JPS61218558A - ３，５―ジイソプロピル―４―ヒドロキシスチレン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロ
キシスチレン誘導体またはその塩、及びこれを有効成分
とする抗アレルギー剤に関するものである。更に詳しく
は、本発明は、一般式（１３（式中、几はＯＯＲ（Ｒは
水酸基、０１〜Ｃ４のアルコキシ基、ＮｆｉＲ’（Ｒ’
は水素、アミノ基、フェニルアミノ基、アミド基、０２
〜Ｃ６のアルケニル基または０２〜Ｃ４のヒドロキシア
ルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ基を
表わす〕で示される基または８０２Ｒ（ＩＩＬはＣ１〜
Ｃ８のアルキル基またはフェニル基を表わす）で示され
る基を表わし、８２は水素、シアノ基、アミド基、ＮＨ
ＯＯＲ（Ｒは０１　％　ａｓのアルキル基またはフェニ
ル基を表わす）で示される基または８０１Ｒ７？ （ＲはＯｉ〜Ｃ８のアルキル基またはフェニル基を表わ
す）で示される基を表わす。） で表わされる新規な３．５−ジイソプロピル−４−ヒド
ロキシスチレン誘導体またはその塩、及びこれを有効成
分とする抗アレルギー剤に関するものである。

（従来の技術） ブレチン・オブ・ケミカル・ソサイアテイー・オブ・ジ
ャパン（Ｂｕｌ　１．　Ｏｈｅｍ、　８ｏｃ、　Ｊａｐ
ａｎ　）、５４．１１０８（１９８１）には、強力な脱
共役剤である３、５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデンマロニトリルの同族体として３．５
−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデンマロニ
トリルが報告されているが、その生理活性については報
告されておらず、その池の３．５−ジイソプロピル−４
−ヒドロキシスチレン誘導体についての報告は殆んどな
く、かつその生理活性についても殆んど報告されていな
い。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは本発明による前記一般式（１）で表わされ
る新規３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレ
ン誘導体が多くの有機化合物の合成中間体として有用で
あり、かつそれ自身抗アレルギー作用を有することを見
出し本発明を完成した。

（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明に
よる新規化合物は下記の一般式（１）で表わされる。

（式中、几はＣＯＲ（Ｒは水酸基、Ｃ１〜Ｃ４のアル−
１−シ基、ＮＥＡＲ’（Ｒ’は水素、アミノ基、］エニ
ルアミノ基、ア【ド基、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル基また
は０２〜Ｃ４のヒドロキシアルキル基を表わす）で示さ
れる基またはモルホリノ基を表わす〕で示される基また
は８０２Ｒ’（Ｒ’はａｌ〜Ｃ８のアルキル基またはフ
ェニル基を表わす）で示される基を表わし、がは水素、
シアノ基、アミド基、Ｎ■ＣＯＲ’　（Ｒ’は０１〜Ｃ
８のアルキル基またはフェニル基を表わす）で示される
基または８０２Ｒ７＜　ＢＹはｃｌ〜Ｃ８のアルキル基
またはフェニル基を表わす）で示される基を表わす。） 本発明による一般式（１）で表わされる化合物は、塩基
と塩を形成することが可能であり、本発明による化合物
の塩としては、本発明の化合物と塩基から造塩可能な任
意のものが対象となる。具体的には、例えば（１）金属
塩、待ｔζアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニ
ウムとの塩、（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、
特にメチルアミン、メチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン
、ヘキサメチレンイミン、アニリン、ピリジン等との塩
がある。

これらの塩を抗アレルギー剤として使用する場合（こは
生理的に許容されるものを選ぶべきである。

本発明による化合物の代表例を挙げれば表１のようにな
る。

化合物の合成について説明する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物を合成する方
法には次の様なものが挙げられる。例えば、（１）一般
式（１）で表わされる化合物のうち、一般式（ここで、
Ｒ１はＯＯＲ”（Ｒ”は水酸基、０１〜Ｃ４のアルコキ
シ基、ＮＨＫ　（Ｒは水素、アミノ基、フェニルアミノ
基、アミド基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基または０２〜
Ｃ４のヒドロキシアルキル基を表わす）で示される基ま
たはモルホリノ基を表わす〕で示される基または８０３
Ｒ（Ｒは０１〜Ｃ８のアルキル基またはフェニル基を表
わす）で示される基を表わし　Ｒ８は水素、シアノ基、
アミド基または８０２Ｒ（ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基
またはフェニル基を表わす））で表わされる化合物は、
３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドとＲ１−ＯＨ，Ｒ９（ここで、Ｒ１はＯＯＲ”（Ｒ
”は水酸基、０１〜Ｃ４のアルコキシ−１ＮＩＩＲ’　
（Ｒ’は水素、アミノ基、フェニルアミノ基、アミド基
、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基または０２〜Ｃ４のヒドロ
キシアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリ
ノ基を表わす〕で示される基または８０２Ｒ（ＲはＣ１
〜Ｃ３のアルキル基またはフェニル基を表わす）で示さ
れる基を表わし、Ｒ９は水素、カルボキシル基、シアノ
基、アミド基または８０ｇＲ（ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキ
ル基またはフェニル基を表わす））で表わされる化合物
とを塩基触媒を用いて反応させることにより合成される
。この合成法は、クネーフエナーゲル反応として知られ
ている反応を用いるものであり、触媒として用いること
ができる塩基としてはアンモニア、−級アミン、二級ア
ミンまたはそれらの塩がある。用いることができる塩基
および塩の具体例を挙げればアニリン、ピペリジン、ピ
ロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジン等がある
。

一般式ｎ１−ａｎ２−Ｂ９で表わされる化合物としてマ
ロン酸、マロン酸モノエステル、マロン酸モノアミド等
を用いた場合には条件を選ぶことにより脱炭酸され　Ｒ
８が水素である化合物を得ることも可能である。

（２）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（３）（ここで、几　は０１％　０４のアルコキシ基、
アミノ基、０２〜Ｃ５のアルケニルアミノ基、０２〜Ｃ
４のヒドロキシアルキルアミノ基またはモルホリノ基を
表わす）で表わされる化合物は合成法（１）に述べた方
法により合成された３、５−ジイソプロピル−４−ヒド
ロキシ桂皮酸にＲＨ（ＲはＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
アミノ基、０２〜Ｃ６のアルケニルアミノ基、０２〜Ｃ
４のヒドロキシアルキルアミノ基またはモルホリノ基を
表わす）で表わされる化合物とを％　（ａ）Ｎｏ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等のカルボ
ジイミドを脱水剤として用い反応させることによって、
（ｂ）塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等のイオ
ウまたはリンのハロゲン化物または酸ハロゲン化物の共
存下に反応させることによって合成することができる。

几　が０１〜Ｃ４のアルコキシ基である場合には、硫酸
、ｐ−トルエンスルホン酸等を触媒として反応させて目
的物を得ることもできるし、その他の多くの一般的に用
いられるエステル合成法を適用することによって目的物
を得ることができる。几　がＣ２〜Ｃ５のアルケニルア
ミノ基、Ｃ２〜Ｃ４のヒドロキシアルキルアミノ基また
はモルホリノ基である場合には、上記に記載した以外の
一般にカルボン酸およびその誘導体からのアミドの合成
に用いられる反応を同様に用いることができる。

（３）　　３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシシ
ンナムアミドは上記合成法（１）または（２）の方法に
より得られた３、５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ
桂皮酸エステルにアンモニアを反応させること（ζよっ
て、あるいは３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドにシアノ酢酸をピペリジン等の塩基存
在下に反応させて得られる３、５−ジイソプロピル−４
−ヒドロキシシンナモニトリルを酸またはアルカリ等に
より加水分解することによって合成することができる。

　′ （４）　　一般式（１）で表わされる化合物のうち、一
般式（４）〔ここで、凡　は水酸基、０１〜Ｃ４のアル
コキシ基またはＮＨＲ（Ｒは水素、アミノ基、フェニル
アミノ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基または０２〜Ｃ４
のヒドロキシアルキル基を表わす）で示される基を表わ
し、Ｒ６は０１〜Ｃ８のアルキル基またはフェニル基を
表わす〕で表わされる化合物は次の様な方法により合成
することができる。

エルレンマイヤーのアズラクトン合成法にもとづｔｋ、
３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドとＲ”Ｃ０ＮＨＯＨ２０００Ｈ（ＢｅはＯｘ〜Ｃ８
のアルキル基またはフェニル基を表わす）で表わされる
Ｎ−アシルグリシンを無水酢酸存在下に反応させ、下記
の式（５） ＜　Ｈａは０１〜Ｃ８のアルキル基またはフェニル基を
表わす）で表わされる化合物（５）を得、（ａ）化合物
（５）をアセトン、メタノール等の溶媒に溶解し、希塩
酸等の希鉱酸水溶液あるいは水酸化ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物または水酸化バリウム等のアルカリ土
類金属水酸化物の水溶液で加水分解することにより、ａ
　が水酸基である一般式（４）で表わされる化合物を得
ることができる。（６）化合物（５）を水酸化ナトリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物あるいは水酸化バリウム等
のアルカリ土類金属水酸化物存在下に０１〜Ｃ４のアル
コールによりアルコリシスすることにより、几　が０１
〜Ｃ４のアルコキシ基である一般式（４）で表わされる
化合物を得ることができる。（Ｃ）化合物（５）をＲＮ
ＨＮＨ，（Ｒ’は水素またはフェニル基を表わす）で表
わされるヒドラジン類と反応させ、次いで水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物または水酸化バリウム等
のアルカリ土類金属水酸化物を用いて加水分解すること
により、ＲがＮＥ［ＮＨＲ（Ｒは水素またはフェニル基
を表わす）で表わされる化合物を得ることができる。（
ｄ）化合物（５）をＲＮＨ２（Ｒ１８は水素、Ｃ２〜Ｃ
６のアルケニル基または０２〜Ｃ４のヒドロキシアルキ
ル基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、次いで
水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物または水酸
化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物を用いて加水
分解することにより、ＲがＮＨＲ（Ｒは水素、Ｃ２〜Ｃ
６のアルケニル基または０２〜Ｃ４のヒドロキシアルキ
ル基を表わす）で表わされる化合物を得ることができる
。

また、Ｐ、Ｋｕｍａｒらの方法〔インディアン・ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイアテイー（Ｉｎｄｉａｎ
　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　８ｏｃ、　）　、セクシＥｉ　：
／　Ｂ（５ｅｃｔ、　Ｂ　）、４１６（１９８１）−）
に従って、−〇〇ＮＦｆＣＨ２０００Ｈ（凡は０１〜Ｃ
８のアルキル基またはフェニル基を表わす）で表わされ
るＮ−アシルグリシンを出発原料として、下記の式（６
）（Ｒは０１〜Ｃ８のアルキル基またはフェニル基を表
わす）で表わされる化合物を得、これを出発原料とした
場合には前述の（ａ）、　（０）、　（ｄ）の方法で必
要とした加水分解反応工程を省略することが可能である
。

本発明による前述の一般式（１）で表わされる化合物は
多くの有機化合物の中間体としても有用である。例えば
、Ｐ、　Ｋｕｍａｒらの方法〔インディアン・ジャーナ
ル・オン・ケミカル・ソサイアテイー（Ｉｎｄｉａｎ　
Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　８ｏｃ、　）、セクションＢ（８ｅ
ｃｔ、　Ｂ　）、４１６（１９８１））に従ってβ−ア
シルアミノ−３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ
シンナムアミドを無水酢酸と酢酸ナトリウム存在下に反
応させることにより、２−＠換−５−（３，５−ジイソ
プロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダ
シリン−５−オンを得ることができる。

本発明による一般式（１） （式中、ＢはＯＯＲ”（Ｒ”は水酸基、０１〜Ｃ４のア
ルコキシ基、？ｔＨＲ’　（Ｒ’は水素、アミノ基、フ
ェニルアミノ基、アミド基、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル基
または０２〜Ｃ４のヒドロキシアルキル基を表わす）で
示される基またはモルホリノ基を表わす〕で示される基
または８０２Ｒ（ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはフ
ェニル基を表わす）で示される基を表わし、ｌは水素、
シアノ基、アミド基、ＮＨＯＯＲ（Ｒはｃ、Ｃ８のアル
キル基または）工二ル基を表わす）で示される基または
５ｏ２ｎ７（Ｒ７は０１〜Ｃ８のアルキル基またはフェ
ニル基を表わす）で示される基を表わす）で表わされる
３゜５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレン誘導
体及びその塩は抗アレルギー剤として有効である。抗ア
レルギー作用はモルモット肺切片を用いる８　Ｒ８−Ａ
　（ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ
ｏｆ　ａｎａｐｈｌａｘｉｓ　）生合成または遊離抑制
試験あるいは受動皮膚アナフィラキシ−（ＰＯＡ）反応
・抑制試験により明らかにした。

（１）８Ｒ８−人生合成または遊離抑制作用圧出らの方
法〔日本薬理学会誌、６６．１９４（１９７０））およ
びコーノーワタナベらの方法〔ジャーナル・オン・イム
ノロシイ（Ｊ。

Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　）、１２５，９４６（１９８０
））に準じて、８Ｒ８−人生合成または遊離抑制作用を
調べた。

ハートレイ系雄生モルモット（体重３５０〜４５０９　
）の臀筋内及び腹腔内に卵白アルブミン溶液（１００呼
／耐）各Ｌｓ＋ｌを１回注射して感作し、注射４週間後
に放血致死せしめ、直ちに右心室より冷タイロイド液を
注入して肺を潅流し、血液を除いた。肺を２−以下の細
片とし、５００１Ｆずつをタイロイド液４．８４−の入
った各試験管に入れた。これにジメチルスルホキシド（
ＤＭ８０）に溶解した化合物（１）　０．０１　ｍｌを
加え、３７℃で１０分間インキュベート後、更に卵白ア
ルブミン溶液（１０’ｊＦ／ｄ）０．１５−を加え、３
７℃で２０分間インキュベートした。対照にはＤＭ８０
を加えて同様に反応させ゛た。インキュベート後、反応
液をガーゼで一過し、Ｐ液中の８１８−Ａを定量した。

８ＢＢ−Ａの定量は、モルモット回腸を用いたアグヌス
法により行なった。即ち、タイロイド液（３１°Ｃ１空
気通気）を満した１０ｇ／のアグヌス管にモルモット摘
出回腸（長さ＝２〜３ｃＩｌ）を懸垂し、ヒスタミン（
０，１μｆ　／　ｍｌ　）による収縮反応が一定となっ
た後、１μＭアトロピン及び１声ピリラミン存在下で上
記の反応ｐ液中の８Ｒ１１１−ムを測定した。抑制率（
５％）は対照による収縮高を１００として求めた。

表２に代表的化合物の８Ｒ８−人生合成・遊離抑制作用
を示す。この結果から、本発明による一般式（１）で表
わされる化合物は８Ｒ８−人生合成・遊離を強く抑制す
ることが分る。なお化合物番号は表１の化合物番号に対
応したものである。

（ＩＤ　　ラット同種受動皮膚アナフィラキシ−（ＰＯ
Ａ）に対する抑制作用 抗血清の作製はＩ、Ｍｏｔａの方法〔イムノロシイ（Ｉ
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　）　、ヱ、６８１（１９６４））
、ＰＣム反応は火山らの方法〔日本薬理学会誌、７４．
１７９（１９７８））に準拠して行なった。

抗血清の作製 卵白アルブミン溶液（２ｑ／ｄ）をウィスター系雄性ラ
ット（体重２００〜２６０Ｆ）の両大腿部をζｏ、５ｇ
ｚ／１００ｆ（体重の割合で筋肉内注射し、同時に百日
ぜきワクチン（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉ
ｓ、　２　Ｘ　１０　　個／ｓｄ、千葉県血清研究所）
を１１ｄ／ラツト腹腔内投与した。感作１２日後、エー
テル麻酔下で後大動脈より採血し、血清を分離して一８
０℃で保存した。

ＰＣム反応 ウィスター系雄性ラット（体重１８０〜２１０ｆ）を１
群４匹として用いた。背部を除毛し、生理食塩水で３２
倍に希釈した抗血清を背部皮、内の４ケ所に０．０５ｇ
ｔづつ注射した。４８°時間後、生理食塩水に溶解した
卵白アルブミン（２Ｍｌ／ｄ　）とエバンスブルー（Ｉ
ＯＷｇ／ｇＪ）との等量混液を１ｄラット尾静脈内注射
し、３０分後後エーテル麻酔下放血致死させ、背部をは
く離した。色素漏出した青染円の面積を測定し、対照群
と比較して抑制率（９６）を求めた。

被検化゛合物は０．２％ツイーン８０を含む２．５％ア
ラビアゴム水溶液に懸濁したものを０．５ｍ／１００ｆ
体重の割合で抗原注射１時間前に経口投与した。なお、
対照薬のトラニラストは抗原注射３０分前に経口投与し
た。

試験の結果、化合物■は１００４／ｋｇ体重の割合で経
口投与したとき、ＰＣム反応を３４９６抑制した。対照
薬としたトラニラストは３００ｑ／ｋｇ体重の割合で経
口投与した場合、ＰＣム反応を４０９６抑制した。

急性毒性 ＩＯＲ系雌性マウス（体重２３〜２６ｆ）を用い、１群
６匹とした。化合物（１）〜（至）を０．２９６ツイー
ン８０を含む２．５９６アラビアゴム水溶液に懸濁した
ものを０．１ｊｌｌ／１０９体重の割合で経口投与した
。投与後２週間にわたり、一般症状を観察して、死亡例
／供試例数を求め、５０％致死量Ｌ　Ｄｓｏ　（’ｌ／
　ｋｇ　）を推定した。その結果、本発明の化合物（１
）〜（ｍ）は１０００１１ｇ／確投与でも死亡例が観察
されず、化合物（１）〜（、Ｉ）のＬＤ５．は１０００
ｆｆｆ／ｋｇ以上であると推定され、低毒性であること
が分った。

調剤および投与量 本発明による抗アレルギー剤の製剤としては、経口、経
腸または非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶこと
ができる。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細粒
剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤、注射剤等を挙げる事が
できる。本発明による抗アレルギー剤の製剤の担体とし
ては、経口、経腸、その他非経口的に投与するために適
した有機または無機の固体または液体の、通常は不活性
な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば結
晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および
油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。製剤中の
担体に対する本発明抗アレルギー剤の割合は０．２〜１
００％の間で変化させることができる。また、本発明に
よる抗アレルギー剤は、これと両立性の他の抗アレルギ
ー剤、その他の医薬を含むことができる。この場合、本
発明の抗アレルギー剤がその製剤中の主成分でなくても
よいことはいうまでもない。

本発明による抗アレルギー剤は、一般に所望の作用が副
作用を伴うことなく達成される投与量で投与される。そ
の具体的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、
一般に成人１日当り１０１１ｇ〜１０Ｆ、好ましくは２
０１１ｇ〜５ｆ程度で投与されるのが普通であろう。な
お、本発明の抗アレルギー剤は有効成分として１ｑ〜５
ｆ１好ましくは３１１ｇ〜１ｆの単位の数学的製剤とし
て投与することができる。

（実施例） 次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。

実施例１　化合物Ｉの合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド６．１８Ｆとマロン酸８．１２Ｆをピリジン２０ｄ
に溶解し、６０℃に加熱しながら１２時間攪拌した。減
圧下でピリジンを留去し、残渣に水５０１ｄを加え、３
Ｎ塩酸を用い、酸性とした後、クロロホルム−エタノー
ルを混合溶媒により抽出した。抽出液の溶媒を除去し、
残渣をクロロホルムより晶析し化合物Ｉを５．２１Ｆ得
た。

実施例２　化合物Ｉの合成 無水エタノール１０ｇＩＩ？に塩化チオニル５２４ｊｌ
Ｆを一５℃で滴下し、１０分間攪拌後、化合物ｌ９９３
１１Ｆを一５℃で一度に加え、徐々に室温まで昇温し、
室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール
に溶解し、再びエタノールを留去した。同様の操作を２
回行なった後、残渣をシリカゲルを担体とするカラムク
ロマトグラフィーにかけクロロホルムにて溶出し、化合
物Ｉを１．Ｏｆ得た。

実施例３　オキサシロンの合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド１０．３２ｆとＮ−ベンゾイルグリシン１０．７３
Ｆを無水酢酸６０１１１に溶解し、無水酢酸ナトリウム
４．８８ｆを加え、１００℃で２時間反応させた。減圧
下で無水酢酸を留去し、残渣にクロロホルムを加え、２
回水洗した。クロロホルム層を濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサンから晶析
し、４−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベ
ンジリデン）−２−フェニル−５−オキサシロン（以下
オキサシロンと略称する）を５．８３ｆ得た。

実施例４　化合物■の合成 実施例３で得たオキサシロン８．９２Ｆをアセトン３７
ｍ１ｓ水１２１／に懸濁し、３Ｎ塩酸３−を加え、−夜
加熱還流し、冷却後、減圧下にアセトンを留去した。生
成した結゛晶をＰ別、３回水洗し、白色結晶５．４５Ｆ
を得た。この結晶をメタノール４０ｍ１に懸濁し、２０
％水酸化ナトリウム水溶液５．３８−を加え、室温で４
時間攪拌した。３Ｎ塩酸で中和後、クロロホルム−エタ
ノールの混合溶媒で抽出し、抽出液を濃縮後、残渣をメ
タノール−ベンゼンより晶析し、化合物量を１．３４ｆ
得た。

実施例５　化合物Ｖの合成 実施例３で得たオキサシロン５．０９ｆをメタノール９
０Ｍｔに懸濁し、２０％水酸化ナトリウム水溶液５．２
　ｍｌを加え、室温で一夜攪拌した。３Ｎ塩酸で中和後
、クロロホルムにて抽出し、溶媒を除去した後、残渣を
シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム−エタノール（９：ＩＶ／Ｖ）で溶出
し、化合物マを５．３１得た。

実施例６　化合物■の合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド５．１５ＪＦとＮ−アセチルグリシン８．５１Ｆを
無水酢酸４０ｗ１に懸濁し、無水酢酸ナトリウム２．４
４１を加え、１００°Ｃに加熱し、４時間反応させた。

無水酢酸を留去し、残渣譬ζ水３０ｓ／を加え、炭酸ソ
ーダ水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルムで溶出し、溶媒を留去
し、黄色結晶５．５９９を得た。得られた黄色結晶をメ
タノール２０’ｇ／に溶解し、２０９６水酸化ナトリウ
ム水溶液２．４　ｄを加え、室温で一夜攪拌した後、３
Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去
し、残渣をクロロホルム−エタノールより晶析し、化合
物■を１．２４ｙ得た。

実施例７　化合物■の合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド４．１２ｆとメタンスルホニル酢酸エチルエステル
８．３２Ｆをベンゼン６０ｍ１に溶解し、ピペリジン９
．４　ｍｌ　ｓ酢酸１．２　ｍｌを加えディーン・スタ
ーク装置により生成する水を除去しながら２．５時間加
熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解し、水洗し、溶媒を留去したのち、シリカゲル
を担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルムで溶出し、化合物■を１．２０ｆ得た。

実施例８　化合物■の合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド８．２４Ｆとシアノ酢酸５．６６ｆをベンゼン３０
０ｄに溶解し、ピペリジン０．３２　ｍｌと酢酸２．０
　ｗｌを加え、ディーン・スターク装置を用いて、生成
する水を除去しながら５時間加熱還流し、冷却後、生成
した沈殿物を炉別した。得られた沈殿物をトルエン１５
０ｍ１に懸濁し、ピリジン５ｓｔを加え、９０℃に加熱
し、−夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを
担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル−ヘキサン（２：１１’／Ｖ）にて溶出し、３．５−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシシンナモニトリルを６
．９１得た。

３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシシンナモニト
リル８．２１Ｆをメタノール５（Ｊｘｌに溶解し、３０
９６過酸化水素水４．７５ｇ／、　２０９６水酸化ナト
リウム２．８５　ｍｌを加え、３５〜４０℃で３時間反
応させた。３Ｎ塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出
し、抽出液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロロホ
ルムより晶析し、化合物■を１，７０）得た。

実施例９　化合物■の合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド６．１８Ｆとα−シアノアセトアミド２．７８９を
エタノール４０−に溶解し１．ピペリジンｌｓｌを加え
、５．５時間、加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、
残渣をエタノールに溶解し、少量の水を加え生成する結
晶を炉別した。得られた結晶をベンゼンより再結晶し、
化合物■を４．２１得た。

実施例１０　化合物■の合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド８．０９９とマロンアミド１，５３Ｆをエタノール
３０ｔ／に溶解し、ピペリジン９．２ｍ１ｓ酢酸０．６
　ｍｌを加え、６時間加熱還流した。反応液にクロロホ
ルムを加えた後、水洗し、クロロホルム層を分離し、溶
媒を留去後、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルム−エタノール（４
：ＩＶ／ｌにて溶出し、化合物■を４５０ｑ得た。

実施例１１　化合物Ｘの合成 実施例３で得たオキサシロン１．９６Ｆを乾燥テトラヒ
ドロフラン１００ゴに溶解し、室温にて乾燥アンモニア
を２時間通気した。溶媒を減圧留去した後、残渣をメタ
ノール３０ｇ／に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶
液１　ｔｘｌを加え室温にて一夜攪拌した。反応溶液を
３Ｎ塩酸で中和した後、クロロホルム−エタノール混合
溶媒で抽出し、抽出液の溶媒を留去後、残渣をアセトン
−ヘキサンより晶析すると化合物Ｘが１．４３Ｆ得られ
た。

実施例１２　化合物■の合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド４．１２Ｆとフェニルスルホニル酢酸アｔｔ’８．
９８ｆをベンゼン６０ｙｘｌに懸濁し、ピペリジン０．
４　ｍｌと酢酸１．２　ｍｌを加え、ディーン・スター
ク装置を用い、生成する水を除去しながら５．５時間加
熱還流した。冷却後、生成する沈殿を炉別し、エタノー
ルより晶析し化合物Ｍを５．８４９得た。

実施例１３　化合物■の合成 化合物■２．４８ｆとアリールアミン５７０りをクロロ
ホルム３０諺ｌに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９２Ｆ
を加え、室温で１時間攪拌し、反応溶液を水洗後、クロ
ロホルム層を濃縮し、残渣をベンゼン−ヘキサンから晶
析し化合物■を２，２ｆ得た。

実施例１４　化合物１厘の合成 化合物１２．４８Ｆとエタノールアミン６１０岬をクロ
ロホルム３０ｍ＋４？に溶解し、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．
９２Ｆを加え、室温で１時間攪拌し、反応溶液を水洗後
、クロロホルム層を濃縮し、残渣をシリカゲルを担体と
するカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム−
エタノール（９：ＩＶ／ｌにて溶出し、目的物を含む両
分を濃縮後、残渣をエタノール−水より晶析し化合物１
厘を１．３０ｆ得た。

実施例１５　化合物Ｖの合成 化合物１１．２４ｊＦとモルホリン４１５ｑをクロロホ
ルム３０ｍに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９５９Ｗｇを加
え、室温で１２時間攪拌し、反応溶液を水洗後、クロロ
ホルム層を濃縮し、残渣をベンゼン−ヘキサンより晶析
し、化合物Ｖを１２得た。

実施例１６　化合物Ｘマの合成 実施例３で得たオキサシロン１．１８Ｆをエタノール４
０ｇ／に懸濁し、８０％ヒドラジン・１水和物０．７５
　ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌し、生成した沈殿を
炉別すると白色結晶ｔ、ｏｓｐが得られた。得られた結
晶８４６ｆｑをメタノール２０ｍ１に懸濁し、２０％水
酸化ナトリウム水溶液０．４　ｄを加え、室温で一夜攪
拌した。反応溶液を３Ｎ塩酸で中和後、溶媒を留去した
。残渣をエタノールより晶析し、化合物Ｘマを２４０岬
得た。

実施例１７　化合物■の合成 実施例３で得たオキサシロン１．９６ｆを乾燥テトラヒ
ドロフラン５０１１１Ｉ！Ｌに溶解し、フェニルヒドラ
ジン１．０８Ｆのテトラヒドロフラン溶液（１０ｄ）を
加え、室温で４時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を
エタノールより晶析して結晶物１．１ＬＰを得た。得ら
れた結晶９７４４をメタノール５０−に懸濁し、２０９
６水酸化ナトリウム水溶液０．４　ｍｌを加え、室温に
て１日攪拌した。反応溶液を３Ｎ塩酸で中和した後、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去し、残渣をベ
ンゼン−ヘキサンより晶析し化合物■を７７０ｑ得た。

実施例１８　化合物Ｎの合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド８．０９Ｆとシアノアセチル尿素１．９１ダをベン
ゼン６０１ｄに溶解し、ピペリジン０．２　ｍｌと酢酸
０．６　ｍｌを加え、ディーン・スターク装置を用いて
、生成する水を除去しながら７時間加熱還流した。冷却
後、生成した沈殿をＰ別し、エタノール−水から晶析し
化合物ｍを１．８Ｆ得た。

実施例１９　化合物）鳳の合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド４．１２Ｆとメタンスルホニルアセトニトリル２．
７６’ｌをベンゼン６０ｍ１に溶解し、ピペリジン０．
３　ｔｅｌと酢酸０．９　ｍｌを加え、ディーン・スタ
ーク装置を用いて、生成する水を除去しながら２時間加
熱還流した。冷却後、濃縮し生成した結晶をＰ別、洗浄
し化合物蓮を８．７３（／得た。

実施例２０　化合物■の合成 ３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド８．０９Ｆとフェニルスルホニルアセトニトリル２
．７７９をベンゼン６０ｍ１に溶解し、ピペリジン０．
２１１ｔと酢酸０．６−を加え、ディーン・スターク装
置を用いて、生成する水を除去しながら１．５時間加熱
還流した。冷却後、濃縮し、生成する結晶をＰ別、洗浄
し、化合物■を４．５ｆ得た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式（１）で表わされる３，５−ジイソ
   プロピル−４−ヒドロキシスチレン誘導体及びその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ｛式中、Ｒ＾１はＣＯＲ＾３〔Ｒ＾３は水酸基、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４のアルコキシ基、ＮＭＲ＾４（Ｒ＾４は水素、
   アミノ基、フェニルアミノ基、アミド基、Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ５のアルケニル基またはＣ＿２〜Ｃ＿４のヒドロキシア
   ルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ基を
   表わす〕で示される基または ＳＯ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基
   またはフェニル基を表わす）で示される基を表わし、Ｒ
   ＾２は水素、シアノ基、アミド基、ＮＨＣＯＲ＾６（Ｒ
   ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基またはフェニル基を
   表わす）で示される基またはＳＯ＿２Ｒ＾７（Ｒ＾７は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基またはフェニル基を表わす
   ）で示される基を表わす。｝
2. （２）Ｒ＾１がカルボキシル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４の
   アルコキシカルボニル基である特許請求の範囲第１項記
   載の３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレン
   誘導体。
3. （３）Ｒ＾１がＣＯＮＨＲ＾４（Ｒ＾４は水素、アミノ
   基、フェニルアミノ基、アミド基、Ｃ＿２〜Ｃ＿５のア
   ルケニル基またはＣ＿２〜Ｃ＿４のヒドロキシアルキル
   基を表わす）で示される基またはモルホリノ基である特
   許請求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピル−４
   −ヒドロキシスチレン誘導体。
4. （４）Ｒ＾１がＳＯ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿
   ３のアルキル基またはフェニル基を表わす）で示される
   基である特許請求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプ
   ロピル−４−ヒドロキシスチレン誘導体。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項記載
   の３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレン誘
   導体。
6. （６）下記の一般式（１）で表わされる３，５−ジイソ
   プロピル−４ヒドロキシスチレン誘導体及びその塩を有
   効成分とする抗アレルギー剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ｛式中、Ｒ＾１はＣＯＲ＾３〔Ｒ＾３は水酸基、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４のアルコキシ基、ＮＨＲ＾４（Ｒ＾４は水素、
   アミノ基、フェニルアミノ基、アミド基、Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ５のアルケニル基またはＣ＿２〜Ｃ＿４のヒドロキシア
   ルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ基を
   表わす〕で示される基または ＳＯ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基
   またはフェニル基を表わす）で示される基を表わし、Ｒ
   ＾２は水素、シアノ基、アミド基、ＮＨＣＯＲ＾６（Ｒ
   ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基またはフェニル基を
   表わす）で示される基またはＳＯ＿２Ｒ＾７（Ｒ＾７は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基またはフェニル基を表わす
   ）で示される基を表わす。｝