvivalentov. Môže sa pridať katalyzátor transferu fázy ako je tetraalkylamónium halogenid alebo hydroxid. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 150 °C, výhodne v rozmedzí od 15 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 0,25 do 48 hodín, výhodne od 0,25 do 12 hodín.
Cesta (5): Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllh), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llld), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať použitím vhodných kopulačných činidiel ako je dicyklohexylmočovina, triarylfosfín/dialkylazadikarboxylát ako je Pfenyl3/DEAD a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluén, acetonitril, tetrachlórmetán a podobne. Inertná atmosféra sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti DMAP, HOBT a môže sa použiť množstvo v rozmedzí od 0,05 do 2 ekvivalentov, výhodne 0,25 až 1 ekvivalent. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 0 °C do 100 °C, výhodne v rozmedzí od 20 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 0,5 do 24 hodín, výhodne od 6 do 12 hodín.
Cesta 6: Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llli), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllj), kde R7 = R8 a sú ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať bez použitia rozpúšťadla v prítomnosti bázy ako sú hydridy alkalických kovov NaH alebo KH alebo organolítiové zlúčeniny ako je CH3LÍ, BuLi a podobne alebo alkoxidy ako je
781/B
NaOMe, NaOEt, K+BuO' a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti aprotických rozpúšťadiel ako je THF, dioxán, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. HMPA sa môže použiť ako korozpúšťadlo. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od -78 °C do 100 °C, výhodne v rozmedzí od -10 °C do 50 °C.
V inom vyhotovení predloženého vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu, R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu, R1, R2, R3, R4, R7, R8, X, A, n, m, Ar sú ako bolo definované vyššie a Y predstavuje atóm kyslíka, môže sa pripraviť jedným alebo viacerými spôsobmi znázornenými v schéme II:
R1 R ''-—S
Ä©
R lf (CH, ).(0) 'CHjlníOMV (III)
OPOR* !»l
OR* ť R«?
>3Rs r’ch • (*>l in» «1 r’oh (B| Spôsob 15 \Spôsob 7 s , /s,
Spôsob 8 Spôsob 9
B’-.C —SUoR.
R?CZ
W©
L ι i r* R< ICHjJ.IOUAr-kicN Spôsob 14
Ä® ....
a* t I
Ce>
R'O
Spôsob 13
M t
! Spôsob 12
RR*
Spôsob 10 (CM,-.Ľ
R1 d»)
R*°
Ľ-(CM,».lO-»Aí-JľuA.OT, (« S’3 . Spôsob 1 / Spôsobil .X, * (CHf^fOUAr-CHC Y\
0·) (IBM *\*ο i R u
R’O s-s or1
OR 7 (írui (M)
HC
OR1
Schéma II
781/B
Cesta (7): Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ktorá predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R5 a R6 spoločne predstavujú väzbu a Y predstavuje atóm kyslíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže získať spôsobom opísaným vyššie v schéme I, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 a R6 každý predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať v prítomnosti plynného vodíka a katalyzátora ako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobne. Môžu sa použiť zmesi katalyzátorov. Reakcia sa môže tiež vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je dioxán, kyselina octová, etylacetát, etanol a podobne. Povaha rozpúšťadla nie je kritická. Môže sa použiť tlak medzi atmosférickým tlakom a 80 psí. Vyššie tlaky sa môžu použiť na zníženie reakčnej doby.
Katalyzátor môže byť výhodne 5 - 10 % Pd/C a množstvo použitého katalyzátora môže byť v rozsahu 1 - 50 % hmotn. Reakcia sa môže tiež vykonávať redukciou využívajúcou kov a rozpúšťadlo ako je horčík v alkohole alebo sodný amalgám v alkohole. Hydrogenácia sa môže vykonávať v prítomnosti kovových katalyzátorov obsahujúcich chirálne ligandy kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v opticky aktívnej forme. Kovový katalyzátor môže obsahovať rádium, ruténium, indium a podobne. Chirálne ligandy môžu byť výhodne chirálne fosfíny ako je (2S,3S)-bis(difenylfosfín)bután, 1,2bis(difenylfosfín)etán, 1,2-bis(2-metoxyfenyl-fosfín)etán, (-)-2,3-izopropylidén2,3-dihydroxy-1,4-bis(difenylfosfín)bután a podobne. Môže sa použiť ľubovoľný vhodný chirálny katalyzátor, ktorý poskytne požadovanú optickú čistotu produktu (I) (Ref.: Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Šerieš, zv. 14, str. 311 - 316, ed. Baldwin, J. E.).
Cesta 8: Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R8 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie a L3 je odštiepiteľná skupina ako je atóm halogénu, s alkoholom všeobecného vzorca (Ib), kde R7 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a
781/B podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K+BuO' alebo NaH alebo ich zmesi. Môžu sa použiť katalyzátory transferu fázy ako sú tetraalkylamónium halogenidy alebo hydroxidy. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od 20 °C do 120 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 1 do 12 hodín, výhodne od 2 do 6 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je opísaný v našej medzinárodnej prihláške č. US 98/10612.
Cesta 9: Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llle), definovanej vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ic), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa udržiava použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je K2CO3, Na2CO3 alebo NaH alebo ich zmesi. Acetón sa môže použiť ako rozpúšťadlo, pokiaľ K2CO3 alebo Na2CO3 sa použijú ako bázy. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od 20 °C do 120 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 12 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) sa môže pripraviť Wittig-Hornerovou reakciou medzi chránenou hydroxyarylovou aldehydovou zlúčeninou všeobecného vzorca (lllb), nasledovanou redukciou dvojitej väzby a deprotekciou. Alternatívne môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) pripravená spôsobom opísaným vo WO 94/01420.
Cesta 10: Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllh), definovanej vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ic), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať použitím vhodných kopulačných činidiel ako je dicyklohexylmočovina, triarylfosfín/dialkylazadikarboxylát ako je fenyb/DEAD a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluén, acetonitril,
781/B tetrachlórmetán a podobne. Inertná atmosféra sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti DMAP, HOBT a tie sa môžu použiť v rozmedzí od 0,05 do 2 ekvivalentov, výhodne 0,25 až 1 ekvivalent. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 0 °C do 100 °C, výhodne v rozmedzí od 20 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 0,5 do 24 hodín, výhodne od 6 do 12 hodín.
Cesta (11): Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), ktorý predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ie), kde R7 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl a Hal predstavuje Cl, Br alebo I, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne. Inertná atmosféra sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je KOH, NaOH, NaOMe, K+BuO', NaH a podobne. Môžu sa použiť katalyzátory transferu fázy ako sú tetraalkylamónium halogenidy alebo hydroxidy. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 20 °C do 150 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 12 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (Id) predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R7 predstavuje H a Y predstavuje atóm kyslíka.
Cesta 12: Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla), definovanej vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllc), kde R6 je atóm vodíka, R7 a R8 sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať za bežných podmienok. Báza nie je kritická. Môže sa použiť akákoľvek báza normálne používaná pre aldolovú kondenzačnú reakciu, ako hydridy kovov ako je NaH, KH a podobne, alkoxidy kovov ako je NaOMe, K+BuO’, NaOEt a podobne, amidy kovov ako je LiNH2, LiN(iPr)2 a podobne. Môže sa použiť aprotické rozpúšťadlo ako je THF,
781/B éter, dioxán. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He a reakcia je účinnejšia za bezvodých podmienok. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od -80 °C do 25 °C. β-hydroxyaldolový produkt sa môže dehydroxylovať použitím bežných spôsobov, výhodne iónovým hydrogenačným spôsobom ako je pôsobenie trialkylsilánom v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Môže sa použiť rozpúšťadlo ako je CH2CI2. Priaznivý priebeh reakcie je pri teplote 25 °C. Vyššia teplota sa môže použiť, pokiaľ je reakcia pomalá.
Cesta (13): Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllg), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (If), kde L1 je odštiepiteľná skupina ako je atóm halogénu, ptoluénsulfonát, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát a podobne, výhodne atóm halogénu a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxán, éter a podobne alebo ich kombinácie. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako sú alkalické zlúčeniny ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobne; uhličitany alkalických kovov ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne; hydridy alkalických kovov ako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobne; organokovové bázy ako je n-butyllítium, amidy alkalických kovov ako je amid sodný alebo ich zmesi. Množstvo bázy môže byť v rozsahu od 1 do 5 ekvivalentov, vztiahnuté na množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (lllg), výhodne je množstvo bázy v rozmedzí od 1 do 3 ekvivalentov. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti katalyzátorov transferu fázy ako sú tetraalkylamónium halogenidy alebo hydroxidy. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 150 °C, výhodne v rozmedzí od 15 °C do 100 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 0,25 do 24 hodín, výhodne od 0,25 do 12 hodín.
781/B
Cesta 14: Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (Ig), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať buď v prítomnosti bázy alebo kyseliny a voľba bázy alebo kyseliny nie je kritická. Môže sa použiť akákoľvek báza normálne používaná na hydrolýzu nitrilu na kyselinu, môžu sa použiť hydroxidy kovov ako je NaOH alebo KOH vo vodnom rozpúšťadle alebo ľubovoľná kyselina, normálne používaná na hydrolýzu nitrilu na ester ako je bezvodý HCI v prebytku alkoholu ako je metanol, etanol, propanol a podobne. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, výhodne v rozmedzí od 25 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 0,25 do 48 hodín.
Cesta 15: Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Ih), kde R8 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka a všetky ostatné symboly sú ako boli definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lb), kde R7 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (inzerčnou reakciou sprostredkovanou ródium karbenoidom), sa môže vykonávať v prítomnosti ródnatých solí ako je octan ródnatý. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je benzén, toluén, dioxán, éter, THF a podobne alebo ich kombinácie alebo, pokiaľ je to možné, v prítomnosti R7OH ako rozpúšťadla, za ľubovoľnej teploty, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť vytvárania požadovaného produktu, všeobecne za zvýšenej teploty, ako je teplota spätného toku rozpúšťadla. Inertná atmosféra sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 0,5 do 24 hodín, výhodne od 0,5 do 6 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R8 predstavuje atóm vodíka, sa môže pripraviť hydrolýzou, používajúc bežné spôsoby, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R8 predstavuje všetky skupiny ako bolo definované vyššie, s výnimkou atómu vodíka. Hydrolýza sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je Na2CO3 a vhodného rozpúšťadla ako je metanol, etanol a podobne
781/B alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 40 °C, výhodne pri teplote od 25 °C do 30 °C. Reakčný čas môže byť v rozsahu od 2 do 12 hodín, výhodne od 4 do 8 hodin.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y predstavuje atóm kyslíka a R8 predstavuje atóm vodíka alebo nižšie alkylové skupiny a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Y predstavuje NR10, reakciou s vhodnými amínmi všeobecného vzorca NHR8R10, kde R8 a R10 sú ako bolo definované vyššie. Alternatívne môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde YR8 predstavuje OH, premenená na halogenid kyseliny, výhodne YR8 = Cl, reakciou s vhodnými reagentami ako je oxalylchlorid, tionylchlorid a podobne, nasledovanou spracovaním amínmi všeobecného vzorca NHR8R10, kde R8 a R10 sú ako bolo definované vyššie. Alternatívne môžu byť zmiešané anhydridy pripravené zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde YR8 predstavuje OH a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, spracovaním halogenidmi kyselín ako je acetylchlorid, acetylbromid, pivaloylchlorid, dichlorobenzoylchlorid a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti vhodnej bázy ako je pyridín, trietylamín, diizopropyletylamín a podobne. Môžu sa použiť rozpúšťadlá ako sú halogénované uhľovodíky ako je CHCI3, CH2CI2, môžu sa použiť uhľovodíky ako je benzén, toluén, xylén a podobne. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od -40 °C do 40 °C, výhodne od 0 °C do 20 °C. Takto pripravený halogenid alebo zmiešaný anhydrid kyseliny sa môže ďalej spracovať vhodnými amínmi všeobecného vzorca NHR8R10, kde R8 a R10 sú ako bolo definované vyššie.
Spôsoby na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (Hla) boli opísané v medzinárodnej patentovej prihláške č. US 98/10612.
Ako sa tu používa, výraz „bez použitia rozpúšťadla,, znamená reakciu, ktorá sa vykonáva bez použitia rozpúšťadla.
781/B
V ďalšom vyhotovení predloženého vynálezu sa vynález týka nového medziproduktu všeobecného vzorca (If)
L1
R\6o (CH2)n—(O)m-Ar-kj>k 8 (If)
OR7 kde Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl; aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; n je celé čislo v rozmedzí 1 - 4; m je celé čislo 0 alebo 1 a L1 je odštiepiteľná skupina ako je atóm halogénu, ptoluénsulfonát, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát a podobne, výhodne atóm halogénu a spôsobu jeho prípravy a jeho použitia na prípravu β-aryl-ctsubstituovaných hydroxyalkánových kyselín.
781/B
Zlúčenina všeobecného vzorca (lf), kde m - 0 a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (lc):
kde R5, R6, R7, R8 a Ar sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (li):
ľ-(CH2)„-L2 (li) kde Ľ a L2 môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú odštiepiteľnú skupinu ako je Cl, Br, I, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát, p-toluénsulfonát a podobne alebo L2 môže tiež predstavovať hydroxy alebo chránenú hydroxy skupinu, ktorá sa môže neskôr premeniť na odštiepiteľnú skupinu; n predstavuje celé číslo v rozmedzí 1 - 4.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lc) so zlúčeninou všeobecného vzorca (li) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (lf) sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je K2CO3, Na2CO3 alebo NaH alebo ich zmesi. Acetón sa môže použiť ako rozpúšťadlo, pokiaľ Na2CO3 alebo K2CO3 sa použije ako báza. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od 20 °C do 120 °C, výhodne v rozmedzí od 30 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 12 hodín.
781/B
Alternatívne môže byť medziprodukt všeobecného vzorca (If) pripravený reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Ij):
L'-íCHzJn-íOJmAr-CHO (Ij) kde L1 predstavuje odštiepiteľnú skupinu ako je Cl, Br, I, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát, p-toluénsulfonát a podobne a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllb):
(Illb) kde R11 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu a R7, R8 sú ako bolo definované vyššie, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllf), ktorá sa ďalej redukuje kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (If). Zlúčenina všeobecného vzorca (lllf) predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (If), kde R5 a R6 spoločne predstavujú väzbu a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Ij) s (lllb) sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako sú hydridy alkalických kovov ako je NaH, KH a podobne alebo organolítiové zlúčeniny ako je CH3LÍ, BuLi a podobne alebo alkoxidy ako je NaOMe, NaOEt, K*BuO' a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, dioxán, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. HMPA sa môže použiť ako korozpúšťadlo. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od -78 °C do 50 °C, výhodne v rozmedzí od -10 °C do 30 °C. Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (lllf) sa môže vykonávať v prítomnosti plynného vodíka a katalyzátora ako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobne. Zmesi katalyzátorov sa tiež môžu použiť. Reakcia sa môže tiež vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je dioxán, kyselina octová, etylacetát,
781/B etanol a podobne. Povaha rozpúšťadla nie je kritická. Môže sa použiť tlak medzi atmosférickým tlakom a 80 psí. Vyššie tlaky sa môžu použiť na zníženie reakčného času. Katalyzátor môže byť výhodne 5 - 10 % Pd/C a množstvo použitého katalyzátora môže byť v rozsahu od 1 do 50 % hmotn. Reakcia sa môže tiež vykonávať pomocou redukcie kovom v rozpúšťadle ako je horčík v alkohole alebo sodný amalgám v alkohole.
V inom vyhotovení predloženého vynálezu sa vynález týka nového medziproduktu všeobecného vzorca (Ig):
kde R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu obsahujúcemu X a N predstavuje 5 - 6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atóm uhlíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka, ktorá môže prípadne byť substituovaná; kruh A môže byť nasýtený alebo obsahovať jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo môže byť aromatický; X predstavuje heteroatóm
781/B zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, spôsobu jeho prípravy a jeho použitia pre prípravu β-aryl-a-substituovaných hydroxyalkánových kyselín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Ig), kde R5 a R6 každý predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, je pripravená spôsobom naznačeným v schéme III.
781/B
Schéma III
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llla), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ik), kde R7 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka a Hal predstavuje atóm halogénu ako je Cl, Br alebo I, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), sa môže vykonávať za bežných podmienok v prítomnosti bázy. Báza nie je kritická. Môže sa použiť akákoľvek báza normálne používaná pre Wittigovu reakciu, hydrid kovu ako je NaH alebo KH; alkoxidy kovov ako je NaOMe, K*BuO‘ alebo NaOEt; amidy kovov ako je LiNH2 alebo LiN(iPr)2. Môže sa použiť aprotické rozpúšťadlo ako je THF, DMSO, dioxán, DME a podobne. Môže sa použiť zmes rozpúšťadiel. HMPA sa môže použiť ako korozpúšťadlo. Môže sa použiť inertná atmosféra ako je argón a reakcia je účinnejšia za bezvodých podmienok. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od -80 °C do 100 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie a R7 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (Im), kde R5 a R6 predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované
781/B vyššie, spracovaním alkoholom všeobecného vzorca R7OH, kde R7 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl za bezvodých podmienok v prítomnosti silnej bezvodej kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Im), definovaná vyššie, po spracovaní trialkylsilylkyanidom ako je trimetylsilylkyanid, vytvára zlúčeninu všeobecného vzorca (Ig), kde R5 a R6 predstavujú atóm vodíka, R7 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie.
Ešte ďalšie vyhotovenie predloženého vynálezu sa týka nového medziproduktu všeobecného vzorca (Ih):
kde R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino,
781/8 karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu obsahujúcemu X a N predstavuje 5 - 6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá môže prípadne byť substituovaná; kruh A môže byť nasýtený alebo obsahovať jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo môže byť aromatický; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1 a spôsobu jeho prípravy a jeho použitia pre prípravu βaryl-a-substituovaných hydroxyalkánových kyselín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Ih), kde všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (In):
R
OR8
H2N
781/B v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, s vhodným diazotizačným činidlom.
Diazotizačná reakcia sa môže vykonávať za bežných podmienok. Vhodné diazotizačné činidlo je alkylnitril ako je izoamylnitril. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, dioxán, éter, benzén a podobne alebo ich kombinácie. Môže sa použiť teplota v rozmedzí od -50 °C do 80 °C. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa môže udržiavať použitím inertných plynov ako je N2, Ar alebo He. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 1 do 24 hodín, výhodne od 1 do 12 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (In) môže byť pripravená reakciou medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (llle), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, a zlúčeninou všeobecného vzorca (lo):
HO-Ar
H2N do) kde R6 je atóm vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (llle), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie a zlúčeniny všeobecného vzorca (lo), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, sa môže vykonávať v prítomnosti rozpúšťadiel ako je THF, DMF, DMSO, DME a podobne alebo ich zmesi. Reakcia sa môže vykonávať v inertnej atmosfére, ktorá sa udržiava použitím inertných plynov ako je N2l Ar alebo He. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy ako je K2CO3, Na2CO3 alebo NaH alebo ich zmesi. Acetón sa môže použiť ako rozpúšťadlo, pokiaľ K2CO3 alebo Na2CO3 sa použije ako báza. Reakčná teplota môže byť v rozsahu od 20 °C do 120 °C, výhodne
781/B v rozmedzí od 30 °C do 80 °C. Čas trvania reakcie môže byť v rozsahu od 1 do 24 hodín, výhodne od 2 do 12 hodín.
Farmaceutický prijateľné soli sú pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 1 až 4 ekvivalentmi bázy ako je hydroxid sodný, metoxid sodný, hydrid sodný, t-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý a podobne, v rozpúšťadlách ako je éter, THF, metanol, t-butanol, dioxán, izopropanol, etanol a podobne. Môže sa použiť zmes rozpúšťadiel. Môžu sa tiež použiť organické bázy ako je dietanolamín, cholín a podobne; chirálna báza ako je alkylfenylamín, fenylglycinol a podobne; prírodné aminokyseliny ako je lyzín, arginín, guanidín a podobne; v prírode sa nevyskytujúce aminokyseliny ako sú D-izoméry alebo substituované aminokyseliny; môžu sa tiež použiť amóniové alebo substituované amóniové soli a hlinité soli. Alternatívne, pokiaľ je to možné, sa pripravia adičné soli kyselín pôsobením kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleínová, kyselina salicylová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina askorbová, kyselina palmitová, kyselina jantárová, kyselina benzoová, kyselina benzénsulfónová, kyselina vínna a podobne v rozpúšťadlách ako je etylacetát, éter, alkoholy, acetón, THF, dioxán a podobne. Môžu sa tiež použiť zmesi rozpúšťadiel.
Stereoizoméry zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť použitím reakčných činidiel v ich jednej enantiomérnej forme v spôsobe podľa vynálezu, pokiaľ je to možné a/alebo vykonávaním reakcie v prítomnosti reagentov alebo katalyzátorov v ich jednej enantiomérnej forme alebo rozdelením zmesi stereoizomérov bežnými spôsobmi. Niektoré z výhodných spôsobov zahrňujú použitie mikrobiálneho oddelenia, oddelenia diastereomérnych solí, vzniknutých s chirálnymi kyselinami ako je kyselina mandľová, kyselina gáforsulfónová, kyselina vínna, kyselina mliečna a podobne, pokiaľ je to možné alebo použitie chirálnych báz ako je brucín, cínchona alkaloidy a ich deriváty a podobne. Bežne používané spôsoby sú
781/B opísané v monografii Jaques a kol. v „Enantiomers, Racemates and Resolution,, (Wiley - Interscience 1981). Konkrétnejšie, zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde YR9 predstavuje OH, sa môže premeniť na 1 ; 1 zmes diastereomérnych amidov spracovaním chirálnymi amínmi, aminokyselinami, aminoalkoholmi odvodenými od aminokyselín; bežné reakčné podmienky sa môžu použiť na premenu kyseliny na amid; diastereoméry sa môžu separovať buď frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou a stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť hydrolýzou čistého diastereomérneho amidu.
Rôzne polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré predstavujú súčasť predloženého vynálezu, sa môžu pripraviť kryštalizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) za rôznych podmienok. Napríklad použitie rôznych bežne používaných rozpúšťadiel alebo ich zmesí na rekryštalizáciu; kryštalizácia za rôznych teplôt; rôzne spôsoby ochladzovania v rozmedzí od veľmi prudkého po veľmi pomalé ochladzovanie počas kryštalizácie. Polymorfy sa môžu tiež získať zahrievaním alebo tavením zlúčeniny nasledovaným postupným alebo rýchlym ochladením. Prítomnosť polymorfov sa môže určiť NMR spektroskopiou s pevnou sondou, IR spektroskopiou, diferenciálnou skanovacou kalorimetriou, práškovou rôntgenovou difrakciou alebo ďalšími podobnými spôsobmi.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako bol definovaný vyššie, ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich farmaceutický prijateľné solváty v kombinácii s bežnými farmaceutický používanými nosičmi, riedidlami a podobne, ktoré sú použiteľné na liečenie a/alebo prevenciu ochorení ako je hypertenzia, koronárne srdcové ochorenia, ateroskleróza, mŕtvica, periférne vaskulárne ochorenia a súvisiace poruchy. Tieto zlúčeniny sú použiteľné na liečenie familiárnej hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, znižovanie aterogénnych lipoproteínov, VLDL a LDL. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie istých obličkových ochorení vrátane
781/B glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, nefropatie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tiež užitočné pri liečení/prevencii rezistencie na inzulín (diabetes typu II), leptínovej rezistencii, porušenej tolerancie glukózy, dyslipidémie, porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, rezistencia na inzulín, koronárne srdcové ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy. Tieto zlúčeniny môžu byť tiež použiteľné ako inhibítory aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii, ako činidlá pri zápaloch, pri liečení diabetických komplikácií, porúch vzťahujúcich sa k aktivácii buniek endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndrómu (PCOS), zápalových črevných ochoreniach, osteoporózy, myotónnej dystrofie, pankreatitídy, retinopatie, artériosklerózy, xantómu a na liečenie rakoviny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri liečení a/alebo prevencii vyššie uvedených ochorení v kombinácii/súčasne s jedným alebo viacerými inhibítormi HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/hypolipoproteínovými činidlami ako sú deriváty kyseliny fibrátovej, kyselina nikotínová, cholestyramín, colestipol, probucol alebo ich kombinácie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v kombinácii s inhibítormi HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/hypolipoproteínovými činidlami sa môžu podávať spoločne alebo v takom časovom intervale, aby pôsobili synergicky. Inhibítory HMG CoA reduktázy sa môžu zvoliť zo súboru, zahrňujúceho inhibítory, ktoré sa používajú na liečenie alebo prevenciu hyperlipidémie ako je lovastatín, provastatín, simvastatín, fluvastatín, atorvastatín, cerivastatín a ich analógy. Vhodný derivát kyseliny fibrátovej môže byť gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát, ciprofibrát, benzafibrát a ich analógy.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako boli definované vyššie, ich deriváty, ich analógy, ich tautomérne formy, ich stereoizoméry, ich polymorfy, ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich farmaceutický prijateľné solváty a jeden alebo viacero inhibítorov HMG CoA reduktázy, hypolipidemických/hypolipoproteínových činidiel ako sú deriváty kyseliny fibrátovej, kyselina nikotínová, cholestyramín, colestipol, probucol v kombinácii s bežnými farmaceutický používanými nosičmi, riedidlami a podobne.
781/B
Farmaceutické kompozície môžu byť v normálne používaných formách, ako sú tablety, kapsuly, prášky, sirupy, roztoky, suspenzie a podobne, môžu obsahovať chuťové činidlá a sladidlá a podobne, vo vhodných pevných alebo kvapalných nosičoch alebo riedidlách alebo vo vhodných sterilných médiách kvôli vytvoreniu injektovateľných roztokov alebo suspenzií. Takéto kompozície typicky obsahujú od 1 do 20 %, výhodne od 1 do 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny a zvyšná časť kompozície je tvorená farmaceutický prijateľnými nosičmi, riedidlami alebo rozpúšťadlami.
Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče zahrňujú pevné plnidlá alebo riedidlá a sterilné vodné alebo organické roztoky. Účinná zlúčenina je v takýchto kompozíciách prítomná v množstvách dostatočných na poskytnutie požadovanej dávky vo vyššie uvedenom rozmedzí. Tak na orálne podávanie sa môžu zlúčeniny kombinovať s vhodným pevným alebo tekutým nosičom alebo riedidlom kvôli získaniu kapsúl, tabliet, práškov, sirupov, roztokov, suspenzií a podobne. Farmaceutické kompozície môžu, ak sa to požaduje, obsahovať ďalšie komponenty ako sú ochucovacie činidlá, sladidlá, excipienty a podobne. Na parenterálne podávanie sa môžu zlúčeniny kombinovať so sterilnými vodnými alebo organickými médiami kvôli vytvoreniu injektovateľných roztokov alebo suspenzií. Napríklad sa môžu použiť roztoky v sezamovom oleji alebo podzemnicovom oleji, vodnom propylénglykole a podobne, rovnako tak ako vodné roztoky vodou rozpustných farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín alebo solí s bázickými zlúčeninami. Injektovateľné roztoky pripravené týmto spôsobom sa môžu podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne, pričom u človeka je výhodné intramuskulárne podávanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako boli definované vyššie, sa klinicky podávajú cicavcom, do toho rátajúc človeka, buď orálne alebo parenterálne. Preferuje sa podávanie orálnou cestou, lebo je výhodnejšie a vylučuje možnú bolesť a podráždenie v mieste injekcie. Za situácií, kedy však pacient nemôže zhltnúť liek alebo je narušená absorpcia následná po orálnom podaní, či už v dôsledku choroby alebo abnormality, je podstatné, aby sa látka mohla podať
781/B parenterálne. V prípade oboch spôsobov podávania je dávkovanie v rozmedzí od asi 0,01 do asi 100 mg na jeden kg telesnej hmotnosti subjektu denne alebo výhodne od asi 0,01 do asi 30 mg na jeden kg telesnej hmotnosti denne, podávané v jedinej dávke alebo v rozdelených dávkach. Optimálne dávkovanie pre jednotlivého pacienta sa však určí osobou zodpovednou za liečenie, pričom najprv budú všeobecne podávané menšie dávky a potom sa dávka postupne zvýši kvôli určeniu najvhodnejšej dávky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
Etyl (E/Z)-3-[4-benzyloxyfenyl]-2-etoxypropenoát
BnO .cooc2h5 och2ch3
Roztok trietyl-2-etoxyfosfonoacetátu, pripravený spôsobom podľa Grell a Machleidt, Annalen. Chemie, 1996, 699, 53 (3,53 g, 13,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pomaly pridal do miešanej a ľadom ochladzovanej suspenzie hydridu sodného (60 % olejová disperzia) (0,62 g, 25,94 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút pred pridaním 4benzyloxybenzaldehydu (2,5 g, 11,79 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešala pri tejto teplote počas ďalších 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa voda (100 ml), zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa premývali vodou (50 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli
781/B použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (2 : 8) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (3,84 g, kvantitatívne) vo forme oleja. 1H NMR produktu naznačilo, že ide o (76 : 24 = Z : E) zmes geometrických izomérov (R. A. Aitken a G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,25 - 1,50 (komplex, 6H), 3,85 - 4,03 (komplex, 2H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,05 - 5,09 (2s, 2H, benzyloxy CH2), 6,08 (s, 0.24H, E izomér olefínového protónu), 6,85 - 6,90 (komplex, 2H), 6,99 (s, 0.76H, Z izomér), 7,33 - 7,45 (komplex, 5H), 7,75 (d, J = 8,72 Hz, 2H).
Príprava 2
Metyl 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropanoát
Zmes etyl (E/Z)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropanoátu (3,84 g, 11,79 mmol získaného v príprave 1) a horčíkových hoblín (5,09 g, 0,21 mol) v bezvodom metanole (40 ml) sa miešala pri teplote 25 °C počas 1 hodiny. Pridala sa voda (80 ml) a pH roztoku sa upravilo na 6,5 - 7,5 2N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok sa extrahoval etylacetátom (3 x 75 ml). Organické vrstvy sa premývali vodou (50 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4) a filtrovali. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (3,7 g, kvantitatívny výťažok) vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,95 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,30 - 3,38 (komplex, 1H), 3,55 - 3,67 (komplex, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,99 (t, J = 6,64 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 7,31 -7,41 (komplex, 5H).
781/B
Príprava 3
Metyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-etoxypropanoát cooch3
Suspenzia metyl-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropanoátu (3,7 g, 11,78 mmol; získaného v príprave 2) a 10 % Pd/C (0,37 g) v etylacetáte (50 ml) sa miešala pri teplote 25 °C za tlaku vodíka 60 psí počas 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (2 : 8) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (2,2 g, 84 %) vo forme oleja.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,21 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,99 (d, J = 6,37 Hz, 2H), 3,32 - 3,49 (komplex, 1H), 3,57 - 3,65 (komplex, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,64 Hz, 1H), 5,19 - 5,40 (bs, 1H, D2O zameniteľný ), 6,80 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Príprava 4
Etyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-etoxypropanoát
HO .COOC2h5 och2ch3
781/B
Zlúčenina z názvu (1,73 g, 61 %) sa pripravila vo forme bezfarebného oleja z etyl-(E/Z)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropenoátu (3,85 g, 11,80 mmol) získaného v príprave 1 hydrogenačným spôsobom opísaným v príprave 3.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,12 - 1,29 (komplex, 6H), 2,93 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,28 - 3,45 (komplex, 1H), 3,51 - 3,68 (komplex, 1H), 3,98 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H, D2O zameniteľný), 6,73 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,53 Hz, 2H).
Príprava 5
Etyl 3-(4-benzyioxyfenyl)-2-butoxypropanoát
O(CH2)3CH3
Roztok etyl-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropanoátu (5,0 g, 16,6 mmol) (pripravený spôsobom podobným spôsobu v referencii WO 95/18125) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa pridal do suspenzie hydridu sodného (0,1 g, 41,6 mmol) (60 % disperzie v oleji) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) pri teplote 0 °C a miešala sa počas 1 hodiny. Do vyššie uvedenej reakčnej zmesi sa pridal pri teplote 0 °C n-butylbromid (3,4 g, 24,0 mmol) a miešanie pokračovalo počas 10 hodín pri teplote zhruba 25 °C. Pridala sa voda (30 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa premývali vodou (50 ml), soľným roztokom (25 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (1:9) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli
781/B získaniu zlúčeniny z názvu (0,7 g, 20 %) vo forme oleja.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 7,38 Hz, 3H), 1,18 - 1,40 (komplex, 5H), 1,49 - 1,58 (komplex, 2H), 2,94 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 3,20 - 3,33 (komplex, 1H), 3,46 - 3,61 (komplex, 1H), 3,94 (t, J = 6,37 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,30 - 7,44 (komplex, 5H).
Príprava 6
Etyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-butoxypropanoát
0(ch2)3ch3
Zlúčenina z názvu (0,475 g, 75 %) sa pripravila vo forme oleja z etyl-3(4-benzyloxyfenyl)-2-butoxypropanoátu (0,85 g, 2,38 mmol) získaného v príprave 5 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 3.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 7,24 Hz, 3H), 1,19 - 1,38 (komplex, 5H), 1,44 - 1,58 (komplex, 2H), 2,94 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,21 - 3,32 (komplex, 1H), 3,49 - 3,62 (komplex, 1H), 3,94 (t, J = 6,88 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,99 (s, 1H, D2O zameniteľný ), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,44 Hz, 2H).
781/B
Príprava 7
Etyl 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropanoát
cooc2h5 Ó(CH2)sCH3
Zlúčenina z názvu (1,2 g, 22 %) sa pripravila vo forme oleja zetyl-3-(4benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropanoátu (4,2 g, 14,0 mmol) a 1-brómhexánu (3,4 g, 21,0 mmol) spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 5.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,86 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 1,18 - 1,37 (komplex, 7H), 1,45 - 1,66 (komplex, 4H), 2,94 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,22 - 3,33 (komplex, 1 H), 3,52 - 3,64 (komplex, 1H), 3,94 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,31 7,44 (komplex, 5H).
Príprava 8
Etyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-hexyloxypropanoát
O(CH2)sCH3
781/B
Zlúčenina z názvu (0,7 g, 76 %) sa pripravila vo forme oleja z etyl-3-(4benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropanoátu (1,2 g, 3,1 mmol) získaného v príprave 7 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 3.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 5,81 Hz, 3H), 1,19-1,39 (komplex, 7H), 1,48 -1,68 (komplex, 4H), 2,92 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 3,18 - 3,39 (komplex, 1H), 3,48 - 3,62 (komplex, 1 H). 3,93 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 4,85 (s, 1H, D2O zameniteľný), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,31 Hz, 2H).
Príprava 9
Etyl (E/Z)-3-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-2-etoxypropenoát xz^5^z-^yxCOOC2H5
OCH2CH3
Zlúčenina z názvu (4,0 g, 66 %) sa pripravila vo forme oleja s pomerom 45 : 55 E : Z izomérov (ako sa zmeralo pomocou 1H NMR) zo 4-(2-brómetoxy) benzaldehydu (4,0 g, 17,4 mmol) a trietyl-2-etoxyfosfonoacetátu (5,61 g, 20,89 mmol) spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 1.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,17 a 1,42 (6H, E a Ztriplety; izomérne OCH2CH3 a OCH2-CH3), 3,62 - 3,72 (komplex, 2H), 3,90 - 4,28 (komplex, 2H),
4,30 - 4,37 (komplex, 4H), 6,09 (s, 0.45H, olefinový protón E izomérov), 6,85 a 6,92 (2H, d a d, J = 8,67 Hz a 8,7 Hz), 6,98 (s, 0.55H, Z izomér olefínového protónu), 7,16 a 7,78 (d a d, kombinované 2H, J = 8,63 Hz a 8,72 Hz).
781/B
Príprava 10
Etyl-3-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-2-etoxypropanoát
Br-
cooc2h5
OC2H5
Zlúčenina z názvu (4,0 g, 80 %) sa pripravila vo forme bezfarebného oleja z etyl (E/Z)-3-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-2-etoxypropenoátu (5,0 g, 14,5 mmol) získaného v príprave 9 použitím H2/10 % Pd/C (4 g) v dioxáne ako rozpúšťadla spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 3.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,12 - 1,30 (komplex, 6H), 2,95 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,25 - 3,45 (komplex, 1H), 3,56 - 3,68 (komplex, 3H), 3,96 (t, J = 6,65 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
Príklad 1
Etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát ^x-COOCjHs
OCH2CH3
781/B
Zlúčenina z názvu sa získala ako 1 : 1 zmes E : Z izomérov (1,46 g, kvantitatívne) vo forme sirupovitej kvapaliny zo 4-[2-(fenotiazín-10yl)etoxy]benz-aldehydu (1,08 g, 3,11 mmol) a trietyl-2-etoxyfosfonoacetátu (W. Grell a H. Machleidt, Annalen Chemie, 1966, 699, 53) (1,0 g, 3,73 mmol) spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 1.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,15 - 1,43 (komplex, 6H), 3,89 - 4,03 (komplex, 2H), 4,11 - 4,17 (komplex, 2H), 4,30 - 4,33 (kombinované, 4H, -CH2CH2singlety), 6,07 (s, 0,5H, olefínový protón E izoméru), 6,80 - 7,10 (komplex, 6,5H), 7,14 - 7,20 (komplex, 4H), 7,73 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Príklad 2
Etyl (E/Z)-3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropenoát ,s ,och2ch3 cooc2h5
Zlúčenina z názvu sa získala vo forme zmesi E : Z izomérov (38 : 62) (ako sa zmeralo pomocou 1H NMR) (1,5 g, 100 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny z 5-formyl-2-(fenotiazín-10-yl)metyibenzofuránu (1,14 g, 3,2 mmol) spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 1.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,23 - 1,45 (komplex, 6H), 3,55 - 3,78 (komplex, 1H), 3,88 - 4,19 (komplex, 1H), 4,22 - 4,35 (komplex, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,18 (s, 0,38H, olefínový protón E izoméru), 6,47 a 6,54 (kombinované, 1H), 6,78 - 7,12
781/B (komplex, 8.62H), 7,37 - 7,48 (komplex, 1H), 7,71 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,95 (s 1H).
Príklad 3
Etyl (E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát
Zlúčenina z názvu (14,4 g, 76 %) sa získala vo forme zmesi E : Z izomérov (36 : 64) (ako sa zmeralo pomocou 1H NMR) vo forme bielej pevnej látky zo 4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]benzaldehydu (14,0 g, 42,3 mmol) spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 1.
Teplota topenia: 110-112 °C.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 a 1,38 (kombinované, 6H, izomérny -OCH2CH3 tripletové signály), 3,89 - 4,05 (komplex, 4H), 4,14 - 4,31 (komplex, 4H), 6,06 (s, 0.36H, olefínový protón E izoméru), 6,66 - 6,95 (komplex, 10.64H),
7,75 (d, J = 8,76 Hz, 2H).
Príklad 4 (±) Metyl 3-[4-[2-(fenotiazin-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát
781/B
Zlúčenina z názvu (1,3 g, 94 %) sa pripravila vo forme gumovitej kvapaliny z etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoátu (1,43 g, 3,10 mmol) získaného v príklade 1 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príprave 2.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,33 - 3,42 (komplex, 1H), 3,52 - 3,63 (komplex, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,20 Hz, 1H), 4,29 (s, 4H), 6,81 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,92 - 6,96 (komplex; 4H), 7,12 - 7,22 (komplex, 6H).
Príklad 5 (±) Metyl-3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropanoát
Zlúčenina z názvu (1,0 g, 68 %) sa pripravila vo forme gumy z etyl-(E/Z)3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropenoátu (1,5 g, 3,0 mmol) získaného v príklade 2 spôsobom analogickým spôsobu opísanému
781/B v príprave 2.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 3,07 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,30 - 3,49 (komplex, 1H), 3,56 - 3,68 (komplex, 1 H), 3,70 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,79 - 7,48 (komplex, 11 H).
Príklad 6 (±) Metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát
(CH2)2_o· ^COOCFb
OCH2CH3
Spôsob A
Zlúčenina z názvu (0,68 g, 52 %) sa pripravila vo forme bielej pevnej látky z etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoátu (1,3 g,
2,9 mmol) získaného v príklade 3 spôsobom podobným spôsobu opísanému v príprave 2.
Teplota topenia: 88 - 90 °C.
1H NMR (CDCI3i 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 6,92 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,22 - 3,40 (komplex, 1H), 3,51 - 3,66 (komplex, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,00 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,18 (komplex, 4H), 6,55 - 6,89 (komplex, 10H), 7,12 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
Spôsob B
Zmes 2-(fenoxazín-10-yl)etyl-metánsulfonátu (1,75 g, 5,0 mmol), metyl3-(4-hydroxyfenyl)-2-etoxypropanoátu (1,5 g, 0,68 mmol) získaného v príprave 3 a uhličitanu draselného (3,16 g) vbezvodom dimetylformamide (20 ml) sa
781/B miešala počas 12 hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia (približne 25 °C). Pridala sa voda (30 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premývali vodou (50 ml), sušili (Na2SO4) a odparili. Rezíduum sa chromatografovalo použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (1 : 9) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (1,15 g, 47 %) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 89 - 90 °C.
1H NMR dáta sa zhodujú s hodnotami pre požadovaný produkt (pozri vyššie).
Príklad 7 (±) Etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát
Spôsob A
Do roztoku etyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoátu (1,0 g, 2,24 mmol) získaného v príklade 3 v dioxáne (50 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (0,25 g) a zmes sa miešala pri teplote 25 °C za tlaku 60 psí vodíka počas 24 hodín. Po uplynutí tejto doby sa reakčná zmes prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa rozotrelo s petroleuméterom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,96 g, 96 %) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 51 - 53 °C.
1H NMR (CDCIs, 200 MHz): δ 1,12 - 1,27 (komplex, 6H), 2,94 (d, J = 6,31 Hz,
781/B
2Η), 3,26 - 3,41 (komplex, 1H), 3,52 - 3,75 (komplex, 1 H), 3,96 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,10 - 4,28 (komplex, 5H), 6,55 - 6,92 (komplex, 10H), 7,16 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Spôsob B
Zlúčenina z názvu (0,55 g, 75 %) sa pripravila vo forme bielej pevnej látky z 2-(fenoxazín-10-yl)etyl metánsulfonátu (0,5 g, 1,63 mmol) a etyl-3-(4hydroxyfenyl)-2-etoxypropanoátu (0,46 g, 1,9 mmol) získaného v príprave 4 spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 6 (spôsob B).
Teplota topenia: 52 - 53 °C.
1H NMR dáta sa zhodujú s hodnotami pre požadovaný produkt (pozri vyššie). Spôsob C
Do suspenzie hydridu sodného (60 % disperzie v oleji) (0,098 g, 4,0 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa pridal roztok fenoxazínu (0,3 g,
1,6 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 mi) pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou a zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote zhruba 25 °C. Do vyššie uvedenej reakčnej zmesi sa pridal pri teplote 0 °C roztok etyl-3-[4-(2brómetoxy)fenyl]-2-etoxypropanoátu (0,85 g, 2,4 mmol) získaného v príprave 10 v bezvodom dimetylformamide (5 ml) a miešanie pokračovalo počas ďalších 10 hodín pri teplote zhruba 25 °C. Pridala sa voda (40 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa premývali vodou (25 ml), soľným roztokom (25 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a odparili. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroleuméteru (1 : 9) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,3 g, 40 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 52 - 53 °C.
1H NMR dáta sa zhodujú s hodnotami pre požadovaný produkt (pozri vyššie).
781/B
Príklad 8 (±) Etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát
cooc2hs
Zlúčenina z názvu (1,06 g, 43 %) sa pripravila vo forme svetložltej kvapaliny z 2-(fenoxazín-10-yl)etyl metánsulfonátu (1,8 g, 5,9 mmol) a etyl-3-(4hydroxyfenyl)-2-hydroxypropanoátu (1,36 g, 6,49 mmol) spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 6 (spôsob B).
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,29 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 2,85 - 3,12 (komplex, 2H), 3,92 (bs, 2H), 4,10 - 4,27 (komplex, 4H), 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,68 6,89 (komplex, 10H), 7,13 (d, J = 8,39 Hz, 2H). OH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 9 (±) Etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát ^cooc2h5 och2ch2ch2ch3
781/B
Zlúčenina z názvu (0,25 g, 53 %) sa pripravila vo forme bezfarebnej kvapaliny z 2-(fenoxazin-10-yl)etyl metánsulfonátu (0,3 g, 0,98 mmol) a etyl-3(4-hydroxy-fenyl)-2-butoxypropanoátu (0,26 g, 0,97 mmol) získaného v príprave 6 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 6 (spôsob B).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,92 (t, J = 6,40 Hz, 3H), 1,21 - 1,39 (komplex, 5H), 1,45 - 1,58 (komplex, 2H), 2,94 (d, J = 6,32 Hz. 2H), 3,24 - 3,31 (komplex, 1H), 3,50- 3,57 (komplex, 1H), 3,94 (t, J = 6,13 Hz, 1H), 4,13-4,23 (komplex, 6H), 6,61 - 6,84 (komplex, 10H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Príklad 10 (±) Etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-he'xyloxypropanoát
COOCjHg
O(CH2)5CH3
Zlúčenina z názvu (0,52 g, 53 %) sa pripravila vo forme svetložltého oleja z 2-(fenoxazín-10-yl)etyl metánsulfonátu (0,6 g, 1,97 mmol) a etyl-3-(4hydroxyfenyl)-2-hexyloxypropanoátu (0,70 g, 2,4 mmol) získaného v príprave 8 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 6 (spôsob B).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 6,00 Hz, 3H), 1,20 - 1,27 (komplex, 7H), 1,48 - 1,57 (komplex, 4H), 2,94 (d, J = 6,00 Hz, 2H), 3,21 - 3,30 (komplex, 1H), 3,52 - 3,56 (komplex, 1H), 3,90 - 3,99 (komplex, 3H), 4,13-4,22 (komplex, 4H), 6,60 - 6,83 (komplex, 10H), 7,15 (d, J = 8,62 Hz, 2H).
781/B
Príklad 11 (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina
Do roztoku (±) metyl-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropanoátu (7,5 g, 16,70 mmol) získaného v príklade 4 v metanole (50 ml) sa pridal vodný 10 % hydroxid sodný (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote zhruba 25 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a rezíduum sa okyslilo 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa premývali vodou (50 ml), soľným roztokom (50 ml), sušili (Na2SO4), filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (6,0 g, 83 %) vo forme bielej pevnej látky. Teplota topenia: 79 - 82 °C.
1H NMR (CDCIa, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 2,88 - 3,11 (komplex, 2H), 3,39 - 3,64 (komplex, 2H), 4,06 (dd, J = 9,2 a 4,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 4H), 5,36 - 5,98 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 6,80 - 7,02 (komplex, 6H), 7,12 - 7,21 (komplex, 6H).
781/B
Príklad 12 (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, sodná soľ
Zmes (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,3 g, 0,689 mmol) získanej v príklade 11 a metoxidu sodného (0,041 g, 0,758 mmol) v metanole (5 ml) sa miešala pri teplote zhruba 25 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a rezíduum sa rozotrelo bezvodým éterom (3x10 ml). Separovaná pevná látka sa filtrovala, premývala bezvodým éterom (2x5 ml) a sušila nad P2O5 za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,25 g, 89 %) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 188 -191 °C.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 1,04 (t, J = 6,90 Hz, 3H), 2,71 - 2,89 (komplex, 1H), 2,90 - 3,06 (komplex, 1H), 3,16 - 3,30 (komplex, 1H), 3,36 - 3,54 (komplex, 1H), 3,88 - 3,91 (komplex, 1H), 4,21 (s, 4H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 6,99 (komplex, 4H), 7,05 - 7,21 (komplex, 6H).
781/B
Príklad 13 (±) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánová kyselina ,och2ch:
COOH
Zlúčenina z názvu (0,8 g, 83 %) sa pripravila vo forme bielej pevnej látky z (±) metyl 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropanoátu (1,0 g, 2,0 mmol) získaného v príklade 5.
Teplota topenia: 120 - 121 °C. COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 3,00 - 3,26 (komplex, 2H), 3,40 - 3,68 (komplex, 2H), 4,08 (t, J = 4,47 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,77-7,40 (komplex, 11 H).
Príklad 14 (±) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánová kyselina, sodná soľ ,OCH2CH3 ‘COONa
781/B
Zlúčenina z názvu (0,12 g, 67 %) sa pripravila vo forme bielej pevnej látky z (±) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,16 g, 0,38 mmol) získanej v príklade 13 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 12.
Teplota topenia: 258 - 261 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,95 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,62 - 2,80 (komplex, 1H), 2,89 - 3,02 (komplex, 1H), 3,06 - 3,18 (komplex, 1H), 3,22 - 3,31 (komplex, 1H), 3,50 - 3,61 (komplex, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,90 - 7,39 (komplex, 11H).
Príklad 15 (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (5,4 g, 77 %) sa pripravila vo forme bielej pevnej látky z (±) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoátu (7,5 g, 16,8 mmol) získaného v príklade 6 spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11.
Teplota topenia: 90 - 92 °C.
1H NMR (CDCb. 200 MHz): δ 1,19 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,90 - 3,18 (komplex, 2H), 3,41 - 3,62 (komplex, 2H), 3,90 - 4,10 (komplex, 3H), 4,18 (t, J = 6,20 Hz, 2H), 6,58 - 6,89 (komplex, 10H), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
781/B
COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 16 (±) 3-(4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, sodná soľ
Zlúčenina z názvu (0,27 g, 85 %) sa pripravila vo forme bielej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,3 g, 0,72 mmol) získanej v príklade 15 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 12.
Teplota topenia: 194 - 202 °C.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,92 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,65 - 2,82 (komplex, 1H), 2,96 - 3,14 (komplex, 2H), 3,31 - 3,41 (komplex, 1H), 3,70 - 3,90 (komplex, 3H), 3,94 - 4,04 (komplex, 2H), 6,47 - 6,74 (komplex, 10H), 7,05 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
Príklad 17 (±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina
731/8
Zlúčenina z názvu (0,40 g, 72 %) sa pripravila vo forme hnedej kvapaliny z (±) etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (0,6 g, 1,43 mmol) získaného v príklade 8 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 11.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 2,75 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 2,86 - 3,23 (komplex, 2H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 4,47 (komplex, 1H), 6,58 - 6,89 (komplex, 10H), 7,17 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 18 (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina
Zlúčenina z názvu (0,13 g, 69 %) sa pripravila vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky z (±) etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyI]-2butoxypropanoátu (0,2 g, 0,42 mmol) získaného v príklade 9 spôsobom
781/B analogickým spôsobu opísanému v príklade 11.
Teplota topenia: 84 - 88 °C.
1H NMR (CDCI3i 200 MHz): δ 0,88 (t, J = 7,50 Hz, 3H), 1,26 - 1,47 (komplex, 2H), 1,47 -1,66 (komplex, 2H), 2,87 - 3,16 (komplex, 2H), 3,35 - 3,58 (komplex, 2H), 3,88 - 4,08 (komplex, 3H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,65 - 6,86 (komplex, 10H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
COOH protón je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 19 (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina, sodná soľ
Zlúčenina z názvu (0,07 g, 83 %) sa pripravila vo forme krémovo sfarbenej hygroskopickej pevnej látky z (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10yl)etoxyjfenyl]-2-butoxypropánovej kyseliny (0,08 g, 0,178 mmol) získanej v príklade 18 spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 12.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 0,78 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,19 -1,52 (komplex, 4H), 2,72 - 3,02 (komplex, 2H), 3,45 - 3,67 (komplex, 2H), 4,01 (bs, 3H), 4,18 (bs, 2H), 6,61 - 6,89 (komplex, 8H), 7,10 - 7,24 (komplex, 4H).
781/B
Príklad 20 (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina
..COOH
O(CH2)5CH3
Zlúčenina z názvu (0,10 g, 23 %) sa získala vo forme sirupovitej kvapaliny z (±) etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoátu (0,46 g, 0,96 mmol) získaného v príklade 10 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 11.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,86 (t, J = 6,00 Hz, 3H), 1,18-1,30 (komplex, 4H), 1,42 - 1,80 (komplex, 4H), 2,88 - 3,18 (komplex, 2H), 3,32 - 3,60 (komplex, 2H), 3,89 - 4,09 (komplex, 3H), 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,58 - 6,89 (komplex, 10H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
COOH je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 21 [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1fenyletyl)propánamid (21a)
21a
731/B [[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1fenyletyl)propánamid (21b) ,o.
21b
Do ľadom chladeného roztoku (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2etoxypropánovej kyseliny (1,2 g, 2,9 mmol) získanej v príklade 15 a trietylamínu (0,48 g, 5,8 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (25 mi) sa pridal pivaloylchlorid (0,38 g, 3,19 mmol) a zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote 0 °C. Do vyššie uvedenej reakčnej zmesi sa pri teplote 0 °C pridala zmes (S)-2fenylglycinolu (0,39 g, 2,9 mmol) a trietylamínu (0,58 g, 5,8 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a miešanie pokračovalo počas ďalších 2 hodín pri teplote 25 °C. Pridala sa voda (50 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organické extrakty sa premývali vodou (2 x 25 ml), soľným roztokom (25 ml), sušili (Na2SO4) a odparili. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím gradientu 40 - 60 % etylacetátu v petroleuméteri ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu najprv diastereoméru predbežne označeného ako [2R,N(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2hydroxy-1-fenyletyl)propánamid (0,55 g, 35 %) (21 a), nasledovaného [2SN(1 S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1 -fenyletyl)propánamidom (0,5 g, 32 %) (21b).
21a:
Teplota topenia: 126- 128 °C.
781/B [a]D 25 = +24,6 (c =1,0%, CHCI3).
1Η NMR (CDCb. 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 2,50 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 2,92 - 3,20 (komplex, 2H), 3,52 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 3,72 (bs, 2H), 3,99 (komplex, 3H), 4,21 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,98 - 5,01 (komplex, 1H), 6,64 - 6,70 (komplex, 5H), 6,73 - 6,89 (komplex, 4H), 7,03 (d, J = 7,15 Hz, 1H),
7,18 - 7,29 (komplex, 4H), 7,32 - 7,39 (komplex, 3H).
CONH je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
21b:
Teplota topenia: 139 -141 °C.
[ct]D 25 = -13,3 (c = 1,00 %, CHCI3).
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 2,05 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 2,80 - 3,14 (komplex, 2H), 3,54 (q, J = 7,00 Hz, 2H), 3,85 (bs, 2H), 3,97 (komplex, 3H), 4,14 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 4,92 - 5,01 (komplex, 1H), 6,62 - 6,85 (komplex, 9H), 7,02 - 7,20 (komplex, 5H), 7,26 - 7,30 (komplex, 3H). CONH je príliš široký, aby sa mohol pozorovať.
Príklad 22 (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina
Roztok [2R diastereomér, N(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2etoxy-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)propánamidu (0,45 g, 0,84 mmol) získaného v príklade 21a v zmesi 1M kyseliny sírovej (17 ml) a zmesi dioxán/voda (1 : 1,
781/B ml) sa zahrievala pri teplote 90 °C počas 88 hodín. pH zmesi sa upravilo na 3,0 pridaním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml) a organický extrakt sa premýval vodou (50 ml), soľným roztokom (25 ml), sušil (Na2SO4) a odparil. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím gradientu 50 - 75 % etylacetátu v petroleuméteri kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,2 g, 57 %) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 77 - 78 °C.
[ct]D 25 = +12,1 (c= 1,0%, CHCb).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,43 - 1,85 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 2,86 - 3,14 (komplex, 2H), 3,40 - 3,67 (komplex, 2H), 3,90 - 4,08 (komplex, 3H), 4,15 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 6,59 - 6,83 (komplex, 10H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Príklad 23 (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina
(CH2)2_,
COOH
H OCH2CH3
Zlúčenina z názvu (0,19 g, 54 %) sa pripravila vo forme bielej pevnej látky z diastereoméru [(2S-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxyN-(2-hydroxy-1-fenyletyl)propánamidu (0,45 g, 0,84 mmol) získaného v príklade 21b spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 22.
781/B
Teplota topenia: 89 - 90 °C.
[a]D 25 =-12,6 (c =1,0%, CHCI3).
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,02 Hz, 3H), 1,42 -1,91 (bs, 1H, D2O zameniteľný), 2,94 - 3,15 (komplex, 2H), 3,40 - 3,65 (komplex, 2H), 3,86 - 4,06 (komplex, 3H), 4,15 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 6,63 - 6,83 (komplex, 10H), 7,13 (d, J = 8,54 Hz, 2H).
Príklad 24 (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, draselná soľ
Zmes (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,3 g, 0,72 mmol) získanej v príklade 15 a terc-butoxidu draselného (88 mg, 0,72 mmol) v metanole (5 ml) sa miešala pri teplote zhruba 25 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a rezíduum sa rozotrelo bezvodým éterom (3x3 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo usadzovaním a ďalšie stopy éteru sa odstránili a látka sa sušila za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,25 g, 76 %) vo forme hygroskopickej pevnej látky.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 0,96 - 1,03 (t, J = 6,82 Hz, 3H), 2,55 - 2,65 (m, 3H), 2,81 - 2,90 (m, 1H), 3,10 - 3,40 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 4,01 - 4,07 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,18 - 4,23 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 6,60 - 7,00 (m, 10H), 7,1 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
781/B
Príklad 25 (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, horečnatá soľ
Mg
2+
Do roztoku (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (0,3 g, 0,72 mmol) získanej v príklade 23 v metanole (10 ml) sa pridal hydroxid horečnatý (20 mg, 0,345 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia približne 25 °C počas 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozotrelo s dietyléterom a dekantovalo kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (280 mg, 90 %).
Teplota topenia: 300 °C (dekomp.).
[a]D 25 = -31,0 (c =1,0%, CHCI3).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 1,10 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,80 (dd, J = 8,39 Hz, 14 Hz, 1H), 3,0 (dd, J = 3,83 Hz, 1H), 3,20 - 3,40 (m, 1H), 3,50 - 3,70 (m, 1 H),
3,80 - 3,90 (m, 1H), 3,99 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 6,54 6,90 (m, 6H), 7,16 (d, J = 8,50 Hz, 2H).
Príklad 26 (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, arginínová soľ
781/B
Zmes (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (50 mg, 0,115 mmol) získanej v príklade 11 a arginínu (20 mg, 0,115 mmol) v metanole (3,0 ml) sa miešala počas 14 hodín pri teplote 30 °C. Metanol sa odstránil za zníženého tlaku a zvyšná hmota sa rozotrela s éterom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (62 mg, 88 %). Teplota topenia: 178 °C.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 1,08 (t, J = 6,90 Hz, 3H), 1,72 - 1,84 (m, 4H), 2,86 - 2,90 (m, 2H), 3,16 - 3,30 (m, 4H), 3,52 - 3,56 (m, 2H), 3,68 - 3,91 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 6,70 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 6,74 - 6,96 (m, 2H), 7,00 - 7,23 (m,
8H).
Príklad 27 (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, arginínová soľ
o.
Roztok L-arginínu (41,5 mg, 0,23 mmol) vo vode (0,25 ml) sa pridal do miešaného roztoku (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej
781/B kyseliny (100 mg, 0,23 mmol), získanej v príklade 22, v etanole (1 ml) pri teplote okolia približne 25 °C. Reakčná zmes sa intenzívne miešala počas 16 hodín pri tej istej teplote. Precipitované pevné látky sa filtrovali a sušili za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (110 mg, 78 %).
Teplota topenia: 196- 198 °C.
[a]D 25 = +24,0 (c = 0,5 %, CHCI3).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 1,04 - 1,11 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,71 - 1,87 (m, 4H), 2,78 - 2,90 (m, 2H), 3,18 - 3,26 (m, 3H), 3,54 - 3,58 (m, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 3,96 - 4,01 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,17 - 4,23 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 6,60 6,82 (m, 10H), 7,15 - 7,19 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Príklad 28 (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, arginínová soľ
Zmes (-)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny získanej v príklade 23 (104,3 mg, 0,24 mmol) a L-arginínu (43,3 mg, 0,25 mmol) v zmesi etanolu (2,5 ml) a vody (0,15 ml) sa miešala počas 24 hodín pri teplote okolia. Vzniknutý biely precipitát sa filtroval a pevná látka sa premývala bezvodým éterom (10 - 15 ml) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (100 mg, 67,7 %).
Teplota topenia: 145 - 147 °C.
781/B [a]D 25 = -24 (c = 0,545 %, MeOH).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,10 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,72 - 1,86 (m, 4H), 2,81 - 2,92 (m, 2H), 3,19 - 3,25 (m, 3H), 3,56 - 3,60 (m, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 3,97 4,03 (t, J = 5,72 Hz, 2H). 4,19 - 4,25 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 6,58 - 6,84 (m, 10H), 7,17-7,21 (d, J = 8,27 Hz, 2H).
Príklad 29 (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, lyzínová soľ
-CO2H nh2
Zmes (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (50 mg, 0,119 mmol) získanej v príklade 23 a lyzínu (17,5 mg, 0,119 mmol) v metanole (3,0 ml) sa miešala počas 36 hodín pri teplote okolia približne 25 °C pod dusíkovou atmosférou. Metanol sa odstránil za zníženého tlaku a zvyšná hmota sa rozotrela s éterom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (65 mg, 96,4 %).
Teplota topenia: 153- 155 °C.
[a]D 25 = -14,0 (c = 0,5%, CHCI3).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 1,11 (t, J = 7,01 Hz, 3H). 1,42 - 1,92 (m, 6H), 2,79 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 4,00 Hz, 12,6 Hz, 1H), 3,15 - 3,45 (m, 2H), 3,48 - 3,70 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 8,97 Hz, 4,00 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 6,59 - 6,90 (m, 10H), 7,22 (d, J = 8,73 Hz, 2H).
781/B
Príklad 30 (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina, sodná soľ ch3
4—COONa OC6H5
Do roztoku (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-metyl-2-fenoxypropánovej kyseliny (210 mg, 0,43 mmol) v bezvodom metanole (4 ml) sa pridal čerstvo pripravený metoxid sodný (23 mg, 0,42 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 30 °C počas okolo 2 hodín. Metanol sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa rozotrelo bezvodým éterom (3x5 ml) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej hygroskopickej pevnej látky (200 mg, 91 %).
1H NMR (DMSO, 200 MHz): δ 1,1 (s, 3H), 3,00 - 3,10 (dd, J = 13,7 Hz, 2H),
3,90 (d, J = 5,00 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 5,30 Hz, 2H), 6,60 - 6,90 (m, 8H), 7,10 7,30 (m, 4H).
Príklad 31
(.) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]]-2-etoxypropánová kyselina, arginínová soľ
781/B
Zmes (-) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (78 mg, 0,23 mmol) a L-arginínu (34 mg, 0,23 mmol) v metanole (3 ml) sa miešala počas 14 hodin pri teplote 30 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo a rezíduum sa rozotrelo s éterom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (70 mg, 64 %).
Teplota topenia: 194 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,08 (t, J = 6,90 Hz, 3H), 1,73 - 1,84 (m, 4H), 2,83 - 2,90 (m, 2H), 3,15 - 3,31 (m, 4H), 3,53 - 3,55 (m, 2H), 3,70 - 3,90 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 6,79 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 6,76 - 6,98 (m, 2H), 7,01 - 7,21 (m, 8H).
Príklad 32 (-) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina, lyzínová soľ
Zmes (-)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej kyseliny (50 mg, 0,1079 mmol) a L-lyzínu (18 mg, 0,1079 mmol) v metanole (1 ml) sa miešala počas 14 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstránilo a rezíduum sa spracovalo bezvodým éterom (5 ml x 2). Gumovitá hmota sa
781/B zoškriabala, keď sa svetlá pevná látka oddelila od éterovej vrstvy. Éterová vrstva sa dekantovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (55 mg, 83 %).
Teplota topenia: 138 - 140 °C.
[a]D 25 = -1,28 (c = 0,5 %, MeOH).
1H NMR (CDCI3i 200 MHz): δ 1,07 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,51 -1,89 (m, 4H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 3,29 - 3,30 (m, 5H), 3,50 - 3,53 (m, 2H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 4,28 (s, 4H), 6,76 - 6,80 (m, 2H), 6,92 - 6,95 (m, 2H), 7,01 - 7,21 (m, 8H).
Príklad 33 (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina, sodná soľ
Zlúčenina z názvu (80 mg, 47,33 %) sa pripravila z (±) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánovej kyseliny (160 mg, 0,49 mmol) získanej v príklade 17 spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 12.
Teplota topenia: > 280 °C.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 2,88 - 2,96 (m, 2H), 4,01 - 4,04 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 4,15 - 4,18 (d, J = 5,07 Hz, 2H), 6,60 - 6,90 (m, 10H). 7,10 - 7,20 (d, J = 8,54 Hz, 2H).
781/B
Príklad 34 (±) Metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát
Roztok etyl dietylfosfinofenoxyacetátu v bezvodom THF sa pomaly pridal do miešanej a ľadom chladenej suspenzie hydridu sodného v bezvodom THF pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút a po kvapkách sa pridal roztok 4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]benzaldehydu v bezvodom THF s teplotou ľadu. Zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešala sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, rezíduum sa zriedilo vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala vodou, soľným roztokom, sušila a koncentrovala. Rezíduum sa chromatografovalo s 10 % etylacetátom v petroleuméteri ako vymývacím rozpúšťadlom kvôli získaniu etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropenoátu (59 %) vo forme hustej kvapaliny. Etyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát (3,5 mg) a horčíkové hobliny v bezvodom metanole sa miešali pri teplote okolia počas 12 hodín. Metanol sa odparil a rezíduum sa vybralo do vody, okyslilo 2N HCI a extrahovalo etylacetátom. Organická vrstva sa premývala vodou, soľným roztokom, odparila a chromatografovala s 10 % etylacetátom v petroleuméteri kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (2,9 g, 85 %).
Teplota topenia: 106 -110 °C.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 3,16 - 3,20 (d, J = 6,23 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,16
781/B (m, 4H), 4,72 - 4,79 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,63 - 7,27 (m, 17H).
Príklad 35 (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina
Do roztoku (±) metyl-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2fenoxypropanoátu (300 mg, 0,6 mmol) získaného v príklade 34 v metanole (15 ml) sa pridal 10 % NaOH roztok (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 10 hodín. Metanol sa odstránil a rezíduum sa okyslilo 2N HCI a extrahovalo etylacetátom (3 x 10 ml). Organická vrstva sa premývala vodou, soľným roztokom, sušila a koncentrovala. Rezíduum sa chromatografovalo použitím 30 % zmesi etylacetát: petroleuméter kvôli získaniu hustej kvapaliny, ktorá sa rozotrela s petroleuméterom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (192 mg, 66 %).
Teplota topenia: 119 -120 °C.
1H NMR (CDCb, 200 MHz): δ 3,23 - 3,26 (d, J = 5,81 Hz, 2H), 3,94 - 4,00 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 4,14 - 4,20 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,81 - 4,87 (t, J = 6,23 Hz, 1H),
6,61 - 6,89 (m, 12H), 6,96 - 7,04 (t, J = 7,31 Hz, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 4H).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú hladinu cukru v krvi, hladiny triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a zvyšujú hladinu HDL. To sa preukázalo in vitro rovnako tak ako in vivo pokusmi so zvieratami.
781/B
Dôkaz účinnosti zlúčenín
A) In vitro
a) Určovanie hPPARa aktivity
Ligandová väzbová oblasť hPPARa sa kondenzovala na DNA väzbovú oblasť kvasinkového transkripčného faktoru GAL4 v eukaryotovom vektore expresie. Použitím superfectu (Qiagen, Nemecko) ako transfekčného reagentu sa bunky HEK-293 transfektovali týmto plazmidom a reportérovým plazmidom, ktorý niesol luciferázový gén podporovaný GAL4 špecifickým promótorom. Zlúčenina sa pridala v rôznych koncentráciách 42 hodín po transfekcii a cez noc prebiehala inkubácia. Luciferázová aktivita ako funkcia väzbovej/aktivačnej schopnosti pre PPARa u zlúčeniny sa merala použitím súpravy Packard Luclite (Packard, USA) v prístroji Top Count (Ivan S.adowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118, 137 - 141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Február 1997, Qiagen, Nemecko).
b) Určovanie hPPARy aktivity
Ligandová väzbová oblasť hPPARy 1 sa kondenzovala na DNA väzbovú oblasť kvasinkového transkripčného faktoru GAL4 v eukaryotovom vektore expresie. Použitím lipofectamínu (Gibco BRL, USA) ako transfekčného reagentu sa bunky HEK-293 transfektovali týmto plazmidom a reportérovým plazmidom, ktorý niesol luciferázový gén podporovaný GAL4 špecifickým promótorom. Zlúčenina sa pridala v koncentrácii 1 μΜ 48 hodín po transfekcii a cez noc prebiehala inkubácia. Luciferázová aktivita ako funkcia väzbovej/aktivačnej schopnosti pre PPARy 1 u zlúčeniny sa merala použitím súpravy Packard Luclite (Packard, USA) v prístroji Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118, 137 141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA).
781/B
Príklad č. Koncentrácia (μΜ) PPARa Koncentrácia (μΜ) PPARy
Príklad 11 50 6,42 násob. 1 5,20 násob.
Príklad 15 50 3,30 násob. 1 6,0 násob.
Príklad 28 50 9,5 násob. 1 12,8 násob
Príklad 29 50 6,0 násob. 1 5,0 násob.
Príklad 30 50 9,3 násob. 1 3,9 násob.
c) Určovanie inhibičnej aktivity HMG CoA reduktázy
Pečeňová mikrozómovo viazaná reduktáza sa pripravila z 2 % cholestyramínom kŕmených krýs v polotmavom cykle. Spektrofotometrické testy sa vykonávali v 100 mM KH2PO4, 4 mM DTT, 0,2 mM NADPH, 0,3 mM HMG CoA a 125 g pečeňového mikrozómového enzýmu. Celkový objem reakčnej zmesi sa udržiaval na 1 ml. Reakcia sa začala pridaním HMG CoA. Reakčná zmes sa inkubovala pri teplote 37 °C počas 30 minút a zaznamenávalo sa znižovanie absorpcie na vlnovej dĺžke 340 nm. Reakčná zmes bez substrátu sa použila ako kontrola (Goldstein, J. L. a Brown, M. S., Progress in understanding the LDL receptor a HMG CoA reductase, two membráne proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res., 1984, 25, 1450 - 1461). Testované zlúčeniny inhibovali HMG CoA reduktázový enzým.
B) In vivo
a) Účinnosť v genetických modeloch
Mutácie v kolóniách laboratórnych zvierat a rôzna citlivosť na diétne režimy umožnili vývoj zvieracích modelov s od inzulínu závislým diabetom a hyperlipidémiou spojenou s obezitou a rezistenciou na inzulín. Genetické modely ako sú db/db a ob/ob (Diabetes, 1982, 31, 1, 1 - 6) myši a Zucker fa/fa
781/B krysy sa vyvinuli v rôznych laboratóriách kvôli pochopeniu patofyziológie ochorení a testovania účinnosti antidiabetických zlúčenín (Diabetes, 1983, 32, 830 - 838, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab., 1994, 46, 1 - 57). Homozygotné zvieratá, C57 BL/KsJ-db/db myši, vyvinuté v Jackson Laboratory, US, sú obézne, hyperglykemické, hyperinzulinemické a inzulínovo rezistentné (J. Clin. Invest., 1990, 85, 962 - 967), zatiaľ čo heterozygotné sú chudé a normoglykemické. U db/db modelu sa u myši progresívne vyvíja inzulínopénia v závislosti od veku, čo je znak, ktorý sa pozoruje v neskorých štádiách ľudského diabetes typu II, pokiaľ nie sú hladiny cukru v krvi dostatočne kontrolované. Stav pankreasu a jeho priebeh sa mení v závislosti od modelov. Pretože tento model pripomína diabetes mellitus typu II, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovali na aktivitu znižovania hladiny cukru a triglyceridov v krvi.
Samce myši C57 BL/KsJ-db/db vo veku 8 až 14 týždňov, s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 35 do 60 g, chované vo zverinci Dr. Reddy's Research Foundation (DRF), sa použili v tomto experimente. Myšiam sa poskytovala štandardná potrava (National Inštitúte of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) a okyslená voda ad libitum. Zvieratá, ktoré vykazovali viac ako 350 mg/dl cukru v krvi, sa použili na testovanie. Počet zvierat v každej skupine bol 4.
Testované zlúčeniny sa suspendovali v 0,25 % karboxymetylcelulóze a podávali testovanej skupine v dávke 0,1 mg až 30 mg/kg orálnou sondou denne počas 6 dní. Kontrolná skupina dostávala vehikulum (dávka 10 ml/kg). V 6. deň sa odobrali vzorky krvi jednu hodinu po podaní testovaných zlúčenín/vehikula kvôli stanoveniu biologickej aktivity.
Hladiny cukru a triglyceridov v krvi sa merali odoberaním krvi (100 μΙ) orbitálnym sinom, používajúc heparinizované kapiláry, do skúmaviek obsahujúcich EDTA, ktoré boli centrifugované kvôli získaniu plazmy. Hladiny glukózy a triglyceridov v plazme sa merali spektrometricky, glukóza oxidázovým, resp. glycerol-3-PO4 oxidázovým/peroxidázovým enzýmom (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India).
781/B
Aktivita znižovania krvného cukru a triglyceridov u testovaných zlúčenín sa vypočítavala pomocou vzorca.
V teste sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky u žiadnej z uvedených zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Zníženie glukózy v krvi (%) Zníženie triglyceridov (%)
Príklad 14 3 52 61
Príklad 11 10 66 50
Príklad 28 1 40 40
Príklad 30 1 44 05
Myši ob/ob vo veku 5 týždňov sa získali z laboratória Bomholtgard, Dánsko a použili sa vo veku 8 týždňov. Obézne krysy Zucker fa/fa sa získali od IffaCredo, Francúzsko vo veku 10 týždňov a použili sa vo veku 13 týždňov. Zvieratá sa udržiavali v cykle 12 hodín svetla a 12 hodín tmy pri teplote 25 ± 1 °C. Zvieratám sa podávala štandardná laboratórna potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I. a Horikoshi, H., Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes, 1988, 37, 1549 - 1558).
Testované zlúčeniny sa podávali v dávke 0,1 až 30 mg/kg/deň počas 9 dní. Kontrolné zvieratá dostávali vehikulum (0,25 % karboxymetylcelulóza, dávka 10 ml/kg) orálnou sondou.
Vzorky krvi sa odobrali v sýtom stave 1 hodinu po podaní látky v 0. a 9. deň podávania testovaných zlúčenín. Krv sa odoberala z retro-orbitálneho oblúka heparinizovanou kapilárou do skúmaviek obsahujúcich EDTA. Po centrifugácii sa vzorky plazmy rozdelili kvôli určovaniu triglyceridov, glukózy, voľných mastných kyselín, celkového cholesterolu a inzulínu. Merania plazmových triglyceridov, glukózy a celkového cholesterolu sa vykonávali použitím komerčných súprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India). Voľné mastné kyseliny v plazme sa merali použitím komerčnej súpravy
781/B
Boehringer Mannheim, Nemecko. Plazmový inzulín sa meral použitím RIA súpravy (BARC, India). Zníženie rôznych skúmaných parametrov sa vypočítavalo pomocou vzorcov.
U ob/ob myší sa test orálnej tolerancie glukózy vykonával po 9 dňoch ošetrovania. Myši sa nechali hladovať počas 5 hodín a podávala sa im orálne glukóza v množstve 3 g/kg. Krvné vzorky sa odoberali 0,15, 30, 60 a 120 minút kvôli určeniu hladiny plazmovej hladiny glukózy.
Experimentálne výsledky získané u db/db myší, ob/ob myší a Zucker fa/fa krýs naznačujú, že nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež majú terapeutické použitie ako profylaxia alebo bežné liečenie diabetes, obezity, kardiovaskulárnych porúch ako je hypertenzia, hyperlipidémia a ďalšie ochorenia; ako je známe z literatúry, tieto ochorenia navzájom súvisia jedno s druhým.
Hladiny glukózy v krvi a triglyceridov sa tiež znižujú pri dávkach väčších ako 10 mg/kg. Normálne je veľkosť zníženia dávkovo závislá a zastavuje sa pri určitej dávke.
b) Aktivita znižovania hladiny cholesterolu u modelov hypercholesterolemických krýs
Samce krýs Sprague Dawley (zásoba NIN) sa chovali vo zverinci DRF. Zvieratá sa udržiavali v cykle 12 hodín svetla a 12 hodín tmy pri teplote 25 ± 1 °C. Na experiment sa použili krysy s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 180 - 200 g. Zvieratá sa stali hypercholesterolemickými podávaním 2 % cholesterolu a 1 % cholátu sodného primiešaných do štandardnej laboratórnej potravy (National Inštitúte of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) počas 6 dní. V priebehu experimentu sa zvieratá držali na tej istej diéte (Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C. a Infante, R., Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoproteín synthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis, 1988, 74, 215 225).
781/B
Testované zlúčeniny sa podávali orálne v dávke 0,1 až 30 mg/kg/deň počas 3 dní. Kontrolná skupina sa ošetrovala samotným vehikulom (0,25 % karboxymetylcelulóza, dávka 10 ml/kg).
Vzorky krvi sa odoberali v sýtom stave 1 hodinu po podaní látky v 0. a 3. deň podávania zlúčenín. Krv sa odoberala z retro-orbitálneho oblúka heparinizovanou kapilárou do skúmaviek obsahujúcich EDTA. Po centrifugácii sa vzorky plazmy rozdelili kvôli určovaniu celkového cholesterolu, HDL a triglyceridov. Merania plazmových triglyceridov, celkového cholesterolu a HDL sa vykonávali použitím komerčných súprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India). LDL a VLDL cholesterol sa vypočítaval z dát, získaných pre celkový cholesterol, HDL a triglyceridy. Zníženie rôznych skúmaných parametrov sa vypočítavalo pomocou vzorcov.
c) Aktivita znižovania hladiny plazmových triglyceridov a celkového cholesterolu u myší Swiss albino a morčiat
Samce myši Swiss albino (SAM) a samce morčiat sa získali od NIN a chovali vo zverinci DRF. Všetky tieto zvieratá sa držali za 12 hodinového cyklu svetla a tmy pri teplote 25 ± 1 °C. Zvieratám sa podávala štandardná laboratórna potrava (IN, Hyderabad, India) a voda ad libitum. Použili sa SAM s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 20 - 25 g a morččatá s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 500 - 700 g (Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J. a Fruchart, J. C., Effects of fenofibrate, gemfibrozil a nikotinic acid on plasma lipoprotein levels in normál and hyperlipidemic mice. Atherosclerosis, 1988, 70,107 - 114).
Testované zlúčeniny sa podávali orálne myšiam Swiss albino v dávke 0,3 až 30 mg/kg/deň počas 6 dní. Kontrolné myši dostávali vehikulum (0,25 % karboxymetylcelulóza; dávka 10 ml/kg). Testované zlúčeniny sa podávali orálne morčatám v dávke 0,3 až 30 mg/kg/deň počas 6 dní. Kontrolné zvieratá dostávali vehikulum (0,25 % karboxymetylcelulóza, dávka 5 ml/kg).
781/B
Krvné vzorky sa odobrali v sýtom stave 1 hodinu po podaní testovanej zlúčeniny v 0. a 6. deň ošetrovania. Krv sa odoberala z retro-orbitálneho oblúka heparinizovanou kapilárou do skúmaviek obsahujúcich EDTA. Po centrifugácii sa vzorky plazmy rozdelili kvôli určovaniu triglyceridov a celkového cholesterolu (Wieland, O., Methods of Enzymatic Analysis. Bergermeyer, H. O., ed., 1963, 211 - 214; Trinder, P., Ann. Clin. Biochem., 1969, 6, 24 - 27). Merania plazmových triglyceridov, celkového cholesterolu a HDL sa vykonávali použitím komerčných súprav (Dr. Reddy's Diagnostic Division, Hyderabad, India).
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Triglycerid znižovanie (%)
Príklad 28 1 22
Príklad 30 1 58
Príklad 25 1 6
Vzorce na výpočet
1. Percentá zníženia cukru v krvi/triglyceridov/celkového cholesterolu sa vypočítali nasledujúcim vzorcom
Percento zníženia (%) = (1 - (TT/OC) / (TC/OC)) x 100 OC = hodnota kontrolnej skupiny v deň nula OT = hodnota ošetrovanej skupiny v deň nula TC = hodnota kontrolnej skupiny v deň testu TT = hodnota ošetrovanej skupiny v deň testu.
781/B
2. Hladiny LDL a VLDL cholesterolu sa vypočítali nasledujúcim vzorcom
LDL cholesterol v mg/dl = [celkový cholesterol - HDL cholesterol-triglycerid/5] mg/dl
VLDL cholesterol v mg/dl = [celkový cholesterol - HDL cholesterol - LDL cholesterol] mg/dl.
781/B
ΤΓ 1212-2<X>}

Claims (64)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
jej deriváty, jej analógy, jej tautoméme formy, jej stereoizoméry, jej polymorfy, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné solváty, kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu obsahujúcemu X a N predstavuje 5-6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atóm uhlika, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá môže prípadne byť substituovaná; kruh A je nasýtený alebo obsahuje jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatický; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu,
31 781/B nižší alkyl, acyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; Y predstavuje atóm kyslíka alebo NR10, kde R10 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 a R10 spolu vytvárajú 5 alebo 6-člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej substituenty na R1 - R3 4 sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkyltio, tioalkyl, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty.
3. Zlúčenina podľa nárokov 1 a 2, kde cyklická štruktúra A predstavuje fenylový alebo pyridylový kruh.
31 781/B
4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde Ar predstavuje nesubstituované alebo substituované divalentné skupiny fenylén, naftylén, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzopyranyl alebo pyrazolyl.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde substituenty na skupine predstavovanej symbolom Ar sú zvolené zo súboru zahrňujúceho lineárny alebo rozvetvený, prípadne halogénovaný (Ci-C6)alkyl, prípadne halogénovaný (Ci-C3)alkoxy, atóm halogénu, acyl, amino, acylamino, tio, karboxylovú kyselinu alebo sulfónovú kyselinu alebo ich deriváty.
6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, kde pokiaľ m = 0, Ar predstavuje divalentnú skupinu benzofuranyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, indolyl, indolinyl, dihydrobenzofuryl alebo dihydrobenzopyranyl.
7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6, kde pokiaľ m = 1, Ar predstavuje divalentnú skupinu fenylén, naftylén, pyridyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl alebo pyrazolyl.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľná soľ je soľ Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituovaná amóniová soľ alebo hlinitá soľ.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru, zahrňujúceho:
31 781/B etyl (E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E/Z)-3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropenoát etyl (E)-3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropenoát, etyl (E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (E)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, etyl (Z)-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropenoát, (±) metyl 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxyjfenyl]-2-etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (±) metyl 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropanoát, (+) metyl 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropanoát, (-) metyl 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropanoát, (±) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát,
31 781/B (±) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát, (±) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (+) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (-) etyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (±) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (+) metyl 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (-) metyl 3-[4-[2-(fenoxazln-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát, (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli,
(.) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli,
(.) 3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metyIbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli,
31 781/B (+) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[2-(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (_) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli,
(.) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli,
(.) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánová kyselina a jej soli, (±) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli,
31 781/B (+) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, (-) 3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánová kyselina a jej soli, [(2R)-N(1 S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1 fenyletyl)propánamid, [(2S)-N(1 S)]-3-[4-[2-(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1 fenyletyl)propánamid, [(2S)-N(1 S)]-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1 fenyletyl)propánamid a [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-N-(2-hydroxy-1fenyletyl)propánamid.
10. Zlúčenina podľa nárokov 1 a 9, ktorá je zvolená zo súboru, zahrňujúceho
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánovej;
31 781/B
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenotiazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[2(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzinu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[2(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánovej;
31 781/B
100
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[2(fenotiazín-10-yl)metylbenzofurán-5-yl]-2-etoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenoxazin-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-etoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej;
31 781/B
101
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-fenoxy-2-metylpropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-butoxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidínu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánovej;
31 781/B
102
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidinu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenoxazin-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hexyloxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidinu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (±) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánovej;
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidinu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (+) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánovej; a
Soli Li, Na, K, Mg, lyzínu, arginínu, guanidinu, dietanolamínu, cholínu, amónia, substituované amóniové soli alebo hlinité soli kyseliny (-) 3-[4-[2(fenoxazín-10-yl)etoxy]fenyl]-2-hydroxypropánovej.
11. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I):
podľa nárokov 1 až 10 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo, excipient alebo solvát.
31 781/B
103
12. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 a inhibítory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotínovú, cholesteramín, cholestipol, probucol alebo ich kombinácie a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo, excipient alebo solvát.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 11 a 12 vo forme tablety, kapsuly, prášku, sirupu, roztoku alebo suspenzie.
14. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 11 a 12 na liečenie a/alebo prevenciu diabetu typu II, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, dyslipidémie, porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, rezistencia na inzulín, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, istých obličkových ochorení vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, porúch vzťahujúcich sa k aktivácii buniek endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndrómu (PCOS), použiteľná ako inhibítor aldóza reduktázy, na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii, ako činidlo pri zápaloch a pri liečení diabetických komplikácií, osteoporózy, zápalových črevných ochorení, myotónnej dystrofie, pankreatitídy, artériosklerózy, xantómu alebo rakoviny.
15. Spôsob prevencie alebo liečenia hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých je rezistencia na inzulín základný patofyziologický mechanizmus, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 pacientovi, ktorý ju potrebuje.
31 781/B
104
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa na aktiváciu buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, ako činidlá pri zápaloch a diabetických komplikáciách, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitida, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
17. Spôsob podľa nároku 15 na liečenie a/alebo prevenciu poruchy vzťahujúcej sa k syndrómu X, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie agonistu PPARa a/alebo PPARy všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 pacientovi, ktorý ich potrebuje.
18. Spôsob znižovania krvnej plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 pacientovi, ktorý ich potrebuje.
19. Spôsob prevencie alebo liečenia hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých je rezistencia na inzulín základný patofyziologický mechanizmus, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie farmaceutickej kompozície podľa nároku 12 pacientovi, ktorý ju potrebuje.
31 781/B
105
20. Spôsob prevencie alebo liečenia hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých je rezistencia na inzulín základný patofyziologický mechanizmus, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý ho potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 a inhibítorov HMG CoA reduktázy, fibrátov, kyseliny nikotínovej, cholestyramínu, colestipolu alebo probucolu alebo ich kombinácie v priebehu takej doby, aby pôsobili synergicky.
21. Spôsob podľa nárokov 19 a 20, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, ako činidlá pri zápaloch a diabetických komplikáciách, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
22. Spôsob podľa nároku 19 na liečenie a/alebo prevenciu porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý ho potrebuje, agonistu PPARa a/alebo PPARy všeobecného vzorca (I) vo forme farmaceutickej kompozície podľa nároku 12.
23. Spôsob podľa nároku 20 na liečenie a/alebo prevenciu porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý ho potrebuje, agonistu PPARa a/alebo PPARy všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 a farmaceutickej kompozície podľa nároku 11
31 781/B
106 a inhibítorov HMG CoA reduktázy, fibrátov, kyseliny nikotínovej, cholestyramínu, colestipolu alebo probucolu alebo ich kombinácie v priebehu takej doby, aby pôsobili synergicky.
24. Spôsob znižovania plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý ju potrebuje, farmaceutickej kompozície podľa nároku 12.
25. Spôsob znižovania plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 v kombinácii / súčasne s inhibítormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucolom alebo ich kombináciami počas takej doby, aby pôsobili synergicky, pacientovi, ktorý ich potrebuje.
26. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
jej derivátov, jej analógov, jej tautomérnych foriem, jej stereoizomérov, jej polymorfov, jej farmaceutický prijateľných solí, jej farmaceutický prijateľných solvátov, kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm
31 781/B
107 vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu obsahujúcemu X a N predstavuje 5 - 6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atóm uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná; kruh A je nasýtený alebo môže obsahovať jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatickou skupinou; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupina alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené, zo súboru zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llla):
31 781/B
108
Ar-CHO (Hla) v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Illb):
anb) kde R7 a R8 sú ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka a R11 môže byť (Ci-Ce)alkylová skupina, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) uvedeného vyššie alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa):
v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie s Wittigovým reagentom, alebo
31 781/B
109
c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa):
(Hla) v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hlc):
kde R6 predstavuje atóm vodíka a R7, R8 sú ako bolo definované vyššie, kvôli získaniu zlúčenín všeobecného vzorca (III), alebo
d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llle):
(„Ie)
31 781/B
110 kde L1 predstavuje odštiepiteľnú skupinu a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (llld):
kde R7, R8 a Ar sú ako bolo definované vyššie, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, alebo
e) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllg):
(ing) v ktorom všetky symboly sú ako bolo všeobecného vzorca (lllf):
definované vyššie, so zlúčeninou
L1-(CH2)„—(O)m-Ar-^>^ORa OR7 (lllf)
31 781/B
111 v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie a L1 je odštiepiteľná skupina, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) uvedeného vyššie, alebo
f) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illh):
(IHh) v ktorom všetky symboly sú ako všeobecného vzorca (Illd):
bolo definované vyššie, so zlúčeninou v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) uvedeného vyššie, alebo
g) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llli):
R* (CHaínfOKnAr-CHrPPhsBr31 781/B
112 v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllj):
(HU) kde R7 = R8 a sú ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ak sa to požaduje, potom premena zlúčenín všeobecného vzorca (III) získaných ľubovoľným z vyššie opísaných spôsobov, na farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné solváty.
27. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
jej derivátov, jej analógov, jej tautomérnych foriem, jej stereoizomérov, jej polymorfov, jej farmaceutický prijateľných solí, jej farmaceutický prijateľných solvátov, kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho
31 781/B
113 skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu X a N predstavuje 5-6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá je prípadne substituovaná; kruh A je nasýtený alebo obsahuje jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatickou skupinou; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; Y predstavuje atóm kyslíka; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
31 781/B
114
a) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
ktorý predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R5 a R6 predstavujú väzbu a Y predstavuje atóm kyslíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 a R6 každý predstavujú atóm vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie; alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (la):
v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, R8 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka a L3 je odštiepiteľná skupina, s alkoholom všeobecného vzorca (lb):
R7OH (lb)
31 781/B
115 kde R7 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, alebo
c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIe):
kde L1 je odštiepiteľná skupina a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lc):
(lc) v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, alebo
d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllh):
31 781/B
116 (lllh) v ktorom všetky symboly sú uvedené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ic):
v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného vyššie, alebo
e) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Id):
ktorý predstavuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R7 predstavuje atóm vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (le):
31 781/B
R7 - Hal (Ie),
117 kde R7 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl a Hal predstavuje atóm halogénu, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, alebo
f) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llla):
(Hla)
v ktorom všetky symboly sú ako všeobecného vzorca (Hlc): bolo definované vyššie, so zlúčeninou 0 RkA OR8 (Hlc) OR7
fi 7 ft kde R je atóm vodíka a R , R sú ako bolo definované vyššie, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, alebo
31 781/B
118
g) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllg):
(Mg) v ktorom všetky symboly sú ako všeobecného vzorca (If):
bolo definované vyššie, so zlúčeninou
L1 (CH2)n—<O)m-Ar
R5_rQ
OR
OR' (if) kde L1 je odštiepiteľná skupina a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, alebo
h) premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ig):
<ig)
31 781/B
119 kde všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, alebo
i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ih):
kde R8 je ako bolo definované vyššie, s vylúčením atómu vodíka a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lb):
R7 OH (lb), kde R7 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, a ak sa to požaduje, premenu zlúčenín všeobecného vzorca (I), získaných ľubovoľným z vyššie uvedených spôsobov na farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné solváty.
31 781/B
120
28. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
jej derivátov, jej analógov, jej tautomérnych foriem, jej stereoizomérov, jej polymorfov, jej farmaceutický prijateľných solí, jej farmaceutický prijateľných solvátov, kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu X a N predstavuje 5-6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá prípadne je substituovaná; kruh A je nasýtený alebo obsahuje jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatickou skupinou; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupina alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje
31 781/B
121 nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; Y predstavuje NR10, kde R10 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 a R10 spolu vytvárajú 5 alebo 6-člennú cyklickú štruktúru, obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde všetky symboly sú ako bolo definované vyššie a Y predstavuje atóm kyslíka s vhodnými amínmi všeobecného vzorca NHR8R10, kde R8 a R10 sú ako bolo definované vyššie, a ak sa to požaduje, premenu zlúčenín všeobecného vzorca (I), získaných vyššie, na ich farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné solváty.
29. Zlúčenina všeobecného vzorca (III):
31 781/B
122 jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfy, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné solváty, kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu X u N predstavuje 5 6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná; kruh A je nasýtený alebo obsahuje jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatickou skupinou; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupina alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 vytvára väzbu spolu s R6; R7 predstavuje atóm vodíka alebo
31 781/B
123 nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl: n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, pripravená spôsobom podľa nároku 26.
30. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfy, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné solváty, kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkýl, amino, acylamino, arylamino, monoalkylamino, dialkylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty: kruh A kondenzovaný ku kruhu X a N predstavuje 5 31 781/B
124
6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná; kruh A je nasýtený alebo obsahuje jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatickou skupinou; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupina alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; Y predstavuje atóm kyslíka; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, pripravená spôsobom podľa nároku 27.
31. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
(D
31 781/B
125 jej deriváty, jej analógy, jej tautomérne formy, jej stereoizoméry, jej polymorfy, jej farmaceutický prijateľné soli, jej farmaceutický prijateľné solváty, kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, monoalkylamino, dialkylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu obsahujúcemu X a N predstavuje 5 - 6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná; kruh A je nasýtený alebo obsahuje jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatickou skupinou; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R® vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 predstavuje atóm vodíka alebo
31 781/B
126 nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; Y predstavuje NR10, kde R10 predstavuje atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8 a R10 spolu vytvárajú 5 alebo 6-člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo atóm dusíka; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1, pripravená spôsobom podľa nároku 28.
32. Medziprodukt všeobecného vzorca (If):
Ľ-(CH2)n—(O)m-Ar
OR
OR7 (lf) kde Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; R8
31 781/B
127 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4; m je celé číslo 0 alebo 1 a L1 je odštiepiteľná skupina.
33. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (If) opísanej v nároku 32, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic):
kde R5, R6, R7, R8 a Ar sú ako bolo definované v nároku 32, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ii):
L1 - (CH2)n - L2 (Ii) kde L1 a L2 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú odštiepitefnú skupinu alebo L2 môže tiež predstavovať hydroxy alebo chránenú hydroxy skupinu, ktorá je ďalej premenená na odštiepiteľnú skupinu, n predstavuje celé číslo 1 - 4, alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ij):
Ľ-(CH2)„-(O)m-Ar-CHO (Ij) kde L1 predstavuje odštiepiteľnú skupinu a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lllb):
31 781/B
128 íffib) kde R11 je nižšia alkylová skupina a R7, R8 sú ako bolo definované v nároku 32, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (lllf):
L1-(CH2)n—(O)m-Ar (lllf) v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie a L1 je odštiepiteľná skupina, ktorá je ďalej redukovaná kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (If).
34. Medziprodukt všeobecného vzorca (Ig):
31 781/B
129 kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu obsahujúcemu X a N predstavuje 5 - 6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná; kruh A je nasýtený alebo obsahuje jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatickou skupinou; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupina alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R7 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1.
31 781/B
130
35. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Ig) podľa nároku 34, kde R5 a R6 predstavujú atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llla):
(Hla) v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované v nároku 34, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ik):
R7OCH2P+Pfenyl3’Hal (Ik) kde R7 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl a Hal predstavuje atóm halogénu, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
31 781/B
131 v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie,
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s alkoholom všeobecného vzorca R7OH, kde R7 predstavuje nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (Im):
kde sú všetky symboly ako bolo definované vyššie, a
c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Im), získanej vyššie, kde všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, s trialkylsilylkyanidom na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ig), v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie.
36. Medziprodukt všeobecného vzorca (Ih):
n2
31 781/B
132 kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru, zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovú kyselinu alebo jej deriváty, alebo sulfónovú kyselinu alebo jej deriváty; kruh A kondenzovaný ku kruhu obsahujúcemu X a N predstavuje 5 - 6 člennú cyklickú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorá prípadne je substituovaná; kruh A je nasýtený alebo obsahuje jednu alebo viacero dvojitých väzieb alebo je aromatickou skupinou; X predstavuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka a atóm síry alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl alebo aralkoxykarbonyl; Ar predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú divalentnú jednoduchú alebo kondenzovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižší alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu alebo vytvára väzbu spolu so susediacou skupinou R6; R6 predstavuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, alkoxy, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, acyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný aralkyl alebo R6 vytvára väzbu spolu s R5; R8 predstavuje atóm vodíka alebo nesubstituované alebo substituované skupiny zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl alebo heteroaralkyl; n je celé číslo v rozmedzí 1 - 4 a m je celé číslo 0 alebo 1.
31 781/B
133
37. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Ih) definovanej v nároku 36, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llle):
kde L1 je odštiepiteľná skupina a všetky ostatné symboly sú ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lo):
HO-Ar
OR8
H2N (lo) kde R6 je atóm vodíka a všetky symboly sú ako bolo definované vyššie, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (In):
31 781/B
134 v ktorom všetky symboly sú ako bolo definované vyššie a
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (In) získanej vyššie, s vhodným diazotačným činidlom.
38. Liečivo na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus, obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (!) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11.
39. Liečivo podľa nároku 38, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenie a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, ako činidlá pri zápaloch a diabetických komplikáciách, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
40. Liečivo podľa nároku 38 na liečenie a/alebo prevenciu porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X, ktoré obsahuje účinné množstvo agonistu PPARa a/alebo PPARy všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11.
31 781/B
135
41. Liečivo na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11.
42. Liečivo na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, inzulínovej rezistencie alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus, obsahujúci farmaceutickú kompozíciu podľa nároku 12.
43. Liečivo na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus, obsahujúci účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickú kompozíciu podľa nároku 11 a inhibítory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotínovú, cholestyramín, colestipol alebo probucol alebo ich kombinácie počas takej doby, aby pôsobili synergicky.
44. Liečivo podľa nárokov 42 a 43, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, ako činidlá pri zápaloch a diabetických komplikáciách, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia,
31 781/B
136 pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
45. Liečivo podľa nároku 42 na liečenie a/alebo prevenciu porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X, obsahujúce agonistu PPARa a/alebo PPARy všeobecného vzorca (I) vo forme farmaceutickej kompozície podľa nároku 12.
46. Spôsob podľa nároku 43 na liečenie a/alebo prevenciu porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X, obsahujúci agonistu PPARa a/alebo PPARy všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 a farmaceutickú kompozíciu podľa nároku 11 a s inhibitormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucoiom alebo ich kombinácie počas takej doby, aby pôsobili synergicky.
47. Liečivo na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, obsahujúce farmaceutickú kompozíciu podľa nároku 12.
48. Liečivo na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme, obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickú kompozíciu podľa nároku 11 v kombinácii/súčasne s inhibitormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucoiom alebo ich kombinácie počas takej doby, aby pôsobili synergicky na pacienta, ktorý ho potrebuje.
49. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie,
31 781/B
137 osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
50. Použitie podľa nároku 49, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, ako činidlá pri zápaloch a diabetických komplikáciách, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
51. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 na znižovanie krvnej plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
52. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako bolo definované v nároku 12, na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
53. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 a inhibítorov HMG CoA reduktázy, fibrátov, kyseliny nikotínovej, cholestyramínu, colestipolu alebo probucolu alebo ich kombinácii počas takej doby, aby pôsobili synergicky, na
31 781/B
138 prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
54. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 52 a 53, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, ako činidlá pri zápaloch a diabetických komplikáciách, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
55. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako bolo definované v nároku 12, na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
56. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 v kombinácii/súčasne s inhibítormi HMG CoA reduktázy, fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucolom alebo ich kombinácie počas takej doby, aby pôsobili synergicky na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
31 781/B
139
57. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
58. Použitie podľa nároku 57, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa kaktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, ako činidlá pri zápaloch a diabetických komplikáciách, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitída, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
59. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 na prípravu liečiva na znižovanie krvnej plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
60. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako bolo definované v nároku 12, na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
31 781/B
140
61. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 a inhibítorov HMG CoA reduktázy, fibrátov, kyseliny nikotínovej, cholestyramínu, colestipolu alebo probucolu alebo ich kombinácií počas takej doby, aby pôsobili synergicky, na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie hyperlipidémie, hypercholesterémie, hyperglykémie, osteoporózy, obezity, netolerancie glukózy, leptínovej rezistencie, rezistencie na inzulín alebo ochorení, v ktorých rezistencia na inzulín je základný patofyziologický mechanizmus.
62. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 60 a 61, kde ochorenie je diabetes typu II, porušená tolerancia glukózy, dyslipidémia, poruchy vzťahujúce sa k syndrómu X ako je hypertenzia, obezita, ateroskleróza, hyperlipidémia, koronárne arteriálne ochorenia a ďalšie kardiovaskulárne poruchy, isté obličkové ochorenia vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vzťahujúce sa k aktivácii buniek endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndróm (PCOS), demencia, ako činidlá pri zápaloch a diabetických komplikáciách, osteoporóza, zápalové črevné ochorenia, myotónna dystrofia, pankreatitida, artérioskleróza, xantóm alebo rakovina.
63. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako bolo definované v nároku 12, na prípravu liečiva na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
64. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 na prípravu liečiva v kombinácii/súčasne s inhibítormi HMG CoA reduktázy,
31 781/B
141 fibrátmi, kyselinou nikotínovou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucolom alebo ich kombinácie počas takej doby, aby pôsobili synergicky na znižovanie plazmovej hladiny glukózy, triglyceridov, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a voľných mastných kyselín v plazme.
SK1212-2001A 1999-02-24 1999-04-16 Tricyklické zlúčeniny a ich použitie v medicíne, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK12122001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/257,104 US6440961B1 (en) 1997-10-27 1999-02-24 Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PCT/IB1999/000683 WO2000050414A1 (en) 1999-02-24 1999-04-16 Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical composition containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12122001A3 true SK12122001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=22974907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1212-2001A SK12122001A3 (sk) 1999-02-24 1999-04-16 Tricyklické zlúčeniny a ich použitie v medicíne, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6440961B1 (sk)
EP (1) EP1155006A1 (sk)
JP (1) JP2002537390A (sk)
KR (1) KR20010114212A (sk)
CN (1) CN1352639A (sk)
AU (1) AU2953799A (sk)
BG (1) BG105925A (sk)
BR (1) BR9917155A (sk)
CA (1) CA2365793A1 (sk)
CZ (1) CZ20013051A3 (sk)
EE (1) EE200100446A (sk)
HK (1) HK1043786A1 (sk)
HR (1) HRP20010612A2 (sk)
HU (1) HUP0200164A3 (sk)
IL (1) IL145013A0 (sk)
NO (1) NO20014102L (sk)
NZ (1) NZ513689A (sk)
PL (1) PL350409A1 (sk)
RU (1) RU2001125923A (sk)
SK (1) SK12122001A3 (sk)
TR (1) TR200103218T2 (sk)
WO (1) WO2000050414A1 (sk)
YU (1) YU60701A (sk)
ZA (1) ZA200106994B (sk)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU749505B2 (en) * 1997-10-27 2002-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7414128B2 (en) * 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
WO2001066135A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Novo Nordisk A/S Lowering serum lipids
US6897199B2 (en) * 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
AU2002235731A1 (en) 2001-03-07 2002-09-19 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands
ITRM20010136A1 (it) 2001-03-16 2002-09-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma.
SE0101978D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
RU2374236C2 (ru) 2001-12-21 2009-11-27 Ново Нордиск А/С Амидные производные в качестве активаторов gk
WO2004002481A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
WO2004037843A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
AU2003286389A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and nitricoxid-donor activity
WO2004063178A1 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of antidiabetic phenoxazine compounds
JP2007503453A (ja) 2003-05-14 2007-02-22 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症を治療するための新規化合物
US8637503B2 (en) 2003-05-16 2014-01-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Phenothiazine enantiomers as agents for the prevention of bone loss
EP1670815A2 (en) 2003-09-30 2006-06-21 Novo Nordisk A/S Melanocortin receptor agonists
WO2005056036A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using glp-1 agonists
RU2386622C9 (ru) 2004-01-06 2021-04-21 Ново Нордиск А/С Гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы
WO2005092349A1 (ja) * 2004-03-26 2005-10-06 Mitsubishi Pharma Corporation インスリン抵抗性改善剤
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
JP2007536344A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規のインドール誘導体
JP2008501765A (ja) 2004-06-11 2008-01-24 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和
CN101060856B (zh) 2004-11-22 2011-01-19 诺和诺德公司 可溶、稳定的含胰岛素制剂
JP2008521864A (ja) 2004-12-03 2008-06-26 トランステック・ファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化剤
WO2007003604A2 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Hists1mine h3 receptor antagonists
EP2377856A1 (en) 2005-07-14 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
PT1951658E (pt) 2005-11-17 2012-11-12 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor do glucagon, preparação e utilizações terapêuticas
WO2007110364A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Benzothiazoles having histamine h3 receptor activity
US8378097B2 (en) 2006-05-29 2013-02-19 High Point Pharmaceuticals, Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine H3 receptor antagonist
CA2669884A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
US8022066B2 (en) 2006-11-15 2011-09-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
EP2362731B1 (en) 2008-10-31 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN106822080A (zh) 2009-04-29 2017-06-13 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
CN102458109B (zh) 2009-04-29 2015-02-11 阿马里纳制药公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
SG10201708950XA (en) 2009-06-15 2017-12-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
AU2010298222B2 (en) 2009-09-23 2017-01-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2539364A1 (en) 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Peptides for treatment of obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20130143798A1 (en) 2010-03-26 2013-06-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012074930A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Amarin Pharma, Inc. Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US10130684B2 (en) 2011-02-03 2018-11-20 Pharmedica Ltd. Oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
BR122021002201A8 (pt) 2011-02-25 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio, condição ou doença
MX2013011175A (es) 2011-03-28 2013-11-01 Novo Nordisk As Analogos de glucagon novedosos.
US9187439B2 (en) 2011-09-21 2015-11-17 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
JP6352806B2 (ja) 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
IN2014CN03610A (sk) 2011-11-15 2015-10-09 Yissum Res Dev Co
WO2013082106A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 The General Hospital Corporation Differentiation into brown adipocytes
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014170496A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3042658B1 (en) * 2013-09-04 2019-01-16 Kyoto University Medicinal composition improving leptin resistance
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US9695138B1 (en) 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
WO2019219714A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Novo Nordisk A/S Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
CN112218630A (zh) 2018-09-24 2021-01-12 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低受试者的心血管事件的风险的方法
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
CA2035147A1 (en) 1990-02-08 1991-08-09 Kousuke Yasuda Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5227490A (en) 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ253742A (en) 1992-07-03 1997-06-24 Smithkline Beecham Plc Heterocyclylaminoalkoxy substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions
JPH08504194A (ja) 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
US5925656A (en) 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0912575A (ja) 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
ZA973850B (en) 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CN1190434C (zh) 1996-12-31 2005-02-23 雷迪实验室有限公司 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU738134B2 (en) * 1997-10-02 2001-09-06 Sankyo Company Limited Amidocarboxylic acid derivatives
AU749505B2 (en) * 1997-10-27 2002-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999016758A1 (en) 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9904412D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
SE9904415D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
WO2001040171A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
WO2001040165A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of 3-{4-[2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic acid
AU779332B2 (en) 2000-01-19 2005-01-20 Cadila Healthcare Limited Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NZ513689A (en) 2001-09-28
HK1043786A1 (zh) 2002-09-27
EE200100446A (et) 2002-12-16
RU2001125923A (ru) 2003-06-27
CZ20013051A3 (cs) 2002-03-13
US6548666B1 (en) 2003-04-15
CN1352639A (zh) 2002-06-05
BR9917155A (pt) 2002-04-23
WO2000050414A1 (en) 2000-08-31
KR20010114212A (ko) 2001-12-31
YU60701A (sh) 2005-06-10
US6608194B1 (en) 2003-08-19
NO20014102L (no) 2001-10-24
BG105925A (en) 2002-06-28
HUP0200164A3 (en) 2003-07-28
ZA200106994B (en) 2003-11-25
JP2002537390A (ja) 2002-11-05
HUP0200164A2 (en) 2002-06-29
CA2365793A1 (en) 2000-08-31
NO20014102D0 (no) 2001-08-23
US6440961B1 (en) 2002-08-27
TR200103218T2 (tr) 2002-03-21
EP1155006A1 (en) 2001-11-21
PL350409A1 (en) 2002-12-02
IL145013A0 (en) 2002-06-30
HRP20010612A2 (en) 2002-12-31
AU2953799A (en) 2000-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6440961B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6054453A (en) Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
EP1082313A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999038850A1 (en) Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1073643A2 (en) New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7348426B1 (en) Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
US20060089500A1 (en) New monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
WO2003006022A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ20001539A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
JP2001519422A (ja) 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure