JP2007503453A - 肥満症を治療するための新規化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
に関する:
R3 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R4 は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2、または−B(OR6)2 を表す;
R6 は水素、またはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その全ては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択される1または複数の置換基からで置換されてもよい;
n は 0、1、または2 を表す;
R5 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、これらは全て、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8) と列挙される中から選択された1または複数により任意に置換されてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)と列挙される中から選択された1または複数の置換基により任意に置換されていてもよい;
R7およびR8は、 独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテルラジカル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルを示し、式中前記フェニルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10)からなる列挙される置換基から1または複数で置換され;または、R7およびR8が窒素に結合する場合には、当該窒素と共に更にアルキルにより置換され得る5〜8員のヘテロ環を形成する;
R9およびR10 は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表す;
または、それらが結合された原子と共に、R4 および R5 は、5、6、7 または 8 員環を構成し、それらは完全にまたは部分的の何れかで飽和していてもよく、または不飽和であってもよく、式中前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる列挙される置換基から1または複数で任意に置換されてもよい;
各々 R11 および R12 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルを表す;
R13 は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアリルを表す;
p は 0、1、または2 である;
ただし、R5 がフェニルである場合には、前記フェニルは置換されているが、フルオロまたはトリフルオロメチルではない;ただし、R5 はシアノメチルではではない;ただし、 R5 がチエニルまたはピリジルの場合、前記チエニルまたはピリジルは置換されている。
本文脈において、当該用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和した一価である、
1から12までの炭素原子を有する炭化水素を示すことを意図し、C1-12-アルキルとも記載される。典型的なアルキル 基は、1から8まで、または1から6までの炭素原子を有するアルキル 基であり、それぞれ、C1-8-アルキルおよびC1-6-アルキルとも記載される。典型的なC1-6-アルキル基は、これに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル(ネオペンチル)、1,2,2-トリメチルプロピルなどを含み、同時に、典型的な C1-8-アルキル基は、同様な基、並びに7または8の炭素原子を有するアルキル基、例えば、ヘプチル、オクチル、2,2-ジメチルヘキシルなどを含む。ここで使用される用語「C1-6-アルキル」はまた、第二級 C3-6-アルキルおよび第三級 C4-6-アルキルも含む。ここで使用される用語「C1-8-アルキル」は、第二級 C3-8-アルキルおよび第三級 C4-8-アルキルも含む。ここで使用される用語「C1-12-アルキル」は、第二級 C3-12-アルキルおよび第三級 C4-12-アルキルも含む。
、6-ベンズオキサゾリル、7-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル (2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル (1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル (5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル (10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、ベンゾ[1,3]ジオキソール (2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール),およびテトラゾリル (5-テトラゾリル、N-テトラゾリル)を含む。
本発明に関して、当該用語「アルキルアミノ」は、 式 -NH-R’、または-N(R')2 のラジカルを示すことを維持し、式中 各 R' は、上述した通りのアルキルを指す。
1態様において、各 R1およびR2 は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6と列挙される中から選択され、特に、 R1およびR2 は独立してアルキル、ハロゲン、またはニトロである。R1およびR2 の詳細な例は、水素、C1-6アルキル、例えば、-ブチル、ブチル、イソプロピル、またはメチル; ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびC1-6アルコキシなど、例えばメトキシなどを含む。
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E/Z)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-ブチル-2-エンニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-プロピル)-ベンズアミド;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(プロパン-2-スルホニル)-アクリロニトリル;
4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(3,5-ジメチル-モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ナフタレン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(フラン-2-イルメタンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(5-クロロ-ピリジン-2-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
2-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
3-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-フラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-2-メチル-アクリル酸 メチル エステル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-スチリル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2-イソブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
2-[4-(2-ブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-フェニルエチニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-エトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル;
2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-sec-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(hex-5-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-インド-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロペンタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ノナン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘプタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘキサンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E-3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-プロピオン酸;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン7-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(ブタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(プロパン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(エタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘプタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロブチルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン-3-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロオクタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(5-メチル-ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(2-シクロヘキシル-エタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-インド-5-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-メトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペント-4-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(アゼパン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピロリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;および
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(モルフォリン-4-スルホニル)-アクリロニトリル。
R3は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6または-N(C(O)R6)2を表し;
R4は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2 または-B(OR6)2を表し;
R6は、水素、またはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの全ては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ およびシアノの中から選択される一以上の置換基で置換されてもよく;
nは、0、1または2を表し;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、これらの全ては、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され;
R7およびR8は、独立に、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテル根、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルを表し、ここでの前記フェニルおよびヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換されるか;またはR7およびR8は、窒素原子に結合するときは該窒素原子と共に、アルキルによって更に置換されてよい5〜8員のヘテロ環を形成し;
R9およびR10は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルを表し;
またはR4およびR5は、それらが結合する原子と共に、5、6、7もしくは8員環を構成し、該環は飽和、または部分的もしくは完全に不飽和であってよく、また前記環はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択された一以上の置換基で任意に置換され;
各R11およびR12は、独立に、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはフェニルを表し;
R13は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルを表し;
pは、0、1または2を表す。
更に別の実施形態において、本発明は、肥満、2型糖尿病、異常脂血症、高血圧、胆嚢疾患を治療するため、または体重増加を防止ための医薬の製造における、式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグの、任意に上記で述べた他の治療的に活性な化合物と組合せた使用に関する:
R3は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6または-N(C(O)R6)2を表し;
R4は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2 または-B(OR6)2を表し;
R6は、水素またはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、その全てが、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される一以上の置換基で置換されてよく;
nは、0、1または2を表し、
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、その全てが、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および -(CH2)p-N(R7)(R8)からなる群から選択された一以上の置換基で任意に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され;
R7およびR8は、独立に、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテル根、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルを表し、ここでの前記フェニルおよびヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され;またはR7およびR8は、窒素原子に結合するときは該窒素原子と共に、アルキルによって更に置換されてよい5〜8員のヘテロ環を形成し;
R9およびR10は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルを表し;
またはR4およびR5は、それらが結合する原子と共に、5、6、7もしくは8員環を構成し、該環は飽和、または部分的もしくは完全に不飽和であってよく、また前記環はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択された一以上の置換基で任意に置換され;
各R11およびR12は、独立に、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはフェニルを表し;
R13は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルを表し;
pは、0、1または2を表す。
本発明に従った方法のための化合物は、単回または複数回投薬の何れかで、単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与され得る。本発明の薬学的組成物は、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000」に開示されている技術のような慣用技術に従って、薬学的に許容される担体または希釈剤並びに他の任意の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに調合することができる。
例2(遊離化合物またはその塩として) 5.0 mg
ヨーロッパ局方乳糖 67.8 mg
セルロース、微結晶(アヴィセル、Avicel) 31.4 mg
アンバーライト(登録商標)IRP88* 1.0 mg
ヨーロッパ局方ステアリン酸マグネシウム q.s.
コーティング:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9 mg
ミワセット(Mywacett) 9-40 T** 約0.9 mg
* ポラクリリンカリウム NF、錠剤崩壊剤、ロームハース(社)
** アシル化モノグリセリドはフィルムコーティングのために可塑剤として使用される。
HPLC-MS (方法 A)
以下の機器を使用する:
ヒューレット・パッカード・シリーズ(Hewlett Packard series) 1100 G1312A Bin Pump
ヒューレット・パッカード・シリーズ 1100 カラムコンパートメント
ヒューレット・パッカード・シリーズ 1100 G1315A DAD ダイオードアレイディテクター(diode array detector)
ヒューレット 1100 MSD
セディア(Sedere) 75 蒸発光散乱検出器(エバポレイティブ・ライト・スキャッターリング・ディテクター;Evaporative Light Scattering detector)。
A: 水中の0.01% TFA
B: アセトニトリル中の0.01% TFA
当該分析は、40℃で、適切な容量のサンプル(好ましくは 1 μl)をグラジエントをつけたアセトニトリルで溶出する当該カラムに添加することにより実施される。
グラジエント:1.5mL/min で 7.5分の間に 5%-100% アセトニトリルのリニア(linear)
検出: 210 nm (DADからのアナログ出力(analogue output from DAD)(ダイオードアレイ検出器))
ELS (ELSからのアナログ出力(analogue output from ELS))
MS イオンモード API-ES
Scan 100-1000 amu ステップ 0.1 amu。
ステップA:冷却濾過および結晶化
または
ステップB:冷却、水での当該化合物の分離、有機溶媒での結晶化
または
ステップC:水性のワークアップ(aquae's work up)とそれに続くカラムクロマトグラフィ。
ステップA:水性のワークアップとそれに続くカラムクロマトグラフィ
または
ステップC:水性のワークアップおよびそれに続く結晶化。
アッセイ(I): ヒト上皮細胞株(FSK-4 細胞)におけるグルコース利用
アッセイの説明:
当該アッセイは、間接的にFSK-4 細胞における呼吸鎖の活性を、 D-(6-3H(N))-グルコースを使用して測定する。3H-プロトンがTCAサイクルにおいて最初に放出され、当該呼吸鎖に輸送され、そこにおいて水に取り込まれる。当該水はその後、D-(6-3H(N))-グルコースから蒸発により分離される。最終的に、当該水の放射能をトップカウンター(Topcounter)を使用して測定する。
ATCC(メリーランド, USA) から入手した FSK-4 細胞を生育培地(以下を添加された McCoy´s 培地、;100 units/mL ペニシリンおよびストレプトマイシンおよび10 % FCS (ウシ胎仔血清))中、37℃、5%で培養する。全ての培地は他に言及のない限りギブコ(Life Technologies、メリーランド、USA)から入手する。
50%有効濃度(EC50)および最高有効性maximal efficacy (Emax) は、GraphPad Prism 3.0 (GraphPad software、Inc.)のHillの式を用いて計算される。ライナー・スロープ(linear slope)は、以下の当該化合物の濃度を使用して決定される;5x、3x、2x、1,5x、1,25x、1x、0.85x、0.7x、0.5x、0.3x、0.2xおよび0x EC50。グルコース利用におけるパーセンテージ増加から、ライナー・スロープが、ミカエリス・メンテン式を使用して計算される。
このアッセイは、当該グルコース利用アッセイにおいて観察される当該試験化合物を原因とするグルコース利用の増加が、ミトコンドリアの呼吸の増加が原因であるのかどうかということを検討するために使用される。これは、単離されたラット肝ミトコンドリアにおける酸素消費を測定することにより行われる。
インビボでのエネルギー消費(酸素消費)における化学的アンカップラーの効果を間接的に熱量測定法により測定する。即ち、動物を気密な容器に配置する。空気は、持続的に導当該容器に導入出される。当該容器に導入出(注入および排出空気)される当該空気における酸素 (O2)および炭素ジオキシド (CO2)のガス濃度は記録され、酸素の消費およびCO2の産生が計算される。その酸素消費およびCO2の産生の量に基き、エネルギー消費が計算される。明らかな有害な効果なしに、問題の容量で、全身のエネルギー消費を増加する化合物は、エネルギー消化を増加する化学的アンカップラーであると考えられる。
Claims (60)
- 式Iに従う化合物並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水和物およびプロドラッグ:
各々 R1およびR2 は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、 -S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R3 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R4 は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2、または-B(OR6)2 を表す;
R6 は水素、またはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その全ては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択される1または複数の置換基からで置換されてもよい;
n は 0、1、または2 を表す;
R5 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、これらは全て、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8) と列挙される中から選択された1または複数により任意に置換されてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)と列挙される中から選択された1または複数の置換基により任意に置換されていてもよい;
R7およびR8は、 独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテルラジカル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルを示し、式中前記フェニルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10)からなる列挙される置換基から1または複数で置換され;または、R7およびR8が窒素に結合する場合には、当該窒素と共に更にアルキルにより置換され得る5〜8員のヘテロ環を形成する;
R9およびR10 は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表す;
または、それらが結合された原子と共に、R4 および R5 は、5、6、7 または 8 員環を構成し、それらは完全にまたは部分的の何れかで飽和していてもよく、または不飽和であってもよく、式中前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる列挙される置換基から1または複数で任意に置換されてもよい;
各々 R11 および R12 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルを表す;
R13 は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアリルを表す;
p は 0、1、または2 である;
ただし、R5 がフェニルである場合には、前記フェニルは置換されているが、フルオロまたはトリフルオロメチルではない;ただし、R5 はシアノメチルではではない;ただし、 R5 がチエニルまたはピリジルの場合、前記チエニルまたはピリジルは置換されている。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中、各々 R1およびR2 は独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、-C(O)OR6,および-S(O)2OR6 からなる列挙から選択される化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、式中各々 R1およびR2 は、独立してアルキル、ハロゲン、またはニトロを表す化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、式中各々 R1およびR2 は独立して C1-6アルキルを表す化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、式中 R1およびR2 は共にメチル、イソプロピル、sec.ブチル、tert.ブチル、メトキシまたはブロモを表す化合物。
- 請求項1から5の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルアミノを表す化合物。
- 請求項1から6の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R3 は C1-4アルキルを表す化合物。
- 請求項1から6の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R3 が メチルである化合物。
- 請求項1から8の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R4 は、ニトロ、シアノ、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、またはS(O)nR6、S(O)2N(R6)2 を表し;およびn は 1または2を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中 R4 は ニトロを表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中 R4 はシアノを表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中 R4 は -C(O)R6 を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中 R4 は -C(O)OR6 を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中 R4 は -C(O)N(R6)2 を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中 R4 は -S(O)2OR6 を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中 R4 は -S(O)nR6 を表す化合物
- 請求項11に記載の化合物であって、式中 R4 は -S(O)2N(R6)2 を表す化合物。
- 請求項1から8の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R4およびR5 はそれらが結合している原子と共に部分的または完全に飽和しても、または不飽和であってもよい5または6員環を構成し、式中、前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される1以上の置換基で任意に置換される化合物。
- 請求項18に記載の化合物であって、式中 R4およびR5 はそれらが結合している原子と共に、[1,3]ジチオラン 1,1,3,3-テトラオキシド、1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-オン、1,1-ジオキソ-チアゾリジン-4-オン、1,1-ジオキソ-チオモルフォリン-3-オン テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、またはテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシドと列挙される中から選択される環を構成し、それらの全ては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される1以上の置換基で任意に置換される化合物。
- 請求項1から17の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R5 はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、その全ては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7,および-NR7-S(O)n-R7と列挙される中から選択される1以上の置換基で任意に置換される化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、式中 R5 が C1-12アルキル、例えば、メチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルを表し、式中前記アルキルは、任意にOR7、C(O)R7、またはシクロアリル、例えば、シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロヘキサンで置換される化合物。
- 請求項21に記載の化合物であって、式中 R7 は水素、C1-4ジアルキルエーテルラジカルおよびエチルを表す化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、式中 R5 は、C2-8アルケニル、ペント-4-エニルおよびヘキサ-5-エニルを表す化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、式中 R5 は、シクロアルキルを表し、これは更に、 C1-6アルキルによって置換されてもよい化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、式中 R5 は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびトリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプチルを表す化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、式中 R5 はアリール、フェニル、またはナフチル、これらの全ては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7と列挙される中から選択される1以上の置換基により任意に置換される化合物。
- 請求項26に記載の化合物であって、式中 R5 はクロロ、ブロモ、またはヨードで置換されたフェニルを表す化合物。
- 請求項26に記載の化合物であって、式中 R5 は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルで置換されたフェニルを表し、当該置換基は更に-C(O)R7、-OR7およびフェニルで置換されてもよい化合物。
- 請求項28に記載の化合物であって、式中 R7 は、水素、またはC1-6アルキルを表す化合物。
- 請求項26に記載の化合物であって、式中 R5 は、ヘテロ環で置換されたフェニルを表す化合物。
- 請求項26に記載の化合物であって、式中 R5 は、-OR7、-C(O)OR7、または-S(O2)R7で置換されたフェニルを表す化合物。
- 請求項31に記載の化合物であって、式中 R7 は C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルで置換された水素を表す化合物。
- 請求項26に記載の化合物であって、式中 R5 は -C(O)R7R8 で置換されたフェニルを表す化合物。
- 請求項33に記載の化合物であって、式中 R7およびR8 は独立して C1-4ジアルキルエーテルラジカル、C1-4アルキル、またはC1-4ヒドロキシアルキルを表し、または R7およびR8 は、それらが渇仰している当該窒素と共に N および任意の O を含む6員環のヘテロ環を形成し、式中前記ヘテロ環は、更に C1-4アルキル で置換されてもよい化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、式中 R5 は
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7 と列挙される中から選択される置換基で任意に置換されたピリジルフラニルおよびイミダゾリルと列挙される中から選択されるヘテロアリールを表す化合物。 - 請求項35に記載の化合物であって、前記ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R7)(R8)と列挙される中から選択された置換で置換される化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、式中 R5 は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-(CH2)p-N(R7)(R8)、-NR7-C(O)R7、-NR7-S(O)n-R7 と列挙される中から選択される置換基で任意に置換されたピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびアゼパニルと列挙される中から選択されるヘテロ環である化合物。
- 請求項37に記載の化合物であって、式中前記ヘテロ環がフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R7)(R8) と列挙される中から選択される置換基で置換された化合物。
- 請求項1から38の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R9およびR10 は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルを表す化合物。
- 請求項1から39の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R11およびR12 は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキルを表す化合物。
- 請求項40に記載の化合物であって、式中 R11 および R12 は独立して水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、または2-ヒドロキシエチルを表す化合物。
- 請求項1から41の何れか1項に記載の化合物であって、式中 R13 が C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキルを表す化合物。
- 請求項42に記載の化合物であって、式中 R13 がメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、または2-ヒドロキシエチルを表す化合物。
- 請求項1から43の何れか1項に記載の化合物であって、式中 n が 2 である化合物。
- 請求項1から44に記載の化合物であって、式中 p が 1 である化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、以下に列挙されるものから選択される化合物;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メタンスルホニル-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E/Z)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-ブチル-2-エンニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド;
(E)-4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-プロピル)-ベンズアミド;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)- 4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
(E)- 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(プロパン-2-スルホニル)-アクリロニトリル;
4-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(3,5-ジメチル-モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ナフタレン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(フラン-2-イルメタンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
2-(5-クロロ-ピリジン-2-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
2-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
3-[3-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル-1-エン-2-スルホニル]-安息香酸;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-フラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-2-メチル-アクリル酸メチルエステル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-スチリル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2-イソブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-アクリロニトリル;
2-[4-(2-ブトキシ-ビニル)-ベンゼンスルホニル]-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-フェニルエチニル-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-エトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル;
2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-sec-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(hex-5-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(4-インド-ベンゼンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロペンタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ノナン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ヘプタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘキサンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E-3-{4-[2-シアノ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エテンスルホニル]-フェニル}-プロピオン酸;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン7-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルメタンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(ブタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(プロパン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(エタン-1-スルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-シクロプロピルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-シクロヘプタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-シクロブチルメタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン-3-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-シクロオクタンスルホニル-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(5-メチル-ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(2-シクロヘキシル-エタンスルホニル)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メチル-ペンタン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)- 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-インド-5-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-2-(ヘキサン-1-スルホニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピル-フェニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタンスルホニル]-アクリロニトリル;
(E)- 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-メトキシ-エタンスルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ペント-4-エン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(アゼパン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(ピロリジン-1-スルホニル)-アクリロニトリル;および
(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(モルフォリン-4-スルホニル)-アクリロニトリル. - 治療において使用するための請求項1から46の何れか1項に記載の化合物。
- 任意の他の治療学的活性化合物との組み合わせにおける、請求項1から46の何れか1項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 請求項1から46の何れか1項に記載の化合物を単位投与量で含む請求項48に記載の組成物。
- ミトコンドリアの呼吸を増加することから利益が得られる疾患を治療するための方法であって、任意な他の治療学的活性化との組み合わせにおいて請求項1から46の何れか1項に記載の化合物の有効量をそれを必要とする患者に対して投与することを具備する方法。
- 請求項1から46の何れか1項に記載の化合物の治療学的有効量を、任意に他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、それを必要とする患者に対して投与することを具備する、肥満、アテローム性動脈硬化、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症、冠血管性心疾患、変形性関節症、胆嚢疾患、子宮内膜、乳房、前立腺若しくは結腸癌の治療、または体重増加の防止、または体重減少の維持、または網膜、腎臓糸球体における糖尿病性微小血管性疾患または末梢性神経細胞のアポトーシスの治療の方法であって、前記他の化合物が同時または経時的の何れかで投与されてもよい方法。
- 請求項51に記載の方法であって、ここで当該疾患が、アテローム性動脈硬化、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症から選択され、且つここで、当該患者が肥満である方法。
- 前記体重増加の防止または体重減少の維持のための請求項51に記載の方法。
- 請求項51に記載の方法であって、当該疾患が肥満症である方法。
- ミトコンドリア呼吸の増加から利益を得られる疾患の治療において使用するための医薬品の製造における請求項1から46の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 肥満症、アテローム性動脈硬化、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症、冠血管性心疾患、変形性関節症、胆嚢疾患、子宮内膜、乳房、前立腺若しくは結腸癌の治療、または体重増加の防止、または体重減少の維持、または網膜、腎臓糸球体における糖尿病性微小血管性疾患または末梢性神経細胞のアポトーシスを治療するための医薬品を製造するための請求項1から46の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 任意に1以上の他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、請求項1から46の何れか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを具備する前記対象におけるミトコンドリア呼吸を増加する方法であって、前記他の化合物が、同時または経時的に投与されてよい方法。
- 任意に1以上の他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、請求項1から46の何れか1項に記載の化合物の有効量を対象に対して投与することを具備する前記対象における反応性酸素種の量を減少する方法であって、前記他の化合物が、同時または経時的に投与されてよい方法。
- 肥満症、2型糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、胆嚢疾患の治療、体重増加の防止または体重減少の維持する方法であって、当該方法がそれを必要とする患者に対して以下の式Iに従う化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水和物およびプロドラッグを、任意に他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、治療学的有効量で投与することを具備する方法であって、ここで他の化合物は、同時または経時的に投与される方法;
各 R1およびR2 は、独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R3 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ ,アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R4 はニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、
-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2、または-B(OR6)2 を表す;
R6 は水素、またはアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、その全ては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびシアノの中から選択される1以上の置換基で置換されてもよい;
n は 0、1、または2 を表す;
R5 は アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、その全ては、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8) と列挙される中から選択された1以上の置換基で任意に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)と列挙される中から選択される1以上の置換基で任意に置換される;
R7およびR8 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテルラジカル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルを表し、ここで、前記フェニルおよびヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10) と列挙される中から選択される1以上の 置換基で任意に置換され;または R7およびR8 が窒素と結合している場合には、前記窒素と共に5から8員環のヘテロ環を形成し、これは、更に、アルキルにより置換されてもよい;
R9およびR10 は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表す;
または R4およびR5 はそれらが結合する原子と共に部分的または完全の何れかで飽和した、または不飽和の 5、6、7、または8 員環を構成し、前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される1以上の置換基で任意に置換されてもよい;
各 R11およびR12 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルを表す;
R13 は ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアリルを表す;
p は 0、1、または2 を表す。 - 式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水和物およびプロドラッグを、任意に他の治療学的活性化合物との組み合わせにおいて、肥満症、2型糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、胆嚢疾患の治療、体重増加の防止または体重減少の維持のための医薬品の製造における使用;
各 R1およびR2 は独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R3 は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ ,アルキルアミノ、-C(O)OR6、-S(O)2OR6、-S(O)nR6、-OC(O)R6、-NHC(O)R6、または-N(C(O)R6)2 を表す;
R4 はニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R6、 -C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-S(O)2OR6、S(O)nR6、S(O)2N(R6)2、-P(O)(OR6)2、または-B(OR6)2 を表す;
R6 は 水素、またはアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、その全ては、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびシアノの中から選択される1以上の置換基で置換されてもよい;
n は 0、1、または2 を表す;
R5 は アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを表し、その全ては、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R7、-S(O)nR7、-O-C(O)R7、-C(O)-O-R7、-C(O)-R7、-C(O)-N(R7)(R8)、-N(R7)(R8)、-(CH2)p-N(R8)-C(O)-R7、-B(OR7)(OR8)、-(CH2)p-O-R7、-NR7-C(O)R7、NR7-S(O)nR7および-(CH2)p-N(R7)(R8) と列挙される中から選択された1以上の置換基で任意に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11 -C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R11)-C(O)-R12、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-(CH2)p-N(R11)(R12)と列挙される中から選択される1以上の置換基で任意に置換される;
R7およびR8 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ジアルキルエーテルラジカル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルを表し、ここで、前記フェニルおよびヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-N(R9)(R10)および-(CH2)p-N(R9)(R10) と列挙される中から選択される1以上の 置換基で任意に置換され;または R7およびR8 が窒素と結合している場合には、前記窒素と共に5から8員環のヘテロ環を形成し、これは、更に、アルキルにより置換されてもよい;
R9およびR10 は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表す;
または R4およびR5 はそれらが結合する原子と共に部分的または完全の何れかで飽和した、または不飽和の 5、6、7、または8 員環を構成し、前記環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロと列挙される中から選択される1以上の置換基で任意に置換されてもよい;
各 R11およびR12 は独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルを表す;
R13 は ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアリルを表す;
p は 0、1、または2 を表す。
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