JP2008501765A - Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和 - Google Patents

Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和 Download PDF

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Abstract

本発明は、肥満誘発薬剤の投与により引き起こされる肥満を治療するためにGLP-1アゴニストを投与することを記載する。

Description

本発明は、肥満誘発薬剤を用いた治療を開始する際、またはその前後における、患者の体重を調節するためのGLP-1アゴニストの使用に関する。
技術背景
幾つかの薬剤、とりわけ抗精神病薬および一部のステロイドは、激しい体重増加を誘発することが知られている。理想体重の約７％オーバーの体重増加は、それに伴う肥満による重大な健康リスクと考えられ、これは、糖尿病および心臓血管疾患、並びに癌を含む多くの他の肥満関連疾患につながるかもしれない。平均体重およびBMIが全世界で急速に増大するのに伴い、この問題は更に深刻になっている。
いわゆる非定型抗精神病薬は、重篤な精神疾患、なかでも統合失調症、統合失調症型障害、統合失調症性感情障害、感情障害、妄想性障害、および精神活性物質の使用により引き起こされる精神病を治療するためにますます使用されている。非定型抗精神病薬には、アミスルプリド（amisulpride）、スルピリド（sulpiride）、クロザピン（clozapine）、リスペリドン（risperidone）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、ジプラシドン（ziprasidone）、およびアリピプラゾール（aripiprazole）が含まれる。典型的な抗精神病薬には、クロルプロマジン（chlorpromazine）、ペルフェナジン（perpherazine）、トリフルオペラジン（thifluoperazine）、チオチキセン（thiothixene）、ハロペリドール（haloperidol）、およびフルフェナジン（fluphenzine）が含まれる。非定型抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬よりも錐体外路の（extrapyrimidal）副作用を引き起こしにくい。加えて、非定型抗精神病薬は、陰性症状および認識障害にも作用するが、典型的な抗精神病薬は一般に作用しない。
体重増加は、非定型抗精神病薬の副作用の一つであり、場合によっては非常に顕著である。クロザピンおよびオランザピンは、とりわけ、激しい体重増加を引き起こすことが知られている。体重増加は、患者のコンプライアンスを低下させるため、重大な副作用である。更に、体重増加を伴う患者は、糖尿病を発症する高いリスクがあり、この集団の体重増加は、おそらくバックグラウンド集団と比較して、多くの糖尿病の症例につながるであろう。また、典型的な抗精神病薬および他のCNS活性薬剤、たとえば、リチウム、ミルタザピン（mirtazapine）、三環系および四環系抗うつ薬、およびバルプロエート（valproat）は、体重増加を引き起こすことができる。
何が体重増加を引き起こすか正確には分からないが、食欲の増大および代謝率の低下が関与していると考えられる。現在、食欲制御のためのごく僅かな薬剤しか市販されておらず、いずれも、代謝率を増大させたり維持したりする主要メカニズムを備えていない。市販されている食欲低減薬剤の一つ、シブトラミン（sibutramine）は、セロトニン神経伝達物質のレベルを調節することによりCNSで作用するため、現在または以前に精神疾患に罹患している患者に禁忌であると考えられる。
GLP-1は、多くの効果を備えたインクレチンホルモンとして記載されている。GLP-1は、1984年に発見され、重要なインクレチンであることが見出されている［Nauck, M. A.; Kleine, N.; Orskov, C.; Holst, J. J.; Willms, B.; Creutzfeldt, W., Diabetologia 1993, 36, 741-744］。GLP-1は、食事の際に腸のL-細胞から放出され、膵臓のベータ細胞から強力にインスリンを放出する。インスリン放出という単なる刺激以外の多数の効果が、GLP-1にあるとされている。膵臓においてGLP-1は、インスリンを放出するだけでなく、グルコース依存的にインスリンを放出し、その他多くの機能的に重要な効果を発揮する：インスリン生合成の刺激、膵島に対するグルコース感受性の回復、並びにグルコーストランスポーターGLUT-2およびグルコキナーゼの発現増大の刺激。またGLP-1は、ベータ細胞集団の調節、存在するベータ細胞の複製および増殖の刺激、アポトーシスの阻害、並びに管前駆細胞からの新規ベータ細胞の新生（これは、肝臓のグルコース産生の低下につながる）に対して多くの効果を発揮する。消化管においてGLP-1は、自動運動および胃内容排出の有効な阻害剤であり、胃酸分泌を阻害することが示されている。胃内容排出の阻害は、食物摂取の減少および体重の低下につながる［Flint, A.; Raben, A.; Astrup, A.; Holst, J. J., J Clin Inv 1998, 101, 515-520; Zander, M.; Madsbad, S.; Madsen, J. L.; Holst, J. J., Lancet 2002, 359, 824-830］。このため、GLP-1アゴニストは、血中グルコースの制御だけでなく他の多くの効果により、２型糖尿病の進行を制御することができるのかもしれないと現在信じられている。またGLP-1は、肝臓、筋肉、および脂肪組織におけるグルコースの取込みに対して直接的な効果を発揮することが提案されているが、これら効果の定量的な意味は疑問に思われている［Kieffer, T. J.; Habener, J. F., Endocrine Reviews 1999, 20, 876-913］。新たな出版物は、ここでストップせず、心臓に特定のレセプターが存在してもよく、血中グルコース低下の恩恵を受けて、心臓血管系の合併症から心臓を保護することができること、並びにGLP-1が記憶および学習の能力を刺激することを提案する。グルカゴン様ペプチドについて包括的なレビューが存在する［Kieffer, T. J.; Habener, J. F., Endocrine Reviews 1999, 20, 876-913］。
食物摂取に対するGLP-1の効果について多数の論文が出版されている。GLP-1は、中枢投与後および末梢投与後の両方において、食物摂取を低下させる（Turton, Nature 196: 379; 69-72, Flint J Clin Inv 1998, 101, 515-520）。また、高用量のGLP-1の中枢投与は、味覚嫌悪を誘導する（Tang-Christensen, Diabetes 1998: 47: 530-537）。しかし、PVNへのGLP-1の部位指定マイクロインジェクションは、味覚嫌悪行動を誘導することなく、薬理学的に特異的な摂食阻害を誘導する（McMahon, Wellman, Am.J.Phys 1998: 274, R23-R29）。生まれたばかりでグルタミン酸一ナトリウム処理により傷害を受けた後室周囲核を有する動物では、GLP-1の中枢投与は、その食欲抑制能を失っているが、味覚嫌悪を誘導する（Tang-Christensen, Diabetes 1998: 47: 530-537）。解離性の特異的な満腹を誘発するGLP-1の中枢ターゲットおよび非特異的な味覚嫌悪を誘発する中枢ターゲットの更なるサポートは、傷害研究から得られ、この研究は、PVNが、GLP-1が満腹を誘発するターゲットを構成し、中枢扁桃および傍小脳脚核が、GLP-1誘発性味覚嫌悪の仲介に関与する領域を構成することを示す（van Dijk and Thiele, Neuropeptides 1999: 33, 406-414）。他の研究により、食物摂取および味覚嫌悪の制御にGLP-1レセプターが様々な役割を果たすことが確認されている（Kinzig, J Neuroscience 2002: 22(23): 10470-10476）。また、GLP-1アンタゴニスト、エキセンディン-9-39の長期にわたる繰返しの中枢投与は、食物摂取を促進し、このことは、満腹の内因性調子（tone）を仲介するGLP-1が、体重のホメオスタシスを仲介する中枢経路に存在することを示唆する（Meeran, Endocrinology 199: 140: 244-250）。ヒトの研究において、２型糖尿病患者へのGLP-1の連続的注入は、血糖コントロールを顕著に改善し、中程度であるが無視できる体重の減少を引き起こした（Zander, Lancet 2002: 359, 824-830）。末梢に投与されたGLP-1の食欲抑制作用部位は知られていないが、放射性標識GLP-1が、中枢神経系に容易に近づくことが最近の研究で示されているため、GLP-1の中枢部位および末梢部位の両方での関与が考えられる（Hassan, Nucl Med Biol 1999: 26: 413-420）。孤束の核は、血液脳関門フリー最後野（blood brain barrier free area postrema）の近くに位置し、放射性標識神経ペプチドを用いた他の研究では、神経ペプチドの末梢投与が、最後野（area postrema）並びに背側迷走神経複合体を含む隣接したサブ最後野（subpostreme regions）の両方に近づくことが示されている（Whitcomb Am J Phys1990: 259: G687-G691）。このため、末梢に投与されたGLP-1は、孤束の核に入り、食物摂取の調節に関与する上行性ニューロンに影響を及ぼすと考えられる。迷走神経の横断により、麻酔をかけたブタの胃は、静脈内投与されたGLP-1の無動作用に感じなくなるため、GLP-1と胃腸管に由来する迷走神経求心路との相互作用は、その食欲抑制作用のメディエーターと考えるべきである（Wettergren, Am J Phys 1998: 275: 984-992）。食欲抑制薬GLP-1産生腫瘍を保持するラットにおいて両側性横隔膜下の迷走神経を切断しても、食欲抑制の発生に対して何ら影響を及ぼさないため、おそらく、末梢からアクセス可能なGLP-1レセプターおよび迷走神経求心路の両方が、GLP-1により誘発される食欲抑制に関与する（Jensen, JCI 1998: 101: 503-510）。最近、GLP-1は、脂肪および炭水化物の両方に富んだ様々な種類の食物の摂取を阻害することが示されている（Bjenning, Diabetes Res and Clin Prac 2000: 50(1): S386）。
このような詳細な認識にもかかわらず、GLP-1アゴニストが薬剤誘発性肥満を治療するために使用できることはこれまで記載されたことがない。
発明の概要
一つの側面において、本発明は、GLP-1アゴニストをそれを必要とする被検体に投与することにより、抗精神病薬またはステロイドにより誘発される肥満を治療する方法であって、GLP-1アゴニストが、食欲を減少させるか、代謝率を増大させるかもしくは維持するか、またはそれを組み合わせることにより体重を調節することが予測される方法に関する。
定義
本文脈において、「肥満の」または「肥満」は、過剰な脂肪組織を意味する。本文脈において、肥満は、好ましくは、健康リスクを与えるあらゆる程度の過度の脂肪症（adiposity）と考えられる。正常な個体と肥満の個体との差異を近づけることができるだけでなく、肥満により与えられる健康リスクは、おそらく脂肪症の増大を伴って連続している。しかし、本発明の文脈において、ボディーマス指数（BMI＝体重ｋｇ/身長ｍの二乗）が25以上の個体は、肥満とみなされる。
本文脈において、「薬剤誘発性肥満」は、薬剤投与プログラムから得られる体重増加を示すものであり、ここで薬剤を摂取する被検体は、肥満と考えられるか、または薬剤投与プログラムを継続した場合に肥満になることが予測される。
本明細書で使用される化合物の「有効な量」は、所定の疾患または症状およびその合併症の臨床上の症状発現を治癒、軽減、または部分的に阻止するのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量は、「有効な量」として定義される。各目的のための有効な量は、疾患または傷害の重症度、並びに被検体の体重および全身状態に依存する。適切な投与量は、値のマトリクスを構築し、マトリクスの種々のポイントを試験することにより、ルーチン実験を用いて決定され得ることが理解され、これは、すべて熟練の医師または獣医の通常の技術の範囲内である。
本明細書で使用される「治療」および「治療する」の用語は、疾患または障害などの状態を治すための患者の管理およびケアを意味する。この用語には、患者が罹患している所定の症状に対する全範囲の治療が含まれ、たとえば、徴候または合併症を軽減するため；疾患、障害または症状の進行を遅延させるため；徴候および合併症を軽減または緩和するため；および/または疾患、障害、または症状を治癒または除去するため、並びに症状を予防するための活性な化合物の投与が含まれる。予防は、疾患、症状、または障害を治すための患者の管理およびケアと理解され、徴候または合併症の発症を予防するための活性な化合物の投与が含まれる。
本文脈において「食欲を減少させる」とは、本発明で提供されるとおり、GLP-1アゴニストおよび肥満誘因薬剤を投与された一または複数の被検体からなるグループが食べた（そのエネルギー含量により測定される）食物の量が、GLP-1アゴニストを投与されていない同様のコントロールグループと比較して低減していることを示すものである。あるいは、「食欲を減少させる」とは、GLP-1アゴニストを投与された被検体が食べた（そのエネルギー含量により測定される）食物の量が、GLP-1アゴニストの投与前の食物摂取と比較して、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20%低減することを示すものである。
本文脈において「代謝率を増大させるかまたは維持する」とは、本発明で提供されるとおり、GLP-1アゴニストおよび肥満誘発薬剤を投与された一または複数の被検体からなるグループの代謝率が、肥満誘発薬剤もGLP-1アゴニストも投与されていない同様のコントロールグループの代謝率と同じであるかまたはそれより高いことを示すものである。あるいは、「代謝率を増大させるかまたは維持する」とは、肥満を引き起こすことが知られているかまたは予測される薬剤投与プログラムおよびGLP-1アゴニストを投与された被検体の代謝率が、肥満誘発薬剤投与プログラムおよびGLP-1アゴニスト投与の開始前の代謝率と同じであるかまたはそれより高いことを示すものである。
本文脈において「被検体」は、肥満を引き起こすことが知られているかまたは予測される薬剤投与プログラムを現在実行中であるかまたは開始しようとしているヒトを示すものである。
本文脈において「薬剤投与プログラム（drug regimen）」は、タイミング（一日に一回、一日に二回、週に一回など）および量の処方パラメーターの範囲内の薬剤の投与を意味するものである。
発明の説明
本発明は、理想を超える体重増加を引き起こすかまたは引き起こすことが予測される薬剤投与プログラムを実行中であるかまたは開始しようとしている被検体の体重を調節するためのGLP-1アゴニストの使用に関する。GLP-1アゴニストは、食欲を減少させるか、代謝率を増大させるかもしくは維持するか、またはそれを組み合わせることにより、被検体の体重を調節することが予測される。
一つの態様において、本発明は、抗精神病薬またはステロイドの投与により誘発される薬剤誘発性肥満を治療する方法であって、治療的に有効な量のGLP-1アゴニストを、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、薬剤誘発性肥満を治療するための方法であって、肥満がステロイドの投与により引き起こされる方法を提供する。
別の態様において、本発明は、薬剤誘発性肥満を治療するための方法であって、肥満が抗精神病薬の投与により引き起こされる方法を提供する。
別の態様において、本発明は、薬剤誘発性肥満を治療するための方法であって、抗精神病薬が非定型抗精神病薬である方法を提供する。
別の態様において、本発明は、薬剤誘発性肥満を治療するための方法であって、非定型抗精神病薬が、アミスルプリド（amisulpride）、スルピリド（sulpiride）、クロザピン（clozapine）、リスペリドン（risperidone）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、ジプラシドン（ziprasidone）、およびアリピプラゾール（aripiprazole）から選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、薬剤誘発性肥満を治療するための方法であって、非定型抗精神病薬がクロザピンである方法を提供する。
別の態様において、本発明は、薬剤誘発性肥満を治療するための方法であって、非定型抗精神病薬がオランザピンである方法を提供する。
上述のとおり、肥満は、好ましくはBMIによって規定される。このため、別の態様において、本発明は、薬剤誘発性肥満を治療するための方法であって、被検体が、少なくとも25、26、27、28、29、または30のBMI、好ましくは少なくとも25のBMI、より好ましくは少なくとも27のBMI、更に好ましくは少なくとも30のBMIを有する方法を提供する。
肥満誘発性薬剤投与プログラムを維持する際の重要な因子の一つは、当該プログラムにより引き起こされる体重増加を遅延させるか、停止させるか、または逆行させることである。このため、別の態様において、本発明は、肥満を治療するための方法であって、被検体の体重が理想の約７％オーバーである方法を提供する。薬剤投与プログラムが体重増加を引き起こす速度が速いほど、被検体が治療を維持する可能性は低くなり、および/または二次的健康状態を発症させるリスクが高くなる。このため、別の態様において、本発明は、肥満を治療するための方法であって、肥満誘発性薬剤治療のここ1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月において、被検体が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10％またはそれ以上の体重が増加している方法を提供する。更なる態様において、本発明は、肥満を治療するための方法であって、薬剤投与プログラムのここ12ヶ月以内に得られた体重増加が、約７％の体重増加である方法を提供する。別の更なる態様において、本発明は、肥満を治療するための方法であって、薬剤投与プログラムのここ6ヶ月以内に得られた体重増加が、約７％の体重増加である方法を提供する。
肥満または体重増加の徴候の前にGLP-1アゴニストを投与することが有効である。これにより、患者が、望ましくない体重増加というマイナスの社会的または健康的影響を受ける必要もなく、薬剤投与プログラムを始めるかまたは維持することができる。このため、本発明の別の態様において、肥満を治療するための方法であって、GLP-1アゴニストを肥満の発症前に被検体に投与する方法が提供される。本発明の更に別の態様において、肥満を治療するための方法であって、GLP-1アゴニストを被検体の肥満誘発性薬剤治療の開始時に投与する方法が提供される。本明細書で使用される「開始時」とは、GLP-1アゴニスト治療が、肥満誘発性薬剤投与プログラムの開始と同じ日；その前後数日以内；その前後１、２もしくは３週間以内、またはその前後１、２もしくは３ヶ月以内に開始されることを意味するものである。
本発明の方法の一つの態様において、GLP-1アゴニストは、食事に伴って被検体に投与される。本文脈において「食事に伴って」とは、食事の前後４時間までの期間、たとえば、食事の前後３時間まで、たとえば食事の前後２時間まで、たとえば食事の前後１時間まで、たとえば食事の前後30分、たとえば食事の前後15分、たとえば食事の直後を示すものである。好ましい態様において、GLP-1アゴニストは、肥満誘発性薬剤の一日投与量（または、肥満誘発性薬剤またはGLP-1アゴニストの何れかが、一日当たり異なる回数で投与される場合、それらの一日投与量の少なくとも一つ）と同時に投与される。二つの他の好ましい態様において、GLP-1アゴニストは、肥満誘発性薬剤の一日投与量の前、または肥満誘発性薬剤の一日投与量の後に投与することができる。
本文脈において「GLP-1アゴニスト」は、ヒトGLP-1レセプターを完全または部分的に活性化する、ペプチドおよび非ペプチド化合物を含む任意の化合物を指すと理解される。好ましい態様において、「GLP-1アゴニスト」は、当該技術分野で公知の方法（たとえばWO 98/08871参照）により測定されるとおり好ましくは１μM以下、たとえば100 nM以下の親和性定数（KD）または効力（EC50）でGLP-1レセプターに結合し、かつ当業者に公知のインビボまたはインビトロアッセイにより測定され得るインスリン親和活性（insulinotropic activity）を示す、任意のペプチドまたは非ペプチドの小分子である。たとえば、GLP-1アゴニストは、被検体に投与されてもよく、インスリン濃度は時間を追って測定されてもよい。
一つの態様において、GLP-1アゴニストは、GLP-1(7-36)-アミド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体、GLP-1(7-37)類似体、またはこれらの何れかの誘導体からなる群より選択される。
本出願において「類似体」の名称は、元のペプチドの一または複数のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基により置換されている、および/または元のペプチドの一または複数のアミノ酸残基が欠失している、および/または一または複数のアミノ酸残基が元のペプチドに付加されているペプチドを指すために使用される。かかる付加は、元のペプチドのＮ−末端またはＣ−末端の何れか、またはその両方で起こり得る。アミノ酸残基は、天然に存在するアミノ酸残基であってもよいし、あるいはAibまたはD-アラニンなどの「非天然」アミノ酸残基であってもよい。典型的には、「類似体」は、6個以下のアミノ酸が置換されている、および/または付加されている、および/または元のペプチドから欠失しているペプチドであり、より好ましくは、3個以下のアミノ酸が置換されている、および/または付加されている、および/または元のペプチドから欠失しているペプチドであり、最も好ましくは、1個のアミノ酸が置換されている、および/または付加されている、および/または元のペプチドから欠失しているペプチドである。
本出願において「誘導体」は、ペプチドまたはその類似体の一または複数のアミノ酸残基上に、たとえばエステル、アルキル、または親油性官能基を導入することにより化学的に改変された、ペプチドまたはその類似体を指すために使用される。他の誘導体は、PEG化GLP-1またはデンドリマーGLP-1である。
GLP-1アゴニスト同定するための方法は、WO 93/19175 (Novo Nordisk A/S)に記載され、本発明に従って使用することができる適切なGLP-1類似体および誘導体の例には、WO 99/43705 (Novo Nordisk A/S)、WO 99/43706 (Novo Nordisk A/S)、WO 99/43707 (Novo Nordisk A/S)、WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)、WO 99/43708 (Novo Nordisk A/S)、WO 99/43341 (Novo Nordisk A/S)、WO 87/06941 (The General Hospital Corporation)、WO 90/11296 (The General Hospital Corporation)、WO 91/11457 (Buckley et al.)、WO 98/43658 (Eli Lilly & Co.)、EP 0708179-A2 (Eli Lilly & Co.)、EP 0699686-A2 (Eli Lilly & Co.)、およびWO 01/98331 (Eli Lilly & Co)で言及されるものが含まれる。
一つの態様において、GLP-1アゴニストは、親油性置換基を含む、GLP-1(7-36)-アミド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体、またはGLP-1(7-37)類似体の誘導体である。本発明のこの態様において、GLP-1誘導体は、好ましくは3つの親油性置換基、より好ましくは2つの親油性置換基、最も好ましくは1つの親油性置換基を、元のペプチド（たとえば、GLP-1(7-36)-アミド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-アミド類似体、またはGLP-1(7-37)類似体）に結合しており、それぞれの親油性置換基は、好ましくは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、乃至40の炭素原子、より好ましくは8-30の炭素原子、更に好ましくは8-25の炭素原子、更に好ましくは12-25の炭素原子、最も好ましくは14-18の炭素原子を有する。
一つの態様において、親油性置換基は、部分的または完全に水素化されたシクロペンタノフェナントレン（cyclopentanophenathrene）骨格を含む。別の態様において、親油性置換基は、直鎖または分枝のアルキル基である。更に別の態様において、親油性置換基は、直鎖または分枝の脂肪酸のアシル基である。好ましくは、親油性置換基は、式CH3(CH2)nCO-を有するアシル基であり、ここでnは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、乃至38の整数、好ましくは12乃至38の整数であり、最も好ましくはCH3(CH2)12CO-、CH3(CH2)14CO-、CH3(CH2)16CO-、CH3(CH2)18CO-、CH3(CH2)20CO-およびCH3(CH2)22CO-から選択される。より好ましい態様において、親油性置換基はテトラデカノイルである。最も好ましい態様において、親油性置換基はヘキサデカノイルである。
本発明の更なる態様において、親油性置換基は、カルボン酸基などの負電荷の基である。たとえば、親油性置換基は、式HOOC(CH2)mCO-の直鎖または分岐のアルカンα、ω-ジカルボン酸のアシル基であってもよく、ここでmは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、乃至38の整数、好ましくは12乃至38の整数であり、最も好ましくはHOOC(CH2)14CO-、HOOC(CH2)16CO-、HOOC(CH2)18CO-、HOOC(CH2)20CO-、またはHOOC(CH2)22CO-から選択される。
本発明のGLP-1誘導体において、親油性置換基は、元のGLP-1ペプチドのアミノ酸の以下の官能基の一つに結合することができる官能基を含有する：
(a)N-末端アミノ酸のα-炭素に結合したアミノ基、
(b)C-末端アミノ酸のα-炭素に結合したカルボキシ基、
(c)任意のLys残基のイプシロン-アミノ基、
(d)任意のAspおよびGlu残基のR基のカルボキシ基、
(e)任意のTyr、SerおよびThr残基のR基のヒドロキシ基、
(f)任意のTrp、Asn、Gln、Arg、およびHis残基のR基のアミノ基、または
(g)任意のCys残基のR基のチオール基。
一つの態様において、親油性置換基は、任意のAspおよびGlu残基のR基のカルボキシ基に結合する。別の態様において、親油性置換基は、C-末端アミノ酸のα-炭素に結合したカルボキシ基に結合する。好ましい態様において、親油性置換基は、任意のLys残基のイプシロン-アミノ基に結合する。
本発明の別の好ましい態様において、親油性置換基は、スペーサーにより元のGLP-1ペプチドに結合する。スペーサーは、少なくとも二つの官能基、親油性置換基の官能基に結合するものと元のGLP-1ペプチドの官能基に結合するものとを含有しなければならない。
一つの態様において、スペーサーは、CysまたはMetを除くアミノ酸残基、またはGly-Lysなどのジペプチドである。本発明の目的において、「Gly-Lysなどのジペプチド」の語句は、CysまたはMetを除く２個のアミノ酸の任意の組み合わせを意味し、好ましくは、C-末端アミノ酸残基がLys、His、またはTrp、好ましくはLysであり、N-末端アミノ酸残基がAla、Arg、Asp、Asn、Gly、Glu、Gln、Ile、Leu、Val、Phe、Pro、Ser、Tyr、Thr、Lys、His、またはTrpであるジペプチドである。好ましくは、元のペプチドのアミノ基は、アミノ酸残基またはジペプチドスペーサーのカルボキシル基（carboxylic group）とアミド結合を形成し、アミノ酸残基またはジペプチドスペーサーのアミノ基は、親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成する。
好ましいスペーサーは、リシル、グルタミル、アスパラギル、グリシル、ベータ−アラニル、およびガンマ−アミノブタノイルであり、その各々が個々の態様を構成する。最も好ましいスペーサーは、グルタミルおよびベータ−アラニルである。スペーサーがLys、Glu、またはAspであるとき、そのカルボキシル基が、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成してもよいし、そのアミノ基が、親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成してもよい。スペーサーとしてLysを使用したとき、更なるスペーサーが、Lysのε−アミノ基と親油性置換基との間に挿入される場合があってもよい。一つの態様において、かかる更なるスペーサーは、コハク酸であり、これは、Lysのε−アミノ基と、並びに親油性置換基に存在するアミノ基と、アミド結合を形成する。別の態様において、かかる更なるスペーサーは、GluまたはAspであり、これは、Lysのε−アミノ基とアミド結合を形成し、親油性置換基（すなわちNε-アシル化リジン残基）に存在するカルボキシル基と別のアミド結合を形成する。
別の態様において、スペーサーは、1〜7個のメチレン基を有する非分枝のアルカンα、ω−ジカルボン酸基であり、このスペーサーは、元のペプチドのアミノ基と親油性置換基のアミノ基との間にブリッジを形成する。好ましくは、スペーサーはコハク酸である。
更なる態様において、結合スペーサーを備えた親油性置換基は、式CH3(CH2)pNH-CO(CH2)qCO-の基であり、ここでpは、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、乃至33の整数、好ましくは12乃至28の整数であり、qは、1乃至6の整数、好ましくは2である。
更なる態様において、結合スペーサーを備えた親油性置換基は、式CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-の基であり、ここでrは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、乃至24の整数、好ましくは10乃至24の整数である。
更なる態様において、結合スペーサーを備えた親油性置換基は、式CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-の基であり、ここでsは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、乃至24の整数、好ましくは10乃至24の整数である。
更なる態様において、親油性置換基は、式COOH(CH2)tCO-の基であり、ここでtは、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、乃至24の整数である。
更なる態様において、結合スペーサーを備えた親油性置換基は、式NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3の基であり、ここでuは、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、乃至18の整数である。
更なる態様において、結合スペーサーを備えた親油性置換基は、式CH3(CH2)vCO-NH-(CH2)z-COの基であり、ここでvは、4乃至24の整数であり、zは、1乃至6の整数である。
更なる態様において、結合スペーサーを備えた親油性置換基は、式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3の基であり、ここでwは、10、11、12、13、14、15、乃至16の整数である。
更なる態様において、結合スペーサーを備えた親油性置換基は、式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3の基であり、ここでxは、ゼロまたは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、乃至22の整数、好ましくは10乃至16の整数である。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、Gly8-GLP-1(7-36)-アミド、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、その類似体、およびこれらの何れかの誘導体からなる群より選択される。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、以下からなる群より選択される：Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36-GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37); Arg26,34-GLP-1(7-37); Arg26,34Lys40-GLP-1(7-37); Arg26Lys36-GLP-1(7-37); Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Val8Arg22-GLP-1(7-37); Met8Arg22-GLP-1(7-37); Gly8His22-GLP-1(7-37); Val8His22-GLP-1(7-37); Met8His22-GLP-1(7-37); His37-GLP-1(7-37); Gly8-GLP-1(7-37); Val8-GLP-1(7-37); Met8-GLP-1(7-37); Gly8Asp22-GLP-1(7-37); Val8Asp22-GLP-1(7-37); Met8Asp22-GLP-1(7-37); Gly8Glu22-GLP-1(7-37); Val8Glu22-GLP-1(7-37); Met8Glu22-GLP-1(7-37); Gly8Lys22-GLP-1(7-37); Val8Lys22-GLP-1(7-37); Met8Lys22-GLP-1(7-37); Gly8Arg22-GLP-1(7-37); Val8Lys22His37-GLP-1(7-37); Gly8Glu22His37-GLP-1(7-37); Val8Glu22His37-GLP-1(7-37); Met8Glu22His37-GLP-1(7-37); Gly8Lys22His37-GLP-1(7-37); Met8Lys22His37-GLP-1(7-37); Gly8Arg22His37-GLP-1(7-37); Val8Arg22His37-GLP-1(7-37); Met8Arg22His37-GLP-1(7-37); Gly8His22His37-GLP-1(7-37); Val8His22His37-GLP-1(7-37); Met8His22His37-GLP-1(7-37); Gly8His37-GLP-1(7-37); Val8His37-GLP-1(7-37); Met8His37-GLP-1(7-37); Gly8Asp22His37-GLP-1(7-37); Val8Asp22His37-GLP-1(7-37); Met8Asp22His37-GLP-1(7-37); Arg26-GLP-1(7-36)-アミド; Arg34-GLP-1(7-36)-アミド; Lys36-GLP-1(7-36)-アミド; Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-アミド; Arg26,34-GLP-1(7-36)-アミド; Arg26,34Lys40-GLP-1(7-36)-アミド; Arg26Lys36-GLP-1(7-36)-アミド; Arg34Lys36-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8-GLP-1(7-36)-アミド; Val8-GLP-1(7-36)-アミド; Met8-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8His22-GLP-1(7-36)-アミド; Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド; Met8His22-GLP-1(7-36)-アミド; His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8His37-G
LP-1(7-36)-アミド; Met8His37-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Gly8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Val8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド; Met8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド; およびその誘導体。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)、その類似体、およびこれらの何れかの誘導体からなる群より選択される。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、安定なGLP-1類似体/誘導体である。本出願を通して、「安定なGLP-1類似体/誘導体」は、以下に記載の方法により決定されるように、ヒトにおいて少なくとも10時間のインビボ血漿排出半減期を示す、GLP-1類似体またはGLP-1類似体の誘導体を意味する。安定なGLP-1類似体/誘導体の例は、WO 98/08871およびWO 99/43706に見出すことができる。ヒトにおいて化合物の血漿排出半減期を決定する方法は、以下のとおりである：化合物を等張緩衝液、pH 7.4、PBSまたは任意の他の適切な緩衝液に溶解する。投与量を、末梢、好ましくは腹部または上部大腿に注入する。活性な化合物を決定するための血液サンプルは、頻繁な時間間隔で、末端の排出部をカバーする充分な期間にわたって採取する（たとえば、投与前、投与後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24 (day 2)、36 (day 2)、48 (day 3)、60 (day 3)、72 (day 4) および84 (day 4) 時間）。活性な化合物の濃度の決定は、Wilken et al., Diabetologia 43(51):A143, 2000に記載されるとおり実施する。導出される薬物動態パラメーターは、非コンパートメント法（non-compartmental methods）により、市販のソフトウェアWinNonlin Version 2.1 (Pharsight, Cary, NC, USA)を用いて、各個人の被検体の濃度−時間データから計算する。末端の排出速度定数は、濃度−時間曲線の末端ログ直線部におけるログ線形回帰により推定し、排出半減期を計算するために使用する。
安定なGLP-1類似体および誘導体は、WO 98/08871 (親油性置換基を備えた類似体) およびWO 02/46227 (血清アルブミンまたはIgのFc部分に融合した類似体) に開示される。
別の態様において、GLP-1アゴニストは、少なくとも10時間の上述のヒトにおける半減期を有するように調合される。これは、当該技術分野で公知の持続性放出製剤で得られてもよい。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、エキセンディン-4（exendin-4）もしくはエキセンディン-3、エキセンディン-4もしくはエキセンディン-3の類似体、またはこれらの何れかの誘導体である。
本発明の範囲に包含されるエキセンディン、並びにその類似体、誘導体および断片の例は、WO 97/46584、US 5,424,286、およびWO 01/04156に開示されるものである。US 5,424,286は、エキセンディンポリペプチドを用いてインスリン放出を刺激する方法を記載する。開示されるエキセンディンポリペプチドには、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX; ここでX = PまたはY、およびHX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; ここでX1X2 = SD (エキセンディン-3) またはGE (エキセンディン-4) が含まれる。WO 97/46584は、エキセンディンペプチドのトランケートバージョンを記載する。開示されるペプチドは、インスリンの分泌および生合成を増大させるが、グルガゴンの分泌および生合成を減少させる。WO 01/04156は、エキセンディン-4類似体および誘導体、並びにこれら分子の調製を記載する。血清アルブミンまたはIgのFc部分に融合することにより安定化したエキセンディン-4類似体は、WO 02/46227に開示される。
一つの態様において、エキセンディン-4類似体は、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKKである。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、安定なエキセンディン-4類似体/誘導体である。本明細書で使用される「安定なエキセンディン-4類似体/誘導体」の用語は、「安定なGLP-1類似体/誘導体」に関して上述した方法により決定されるとおり、ヒトにおいて少なくとも10時間のインビボ血漿排出半減期を示す、エキセンディン-4(1-39)類似体またはエキセンディン-4(1-39)類似体の誘導体を指す。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、Aib8,35 GLP-1(7-36)アミド (Aib = α-アミノイソ酪酸) である。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、Ser38, Lys39,40,41,42,43,44-エキセンディン-4(1-39)アミドである。
更に別の態様において、GLP-1アゴニストは、WO 00/42026に開示される非ペプチド小分子GLP-1アゴニストから選択される。
また、本発明は、GLP-1アゴニストの薬学的に許容可能な塩を包含する。かかる塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トルフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモイン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。薬学的に許容可能な無機または有機酸付加塩の更なる例には、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に挙げられる薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが含まれる。
また、本発明のGLP-1アゴニストが形成可能な水和物も、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図される。
ペプチドGLP-1化合物は、ペプチド合成およびペプチド化学の技術分野で知られているとおり、組換えDNA技術またはペプチド合成（たとえば、メリフィールドタイプの固相合成）により作成される適切なペプチド骨格を適切に誘導体化することによりつくることができる。
GLP-1アゴニストの投与ルートは、適切な作用部位もしくは所望の作用部位に活性な化合物を効果的に輸送する任意のルート、たとえば経口、鼻、舌下、肺、経皮または非経口とすることができる。
GLP-1アゴニスト、たとえばArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)を含有する医薬または薬学的組成物は、それを必要とする患者に非経口的に投与することができる。非経口投与は、シリンジ、必要に応じてペンのようなシリンジを用いて、皮下、筋内または静脈注射により行うことができる。あるいは、非経口投与は、輸液ポンプを用いて行うことができる。更なるオプションは、鼻または肺スプレーの形態でGLP-1アゴニストを投与するための（パウダーまたは液体であり得る）組成物である。更なるオプションとして、GLP-1アゴニストは、経皮的に、たとえばパッチから、必要に応じてイオン導入パッチから、または粘膜を経て、たとえば舌下から投与することもできる。GLP-1アゴニストを投与するための上述の可能な方法は、本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
一つの態様において、本発明の方法で患者に投与されるGLP-1アゴニストの用量は、約0.1μg/kg/日〜約40μg/kg/日である。
別の態様において、本発明の方法で患者に投与されるGLP-1アゴニストの用量は、約0.01 mg/日〜約5 mg/日である。
一つの態様において、GLP-1アゴニストは、肥満の治療で使用される更なる治療的に活性な化合物とともに、または減量を誘導するか、もしくは達成された減量を維持するための更なる治療的に活性な化合物とともに、または肥満が病因の一部である疾患または症状の治療で使用される更なる治療的に活性な化合物とともに投与される。更なる治療的に活性な化合物の例には、抗糖尿病薬、抗高脂質血症薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、糖尿病に由来するか、もしくは糖尿病と関連する合併症の治療薬が含まれる。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、たとえば参照により本明細書に組み込まれるWO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)に開示されるもの、並びに経口的に活性な低血糖症薬が含まれる。
適切な経口的に活性な低血糖症薬には、好ましくは以下のものが含まれる：イミダゾリン；スルホニル尿素；ビグアニド；メグリチニド；オキサジアゾリジンジオン；チアゾリジンジオン；インスリン増感剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；膵臓β−細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、たとえばカリウムチャンネルオープナー、たとえば参照により本明細書に組み込まれるWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)に開示されるもの；カリウムチャンネルオープナー、たとえばオルミチグリニド（ormitiglinide）；カリウムチャンネル遮断剤、たとえばナテグリニド（nateglinide）またはBTS-67582；グルカゴンアンタゴニスト、たとえば参照により本明細書に組み込まれるWO 99/01423およびWO 00/39088 (Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されるもの；GLP-1アゴニスト、たとえば参照により本明細書に組み込まれるWO 00/42026 (Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されるもの；DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤；PTPase（蛋白質チロシンホスファターゼ）阻害剤；グルコキナーゼアクチベーター、たとえばHoffmann La RocheのWO 02/08209に記載されるもの；糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤；グルコース摂取モジュレーター；GSK-3（グリコーゲン合成キナーゼ-3）阻害剤；脂質代謝を改変する化合物、たとえば抗高脂質血症薬および抗脂肪血症薬；食物摂取を低下させる化合物；およびPPAR（ペルオキシソーム増殖因子−活性化レセプター）およびRXR（レチノイドXレセプター）アゴニスト、たとえばALRT-268、LG-1268、またはLG-1069。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、インスリンまたはインスリン類似体、スルホニル尿素、たとえばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド、グリブリド、ビグアニド、たとえばメトホルミン、メグリチニド、たとえばレパグリニドまたはセナグリニド/ナテグリニドが含まれる。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、チアゾリジンジオンインスリン増感剤、たとえばトログリタゾン（troglitazone）、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、CS-011/Cl-1037またはT 174、または参照により本明細書に組み込まれるWO 97/41097 (DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292 (Dr. Reddy’s Research Foundation)に開示される化合物が含まれる。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、インスリン増感剤、たとえばGI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または参照により本明細書に組み込まれるWO 99/19313 (NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193 (Dr. Reddy’s Research Foundation) およびWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)に開示される化合物が含まれる。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、α−グルコシダーゼ阻害剤、たとえばボグリボース（voglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）またはアカルボース（acarbose）が含まれる。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、たとえばWO 97/09040 (Novo Nordisk A/S)に記載される化合物が含まれる。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、グルコキナーゼアクチベーターが含まれる。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、膵臓β−細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、たとえばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドが含まれる。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、ナテグリニドが含まれる。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、抗高脂質血症薬または抗脂肪血症薬、たとえばコレスチラミン；コレスチポール；クロフィブレート；ゲムフィブロジル；ロバスタチン；プラバスタチン；シンバスタチン；プロブコール；またはデキストロサイロキシンが含まれる。
前述の追加の治療的に活性な化合物の他の例には、抗肥満化合物または食欲調節薬が含まれる。かかる化合物は、以下からなる群より選択され得る：カンナビノイドレセプターアンタゴニスト（たとえばリモナバント(rimonabant)）、CART（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オレキシン（orexin）アンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作用性アゴニスト、たとえばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラノサイト凝集ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤（フルオキセチン、セロキサット(seroxat)またはシタロプラム(citalopram)）、セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニン（galanin）アンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、たとえばプロラクチンまたは胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP 2または3（アンカップリングタンパク質2または3）モジュレーター、化学的アンカップラー、レプチン（leptin）アゴニスト、DA（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin)）、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、TRβアゴニスト、アドレナリン作用性CNS刺激薬、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、たとえば参照により本明細書に組み込まれるWO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884に開示されるもの、エキセンディン-4、GLP-1アゴニスト、および毛様体神経栄養因子。更なる抗肥満薬は、ビュープロピオン（抗うつ薬）、トピラメート（topiramate）（抗痙攣薬）、エコピパム（ecopipam）（ドーパミンD1/D5アンタゴニスト）、ナルトレキソン（オピオイドアンタゴニスト）、およびペプチドYY3-36（Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002)）である。
一つの態様において、抗肥満薬はレプチンである。
一つの態様において、抗肥満薬はペプチドYY3-36である。
一つの態様において、抗肥満薬は、セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤、たとえばシブトラミンである。
一つの態様において、抗肥満薬は、リパーゼ阻害剤、たとえばオルリスタット（orlistat）である。
一つの態様において、抗肥満薬は、アドレナリン作用性CNS刺激薬、たとえばデキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マチンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン、またはデキサフェンフルラミン（dexfenfluramine）である。
一つの態様において、抗肥満薬は、WO 03/22304 (Imperial College) に開示されるように、オキシントモジュリン（oxynthomodulin）である。
一つの態様において、抗肥満薬は、たとえばWO 01/56592に開示されるように、グレリン（ghrelin）アンタゴニストである。
一つの態様において、抗肥満薬は、エネルギー消費改良剤である。
一つの態様において、抗肥満薬は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１阻害剤である。
適切な追加の治療的に活性な化合物の他の例には、抗高血圧薬が含まれる。抗高血圧薬の例は、β−ブロッカー、たとえばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール；ACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、たとえばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、リジノプリル、キナプリル、およびラミプリル（ramipril）；カルシウムチャンネルブロッカー、たとえばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル；およびα−ブロッカー、たとえばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシンである。
薬学的組成物
Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37) などのGLP-1アゴニストを含有する薬学的組成物は、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, 1985またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995に記載されるとおり、慣用的技術により調製することができる。
このため、GLP-1アゴニストの注射用組成物は、適切に成分を溶解し混合して所望の最終製品を得る製薬産業の慣用的技術を用いて調製することができる。
たとえば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37) などのGLP-1アゴニストは、調製される組成物の最終体積より少し少ない量の水に溶解することができる。等張剤、保存剤および緩衝液は、必要に応じて添加され、溶液のｐＨ値は、必要な場合、必要に応じて塩酸などの酸または水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて調整される。最後に、溶液の体積を、水を用いて調整し、所望の濃度の成分を得る。
本発明の一つの態様において、GLP-1アゴニストの製剤は、7.0〜10の範囲のpHを有する。本発明の別の態様において、製剤は、7.0〜9.5の範囲のpHを有する。本発明の更なる態様において、製剤は、7.0〜8.5の範囲のpHを有する。本発明の更に別の態様において、製剤は、7.0〜8.0、好ましくは7.4〜7.8の範囲のpHを有する。本発明の更なる態様において、製剤は、9.0〜10の範囲のpHを有する。
本発明の製剤で使用される等張剤の例は、塩（たとえば塩化ナトリウム）、多価アルコール（たとえばキシリトール、マンニトール、ソルビトールまたはグリセロール）、モノサッカリド（たとえばグルコースまたはマルトース）、ジサッカリド（たとえばスクロース）、アミノ酸（たとえばL-グリシン、L-ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン）、ポリエチレングリコール（たとえばPEG400）、プロピレングリコール、またはその混合物からなる群より選択されるものである。本発明の更なる態様において、等張剤は、塩化ナトリウム、グリセロール、マンニトール、グルコース、スクロース、L-グリシン、L-ヒスチジン、アルギニン、リジン、またはその混合物からなる群より選択される。これらの具体的な等張剤の各々は、本発明の択一的な態様を構成する。
本発明の製剤で使用される保存剤の例は、フェノール、m-クレゾール、メチルp-ヒドロキシベンゾエート、プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、2-フェノキシエタノール、ブチルp-ヒドロキシベンゾエート、2-フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびチオメロサール（thiomerosal）、またはその混合物である。これらの具体的な保存剤の各々は、本発明の択一的な態様を構成する。本発明の好ましい態様において、保存剤は、フェノールまたはm-クレゾールである。
本発明の製剤で使用される適切な緩衝液の例は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、またはその混合物である。これらの具体的な緩衝液の各々は、本発明の択一的な態様を構成する。本発明の好ましい態様において、緩衝液は、グリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはその混合物である。
上述の構成成分に加えて、GLP-アゴニストを含有する溶液は、ペプチドの溶解度および/または安定性を改良するために界面活性剤を含有していてもよい。本発明の更なる態様において、製剤は更に界面活性剤を含む。本発明の更なる態様において、界面活性剤は、以下から選択される：洗浄剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、たとえば188および407、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、たとえばアルキル化およびアルコキシル化誘導体（tweens、たとえばTween-20またはTween-80）、モノグリセリドまたはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸またはその誘導体、レシチン、アルコールおよびリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピラノシド）、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）、およびスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、DSS（ドキュセートナトリウム、CAS登録no[577-11-7]）、ドキュセートカルシウム、CAS登録no[128-49-4]）、ドキュセートカリウム、CAS登録no[7491-09-0])、SDS（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸およびその塩およびグリシンまたはタウリンのコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N-ヘキサデシル-N,N-ジメチル-3-アンモニオ-1-プロパンスルホネート、陰イオン系(アルキル-アリール-スルホネート)一価の界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル-L-セリン、リゾリン脂質（たとえば、エタノールアミン、コリン、セリンまたはトレオニンの1-アシル-sn-グリセロ-3-ホスフェートエステル）、リゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）−誘導体、たとえばリゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、および極性ヘッド基の改変体、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトール、および正に荷電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルトレオニン、双性イオン性界面活性剤（たとえば、N-アルキル-N,N-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、3-コールアミド-1-プロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン）、陽イオン系界面活性剤（第四級アンモニウムベース）（たとえば、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド、セチルピリジニウムクロライド）、非イオン系界面活性剤、ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロック共重合体（Pluronics/Tetronics、Triton X-100、ドデシルβ-D-グルコピラノシド）またはポリマーの界面活性剤（Tween-40、Tween-80、Brij-35）、フシジン酸誘導体（たとえばタウロ−ジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）、長鎖脂肪酸およびその塩C6-C12（たとえばオレイン酸およびカプリル酸）、アシルカルニチンおよび誘導体、リジン、アルギニンまたはヒスチジンのNα-アシル化誘導体、またはリジンもしくはアルギニンの側鎖のアシル化誘導体、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンと中性もしくは酸性アミノ酸との任意の組合せを含むジペプチドのNα-アシル化誘導体、中性アミノ酸と二個の荷電アミノ酸との任意の組合せを含むトリペプチドのNα-アシル化誘導体。あるいは、界面活性剤は、イミダゾリン誘導体、またはその混合物からなる群より選択されてもよい。これらの具体的な界面活性剤の各々は、本発明の択一的な態様を構成する。
等張剤、保存剤、および界面活性剤の使用は、薬学の分野において周知であり、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995が参照される。
本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、0.1 mg/mL〜80 mg/mLの濃度で、本発明の製剤中に存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、1 mg/mL〜80 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、0.1 mg/mL〜50 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、1 mg/mL〜50 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、0.1 mg/mL〜20 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、1 mg/mL〜20 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、0.1 mg/mL〜10 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、1 mg/mL〜10 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、0.1〜5 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、1〜5 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、0.1〜0.5 mg/mLの濃度で存在する。本発明の更なる態様において、GLP-1アゴニストは、0.6〜1 mg/mLの濃度で存在する。これらの具体的な濃度範囲の各々は、本発明の択一的な態様を構成する。
本発明の種々の改変および変更は、上述の教示を踏まえて可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内であれば、本明細書に具体的に記載されるもの以外の方法で本発明を実施してもよいことを理解すべきである。

Claims (25)

  1. 抗精神病薬またはステロイドの投与により誘発される薬剤誘発性肥満を治療する方法であって、治療的に有効な量のGLP-1アゴニストを、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
  2. 前記肥満が、ステロイドの投与により引き起こされる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記肥満が、抗精神病薬の投与により引き起こされる、請求項１に記載の方法。
  4. 前記抗精神病薬が、非定型抗精神病薬である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記非定型抗精神病薬が、アミスルプリド（amisulpride）、スルピリド（sulpiride）、クロザピン（clozapine）、リスペリドン（risperidone）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、ジプラシドン（ziprasidone）、およびアリピプラゾール（aripiprazole）から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記非定型抗精神病薬が、クロザピンである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記非定型抗精神病薬が、オランザピンである、請求項５に記載の方法。
  8. 前記被検体が、少なくとも30のBMIを有する、請求項１に記載の方法。
  9. 前記被検体が、少なくとも27のBMIを有する、請求項１に記載の方法。
  10. 前記被検体が、少なくとも25のBMIを有する、請求項１に記載の方法。
  11. 前記被検体の体重が、理想の約７％オーバーである、請求項１に記載の方法。
  12. 前記被検体が、薬剤治療のここ１年以内に、約１、２、３、４、５、６、または７％の体重が増加している、請求項１に記載の方法。
  13. 前記被検体が、薬剤治療のここ１年以内に、約７％の体重が増加している、請求項１に記載の方法。
  14. 前記被検体が、薬剤治療のここ６ヶ月以内に、約７％の体重が増加している、請求項１に記載の方法。
  15. 前記GLP-1アゴニストが、一日投与量の肥満誘発薬剤と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
  16. 前記GLP-1アゴニストが、一日投与量の肥満誘発薬剤の前に投与される、請求項１に記載の方法。
  17. 前記GLP-1アゴニストが、一日投与量の肥満誘発薬剤の後に投与される、請求項１に記載の方法。
  18. 前記GLP-1アゴニストが、肥満の発症前に前記被検体に投与される、請求項１に記載の方法。
  19. 前記GLP-1アゴニストが、前記被検体の肥満誘発薬剤治療の開始時に投与される、請求項１に記載の方法。
  20. 前記GLP-1アゴニストが、食事に伴って投与される、請求項１に記載の方法。
  21. 前記GLP-1アゴニストが、GLP-1(7-36)-アミドまたはGLP-1(7-37)である、請求項１に記載の方法。
  22. 前記GLP-1アゴニストが、GLP-1(7-36)-アミドまたはGLP-1(7-37)の、類似体または類似体の誘導体である、請求項１に記載の方法。
  23. 前記誘導体が、Arg34Lys26(Nε-(γ-Glu(Nε-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記GLP-1アゴニストが、エキセンディン-4（exendin-4）、エキセンディン-4類似体、エキセンディン-4の誘導体、およびエキセンディン-4類似体の誘導体から選択される、請求項１に記載の方法。
  25. 前記GLP-1アゴニストが、エキセンディン-4である、請求項２４に記載の方法。
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