JPH0680025B2 - ３，５―ジイソプロピル―４―ヒドロキシスチレン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤 - Google Patents
３，５―ジイソプロピル―４―ヒドロキシスチレン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤Info
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- JPH0680025B2 JPH0680025B2 JP60058970A JP5897085A JPH0680025B2 JP H0680025 B2 JPH0680025 B2 JP H0680025B2 JP 60058970 A JP60058970 A JP 60058970A JP 5897085 A JP5897085 A JP 5897085A JP H0680025 B2 JPH0680025 B2 JP H0680025B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキ
シスチレン誘導体またはその塩を有効成分とする抗アレ
ルギー剤に関するものである。更に詳しくは、本発明
は、一般式（１） ｛式中、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4のアルコキシ
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R2は水素、シアノ基、アミド基、NHCOR6（R6は
C1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示さ
れる基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で示される基を表わす。｝ で表わされる新規な3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロ
キシスチレン誘導体またはその塩を有効成分とする抗ア
レルギー剤に関するものである。
シスチレン誘導体またはその塩を有効成分とする抗アレ
ルギー剤に関するものである。更に詳しくは、本発明
は、一般式（１） ｛式中、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4のアルコキシ
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R2は水素、シアノ基、アミド基、NHCOR6（R6は
C1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示さ
れる基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で示される基を表わす。｝ で表わされる新規な3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロ
キシスチレン誘導体またはその塩を有効成分とする抗ア
レルギー剤に関するものである。
（従来の技術） ブレチン・オブ・ケミカル・ソサイアテイー・オブ・ジ
ヤパン（Bull.Chem.Soc.Japan）、54、1108（1981）に
は、強力な脱共役剤である3,5−ジタ−シヤリーブチル
−４−ヒドロキシベンジリデンマロニトリルの同族体と
して3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデ
ンマロニトリルが報告されているが、その生理活性につ
いては報告されておらず、その他の3,5−ジイソプロピ
ル−４−ヒドロキシスチレン誘導体についての報告は殆
んどなく、かつその生理活性についても殆んど報告され
ていない。
ヤパン（Bull.Chem.Soc.Japan）、54、1108（1981）に
は、強力な脱共役剤である3,5−ジタ−シヤリーブチル
−４−ヒドロキシベンジリデンマロニトリルの同族体と
して3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデ
ンマロニトリルが報告されているが、その生理活性につ
いては報告されておらず、その他の3,5−ジイソプロピ
ル−４−ヒドロキシスチレン誘導体についての報告は殆
んどなく、かつその生理活性についても殆んど報告され
ていない。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは本発明による前記一般式（１）で表わされ
る新規3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレン
誘導体が多くの有機化合物の合成中間体として有用であ
り、かつそれ自身抗アレルギー作用を有することを見出
し本発明を完成した。
る新規3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレン
誘導体が多くの有機化合物の合成中間体として有用であ
り、かつそれ自身抗アレルギー作用を有することを見出
し本発明を完成した。
（問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明による新規化合物は下記の一般式（１）で表わさ
れる。
れる。
｛式中、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4のアルコキシ
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R2は水素、シアノ基、アミド基、NHCOR6（R6は
C1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示さ
れる基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で示される基を表わす。｝ 本発明による一般式（１）で表わされる化合物は、塩基
と塩を形成することが可能であり、本発明による化合物
の塩としては、本発明の化合物と塩基から造塩可能な任
意のものが対象となる。具体的には、例えば（１）金属
塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウ
ムとの塩、（２）アンモニウム、（３）アミン塩、特に
メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘ
キサメチレンイミン、アニリン、ピリジン等との塩があ
る。これらの塩を抗アレルギー剤として使用する場合に
は生理的に許容されるものを選ぶべきである。
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R2は水素、シアノ基、アミド基、NHCOR6（R6は
C1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示さ
れる基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で示される基を表わす。｝ 本発明による一般式（１）で表わされる化合物は、塩基
と塩を形成することが可能であり、本発明による化合物
の塩としては、本発明の化合物と塩基から造塩可能な任
意のものが対象となる。具体的には、例えば（１）金属
塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウ
ムとの塩、（２）アンモニウム、（３）アミン塩、特に
メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘ
キサメチレンイミン、アニリン、ピリジン等との塩があ
る。これらの塩を抗アレルギー剤として使用する場合に
は生理的に許容されるものを選ぶべきである。
本発明による化合物の代表例を挙げれば表１のようにな
る。
る。
化合物の合成について説明する。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物を合成する方
法には次の様なものが挙げられる。例えば、 （１）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式 （２） ｛ここで、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4のアルコキシ
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R8は水素、シアノ基、アミド基またはSO2R7（R
7はC1〜C3のアルキル基または…フエニル基を表わす）
で示される基を表わす｝で表わされる化合物は、3,5−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドとR1
−CH2−R9｛ここで、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4の
アルコキシ基、NHR4〔R4は水素、アミノ基、フエニルア
ミノ基、アミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4
のヒドロキシアルキル基を表わす）で示される基または
モルホリノ基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5
はC1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示
される基を表わし、R9は水素、カルボキシル基、シアノ
基、アミド基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基ま
たは…フエニル基を表わす）で示される基を表わす｝で
表わされる化合物とを塩基触媒を用いて反応させること
により合成される。この合成法は、クネーフエナーゲル
反応として知られている反応を用いるものであり、触媒
として用いることができる塩基としてはアンモニア、一
級アミン、二級アミンまたはそれらの塩がある。用いる
ことができる塩基および塩の具体例を挙げればアニリ
ン、ピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸
ピペリジン等がある。
法には次の様なものが挙げられる。例えば、 （１）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式 （２） ｛ここで、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4のアルコキシ
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R8は水素、シアノ基、アミド基またはSO2R7（R
7はC1〜C3のアルキル基または…フエニル基を表わす）
で示される基を表わす｝で表わされる化合物は、3,5−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドとR1
−CH2−R9｛ここで、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4の
アルコキシ基、NHR4〔R4は水素、アミノ基、フエニルア
ミノ基、アミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4
のヒドロキシアルキル基を表わす）で示される基または
モルホリノ基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5
はC1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示
される基を表わし、R9は水素、カルボキシル基、シアノ
基、アミド基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基ま
たは…フエニル基を表わす）で示される基を表わす｝で
表わされる化合物とを塩基触媒を用いて反応させること
により合成される。この合成法は、クネーフエナーゲル
反応として知られている反応を用いるものであり、触媒
として用いることができる塩基としてはアンモニア、一
級アミン、二級アミンまたはそれらの塩がある。用いる
ことができる塩基および塩の具体例を挙げればアニリ
ン、ピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸
ピペリジン等がある。
一般式R1−CH2−R9で表わされる化合物としてマロン
酸、マロン酸モノエステル、マロン酸モノアミド等を用
いた場合には条件を選ぶことにより脱炭酸され、R8が水
素である化合物を得ることも可能である。
酸、マロン酸モノエステル、マロン酸モノアミド等を用
いた場合には条件を選ぶことにより脱炭酸され、R8が水
素である化合物を得ることも可能である。
（２）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（３） （ここで、R10はC1〜C4のアルコキシ基、アミノ基、C2
〜C5のアルケニルアミン基、C2〜C4のヒドロキシアルキ
ルアミノ基またはモルホリノ基を表わす）で表わされる
化合物は合成法（１）に述べた方法により合成された3,
5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ桂皮酸にR10H（R10
はC1〜C4のアルコキシ基、アミノ基、C2〜C5のアルケニ
ルアミノ基、C2〜C4のヒドロキシアルキルアミノ基また
はモルホリノ基を表わす）で表わされる化合物とを、
（ａ）N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド等のカルボジイミドを脱水剤として用い反応させ
ることによつて、（ｂ）塩化チオニル、五塩化リン、三
塩化リン等のイオウまたはリンのハロゲン化物または酸
ハロゲン化物の共存下に反応させることによつて合成す
ることができる。R10がC1〜C4のアルコキシ基である場
合には、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を触媒として
反応させて目的物を得ることもできるし、その他の多く
の一般的に用いられるエステル合成法を適用することに
よつて目的物を得ることができる。R10がC2〜C5のアル
ケニルアミノ基、C2〜C4のヒドロキシアルキルアミノ基
またはモルホリノ基である場合には、上記に記載した以
外の一般にカルボン酸およびその誘導体からのアミドの
合成に用いられる反応を同様に用いることができる。
（３） （ここで、R10はC1〜C4のアルコキシ基、アミノ基、C2
〜C5のアルケニルアミン基、C2〜C4のヒドロキシアルキ
ルアミノ基またはモルホリノ基を表わす）で表わされる
化合物は合成法（１）に述べた方法により合成された3,
5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ桂皮酸にR10H（R10
はC1〜C4のアルコキシ基、アミノ基、C2〜C5のアルケニ
ルアミノ基、C2〜C4のヒドロキシアルキルアミノ基また
はモルホリノ基を表わす）で表わされる化合物とを、
（ａ）N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド等のカルボジイミドを脱水剤として用い反応させ
ることによつて、（ｂ）塩化チオニル、五塩化リン、三
塩化リン等のイオウまたはリンのハロゲン化物または酸
ハロゲン化物の共存下に反応させることによつて合成す
ることができる。R10がC1〜C4のアルコキシ基である場
合には、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を触媒として
反応させて目的物を得ることもできるし、その他の多く
の一般的に用いられるエステル合成法を適用することに
よつて目的物を得ることができる。R10がC2〜C5のアル
ケニルアミノ基、C2〜C4のヒドロキシアルキルアミノ基
またはモルホリノ基である場合には、上記に記載した以
外の一般にカルボン酸およびその誘導体からのアミドの
合成に用いられる反応を同様に用いることができる。
（３）3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシシンナム
アミドは上記合成法（１）または（２）の方法により得
られた3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ桂皮酸エ
ステルにアンモニアを反応させることによつて、あるい
は3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドにシアノ酢酸をピペリジン等の塩基存在下に反応さ
せて得られる3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシシ
ンナモニトリルを酸またはアルカリ等により加水分解す
ることによつて合成することができる。
アミドは上記合成法（１）または（２）の方法により得
られた3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ桂皮酸エ
ステルにアンモニアを反応させることによつて、あるい
は3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドにシアノ酢酸をピペリジン等の塩基存在下に反応さ
せて得られる3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシシ
ンナモニトリルを酸またはアルカリ等により加水分解す
ることによつて合成することができる。
（４）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（４） 〔ここで、R11は水酸基、C1〜C4のアルコキシ基またはN
HR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、C2〜C5
のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキシアルキル基を
表わす）で示される基を表わし、R6はC1〜C3のアルキル
基またはフエニル基を表わす〕で表わされる化合物は次
の様な方法により合成することができる。
（４） 〔ここで、R11は水酸基、C1〜C4のアルコキシ基またはN
HR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、C2〜C5
のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキシアルキル基を
表わす）で示される基を表わし、R6はC1〜C3のアルキル
基またはフエニル基を表わす〕で表わされる化合物は次
の様な方法により合成することができる。
エルレンマイヤーのアズラクトン合成法にもとづき、3,
5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
とR6CONHCH2COOH（R6はC1〜C3のアルキル基またはフエ
ニル基を表わす）で表わされるＮ−アシルグリシンを無
水酢酸存在下に反応させ、下記の式（５） （R6はC1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）
で表わされる化合物（５）を得、（ａ）化合物（５）を
アセトン、メタノール等の溶媒に溶解し、希塩酸等の希
鉱酸水溶液あるいは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属
水酸化物または水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水
酸化物の水溶液で加水分解することにより、R11が水酸
基である一般式（４）で表わされる化合物を得ることが
できる。（ｂ）化合物（５）を水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属水酸化物あるいは水酸化バリウム等のアルカ
リ土類金属水酸化物存在下にC1〜C4のアルコールにより
アルコリシスすることにより、R11がC1〜C4のアルコキ
シ基である一般式（４）で表わされる化合物を得ること
ができる。（ｃ）化合物（５）をR12NHNH2（R12は水素
またはフエニル基を表わす）で表わされるヒドラジン類
と反応させ、次いで水酸化ナトリウム等のアルカリ金属
水酸化物または水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水
酸化物を用いて加水分解することにより、R11がNHNHR12
（R12は水素またはフエニル基を表わす）で表わされる
化合物を得ることができる。（ｄ）化合物（５）をR13N
H2（R13は水素、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4の
ヒドロキシアルキル基を表わす）で表わされる化合物と
反応させ、次いで水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水
酸化物または水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸
化物を用いて加水分解することにより、R11がNHR13（R
13は水素、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロ
キシアルキル基を表わす）で表わされる化合物を得るこ
とができる。
5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
とR6CONHCH2COOH（R6はC1〜C3のアルキル基またはフエ
ニル基を表わす）で表わされるＮ−アシルグリシンを無
水酢酸存在下に反応させ、下記の式（５） （R6はC1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）
で表わされる化合物（５）を得、（ａ）化合物（５）を
アセトン、メタノール等の溶媒に溶解し、希塩酸等の希
鉱酸水溶液あるいは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属
水酸化物または水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水
酸化物の水溶液で加水分解することにより、R11が水酸
基である一般式（４）で表わされる化合物を得ることが
できる。（ｂ）化合物（５）を水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属水酸化物あるいは水酸化バリウム等のアルカ
リ土類金属水酸化物存在下にC1〜C4のアルコールにより
アルコリシスすることにより、R11がC1〜C4のアルコキ
シ基である一般式（４）で表わされる化合物を得ること
ができる。（ｃ）化合物（５）をR12NHNH2（R12は水素
またはフエニル基を表わす）で表わされるヒドラジン類
と反応させ、次いで水酸化ナトリウム等のアルカリ金属
水酸化物または水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水
酸化物を用いて加水分解することにより、R11がNHNHR12
（R12は水素またはフエニル基を表わす）で表わされる
化合物を得ることができる。（ｄ）化合物（５）をR13N
H2（R13は水素、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4の
ヒドロキシアルキル基を表わす）で表わされる化合物と
反応させ、次いで水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水
酸化物または水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸
化物を用いて加水分解することにより、R11がNHR13（R
13は水素、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロ
キシアルキル基を表わす）で表わされる化合物を得るこ
とができる。
また、P.Kumarらの方法〔インデイアン・ジヤーナル・
オブ・ケミカル・ソサイアテイー（Indian J.Chem.So
c.）、セクシヨンＢ（Sect.B）、416（1981）〕に従っ
て、R6CONHCH2COOH（R6はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で表わされるＮ−アシルグリシンを
出発原料として、下記の式（６） （R6はC1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）
で表わされる化合物を得、これを出発原料とした場合に
は前述の（ａ），（ｃ），（ｄ）の方法で必要とした加
水分解反応工程を省略することが可能である。
オブ・ケミカル・ソサイアテイー（Indian J.Chem.So
c.）、セクシヨンＢ（Sect.B）、416（1981）〕に従っ
て、R6CONHCH2COOH（R6はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で表わされるＮ−アシルグリシンを
出発原料として、下記の式（６） （R6はC1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）
で表わされる化合物を得、これを出発原料とした場合に
は前述の（ａ），（ｃ），（ｄ）の方法で必要とした加
水分解反応工程を省略することが可能である。
本発明による前述の一般式（１）で表わされる化合物は
多くの有機化合物の中間体としても有用である。例え
ば、P.Kumarらの方法〔インデイアン・ジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイアテイー（Indian J.Chem.So
c.）、セクシヨンＢ（Sect.B）、416（1981）〕に従つ
てβ−アシルアミノ−3,5−ジイソプロピル−４−ヒド
ロキシシンナムアミドを無水酢酸と酢酸ナトリウム存在
下に反応させることにより、２−置換−５−（3,5−ジ
イソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イ
ミダゾリン−５−オンを得ることができる。
多くの有機化合物の中間体としても有用である。例え
ば、P.Kumarらの方法〔インデイアン・ジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイアテイー（Indian J.Chem.So
c.）、セクシヨンＢ（Sect.B）、416（1981）〕に従つ
てβ−アシルアミノ−3,5−ジイソプロピル−４−ヒド
ロキシシンナムアミドを無水酢酸と酢酸ナトリウム存在
下に反応させることにより、２−置換−５−（3,5−ジ
イソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イ
ミダゾリン−５−オンを得ることができる。
（実施例） 本発明による一般式（１） ｛式中、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4のアルコキシ
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R2は水素、シアノ基、アミド基、NHCOR6（R6は
C1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示さ
れる基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で示される基を表わす｝で表わされ
る3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレン誘導
体及びその塩は抗アレルギー剤として有効である。抗ア
レルギー作用はモルモツト肺切片を用いるSRS−Ａ（slo
w reacting substance of anaphylaxis）生合成または
遊離抑制試験あるいは受動皮膚アナフイラキシー（PC
A）反応抑制試験により明らかにした。
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R2は水素、シアノ基、アミド基、NHCOR6（R6は
C1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示さ
れる基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で示される基を表わす｝で表わされ
る3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレン誘導
体及びその塩は抗アレルギー剤として有効である。抗ア
レルギー作用はモルモツト肺切片を用いるSRS−Ａ（slo
w reacting substance of anaphylaxis）生合成または
遊離抑制試験あるいは受動皮膚アナフイラキシー（PC
A）反応抑制試験により明らかにした。
実施例１ SRS−Ａ生合成または遊離抑制作用 江田らの方法〔日本薬理学会誌，66,194（1970）〕およ
びコーノーワタナベらの方法〔ジヤーナル・オブ・イム
ノロジイ（J.Immunology），125,946（1980）〕に準じ
て、SRS−Ａ生合成または遊離抑制作用を調べた。
びコーノーワタナベらの方法〔ジヤーナル・オブ・イム
ノロジイ（J.Immunology），125,946（1980）〕に準じ
て、SRS−Ａ生合成または遊離抑制作用を調べた。
ハートレイ系雄性モルモツト（体重350〜450g）の臀筋
肉及び腹腔内に卵白アルブミン溶液（100mg/ml）各1ml
を１回注射して感作し、注射４週間後に放血致死せし
め、直ちに右心室より冷タイロイド液を注入して肺を潅
流し、血液を除いた。肺を2mm以下の細片とし、500mgず
つをタイロイド液4.84mlの入つた各試験管に入れた。こ
れにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した被検化合
物0.01mlを加え、37℃で10分間インキユベート後、更に
卵白アルブミン溶液（10mg/ml）0.15mlを加え、37℃で2
0分間インキユベートした。対照にはDMSOを加えて同様
に反応させた。インキユベート後、反応液をガーゼで
過し、液中のSRS−Ａを定量した。
肉及び腹腔内に卵白アルブミン溶液（100mg/ml）各1ml
を１回注射して感作し、注射４週間後に放血致死せし
め、直ちに右心室より冷タイロイド液を注入して肺を潅
流し、血液を除いた。肺を2mm以下の細片とし、500mgず
つをタイロイド液4.84mlの入つた各試験管に入れた。こ
れにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した被検化合
物0.01mlを加え、37℃で10分間インキユベート後、更に
卵白アルブミン溶液（10mg/ml）0.15mlを加え、37℃で2
0分間インキユベートした。対照にはDMSOを加えて同様
に反応させた。インキユベート後、反応液をガーゼで
過し、液中のSRS−Ａを定量した。
SRS−Ａの定量は、モルモツト回腸を用いたマグヌス法
により行なつた。即ち、タイロイド液31℃、空気通気）
を満した10mlのマグヌス管にモルモツト摘出回腸（長
さ:2〜3cm）を懸垂し、ヒスタミン（0.1μg/ml）による
収縮反応が一定となつた後、１μＭアトロピン及び１μ
Ｍピリラミン存在下で上記の反応液中のSRS−Ａを測
定した。抑制率（％）は対照による収縮高を100として
求めた。
により行なつた。即ち、タイロイド液31℃、空気通気）
を満した10mlのマグヌス管にモルモツト摘出回腸（長
さ:2〜3cm）を懸垂し、ヒスタミン（0.1μg/ml）による
収縮反応が一定となつた後、１μＭアトロピン及び１μ
Ｍピリラミン存在下で上記の反応液中のSRS−Ａを測
定した。抑制率（％）は対照による収縮高を100として
求めた。
表２に代表的化合物のSRS−Ａ生合成・遊離抑制作用を
示す。この結果から、本発明による一般式（１）で表わ
される化合物はSRS−Ａ生合成・遊離を強く抑制するこ
とが分る。なお化合物番号は表１の化合物番号に対応し
たものである。
示す。この結果から、本発明による一般式（１）で表わ
される化合物はSRS−Ａ生合成・遊離を強く抑制するこ
とが分る。なお化合物番号は表１の化合物番号に対応し
たものである。
実施例２ ラツト同種受動皮膚アナフイラキシー （PCA）に対する抑制作用 抗血清の作製はI.Motaの方法〔イムノロジイ（Immunolo
gy），７,681（1964）〕、PCA反応は丸山らの方法〔日
本薬理学会誌、74,179（1978）〕に準拠して行なつた。
gy），７,681（1964）〕、PCA反応は丸山らの方法〔日
本薬理学会誌、74,179（1978）〕に準拠して行なつた。
抗血清の作製 卵白アルブミン溶液（2mg/ml）をウイスター系雄性ラツ
ト（体重200〜260g）の両大腿部に0.5ml/100g（体重の
割合で筋肉内注射し、同時に百日ぜきワクチン（Bordet
ella pertussis,2×1010個/ml,千葉県血清研究所）を1m
l/ラツト腹腔内投与した。感作12日後、エーテル麻酔下
で後大動脈より採血し、血清を分離して−80℃で保存し
た。
ト（体重200〜260g）の両大腿部に0.5ml/100g（体重の
割合で筋肉内注射し、同時に百日ぜきワクチン（Bordet
ella pertussis,2×1010個/ml,千葉県血清研究所）を1m
l/ラツト腹腔内投与した。感作12日後、エーテル麻酔下
で後大動脈より採血し、血清を分離して−80℃で保存し
た。
PCA反応 ウイスター系雄性ラツト（体重180〜210g）を１群４匹
として用いた。背部を除毛し、生理食塩水で32倍に希釈
した抗血清を背部皮内の４ケ所に0.05mlづつ注射した。
48時間後、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（2mg/
ml）とエバンスブルー（10mg/ml）と等量混液を1mlラツ
ト尾静脈内注射し、30分後エーテル麻酔下で放血致死さ
せ、背部をはく離した。色素漏出した青染円の面積を測
定し、対照群と比較して抑制率（％）を求めた。
として用いた。背部を除毛し、生理食塩水で32倍に希釈
した抗血清を背部皮内の４ケ所に0.05mlづつ注射した。
48時間後、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（2mg/
ml）とエバンスブルー（10mg/ml）と等量混液を1mlラツ
ト尾静脈内注射し、30分後エーテル麻酔下で放血致死さ
せ、背部をはく離した。色素漏出した青染円の面積を測
定し、対照群と比較して抑制率（％）を求めた。
被検化合物は0.2％ツイーン80を含む2.5％アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.5ml/100g体重の割合で抗原注
射１時間前に経口投与した。なお、対照薬のトラニラス
トは抗原注射30分前に経口投与した。
水溶液に懸濁したものを0.5ml/100g体重の割合で抗原注
射１時間前に経口投与した。なお、対照薬のトラニラス
トは抗原注射30分前に経口投与した。
試験の結果、化合物XIIは100mg/kg体重の割合で経口投
与したとき、PCA反応を34％抑制した。対照薬としたト
ラニラストは300mg/kg体重の割合で経口投与した場合、
PCA反応を40％抑制した。
与したとき、PCA反応を34％抑制した。対照薬としたト
ラニラストは300mg/kg体重の割合で経口投与した場合、
PCA反応を40％抑制した。
急性毒性 ICR系雌性マウス（体重23〜26g）を用い、１群６匹とし
た。化合物（Ｉ）〜（XIX）を0.2％ツイーン80を含む2.
5％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体重
の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり、一般症
状を観察して、死亡例／供試例数を求め、50％致死量LD
50（mg/kg）を推定した。その結果、本発明の化合物
（Ｉ）〜（XIX）は1000mg/kg投与でも死亡例が観察され
ず、化合物（Ｉ）〜（XIX）のLD50は1000mg/kg以上であ
ると推定され、低毒性であることが分つた。
た。化合物（Ｉ）〜（XIX）を0.2％ツイーン80を含む2.
5％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体重
の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり、一般症
状を観察して、死亡例／供試例数を求め、50％致死量LD
50（mg/kg）を推定した。その結果、本発明の化合物
（Ｉ）〜（XIX）は1000mg/kg投与でも死亡例が観察され
ず、化合物（Ｉ）〜（XIX）のLD50は1000mg/kg以上であ
ると推定され、低毒性であることが分つた。
調剤および投与量 本発明による抗アレルギー剤の製剤としては、経口、経
腸または非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶこと
ができる、具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細粒
剤、シロツプ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤等を挙げる事が
できる。本発明による抗アレルギー剤の製剤の担体とし
ては、経口、経腸、その他非経口的に投与するために適
した有機または無機の固体または液体の、通常は不活性
な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば結
晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および
油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。製剤中の
担体に対する本発明抗アレルギー剤の割合は0.2〜100％
の間で変化させることができる。また、本発明による抗
アレルギー剤は、これと両立性の他の抗アレルギー剤、
その他の医薬を含むことができる。この場合、本発明の
抗アレルギー剤がその製剤中の主成分でなくてもよいこ
とはいうまでもない。
腸または非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶこと
ができる、具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細粒
剤、シロツプ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤等を挙げる事が
できる。本発明による抗アレルギー剤の製剤の担体とし
ては、経口、経腸、その他非経口的に投与するために適
した有機または無機の固体または液体の、通常は不活性
な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば結
晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および
油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。製剤中の
担体に対する本発明抗アレルギー剤の割合は0.2〜100％
の間で変化させることができる。また、本発明による抗
アレルギー剤は、これと両立性の他の抗アレルギー剤、
その他の医薬を含むことができる。この場合、本発明の
抗アレルギー剤がその製剤中の主成分でなくてもよいこ
とはいうまでもない。
本発明による抗アレルギー剤は、一般に所望の作用が副
作用を伴うことなく達成される投与量で投与される。そ
の具体的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、
一般に成人１日当り10mg〜10g、好ましくは20mg〜5g程
度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明の抗ア
レルギー剤は有効成分として1mg〜5g、好ましくは3mg〜
1gの単位の薬学的製剤として投与することができる。
作用を伴うことなく達成される投与量で投与される。そ
の具体的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、
一般に成人１日当り10mg〜10g、好ましくは20mg〜5g程
度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明の抗ア
レルギー剤は有効成分として1mg〜5g、好ましくは3mg〜
1gの単位の薬学的製剤として投与することができる。
（合成例） 次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これらの合成例は本発明を制限するものでは
ない。
明するが、これらの合成例は本発明を制限するものでは
ない。
合成例１ 化合物Ｉの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド6.18gとマロン酸3.12gをピリジン20mlに溶解し、60℃
に加熱しながら12時間撹拌した。減圧下でピリジンを留
去し、残渣に水50mlを加え、3N塩酸を用い、酸性とした
後、クロロホルム−エタノールを混合溶媒により抽出し
た。抽出液の溶媒を除去し、残渣をクロロホルムより晶
析し化合物Ｉを5.21g得た。
ド6.18gとマロン酸3.12gをピリジン20mlに溶解し、60℃
に加熱しながら12時間撹拌した。減圧下でピリジンを留
去し、残渣に水50mlを加え、3N塩酸を用い、酸性とした
後、クロロホルム−エタノールを混合溶媒により抽出し
た。抽出液の溶媒を除去し、残渣をクロロホルムより晶
析し化合物Ｉを5.21g得た。
合成例２ 化合物IIの合成 無水エタノール10mlに塩化チオニル524mgを−５℃で滴
下し、10分間撹拌後、化合物Ｉ 993mgを−５℃で一度
に加え、徐々に室温まで昇温し、室温で一夜撹拌した。
溶媒を除去し、残渣をエタノールに溶解し、再びエタノ
ールを留去した。同様の操作を２回行なつた後、残渣を
シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフイーにか
けクロロホルムにて溶出し、化合物IIを1.0g得た。
下し、10分間撹拌後、化合物Ｉ 993mgを−５℃で一度
に加え、徐々に室温まで昇温し、室温で一夜撹拌した。
溶媒を除去し、残渣をエタノールに溶解し、再びエタノ
ールを留去した。同様の操作を２回行なつた後、残渣を
シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフイーにか
けクロロホルムにて溶出し、化合物IIを1.0g得た。
合成例３ オキサゾロンの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド10.32gとＮ−ベンゾイルグリシン10.73gを無水酢酸60
mlに溶解し、無水酢酸ナトリウム4.88gを加え、100℃で
２時間反応させた。減圧下で無水酢酸を留去し、残渣に
クロロホルムを加え、２回水洗した。クロロホルム層を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
た後、ヘキサンから晶析し、４−（４−アセトキシ−3,
5−ジイソプロピルベンジリデン）−２−フエニル−５
−オキサゾロン（以下オキサゾロンと略称する）を5.83
g得た。
ド10.32gとＮ−ベンゾイルグリシン10.73gを無水酢酸60
mlに溶解し、無水酢酸ナトリウム4.88gを加え、100℃で
２時間反応させた。減圧下で無水酢酸を留去し、残渣に
クロロホルムを加え、２回水洗した。クロロホルム層を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
た後、ヘキサンから晶析し、４−（４−アセトキシ−3,
5−ジイソプロピルベンジリデン）−２−フエニル−５
−オキサゾロン（以下オキサゾロンと略称する）を5.83
g得た。
合成例４ 化合物IIIの合成 合成例３で得たオキサゾロン3.92gをアセトン37ml、水1
2mlに懸濁し、3N塩酸3mlを加え、一夜加熱還流し、冷却
後、減圧下にアセトンを留去した。生成した結晶を
別、３回水洗し、白色結晶5.45gを得た。この結晶をメ
タノール40mlに懸濁し、20％水酸化ナトリウム水溶液5.
38mlを加え、室温で４時間撹拌した。3N塩酸で中和後、
クロロホルム−エタノールの混合溶媒で抽出し、抽出後
を濃縮後、残渣をメタノール−ベンゼンより晶析し、化
合物IIIを1.34g得た。
2mlに懸濁し、3N塩酸3mlを加え、一夜加熱還流し、冷却
後、減圧下にアセトンを留去した。生成した結晶を
別、３回水洗し、白色結晶5.45gを得た。この結晶をメ
タノール40mlに懸濁し、20％水酸化ナトリウム水溶液5.
38mlを加え、室温で４時間撹拌した。3N塩酸で中和後、
クロロホルム−エタノールの混合溶媒で抽出し、抽出後
を濃縮後、残渣をメタノール−ベンゼンより晶析し、化
合物IIIを1.34g得た。
合成例５ 化合物Ｖの合成 合成例３で得たオキサゾロン5.09gをメタノール90mlに
懸濁し、20％水酸化ナトリウム水溶液5.2mlを加え、室
温で一夜撹拌した。3N塩酸で中和後、クロロホルムにて
抽出し、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルを担体と
するカラムクロマトグラフイーにかけ、クロロホルム−
エタノール（9:1v/v）で溶出し、化合物Ｖを5.3g得た。
懸濁し、20％水酸化ナトリウム水溶液5.2mlを加え、室
温で一夜撹拌した。3N塩酸で中和後、クロロホルムにて
抽出し、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルを担体と
するカラムクロマトグラフイーにかけ、クロロホルム−
エタノール（9:1v/v）で溶出し、化合物Ｖを5.3g得た。
合成例６ 化合物IVの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド5.15gとＮ−アセチルグリシン3.51gを無水酢酸40mlに
懸濁し、無水酢酸ナトリウム2.44gを加え、100℃に加熱
し、４時間反応させた。無水酢酸を留去し、残渣に水30
mlを加え、炭酸ソーダ水溶液で中和後、クロロホルムで
抽出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを担体とす
るカラムクロマトグラフイーにかけ、クロロホルムで溶
出し、溶媒を留去し、黄色結晶5.59gを得た。得られた
黄色結晶をメタノール20mlに溶解し、20％水酸化ナトリ
ウム水溶液2.4mlを加え、室温で一夜撹拌した後、3N塩
酸で中和後、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、
残渣をクロロホルム−エタノールより晶析し、化合物IV
を1.24g得た。
ド5.15gとＮ−アセチルグリシン3.51gを無水酢酸40mlに
懸濁し、無水酢酸ナトリウム2.44gを加え、100℃に加熱
し、４時間反応させた。無水酢酸を留去し、残渣に水30
mlを加え、炭酸ソーダ水溶液で中和後、クロロホルムで
抽出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを担体とす
るカラムクロマトグラフイーにかけ、クロロホルムで溶
出し、溶媒を留去し、黄色結晶5.59gを得た。得られた
黄色結晶をメタノール20mlに溶解し、20％水酸化ナトリ
ウム水溶液2.4mlを加え、室温で一夜撹拌した後、3N塩
酸で中和後、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去し、
残渣をクロロホルム−エタノールより晶析し、化合物IV
を1.24g得た。
合成例７ 化合物VIの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド4.12gとメタンスルホニル酢酸エチルエステル3.32gを
ベンゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.4ml、酢酸1.2mlを
加えデイーン・スターク装置により生成する水を除去し
ながら2.5時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、
残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、溶媒を留去した
のち、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフイ
ーにかけ、クロロホルムで溶出し、化合物VIを1.20g得
た。
ド4.12gとメタンスルホニル酢酸エチルエステル3.32gを
ベンゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.4ml、酢酸1.2mlを
加えデイーン・スターク装置により生成する水を除去し
ながら2.5時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、
残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、溶媒を留去した
のち、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフイ
ーにかけ、クロロホルムで溶出し、化合物VIを1.20g得
た。
合成例８ 化合物VIIの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド8.24gとシアノ酢酸5.66gをベンゼン300mlに溶解し、
ピペリジン0.32mlと酢酸2.0mlを加え、デイーン・スタ
ーク装置を用いて、生成する水を除去しながら５時間加
熱還流し、冷却後、生成した沈殿物を別した。得られ
た沈殿物をトルエン150mlに懸濁し、ピリジン5mlを加
え、90℃に加熱し、一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフイーに
かけ、酢酸エチル−ヘキサン（2:1v/v）にて溶出し、3,
5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシシンナモニトリル
を6.9g得た。
ド8.24gとシアノ酢酸5.66gをベンゼン300mlに溶解し、
ピペリジン0.32mlと酢酸2.0mlを加え、デイーン・スタ
ーク装置を用いて、生成する水を除去しながら５時間加
熱還流し、冷却後、生成した沈殿物を別した。得られ
た沈殿物をトルエン150mlに懸濁し、ピリジン5mlを加
え、90℃に加熱し、一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフイーに
かけ、酢酸エチル−ヘキサン（2:1v/v）にて溶出し、3,
5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシシンナモニトリル
を6.9g得た。
3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシシンナモニトリ
ル3.21gをメタノール50mlに溶解し、30％過酸化水素水
4.75ml、20％水酸化ナトリウム2.85mlを加え、35〜40℃
で３時間反応させた。3N塩酸で中和した後、クロロホル
ムで抽出し、抽出液の溶媒を減圧下で留去した。残渣を
クロロホルムより晶析し、化合物VIIを1.70g得た。
ル3.21gをメタノール50mlに溶解し、30％過酸化水素水
4.75ml、20％水酸化ナトリウム2.85mlを加え、35〜40℃
で３時間反応させた。3N塩酸で中和した後、クロロホル
ムで抽出し、抽出液の溶媒を減圧下で留去した。残渣を
クロロホルムより晶析し、化合物VIIを1.70g得た。
合成例９ 化合物VIIIの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド6.18gとα−シアノアセトアミド2.78gをエタノール40
mlに溶解し、ピペリジン1mlを加え、5.5時間、加熱還流
した。冷却後、溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解
し、少量の水を加え生成する結晶を別した。得られた
結晶をベンゼンより再結晶し、化合物VIIIを4.2g得た。
ド6.18gとα−シアノアセトアミド2.78gをエタノール40
mlに溶解し、ピペリジン1mlを加え、5.5時間、加熱還流
した。冷却後、溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解
し、少量の水を加え生成する結晶を別した。得られた
結晶をベンゼンより再結晶し、化合物VIIIを4.2g得た。
合成例10 化合物IXの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド3.09gとマロンアミド1.53gをエタノール30mlに溶解
し、ピペリジン0.2ml、酢酸0.6mlを加え、６時間加熱還
流した。反応液にクロロホルムを加えた後、水洗し、ク
ロロホルム層を分離し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフイーにかけ、クロ
ロホルム−エタノール（4:1v/v）にて溶出し、化合物IX
を450mg得た。
ド3.09gとマロンアミド1.53gをエタノール30mlに溶解
し、ピペリジン0.2ml、酢酸0.6mlを加え、６時間加熱還
流した。反応液にクロロホルムを加えた後、水洗し、ク
ロロホルム層を分離し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフイーにかけ、クロ
ロホルム−エタノール（4:1v/v）にて溶出し、化合物IX
を450mg得た。
合成例11 化合物Ｘの合成 合成例３で得たオキサゾロン1.96gを乾燥テトラヒドロ
フラン100mlに溶解し、室温にて乾燥アンモニアを２時
間通気した。溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール
30mlに溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え
室温にて一夜撹拌した。反応溶液を3N塩酸で中和した
後、クロロホルム−エタノール混合溶媒で抽出し、抽出
液の溶媒を留去後、残渣をアセトン−ヘキサンより晶析
すると化合物Ｘが1.43g得られた。
フラン100mlに溶解し、室温にて乾燥アンモニアを２時
間通気した。溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール
30mlに溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え
室温にて一夜撹拌した。反応溶液を3N塩酸で中和した
後、クロロホルム−エタノール混合溶媒で抽出し、抽出
液の溶媒を留去後、残渣をアセトン−ヘキサンより晶析
すると化合物Ｘが1.43g得られた。
合成例12 化合物XIの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド4.12gとフエニルスルホニル酢酸アミド3.98gをベンゼ
ン60mlに懸濁し、ピペリジン0.4mlと酢酸1.2mlを加え、
デイーン・スターク装置を用い、生成する水を除去しな
がら5.5時間加熱還流した。冷却後、生成する沈殿を
別し、エタノールより晶析し化合物XIを5.84g得た。
ド4.12gとフエニルスルホニル酢酸アミド3.98gをベンゼ
ン60mlに懸濁し、ピペリジン0.4mlと酢酸1.2mlを加え、
デイーン・スターク装置を用い、生成する水を除去しな
がら5.5時間加熱還流した。冷却後、生成する沈殿を
別し、エタノールより晶析し化合物XIを5.84g得た。
合成例13 化合物XIIの合成 化合物I2.48gとアリールアミン570mgをクロロホルム30m
lに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩1.92gを加え、室温で１
時間撹拌し、反応溶液を水洗後、クロロホルム層を濃縮
し、残渣をベンゼン−ヘキサンから晶析し化合物XIIを
2.2g得た。
lに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩1.92gを加え、室温で１
時間撹拌し、反応溶液を水洗後、クロロホルム層を濃縮
し、残渣をベンゼン−ヘキサンから晶析し化合物XIIを
2.2g得た。
合成例14 化合物XIIIの合成 化合物I2.48gとエタノールアミン610mgをクロロホルム3
0mlに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩1.92gを加え、室温で
１時間撹拌し、反応溶液を水洗後、クロロホルム層を濃
縮し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフイーにかけ、クロロホルム−エタノール（9:1v/v）
にて溶出し、目的物を含む画分を濃縮後、残渣をエタノ
ール−水より晶析し化合物XIIIを1.30g得た。
0mlに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩1.92gを加え、室温で
１時間撹拌し、反応溶液を水洗後、クロロホルム層を濃
縮し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフイーにかけ、クロロホルム−エタノール（9:1v/v）
にて溶出し、目的物を含む画分を濃縮後、残渣をエタノ
ール−水より晶析し化合物XIIIを1.30g得た。
合成例15 化合物XIVの合成 化合物I1.24gとモルホリン415mgをクロロホルム30mlに
溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩959mgを加え、室温で12時間
撹拌し、反応溶液を水洗後、クロロホルム層を濃縮し、
残渣をベンゼン−ヘキサンより晶析し、化合物XIVを1g
得た。
溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩959mgを加え、室温で12時間
撹拌し、反応溶液を水洗後、クロロホルム層を濃縮し、
残渣をベンゼン−ヘキサンより晶析し、化合物XIVを1g
得た。
合成例16 化合物XVの合成 合成例３で得たオキサゾロン1.18gをエタノール40mlに
懸濁し、80％ヒドラジン・１水和物0.75mlを加え、室温
にて２時間撹拌し、生成した沈殿を別すると白色結晶
1.05gが得られた。得られた結晶846mgをメタノール20ml
に懸濁し、20％水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加え、
室温で一夜撹拌した。反応溶液を3N塩酸で中和後、溶媒
を留去した。残渣をエタノールより晶析し、化合物XVを
240mg得た。
懸濁し、80％ヒドラジン・１水和物0.75mlを加え、室温
にて２時間撹拌し、生成した沈殿を別すると白色結晶
1.05gが得られた。得られた結晶846mgをメタノール20ml
に懸濁し、20％水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加え、
室温で一夜撹拌した。反応溶液を3N塩酸で中和後、溶媒
を留去した。残渣をエタノールより晶析し、化合物XVを
240mg得た。
合成例17 化合物XVIの合成 合成例３で得たオキサゾロン1.96gを乾燥テトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、フエニルヒドラジン1.08gのテト
ラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、室温で４時間撹拌
した後、溶媒を留去し、残渣をエタノールより晶析して
結晶物1.13gを得た。得られた結晶974mgをメタノール50
mlに懸濁し、20％水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加
え、室温にて１日撹拌した。反応溶液を3N塩酸で中和し
た後、クロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去し、
残渣をベンゼン−ヘキサンより晶析し化合物XVIを770mg
得た。
フラン50mlに溶解し、フエニルヒドラジン1.08gのテト
ラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、室温で４時間撹拌
した後、溶媒を留去し、残渣をエタノールより晶析して
結晶物1.13gを得た。得られた結晶974mgをメタノール50
mlに懸濁し、20％水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加
え、室温にて１日撹拌した。反応溶液を3N塩酸で中和し
た後、クロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去し、
残渣をベンゼン−ヘキサンより晶析し化合物XVIを770mg
得た。
合成例18 化合物XVIIの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド3.09gとシアノアセチル尿素1.91gをベンゼン60mlに溶
解し、ピペリジン0.2mlと酢酸0.6mlを加え、デイーン・
スターク装置を用いて、生成する水を除去しながら７時
間加熱還流した。冷却後、生成した沈殿を別し、エタ
ノール−水から晶析し化合物XVIIを1.8g得た。
ド3.09gとシアノアセチル尿素1.91gをベンゼン60mlに溶
解し、ピペリジン0.2mlと酢酸0.6mlを加え、デイーン・
スターク装置を用いて、生成する水を除去しながら７時
間加熱還流した。冷却後、生成した沈殿を別し、エタ
ノール−水から晶析し化合物XVIIを1.8g得た。
合成例19 化合物XVIIIの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド4.12gとメタンスルホニルアセトニトリル2.76gをベン
ゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.3mlと酢酸0.9mlを加
え、デイーン・スターク装置を用いて、生成する水を除
去しながら２時間加熱還流した。冷却後、濃縮し生成し
た結晶を別、洗浄し化合物XVIIIを3.73g得た。
ド4.12gとメタンスルホニルアセトニトリル2.76gをベン
ゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.3mlと酢酸0.9mlを加
え、デイーン・スターク装置を用いて、生成する水を除
去しながら２時間加熱還流した。冷却後、濃縮し生成し
た結晶を別、洗浄し化合物XVIIIを3.73g得た。
合成例20 化合物XIXの合成 3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド3.09gとフエニルスルホニルアセトニトリル2.77gをベ
ンゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.2mlと酢酸0.6mlを加
え、デイーン・スターク装置を用いて、生成する水を除
去しながら1.5時間加熱還流した。冷却後、濃縮し、生
成する結晶を別、洗浄し、化合物XIXを4.5g得た。
ド3.09gとフエニルスルホニルアセトニトリル2.77gをベ
ンゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.2mlと酢酸0.6mlを加
え、デイーン・スターク装置を用いて、生成する水を除
去しながら1.5時間加熱還流した。冷却後、濃縮し、生
成する結晶を別、洗浄し、化合物XIXを4.5g得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 9283−4Ｃ 31/535 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 69/732 233/18 233/36 233/47 235/34 243/32 243/34 255/36 317/18 317/28 317/46 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (72)発明者 有木 豊 兵庫県姫路市大塩町字稲荷925―９ (72)発明者 山下 俊章 兵庫県加古川市新神野８丁目16番１号 (72)発明者 渡辺 清 兵庫県明石市松ヶ丘５丁目15の41 (56)参考文献 米国特許3244668（ＵＳ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】下記の一般式（１）で表わされる3,5−ジ
イソプロピル−４−ヒドロキシスチレン誘導体またはそ
の塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 ｛式中、R1はCOR3〔R3は水酸基、C1〜C4のアルコキシ
基、NHR4（R4は水素、アミノ基、フエニルアミノ基、ア
ミド基、C2〜C5のアルケニル基またはC2〜C4のヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される基またはモルホリノ
基を表わす〕で示される基またはSO2R5（R5はC1〜C3の
アルキル基またはフエニル基を表わす）で示される基を
表わし、R2は水素、シアノ基、アミド基、NHCOR6（R6は
C1〜C3のアルキル基またはフエニル基を表わす）で示さ
れる基またはSO2R7（R7はC1〜C3のアルキル基またはフ
エニル基を表わす）で示される基を表わす。｝
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60058970A JPH0680025B2 (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | ３，５―ジイソプロピル―４―ヒドロキシスチレン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60058970A JPH0680025B2 (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | ３，５―ジイソプロピル―４―ヒドロキシスチレン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61218558A JPS61218558A (ja) | 1986-09-29 |
| JPH0680025B2 true JPH0680025B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=13099701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60058970A Expired - Lifetime JPH0680025B2 (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | ３，５―ジイソプロピル―４―ヒドロキシスチレン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0680025B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6112896A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Sugen, Inc. | Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell prolifer ative disorders or cell differentiation disorders |
| US6815555B2 (en) | 2001-09-26 | 2004-11-09 | Theravance, Inc. | Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation |
| EP1625112B1 (en) * | 2003-05-14 | 2009-07-22 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Novel compounds for treatment of obesity |
| CN112250566B (zh) * | 2020-10-26 | 2022-01-04 | 四川大学 | 2,6-二异丙基苯酚类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3244668A (en) | 1961-01-23 | 1966-04-05 | Ethyl Corp | Stabilized plastic |
-
1985
- 1985-03-23 JP JP60058970A patent/JPH0680025B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3244668A (en) | 1961-01-23 | 1966-04-05 | Ethyl Corp | Stabilized plastic |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61218558A (ja) | 1986-09-29 |
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