MX2008012666A - Amilina y agonistas de amilina para tratar enfermedades y trastornos psiquiatricos. - Google Patents

Amilina y agonistas de amilina para tratar enfermedades y trastornos psiquiatricos.

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Andrew A Young
Kevin D Laugero
Michael Hanley
Christine Mack
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Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones para tratar enfermedades y trastornos psiquiátricos; los métodos proporcionados en general, involucran la administración de amilina o un agonista de amilina a un sujeto para tratar enfermedades y trastornos psiquiátricos, y condiciones asociadas con enfermedades y trastornos psiquiátricos.

Description

AMILINA Y AGONISTAS DE AMILINA PARA TRATAR ENFERMEDADES Y TRASTORNOS PSIQUIATRICOS REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente internacional PCT/US2006/012601 , presentada el 31 de marzo del 2006, cuyos contenidos se incorporan a la presente para todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCION Esta descripción está en el campo médico y en particular, en los campos de psicología y psiquiatría, así como también en salud, dieta y nutrición.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enfermedades y trastornos (también llamados como males o trastornos metales), son descritos en recursos tales como la American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, o DSM-IV. Categorías amplias de trastornos mentales incluyen, pero no se limitan a, trastornos de humor, trastornos de ansiedad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos relacionados con sustancias, trastornos del sueño, trastornos somatomorfos, y trastornos alimenticios. Ejemplos de trastornos del sueño incluyen, bipolar y depresión. Otras condiciones que caen dentro de la categoría más amplia de trastornos descritos anteriormente se pueden encontrar en el DSM-IV, el cual se incorpora por referencia en su totalidad. Estos son males debilitantes que afectan a millones de personas e involucran costos astronómicos, en términos de tratamiento, productividad perdida y peaje emocional. En 2001 , el Instituto Nacional de Salud Mental, publicó un sumario de estadísticas que describen la prevalencia de trastornos mentales en América. En el reporte, se estima que 22.1 % de Americanos de 18 años de edad y mayores, sufren de un trastorno mental diagnosticable en un año dado (Reiger et al. (1993) Archives of General Psychiatry 50:85-94). Cuando se aplican al Censo Estadounidense de 1998, el número de personas afectadas fue de 44.3 millones. Los trastornos depresivos pueden abarcar, entre otros males, trastorno depresivo principal, trastorno distímico y trastorno bipolar. Aproximadamente 9 hasta 9.5 por ciento de la población Estadounidense de 18 años y más grandes, tienen una condición depresiva. Se ha reportado que el costo directo de trastornos depresivos es aproximadamente $80 billones (de dólares), con dos tercios de estos originados por empresas. Los costos indirectos asociados con trastornos depresivos, tales como productividad perdida, son difíciles de calcular debido a los eventos como "presentismo", descritos como personas que trabajan pero están limitadas en su capacidad para producir o participar (Durso, Employee Benefit News, Dec 2004). Otra condición psiquiátrica son trastornos de ansiedad. Estos trastornos pueden incluir trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de ansiedad generalizada y fobias. Aproximadamente 19.1 millones de adultos Americanos de 18 a 54 años (aproximadamente 13.3% de las personas en este grupo de edad en un año dado), tienen un trastorno de ansiedad. Otra condición psiquiátrica común son trastornos alimenticios. Existen tres tipos principales, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos. Estas son condiciones psiquiátricas que están a menudo ligadas a nociones percibidas a cerca de la imagen corporal y son usualmente independientes del peso corporal actual o índice de masa corporal. La mortalidad de las personas con anorexia se ha estimado a 0.56 por ciento por año, o aproximadamente 5.6 por ciento por década, lo cual es aproximadamente 12 veces superior que la tasa de muerte anual debido a todas las causas de muerte entre mujeres de 15-24 años en la población general (Sullivan (1995) American Journal of Psychiatry 152:1073-1074). Se debe notar que los males psiquiátricos usualmente están presentes con elementos de otros trastornos psiquiátricos. Otra condición psiquiátrica es esquizofrenia. En un año dado, más de 2 millones de personas son clínicamente diagnosticadas con esquizofrenia, y existe una prevalencia de tiempo de vida de esta enfermedad en aproximadamente 1 % de la Población Estadounidense. La esquizofrenia es una enfermedad debilitante, crónica, que deja un estimado de 75% de pacientes tratados sin aún lograr la recuperación completa. El tratamiento de esquizofrenia con las medicaciones antipsicóticas más recientes (atípicas), frecuentemente vienen con el efecto secundario de ganancia de peso y posiblemente diabetes. Tipos ejemplares de esquizofrenia incluyen esquizofrenia paranoide. Estas personas son muy sospechosas que otras y a menudo tienen grandes esquemas de persecución en la raíz de su comportamiento. Alucinaciones, y más frecuentemente ilusiones, son una parte prominente y común del mal. Personas con esquizofrenia desorganizada (Esquizofrenia Hebefrénica), son verbalmente incoherentes y pueden tener humores y emociones que no son apropiadas a la situación. Las alucinaciones no están usualmente presentes con esquizofrenia desorganizada. La esquizofrenia catatónica es en donde una persona es extremadamente retirada, negativa, y aislada, y tiene alteraciones psicomotoras marcadas. La esquizofrenia residual es en donde una persona no está sufriendo actualmente de ilusiones, alucinaciones, o habla y comportamiento desorganizado, pero carece de motivación e interés en el diario vivir. El trastorno esquizoafectivo es en donde una persona tiene síntomas de esquizofrenia, así como también trastornos de humor como depresión principal, manía polar o manía combinada. La esquizofrenia no diferenciada es en donde las condiciones cubren el criterio de diagnóstico general para esquizofrenia, pero no conforman algunos de los subtipos anteriores, o existen características de más de uno de los subtipos sin una clara predominancia de una serie particular de características de diagnóstico. Los trastornos y enfermedades psiquiátricas se pueden encontrar en cualquier grupo de edad. Por consiguiente, estos trastornos se pueden encontrar en adultos jóvenes y adultos (definido aquí como aquellos de 65 años o menos), así como también infantes, niños, adolescentes y ancianos (definidos aquí como más de 65 años de edad). En efecto, ciertos segmentos de la población pueden ser particularmente propensos a tener una condición, tal como trastornos alimenticios en adolescentes y jóvenes adultos. Los ancianos pueden ser particularmente susceptibles a condiciones tales como depresión. Tratamientos actuales incluyen terapia de comportamiento y psicosomal, terapia electroconvulsiva y/o medicación. Una forma común de tratamiento de males psiquiátricos, o al menos un componente del tratamiento, es la administración de medicación. Sin embargo en la técnica, están moléculas que (1 ) efectivamente tratan aquellos pacientes resistentes a los antidepresivos actuales (por ejemplo, tricíclicos, inhibidores de oxidasa monoamina, inhibidores de la reabsorción de serotonina selectiva) (2) efectivamente tratan depresión, ansiedad, esquizofrenia u otros trastornos o enfermedades psiquiátricas sin los efectos secundarios indeseados de los farmacéuticos actuales, (3) tienen un comienzo de acción terapéutica más rápido, y/o (4) mejoran las co-morbidades físicas (por ejemplo, diabetes, dolor, ganancia de peso), que a menudo se presenta con y hace más difícil el tratamiento de males psiquiátricos, tales como depresión, ansiedad esquizofrenia por nombrar solo algunos. Todas las referencias citadas en la presente están incorporad por referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto general, los métodos proporcionados incluyen el uso de amilina y sus agonistas, análogos o derivados en cantidades terapéuticamente efectivas para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico. En ciertas modalidades, el trastorno psiquiátrico es un trastorno de humor, un trastorno de ansiedad, esquizofrenia y otro trastorno psicótico, un trastorno relacionado con sustancia, un trastorno del sueño, un trastorno somatomorfo, y/o un trastorno alimenticio. En ciertas modalidades, el trastorno psiquiátrico es depresión o trastorno bipolar. En ciertas modalidades, el trastorno psiquiátrico es un trastorno obsesivo-compulsivo. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados pueden no incluir tratar un trastorno alimenticio. En otras modalidades, los métodos proporcionados pueden no incluir tratar anorexia. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados pueden no incluir un trastorno somatomorfo. En ciertas modalidades, la amilina y sus agonistas, análogos o derivados, son usados para tratar la condición psiquiátrica fundamental de un trastorno alimenticio. En ciertas modalidades, la amilina y sus agonistas, análogos, o derivados, son usados para tratar la condición psiquiátrica fundamental de un trastorno somatomorfo. En ciertas modalidades, los agonistas de amilina pueden no incluir una calcitonina y/o un péptido relacionado con el gel de calcitonina (CGRP). En todavía otras modalidades, lo agonistas de amilina pueden no incluir un análogo de calcitonina y/o CGRP. En todavía otro aspecto, métodos proporcionados incluyen tratar un trastorno psiquiátrico en un sujeto ansioso de, o en necesidad de tratamiento que comprende, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de amilina, sus agonistas, análogos o derivados al sujeto. En ciertas modalidades, el sujeto es de sobrepeso. En otras modalidades, el sujeto es obeso. En todavía otras modalidades, el sujeto es delgado, sin sobrepeso u obeso. En todavía otras modalidades, el sujeto tiene una condición metabólica. En aún otras modalidades, el sujeto tiene diabetes, síndrome metabólico, tolerancia deteriorada a la glucosa, o resistencia a la insulina. En otras modalidades, la amilina y sus agonistas, análogos, o derivados, son benéficos en ayudar al sujeto con su capacidad para modificar las preferencias alimenticias o antojos alimenticios. En otro aspecto general, los métodos proporcionados en la presente, incluyen administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de amilina o su agonista, análogos y derivados, en combinación con un tratamiento convencional de trastornos psiquiátricos. En ciertas modalidades, la combinación incluye la administración de terapia electroconvulsiva (ECT). En otras modalidades, la combinación incluye la administración de otra medicación psiquiátrica. En todavía otras modalidades, la medicación psiquiátrica es una o más de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de oxidasa monoamina (MAOls), inhibidores de la reabsorción de serotonina selectiva (SSRI), serotonina e inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (SNRI), antidepresivos herbales (por ejemplo, Hierba de San Juan o Hypericum), o medicaciones antipsicóticas de segunda generación (SGAs). En otro aspecto general, métodos proporcionados en la presente, incluyen tratar un efecto secundario indeseado de otra medicación psiquiátrica que comprende, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de amilina, o su agonista, análogos y derivados, a un sujeto en necesidad de la misma. En ciertas modalidades, la otra medicación psiquiátrica es una medicación antipsicótica de segunda generación. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseado de la otra medicación psiquiátrica es ganancia de peso. En otras modalidades, el efecto secundario indeseado de la otra medicación psiquiátrica es diabetes. En otro aspecto general, métodos proporcionados incluyen tratar un trastorno psiquiátrico que comprende, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que modula las trayectorias de conducta a través de sus acciones moduladoras en las trayectorias o funciones metabólicas, que incluyen pero no se limitan a metabolismo de glucosa, metabolismo lípido, metabolismo de proteína y metabolismo de energía total. En ciertas modalidades, la trayectoria de comportamiento en una trayectoria del factor de liberación de corticotropina (CRF) que modula al menos, un componente del eje hipotalámico-pituitario-adrenal. En una modalidad, la trayectoria de comportamiento es una trayectoria de dopamina. En otras modalidades, la trayectoria de comportamiento es la trayectoria 5HT A, o cualquier trayectoria que comprende el sistema serotonérgico. En ciertas modalidades, la trayectoria de comportamiento o metabólica, es cualquiera de glucoreguladora, sensible a glucocorticoide, o sensible a estrés. En ciertas modalidades, el compuesto es una amilina, o su agonista, análogo o derivado. En todavía otro aspecto, métodos proporcionados incluyen tratar un trastorno psiquiátrico administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que modula las trayectorias de comportamiento a través de sus acciones moduladoras en la absorción de alimento. En ciertas modalidades, el compuesto es amilina o su agonista, análogo o derivado. En todavía otro aspecto, la descripción proporciona el uso de una amilina, sus agonistas, análogos o derivados, para manufactura de un medicamento útil para tratar enfermedades psiquiátricas y trastornos descritos en la presente. En otro aspecto, la descripción proporciona el uso de una amilina, sus agonistas, análogos o derivados, para la manufactura de un medicamento útil para tratar efectos secundarios indeseados de otra medicación psiquiátrica, por ejemplo, una medicación antipsicótica de segunda generación.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las Figs. 1A y 1 B son gráficas que representan los efectos de amilina en alimentación inducida por estrés. En estas gráficas, R indica animales sometidos a estrés restringido y C indica animales de control no sometidos a estrés restringido. La Fig. 2 es una gráfica que representa el efecto de amilina y agentes de control en hipertermia inducida por estrés en ratones. La Fig. 3 es una gráfica que representa el efecto de amilina y agentes de control en enterramiento de esferas. La Fig. 4 es una gráfica que representa el efecto de amilina y control de vehículo en animales que se someten a la prueba de nado forzado. La Fig. 5 es una gráfica que representa el efecto de amilina y agentes de control en inhibición de prepulso. La Fig. 6 es una gráfica que representa el efecto de amilina y agentes de control en locomoción inducida por fenciclidina (PCP) La Figs. 7A y 7B son gráficas que representan los efectos de clozapina en peso. La gráfica en la Fig. 7A representa el efecto de clozapina sola en peso y la gráfica en la Fig. 7B representa el efecto de la combinación de clozapina y amilina en peso. La Fig. 8 es una gráfica que representa el efecto de amilina y agentes de control en reconocimiento de objeto nuevo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha descubierto ahora, que la amilina, agonistas de amilina, análogos de amilina, análogos agonistas de amilina, derivados de amilina, o una combinación de los mismos, pueden ser capaz de modular los sistemas de estrés y/o las acciones de CRF y/o glucocorticoides (GC), con ello, presentando nuevas opciones farmacoterapéuticas. Como se demuestra en la presente, la administración de amilina parece reducir o proteger contra el estrés y sus efectos (por ejemplo, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, depresión, psicosis, cambios en comportamiento alimenticio). También se demuestra en la presente que, en pruebas de comportamiento animal específicas, la administración de amilina resulta en efectos de comportamiento que incluyen, acciones anti-estrés, anxiolíticas, antidepresivas y antipsicóticas. En la exploración de nuevos tratamientos médicos, se ha notado que un número de patologías metabólicas (por ejemplo, diabetes, obesidad), están asociadas con la disfunción de comportamiento (por ejemplo, depresión principal, esquizofrenia). Aunque estas enfermedades se creen en general, son co-mórbidas, existe una evidencia reciente que sugiere que las alteraciones metabólicas y de comportamiento están fisiológicamente ligadas en muchos casos. (Laugero et al. (2001) Endocrinology 142:2796-2804; Laugero et al. (2002) Endocrinology 143:4552-4562; Dallman ef al. (2003) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 100: 1 1696-1 1701 ; Laugero (2004) Vitamins and Hormones, Volume 68, Litwack (ed.)). Un enlace común entre estos que aparentemente dispara los estados de enfermedad, puede ser estrés crónico y los cambios asociados en el cerebro CRF y hormonas esteroides adrenocorticales, GC. Las moléculas CRF y GC, juegan un papel crítico en la modulación de la función del comportamiento, neuroendocrina, autonómica y metabólica, bajo condiciones estresantes y normales. El estrés crónico y la inducción de la expresión y actividad de estas moléculas, están altamente asociados con las enfermedades del comportamiento como ansiedad y depresión, y también con algunas obesidades y diabetes. Existe una evidencia que liga a CRF y anormalidades adrenocorticales con el síndrome metabólico, trastornos inflamatorios autoinmunes, neurodegeneración aguda y crónica, trastornos del sueño, dolor crónico, trastornos alimenticios, trastornos de ansiedad crónica, y depresión principal (Wong et al. (2000) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97:325-330; Sarnyaí et al. (2001 ) Pharmacol. Rev. 53:209-243; Heinrichs et al. (1999) Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrino!. Metab. 13:541 -554; Chrousos (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50-S55; Peek et al. (1995) Ann. N. Y. Acad. Sci. 771 :665-676; Grammatopoulos et al. (1999) Lancet 354:1546-1549; Dallman eí al. (2003) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 100: 1 1696-1 170). Como se demostró en la presente, la amilína se muestra por portar propiedades de agentes anxiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos en pruebas de comportamiento. De este modo, se ha descubierto ahora que la amilina y agonistas de amilina pueden tener la capacidad sorprendente para tratar trastornos psiquiátricos. Los trastornos psiquiátricos que pueden ser tratados incluyen, trastornos de humor, trastornos de ansiedad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos relacionados con sustancias, trastornos del sueño, trastornos somatomorfos, trastornos alimenticios, y trastornos de personalidad. Estos compuestos pueden ser particularmente efectivos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos que tienen elementos de alteraciones metabólicas, por ejemplo, trastornos alimenticios, o en tratamiento de pacientes con un trastorno psiquiátrico o aquellos con un trastornos psiquiátrico y quienes también sufren de una alteración metabólica. Tipos más particulares de los trastornos nombrados anteriormente, se pueden encontrar en DSM-IV. Los siguientes son solamente ejemplos de trastornos que pueden ser tratados por los métodos descritos aquí. Ejemplos incluyen trastornos de humor que pueden incluir trastornos depresivos y trastornos bipolares. Pueden además, ser caracterizados como trastornos depresivos principales, trastornos distímicos, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar sin otros trastornos de humor, de otro modo especificados debido a una condición médica, trastorno de humor inducido por sustancia, o trastorno de humor no especificado de otro modo. Los trastornos de ansiedad pueden incluir trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una condición médica, trastorno de ansiedad inducida por sustancia y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. La esquizofrenia y otros trastornos psicóticos caracterizan una mezcla de signos y síntomas generalmente característicos, tanto positivos como negativos. Los síntomas positivos de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, parecen reflejar un exceso o distorsión de funciones normales, mientras los síntomas negativos parecen reflejar una disminución o pérdida de las funciones normales. Los síntomas positivos incluyen, pero no se limitan a, ilusiones, alucinaciones, pensamiento desorganizado o trastorno de pensamiento, comportamiento excesivamente desorganizado y comportamiento motor catatónico. Los síntomas positivos pueden comprender dos distintas dimensiones: la "dimensión psicótica", incluye ilusiones y alucinaciones y la "dimensión de desorganización" que incluyen lenguaje y comportamiento desorganizado. Los síntomas negativos incluyen pero no se limitan a, aplanamiento efectivo, alogia, abulia. El aplanamiento efectivo es en general, exhibido como restricciones en el intervalo e intensidad de expresión emocional. La alogia es en general, exhibida como restricciones en la fluidez y productividad de pensamiento y lenguaje. La abulia es en general, exhibida como restricciones en el inicio del comportamiento dirigido al objetivo. La esquizofrenia y otros trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastornos de ilusión, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico portado, trastorno psicótico debido a una condición médica general, trastorno psicótico inducido por sustancia y trastorno psicótico no especificado de otro modo. El trastorno esquizoafectivo involucra síntomas característicos de esquizofrenia y un episodio depresivo principal, maníaco o depresivo combinado y maniaco. Los trastornos relacionados con la sustancia incluyen, dependencia de sustancia, adicción de sustancia, trastorno de ansiedad inducida por sustancia, y trastorno de humor inducido por sustancia. La dependencia de sustancia y adicción pueden ocurrir con una variedad de sustancias, que incluyen pero no se limitan a, alcohol, nicotina, cocaína, opioides, narcóticos, alucinógenos, anfetaminas, fenciclidinas, sustancias similares a fenciclidina, inhalantes y sedativos. El trastorno de ansiedad inducido por sustancia puede ocurrir en respuesta a sustancias las cuales incluyen, pero no se limitan a, cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos, anfetaminas, fenciclidinas, sustancias similares a fenciclidina e inhalantes. El trastorno de humor inducido por sustancia puede ocurrir en respuesta a sustancias las cuales incluyen, pero no se limitan a cocaína, alucinógenos, opioides, anfetaminas, feniciclidinas, sustancias similares a fenciclidina, e inhalantes. Trastornos relacionados con sustancias pueden ocurrir en respuesta a una sustancia o a una combinación de sustancias, tales como en trastorno relacionado con polisustancia. En algunas modalidades, los métodos proporcionados incluyen el tratamiento de trastornos psiquiátricos inducidos por medicación o trastornos psiquiátricos que resultan del tratamiento de una enfermedad. Por ejemplo, disregulación homostática hedonística es un trastorno de comportamiento neuropsicológico reconocido en pacientes con enfermedad de Parkinson que se someten a terapia de reemplazo de dopamina. La terapia de reemplazo de dopamina en estos pacientes, parece estimular las trayectorias dopaminérgicas centrales y conduce a un trastorno de comportamiento con algunas similitudes con aquellas asociadas con adicción de estimulante. Giovannoni et al. (2000) J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 68:423-428. Los trastornos alimenticios pueden incluir anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios no especificados de otro modo. Estos trastornos alimenticios pueden incluir trastorno alimenticio compulsivo. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados son dirigidos al tratamiento de los males psiquiátricos asociados con el trastorno alimenticio. En otras modalidades, los métodos proporcionados no incluyen el tratamiento de trastornos alimenticios. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados no incluyen el tratamiento de anorexia. En otras modalidades, los métodos proporcionados pueden ser usados para tratar los males psiquiátricos asociados con pacientes anoréxicos. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados no incluyen el tratamiento de trastornos alimenticios compulsivos. En algunas modalidades, los métodos proporcionados pueden ser usados para tratar sujetos que experimentan comportamientos excesivos intermitentes (IEB). El IEB caracteriza una variedad de trastornos que incluyen, trastorno alimenticio compulsivo, abuso de sustancia, alcoholismo, conducta sexual aberrante, y juego compulsivo. El IEB ocurre cuando el exceso de comportamiento normal ocasional se transforma en exceso de comportamiento repetitivo, intermitente, inadaptivo. Corwin (2006) Appetite 46: 1 1 -15. En algunas modalidades, los métodos proporcionados pueden ser usados para tratar sujetos con trastornos de personalidad, que incluyen pero no se limitan a, trastorno de personalidad esquizoide y trastorno de personalidad esquizotipal. Individuos con trastorno de personalidad esquizoide pueden también experimentar síntomas de episodios psicóticos temporales y/o depresión, particularmente en respuesta a estrés. Individuos con trastornos de personalidad esquizotipal pueden también experimentar síntomas de ansiedad, depresión y/o episodios psicóticos temporales. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados pueden no incluir el tratamiento de trastornos somatomorfo. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados pueden incluir trastornos somatomorfo, pero no incluyen el tratamiento de dolor físico. En todavía otras modalidades, los métodos proporcionados pueden incluir el tratamiento de los males psiquiátricos asociados con dolor. El deterioro cognitivo puede a menudo acompañar enfermedades y trastornos psiquiátricos. Por ejemplo, los deterioros cognitivos pueden ser característicos de esquizofrenia y trastorno bipolar y las deficiencias cognitivas pueden afectar adversamente los resultados funcionales de estos trastornos. Green (2006) J. Clin. Psychiatry 67 Suppl. 9:3-8. El deterioro cognitivo asociado con trastornos psiquiátricos incluye, pero no se limita a, problemas en atención y/o vigilancia, funcionamiento de memoria, razonamiento y/o resolución de problemas, procesamiento de velocidad, aprendizaje visual, aprendizaje verbal y reconocimiento social. Por consiguiente, en algunas modalidades, se proporcionan métodos para tratar deterioro cognitivo o deficiencias asociadas con trastornos psiquiátricos en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una amilina o un agonista de amilina, análogo o derivado en una cantidad efectiva para mejorar el deterioro o deficiencia cognitiva. Los métodos para medir el deterioro o deficiencia cognitiva y para medir mejoramientos en la función cognitiva, son bien conocidos en la técnica. La amilina, agonistas de amilina, análogos de amilina o derivados de amilina, pueden también ser superiores a algunos otros antidepresivos, agentes anxiolíticos, y/o antipsicóticos, ya que pueden mejorar los síntomas de deterioro cognitivo que acompañan el trastorno psiquiátrico primario. Este atributo de amilina puede conducir a mayor acatamiento entre pacientes siendo tratados por enfermedad psiquiátrica. En un aspecto general, se contempla que compuestos que reducen o moderan el estrés, o regulan la trayectoria del estrés, pueden ser útiles como agentes farmacoterapéuticos. En otro aspecto general, se contempla que compuestos que pueden afectar o regular las alteraciones metabólicas, así como también procesos psiquiátricos o de comportamiento, podrían ser empleados como agentes farmacoterapéuticos. En otro aspecto general, se contempla que compuestos que pueden atenuar o invertir las alteraciones metabólicas, podrían ser empleados como tratamientos farmacoterapéuticos de enfermedades o trastornos psiquiátricos. Se contempla que compuestos empleados en los métodos proporcionados, pueden ser amilina, agonistas de amilina, análogos de amilina y derivados de amilina. En ciertas modalidades, los agonistas de amilina no pueden incluir calcitonina y/o CGRP. Es hipotético que medicinas que no solamente tratan males psiquiátricos, sino también alivian la co-morbidez física de los males, podrían esperarse estimulen una tasa incrementada de respuesta de tratamiento y resultado exitoso en pacientes con un mal psiquiátrico. Las co-morbideces físicas, como diabetes, exacerban la morbidez que viene con males psiquiátricos y conduce a una reducción en la respuesta al tratamiento. La amilina y sus agonistas pueden ser particularmente útiles en los métodos descritos en la presente, debido a sus efectos anti-diabéticos, anti-obesigénicos y supresores del apetito. La amilina y sus agonistas puede ser además benéfica ayudando al sujeto con su capacidad para modificar las preferencias de alimento descritas en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 60/666,681 comúnmente propietaria, presentada el 31 de Marzo de 2005, y solicitud de PCT número de documento del abogado 01 13-PCT-0, presentada el 31 de Marzo de 2006, contenidos de cada una están incorporados por referencia en su totalidad. Estos efectos pueden incrementar la velocidad de respuesta de tratamiento y resultados exitosos en ciertas poblaciones de pacientes quienes sufren de un mal psiquiátrico y quienes exhiben obesidad, enfermedades relacionadas con la obesidad, o trastornos alimenticios (por ejemplo, diabetes, síndrome metabólico, obesidad, síndrome Cushing, enfermedad de Cushing, depresión principal atípica, esquizofrenia, trastorno afectivo estacional, síndrome de ovario poliquístico, trastorno de estrés post-traumático, síndrome alimenticio nocturno, bulimia nerviosa, trastorno alimenticio compulsivo y síndrome de fatiga crónica). En ciertas modalidades, los métodos no incluyen tratamiento de anorexia. En otras modalidades, los métodos incluyen tratar el mal psiquiátrico asociado con anorexia. Todavía otro aspecto general incluye el uso del péptído amilína periféricamente secretado y que se origina naturalmente, o un agonista, análogo o derivado de amilina, para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. En algunas modalidades, se proporcionan métodos para trastornos psiquiátricos en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una amilina o un agonista, análogo o derivado de amilina en una cantidad efectiva para tratar el trastorno psiquiátrico. En algunos casos, los trastornos psiquiátricos son de etiología natural o no identificados. En algunos casos, el trastorno psiquiátrico puede resultar de medicación para, o tratamiento de una enfermedad diferente. Por consiguiente, en algunas modalidades, se proporcionan métodos para tratar trastornos psiquiátricos inducidos por medicación o trastornos psiquiátricos que resultan del tratamiento de una enfermedad en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una amilina o un agonista, análogo o derivado de amilina, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno psiquiátrico. Debido a que el péptido amilina es una hormona naturalmente secretada, puede reducir el perfil de efecto secundario comúnmente presente en pacientes que reciben los tratamientos actualmente prescritos y farmacéuticos para trastornos psiquiátricos. Otro aspecto general incluye el uso de compuestos que pueden tratar tanto la enfermedad psiquiátrica como alteraciones metabólicas presentes en un sujeto. Amilina, agonistas de amilina, análogos de amilina o derivados de amilina, también pueden ser superiores a algunos otros agentes antidepresivos, anxiolíticos y/o antipsicóticos, ya que no promueven la ganancia de peso y en efecto, pueden inducir a pérdida de peso. Este atributo de amilina puede conducir a mayor acatamiento entre pacientes siendo tratados por enfermedad psiquiátrica. Se contempla además que la amilina o sus agonistas, análogos o derivados, pueden ser usados en conjunto con otras medicaciones psiquiátricas o terapias, tales como aquellas convencionalmente usadas para tratar enfermedad psiquiátrica, tal como antidepresivos tricíclicos, inhibidores de oxidasa monoamina (MAOls), inhibidores de la reabsorción de serotonina selectiva (SSRI), serotonina e inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (SNRI), antidepresivos herbales (por ejemplo, Hierba de San Juan o Hypericum), o medicaciones antipsicóticas de segunda generación (SGAs), psicoanálisis, terapia de comportamiento cognitivo, y terapia interpersonal.
Cuando se usa en conjunto con otras medicaciones o terapias psiquiátricas, la administración de la amilina o agonista de amilina puede ocurrir concurrentemente o secuencialmente con las otras medicaciones o terapias psiquiátricas. Por ejemplo, la amilina o agonista de amilina puede ser administrado durante el mismo periodo de tiempo como la otra medicación psiquiátrica, durante un periodo de tiempo traslapante como la otra medicación psiquiátrica, o en un periodo de tiempo que no se traslapa con la administración de la otra medicación psiquiátrica. Como una combinación o terapia agregada, las cualidades benéficas de cualquier amilina o agonista de amilina, pueden contraatacar o moderar uno o más de los efectos secundarios indeseados de medicaciones actualmente disponibles, por ejemplo, ganancia de peso, diabetes. Por ejemplo, las SGAs son terapéuticos efectivos para el tratamiento de síntomas asociados con esquizofrenia y condiciones psicóticas relacionadas. Debido a estos avances en el tratamiento de condición psiquiátrica, la acumulación de datos clínicos ha revelado una asociación entre el uso de SGA y ganancia de peso, diabetes y dislipidemia (American Diabetes Association ef al. (2004) Diabetes Care 27: 596-601 ). La ganancia de peso puede ser un factor contribuyente a un no acatamiento del paciente con su medicación. Así, tan buena como cualquier mediación puede ser, no proporciona algún beneficio al paciente que no la está tomando, o no la toma apropiadamente. SGA ejemplares tales como clozapina y olanzapina, han sido identificados por estar probablemente, produciendo ganancia de peso; además, estas dos SGA han sido también asociadas con el riesgo incrementado para tanto diabetes como dislipidemia. La capacidad de amilina para reducir efectivamente la ganancia de peso corporal inducida por el tratamiento de clozapina es demostrada aquí en el Ejemplo 3. Además, la amilina y agonistas de amilina también son capaces de tratar o ayudar en el tratamiento de diabetes y dislipidemia. El agonista de amilina, pramlintida, ha sido aprobada por la FDA como una terapia adjunta a la insulina en el tratamiento de diabetes (tipo 1 y tipo 2). Por consiguiente, cuando se usa con otras medicaciones psiquiátricas, la amilina y agonistas de amilina pueden no solamente proporcionar un tratamiento adicional a la condición psiquiátrica, sino también ser capaces de contraatacar al menos un efecto secundario negativo de aquellas otras medicaciones psiquiátricas. Como se usa en la presente, un "sujeto", puede incluir cualquier mamífero, que incluye humanos. Un "sujeto", puede también incluir mascotas (por ejemplo, perros, gatos, caballos), así como también otros animales. Los sujetos pueden tener al menos, uno de los trastornos psiquiátricos descritos en la presente. Sujetos quienes también pueden beneficiarse de los métodos descritos aquí, pueden ser de sobrepeso u obeso; sin embargo, pueden también ser delgado. Pueden también tener un trastorno metabólico o condición además de un trastorno psiquiátrico. Trastornos metabólicos ejemplares incluyen diabetes, síndrome metabólico, resistencia a insulina y dislipidemia. Los sujetos pueden ser de cualquier de edad. Por consiguiente, estos trastornos se pueden encontrar en adultos jóvenes y adultos (definidos aquí como aquellos de 65 años de edad o menores), así como también infantes, niños, adolescentes y ancianos (definidos aquí como mayores de 65 años de edad). En efecto, en ciertos segmentos de la población, puede ser particularmente propenso tener una condición particular, tal como trastornos alimenticios en adolescentes y adultos jóvenes. Los ancianos pueden ser particularmente susceptibles a condiciones tales como depresión. Como se usa en la presente, y como es bien entendido en la técnica, "tratamiento", es un procedimiento para obtener resultados benéficos o deseados, que incluyen resultados clínicos. "Tratar" o "paliar", una enfermedad, trastorno o condición, significa que la magnitud, manifestaciones clínicas indeseables de una condición, o ambas, de un trastorno o un estado de enfermedad son reducidas y/o el curso de tiempo del progreso se disminuye o alarga, comparado a no tratar el trastorno. Para propósitos de los métodos descritos en la presente, los resultados clínicos deseados o benéficos incluyen, pero no se limitan a, alivio o reducción de uno o más síntomas, disminución de la magnitud del trastorno, estado estabilizado del trastorno (es decir, sin empeoramiento), retardo o disminución del progreso del trastorno, alivio o paliación del trastorno y remisión (sea parcial o total), sea detectable o no detectable. "Tratamiento", también puede significar prolongar la supervivencia, comparada con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Además, el tratamiento no necesariamente ocurre por administración de una dosis, sino a menudo ocurre después de la administración de una serie de dosis. De este modo, una cantidad terapéuticamente efectiva, una cantidad suficiente para paliar, o una cantidad suficiente para tratar una enfermedad, trastorno o condición, puede ser administrada en una o más administraciones. Como se usa en la presente, la forma singular "un", "una" y "lo", incluye referencias plurales a menos que el contexto lo indique de otro modo o sea claro del contexto. Por ejemplo, como será aparente del contexto, "un", agonista de amilina puede incluir uno o más agonistas de amilina. Sin desear ser ligado por teoría, la amilina puede ejercer sus efectos psiquiátricos/de comportamiento modulando sitios sensibles a GC (tales como el cerebro), e impactar funciones que son normalmente moduladas por expresión y actividad, comportamiento, actividad del sistema nervioso autónomo, función neuroendocrina y metabolismo de GC (por ejemplo, CFR). Sin desear ser ligado por teoría, la amilina, sus agonistas, análogos o derivados, pueden bloquear o reducir los efectos de comportamiento (por ejemplo, ansiedad, depresión) y metabólicos (por ejemplo, alimentación, obesigénicos) de GC, CRF cerebral, o estrés crónico. Además, la amilina puede tener algunas actividades antidepresivas, anxiolíticas y/o antipsicóticas que no están directamente relacionadas con sus actividades anti-diabéticas o anti-obesidad. Nuevamente, sin ser ligado para ser unido por teoría, la amilina puede, en parte, estar trabajando modulando o de otro modo, afectando las trayectorias de estrés y/o las acciones reguladoras de CRG y/o GC en comportamiento mediado por estrés, autonómico, neuroendocrino y respuestas metabólicas.
El estrés, GC y CRF, parecen tener una relación intrincada y complicada en la función psicológica y metabólica. El estrés tiene efectos profundos en la función neuroendocrina (por ejemplo, eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA)), autonómicos, de comportamiento (por ejemplo, ansiedad, depresión, abuso de sustancia, alimentación) y metabólicos (por ejemplo, deposición de grasa, utilización de energía), en hombres y animales. (Dallman et al. (2002) Hormones, Brain, and Behavior pp 571 -631 , San Diego, CA USA: Academic Press.). Todos estos efectos son modulados por GCs. El neuropéptido CRF media muchas de las respuestas inducidas por estrés, que incluyen inhibición aguda de absorción de alimento y ansiedad (Krahn et al. (1986) Brain Research Bulletin 17:285-289; Dunn et al. (1990) Brain Res. Brain Res. Rev. 15:71 -100; Smagin et al. (1999) Am. J. Physiol. 276:R1461 -1468; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46: 1 167-1 180). Las actividades de GC y CRF, son estrechamente dependientes y, en conjunto, hacen un sistema fisiológico bien descrito y funcional que controla la función de comportamiento, autonómica, neuroendocrina y metabólica (Dallman et al. (2003) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 00.1 1696-1 701 ). Los rompimientos en las relaciones de GC y CRF, tales como aquellos causados por estrés, pueden tener efectos profundos en la salud. A través de las acciones centrales de hormonas glucocorticoides crónicamente elevadas (cortisol en hombre, cortisona en roedores), el estrés crónico promueve la alimentación aceptable (por ejemplo, azúcar simple, grasa). Cuando el alimento aceptable está disponible, como es abundantemente en las sociedades modernas, el estrés crónico incrementa la proporción de calorías aceptables consumidas (Pecoraro et al. (2004) Endocrinology 145:3754-3762; Laugero (2004) Vitamins and Hormones, Volume 68. Ed. Gerald Litwack; Laugero et al. (2002) Endocrinology 143:4552-4562). La significancia de esta respuesta, bajo el antecedente de GCs elevados, es deposición de grasa incrementada en la región abdominal o troncal (Dallman et al. (2003) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 100:1 696-1 701 ), lo cual es un factor de riesgo significante e independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular (Bjorntorp (1993) Obesity Research 1 :206; Carr et al. (2004) Diabetes 53:2087-2094). En efecto, la elevación endógena de GC, como en pacientes con enfermedad de Cushing, o a través de administración exógena, como en pacientes con Lupus, causa síndrome metabólico (obesidad troncal, resistencia a insulina, hipertensión, hipertrigliceridemia) (Stewart (2003) The Adrenal Cortex, Williams Textbook of Endocrinology, 10th edition, Saunders Publishing, U.S.). Además, la obesidad troncal está caracterizada por actividad glucocorticoíde incrementada, y se ha hipotetizado que, a través de la activación de síntesis adrenocortical y secreción de GC, el estrés crónico juega un papel significante en el desarrollo de obesidad troncal y el síndrome metabólico (Bjorntorp (2001 ) Obes. Rev. 2:73-86; Rosmond et al. (2000) Obes. Res. 8:445-450; Bjorntorp (1997) Nutrition 13:795-803; (Dallman M.F., 2002). La hiper e hipo-cortisolemia, son también factores bien documentados de enfermedad psiquiátrica, y pacientes que sufren del síndrome metabolico, muestran signos de secreción de cortisol anormal y están más probablemente, presentes con una enfermedad psiquiátrica tal como depresiones principales. El estrés crónico y el incremento asociado en la actividad central de CRF, se cree, juegan un papel crítico en el desarrollo de depresión clínica, trastornos de ansiedad, abuso de sustancia, trastornos alimenticios, y síndrome metabolico Chrousos et al. (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50-S55; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46: 1 167-1 180). En efecto, antagonistas CRF de molécula pequeña, están actualmente siendo investigados por sus acciones terapéuticas en pacientes con depresión principal, trastorno de ansiedad general, trastornos alimenticios, y otras patologías relacionadas con estrés. La amilina es una hormona que es co-secretada con insulina a partir de células ß pancreáticas, y que tiene numerosos efectos metabólicos, que incluyen acciones glucoreguladoras. Las acciones glucoreguladoras de amilina, pueden ser relacionadas con sus efectos en el vacío gástrico, supresión de secreción de glucagón postprandial inapropiadamente elevada, e inhibición de absorción de alimento (Young (1997) Curr. Opin. in Endocrinology and Diabetes 4:282-290). Un análogo agonista de amilina, pramlintida, está siendo desarrollado para el tratamiento de diabetes tipo 1 y 2 (Barón et al. (2002) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2:63-82) y ha sido recientemente aprobado por la FDA para tal uso. Debido a sus efectos anti-diabéticos, la amilina también es un buen candidato para tratar el síndrome metabólico. Sin embargo, la amilina es un candidato para un fármaco anti-obesidad por humanos, debido a su efecto en peso en animales (Mack et al. (2003) Diabetes 52 (Suppl. 1 ) A389). Agonistas de amilina incluyen análogos agonistas de amilina, ejemplos de los cuales se describen en la Patente Estadounidense 5,686,41 1 ; Patente Estadounidense 6,610,824; Patente Estadounidense 5,998,367; Patente Estadounidense 6,087,334; Solicitud Provisional de PCT No. 60/617,468, presentada el 10/8/04; y Solicitud de PCT No. PCT/US2005/004631 , todas las cuales están incorporadas en la presente por referencia. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados pueden no incluir el uso de calcitoninas. En ciertas modalidades, la calcitonina es calcitonina de salmón. En otras modalidades, los métodos proporcionados pueden no incluir el uso de CGRP. En todavía otras modalidades, los métodos proporcionados pueden no incluir el uso de análogos de CGRP o calcitonina. Por consiguiente, se contempla que métodos proporcionados pueden incluir una condición que excluye CGRP, calcitonina, o sus análogos. Por "amilina", significa la hormona peptídica humana referida como una amilina y secretada de las células beta del páncreas, y variaciones de especies de las mismos, ejemplos de los cuales se describen en las Patentes Estadounidenses No. 5,234,906, los contenidos de las cuales están por este medio, incorporados por referencia. Más particularmente, la amilina es una hormona de polipéptido de 37 aminoácidos normalmente co-secretada con insulina por células beta pancreáticas, en respuesta a la absorción de nutriente (véase por ejemplo, Koda et al. (1992) Lancet 339: 1 179-1 180). En este sentido, "amilina", "amilina tipo nativa" y "amilina nativa", es decir, amilina no modificada, son usados intercambiablemente. La amilina es también algunas veces referida como "IAPP". Por "agonista", significa un compuesto el cual estimula una actividad biológica de amilina, por ejemplo, que tiene una potencia mejor que amilina, o dentro de cinco órdenes de magnitud (más o menos) de potencia, comparado con amilina, por ejemplo, 4, 3, 2, o 1 orden de magnitud, cuando se evalúa por medidas conocidas en la técnica tales como por ejemplo, estudios de enlace al receptor/competición como se describe en la presente. En una modalidad, el término agonista se refiere a un compuesto el cual estimula un efecto biológico similar a aquel de amilina nativa, por ejemplo, un compuesto (1 ) que tiene actividad en ensayos de absorción de alimento, vacío gástrico, secreción pancreática, o pérdida de peso (Solicitud de PCT No. PCT/US2005/004631 , presentada el 1 1 de Febrero de 2005, e incorporada por referencia), similar al péptido de referencia humano nativo, y/o (2) el cual se enlaza específicamente en un ensayo de receptor de referencia o en un ensayo de enlace competitivo con amilina. En una modalidad, el agonista se enlazará en tales ensayos con una afinidad mejor de 1 µ?, y en otra modalidad, con una afinidad mejor de 1-5 n . Tales agonistas pueden comprender un polipéptido que comprende un fragmento activo de amilina o una molécula química pequeña. En algunas modalidades, un agonista es un péptido, no una molécula química pequeña. Sin embargo, se contempla que en ciertas modalidades, la calcitonina de salmón, calcitonina, CGRP, y/o sus análogos respectivos, pueden ser excluidos del campo de agonista de amilina con condición de lenguaje. En ciertas modalidades, un agonista de amilina no es una molécula química pequeña y moléculas químicas pequeñas pueden ser excluidas del campo de agonista amilina con condición de lenguaje. Los agonistas incluyen análogos de amilina y derivados de amilina. Por "análogo", significa un péptído cuya secuencia se deriva de aquella de amilina que incluyen inserciones, sustituciones, extensiones y/o supresiones, que tienen al menos, alguna identidad de aminoácido a amilina o región de un péptido amilina. Los análogos pueden tener al menos, 50 o 55% de identidad de secuencia de aminoácido con una amilina nativa, o al menos, 70%, 80%, 90% o 95% de identidad de secuencia de aminoácido con una amilina nativa. En una modalidad, tales análogos pueden comprender sustituciones no conservativas o conservativas de aminoácido (que incluyen aminoácidos no naturales y formas L y D). Los análogos agonistas de amilina son análogos como se describe en la presente y funcionan como un agonista de amilina. Un "derivado", es definido como una molécula que tiene la secuencia de aminoácido de una amilina o análogo, pero adicionalmente tiene una modificación química de uno o más de sus grupos laterales de aminoácido, átomos de a-carbono, grupo amino terminal o grupo de ácido carboxílico termina. Una modificación química incluye, pero no se limita a, agregar porciones químicas, crear nuevos enlaces, y remover porciones químicas. Modificaciones de grupos laterales de aminoácido incluyen, sin limitación, acilación de grupos e-amino lisina, N-alquilación de arginina, histidina o lisina, alquilación de grupos de ácido carboxílico aspártico o glutámico y desamidación de glutamina o asparagina. Modificaciones del amino terminal incluyen sin limitación, los desamino, N-alquilo inferior, N-dialquilo inferior, alquilos restringidos (por ejemplo, ramificados, cíclicos, fusionados, adamantilo) y modificaciones N-acilo. Las modificaciones del grupo carboxi terminal incluyen sin limitación, la amida, amida de alquilo inferior, alquilos restringidos (por ejemplo, adamantilo ramificado, cíclico, fusionado), alquilo, dialquilamida y modificaciones de alquiléster inferior. Alquilo inferior es alquilo C 1 -C4. Además, uno o más grupos laterales, o grupos terminales, puede ser protegido por grupos protectores conocidos por el químico sintética ordinariamente experto. El a-carbono de un aminoácido puede ser mono o dimetilado. La amilina humana (hAmilina o h-amilina), tiene la siguiente secuencia de aminoácido: Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-GIn Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-lle-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO: 1 ). La amilina de rata (rAmilina) tiene la siguiente secuencia: KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY (SEQ ID NO:2). Se contempla el uso de amilinas de cualquiera de las especies. Agonistas de amilina contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente, incluyen aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,686,41 1 , 6, 1 14, 304, y 6,41 0,51 1 , y Publicación de Solicitud de PCT No. WO 93/10146, contenidos de las cuales están incorporados en la presente por referencia en su totalidad. Tales compuestos incluyen aquellos que tienen la fórmula I: ^rX-Asn-Thr^Ala-Thr-Y-Ala-Thr-^GIn-Arg-Leu-B!-Asn-^Phe-Leu-d-D E ^F Gi-Asn-HrGly-^li-J Leu-K Lr^Thr-MrVal-Gly-Ser-^Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO: 3). en donde Ai es Lys, Ala, Ser o hidrógeno; J-i es lie, Val, Ala o Leu; Ki es Ser, Pro, Leu, lie o Thr; Li es Ser, Pro o Thr; M T es Asn, Asp, o Gln; X y Y son residuos de aminoácido seleccionados independientemente, que tienen cadenas laterales las cuales están químicamente unidas entre sí para formar un enlace intramolecular.
La porción C-terminal puede ser amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aralquilamino, alquiloxi, ariloxi, aralquiloxi o carboxilo. Cadenas laterales adecuadas para X y Y incluyen grupos derivados de alquilsulfhidrilos, los cuales pueden formar enlaces disulfuro; alquilácidos y alquilaminas, los cuales pueden formar lactamas cíclicas; alquilaldehídos y alquilhaluros y alquilaminas, los cuales pueden condensarse y ser reducidos para formar un puente alquilamina; o cadenas laterales las cuales pueden estar conectadas para formar un enlace alquilo, alquenilo, alquinilo, éter o tioéter. Cadenas alquilo preferidas incluyen grupos alquilo inferior que tienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Un aspecto adicional, composiciones y métodos de uso proporcionados en la presente, están dirigidos a análogos agonistas de la SEQ ID NO:3, los cuales no son puenteados, y en donde X y Y son seleccionados independientemente de Ala, Ser, Cys, Val, Leu y lie o alquilo, arilo, o aralquil ésteres y éteres de Ser o Cys. Compuestos ejemplares incluyen, pero no se limitan a des-1Lys-h-amilina (SEQ ID NO:4), 28Pro-h-amilina (SEQ ID NO:5), 25'28 29Pro-h-amilina (SEQ ID NO:6), 18Arg25|28Pro-h-amilina (SEQ ID NO:7), y des- Lys18Arg25,28Pro-h-amilina (SEQ ID NO:8), las cuales todas muestran actividad de amilina in vivo en animales de prueba tratados (por ejemplo, provocando hipercalcemia marcada después de hiperglicemia). Además de tener actividades características de amilina, ciertos de los compuestos proporcionados en la presente, también se han encontrado por poseer características de solubilidad y estabilidad más deseables, cuando se comparan con amilina humana. Ejemplos de estos compuestos incluyen 25Pro26Val28 29Pro-h-amilina (SEQ ID NO:9), 25'28'29Pro-h-amilina, y 18Arg25'28Pro-h-amilina. Otros compuestos incluyen 18Arg25'28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 10), des-1Lys18Arg25'28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO:1 1 ), des-1Lys 5' 8'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 12), 25Pro26Val28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 13), 23Leu25Pro26Val28 29Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 14), 23Leu25Pro26Va128Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 15), des-1Lys23Leu25Pro26Val28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 16), 18Arg23Leu25Pro26Val28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 17), 18Arg23Leu25 28 29Pro-h-amilina (SEQ ID NO:18), 8Arg23Leu25'28Pro-h-amilina (SEQ ID NO: 19), 17lle23Leu25'28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO:20), 17lle25 28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO:21 ), des-1Lys17lle23Leu25'28'29Pro-h-amilina (SEQ ID NO:22), 17lle18Arg23Leu-h-amilina (SEQ ID NO:23), 17lle18Arg23Leu26Val29Pro-h-amilina (SEQ ID N0.24), 17lle18Arg23Leu2 Pro26Val28 29Pro-h-amilina (SEQ ID NO:25), ^Thi^^isZSLeu^Ala^Leu^Pro^Asp-h-amilina (SEQ ID NO:26), 13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO:27), des- 1 Lys13Thr21His23Leu26Ala28Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID N0.28), 13Thr18Arg21His23Leu26Ala2 Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO:29), 13Thr18Arg21His23Leu28 29Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO:30), y 1 3Thr 8Arg21His23Leu25Pro26Ala28'29Pro31Asp-h-amilina (SEQ ID NO:31 ). Agonistas de amilina contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente incluyen, los análogos del Polipéptido-6 de la Familia Amilina (AFP-6), como se describe en la Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/617,468 y Solicitud de PCT No. PCT/US05/036456, las cuales están en la presente incorporadas por referencia en su totalidad. Un péptido AFP-6 maduro, también conocido como intermedina, tiene la siguiente secuencia de aminoácido TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC ID NO:32). Los análogos AFP-6 o AFP-6, pueden o no pueden ser amidados al extremo C-terminal. Tales análogos de AFP-6 incluyen aquellos que tienen la fórmula II: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-Q QNLSHRLWQL-X2i-X22-X23-X24-X25-X26-X27- X28- SAPV-X33-PSSPHSY (SEQ ID NO:33) en donde X^ está ausente, TQAQLLRVG (SEQ ID NO:34), cualquiera de uno o más aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:34, N-arilo, o N-acilo con un sustituyente seleccionado de un alquilo C1 -C18, un alquilo sustituido o una porción heteroarilo; X2 es M, S, C, L sustituido, K, D, o E, en donde la cadena lateral puede ser ligada vía un enlace amida, o cualquier aminoácido que puede formar un enlace con Xs, por ejemplo un enlace disulfuro o un enlace amida; X3 es V, D, L, G, N, A, o S; X4 es V, D, L, G, N, A, S o T; X5 es V, D, L, G, N, A, o S; X6 es V, D, L, G, N, A, S, o absent; X7 es T, S, Hse (homoSER), Ahb (ácido (S)-2-Amino-3-hidroxi-3- metibutanoico) o (Ahp) ácido (2R,3R)-2-Amino-3-hidroxi-4-metilpentanoico; X8 es M, S, C, L sustituido, K, D, o E, o cualquier aminoácido que puede formar un enlace con X2, por ejemplo, un enlace disulfuro o un enlace amida; X21 es M, G, P, A, o ausente; X22 es M, G, P, A, o ausente; X23 es M, G, P, A, o ausente; X24 es M, G, P, A, o ausente; X25 es M, G, P, A, o ausente; X26 es R o ausente, en donde cuando X26 está ausente, X27 está ausente, X27 es Q o ausente, en donde cuando X27 está ausente, X26 está ausente; X28 es D o E; X33 es D o E; y fragmentos de los mismos biológicamente activos. En otras modalidades, análogos de AFP-6 comprenden, o la región activa consiste de, compuestos que tienen una secuencia de aminoácido de fórmula (III): Xi-X2-QNLSHRLWQL-X13-X14-X15-Xi 6-Xi7-Xi 8-X19-X2o-SAPV-X25-PSSPHSY (SEQ ID NO:35) en donde Xi es Q o ausente; X2 es V o ausente; X13 es M, G, P, A, o ausente; Xi4 es M, G, P, A, o ausente X15 es M, G, P, A, o ausente; Xi6 es M, G, P, A, o ausente; Xi7 es M, G, P, A, o ausente, X18 es R o ausente, en donde cuando Xi8 está ausente, X19 está ausente; X 19 es Q o ausente, en donde cuando X19 está ausente, X18 está ausente X25 es D o E; y fragmentos de tos mismos biológicamente activos. Las secuencias de aminoácido de análogos AFP-6 ejemplares para uso en los métodos descritos incluyen: RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:36) GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:37) CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:38) QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:39) VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:40) VQNLSHRL-QLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID N0:41 ) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:42) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:43) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:44) CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:45) TQAQLLRVGCSNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVD PSSPHSY (SEQ ID NO:46) TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDP SSPHSY (SEQ ID NO:47) RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHS Y (SEQ ID NO:48) TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDP SSPHSY (SEQ ID NO:49) TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVD PSSPHSY (SEQ ID NO:50) TQAQLLRVG VLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDP SSPHSY (SEQ ID NO:51 ) GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:52) VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:53) RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHS Y (SEQ ID NO:54) VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO.55) V-CNTA-TCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:56) GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:57) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEP SSPHSY (SEQ ID NO:58) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEP SSPHSY (SEQ ID NO:59) GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:60) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:61 ) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:62) GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:63) GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO-.64) GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:65) GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:66). Agonistas de amilina contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente incluyen, análogos identificados en la Patente Estadounidense No. 6,087,334, contenidos de la cual están por este medio, incorporados por referencia. Tales agonistas de amilina útiles incluyen análogos de fórmula IV: X1-Xaai-X2-Xaa2-X3-Xaa3-X4-Xaa4-X5-Xaa5-X6 (SEQ ID NO:67) en donde Xi es Lys, Arg o ausente; X2 es Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9 (SEQ. ID. NO.68) o Z-Xaa10SerThr, siempre que si X2 es Z-XaaioSerThr, entonces Xi y Xaai están ambos ausentes; X3 es AlaThr, AlaSer, SerMet, GluThr o ValThr; X4 es ArgLeuAla, HisLeuAla, ArglleAla, LysIleAla, ArgMetAla, HisMetAla, LysMetAla o ArgLeuThr; X5 es PheLeu, Phelle, PheMet, TyrLeu, Tyrlle, TyrMet, Trplle o TrpMet; X6 es ArgSerSerGIyTyr (SEQ ID NO:69), LysSerSerGIyTyr (SEQ I D NO:70), HisSerSerGIyTyr (SEQ ID NO:71 ), ProSerSerGIyTyr (SEQ ID NO:72), ArgSerArgGlyTyr (SEQ ID NO:73), ArgThrSerGIyTyr (SEQ ID NO:74), ArgAlaSerGIyTyr (SEQ ID NO:75), AlaSerSerGIyTyr (SEQ ID NO:76), ArgSerAlaGlyTyr (SEQ ID NO:77), HisSerAlaGlyTyr (SEQ ID NO:78), ArgSerGlyTyr (SEQ ID NO:79), ArgSer, LysSer, HisSer, ArgThr, ProSer o Arg; Xaai es Cys o ausente; Xaa2 es Cys o Ala; Xaa3 es Gln, Ala o Asn; Xaa4 es Asn, Ala o Gln; Xaa5 es Val, Ala, He, Met, Leu, PentylGIy, o t-butilGIy; Xaa6 es Asn, Gln o Asp; Xaa7 es Thr, Ser, Met, Val, Leu o lie; Xaa8 es Ala o Val; Xaa9 es Thr o Ser; Xaaio es Leu, Val, Met o lie; Z es un grupo alcanoilo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono o ausente; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Se debe notar que a través de la solicitud, las alternativas están escritas en grupos Markush, por ejemplo, cada posición de aminoácido que contiene más de un aminoácido posible. Se contempla específicamente, que cada elemento del grupo Markush debe ser considerado separadamente, con ello, comprendiendo otra modalidad, y el grupo Markush no está siendo leído como una unidad única. Los agonistas de amilina contemplados en el uso en los métodos descritos en la presente, incluyen los péptidos de la familia amilina y análogos descritos en la Solicitud de PCT No. PCT/US2005/004631 , la cual está por la presente, incorporada por referencia en su totalidad. Tales agonistas de amilina útiles pueden incluir análogos que comprenden una secuencia de aminoácido de la fórmula V: Xaai X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa Xaai2 Xaa13 Xaa14 Xaais Xaa-i6 Xaa17 Xaa18 Xaaig Xaa20 Xaa2i Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa2g Xaa3o Xaa3i Xaa32 (SEQ ID NO:80) en donde Xaa! es A, C, hC (homoCys), D, E, F, I, L, K, hK (homoLys), R, hR (homoArg), S, Hse(homoSer), T, G, Q, N, M, Y, W, P, Hyp (hidroxiPro), H, V o ausente; Xaa3 es A, D, E, N, Q, G, V, R, K, hK, hR, H, I, L, M, o ausente; Xaa4 es A, I, L, S, Hse, T, V, M, o ausente; Xaa5 es A, S, T, Hse, Y, V, I, L, o M; Xaa6 es T, A, S, Hse, Y, V, I, L, o M; Xaa8 es A, V, I, L. F. o M; Xaa9 es L, T, S, Hse, V, I, o M; Xaa10 es G, H, Q, K, R, N, hK, o hR; Xaan es K, R, Q, N, hK, hR, o H; Xaa12 es L, I, V, F, M, W, o Y; Xaa13 es A, F, Y, N, Q, S, Hse, orT; Xaa14 es A, D, E, G, N, K, Q, R, H, hR, o hK; Xaa15 es A, D, E, F, L, S, Y, I, V, o M; Xaa16 es L, F, M, V, Y, o I; Xaa17 es H, Q, N, S, Hse, T, o V; Xaa18 es K, hK, R, hR, H, u (Cit), o n (Orn); Xaa^ es F, L, S, Hse.V, I, T, o ausente; Xaa20 es H, R, K, hR, hK, N, Q, o ausente; Xaa2i es T, S, Hse, V, I, L, Q, N, o ausente; Xaa22 es F, L, M, V, Y, o I; Xaa23 es P o Hyp; Xaa24 es P, Hyp, R,K, hR, hK, o H; Xaa25 es T, S, Hse, V, I, L, F, o Y; Xaa26 es N, Q, D, o E; Xaa27 es T, V, S, F, I, o L; Xaa2s es G o A; Xaa29 es S, Hse, T, V, I, L, o Y; Xaa30 es E, G, K, N, D, R, hR, hK, H, o Q; Xaa3i es A, T, S, Hse, V, I, L, F, o Y; y Xaa32 es F, P, Y, Hse, S, T, o Hyp; en donde X y Y son capaces de crear un enlace y son residuos seleccionados independientemente que tienen cadenas laterales las cuales están químicamente unidas entre sí, para formar un enlace intramolecular tal como enlaces disulfuro; enlace amida; alquilácidos y alquilaminas, los cuales pueden formar lactamas cíclicas; alquilaldehídos o alquilhaluros y alquilaminas, las cuales pueden condensarse y ser reducidas para formar un puente alquilamina o imina; o cadenas laterales las cuales pueden estar conectadas para formar un enlace alquilo, alquenilo, alquinilo, éter o tioéter. Cadenas alquilo pueden incluir grupos alquilo inferior que tienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el enlace intramolecular puede ser un enlace disulfuro, amida, imina, amina, alquilo o alqueno. En ciertas modalidades, X y Y son seleccionados independientemente de Ser, Asp, Glu, Lys, Orn, o Cys. En ciertas modalidades, X y Y son Cys y Cys. En otras modalidades, X y Y son Ser y Ser. En todavía otras modalidades, X y Y son Asp y Lys o Lys y Asp. Los agonistas de amilina útiles también pueden incluir análogos que comprenden la secuencia de aminoácido de la fórmula VI: Xaai Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaas Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaaio Xaan Xaa12 Xaa13 XaaM Xaa 5 Xaai6 Xaa1 7 Xaai8 Xaa19 Xaa2o Xaa21 Xaa22 P Xaa2 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa3i Xaa32 (SEQ ID NO:81 ) en donde aa^ es A, C, D, F, I, K, S, T, o ausente, Xaa2 es C, D, S, o ausente; Xaa3 es A, D, N, o ausente; Xaa4 es A, L, T, o ausente; Xaa5 es A o S; Xaa6 es T, A, S, o V; Xaa7 es C, K, o A; Xaa8 es A, V, L, orM; Xaa-io es G, H, o Q; Xaa es K, R, Q, o hArg; Xaa12 es L, W, o Y; Xaa14 es A, D, E, G, N, K, Q, o R; Xaa15 es A, D, E, F, L, S, o Y; Xaa16 es L, o F; Xaa17 es H, Q, S, o V; Xaa,8 es K, R, hArg, u (Cit), o n (Orn); Xaa19 es F, L, S, o ausente; Xaa2o es H, Q, o ausente; Xaa2i es T, N, o ausente; Xaa22 es F, L, M, V, o Y; Xaa24 es P o R; Xaa27 es T o V; Xaa30 es E, G, K, o N; Xaa3i es A o T; y Xaa32 es F, P, o Y. Agonistas de amilina útiles también pueden incluir análogos que comprenden la secuencia de aminoácido de la fórmula VII: Xaa-? Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 T Xaa7 Xaas Xaag Xaa10 Xaan L Xaai3 Xaai4 Xaais L Xaai7 Xaai8 Xaa19 Xaa20 Xaa2i Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa3o aa3i Xaa32, (SEQ ID NO:82) en donde Xaai es A, C, F, I, K, S, o ausente; Xaa2 es C, D, o S; Xaa3 es A, D o N, Xaa4 es A, L o T; Xaa5 es A o S; Xaa7 es C o K; Xaa8 es A o V; Xaa9 es L o T; Xaa10 es G, H, o Q; Xaa es K, R, o hArg; Xaai4 es A, D, E, G, N, Q, o R; Xaa15 es A, E, F, L, S, o Y; Xaa17 es H, S, o V; Xaai8 es K, R, hArg, u (Cit), o n (Orn); Xaa19 es F, L, o S; Xaa2o es H o Q; Xaa21 es T o N; Xaa22 es F, L, M, V, o Y; Xaa24 es P o R; Xaa27 es T, o V; Xaa30 es E, G, K, o N; Xaa32 es F, P, o Y.
Agonistas de amilina útiles también pueden incluir análogos que comprenden la secuencia de aminoácido de la fórmula VIII: Xaaí Xaa2 Xaa3 Xaa Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaan Xaa12 Xaai3 Xaai4 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa2i Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa3 Xaa32 (SEQ ID NO:83) en donde Xaa! es A, C, D, F, K, T, o ausente; Xaa2 es A, C, D, S, o ausente; Xaa3 es A, D, N, o ausente; Xaa4 es A, L, T, o ausente; Xaa5 es A o S; Xaa6 es A, S, T, o V; Xaa7 es A, C, o K; Xaa8 es A, L, M, o V; Xaa9 es L o T; Xaaio es G, H, o Q; Xaa es K, Q, o R; Xaa12 es L, W, o Y; Xaai3 es A, N, Q, S, o T; Xaa14 es A, D, E, G, K, N, Q, o R; Xaais es A, D, E, F, L, S, o Y; Xaai 7 es H, Q, S o V; Xaai8 es K, o R; Xaaig es F, L, S, o ausente; Xaa2o es H, K, Q, o ausente; Xaa2i es Q, T, o ausente; Xaa22 es F, L, o Y; Xaa24 es P o R; Xaa27 es T o V; Xaa30 es E, K o N; Xaa32 es F, Y, o ausente. En un aspecto general, la secuencia de la fórmula V, VI, VII, o VIII además comprende 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, o más modificaciones de sustituciones, inserciones, supresiones, elongaciones y/o derivatizaciones. En ciertas modalidades, la secuencia de la fórmula V, VI, VII, o VIII comprende una supresión en la posición 24. En ciertas modalidades, la secuencia de la fórmula V, VI, o VII comprende una Val insertada entre los aminoácidos en las posiciones 22 y 23. En otras modalidades, la secuencia de la fórmula V, VI, o VII comprende una Gln insertada entre las posiciones 22 y 23. En todavía otras modalidades, la secuencia de la fórmula V, VI, o VII comprende una secuencia de Gln-Thr-Tyr entre las posiciones 22 y 23. En todavía otras modalidades, la secuencia de la fórmula V, VI, o VII comprende una secuencia de Leu-GIn-Thr-Tyr (SEQ ID NO:84) entre las posiciones 22 y 23. En otro aspecto general, las modificaciones de la fórmula V, VI, o VII pueden ser en el extremo N-terminal. En ciertas modalidades, la porción N-terminal de la fórmula V, VI, o VII tiene una octilglicina agregada. En otras modalidades, la porción N-terminal de la fórmula V, VI, o VII tiene isocap. Agregado. Otras modalidades son descritas en la Solicitud de PCT No. PCT/US2005/004631 e incorporada por referencia. Compuestos ejemplares descritos con referencia a amilina humana (SEQ ID NO: 1 ; hAmilina), amilina de rata (SEQ ID NO:2; rAmilina), y calcitonina de salmón (sCT) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO.85) con modificaciones en la(s) posición(es) indicadas incluyen, (1 -7 hAmilina)(18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:86); (1 -7 hAmilina)(11'18Arg22Leu 8-27sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:87); (1 -7 hAmilina)(11'18Arg24Pro 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:88); (1 -7 hAmilina)(1 1 18Arg 8-24 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO.89); (1 -7 hAmilina)(11' 8Arg 8-21 sCT)(27-37 rAmilina) (SEQ ID NO:90); (8Val9Leu10Gly 1 -15 hAmilina)(18Arg 16-27 sCT)(31-37 hAmilina) (SEQ ID NO:91 ); (1Ala 1 -7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:92); (3Ala 1 -7 hAmilina)(1 '18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:93); (4Ala 1-7 hAmilina)(1 8Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:94); (6Ala 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:95); (2Ala1118Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:96); (lsocap-7Ala11'18Arg 5-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:97); (4Ala1118Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO.98); (5Ala1118Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:99); (6Ala11|18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:100); (1-7 hAmilina)(11Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:101); (13Ser14Gln15Glu 1-16 hAmilina)(17Arg30Asn32Tyr 17-32 sCT) (SEQ ID NO:102); (3Ala11J8Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 103); (Acetil-2'7Agy11'18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID IMO:104); (Acetil- 7Agy 1-7 hAmilina)( 118Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:105); (lsocap-7Ala 0Aib11Lys(Para)17Aib18Lys(Para) 5-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:106); (lsocap-7Ala10Aib11Lys(Para)17Aib18Lys(Para) 5-24sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO:107); (lsocap-7Ala 0Aib11Lys(Para)17Aib 8Lys(Para) 5-22 sCT)(2829Pro 28-37 hAmilina) (SEQ ID NO:108); (lsocap-7Ala10Aib11Lys(Para)17Aib 8Lys(Para) 5-21 sCT)(28'29Pro 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO:109); (1-7 hAmilina)(LLQQWQKLLQKLKQ (SEQ ID NO:110))(28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO:111); (1-7 hAmilina)(LLQQLQKLLQKLKQY (SEQ ID NO:112))( 8Pro29Arg32Thr 28-37 hAmilina) (SEQ ID NO:113); (6Ser 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:114); (6Val 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:115); (1-7 hAmilina)(1 '18Arg 8-18 sCT)(28Pro 9Arg32Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO.116); (1-7 hAmilina)( 1Arg 8-17 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO:117); (1-7 hAmilina)(11Arg 8-16 sCTX^Tyr^Pro^Arg^Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 8); (1-7 hAmilina)(11Arg 8-1 SsCTX^Tyr^Pro^Arg^Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO:119); (1-7 hAm¡lina)(11Arg 8-14 sCTX^Tyr^Pro^Arg^Thr 27-37 hAmilina) (SEQ ID NO:120); (1-7 hAmilina)(11'18Lys(Para) 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:121); (6D-Thr 1-7 hAm¡l¡na)( 8Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:122); (Acetil-1-7 hAmilina)(11'18Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:123); (Acetil-1Ala 1-7 hAmilina)(11Lys(PEG5000)18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:124)¡ (Acetil-1Ala 1-7 hAmilina)(1lArg18Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:125)¡ (1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-21 sCT)(19-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:126); (1-7 hAmilina)(1118Arg 8-21 sCT)(18Leu 18-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:127); (1-7 hAmilina)(8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:128); (5Ser 1-7 hAmilina)(1118Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:129); (1-12 hAmilina)(18Arg 13-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:130); (1-12 hAmilina)(18Arg 13-24 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO.131); (5Ser15Glu 8Arg 1- 8hAmilina)(19-24 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO:132; (6Hse 1-7 hAmilina)(1118Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:133); (6Ahb 1-7 hAm¡l¡na)(1 18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:134); (6Ahp 1-7hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:135); 6Thr(OP03H2) 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:136); (7Ala1118Arg 5-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:137); (1-7 hAmilina)(1118Orn 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:138); (1-7 hAmilina)(11'18Cit 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:139); (1-7 hAmilina)(1118homoLys 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO: 140); (L-Octilglicina-1-7hAmilina)( 1,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:141); (N-3,6-dioxooctanoil-1-7-hAmilina)(1118Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:142); (ciclo(1-7)-Asp7Lys '18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:143); (ciclo(2-7)-2Asp7Lys 1-7 hAmilina)(1118Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:144); (ciclo (2-7) hAmilina)(11' 8Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:145); (1-7 hAmil¡na)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAm¡lina-9Anc) (SEQ ID NO:146); (1-7 hAmil¡na)(11 8Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina-L-octilglicina) (SEQ ID NO:147); (N-isocaprop¡l-1-7-hAmil¡na)(11'18Arg 8-27sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:148); (1-7 hAm¡l¡na)(11' 8homoArg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:149); (1Phe 1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:150); (1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-24 sCT)(32Thr 30-37 hAmilina) (SEQ ID NO:151); (1-7 hAmilina)(11'18Arg 8-27 sCt)(33-37 hAmilina) (SEQ ID NO:152); (15Glu18Arg 1-18 hAmilina)(19-24 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO:153); (13Ala14Asp15Phe 1-18 hAmilina)(19-23 sCT)(30-37 hAmilina) (SEQ ID NO:154); y (2-18 hAmilina)(19-23 sCT)(30-36 hAmilina) (SEQ ID NO:155). Péptidos útiles en las composiciones y métodos proporcionados en la presente, como aquellos anteriores, pueden estar en la forma de ácido o amida. Péptidos ejemplares también para uso en las composiciones y métodos proporcionados en la presente incluyen: KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 156) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 157) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY (SEQ ID NO: 158) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 159) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY (SEQ ID NO: 160) KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID ??. 61 ) ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 162) KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 163) KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 164) CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 165) isocapropil-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 166) CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 167) CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:168) CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 169) KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:170) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 171 ) CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 172) Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 173) Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 174) lsocapropil-STAVL(A¡b)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 175) Isocapropil-STAVLG[K(Para)]LSQELH[K(Para)]LQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 176) Isocapropil- STAVL(Aib)[K(Para)]LSQEL(Aib)[K(Para)]LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 177) Isocapropil- STAVL(A¡b)[K(Para)]LSQEL(A¡b)[K(Para)]LQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO:178) KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:179) KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:180) KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:181) KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:182) KCNTATCVLG[K(Para)]LSQELH[K(Para)L]QTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO.183) KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:184) KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:185) Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:186) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:187) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:188) KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 189) KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 190) KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID N0: 191 ) KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 192) KCNTSTCATQRL-ANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 193) KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 194) KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 195) KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 196) KCNTAT(OP03H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 197) KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 198) KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 199) KCNTATCVLG(hK)LSQELH(hK)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:200) L-OctilglicinaKCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:201 ) N-3,6-dioxooctano¡l-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:202) KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:203) DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:204) KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:205) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:206) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc) (SEQ ID NO:207) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-octilglicina) (SEQ ID NO:208) N-isocapropil-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:209) KCNTATCVLG(hR)LSQELH(hR)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:210) FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:21 1 ) KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:212) KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:213) ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:214) 1 -Octilglicina-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO-.215) Isocapropil-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:216) KCNTATCVLG(C¡t)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:217) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (SEQ ID NO:218) Isocapropil-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (SEQ ID NO:219) KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF (SEQ ID NO:220) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF (SEQ ID NO:221 ) KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:222) KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:223) KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:224) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT (SEQ ID NO:225) KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:226) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF (SEQ ID NO:227) ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:228) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF (SEQ ID NO:229) KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:230) KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:231 ) KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:232) SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:233) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:234) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:235) KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:236) SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:237) KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:238) KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:239) KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:240) KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:241 ) KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:242) KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY (SEQ ID N0.243) KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP (SEQ ID N0.244) CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO.245) KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO-.246) KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:247) KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:248) TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:249) CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO-.250) KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO:251 ) CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:252) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:253). En algunas modalidades, los compuestos que comprenden la secuencia de aminoácido KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:253), son de uso particular en los métodos descritos. Derivados de los agonistas y análogos son también incluidos dentro de los métodos proporcionados, en los cuales la estereoquímica de aminoácidos individuales pueden ser invertidos de (L)/S a (D)/R a uno o más sitios específicos. También incluidos dentro de los métodos proporcionados, son los agonistas y análogos modificados por glicosilación de residuos Asn, Ser y/o Thr. Los compuestos útiles en los métodos proporcionados, pueden también ser fragmentos biológicamente activos de los péptidos (nativo, agonista, análogo y derivativo) descritos en este documento. Agonistas y análogos de amilina que contienen menos carácter de péptido se incluyen dentro los métodos proporcionados. Tales porciones de péptido pueden incluir, por ejemplo, una o más de las siguientes sustituciones por enlaces de amida -CO-NH-: depsipéptidos (-CO-O-), iminometilenos (-CH2-NH-), trans-alquilenos (-CH=CH-), beta-enaminonitrilos (-C(=CH-CN)-NH-), tioamidas (-CS-NH-), tiometilenos (-S-CH2- o -CH2-S-), metilenos (-CH2-C2-) y retro-amidas (-NH-CO-). Los compuestos para uso en los métodos proporcionan formas salinas con varios ácidos o bases inorgánicas y orgánicas. Tales sales incluyen sales preparadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCI, HBr, H2S04, H3P04, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido camfosulfónico. Sales preparadas con bases incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metal álcali (tal como sales de sodio y potasio) y sales alcalino férreas (tales como sales de calcio y magnesio). En ciertas modalidades, los compuestos forman sales de acetato, clorhidrato y trifluoroacetato. Agonistas de amilina útiles en las composiciones y métodos proporcionados en este documento pueden también incluir fragmentos de amilina y sus análogos como se describe anteriormente, así como también aquellos descritos en el documento EP 289287, los contenidos del cual se incorporan en este documento por referencia. Análogos agonistas de amilina pueden también ser compuestos que tienen al menos 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 99% de identidad de secuencia de aminoácido para la SEQ ID NO: 1 , o cualquiera de los análogos de amilina específicamente descritos en este documento, que tienen actividad de amilina. Los agonistas de amilina también incluyen moléculas químicas pequeñas y moléculas no se péptido, por ejemplo, aquellas a base de química de molécula pequeña. En algunas modalidades, los agonistas de amilina no son moléculas químicas pequeñas. "Actividad de amilina" como se usa en este documento, puede incluir al menos una de las actividades conocidas en la técnica como se describe abajo. Actividad de amilina también puede incluir la capacidad de amilina para modular la respuesta al estrés, actividad que afecta GC y/o que afecta CFR. Los agonistas de amilina o análogos de amilina deseables pueden tener al menos una propiedad compartida por los agentes antipsicótico, antidepresivo y anxiolítíco usados en los Ejemplos 2 y 3. Los análogos agonistas de amilina también incluyen inserciones, supresiones, extensiones, truncamiento y/o sustituciones en al menos una o más posiciones de aminoácido de la SEQ ID NO. 1 o cualquiera de los análogos de amilina específicamente descritos en este documento. El número de inserciones, supresiones o sustituciones de aminoácido pueden ser al menos 5, 10, 15, 20 ó 25 inserciones, supresiones o sustituciones de aminoácido. El número de inserciones, supresiones o sustituciones de aminoácido pueden ser no más de 5, 10, 1 5, 20, 25 ó 30 inserciones, supresiones o sustituciones de aminoácido. Las inserciones, extensiones o sustituciones pueden ser con otros aminoácidos naturales, aminoácidos sintéticos, peptidomiméticos u otros compuestos químicos. Se contempla que en ciertas modalidades, agonistas de amilina útiles en ciertas modalidades, pueden no incluir calcitoninas y/o CGRPs. Por ejemplo, en ciertas modalidades, calcitoninas y/o CGRPs pueden ser excluidas del alcance de los agonistas de amilina en el tratamiento de trastornos de humor, trastornos de ansiedad o trastornos relacionados a sustancia Sin embargo, pueden ser incluidas calcitoninas y/o CGRPs en el alcance de los agonistas de amilina para otras condiciones similares a trastornos del sueño y alimenticio. Similarmente, en ciertas modalidades, agonistas de amilina, útiles en métodos proporcionados, pueden no incluir calcitonina y/o análogos CGRP. En general, agonistas de amilina y análogos agonistas de amilina son reconocidos cuando se refieren a compuestos los cuales, directa o indirectamente interactúa o se enlazan con uno o más receptores, imita una acción de amilina. Pueden también ser referidos como amilinomiméticos. La actividad como agonistas y/o análogos de amilina puede ser confirmada y cuantificada realizando varios ensayos de selección, que incluyen ensayos de enlace del receptor nucleus accumbens, el ensayo del músculo soleo, un ensayo vaciado gástrico, o por la capacidad para inducir hipocalcemia o reducir la hiperglicemia en postprandial en mamíferos. Se conocen en la técnica métodos para probar compuestos para actividad de amilina. Métodos y ensayos de selección ejemplares para probar agonistas de amilina se describen en las patentes Estadounidense Nos. 5,264,372 y 5,68641 1 , las cuales se incorporan en este documento por referencia. El ensayo de enlace del receptor, un ensayo de competición que mide la capacidad de los compuestos para enlazarse específicamente a receptores de amilina unidos a la membrana. Una fuente preferida de las preparaciones de membrana usada en el ensayo es el cerebro anterior basal el cual comprende membranas a partir de las regiones nucleus accumbens y circundante. Los compuestos son sometidos a ensayo de competencia para enlazar las preparaciones del receptor con amilina de rata 125l Bolton Hunter. Las curvas de competición, en donde la cantidad unida (B) se representa como una función del log de la concentración del ligando, se analiza por ordenador usando análisis por regresión no lineal para una ecuación logística de 4 parámetros (programa INPLOT, Software GraphPAD, San Diego, CA) o el programa ALLFIT de DeLean et al. (ALLFIT Versión 2.7 (NIH, Bethesda, Md. 20892)). Munson et al. (1980) Anal. Biochem. 107:220-239. Los ensayos de actividad biológica de agonistas/análogos de amilina en el músculo soleo pueden ser realizados usando métodos previamente descritos (Leighton et al. (1988) Nature 335:632-635; Cooper et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:7763-7766), en los cuales la actividad agonista de amilina puede ser valorada midiendo la inhibición de síntesis de glicógeno estimulada por insulina. En resumen, cualquier método ejemplar incluye tiras del músculo soleo preparadas de ratas Wistar machos con 12 horas de ayuno. Los tendones del músculo se ligan antes de adherirlos a los broches de acero inoxidable. Las tiras del músculo se pre-incuban en un matraz Erlenmeyer que contiene 3.5 mi de amortiguador de bicarbonato Krebs-Ringer, 7mM de ácido N-2-hidroxietil-piperazin-N'-2-etan-sulfónico, pH 7.4, y 5.5 mM de piruvato. Los matraces se sellan y gasifican continuamente con O2 y C02 en la proporción de 19: 1 (v/v). Después de la preincubación de los músculos en este medio por 30 minutos a 37°C en un baño de agua oscilante, las tiras de los músculos se transfieren a viales similares que contienen el medio idéntico (excepto piruvato) con glucosa [U-14C] (0.5 pCi/ml) e insulina (100 pU/ml) agregados. Los matraces se sellan y se regasifican por 15 minutos iniciales en 1 hora de incubación. Al final del periodo de incubación, los músculos se secan y rápidamente se congelan en N2 líquido. Puede ser determinada espectrofotométricamente la concentración de lactato en el medio de incubación y medida la incorporación de glucosa [U- 4C] el glicógeno Los métodos para medir la velocidad de vaciado gástrico se describen en, por ejemplo, Young et al. (1995) Diabetologia 38:642-648. En un método de rojo fenol, las ratas conscientes recibieron por sonda un gel acolórico que contiene metil celulosa y un indicador rojo fenol. Veinte minutos después de alimentación por sonda, los animales se anestesiaron usando halotano, el estómago se expuso y se sujetó a I esfínteres pilórico y esofágico bajo, se removió y se abrió en una solución alcalina. El contenido del estómago puede ser derivado de la intensidad del rojo fenol en la solución alcalina, midiendo la absorbancia a una longitud de onda de 560 nm. En un método de glucosa tritiada, ratas consientes se alimentaron por sonda con glucosa tritiada en agua. Las ratas son suavemente sujetadas por la cola, la punta de esta somete a anestesia usando lidocaína. Se colecta el tritio en el plasma separado de la sangre de la cola en varios puntos de tiempo y se detecta un contador beta. Los compuestos de prueba son normalmente administrados aproximadamente un minuto antes de la alimentación por sonda. Los compuestos agonistas de amilina pueden exhibir actividad en el ensayo de enlace del receptor en el orden de menos que aproximadamente 1 a 5 nM, en algunas modalidades menos que aproximadamente 1 nM y en algunas modalidades menos que 50 pM. En el ensayo de músculo soleo, los compuestos agonistas de amilina pueden mostrar valores EC50 en el orden de menos que aproximadamente 1 a 10 micromolar. En los ensayos de vaciado gástrico, los compuestos agonistas de amilina muestran valores ED50 en el orden de menos que 100 pg/rata. En un método ejemplar para elaborar los compuestos, los compuestos proporcionados en este documento pueden ser preparados usando técnicas estándar de síntesis de péptido de fase sólida, por ejemplo, usando un sintetizador de péptido automatizado o semiautomatizado. Típicamente, usando tales técnicas, un aminoácido a-?-carbamoilo protegido y un aminoácido unido a la cadena de péptido en crecimiento en una resina se acopla a temperatura ambiente en un solvente inerte tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o cloruro de metileno en la presencia de agentes de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida y 1 - hidroxibenzotriazol en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina. El grupo protector a-?-carbamoilo se remueve del péptido-resina resultante usando un reactivo tal como ácido trifluoroacético o piperidina, y la reacción de acoplamiento repetida con el siguiente aminoácido N-protegido deseado y se agrega a la cadena de péptido. Grupos N-protegidos adecuados son bien conocidos en la técnica, con t-butiloxicarbonilo (tBoc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) siendo preferido en este documento. Se conocen por un experto en la técnica otros métodos para sintetizar o expresar amilina y agonistas de amilina y purificarlas.
Formulación/Administración/Dosificación La amilina, agonistas de amilina, análogos de amilina y derivados de amilina (aquí referidos en esta sección como los "compuestos") pueden ser administrados solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en cualquiera de las dosis única o múltiple. Estos compuestos farmacéuticos pueden ser formulados con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como también otros adyuvantes y excipientes conocidos de conformidad con las técnicas convencionales, tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceuticals Sciences por E. W. Martin. Véase también Wang et al. (1998) Journal of Parenteral Sciences and Technology Technical Report No. 10, Supp. 42-2S. En general, los compuestos pueden ser formulados en una composición farmacéutica estable, segura para administración a un paciente. Las formulaciones farmacéuticas contempladas para uso en los métodos descritos en este documento pueden comprender aproximadamente 0.01 a 6.0% (p/v), o 0.05 a 1 .0% del compuesto; aproximadamente 0.02 a 0.5% (p/v) de un amortiguador de acetato, fosfato, citrato o glutamato que permite un pH de la composición final de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 7.0, aproximadamente 1.0 hasta 10% (p/v) de un carbohidrato o tonificador de alcohol polihidrico y, opcionalmente, aproximadamente 0.005 a 1 .0% (p/v) de un preservativo seleccionado del grupo que consiste de m-cresol, alcohol bencílico, metil-, etil-, propil- y butil-parabenos y fenol. Tal preservativo es generalmente incluido sí el péptido formulado se incluye en un producto de uso múltiple. En una modalidad particular, una formulación farmacéutica puede contener un intervalo de concentraciones del compuesto, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 98% (p/v), o entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 98% (p/v), o entre 80% y 90% (p/v), o entre aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 50% (p/v), o entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 25% (p/v) en esta modalidad. Puede ser usada una cantidad suficiente de agua para inyección, para obtener la concentración de solución deseada. Agentes de tonicidad adicional, tal como cloruro de sodio, así como también otros excipientes conocidos, pueden también estar presentes, sí se desea. En algunos casos, tales excipientes son útiles para mantener la tonicidad total de la formulación. Un excipiente puede ser incluido en las formulaciones actualmente descritas a varias concentraciones. Por ejemplo, un excipiente puede ser incluido en el intervalo de concentración de aproximadamente 0.02% hasta aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 0.02% y 0.5% (p/p), aproximadamente 0.02% hasta aproximadamente 10% (p/p), o aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 20% (p/p). Además, similar a las mismas formulaciones presentes, un excipiente puede ser incluido en forma sólida (que incluye en polvo), líquida, semi-sólida o gel. Como se describe en este documento, son adecuadas una variedad de vehículos para uso en las presentes formulaciones de péptido, por ejemplo, agua o una mezcla o suspensión solvente acuoso/orgánico. Las formulaciones farmacéuticas pueden estar compuestas en varias formas, por ejemplo, sólida, semisólida o líquida. El término "sólido", como se usa en este documento, significa por abarcar todos los usos normales de este término que incluye, por ejemplo, formulaciones en polvo y liofilizadas. Las formulaciones actualmente descritas pueden ser liofilizadas. Los términos amortiguador, solución de amortiguador y solución amortiguada, cuando se usan con referencia a concentración de ión hidrógeno o pH, se refiere a la capacidad de un sistema, particularmente una solución acuosa, para resistir un cambio de pH agregando ácido o álcali, o en dilución con un solvente. La característica de las soluciones amortiguadas, las cuales sufren de pequeños cambios de pH en adición de ácido o base, es la presencia de ya sea un ácido débil y una sal del ácido débil, o una base débil y una sal de la base débil. Un ejemplo del sistema formador es ácido acético y acetato de sodio. El cambio de pH es ligeramente tanto como la cantidad agregada de ión hidronio o hidroxilo que no excede la capacidad del sistema amortiguador a neutralizarse. La estabilidad de una formulación de péptido es intensificada manteniendo el pH de la formulación en el intervalo de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 7.0 cuando está en forma líquida. En una modalidad, el pH de la formulación es mantenida en el intervalo de aproximadamente 3.5 hasta 5.0, o aproximadamente 3.5 hasta 6.5, o aproximadamente 3.7 a 4.3, o aproximadamente 3.8 a 4.2. Un pH particular puede ser aproximadamente 4.0. Mientras no pretenda ser unido por esta teoría, es actualmente entendido que, en algunas modalidades, en donde el pH de la formulación farmacéutica no excede 5.5, la degradación química puede ser acelerada tal como la vida de anaquel es menor que aproximadamente dos años. En algunas modalidades, el amortiguador usado en la práctica de los métodos presentes es un amortiguador de acetato (típicamente a una concentración de formulación final de aproximadamente 1 -5 mM, por ejemplo, 1 .5 mM, hasta aproximadamente 60 mM), amortiguador de fosfato (típicamente a una concentración de formulación final de aproximadamente 1 -5 mM, por ejemplo, 1 .5 mM, hasta aproximadamente 30 mM)o amortiguador de glutamato (típicamente a una concentración de formulación final de aproximadamente 1 -5 mM, por ejemplo 1 .5 mM, hasta aproximadamente 60 mM). En una modalidad, el amortiguador es acetato a una concentración de formulación final de aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 30 mM. Puede ser incluido un estabilizador en la presente formulación pero, e importantemente, no es necesariamente necesitado. Sí incluido, sin embargo, un estabilizador útil en la práctica de la formulación es un carbohidrato o un alcohol polihídrico. Un estabilizador adecuado útil en la práctica de los métodos presente es aproximadamente 1.0 a 10% (p/v) de un carbohidrato o alcohol polihídrico. Los alcoholes polihidricos y carbohidratos comparten la misma característica en su armazón, es decir, -CHOH-CHOH-, la cual es responsable para estabilizar las proteínas. Los alcoholes polihidricos incluyen tales compuestos como sorbitol, manitol, glicerol y polietilen glicoles (PEGs). Estos compuestos son moléculas de cadena lineal. Los carbohidratos, tales como mañosa, sacarosa, fructuosa, trehalosa, maltosa, inositol y lactosa, por otra parte, son moléculas cíclicas que pueden contener un grupo ceto o aldehido. Estas dos clases de compuestos han demostrado ser efectivos en la estabilización de proteína contra la desnaturalización causada por temperatura elevada y por proceso de congelamiento-descongelamiento o liofilización. En modalidades en las cuales los sujetos tienen diabetes, carbohidratos adecuados incluyen: galactosa, arabinosa, lactosa o cualquier otro carbohidrato, el cual no tiene un efecto adverso en un paciente diabético, es decir, el carbohidrato no es metabolizado para formar concentraciones inaceptablemente grandes de glucosa en la sangre. Tales carbohidratos son bien conocidos en la técnica como adecuados para diabéticos. Sacarosa y fructuosa son adecuados para uso con el compuesto en sujetos no diabéticos. En ciertas modalidades, sí un estabilizador es incluido, el compuesto es estabilizado con un alcohol polihídrico tal como sorbitol, manitol, inositol, glicerol, xilitol y copolímero de polipropileno/etilen glicol, así como también varios PEGs de peso molecular 200, 400, 1450, 3350, 4000, 6000 y 8000). Manitol es un ejemplo de un alcohol polihídrico. Otra característica útil de las formulaciones liofilizadas descritas en este documento es el mantenimiento de la tonicidad de las formulaciones liofilizadas con el mismo componente de formulación que sirve para mantener su estabilidad. El manito es un alcohol polihídrico particular usado para este propósito. La Farmacopea Estadounidense (USP) declara que los agentes anti-microbianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas pueden ser agregados a preparaciones contenidas en contenedores de dosis múltiples. Pueden estar presentes en concentraciones adecuadas en el tiempo de uso para prevenir la multiplicación de microorganismos inadvertidamente introducidos en la preparación mientras se retira una porción de los contenidos con una aguja hipodérmica y jeringa, o usando medios invasivos para suministro, tal como inyectores de pluma. Los agente anti-microbianos deben ser evaluados para asegurar la compatibilidad con todos los otros componentes de la fórmula, y su actividad debe ser evaluada en la fórmula total para asegurar que el agente particular es efectivo en una formulación no es inefectiva en otra. No es extraordinario encontrar que un agente antimicrobiano particular será efectivo en una formulación pero no efectivo en otra formulación. Un preservativo es, en el sentido farmacéutico común, una sustancia que previene o inhibe crecimiento microbiano y puede ser agregado a formulaciones farmacéuticas para este propósito para evitar putrefacción consecuente de la formulación por microorganismos. Mientras la cantidad del preservativo no es grande, puede sin embargo afectar la estabilidad total del péptido. Mientras el preservativo para uso en las composiciones farmacéuticas puede variar de 0.005 hasta 1 .0% (p/v), el intervalo típico para cada preservativo, solo o en combinación con otros, es: alcohol bencílico (0.1 -1 .0%), o m-cresol (0.1 -0.6%), o fenol (0.1 -0.8%) o combinación de metilo (0.05-0.25%) y etil- o propil- o butil-parabenos (0.005%-0.03%). Los parabenos son alquil ésteres inferiores de ácido para-hidroxibenzoico. Una descripción detallada de cada preservativo se muestra en "Remington's Pharmaceutical Sciences", así como también Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1 , 2da ed., Avis et al., Ed., Mercel Dekker, New York, N.Y. (1992). Pramlintida, 25,28,29Pro-h-amil¡na, no tienen una tendencia para adsorberse en el vidrio en un contenedor de vidrio cuando está en una forma líquida, por lo tanto, no se requiere un tensoactivo para estabilizar adicionalmente la formulación farmacéutica. Sin embargo, con respecto a compuestos, los cuales no tienen tal tendencia cuando están en forma líquida, puede ser usado un tensoactivo en su formulación. Estas formulaciones pueden entonces ser liofilizadas. Los tensoactivos frecuentemente provocan desnaturalización de proteína, tanto por interrupción hidrofóbica como por separación de puente de sal. Las concentraciones relativamente bajas de tensoactivo pueden ejercer una actividad potente de desnaturalizado, debido a que las interacciones fuertes entre las porciones de tensoactivo y los sitios reactivos en proteínas. Sin embargo, usos sensatos de esta interacción puede estabilizar proteínas contra desnaturalización interfacial o de superficie. Los tensoactivos los cuales pueden además utilizar el péptido pueden opcionalmente estar presentes en el intervalo de aproximadamente 0.001 hasta 0.3% (p/v) de la formulación total e incluye polisorbato 80 (es decir, monooleato sorbítán de políoxietileno (20)), CHAPS® (es decir, 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio] 1 -propansulfonato), BRIJ® (por ejemplo, Brij 35, el cual es (lauril éter de políoxietileno (23)), poloxámero y otro tensoactivo no iónico. Puede ser deseable agregar cloruro de sodio u otra sal para ajusfar la tonicidad de la formulación farmacéutica, dependiendo del tonificador seleccionado. Sin embargo, esto es opcional y depende de la formulación particular seleccionada. Las formulaciones parenterales típicamente pueden ser isotónicas o sustancialmente isotónicas. Un vehículo adecuado para productos parenterales es agua. El agua de calidad adecuada para administración parenteral puede ser preparada ya sea por destilación u osmosis inversa. El agua para inyección es el vehículo acuoso preferido parea uso en las formulaciones inyectables farmacéuticas. Es posible que otros ingredientes puedan estar presentes en las formulaciones farmacéuticas. Tales ingredientes adicionales pueden incluir, por ejemplo, agentes humectantes, emulsificadores, aceites, antioxidantes, agentes de volumen, modificadores de tonicidad, agentes quelantes, iones metálicos, vehículos oleaginosos, proteínas (por ejemplo, albúmina de suero humano, gelatina o proteínas) y zwiterión (por ejemplo, un aminoácido tal como betaína, taurina, arginina, glicina, lisina e histidina). Adicionalmente, las soluciones de polímero, o mezclas con polímero proporciona la oportunidad para liberación controlada del péptido. Tales ingredientes adicionales, por supuesto, no deben adversamente afectar la estabilidad total de la formulación farmacéutica proporcionada en este documento. Los contenedores también son una parte integral de la formulación de una inyección y pueden ser considerados un componente, no hay contenedores que sean totalmente inertes, o en alguna forma no afecta el líquido contenido, particularmente sí el líquido es acuoso. Por lo tanto, la selección de un contenedor para una inyección particular puede ser en base a una consideración de la composición del contenedor, así como también de la solución, y el tratamiento al cual será sometido. La adsorción del péptido a la superficie de vidrio del vial puede ser minimizada, necesariamente, por uso de vidrio de borosilicato, por ejemplo, vidrio de borosilicato Wheaton Tipo 1 #3 (Wheaton Tipo I-33) o su equivalente (Wheaton Glass Co.). Otros vendedores de viales de vidrio similares a borosilicato y cartuchos aceptables para la manufactura incluyen Kimbel Glass Co., West Co., Bünder Glas GMBH y Forma Vitrum. Las propiedades biológicas y químicas del compuesto pueden ser estabilizadas por formulación y liofilización en un vial de suero de borosilicato Wheaton Tipo 1-33 a una concentración final de 0.1 mg/ml y 10 mg/ml del compuesto en la presencia de manitol al 5% y Tween 80 al 0.02%. Para permitir la introducción de una aguja de una jeringa hipodérmica en un vial de dosificación múltiple y proporciona resellado tan pronto como la aguja es retirada, la abertura final de cada vial es típicamente sellada con un cierre de tapón de caucho mantenido en el lugar por una banda de aluminio. Los tapones para viales de vidrio, tal como West 4416/50, 4416/50 (cara de Teflón) y 4406/40, Abbott 5139 o cualquier tapón equivalente puede ser usado como el cierre farmacéutico para inyección. Estos tapones son compatibles con el péptido, así como también otros componentes de la formulación. Estos tapones pasan la prueba de integridad de tapón cuando se prueban usando patrones de aplicación al paciente, por ejemplo, el tapón puede ser retirado al menos aproximadamente 100 inyecciones. Alternativamente, el péptido puede ser líofilízado en viales, jeringas o cartuchos para reconstitución subsecuente. Las formulaciones líquidas proporcionadas en este documento pueden ser rellenadas en uno o dos cartuchos en cámaras, o una o dos jeringas en cámaras. Cada uno de los componentes de la formulación farmacéutica descrita anteriormente, se conocen en la técnica y se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1 , 2da ed., Avis et al. Ed . Mercel Dekker, New York, N.Y. 1992, el cual es incorporado por referencia en su totalidad en este documento. El proceso de manufactura para las formulaciones líquidas anteriores, generalmente involucra etapas de hacer compuestos, filtración estéril y llenado. El procedimiento de hacer compuestos involucra disolución de ingredientes en un orden específico (por ejemplo, preservativo seguido por agentes estabilizadores/tonicidad, amortiguadores y péptido= o disolviéndose al mismo tiempo. Formulaciones alternativas por ejemplo, no parenteral, no puede requerir esterilización. Sin embargo, sí se desea la esterilización o es necesaria, cualquier proceso de esterilización puede ser usado en el desarrollo de la formulación farmacéutica de péptido proporcionada en este documento. Procesos de esterilización típicos incluyen filtración, vapor (húmedo caliente), calor seco, gases (por ejemplo, óxido de etíleno, formaldehído, dióxido de cloro, óxido de propileno, beta-propiolactona, ozono, cloropicrina, bromuro de metilo del ácido peracético y similares), exposición a una fuente de radiación y manipulación aséptica. La filtración es un método ejemplar de esterilización para formulaciones líquidas descritas en este documento. La filtración estéril involucra filtración hasta 0.45 pm y 0.22 pm (1 ó 2) el cual puede ser conectado en series. Después de la filtración, la solución se rellena en viales o contenedores apropiados. En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas líquidas están propuestas para administración parenteral. Rutas adecuadas de administración incluyen intramuscular, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intraarticular, intratecal y similares. La ruta subcutánea de administración es una ruta particular. El suministro mucosal tamibén es particularmente adecuado. Estas rutas mucosales incluyen, pero no se limitan a, rutas oral, nasal, sublingual, pulmonar y bucal, las cuales pueden incluir administración del péptido en forma líquida, semi-sólida o sólida. La administración vía estas rutas requiere sustancialmente más péptidos para obtener ios efectos biológicos deseados debido a la biodisponibilidad reducida comparada con el suministro parenteral. Además, el suministro de liberación controlada parenteral se puede lograr formando microcápsulas poliméricas, matrices, soluciones, implantes y dispositivos y administrarlas parenteralmente por medios quirúrgicos. Ejemplos de formulaciones de liberación controlada son descritos en las Patentes Estadounidenses6, 368,630, 6,379,704, y 5,766,627, las cuales se incorporan en la presente por referencia. Estas formas de dosificación pueden tener una biodisponibilidad inferior debido al atrapamiento de algunos de los péptidos en la matriz polimérica o dispositivo. Véase por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 6,379,704, 6,379,703, y 6,296,842. Los compuestos pueden ser proporcionados en forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad del compuesto que será efectiva en una o múltiples dosis para tratar o ayudar en el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica y/o efectos secundarios indeseados del tratamiento/medicación psiquiátricos. Como se reconocerá por aquellos en el campo, una cantidad efectiva de agente terapéutico variará con muchos factores que incluyen la edad y peso del paciente, la condición física del paciente, la condición a ser tratada y otros factores. Sin embargo, las dosis típicas pueden contener desde un límite inferior de aproximadamente 1 pg, 5 pg, 10 pg, 50 pg hasta 100 pg hasta un límite superior de aproximadamente 100 pg, 500 pg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg o 100 mg del compuesto farmacéutico por día. También se contemplan otros intervalos de dosis, tales como 0.1 pg hasta 1 mg del compuesto por dosis. De este modo, dosis ejemplares pueden ser 30, 60, 120, 240, o 360 pg del compuesto por dosis. Las dosis por día pueden ser suministradas en dosis unitarias discretas o proporcionadas continuamente en un periodo de 24 horas, o cualquier porción de tal periodo de 24 horas. El número de dosis por día puede ser desde 1 hasta aproximadamente 4 dosis por día, aunque podrían ser más. El suministro continuo puede estar en la forma de infusiones continuas. Dosis ejemplares y relaciones de infusión incluyen desde 0.005 nmol/kg hasta aproximadamente 20 nmol/kg por dosis discreta o desde aproximadamente 0.01/pmol/kg/min hasta aproximadamente 10 pmol/kg/min en una infusión continua. Estas dosis e infusiones pueden ser suministradas por administración intravenosa (i.v.) o administración subcutánea (s.c). La dosis/suministro total ejemplar de la composición farmacéutica dada í.v., puede ser de aproximadamente 2 pg hasta aproximadamente 8 mg por día, mientras la dosis total/suministro de la composición farmacéutica dada s.c. puede ser de aproximadamente 6 pg hasta aproximadamente 16 o 24 mg por día. Los siguientes ejemplos son proporcionados para ¡lustrar, pero no limitar la invención. EJEMPLOS EJEMPLO 1 Ratas Macho Sprague-Dawley®, fueron suministradas a un paradigma de retiro de azúcar y observadas por los efectos de estrés en la absorción de azúcar. Brevemente, las ratas fueron implantadas con bombas osmóticas ALZET® que contienen vehículo o amilina de rata (300 g/kg/d). Todas las ratas se proporcionaron con acceso a albedrío a alimento estándar, agua y una bebida de sacarosa al 30%. Subsecuentemente, la bebida de sacarosa fue removida y la mitad de las ratas se sometieron, diariamente, a 3 horas de estrés restringido por 3 días sucesivos. Después de 3 días, se proporcionó la sacarosa y su consumo promedio diario se midió durante 4 días. La absorción de alimento también se midió durante los 3 días del retiro y estrés y durante los siguientes 4 días cuando se reintrodujo la sacarosa. No se aplicó restricción durante los 4 días de reintroducción de sacarosa. Los resultados de este ensayo se muestran en las Figuras 1A-1 B, en donde * es P<0.05 por análisis ANOVA y Fisher LSD post-hoc. En este modelo, el estrés crónico estimula la proporción de calorías totales tomadas como azúcar. Como se muestra en la Figura A, el estrés inducido por restricción incrementa significantemente la relación promedio de consumo de sacarosa a alimento (como % de línea base) (salina, R), sobre el consumo de control sin inducción de estrés (salina, C). La Figura 1 A también muestra que la administración de amilina previene el incremento en la relación promedio de consumo de sacarosa a alimento esperada como un resultado del estrés inducido por restricción. Se comparó la relación de sacarosa a alimento (expresada como un porcentaje de la línea base) entre ratas inducidas por estrés administradas con amilina (amilina, R) y ratas de control no estresadas administradas con amilina (amilina, C). También se comparó la relación de sacarosa a alimento entre ratas inducidas por estrés administradas con amilina (amilina, R) y ratas inducidas por estrés administradas con vehículo de control (salina= (salina, R). Como se muestra, la administración de amilina reduce esta respuesta inducida por estrés. Por consiguiente, la administración de amilina parece reducir o proteger contra el estrés y sus efectos. La Figura 1 B representa los mismos resultados a partir del ensayo por estrés restringido de una perspectiva diferente de aquella del consumo de alimento. Se cree que mientras el estrés incrementa la alimentación agradable (por ejemplo, azúcares simples), el estrés reduce el consumo de alimentos menos agradables (por ejemplo, alimento estándar), una respuesta típica al estrés. En línea con esta creencia, el estrés sin la administración de amilina, reduce significantemente el consumo de alimento en animales que se someten a estrés de restricción. Se comparan por ejemplo, el consumo de alimento entre animales restringidos, tratados con salina y animales de control, tratados con salina, en la Figura 1 B. La administración de amilina también protege contra esta respuesta de comportamiento al estrés, como se identifica por los datos de absorción de alimento en la Figura 1 B. Como se describe previamente, el efecto agudo de estrés en la absorción de alimento es mediado por una trayectoria central de CFR (Smagin et al. (1999) Am. J. Physiol. 276:R1461 -1468). Este resultado puede tener complicaciones de comportamiento, puesto que el CRF administrado en el cerebro de animales causa ansiedad (Dunn et al. (1990) Brain Res. Brain Res. Rev. 15:71 -100), y el estrés crónico y el incremento asociado en la actividad central de CRF se cree, juegan un papel crítico en el desarrollo de depresión clínica y trastornos de ansiedad (Chrousos (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50-S55; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46: 1 167-1 180). Por lo tanto, la amilina parece impactar una trayectoria de estrés central conocida por mediar los estados de comportamiento como depresión y ansiedad y pueden ser usados como un terapéutico para tratar los mismos.
EJEMPLO 2 Para confirmar la interpretación de los hallazgos resumidos bajo el Ejemplo 1 , se realizó una variedad de ensayos de comportamiento animal para probar los efectos anxiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos de la administración de amilina. Los ensayos de comportamiento realizados usan modelos animales aceptados en la técnica que demuestran las propiedades características de la condición clínica respectiva (por ejemplo, ansiedad, depresión, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo) y por lo tanto, muestran validez enfrentada. Estas pruebas de comportamiento específicas son conocidas por ser sensibles a los fármacos anxiolíticos, antidepresivos o antipsicóticos. Por estos ensayos, la amilina de rata se administró a ratones a dosis que varían desde 0.1 hasta 10 mg/kg, intraperitonealmente o vía una bomba osmótica subcutáneamente implantada (ALZET®) que contiene vehículo o amilina de rata y se valor su desempeño en el ensayo.
Hipertermia inducida por estrés La temperatura corporal y estado emocional están estrechamente relacionados en humanos, y la hipertermia inducida por estrés (SIH) en ratones, es considerada por tener validez predictiva para ciertos trastornos de ansiedad/estrés humanos. El ensayo de SIH valora el efecto de anxiolíticos o agentes de prueba en hipertermia inducida por estrés y mide los efectos intrínsecos de estos fármacos en la temperatura corporal nuclear del animal. Véase por ejemplo, Zethof et al. (1994) Physiol. Behav. 55: 109-1 15. Los anxiolíticos agudizan el incremento en la temperatura corporal, o respuesta hipertérmica, después de la exposición a estrés. Los animales fueron tratados con amilina de rata (0.1 , 1.0 o 10 mg/kg) o agentes de control (vehículo o 10 mg/lg de clordiazepóxído) 60 minutos antes del ensayo. Los ratones se sometieron a dos mediciones de temperatura rectal secuencial diez minutos aparte. El estrés de la primera medición induce hipertermia la cual se mide por la segunda medición de temperatura. La diferencia entre las dos temperaturas (??) fue la hipertermia inducida por estrés. Los resultados de este ensayo se muestran en la Figura 2, en donde *P es P<0.05. Como se muestra en la Figura 2, la administración de amilina, como aquella del control positivo anxiolítico, clordiazepóxido (CDP), agudiza la respuesta SIH. Los resultados de pruebas SIH demuestran la actividad anxiolítica de la administración de amilina. La amilina también se administró crónicamente a 300 pg/kg/d vía bombas implantadas subcutáneamente y los animales se sometieron a la prueba SIH. A tanto 1 semana como 4 semanas de administración, la infusión de amilina crónica, significantemente agudiza la respuesta SIH, como lo hace la CDP crónicamente infundida a 10 mg/kg/d.
Enterramiento de esfera El enterramiento de esfera se usa como un modelo para tanto trastorno obsesivo-compulsivo como de ansiedad. Véase por ejemplo, Chaki et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:818-826. Los anxioliticos suprimen la actividad de enterramiento de esfera. Los ratones fueron inyectados con el agente de prueba (amilina de rata a 0.1 , 1 .0 o 10 mg/kg, 20/kg de buspirona, o vehículo), 15-30 minutos antes de la prueba. Los ratones fueron entonces colocados individualmente en jaulas limpias que contienen 5-cm de lecho de lana duro y 20 esferas espaciadas uniformemente en filas de cinco. Se registró el número de esferas enterradas en 30 minutos. Los resultados de este ensayo se muestran en la Figura 3, en donde * es P<0.05. Como se muestra en la Figura 3, la administración de amilina, como aquella del control positivo anxiolítico, buspirona, reduce el número de esferas enterradas. La reducción en esferas enterradas con amilina a 10 mg/kg y buspirona a 20 mg/kg, fueron estadísticamente significantes. La buspirona es un agonista 5-HT1A parcial y un agente anxiolítico conocido. Los resultados del ensayo de enterramiento de esfera demuestran la actividad anxiolítíca y la actividad anti-obsesiva-compulsiva de la administración de amilina.
Prueba de Nado Forzado La prueba de nado forzado (FST), es un paradigma comúnmente usado para evaluar la actividad antidepresiva de fármacos. Esta prueba se basa en la medición del tiempo de flotación del animal en un tanque lleno con agua. Cuando las ratas o ratones son forzados a nadar en un cilindro profundo con agua templada, llegan a estar casi inmóviles y dejan de intentar escapar. Esta postura inmóvil característica se piensa, refleja un estado similar depresivo y es fácilmente influenciada por una amplia variedad de antidepresivos. Véase por ejemplo, Hédou et al. (2001 ) Pharmacol., Biochem. Behav. 70:65-76, Chaki et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:818-826, and Porsolt et al. (1977) Nature 266:730-732. Los antidepresivos reducen el tiempo de inmovilidad en la FST. La amilina de rata o vehículo, se suministró continuamente por dos semanas a ratones por bombas osmóticas subcutáneamente implantadas antes del FST. En un día, los ratones fueron colocados en el tanque de agua por una sesión de pre-natación de 15 minutos. Al día dos, los ratones fueron colocados nuevamente en el tanque de agua para valoración de montañismo, natación e inmovilidad durante una sesión de ensayo de 5 minutos. Los resultados de la FST se muestran en la Fig. 4, en donde * es P<0.05. Como se muestra en la Fig. 4, la administración de amilina de rata reduce significantemente el tiempo transcurrido en el estado inmóvil. Por consiguiente, los resultados de FST demuestran la actividad antidepresiva de administración de amilina.
Inhibición de prepulso Las pruebas de inhibición de prepulso (PPI), miden la respuesta reflejo a estimulación auditiva aplicada externamente (respuesta de sobresalto acústico) y se relaciona con la deficiencia en la capacidad de canalización sensora-motora vista en esquizofrenia. El reflejo de sobresalto acústico es una respuesta muy básica al fuerte estímulo exteroceptivo y es ampliamente usad apara valorar la reactividad sensoriamotora en animales y humanos. Un estímulo auditor débil (prepulso, 74-82 dB) dado antes del fuerte estímulo acústico (120 dB), agudiza la respuesta de sobresalto. Esta agudeza de la respuesta de sobresalto res referido como la inhibición de prepulso. Véase por ejemplo, Conti ef al. (2005) Behavioral Neuroscience 9: 1052-1060. Los antipsicóticos incrementan la capacidad del estímulo de prepulso para agudizar la respuesta de sobresalto a los estímulos fuertes. Algunos agentes psicotomiméticos, tales como fenciclidina (PCP) y cetamina, actualmente pueden reducir el porcentaje de inhibición de prepulso y estimular un estado similar al psicótico en animales, el cual puede ser antagonizado por agentes antipsicóticos. Los ratones fueron inyectados con el agente de prueba (amilina de rata a 0.1 , 1 .0 o 10 mg/kg o vehículo) 15 antes de la prueba o con haloperidol a 1 mg/kg 30 minutos antes de la prueba. Los ratones fueron colocados en una agarradera animal y la agarradera se colocó sobre una plataforma transductora en una cámara acústica. Un estímulo auditor débil (prepulso) de 74, 78 y 83 dB, se da antes del estimulo fuerte acústico (120 dB). Se registró la cantidad de la "reacción" del animal al estímulo fuerte. Los resultados del ensayo PPI se muestran en la Figura 5, en donde * es P<0.05. Como se muestra en la Figura 5, la administración de amilina a 10 mg/kg, como aquella del haloperidol de control positivo antipsicóticos, incrementa significantemente el porcentaje de inhibición de prepulso a todos los niveles de prepulso probados (74, 78 y 82 dB). El haloperidol es un antagonista del receptor de dopamina y un agente antipsicótico de primera generación. Los resultados de la prueba PPI, demuestran los efectos antipsicóticos de administración de amilina.
Locomoción inducida por fenciclidina (PCP) La prueba de locomoción inducida por PCP, es usada con las cámaras de actividad en campo abierto y se mide la actividad de locomoción, alzamiento y estereotípica bajo condiciones inducidas por PCP/amfetamina. La prueba tiene la validez predictiva para algunos fármacos antipsicóticos que normalizan la hiperactividad y comportamiento estereotípico visto con amfetamina y PCP. Véase por ejemplo, Williams et al. (2006) Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 30:239-243. Los ratones fueron inyectados con el agente de prueba (amilina de rata a 0.1 , 1.0 o 10 mg/kg, 3 mg/kg de clozapina (CZP), o vehículo) 15 - 30 minutos antes de la inyección con 5 mg/kg de PCP. Los animales fueron entonces colocados en el centro de un campo abierto y se registró la actividad por 60 minutos. Los resultados de este ensayo se muestran en la Fig. 6, en donde * es P<0.05. Como se muestra en la Fig. 6, la administración de amilina, como el control positivo antipsicótico, CZP, reduce significantemente la distancia total viajada a través de todos los tipos ensayados (total, central y periférico) en la prueba de locomoción inducida por PCP. La amilina, como CZP, reduce la actividad de alzamiento y actividad de alzamiento inducida por PCP. La administración de amilina sola no afecta la actividad de la línea base, mientras la CPZ sola afecta la actividad de la línea base. La CZP es un fármaco antipsicótico de segunda generación, atípico, que tiene un perfil de receptor combinado, que incluye al receptor de dopamina. La CPZ tiene actividad antipsicótica superior, con menos efectos secundarios motores. Los resultados de prueba de locomoción inducida por PCP, demuestran la actividad antipsicótica de la administración de amilina.
EJEMPLO 3 Se examinó el efecto de administración de amilina en la ganancia de peso inducida por la clozapina antipsicótica de segunda generación. Ratas macho adultas, Sprague-Dawley® (dieta = 58% de kcal de grasa), de implantaron subcutáneamente en la región interescapular con bombas osmóticas que suministran continuamente vehículo o fármaco por 4 semanas. En un experimento, las ratas se trataron con vehículo o clozapina (0.025 y 0.25 mg/kg/día). En un segundo experimento, las ratas fueron tratadas con clozapina (0.25 mg/kg/día) o clozapina (0.25 mg/kg/día) en conjunto con amilina de rata (10 pg/kg/día). La Figura 7A muestra la ganancia de peso incrementada de ratas tratadas con clozapina, comparada con las ratas tratadas con vehículo. La Figura 7B muestra que cuando la amilina es co-administrada con clozapina, la amilina previene la ganancia de peso observada en ratas tratadas con clozapina sola.
EJEMPLO 4 Puesto que el deterioro cognitivo está asociado con psicosis, se examinó el efecto de administración de amilina en reconocimiento de objeto nuevo. La tarea de reconocimiento de objeto nuevo se usó para medir el trabajo de memoria. Véase por ejemplo, Miyamoto et al. (2005) J. Neuroscience 25: 1826-1835. En general, los animales pasaron menos tiempo explorando un objeto previamente presentado y más tiempo explorando un nuevo objeto cuando ambos se presentaron juntos. Los ratones se inyectaron IP con el agente de prueba (amilina de rata a 1 .0 o 10 mg/kg, 0.1 mg/kg de rolipram, o vehículo) 30 minutes antes de la sesión de entrenamiento. En el entrenamiento, los ratones se dejaron explorar dos nuevos objetos colocados en el centro de un campo abierto. Se registró este tiempo transcurrido explorando cada objeto. Los objetos difieren en color, forma y textura. Veinticuatro horas después de la sesión de entrenamiento, el ratón se colocó nuevamente en el mismo campo abierto, en el cual uno de los nuevo objetos familiares usados en la sesión de entrenamiento, se reemplazó por un objeto nuevo. El tiempo transcurrido explorando cada objeto se registró nuevamente. El índice de memoria (o índice de discriminación), es el tiempo transcurrido explorando el nuevo objeto sobre el tiempo total transcurrido explorando tanto el nuevo objeto como los objetos familiares (100 veces). Los resultados de este ensayo se muestran en la Figura 8, en donde * es P<0.05 contra vehículo. Como se muestra en la Figura 8, la administración de amilina, como el control positivo rolipram, incrementa el tiempo de exploración relativo del nuevo objeto (28% de vehículo anterior). Estos resultados demuestran que la administración de amilina mejora la memoria y desempeño cognitivo. Mientras la descripción mencionada anteriormente divulga la presente invención, con ejemplos proporcionados para propósitos de ilustración, se entenderá que la práctica de la presente invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones o modificaciones como están dentro del campo de la invención reivindicada. Por lo tanto, descripciones y ejemplos no deben ser construidos como limitantes del campo de la invención, el cual está delineado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- El uso de una amilina, un agonista de amilina, un análogo de amilina, o un derivado de amilina, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad o trastorno psiquiátrico en un sujeto, en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno de humor, un trastorno de ansiedad o esquizofrenia, y en donde el agonista de amilina no es una calcitonina. 2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista de amilina no es un péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP). 3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno de ansiedad. 4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el trastorno de ansiedad es un trastorno obsesivo-compulsivo. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad o trastorno es depresión. 6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad o trastorno es esquizofrenia. 7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde se mejora una deficiencia cognitiva asociada con la enfermedad o el trastorno. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento además se adapta para ser administrable con al menos otra medicación psiquiátrica al sujeto. 9. - El uso de una amilina, un agonista de amilina, un análogo de amilina, o un derivado de amilina, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un efecto secundario en un sujeto a partir de una medicación psiquiátrica. 10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el efecto secundario es ganancia de peso, diabetes o dislipidemia. 1 1 .- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde la medicación psiquiátrica es un antipsicótico de segunda generación. 12. - El uso de una amilina, un agonista de amilina, un análogo de amilina, o un derivado de amilina, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno psiquiátrico en un sujeto, en donde el trastorno es un trastorno relacionado con sustancias, y en donde el agonista de amilina no es una calcitonina. 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el trastorno relacionado con la sustancia es un trastorno inducido por sustancia o adición de sustancia.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008306255A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of neurotrophic factor for retinal cholinergic neruons (NFRCN) and chorionic gonadotropin-beta (109-145) as therapeutic agents
AU2008303941A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide Pro-Gly-Thr-Cys-Glu-Ile-Cys-Ala-Tyr-Ala-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys as a therapeutic agent
CN102076353A (zh) * 2008-06-25 2011-05-25 诺沃-诺迪斯克有限公司 胰岛淀粉样多肽和鲑鱼降钙素的衍生杂合肽
KR20120116942A (ko) 2009-11-23 2012-10-23 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 폴리펩티드 접합체
DK3241558T3 (da) 2010-09-28 2021-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Inc Højopløselige leptiner
MX345245B (es) 2010-09-28 2017-01-23 Amylin Pharmaceuticals Llc Polipeptidos manipulados que tienen duracion de accion incrementada.
WO2012160212A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Camurus Ab Peptide controlled-release formulations
WO2012162547A2 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Long duration dual hormone conjugates
WO2013009545A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity
US20140256621A1 (en) 2011-07-08 2014-09-11 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Engineered poypeptides having enhanced duration of action and reduced immunogenicity
EP3927725A4 (en) * 2019-02-22 2023-06-14 Loyola Marymount University AMYLOID PEPTIDE VARIANTS

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234906A (en) 1991-01-10 1993-08-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hyperglycemic compositions
HU222249B1 (hu) * 1991-03-08 2003-05-28 Amylin Pharmaceuticals Inc. Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU669110B2 (en) * 1991-05-24 1996-05-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin and possibly insulin containing composition for the treatment of anorexia and related states
EP1750752A2 (en) * 2003-11-20 2007-02-14 Neuronova AB Compounds and methods for increasing neurogenesis
US7399744B2 (en) * 2004-03-04 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for affecting body composition
ATE439140T1 (de) * 2005-03-31 2009-08-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Amylin und amylinagonisten für die behandlung von psychiatrischen erkrankungen und störungen

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