JPH0138780B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを有
効成分とする５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に
関するものである。本発明によつて提供されるア
ミド誘導体は５−リポキシゲナーゼの作用阻害活
性を有する。アレルギーの発症因子であるロイコ
トリエンC4（LTC4）、ロイコトリエンD4（LTD4）
と云つたロイコトリエン類は生体内でアラキドン
酸から５−リポキシゲナーゼの作用によつて生合
成される。従つて５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有する本発明のアミド誘導体は前記アレ
ルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗アレルギ
ー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the Advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC4、LTD4）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、アミド誘導体が強力に５−リポキ
シゲナーゼの作用阻害活性を有することを見い出
し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効
成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻
害剤を提供することを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わし、
R2は水素原子またはメチル基を表わす。但し、
R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。ｎ
はトランス配置の二重結合の数を表わし、１また
は２の整数である。Ｙは なる基（）、 −NH（CH2）4NH−R3 （） （式中、R3はアセチル基あるいは高級脂肪酸か
ら誘導されるアシル基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎ、R1、R2の定義は一般式（）の定
義と同一である） なる基（）、 （式中、R4は水素原子またはアセチル基を表わ
す） なる基（）から選ばれる基を表わす。但し、Ｙ
が式（）または（）を有する基を示すとき、
またはＹが式（）を示し式（）におけるR3
がアセチル基を示すときはｎは２を示す。〕で示
されるアミド誘導体である。 また、本発明は 一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わし、
R2は水素原子またはメチル基を表わす。但し、
R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。ｎ
はトランス配置の二重結合の数を表わし、１また
は２の整数である。Ｙは なる基（）、 −NH（CH2）4NH−R3 （） （式中、R3はアセチル基あるいは高級脂肪酸か
ら誘導されるアシル基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎ、R1、R2の定義は一般式（）の定
義と同一である） なる基（）、 （式中、R4は水素原子またはアセチル基を表わ
す） なる基（）から選ばれる基を表わす。但し、Ｙ
が式（）または（）を有する基を示すとき、
またはＹが式（）を示し式（）におけるR3
がアセチル基を示すときはｎは２を示す。〕で示
されるアミド誘導体を有効成分として含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示される基にお
ける高級不飽和脂肪酸としては５，８，11，14，
17−エアコサペンタエン酸、４，７，10，13，
16，19−ドコサヘキサエン酸、９，12−オクタデ
カジエン酸（リノール酸）、６，９，12−オクタ
デカトリエン酸（γ−リノレン酸）または９，
12，15−オクタデカトリエン酸（α−リノレン
酸）が好適である。本発明における前記式（）、
（）で示される基におけるハロゲン原子として
はフロル、クロルもしくはブロムが好ましい。
尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻
害剤とは５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する
作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、R1はメチル基またはメトキシエトキシ
メチル基を表わし、R2はメチル基またはメトキ
シエトキシメチル基を表わす。但し、R1がメト
キシエトキシメチル基の場合はR2もメトキシエ
トキシメチル基である。ｎはトランス配置の二重
結合の数を表わし、１または２の整数である。） またはその反応性誘導体（XI） （式中、R1、R2、ｎの定義は式（）の定義と
同一である） について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
より得られる。 本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量30〜2000mg、好ましくは50〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担
体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液
等に製剤化された種々の形態で適用できる。担体
あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒド
リル）ピペラジン2.12ｇ（7.41ｍmol）のトリエ
チルアミン（11ml）溶液に２−クロロエチルアミ
ン塩酸塩868mg（7.48ｍmol）を加え８時間還流
させた。 別に、アルゴン雰囲気下にて、３−（３−メト
キシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニ
ル）−２−プロペン酸402mg（1.42ｍmol）の乾燥
１，２−ジクロロエタン（20ml）溶液にジメチル
アミノピリジン19mg（0.156ｍmol）、Ｎ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド487mg（2.36ｍ
mol）を加え室温にて15分間反応させた。この反
応溶液に、先に得られたＮ−（ｐ−クロロベンズ
ヒドリル）−N′−（２−アミノエチル）ピペラジ
ンのトリエチルアミン溶液3.2mlを加えた。室温
にて21時間反応させたのち、生成した沈殿を濾過
し得られる濾液に、水を加えてクロロホルムで抽
出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
クロロホルム溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベン
ズヒドリル）−N′−〔２−｛３−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−
２−プロペノイル｝アミノエチル〕ピペラジン65
mg（0.109ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物65mg（0.109ｍmol）
のメタノール（５ml）溶液に、ｐ−トルエンスル
フオン酸−水和物32mg（0.168ｍmol）を加えア
ルゴン雰囲気下2.5時間還流させた。反応液に水
を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られる
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに付し
クロロホルム−メタノール（20：１）展開により
Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−〔２−
｛３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−２−プロペノイル｝アミノエチル〕ピペラジン
40mg（0.0787ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（XII）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、3400、1670、1625、1605 1H−NMR（重アセトン）δ：2.43（10H、bs）、
3.38（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、3.85（3H、ｓ）、
4.27（1H、ｓ）、6.05（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリルピペラジン
504mg（２ｍmol）のトリエチルアミン（３ml）
溶液に２−クロロエチルアミン塩酸塩232mg（２
ｍmol）を加え８時間還流させた。この溶液にＮ
−３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキ
シメトキシフエニル）−２−プロペノイル−２−
チオ−チアゾリジン738mg（２ｍmol）のテトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液を加え、室温で１時間
反応させた。この反応液に2N−水酸化ナトリウ
ム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50：１）溶出画分よりＮ−ベンズヒドリ
ル−N′−〔２−｛３−（３−メトキシ−４−β−メ
トキシエトキシメトキシフエニル）−２−プロペ
ノイル｝アミノエチル〕ピペラジン290mg（0.51
ｍmol）を得た。 次に該アミド体227mg（0.4ｍmol）をメタノー
ル５mlに溶解しアルゴン雰囲気下ｐ−トルエンス
ルホン酸76mg（0.44ｍmol）を加え、１時間加熱
還流した。この反応液を冷却後、炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を減圧濃縮し得られた残渣をセフアデツクス
LH−20カラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール溶出画分よりＮ−ベンズヒドリル−N′−
〔２−｛３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２−ピロペノイル｝−
アミノエチル〕−ピペラジン169mg（0.37ｍmol）
を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、3400、1660 実施例 ３ アルゴン雰囲気下１，４−ジアミノブタン880
mg（10ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（20ml）溶液に、室温にてＮ−３−（３−メトキシ
−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）
−２−プロペノイル−２−チオチアゾリン370mg
（１ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン（10
ml）溶液を30分間にわたつて加えた。次いで2N
水酸化ナトリウム溶液20mlを加え、クロロホルム
で抽出した。 有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒ
ドロフラン（10ml）に溶解し、アルゴン雰囲気
下、室温にてα−リノレン酸チアゾリジンチオン
アミド390mg（1.05ｍmol）を溶解したテトラヒ
ドロフラン（４ml）溶液を加え、室温で90分反応
させた。 反応液に2N水酸化ナトリウム溶液20mlを加え
ジクロルメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（99：１）溶出画分よりＮ−３−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−
２−プロペノイル−N′−９，12，15−オクタデ
カトリエノイル−１，４−ジアミノブタン378mg
（0.61ｍmol）を得た。 該化合物310mg（0.5ｍmol）をアルゴン雰囲気
下に１，４−ジオキサン−酢酸−水（５：４：
１）の混合溶媒（５ml）に溶解し、加熱還流下、
８時間反応させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をセフアデツクスLH−20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ−３
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２
−プロペノイル−N′−９，12，15−オクタデカ
トリエノイル−１，４−ジアミノブタン186mg
（0.35ｍmol）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1645、1600 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン44
mg（0.5ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（10ml）溶液に室温にてＮ−３−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−
２−プロペノイル−２−チオ−チアゾリン370mg
（１ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を加えた。室温で２時間反応させた後、
反応液に1N水酸化ナトリウム溶液20mlを加え、
ジクロルメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（97：３）溶出画分よりＮ，N′−ビス−｛３−（３
−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ
フエニル）−２−プロペノイル｝−１，４−ジアミ
ノブタン297mg（0.48ｍmol）を得た。 該化合物268mg（0.45ｍmol）をアルゴン雰囲
気下に１，４−ジオキサン−酢酸−水（５：４：
１）の混合溶媒（５ml）に溶解し、加熱還流下、
８時間反応させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をセフアデツクスLH−20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ，
N′−ビス｛３−（３−メトキシ−４−ハイドロキ
シフエニル）−２−プロペノイル｝−１，４−ジア
ミノブタン164mg（0.37ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：1650 実施例 ５ アルゴン雰囲気下、Ｎ−カフエオイルピリドキ
サミン146mg（0.442ｍmol）のピリジン（１ml）
溶液に無水酢酸0.5ml（5.29ｍmol）を加え室温に
て18時間反応させた。この反応液を減圧濃縮し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム−メタノール（10：１）溶
出画分よりテトラアセチル化されたＮ−カフエオ
イルピリドキサミン184mg（0.369ｍmol）を得
た。 得られた該アミド化合物184mg（0.369ｍmol）
のテトラヒドロフラン（８ml）、水（２ml）溶液
にピペリジン（1.52ｍmol）を０℃にて加えた。
25時間反応させたのち水を加えて酢酸エチルで抽
出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（10：１）溶出画
分よりＮ−カフエオイル−ｏ−アセチルピリドキ
サン48mg（0.129ｍmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1745、1655、1600 1H−NMR（重ピリジン）δ：1.97（3H、ｓ）、
2.72（3H、ｓ）、4.78（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
5.35（2H、ｓ）、6.70（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、
7.12（2H、ｓ）、7.45（1H、ｓ）、8.02（1H、ｄ、
Ｊ＝15Hz）、8.33（1H、ｓ）、9.80（1H、ｔ、Ｊ
＝６Hz） 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン
430mg（4.877ｍmol）を溶解したテトラヒドロフ
ラン溶液（12ml）に室温にて、Ｎ−３−〔３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル〕プロペノイル−２−チオ−チアゾリジン250
mg（0.546ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラ
ン溶液（２ml）を加えた。室温にて20分反応後、
反応溶液に0.7規定・水酸化ナトリウム水溶液15
mlを加え、クロロホルムで４回抽出した。抽出有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し抽出残渣234mgを得た。該残渣をア
ルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（６ml）に溶
解した溶液に室温にて、４，７，10，13，16，19
−ドコサヘキサエン酸チアゾリジンチオンアミド
235mg（0.547ｍmol）を溶解したテトラヒドロフ
ラン溶液（２ml）を加えた。室温にて40分反応さ
せた後、0.7規定・水酸化ナトリウム水溶液10ml
を加えジクロルメタンで３回抽出した。抽出有機
層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し抽出残渣480mgを得た。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム−メタノール（97：３）溶出画分より、Ｎ−
３−〔３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル〕プロペノイル−N′−４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキサエノイル−１，４−ジ
アミノブタン352mg（0.478ｍmol）を得た。 該化合物235mg（0.319ｍmol）をアルゴン雰囲
気下、酢酸８ml、水２ml、１，４−ジオキサン４
mlの混合溶媒に溶解し加熱還流下に11時間30分反
応させた。反応溶液より溶媒を減圧留去し残渣
195mgを得た。該残渣をセフアデツクス（LH20）
カラムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出
画分よりＮ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）プロペノイル−N′−４，７，10，13，16，
19−ドコサヘキサエノイル−１，４−ジアミノブ
タン77mg（0.137ｍmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3520、3430、3255、1665、1600
、
1520、1430 1H−NMR（重クロロホルム−重ピリジン４：１
混合溶媒）δ：0.92（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、1.40
〜1.63（4H）、2.70〜2.93（10H）、3.10〜3.47
（4H）、5.23〜5.47（12H）、6.32（1H、ｄ、Ｊ＝
5.5Hz）、6.89（2H、bs）、7.10（1H、bs）、7.59
（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz） 実施例 ７ アルゴン雰囲気下１，４−ジアミノブタン26mg
（0.295ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（６ml）溶液に室温にてＮ−３−〔３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−プロ
ペノイル−２−チオ−チアゾリジン300mg（0.66
ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（２
ml）を加えた。室温で２時間反応後、反応溶液に
１規定・水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、ジ
クロルメタンで３回抽出した。抽出有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し抽出残渣295mgを得た。該残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム−メ
タノール（97：３）溶出画分よりＮ，N′−ビス
−〔３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕プロペノイル〕−１，４−ジアミノブ
タン218mgを得た。 アルゴン雰囲気下該化合物216mg（0.282ｍ
mol）を溶解したメタノール溶液（20ml）に室温
にてｐ−トルエンスルホン酸５mg（0.028ｍmol）
を加え、つづいて、加熱還流下に５時間30分反応
させた。反応溶液を減圧濃縮し生じた沈殿を濾取
し粗生成物68mgを得た。このものをメタノール−
アセトン（６：１）より再結晶し、Ｎ，N′−ビ
ス−〔（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロペノ
イル〕１，４−ジアミノブタン46mg（0.112ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 1655 1H−NMR（重ジメチルスルフオキシド）δ：
1.33〜1.63（4H）、3.03〜3.33（4H）、6.42（2H、
ｄ、Ｊ＝15.5Hz）、6.87（4H、bs）、7.06（2H、
bs）、7.36（2H、ｄ、Ｊ＝155Hz） 実施例 ８ ベンズヒドリルピペラジン198mg（0.79ｍmol）
をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下Ｎ−３−｛３，４−ジ（β−メトキシエト
キシメトキシ）フエニル｝−２−プロペノイル−
２−チオチアゾリジン205mg（0.45ｍmol）をテ
トラヒドロフラン５mlに溶解した液を加え、室温
で10分間反応させた。反応溶液に2N水酸化ナト
リウム水溶液20mlを加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（100：１）溶出画分より１−
ベンズヒドリル−４−〔３−｛３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロ
ペノイル〕−ピペラジン241mg（0.41ｍmol）を得
た。 得られた該アミド化合物170mg（0.29ｍmol）
をメタノール５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ
−トルエンスルホン酸52mg（0.30ｍmol）を加え
３時間加熱還流した。この反応溶液に炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液20mlを加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
メタノールから再結晶し１−ベンズヒドリル−４
−｛（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−プロ
ペノイル｝−ピペラジン95mg（0.23ｍmol）を得
た。このものの分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 3475、3125、1645、1600、1570、
1530 1H−NMR（重ピリジン）δ：2.33（4H、ｍ）、
3.70（4H、ｍ）、4.28（1H、ｓ）、6.90〜7.57
（14H、ｍ）、8.02（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下ベンズヒドリルピペラジン
271mg（1.07ｍmol）、トリエチルアミン４ml
（28.7ｍmol）、塩酸２−クロルエチルアミン193
mg（1.66ｍmol）の混合物を95℃にて９時間加熱
した。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣
をピリジン２mlに溶解し、０℃に冷却したのち無
水トリフロロ酢酸0.8ml（5.6ｍmol）の塩化メチ
レン溶液（２ml）を加え、０℃で４時間反応させ
た。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホル
ム溶出画分より１−ベンズヒドリル−４−（２−
トリフロロアセチルアミノエチル）−ピペリジン
99mg（0.26ｍmol）を得た。 次に該ピペリジン誘導体99mgをアルゴン雰囲気
下メタノール５mlに溶解し、3N−炭酸カリウム
水溶液１mlを加え、30分加熱還流した。反応溶液
に水を加え、ｎ−ブタノールで抽出し有機層を減
圧濃縮したのちテトラヒドロフラン５mlに溶解し
た。アルゴン雰囲気下この溶液にＮ−３−｛３，
４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２−プロペノイル−２−チオ−チアゾリジ
ン120mg（0.26ｍmol）のテトラヒドロフラン溶
液（５ml）を加え、室温で30分反応させた。この
反応溶液に2N水酸化ナトリウム溶液を加えクロ
ロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール（50：１）溶
出画分よりＮ−ベンズヒドリル−N′−〔２−〔３
−｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル｝−２−プロペノイル〕−アミノエチル〕
ピペラジン140mg（0.22ｍmol）を得た。 次に該アミド体80mg（0.13ｍmol）をメタノー
ル２mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ−トルエン
スルホン酸47mg（0.27ｍmol）を加え３時間加熱
還流した。この反応溶液を冷却後、炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセフアデツ
クスLH−20カラムクロマトグラフイーに付しメ
タノール溶出画分よりＮ−ベンズヒドリル−
N′−〔２−｛３−（３，４−ジハイドロキシフエニ
ル）−２−プロペノイル｝−アミノエチル〕−ピペ
ラジン36mg（0.078ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 3400、1660、1595、1510 1H−NMR（重ピリジン）δ：2.40（10H、bs）、
3.63（2H、ｍ）、4.22（1H、ｓ）、6.68（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、6.90〜7.53（13H、ｍ）、7.92（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz） 実施例 10 アルゴン雰囲気下、３−｛３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロ
ピオン酸720mg（2.02ｍmol）を乾燥アセトニト
リル20mlに溶解し、この溶液に、５−クロロ−２
−ハイドロキシアニリン287mg（2.0ｍmol）、２
−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド
511mg（2.0ｍmol）、トリエチルアミン0.6ml（4.3
ｍmol）を加え、室温で一昼夜反応させる。この
反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機
層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エ
チル（５：２）溶出画分よりＮ−〔３−｛３，４−
ジ（β−メトキシエトキシ）フエニル｝−２−プ
ロペノイル〕−５−クロロ−２−ハイドロキシア
ニリン150mg（0.31ｍmol）を得た。 該アミド体110mg（0.23ｍmol）をメタノール
５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ−トルエンス
ルホン酸６mg（0.03ｍmol）を加え、５時間加熱
還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣
をセフアデツクスLH−20カラムクロマトグラフ
イーに付し、メタノール溶出画分よりＮ−｛３−
（３，４−ジハイドロキシフエニル）−２−プロペ
ノイル｝−５−クロロ−２−ハイドロキシアニリ
ン54mg（0.18ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（XI）を
支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 3335、1655、1600、1580、1525 1H−NMR（重アセトン）δ：6.53〜7.16（6H、
ｍ）、7.50（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.72（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz） 実施例 11 アルゴン雰囲気下、３−｛３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロ
ペン酸1.21ｇ（3.40ｍmol）の乾燥アセトニトリ
ル（30ml）溶液に２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムアイオダイド1.73ｇ（6.76ｍmol）、トリエ
チルアミン2.40ml（17.2ｍmol）、ｏ−アミノフエ
ノール799mg（7.32ｍmol）の順に加えた。室温
で60時間反応させたのち、水を加えて酢酸エチル
で抽出をおこない、有機層を1N塩酸水溶液、水、
炭酸ナトリウム水溶液、水の順で洗つた。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、Ｎ−〔３−｛３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２
−プロペノイル〕−ｏ−アミノフエノール188mg
（0.420ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物188mg（0.420ｍmol）
のメタノール（20ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸−水和物52mg（0.273ｍmol）を加え、ア
ルゴン雰囲気下、30分間還流させた。反応溶液に
水を加えて酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機
層を減圧濃縮し、得られる残渣をセフアデツクス
LH−20カラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール溶出画分よりＮ−｛３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−プロペノイル｝−ｏ−アミノ
フエノール85mg（0.313ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（XII）の
構造を支持する。 IRνKRS nax（cm-1）：3300、1660、1600 1H−NMR（重アセトン）δ：6.63〜7.17（7H、
ｍ）、7.42〜7.77（2H、ｍ）、8.40（4H、bs） 実施例 12 アルゴン雰囲気下、３−｛３，４−ジ−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝２−プロペ
ン酸505mg（1.4ｍmol）の乾燥１，２−ジクロロ
エタン（20ml）溶液にジメチルアミノピリジン20
mg（0.16ｍmol）、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド487mg（2.36ｍmol）を加え、室温
にて15分間反応させた。この反応溶液に、実施例
１で用いたＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−
N′−（２−アミノエチル）ピペラジンのトリエチ
ルアミン溶液3.2mlを加え、室温にて20時間反応
させた。反応溶液を実施例１と同様に処理しＮ−
（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−〔２−｛３，
４−ジ−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエ
ニル｝−２−プロペノイル｝アミノエチル〕ピペ
ラジン80mg（0.12ｍmol）を得た。 該アミド体80mg（0.12ｍmol）をメタノール５
mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物32
mg（0.17ｍmol）を加え、アルゴン雰囲気下、2.5
時間加熱還流した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を減圧濃縮
し、残渣をセフアデツクスLH−20カラムクロマ
トグラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ
−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−〔２−｛３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−プロペ
ノイル｝−アミノエチル〕−ピペラジン40mg（0.08
ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 3550、3400、1670 実施例 13 アルゴン雰囲気下５−（３−メトキシ−４−β
−メトキシエトキシメトキシフエニル）−２，４
−ペンタジエン酸360mg（1.17ｍmol）の乾燥ア
セトニトリル（５ml）溶液に、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド365mg（1.43ｍ
mol）、トリエチルアミン0.400ml（2.87ｍmol）、
アンスラニル酸メチル0.180ml（1.39ｍmol）の順
に加え７時間還流させた。この反応溶液を減圧濃
縮し得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出
をおこない有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール
20：１）にて精製操作をおこないＮ−５−（３−
メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイルアンスラニ
ル酸メチル160mg（0.362ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物112mg（0.254ｍmol）
のMeOH（２ml）、水（0.5ml）溶液に水酸化ナト
リウム138mg（3.45ｍmol）を加え室温にて６時
間反応させた。この反応溶液を1N塩酸水溶液で
PH３としたのち、酢酸エチルで抽出をおこない有
機層を減圧濃縮した。得られた残渣に、80％酢酸
水溶液５mlを加えアルゴン雰囲気下100℃にて７
時間30分反応させた。この反応溶液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をセフアデツクスLH−20カラ
ムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出画分
よりＮ−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイルアンスラニ
ル酸74mg（0.218ｍmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνKBr nax（cm-1）：3450、1685、1610、1590 1H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δ：3.86
（3H、ｓ）、6.19（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、6.80〜
7.54（8H、ｍ）、8.06（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
8.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 14 アルゴン雰囲気下、５−（３−メトキシ−４−
β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエン酸407mg（1.32ｍmol）の乾燥
アセトニトリル（４ml）溶液に、２−クロロ−１
−メチルピリジニウムアイオダイド389mg、トリ
エチルアミン0.450ml（3.23ｍmol）を加え室温に
て30分間反応させたのち、１，４−ジアミノブタ
ン54mg（0.613ｍmol）の乾燥アセトニトリル
（２ml）溶液を加えた。室温にて２時間45分反応
させたのち水を加えてクロロホルムで抽出をおこ
ない、有機層を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾
燥させたのち減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム溶出画分よりＮ，N′−ジ｛５−（３−メトキ
シ−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル｝−１，４−ジア
ミノブタン287mg（0.429ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物126mg（0.188ｍmol）
のメタノール（８ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸４mg（0.0232ｍmol）を加え７時間還流さ
せた。この反応溶液を減圧濃縮し残渣を得た。メ
タノールから再結晶をおこなうことによりＮ，
N′−ジ｛５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル｝−１，４−
ジアミノブタン51mg（0.104ｍmol）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3420、3300、1650、1600、1590 1H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δ：1.50
（2H、bs）、3.32（2H、bs）、3.85（3H、ｓ）、
6.08（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.68〜7.40（6H、
ｍ）、8.00（1H、bs）、9.28（1H、bs） 実施例 15 アルゴン雰囲気下、バニリン15.2ｇ（0.10ｍ
mol）をジクロルエタン200mlに溶解し、β−メ
トキシエトキシメチルクロライド13ml
（0.114mol）及びジイソプロピルエチルアミン21
ml（0.121mol）を加え３時間加熱還流した後、
水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）溶出画分よ
り３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメト
キシベンズアルデヒド22ｇ（0.092mol）を得た。 該アルデヒド11.33ｇ（47ｍmol）を乾燥テト
ラヒドロフラン100mlに溶解させた。一方、アル
ゴン雰囲気下、60％水素化ナトリウム２ｇ（50ｍ
mol）を乾燥テトラヒドロフラン150mlに加え、
次にトリエチル４−ホスホノクロトネート11ml
（50ｍmol）を加え室温で30分反応させた。この
反応溶液に先のアルデヒドのテトラヒドロフラン
溶液を加え、室温で３時間反応させたのち、塩酸
アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。 有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン：
アセトン（９：１）溶出画分よりエチル５−（３
−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエネート9.0ｇ（27
ｍmol）を得た。 次に該エステル8.8ｇ（26ｍmol）をアルゴン
雰囲気下メタノール100mlに溶解し、水25mlおよ
び水酸化ナトリウム10.4ｇ（260ｍmol）を加え
１時間室温で反応させた。反応溶液に6N−塩酸
を加えPHを４としたのち水200mlを加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、５−（３
−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸7.6ｇ（24.7
ｍmol）を得た。 次に該カルボン酸2.08ｇ（6.74ｍmol）の乾燥
ジクロロエタン（40ml）溶液に２−メルカプトチ
アゾリン996mg（8.36ｍmol）、ジメチルアミノピ
リジン109mg（0.892ｍmol）、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド1.82ｇ（8.83ｍmol）を
加え、アルゴン雰囲気下室温にて14時間反応させ
た。生成した沈殿を濾過により除きその濾液を減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム溶出画分よ
りＮ−５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル−２−チオチアゾリジン2.62ｇ（6.40ｍ
mol）を得た。 得られた該アミド化合物542mg（1.32ｍmol）
をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下ベンズヒドリルピペラジン603mg（2.39ｍ
mol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液をアル
ゴン雰囲気下で加えた。室温で10分間反応させた
のち、2N水酸化ナトリウム水溶液40mlを加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム−メタノール（100：１）溶
出画分より１−ベンズヒドリル−４−｛５−（３−
メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル｝ピペラジ
ン616mg（1.14ｍmol）を得た。 次に該アミド化合物120mg（0.221ｍmol）のメ
タノール（５ml）溶液にアルゴン雰囲気下ｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物46mg（0.242ｍmol）
を加え、１時間還流させた。反応液を減圧濃縮し
水を加え、炭酸ナトリウム水溶液でPH10としたの
ち酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機層を減圧
濃縮し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム：メタノール（40：
１）展開することにより１−ベンズヒドリル−４
−｛５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル｝ピペラジン86
mg（0.189ｍmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax：3450、1640、1585 1H−NMR（重クロロホルム）δ：2.40（4H、
bs）、3.63（4H、bs）、3.83（3H、ｓ）、4.23（1H、
ｓ）、6.35（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.70〜7.25
（16H、ｍ） 実施例 16 アルゴン雰囲気下Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒド
リル）ピペラジン2.12ｇ（7.41ｍmol）のトリエ
チルアミン（11ml）溶液に２−クロロエチルアミ
ン塩酸塩868mg（7.48ｍmol）を加え８時間還流
させた。この溶液1.50mlをＮ−｛５−（３−メトキ
シ−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル｝−２−チオチア
ゾリジン496mg（1.21ｍmol）の乾燥ジメチルフ
オルムアミド（５ml）溶液に加え、アルゴン雰囲
気下、室温にて24時間反応させた。反応溶液を減
圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム：メタノール
（20：１）溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−N′−〔２−｛５−（３−メトキシ−４−
β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル｝アミノエチル〕ピペラジ
ン148mg（0.239ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物148mg（0.239ｍmol）
のメタノール（５ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸−水和物61mg（0.321ｍmol）を加えアル
ゴン雰囲気下、2.5時間還流した。この反応液に
水を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし酢酸
エチルで抽出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し
得られる残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム：メタノール（20：１）展
開によりＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−
N′−〔２−｛５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエノイル｝アミノ
エチル〕ピペラジン54mg（0.102ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、3400、1670、1625、1605 1H−NMR（重クロロホルム）δ：2.47（10H、
bs）、3.45（2H、bs）、3.83（3H、ｓ）、4.20（1H、
ｓ）、5.73（1H、bs）、6.05（1H、ｄ、Ｊ＝15
Hz）、 実施例 17 アルゴン雰囲気下ピリドキサミン・２塩酸塩
214mg（0.888ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムア
ミド（６ml）溶液にトリエチルアミン0.720ml
（5.17ｍmol）を加え室温で７時間反応させたの
ちＮ−｛５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル｝−２−チオチアゾリジン322mg（0.786ｍ
mol）の乾燥ジメチルフオルムアミド（６ml）溶
液を加えた。室温で15時間反応させたのち、減圧
濃縮し得られる残渣に水を加え酢酸エチルで抽出
をおこなつた。有機層を減圧濃縮し得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付しク
ロロホルム：メタノール（20：１）溶出画分より
Ｎ−｛５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエト
キシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イル｝ピリドキサミン172mg（0.375ｍmol）を得
た。 得られた該アミド化合物172mg（0.375ｍmol）
のメタノール（５ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸−水和物73mg（0.384ｍmol）を加え、ア
ルゴン雰囲気下、2.5時間還流させた。反応溶液
に水を加えたのち、炭酸ナトリウム水溶液にてPH
10とし、酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣を、メタノールにて再
結晶をおこない、Ｎ−｛５−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル｝ピリドキシン41mg（0.111ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1640、1580 1H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δ：2.33
（3H、ｓ）、3.80（3H、ｓ）、4.37（2H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、4.58（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.08（1H、
ｄ、Ｊ＝14Hz）、6.63〜7.33（6H、ｍ）、7.87
（1H、ｓ） 実施例 18 アルゴン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン
557mg（6.32ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムア
ミド（10ml）溶液に、Ｎ−｛５−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル｝−２−チオチアゾリ
ジン426mg（1.04ｍmol）の乾燥ジメチルフオル
ムアミド（10ml）溶液を加えた。室温にて１時間
45分反応させたのち、減圧濃縮し得られる残渣
に、ピリジン10ml、無水酢酸５mlを加えた。室温
にて21時間反応させたのち減圧濃縮し得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
クロロホルム：メタノール（20：１）溶出画分よ
りＮ−｛５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル｝−N′−アセチル−１，４−ジアミノブタ
ン192mg（0.457ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物192mg（0.457ｍmol）
のメタノール（６ml）溶液に、ｐ−トルエンスル
フオン酸−水和物14mg（0.074ｍmol）を加え、
アルゴン雰囲気下１時間還流させた。反応溶液を
減圧濃縮し、得られる残渣に水を加えて炭酸ナト
リウムでPH10としｎ−ブタノールで抽出した。有
機層を減圧濃縮し得られる残渣をメタノールにて
再結晶をおこないＮ−｛５−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル｝−N′−アセチル−１，４−ジアミノブタン55
mg（0.166ｍmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3450、1645、1590 1H−NMR（重ジメチルスルフオキシド）δ：
1.47（4H、bs）、1.83（3H、ｓ）、3.22（4H、bs）、
3.80（3H、ｓ）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、
6.57〜7.18（6H、ｍ） 実施例 19 アルゴン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン
880mg（10ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラ
ン（20ml）溶液に室温にてＮ−｛５−（３−メトキ
シ−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル｝−２−チオチア
ゾリジン410mg（１ｍmol）を溶解したテトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液を30分間にわたつて加え
た。実施例３と同様に処理し、α−リノレン酸チ
アゾリジンチオンアミド390mg（1.05ｍmol）と
反応させた。実施例３と同様に処理し、得られた
Ｎ−｛５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエト
キシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イル｝−N′−９，12，15−オクタデカトリエノイ
ル−１，４−ジアミノブタンを１，４−ジオキサ
ン−酢酸−水（５：４：１）により加水分解し、
実施例３と同様に処理し、Ｎ−｛５−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフエニル）２，４−ペンタジ
エノイル｝−N′−９，12，15−オクタデカトリエ
ノイル−１，４−ジアミノブタン195mg（0.35ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1645、1600 実施例 20 アルゴン雰囲気下、Ｎ−５−｛３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，
４−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジン
221mg（0.457ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムア
ミド（10ml）溶液に、１，４−ジアミノブタン
420mg（4.76ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムア
ミド（10ml）溶液を加え室温にて２時間反応させ
た。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣にピ
リジン（２ml）、無水酢酸（２ml）を加え室温に
て３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール溶出画分より
Ｎ−〔５−｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエノイル〕
−N′−アセチル−１，４−ジアミノブタン98mg
（0.198ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物75mg（0.152ｍmol）
の80％酢酸水溶液（５ml）を110℃にて１時間反
応させた。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
クロロホルム−メタノール（５：１）溶出画分よ
りＮ−｛５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル｝−N′−アセチル−
１，４−ジアミノブタン39mg（0.123ｍmol）を
得た。このものの分光学的データは下記式（
XI）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1655、1595 1H−NMR（重アセトン、ピリジン）δ：1.48
（4H、bs）、1.93（3H、ｓ）、3.32（4H、bs）、6.2
（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.78〜7.97（6H、ｍ） 実施例 21 アルゴン雰囲気下Ｎ−５−｛３，４−ジ（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，４
−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジン165
mg（0.341ｍmol）のテトラヒドロフラン（４ml）
溶液、１，４−ジアミノブタン12mg（0.136ｍ
mol）のジメチルフオルムアミド（４ml）溶液に
加え室温にて４時間反応させた。この反応溶液を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（20：１）溶出画分よりＮ，N′−ジ〔５−｛３，
４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２，４−ペンタジエノイル〕−１，４−ジア
ミノブタン97mg（0.151ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物97mg（0.151ｍmol）
のメタノール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸４mg（0.0232ｍmol）を加え、アルゴン雰
囲気下にて９時間還流させた。この反応液を−20
℃にて再結晶することによりＮ，N′−ジ〔５−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，４−ペン
タジエノイル〕−１，４−ジアミノブタン17mg
（0.0366ｍmol）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（XII）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3500、3350、1640、1620、1595 1H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δ：1.48
（2H、bs）、3.16（2H、bs）、6.08（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）、6.72〜7.35（6H、ｍ）、7.98（1H、ｔ、
Ｊ＝６Hz）、8.97（1H、bs）、9.24（1H、bs） 実施例 22 アルゴン雰囲気下１，４−ジアミノブタン518
mg（5.88ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（20ml）溶液に室温にて、Ｎ−５−〔３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−
２，４−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジ
ン281mg（0.65ｍmol）を溶解したテトラヒドロ
フラン（５ml）溶液を添加した。室温で12分反応
後２規定水酸化ナトリウム水溶液25mlを加え、ク
ロロホルムで３回抽出した。抽出有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去し抽出残渣289mgを得た。 アルゴン雰囲気下該残渣289mgを溶解したテト
ラヒドロフラン（６ml）溶液に室温にて、４，
７，10，13，16，19−ドコサヘキサエン酸チアゾ
リジンチオンアミド281mg（0.65ｍmol）を溶解
したテトラヒドロフラン（２ml）溶液を添加し
た。室温で２時間20分反応させた後２規定水酸化
ナトリウム水溶液25mlを加えジクロルメタンで３
回抽出した。抽出有機層を水洗し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣488mg
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム−メタノール（99：
１）溶出画分よりＮ−５−〔３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，４−
ペンタジエノイル−N′−４，７，10，13，16，
19−ドコサヘキサエノイル−１，４−ジアミノブ
タン321mg（0.42ｍmol）を得た。 該化合物245mg（0.32ｍmol）をアルゴン雰囲
気下に１，４−ジオキサン、酢酸、水（５：４：
１）の混合溶媒（10ml）に溶解し、加熱還流下に
31時間反応させた。溶媒を減圧留去し残渣201mg
を得た。該残渣セフアデツクスLH20によるカラ
ムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出画分
より粗生成物110mgを得た。この粗生成物を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム−メタノール９：１で展開）にて精製しＮ−
５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，４−
ペンタジエノイル−N′−４，７，10，13，16，
19−ドコサヘキサエノイル−１，４−ジアミノブ
タン72mg（0.12ｍmol）を得た。このものの分光
学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3455、3285、1650、1600、1515 1H−NMR（重ピリジン）δ：0.93（3H、ｔ、Ｊ
＝7.5Hz）、1.57〜2.70（10H）、2.94（10H、bt、
Ｊ＝5.5Hz）、3.30〜3.67（4H）、5.49（12H、bt、
Ｊ＝5.5Hz）、6.34（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.80〜
7.67（6H） 実施例 23 アルゴン雰囲気下１，４−ジアミノブタン423
mg（4.80ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（17ml）溶液に室温にてＮ−５−〔３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，
４−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジン
245mg（0.51ｍmol）を溶解したテトラヒドロフ
ラン（４ml）溶液を添加した。室温で35分反応
後、２規定水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えク
ロロホルムで３回抽出した。抽出有機層を水洗し
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
抽出残渣285mgを得た。 アルゴン雰囲気下該残渣285mgを溶解したテト
ラヒドロフラン（６ml）溶液に室温にてα−リノ
レン酸チアゾリジンチオンアミド197mg（0.53ｍ
mol）を溶解したテトラヒドロフラン（２ml）溶
液を添加した。室温で90分反応させた後、２規定
水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えジクロルメタ
ンで３回抽出した。抽出有機層を水洗し無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣
375mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（99：１）溶出画分よりＮ−５−〔３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，
４−ペンタジエノイル−N′−９，12，15−オク
タデカトリエノイル−１，４−ジアミノブタン
223mg（0.31ｍmol）を得た。 該化合物188mg（0.26ｍmol）をアルゴン雰囲
気下に、１，４−ジオキサン、酢酸、水（５：
４：１）の混合溶媒（10ml）に溶解し加熱還流下
に30時間反応させた。溶媒を減圧留去し残渣146
mgを得た。該残渣をセフアデツクスLH20による
カラムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出
画分より粗生成物59mgを得た。この粗生成物をメ
タノール−水（２：１）より再結晶しＮ−５−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，４−ペン
タジエノイル−N′−９，12，15−オクタデカト
リエノイル−１，４−ジアミノブタン54mg（0.10
ｍmol）を得た。このものの分光学的データは下
記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3410、3290、1643、1603、1545 1H−NMR（重ピリジン）δ：0.91（3H、ｔ、Ｊ
＝7.5Hz）、1.13〜1.43（10H）、1.57〜2.47
（10H）、2.89（4H、bt、Ｊ＝5.5Hz）、3.30〜3.67
（4H）、5.33〜5.57（6H）、6.34（1H、ｄ、Ｊ＝15
Hz）、6.83〜7.67（6H） 実施例 24 アルゴン雰囲気下、５−｛３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，４−
ペンタジエン酸275mg（0.719ｍmol）の乾燥アセ
トニトリル（４ml）溶液に２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムアイオダイド551mg（2.16ｍ
mol）、トリエチルアミン0.400ml（2.87ｍmol）、
アンスラニル酸メチル0.120ml（0.927ｍmol）の
順に加え、７時間還流させた。この反応溶液を減
圧濃縮し得られた残渣に水を加えクロロホルムで
抽出をおこない有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付しヘキサン−酢酸
エチル（１：１）溶出画分よりＮ−５−｛３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２，４−ペンタジエノイルアンスラニル酸
メチル104mg（0.202ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物104mg（0.202ｍmol）
のMeOH（４ml）、水（１ml）溶液に水酸化ナト
リウム122mg（3.05ｍmol）を加え室温にて１時
間30分反応させた。この反応溶液を1N塩酸水溶
液で中和したのち酢酸エチルで抽出をおこない有
機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノ
ール、８：１）にて精製操作をおこないＮ−５−
｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル｝−２，４−ペンタジエノイルアンスラ
ニル酸87mg（0.174ｍmol）を得た。 得られた該カルボン酸87mg（0.174ｍmol）の
80％酢酸水溶液５mlをアルゴン雰囲気下130℃に
て４時間反応させた。この反応溶液に水を加えて
生成した沈殿を集めた。得られた沈殿をセフアデ
ツクスLH20カラムクロマトグラフイーに付しメ
タノール溶出画分よりＮ−５−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイルア
ンスラニル酸34mg（0.105ｍmol）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3430、1675、1610、1590 1H−NMR（重ピリジン）δ：6.32（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）、6.90〜7.97（8H、ｍ）、8.50（1H、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、9.33（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 実施例 25 アルゴン雰囲気下、Ｎ−５−｛３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，
４−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジン
286mg（0.591ｍmol）のジメチルフオルムアミド
（６ml）溶液に、ｐ−アミノフエノール83mg
（0.761ｍmol）を加えて室温にて36時間反応させ
た。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣に水
を加えて酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機層
を減圧濃縮し得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（100：１）溶出画分よりＮ−５−｛３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−
２，４−ペンタジエノイルアミノフエノール107
mg（0.226ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物57mg（0.120ｍmol）
のメタノール（10ml）溶液に、ｐ−トルエンスル
フオン酸４mg（0.0232ｍmol）を加え18時間還流
させた。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム：メタノール、８：１）にて精製操作をおこ
なうことによりＮ−５−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノフ
エノール15mg（0.0505ｍmol）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（）の構造を
支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3350、1655、1600 1H−NMR（重ピリジン）δ：6.57（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）、6.87〜7.20（7H、ｍ）、7.43（1H、
ｓ）、7.77〜8.10（3H、ｍ） 実施例 26 ベンズヒドリルピペリジン470mg（1.87ｍmol）
をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下、Ｎ−５−｛３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジ
エノイル−２−チオ−チアゾリジン396mg（0.82
ｍmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解した液
を加え、室温で10分間反応させた。反応溶液に
2N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（100：１）溶出
画分より１−ベンズヒドリル−４−〔５−｛３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２，４−ペンタジエノイル〕−ピペリジン
497mg（0.81ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物472mg（0.77ｍmol）
をメタノール５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ
−トルエンスルホン酸138mg（0.80ｍmol）を加
え３時間加熱還流した。この反応溶液に炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液20mlを加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣を
メタノールから再結晶し、１−ベンズヒドリル−
４−｛５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル｝−ピペリジン270mg（0.61
ｍmol）を得た。このものの分光学的データは下
記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3475、3100、1635、1615、1595、
1565 1H−NMR（重ピリジン）δ：2.33（4H、ｍ）、
3.70（4H、ｍ）、4.28（1H、ｓ）、6.62（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、6.90〜8.10（16H、ｍ） 実施例 27 アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンズヒドリル−
N′−（２−アミノエチル）ピペラジン393mg（1.33
ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムアミド（６ml）
溶液に、Ｎ−〔５−｛３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジ
エノイル〕−２−チオチアゾリジン677mg（1.40ｍ
mol）の乾燥ジメチルフオルムアミド（６ml）溶
液を加えた。室温にて３時間反応させたのち減圧
濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付しＮ−ベンズヒドリル−N′−〔２
−〔５−｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメト
キシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエノイル〕
アミノエチル〕ピペラジン289mg（0.438ｍmol）
を得た。 得られた該アミド化合物289mg（0.438ｍmol）
のメタノール（10ml）溶液に、ｐ−トルエンスル
フオン酸−水和物127mg（0.668ｍmol）を加えア
ルゴン雰囲気下７時間還流させた。反応溶液に水
を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH９とし酢酸エ
チルで抽出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し得
られる残渣をジクロロメタンにて再結晶をおこな
いＮ−ベンズヒドリル−N′−〔２−｛５−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル｝アミノエチル〕ピペラジン101mg（0.209
ｍmol）を得た。このものの分光学的データは下
記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1655、1600 1H−NMR（重ピリジン）δ：2.43（10H、bs）、
3.63（2H、bs）、4.30（1H、ｓ）、6.32（1H、ｄ、
Ｊ＝15Hz） 実施例 28 ５−｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメト
キシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエン酸382mg
（１ｍmol）を、実施例１と同様にＮ−（ｐ−クロ
ロベンズヒドリル）−N′−（２−アミノエチル）
ピペラジンと反応させ、得られたアミド体を、ｐ
−トルエンスルホン酸により加水分解し、実施例
１と同様に処理し、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒド
リル）−N′−〔２−｛５−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２，４−ペンタノイル｝−アミノエチ
ル〕−ピペラジン47mg（0.09ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3550、3400、1670 実施例 29 アルゴン雰囲気下、５−（３，４−ジメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸468mg（２ｍ
mol）をアセトニトリル10mlに加え、更にトリエ
チルアミン0.28ml（２ｍmol）を加え溶解させ
る。この溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムアイオダイド511mg（２ｍmol）、アントラニ
ル酸メチル302mg（２ｍmol）、トリエチルアミン
0.28ml（２ｍmol）を加え、８時間加熱還流し
た。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢
酸エチル（19：１）溶出画分よりＮ−｛５−（３，
４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル｝−アンスラニル酸メチル140mg（0.38ｍ
mol）を得た。 該アミド体120mg（0.33ｍmol）をメタノール
20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、水４mlを加
え、次いで水酸化ナトリウム0.5ｇ（12.5ｍmol）
を加え、室温にて１時間半反応させた。反応溶液
に1N−塩酸を加えPH１としたのち、生成した結
晶を濾取し、メタノールから再結晶し、Ｎ−｛５
−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペン
タジエノイル｝−アンスラニル酸82mg（0.23ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3300、3275、1670、1600、1570、
1520、1505 1H−NMR｛重アセトン：重ジメチルスルフオキ
シド（１：１）｝δ：3.78（3H、ｓ）、3.82（3H、
ｓ）、6.17（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.87〜7.70
（8H、ｍ）、7.95（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝８、２
Hz）、8.63（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝８、１Hz） 実施例 30 アルゴン雰囲気下、60％水素化ナトリウム4.31
ｇ（0.108mol）を乾燥テトラヒドロフラン200ml
に加える。この反応溶液を０℃に冷却し、トリエ
チル４−ホスフオノクロトネート25ml（0.113ｍ
mol）を加え、30分、０℃で反応させたのち、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド10ｇ
（0.06mol）を加え、０℃で１時間更に室温で１
時間反応させたのち、塩化アンモニウムの飽和水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減
圧濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出
画分より５−（３，４−ジメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエン酸エチル9.6ｇ
（0.0234mol）を得た。 該エステル体9.6ｇ（23.4ｍmol）をメタノール
100mlに溶解し、アルゴン雰囲気下水25ml、水酸
化ナトリウム10ｇ（250ｍmol）を加え、室温に
て２時間反応させた。 反応溶液に6N塩酸を加え、PHを１とし、生成
した結晶を濾取し、アセトンより再結晶を行い、
５−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエン酸7.5ｇ（19.6ｍmol）を得た。 得られた該カルボン酸1.05ｇ（4.48ｍmol）を
乾燥１，２−ジクロロエタン（20ml）溶液に２−
メルカプトチアゾリン716mg（6.01ｍmol）、ジメ
チルアミノピリジン62mg（0.508ｍmol）、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.22ｇ
（5.91ｍmol）を加え室温にて19時間反応させた。
生成した沈殿を濾過して除き、濾液に水を加え
て、クロロホルムで抽出をおこなつた。有機層を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付しクロロホルム溶出画分より
Ｎ−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル｝−２−チオチアゾリジン
1.12ｇ（3.34ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）ピペラジン2.12ｇ（7.41ｍmol）のトリ
エチルアミン（11ml）溶液に２−クロロエチルア
ミン塩酸塩868mg（7.48ｍmol）を加え８時間還
流させた。この溶液3.0mlをＮ−｛５−（３，４−
ジメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル｝−２−チオチアゾリジン496mg（1.48ｍmol）
の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液に加え
た。室温で60時間反応させたのち、1N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出をおこ
ない、有機層を水で洗つた。有機層を減圧濃縮し
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しクロロホルム−メタノール（100：１）
溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−
N′−〔２−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエノイル｝アミノエチル〕ピ
ペラジン238mg（0.436ｍmol）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（XI）の構造を
支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3400、1665、1620、1600 1H−NMR（重クロロホルム）δ：2.43（10H、
bs）、3.43（2H、bs）、3.85（6H、ｓ）、4.20（1H、
ｓ）、5.97（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 実施例 31 アルゴン雰囲気下、５−（３，４−ジメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸234mg（１ｍ
mol）をアセトニトリルに溶解し、２−クロロ−
１−メチルピリジニウムアイオダイド256mg（１
ｍmol）、トリエチルアミン0.28ml（２ｍmol）、
ｐ−アミノフエノール109mg（１ｍmol）を加え
室温にて15時間反応させた。反応液に水を加え、
クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（20：１）
溶出画分よりＮ−｛５−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，４−ペンタジエノイル｝−４−アミノ
フエノール210mg（0.65ｍmol）を得た。このも
ののスペクトルデータは下記式（XII）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、3225、1650、1610、1590、
1510 1H−NMR｛重ジメチルスルフオキシド−重アセ
トン（１：１）｝δ：3.78（3H、ｓ）、3.82（3H、
ｓ）、6.23（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.67（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）6.70〜7.50（6H、ｍ）、7.47（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.96（1H、ｓ）、9.63（1H、ｓ） 実施例 32 アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・２塩酸塩
214mg（0.89ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（６ml）溶液にトリエチルアミン0.72ml（5.17
ｍmol）を加え室温で７時間反応させたのち、Ｎ
−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，４
−ペンタジエノイル｝−２−チオチアゾリジン268
mg（0.8ｍmol）のジメチルホルムアミド（６ml）
溶液を加え室温で15時間反応させたのち、減圧濃
縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽
出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（20：１）溶出画
分よりＮ−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエノイル｝ピリドキサミン
161mg（0.42ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνKBr nax（cm-1）：1650 実施例 33 実施例３と同様にＮ−｛５−（３，４−ジメトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル｝−２−
チオチアゾリジン335mg（１ｍmol）及び、１，
４−ジアミノブタン880mg（10ｍmol）、α−リノ
レン酸チアゾリジンアミド390mg（1.05ｍmol）
よりＮ−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル｝−N′−９，12，15−
オクタデカトリエノイル−１，４−ジアミノブタ
ン371mg（0.65ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1650 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815を
イーグル（Eegle）の基本培地（ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製）を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10-8モル）および試験
するアミド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、これ
にリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液0.45ml、
8mMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1mlを加え、
37℃で５分間反応させる。氷冷後IN−HCl（塩
酸）60μを加え、酢酸エチルエステル８mlで抽
出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシリ
カゲル薄層プレート（Merck60F254）にスポツト
し展開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄層クロ
マトスキヤナー（Du¨nnschicht−Scanner
LB2723、ベルスオルド（Berthold）社製）で検
出される５−リポキシゲナーゼ生成物である５−
HETE（５（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，11，14−
エイコサテトラエン酸）、LTB4（ロイコトリエン
B4）に相当する部分を集め、液体シンチレーシ
ヨンカウンターで放射能を測定することによつて
行う。前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量
の減少により５−リポキシゲナーゼの作用阻害活
性が確認される。試験の結果、下記の表に示す
如く著明な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を
見い出した。また、表に示さない本発明に係る
アミド誘導体についても同様な５−リポキシゲナ
ーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
効成分とする５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に
関するものである。本発明によつて提供されるア
ミド誘導体は５−リポキシゲナーゼの作用阻害活
性を有する。アレルギーの発症因子であるロイコ
トリエンC4（LTC4）、ロイコトリエンD4（LTD4）
と云つたロイコトリエン類は生体内でアラキドン
酸から５−リポキシゲナーゼの作用によつて生合
成される。従つて５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有する本発明のアミド誘導体は前記アレ
ルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗アレルギ
ー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the Advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC4、LTD4）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、アミド誘導体が強力に５−リポキ
シゲナーゼの作用阻害活性を有することを見い出
し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効
成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻
害剤を提供することを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わし、
R2は水素原子またはメチル基を表わす。但し、
R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。ｎ
はトランス配置の二重結合の数を表わし、１また
は２の整数である。Ｙは なる基（）、 −NH（CH2）4NH−R3 （） （式中、R3はアセチル基あるいは高級脂肪酸か
ら誘導されるアシル基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎ、R1、R2の定義は一般式（）の定
義と同一である） なる基（）、 （式中、R4は水素原子またはアセチル基を表わ
す） なる基（）から選ばれる基を表わす。但し、Ｙ
が式（）または（）を有する基を示すとき、
またはＹが式（）を示し式（）におけるR3
がアセチル基を示すときはｎは２を示す。〕で示
されるアミド誘導体である。 また、本発明は 一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わし、
R2は水素原子またはメチル基を表わす。但し、
R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。ｎ
はトランス配置の二重結合の数を表わし、１また
は２の整数である。Ｙは なる基（）、 −NH（CH2）4NH−R3 （） （式中、R3はアセチル基あるいは高級脂肪酸か
ら誘導されるアシル基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎ、R1、R2の定義は一般式（）の定
義と同一である） なる基（）、 （式中、R4は水素原子またはアセチル基を表わ
す） なる基（）から選ばれる基を表わす。但し、Ｙ
が式（）または（）を有する基を示すとき、
またはＹが式（）を示し式（）におけるR3
がアセチル基を示すときはｎは２を示す。〕で示
されるアミド誘導体を有効成分として含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示される基にお
ける高級不飽和脂肪酸としては５，８，11，14，
17−エアコサペンタエン酸、４，７，10，13，
16，19−ドコサヘキサエン酸、９，12−オクタデ
カジエン酸（リノール酸）、６，９，12−オクタ
デカトリエン酸（γ−リノレン酸）または９，
12，15−オクタデカトリエン酸（α−リノレン
酸）が好適である。本発明における前記式（）、
（）で示される基におけるハロゲン原子として
はフロル、クロルもしくはブロムが好ましい。
尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻
害剤とは５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する
作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、R1はメチル基またはメトキシエトキシ
メチル基を表わし、R2はメチル基またはメトキ
シエトキシメチル基を表わす。但し、R1がメト
キシエトキシメチル基の場合はR2もメトキシエ
トキシメチル基である。ｎはトランス配置の二重
結合の数を表わし、１または２の整数である。） またはその反応性誘導体（XI） （式中、R1、R2、ｎの定義は式（）の定義と
同一である） について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
より得られる。 本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量30〜2000mg、好ましくは50〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担
体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液
等に製剤化された種々の形態で適用できる。担体
あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒド
リル）ピペラジン2.12ｇ（7.41ｍmol）のトリエ
チルアミン（11ml）溶液に２−クロロエチルアミ
ン塩酸塩868mg（7.48ｍmol）を加え８時間還流
させた。 別に、アルゴン雰囲気下にて、３−（３−メト
キシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニ
ル）−２−プロペン酸402mg（1.42ｍmol）の乾燥
１，２−ジクロロエタン（20ml）溶液にジメチル
アミノピリジン19mg（0.156ｍmol）、Ｎ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド487mg（2.36ｍ
mol）を加え室温にて15分間反応させた。この反
応溶液に、先に得られたＮ−（ｐ−クロロベンズ
ヒドリル）−N′−（２−アミノエチル）ピペラジ
ンのトリエチルアミン溶液3.2mlを加えた。室温
にて21時間反応させたのち、生成した沈殿を濾過
し得られる濾液に、水を加えてクロロホルムで抽
出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
クロロホルム溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベン
ズヒドリル）−N′−〔２−｛３−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−
２−プロペノイル｝アミノエチル〕ピペラジン65
mg（0.109ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物65mg（0.109ｍmol）
のメタノール（５ml）溶液に、ｐ−トルエンスル
フオン酸−水和物32mg（0.168ｍmol）を加えア
ルゴン雰囲気下2.5時間還流させた。反応液に水
を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られる
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに付し
クロロホルム−メタノール（20：１）展開により
Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−〔２−
｛３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−２−プロペノイル｝アミノエチル〕ピペラジン
40mg（0.0787ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（XII）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、3400、1670、1625、1605 1H−NMR（重アセトン）δ：2.43（10H、bs）、
3.38（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、3.85（3H、ｓ）、
4.27（1H、ｓ）、6.05（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリルピペラジン
504mg（２ｍmol）のトリエチルアミン（３ml）
溶液に２−クロロエチルアミン塩酸塩232mg（２
ｍmol）を加え８時間還流させた。この溶液にＮ
−３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキ
シメトキシフエニル）−２−プロペノイル−２−
チオ−チアゾリジン738mg（２ｍmol）のテトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液を加え、室温で１時間
反応させた。この反応液に2N−水酸化ナトリウ
ム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50：１）溶出画分よりＮ−ベンズヒドリ
ル−N′−〔２−｛３−（３−メトキシ−４−β−メ
トキシエトキシメトキシフエニル）−２−プロペ
ノイル｝アミノエチル〕ピペラジン290mg（0.51
ｍmol）を得た。 次に該アミド体227mg（0.4ｍmol）をメタノー
ル５mlに溶解しアルゴン雰囲気下ｐ−トルエンス
ルホン酸76mg（0.44ｍmol）を加え、１時間加熱
還流した。この反応液を冷却後、炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を減圧濃縮し得られた残渣をセフアデツクス
LH−20カラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール溶出画分よりＮ−ベンズヒドリル−N′−
〔２−｛３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２−ピロペノイル｝−
アミノエチル〕−ピペラジン169mg（0.37ｍmol）
を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、3400、1660 実施例 ３ アルゴン雰囲気下１，４−ジアミノブタン880
mg（10ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（20ml）溶液に、室温にてＮ−３−（３−メトキシ
−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）
−２−プロペノイル−２−チオチアゾリン370mg
（１ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン（10
ml）溶液を30分間にわたつて加えた。次いで2N
水酸化ナトリウム溶液20mlを加え、クロロホルム
で抽出した。 有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒ
ドロフラン（10ml）に溶解し、アルゴン雰囲気
下、室温にてα−リノレン酸チアゾリジンチオン
アミド390mg（1.05ｍmol）を溶解したテトラヒ
ドロフラン（４ml）溶液を加え、室温で90分反応
させた。 反応液に2N水酸化ナトリウム溶液20mlを加え
ジクロルメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（99：１）溶出画分よりＮ−３−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−
２−プロペノイル−N′−９，12，15−オクタデ
カトリエノイル−１，４−ジアミノブタン378mg
（0.61ｍmol）を得た。 該化合物310mg（0.5ｍmol）をアルゴン雰囲気
下に１，４−ジオキサン−酢酸−水（５：４：
１）の混合溶媒（５ml）に溶解し、加熱還流下、
８時間反応させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をセフアデツクスLH−20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ−３
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２
−プロペノイル−N′−９，12，15−オクタデカ
トリエノイル−１，４−ジアミノブタン186mg
（0.35ｍmol）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1645、1600 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン44
mg（0.5ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（10ml）溶液に室温にてＮ−３−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−
２−プロペノイル−２−チオ−チアゾリン370mg
（１ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を加えた。室温で２時間反応させた後、
反応液に1N水酸化ナトリウム溶液20mlを加え、
ジクロルメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（97：３）溶出画分よりＮ，N′−ビス−｛３−（３
−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ
フエニル）−２−プロペノイル｝−１，４−ジアミ
ノブタン297mg（0.48ｍmol）を得た。 該化合物268mg（0.45ｍmol）をアルゴン雰囲
気下に１，４−ジオキサン−酢酸−水（５：４：
１）の混合溶媒（５ml）に溶解し、加熱還流下、
８時間反応させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をセフアデツクスLH−20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ，
N′−ビス｛３−（３−メトキシ−４−ハイドロキ
シフエニル）−２−プロペノイル｝−１，４−ジア
ミノブタン164mg（0.37ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：1650 実施例 ５ アルゴン雰囲気下、Ｎ−カフエオイルピリドキ
サミン146mg（0.442ｍmol）のピリジン（１ml）
溶液に無水酢酸0.5ml（5.29ｍmol）を加え室温に
て18時間反応させた。この反応液を減圧濃縮し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム−メタノール（10：１）溶
出画分よりテトラアセチル化されたＮ−カフエオ
イルピリドキサミン184mg（0.369ｍmol）を得
た。 得られた該アミド化合物184mg（0.369ｍmol）
のテトラヒドロフラン（８ml）、水（２ml）溶液
にピペリジン（1.52ｍmol）を０℃にて加えた。
25時間反応させたのち水を加えて酢酸エチルで抽
出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（10：１）溶出画
分よりＮ−カフエオイル−ｏ−アセチルピリドキ
サン48mg（0.129ｍmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1745、1655、1600 1H−NMR（重ピリジン）δ：1.97（3H、ｓ）、
2.72（3H、ｓ）、4.78（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
5.35（2H、ｓ）、6.70（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、
7.12（2H、ｓ）、7.45（1H、ｓ）、8.02（1H、ｄ、
Ｊ＝15Hz）、8.33（1H、ｓ）、9.80（1H、ｔ、Ｊ
＝６Hz） 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン
430mg（4.877ｍmol）を溶解したテトラヒドロフ
ラン溶液（12ml）に室温にて、Ｎ−３−〔３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル〕プロペノイル−２−チオ−チアゾリジン250
mg（0.546ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラ
ン溶液（２ml）を加えた。室温にて20分反応後、
反応溶液に0.7規定・水酸化ナトリウム水溶液15
mlを加え、クロロホルムで４回抽出した。抽出有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し抽出残渣234mgを得た。該残渣をア
ルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（６ml）に溶
解した溶液に室温にて、４，７，10，13，16，19
−ドコサヘキサエン酸チアゾリジンチオンアミド
235mg（0.547ｍmol）を溶解したテトラヒドロフ
ラン溶液（２ml）を加えた。室温にて40分反応さ
せた後、0.7規定・水酸化ナトリウム水溶液10ml
を加えジクロルメタンで３回抽出した。抽出有機
層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し抽出残渣480mgを得た。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム−メタノール（97：３）溶出画分より、Ｎ−
３−〔３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル〕プロペノイル−N′−４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキサエノイル−１，４−ジ
アミノブタン352mg（0.478ｍmol）を得た。 該化合物235mg（0.319ｍmol）をアルゴン雰囲
気下、酢酸８ml、水２ml、１，４−ジオキサン４
mlの混合溶媒に溶解し加熱還流下に11時間30分反
応させた。反応溶液より溶媒を減圧留去し残渣
195mgを得た。該残渣をセフアデツクス（LH20）
カラムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出
画分よりＮ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）プロペノイル−N′−４，７，10，13，16，
19−ドコサヘキサエノイル−１，４−ジアミノブ
タン77mg（0.137ｍmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3520、3430、3255、1665、1600
、
1520、1430 1H−NMR（重クロロホルム−重ピリジン４：１
混合溶媒）δ：0.92（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、1.40
〜1.63（4H）、2.70〜2.93（10H）、3.10〜3.47
（4H）、5.23〜5.47（12H）、6.32（1H、ｄ、Ｊ＝
5.5Hz）、6.89（2H、bs）、7.10（1H、bs）、7.59
（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz） 実施例 ７ アルゴン雰囲気下１，４−ジアミノブタン26mg
（0.295ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（６ml）溶液に室温にてＮ−３−〔３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−プロ
ペノイル−２−チオ−チアゾリジン300mg（0.66
ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（２
ml）を加えた。室温で２時間反応後、反応溶液に
１規定・水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、ジ
クロルメタンで３回抽出した。抽出有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し抽出残渣295mgを得た。該残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム−メ
タノール（97：３）溶出画分よりＮ，N′−ビス
−〔３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕プロペノイル〕−１，４−ジアミノブ
タン218mgを得た。 アルゴン雰囲気下該化合物216mg（0.282ｍ
mol）を溶解したメタノール溶液（20ml）に室温
にてｐ−トルエンスルホン酸５mg（0.028ｍmol）
を加え、つづいて、加熱還流下に５時間30分反応
させた。反応溶液を減圧濃縮し生じた沈殿を濾取
し粗生成物68mgを得た。このものをメタノール−
アセトン（６：１）より再結晶し、Ｎ，N′−ビ
ス−〔（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロペノ
イル〕１，４−ジアミノブタン46mg（0.112ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 1655 1H−NMR（重ジメチルスルフオキシド）δ：
1.33〜1.63（4H）、3.03〜3.33（4H）、6.42（2H、
ｄ、Ｊ＝15.5Hz）、6.87（4H、bs）、7.06（2H、
bs）、7.36（2H、ｄ、Ｊ＝155Hz） 実施例 ８ ベンズヒドリルピペラジン198mg（0.79ｍmol）
をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下Ｎ−３−｛３，４−ジ（β−メトキシエト
キシメトキシ）フエニル｝−２−プロペノイル−
２−チオチアゾリジン205mg（0.45ｍmol）をテ
トラヒドロフラン５mlに溶解した液を加え、室温
で10分間反応させた。反応溶液に2N水酸化ナト
リウム水溶液20mlを加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（100：１）溶出画分より１−
ベンズヒドリル−４−〔３−｛３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロ
ペノイル〕−ピペラジン241mg（0.41ｍmol）を得
た。 得られた該アミド化合物170mg（0.29ｍmol）
をメタノール５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ
−トルエンスルホン酸52mg（0.30ｍmol）を加え
３時間加熱還流した。この反応溶液に炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液20mlを加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
メタノールから再結晶し１−ベンズヒドリル−４
−｛（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−プロ
ペノイル｝−ピペラジン95mg（0.23ｍmol）を得
た。このものの分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 3475、3125、1645、1600、1570、
1530 1H−NMR（重ピリジン）δ：2.33（4H、ｍ）、
3.70（4H、ｍ）、4.28（1H、ｓ）、6.90〜7.57
（14H、ｍ）、8.02（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下ベンズヒドリルピペラジン
271mg（1.07ｍmol）、トリエチルアミン４ml
（28.7ｍmol）、塩酸２−クロルエチルアミン193
mg（1.66ｍmol）の混合物を95℃にて９時間加熱
した。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣
をピリジン２mlに溶解し、０℃に冷却したのち無
水トリフロロ酢酸0.8ml（5.6ｍmol）の塩化メチ
レン溶液（２ml）を加え、０℃で４時間反応させ
た。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホル
ム溶出画分より１−ベンズヒドリル−４−（２−
トリフロロアセチルアミノエチル）−ピペリジン
99mg（0.26ｍmol）を得た。 次に該ピペリジン誘導体99mgをアルゴン雰囲気
下メタノール５mlに溶解し、3N−炭酸カリウム
水溶液１mlを加え、30分加熱還流した。反応溶液
に水を加え、ｎ−ブタノールで抽出し有機層を減
圧濃縮したのちテトラヒドロフラン５mlに溶解し
た。アルゴン雰囲気下この溶液にＮ−３−｛３，
４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２−プロペノイル−２−チオ−チアゾリジ
ン120mg（0.26ｍmol）のテトラヒドロフラン溶
液（５ml）を加え、室温で30分反応させた。この
反応溶液に2N水酸化ナトリウム溶液を加えクロ
ロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール（50：１）溶
出画分よりＮ−ベンズヒドリル−N′−〔２−〔３
−｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル｝−２−プロペノイル〕−アミノエチル〕
ピペラジン140mg（0.22ｍmol）を得た。 次に該アミド体80mg（0.13ｍmol）をメタノー
ル２mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ−トルエン
スルホン酸47mg（0.27ｍmol）を加え３時間加熱
還流した。この反応溶液を冷却後、炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセフアデツ
クスLH−20カラムクロマトグラフイーに付しメ
タノール溶出画分よりＮ−ベンズヒドリル−
N′−〔２−｛３−（３，４−ジハイドロキシフエニ
ル）−２−プロペノイル｝−アミノエチル〕−ピペ
ラジン36mg（0.078ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 3400、1660、1595、1510 1H−NMR（重ピリジン）δ：2.40（10H、bs）、
3.63（2H、ｍ）、4.22（1H、ｓ）、6.68（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、6.90〜7.53（13H、ｍ）、7.92（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz） 実施例 10 アルゴン雰囲気下、３−｛３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロ
ピオン酸720mg（2.02ｍmol）を乾燥アセトニト
リル20mlに溶解し、この溶液に、５−クロロ−２
−ハイドロキシアニリン287mg（2.0ｍmol）、２
−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド
511mg（2.0ｍmol）、トリエチルアミン0.6ml（4.3
ｍmol）を加え、室温で一昼夜反応させる。この
反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機
層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エ
チル（５：２）溶出画分よりＮ−〔３−｛３，４−
ジ（β−メトキシエトキシ）フエニル｝−２−プ
ロペノイル〕−５−クロロ−２−ハイドロキシア
ニリン150mg（0.31ｍmol）を得た。 該アミド体110mg（0.23ｍmol）をメタノール
５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ−トルエンス
ルホン酸６mg（0.03ｍmol）を加え、５時間加熱
還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣
をセフアデツクスLH−20カラムクロマトグラフ
イーに付し、メタノール溶出画分よりＮ−｛３−
（３，４−ジハイドロキシフエニル）−２−プロペ
ノイル｝−５−クロロ−２−ハイドロキシアニリ
ン54mg（0.18ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（XI）を
支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 3335、1655、1600、1580、1525 1H−NMR（重アセトン）δ：6.53〜7.16（6H、
ｍ）、7.50（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.72（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz） 実施例 11 アルゴン雰囲気下、３−｛３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロ
ペン酸1.21ｇ（3.40ｍmol）の乾燥アセトニトリ
ル（30ml）溶液に２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムアイオダイド1.73ｇ（6.76ｍmol）、トリエ
チルアミン2.40ml（17.2ｍmol）、ｏ−アミノフエ
ノール799mg（7.32ｍmol）の順に加えた。室温
で60時間反応させたのち、水を加えて酢酸エチル
で抽出をおこない、有機層を1N塩酸水溶液、水、
炭酸ナトリウム水溶液、水の順で洗つた。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、Ｎ−〔３−｛３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２
−プロペノイル〕−ｏ−アミノフエノール188mg
（0.420ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物188mg（0.420ｍmol）
のメタノール（20ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸−水和物52mg（0.273ｍmol）を加え、ア
ルゴン雰囲気下、30分間還流させた。反応溶液に
水を加えて酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機
層を減圧濃縮し、得られる残渣をセフアデツクス
LH−20カラムクロマトグラフイーに付し、メタ
ノール溶出画分よりＮ−｛３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−プロペノイル｝−ｏ−アミノ
フエノール85mg（0.313ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（XII）の
構造を支持する。 IRνKRS nax（cm-1）：3300、1660、1600 1H−NMR（重アセトン）δ：6.63〜7.17（7H、
ｍ）、7.42〜7.77（2H、ｍ）、8.40（4H、bs） 実施例 12 アルゴン雰囲気下、３−｛３，４−ジ−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝２−プロペ
ン酸505mg（1.4ｍmol）の乾燥１，２−ジクロロ
エタン（20ml）溶液にジメチルアミノピリジン20
mg（0.16ｍmol）、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド487mg（2.36ｍmol）を加え、室温
にて15分間反応させた。この反応溶液に、実施例
１で用いたＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−
N′−（２−アミノエチル）ピペラジンのトリエチ
ルアミン溶液3.2mlを加え、室温にて20時間反応
させた。反応溶液を実施例１と同様に処理しＮ−
（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−〔２−｛３，
４−ジ−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエ
ニル｝−２−プロペノイル｝アミノエチル〕ピペ
ラジン80mg（0.12ｍmol）を得た。 該アミド体80mg（0.12ｍmol）をメタノール５
mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物32
mg（0.17ｍmol）を加え、アルゴン雰囲気下、2.5
時間加熱還流した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を減圧濃縮
し、残渣をセフアデツクスLH−20カラムクロマ
トグラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ
−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−〔２−｛３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−プロペ
ノイル｝−アミノエチル〕−ピペラジン40mg（0.08
ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1） 3550、3400、1670 実施例 13 アルゴン雰囲気下５−（３−メトキシ−４−β
−メトキシエトキシメトキシフエニル）−２，４
−ペンタジエン酸360mg（1.17ｍmol）の乾燥ア
セトニトリル（５ml）溶液に、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド365mg（1.43ｍ
mol）、トリエチルアミン0.400ml（2.87ｍmol）、
アンスラニル酸メチル0.180ml（1.39ｍmol）の順
に加え７時間還流させた。この反応溶液を減圧濃
縮し得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出
をおこない有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール
20：１）にて精製操作をおこないＮ−５−（３−
メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイルアンスラニ
ル酸メチル160mg（0.362ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物112mg（0.254ｍmol）
のMeOH（２ml）、水（0.5ml）溶液に水酸化ナト
リウム138mg（3.45ｍmol）を加え室温にて６時
間反応させた。この反応溶液を1N塩酸水溶液で
PH３としたのち、酢酸エチルで抽出をおこない有
機層を減圧濃縮した。得られた残渣に、80％酢酸
水溶液５mlを加えアルゴン雰囲気下100℃にて７
時間30分反応させた。この反応溶液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をセフアデツクスLH−20カラ
ムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出画分
よりＮ−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイルアンスラニ
ル酸74mg（0.218ｍmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνKBr nax（cm-1）：3450、1685、1610、1590 1H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δ：3.86
（3H、ｓ）、6.19（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、6.80〜
7.54（8H、ｍ）、8.06（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
8.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 14 アルゴン雰囲気下、５−（３−メトキシ−４−
β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエン酸407mg（1.32ｍmol）の乾燥
アセトニトリル（４ml）溶液に、２−クロロ−１
−メチルピリジニウムアイオダイド389mg、トリ
エチルアミン0.450ml（3.23ｍmol）を加え室温に
て30分間反応させたのち、１，４−ジアミノブタ
ン54mg（0.613ｍmol）の乾燥アセトニトリル
（２ml）溶液を加えた。室温にて２時間45分反応
させたのち水を加えてクロロホルムで抽出をおこ
ない、有機層を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾
燥させたのち減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム溶出画分よりＮ，N′−ジ｛５−（３−メトキ
シ−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル｝−１，４−ジア
ミノブタン287mg（0.429ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物126mg（0.188ｍmol）
のメタノール（８ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸４mg（0.0232ｍmol）を加え７時間還流さ
せた。この反応溶液を減圧濃縮し残渣を得た。メ
タノールから再結晶をおこなうことによりＮ，
N′−ジ｛５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル｝−１，４−
ジアミノブタン51mg（0.104ｍmol）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3420、3300、1650、1600、1590 1H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δ：1.50
（2H、bs）、3.32（2H、bs）、3.85（3H、ｓ）、
6.08（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.68〜7.40（6H、
ｍ）、8.00（1H、bs）、9.28（1H、bs） 実施例 15 アルゴン雰囲気下、バニリン15.2ｇ（0.10ｍ
mol）をジクロルエタン200mlに溶解し、β−メ
トキシエトキシメチルクロライド13ml
（0.114mol）及びジイソプロピルエチルアミン21
ml（0.121mol）を加え３時間加熱還流した後、
水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）溶出画分よ
り３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメト
キシベンズアルデヒド22ｇ（0.092mol）を得た。 該アルデヒド11.33ｇ（47ｍmol）を乾燥テト
ラヒドロフラン100mlに溶解させた。一方、アル
ゴン雰囲気下、60％水素化ナトリウム２ｇ（50ｍ
mol）を乾燥テトラヒドロフラン150mlに加え、
次にトリエチル４−ホスホノクロトネート11ml
（50ｍmol）を加え室温で30分反応させた。この
反応溶液に先のアルデヒドのテトラヒドロフラン
溶液を加え、室温で３時間反応させたのち、塩酸
アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。 有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン：
アセトン（９：１）溶出画分よりエチル５−（３
−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエネート9.0ｇ（27
ｍmol）を得た。 次に該エステル8.8ｇ（26ｍmol）をアルゴン
雰囲気下メタノール100mlに溶解し、水25mlおよ
び水酸化ナトリウム10.4ｇ（260ｍmol）を加え
１時間室温で反応させた。反応溶液に6N−塩酸
を加えPHを４としたのち水200mlを加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、５−（３
−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸7.6ｇ（24.7
ｍmol）を得た。 次に該カルボン酸2.08ｇ（6.74ｍmol）の乾燥
ジクロロエタン（40ml）溶液に２−メルカプトチ
アゾリン996mg（8.36ｍmol）、ジメチルアミノピ
リジン109mg（0.892ｍmol）、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド1.82ｇ（8.83ｍmol）を
加え、アルゴン雰囲気下室温にて14時間反応させ
た。生成した沈殿を濾過により除きその濾液を減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム溶出画分よ
りＮ−５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル−２−チオチアゾリジン2.62ｇ（6.40ｍ
mol）を得た。 得られた該アミド化合物542mg（1.32ｍmol）
をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下ベンズヒドリルピペラジン603mg（2.39ｍ
mol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液をアル
ゴン雰囲気下で加えた。室温で10分間反応させた
のち、2N水酸化ナトリウム水溶液40mlを加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム−メタノール（100：１）溶
出画分より１−ベンズヒドリル−４−｛５−（３−
メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル｝ピペラジ
ン616mg（1.14ｍmol）を得た。 次に該アミド化合物120mg（0.221ｍmol）のメ
タノール（５ml）溶液にアルゴン雰囲気下ｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物46mg（0.242ｍmol）
を加え、１時間還流させた。反応液を減圧濃縮し
水を加え、炭酸ナトリウム水溶液でPH10としたの
ち酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機層を減圧
濃縮し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム：メタノール（40：
１）展開することにより１−ベンズヒドリル−４
−｛５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル｝ピペラジン86
mg（0.189ｍmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax：3450、1640、1585 1H−NMR（重クロロホルム）δ：2.40（4H、
bs）、3.63（4H、bs）、3.83（3H、ｓ）、4.23（1H、
ｓ）、6.35（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.70〜7.25
（16H、ｍ） 実施例 16 アルゴン雰囲気下Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒド
リル）ピペラジン2.12ｇ（7.41ｍmol）のトリエ
チルアミン（11ml）溶液に２−クロロエチルアミ
ン塩酸塩868mg（7.48ｍmol）を加え８時間還流
させた。この溶液1.50mlをＮ−｛５−（３−メトキ
シ−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル｝−２−チオチア
ゾリジン496mg（1.21ｍmol）の乾燥ジメチルフ
オルムアミド（５ml）溶液に加え、アルゴン雰囲
気下、室温にて24時間反応させた。反応溶液を減
圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム：メタノール
（20：１）溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−N′−〔２−｛５−（３−メトキシ−４−
β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル｝アミノエチル〕ピペラジ
ン148mg（0.239ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物148mg（0.239ｍmol）
のメタノール（５ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸−水和物61mg（0.321ｍmol）を加えアル
ゴン雰囲気下、2.5時間還流した。この反応液に
水を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし酢酸
エチルで抽出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し
得られる残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム：メタノール（20：１）展
開によりＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−
N′−〔２−｛５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエノイル｝アミノ
エチル〕ピペラジン54mg（0.102ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3550、3400、1670、1625、1605 1H−NMR（重クロロホルム）δ：2.47（10H、
bs）、3.45（2H、bs）、3.83（3H、ｓ）、4.20（1H、
ｓ）、5.73（1H、bs）、6.05（1H、ｄ、Ｊ＝15
Hz）、 実施例 17 アルゴン雰囲気下ピリドキサミン・２塩酸塩
214mg（0.888ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムア
ミド（６ml）溶液にトリエチルアミン0.720ml
（5.17ｍmol）を加え室温で７時間反応させたの
ちＮ−｛５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル｝−２−チオチアゾリジン322mg（0.786ｍ
mol）の乾燥ジメチルフオルムアミド（６ml）溶
液を加えた。室温で15時間反応させたのち、減圧
濃縮し得られる残渣に水を加え酢酸エチルで抽出
をおこなつた。有機層を減圧濃縮し得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付しク
ロロホルム：メタノール（20：１）溶出画分より
Ｎ−｛５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエト
キシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イル｝ピリドキサミン172mg（0.375ｍmol）を得
た。 得られた該アミド化合物172mg（0.375ｍmol）
のメタノール（５ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸−水和物73mg（0.384ｍmol）を加え、ア
ルゴン雰囲気下、2.5時間還流させた。反応溶液
に水を加えたのち、炭酸ナトリウム水溶液にてPH
10とし、酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣を、メタノールにて再
結晶をおこない、Ｎ−｛５−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル｝ピリドキシン41mg（0.111ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1640、1580 1H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δ：2.33
（3H、ｓ）、3.80（3H、ｓ）、4.37（2H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、4.58（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.08（1H、
ｄ、Ｊ＝14Hz）、6.63〜7.33（6H、ｍ）、7.87
（1H、ｓ） 実施例 18 アルゴン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン
557mg（6.32ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムア
ミド（10ml）溶液に、Ｎ−｛５−（３−メトキシ−
４−β−メトキシエトキシメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル｝−２−チオチアゾリ
ジン426mg（1.04ｍmol）の乾燥ジメチルフオル
ムアミド（10ml）溶液を加えた。室温にて１時間
45分反応させたのち、減圧濃縮し得られる残渣
に、ピリジン10ml、無水酢酸５mlを加えた。室温
にて21時間反応させたのち減圧濃縮し得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
クロロホルム：メタノール（20：１）溶出画分よ
りＮ−｛５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル｝−N′−アセチル−１，４−ジアミノブタ
ン192mg（0.457ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物192mg（0.457ｍmol）
のメタノール（６ml）溶液に、ｐ−トルエンスル
フオン酸−水和物14mg（0.074ｍmol）を加え、
アルゴン雰囲気下１時間還流させた。反応溶液を
減圧濃縮し、得られる残渣に水を加えて炭酸ナト
リウムでPH10としｎ−ブタノールで抽出した。有
機層を減圧濃縮し得られる残渣をメタノールにて
再結晶をおこないＮ−｛５−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル｝−N′−アセチル−１，４−ジアミノブタン55
mg（0.166ｍmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3450、1645、1590 1H−NMR（重ジメチルスルフオキシド）δ：
1.47（4H、bs）、1.83（3H、ｓ）、3.22（4H、bs）、
3.80（3H、ｓ）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、
6.57〜7.18（6H、ｍ） 実施例 19 アルゴン雰囲気下、１，４−ジアミノブタン
880mg（10ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラ
ン（20ml）溶液に室温にてＮ−｛５−（３−メトキ
シ−４−β−メトキシエトキシメトキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル｝−２−チオチア
ゾリジン410mg（１ｍmol）を溶解したテトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液を30分間にわたつて加え
た。実施例３と同様に処理し、α−リノレン酸チ
アゾリジンチオンアミド390mg（1.05ｍmol）と
反応させた。実施例３と同様に処理し、得られた
Ｎ−｛５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエト
キシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イル｝−N′−９，12，15−オクタデカトリエノイ
ル−１，４−ジアミノブタンを１，４−ジオキサ
ン−酢酸−水（５：４：１）により加水分解し、
実施例３と同様に処理し、Ｎ−｛５−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフエニル）２，４−ペンタジ
エノイル｝−N′−９，12，15−オクタデカトリエ
ノイル−１，４−ジアミノブタン195mg（0.35ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1645、1600 実施例 20 アルゴン雰囲気下、Ｎ−５−｛３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，
４−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジン
221mg（0.457ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムア
ミド（10ml）溶液に、１，４−ジアミノブタン
420mg（4.76ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムア
ミド（10ml）溶液を加え室温にて２時間反応させ
た。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣にピ
リジン（２ml）、無水酢酸（２ml）を加え室温に
て３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール溶出画分より
Ｎ−〔５−｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエノイル〕
−N′−アセチル−１，４−ジアミノブタン98mg
（0.198ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物75mg（0.152ｍmol）
の80％酢酸水溶液（５ml）を110℃にて１時間反
応させた。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
クロロホルム−メタノール（５：１）溶出画分よ
りＮ−｛５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル｝−N′−アセチル−
１，４−ジアミノブタン39mg（0.123ｍmol）を
得た。このものの分光学的データは下記式（
XI）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1655、1595 1H−NMR（重アセトン、ピリジン）δ：1.48
（4H、bs）、1.93（3H、ｓ）、3.32（4H、bs）、6.2
（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.78〜7.97（6H、ｍ） 実施例 21 アルゴン雰囲気下Ｎ−５−｛３，４−ジ（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，４
−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジン165
mg（0.341ｍmol）のテトラヒドロフラン（４ml）
溶液、１，４−ジアミノブタン12mg（0.136ｍ
mol）のジメチルフオルムアミド（４ml）溶液に
加え室温にて４時間反応させた。この反応溶液を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（20：１）溶出画分よりＮ，N′−ジ〔５−｛３，
４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２，４−ペンタジエノイル〕−１，４−ジア
ミノブタン97mg（0.151ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物97mg（0.151ｍmol）
のメタノール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルフ
オン酸４mg（0.0232ｍmol）を加え、アルゴン雰
囲気下にて９時間還流させた。この反応液を−20
℃にて再結晶することによりＮ，N′−ジ〔５−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，４−ペン
タジエノイル〕−１，４−ジアミノブタン17mg
（0.0366ｍmol）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（XII）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3500、3350、1640、1620、1595 1H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δ：1.48
（2H、bs）、3.16（2H、bs）、6.08（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）、6.72〜7.35（6H、ｍ）、7.98（1H、ｔ、
Ｊ＝６Hz）、8.97（1H、bs）、9.24（1H、bs） 実施例 22 アルゴン雰囲気下１，４−ジアミノブタン518
mg（5.88ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（20ml）溶液に室温にて、Ｎ−５−〔３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−
２，４−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジ
ン281mg（0.65ｍmol）を溶解したテトラヒドロ
フラン（５ml）溶液を添加した。室温で12分反応
後２規定水酸化ナトリウム水溶液25mlを加え、ク
ロロホルムで３回抽出した。抽出有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去し抽出残渣289mgを得た。 アルゴン雰囲気下該残渣289mgを溶解したテト
ラヒドロフラン（６ml）溶液に室温にて、４，
７，10，13，16，19−ドコサヘキサエン酸チアゾ
リジンチオンアミド281mg（0.65ｍmol）を溶解
したテトラヒドロフラン（２ml）溶液を添加し
た。室温で２時間20分反応させた後２規定水酸化
ナトリウム水溶液25mlを加えジクロルメタンで３
回抽出した。抽出有機層を水洗し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣488mg
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム−メタノール（99：
１）溶出画分よりＮ−５−〔３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，４−
ペンタジエノイル−N′−４，７，10，13，16，
19−ドコサヘキサエノイル−１，４−ジアミノブ
タン321mg（0.42ｍmol）を得た。 該化合物245mg（0.32ｍmol）をアルゴン雰囲
気下に１，４−ジオキサン、酢酸、水（５：４：
１）の混合溶媒（10ml）に溶解し、加熱還流下に
31時間反応させた。溶媒を減圧留去し残渣201mg
を得た。該残渣セフアデツクスLH20によるカラ
ムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出画分
より粗生成物110mgを得た。この粗生成物を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム−メタノール９：１で展開）にて精製しＮ−
５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，４−
ペンタジエノイル−N′−４，７，10，13，16，
19−ドコサヘキサエノイル−１，４−ジアミノブ
タン72mg（0.12ｍmol）を得た。このものの分光
学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3455、3285、1650、1600、1515 1H−NMR（重ピリジン）δ：0.93（3H、ｔ、Ｊ
＝7.5Hz）、1.57〜2.70（10H）、2.94（10H、bt、
Ｊ＝5.5Hz）、3.30〜3.67（4H）、5.49（12H、bt、
Ｊ＝5.5Hz）、6.34（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.80〜
7.67（6H） 実施例 23 アルゴン雰囲気下１，４−ジアミノブタン423
mg（4.80ｍmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（17ml）溶液に室温にてＮ−５−〔３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，
４−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジン
245mg（0.51ｍmol）を溶解したテトラヒドロフ
ラン（４ml）溶液を添加した。室温で35分反応
後、２規定水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えク
ロロホルムで３回抽出した。抽出有機層を水洗し
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
抽出残渣285mgを得た。 アルゴン雰囲気下該残渣285mgを溶解したテト
ラヒドロフラン（６ml）溶液に室温にてα−リノ
レン酸チアゾリジンチオンアミド197mg（0.53ｍ
mol）を溶解したテトラヒドロフラン（２ml）溶
液を添加した。室温で90分反応させた後、２規定
水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えジクロルメタ
ンで３回抽出した。抽出有機層を水洗し無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣
375mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（99：１）溶出画分よりＮ−５−〔３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，
４−ペンタジエノイル−N′−９，12，15−オク
タデカトリエノイル−１，４−ジアミノブタン
223mg（0.31ｍmol）を得た。 該化合物188mg（0.26ｍmol）をアルゴン雰囲
気下に、１，４−ジオキサン、酢酸、水（５：
４：１）の混合溶媒（10ml）に溶解し加熱還流下
に30時間反応させた。溶媒を減圧留去し残渣146
mgを得た。該残渣をセフアデツクスLH20による
カラムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出
画分より粗生成物59mgを得た。この粗生成物をメ
タノール−水（２：１）より再結晶しＮ−５−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，４−ペン
タジエノイル−N′−９，12，15−オクタデカト
リエノイル−１，４−ジアミノブタン54mg（0.10
ｍmol）を得た。このものの分光学的データは下
記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3410、3290、1643、1603、1545 1H−NMR（重ピリジン）δ：0.91（3H、ｔ、Ｊ
＝7.5Hz）、1.13〜1.43（10H）、1.57〜2.47
（10H）、2.89（4H、bt、Ｊ＝5.5Hz）、3.30〜3.67
（4H）、5.33〜5.57（6H）、6.34（1H、ｄ、Ｊ＝15
Hz）、6.83〜7.67（6H） 実施例 24 アルゴン雰囲気下、５−｛３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，４−
ペンタジエン酸275mg（0.719ｍmol）の乾燥アセ
トニトリル（４ml）溶液に２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムアイオダイド551mg（2.16ｍ
mol）、トリエチルアミン0.400ml（2.87ｍmol）、
アンスラニル酸メチル0.120ml（0.927ｍmol）の
順に加え、７時間還流させた。この反応溶液を減
圧濃縮し得られた残渣に水を加えクロロホルムで
抽出をおこない有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付しヘキサン−酢酸
エチル（１：１）溶出画分よりＮ−５−｛３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２，４−ペンタジエノイルアンスラニル酸
メチル104mg（0.202ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物104mg（0.202ｍmol）
のMeOH（４ml）、水（１ml）溶液に水酸化ナト
リウム122mg（3.05ｍmol）を加え室温にて１時
間30分反応させた。この反応溶液を1N塩酸水溶
液で中和したのち酢酸エチルで抽出をおこない有
機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノ
ール、８：１）にて精製操作をおこないＮ−５−
｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル｝−２，４−ペンタジエノイルアンスラ
ニル酸87mg（0.174ｍmol）を得た。 得られた該カルボン酸87mg（0.174ｍmol）の
80％酢酸水溶液５mlをアルゴン雰囲気下130℃に
て４時間反応させた。この反応溶液に水を加えて
生成した沈殿を集めた。得られた沈殿をセフアデ
ツクスLH20カラムクロマトグラフイーに付しメ
タノール溶出画分よりＮ−５−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイルア
ンスラニル酸34mg（0.105ｍmol）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3430、1675、1610、1590 1H−NMR（重ピリジン）δ：6.32（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）、6.90〜7.97（8H、ｍ）、8.50（1H、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、9.33（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 実施例 25 アルゴン雰囲気下、Ｎ−５−｛３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，
４−ペンタジエノイル−２−チオチアゾリジン
286mg（0.591ｍmol）のジメチルフオルムアミド
（６ml）溶液に、ｐ−アミノフエノール83mg
（0.761ｍmol）を加えて室温にて36時間反応させ
た。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣に水
を加えて酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機層
を減圧濃縮し得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（100：１）溶出画分よりＮ−５−｛３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−
２，４−ペンタジエノイルアミノフエノール107
mg（0.226ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物57mg（0.120ｍmol）
のメタノール（10ml）溶液に、ｐ−トルエンスル
フオン酸４mg（0.0232ｍmol）を加え18時間還流
させた。この反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム：メタノール、８：１）にて精製操作をおこ
なうことによりＮ−５−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノフ
エノール15mg（0.0505ｍmol）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（）の構造を
支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3350、1655、1600 1H−NMR（重ピリジン）δ：6.57（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）、6.87〜7.20（7H、ｍ）、7.43（1H、
ｓ）、7.77〜8.10（3H、ｍ） 実施例 26 ベンズヒドリルピペリジン470mg（1.87ｍmol）
をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下、Ｎ−５−｛３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジ
エノイル−２−チオ−チアゾリジン396mg（0.82
ｍmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解した液
を加え、室温で10分間反応させた。反応溶液に
2N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（100：１）溶出
画分より１−ベンズヒドリル−４−〔５−｛３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２，４−ペンタジエノイル〕−ピペリジン
497mg（0.81ｍmol）を得た。 得られた該アミド化合物472mg（0.77ｍmol）
をメタノール５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ｐ
−トルエンスルホン酸138mg（0.80ｍmol）を加
え３時間加熱還流した。この反応溶液に炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液20mlを加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣を
メタノールから再結晶し、１−ベンズヒドリル−
４−｛５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル｝−ピペリジン270mg（0.61
ｍmol）を得た。このものの分光学的データは下
記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3475、3100、1635、1615、1595、
1565 1H−NMR（重ピリジン）δ：2.33（4H、ｍ）、
3.70（4H、ｍ）、4.28（1H、ｓ）、6.62（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、6.90〜8.10（16H、ｍ） 実施例 27 アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンズヒドリル−
N′−（２−アミノエチル）ピペラジン393mg（1.33
ｍmol）の乾燥ジメチルフオルムアミド（６ml）
溶液に、Ｎ−〔５−｛３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジ
エノイル〕−２−チオチアゾリジン677mg（1.40ｍ
mol）の乾燥ジメチルフオルムアミド（６ml）溶
液を加えた。室温にて３時間反応させたのち減圧
濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付しＮ−ベンズヒドリル−N′−〔２
−〔５−｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメト
キシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエノイル〕
アミノエチル〕ピペラジン289mg（0.438ｍmol）
を得た。 得られた該アミド化合物289mg（0.438ｍmol）
のメタノール（10ml）溶液に、ｐ−トルエンスル
フオン酸−水和物127mg（0.668ｍmol）を加えア
ルゴン雰囲気下７時間還流させた。反応溶液に水
を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH９とし酢酸エ
チルで抽出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し得
られる残渣をジクロロメタンにて再結晶をおこな
いＮ−ベンズヒドリル−N′−〔２−｛５−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル｝アミノエチル〕ピペラジン101mg（0.209
ｍmol）を得た。このものの分光学的データは下
記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1655、1600 1H−NMR（重ピリジン）δ：2.43（10H、bs）、
3.63（2H、bs）、4.30（1H、ｓ）、6.32（1H、ｄ、
Ｊ＝15Hz） 実施例 28 ５−｛３，４−ジ（β−メトキシエトキシメト
キシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエン酸382mg
（１ｍmol）を、実施例１と同様にＮ−（ｐ−クロ
ロベンズヒドリル）−N′−（２−アミノエチル）
ピペラジンと反応させ、得られたアミド体を、ｐ
−トルエンスルホン酸により加水分解し、実施例
１と同様に処理し、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒド
リル）−N′−〔２−｛５−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２，４−ペンタノイル｝−アミノエチ
ル〕−ピペラジン47mg（0.09ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3550、3400、1670 実施例 29 アルゴン雰囲気下、５−（３，４−ジメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸468mg（２ｍ
mol）をアセトニトリル10mlに加え、更にトリエ
チルアミン0.28ml（２ｍmol）を加え溶解させ
る。この溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムアイオダイド511mg（２ｍmol）、アントラニ
ル酸メチル302mg（２ｍmol）、トリエチルアミン
0.28ml（２ｍmol）を加え、８時間加熱還流し
た。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢
酸エチル（19：１）溶出画分よりＮ−｛５−（３，
４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル｝−アンスラニル酸メチル140mg（0.38ｍ
mol）を得た。 該アミド体120mg（0.33ｍmol）をメタノール
20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、水４mlを加
え、次いで水酸化ナトリウム0.5ｇ（12.5ｍmol）
を加え、室温にて１時間半反応させた。反応溶液
に1N−塩酸を加えPH１としたのち、生成した結
晶を濾取し、メタノールから再結晶し、Ｎ−｛５
−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペン
タジエノイル｝−アンスラニル酸82mg（0.23ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3300、3275、1670、1600、1570、
1520、1505 1H−NMR｛重アセトン：重ジメチルスルフオキ
シド（１：１）｝δ：3.78（3H、ｓ）、3.82（3H、
ｓ）、6.17（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.87〜7.70
（8H、ｍ）、7.95（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝８、２
Hz）、8.63（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝８、１Hz） 実施例 30 アルゴン雰囲気下、60％水素化ナトリウム4.31
ｇ（0.108mol）を乾燥テトラヒドロフラン200ml
に加える。この反応溶液を０℃に冷却し、トリエ
チル４−ホスフオノクロトネート25ml（0.113ｍ
mol）を加え、30分、０℃で反応させたのち、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド10ｇ
（0.06mol）を加え、０℃で１時間更に室温で１
時間反応させたのち、塩化アンモニウムの飽和水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減
圧濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出
画分より５−（３，４−ジメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエン酸エチル9.6ｇ
（0.0234mol）を得た。 該エステル体9.6ｇ（23.4ｍmol）をメタノール
100mlに溶解し、アルゴン雰囲気下水25ml、水酸
化ナトリウム10ｇ（250ｍmol）を加え、室温に
て２時間反応させた。 反応溶液に6N塩酸を加え、PHを１とし、生成
した結晶を濾取し、アセトンより再結晶を行い、
５−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエン酸7.5ｇ（19.6ｍmol）を得た。 得られた該カルボン酸1.05ｇ（4.48ｍmol）を
乾燥１，２−ジクロロエタン（20ml）溶液に２−
メルカプトチアゾリン716mg（6.01ｍmol）、ジメ
チルアミノピリジン62mg（0.508ｍmol）、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.22ｇ
（5.91ｍmol）を加え室温にて19時間反応させた。
生成した沈殿を濾過して除き、濾液に水を加え
て、クロロホルムで抽出をおこなつた。有機層を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付しクロロホルム溶出画分より
Ｎ−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル｝−２−チオチアゾリジン
1.12ｇ（3.34ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）ピペラジン2.12ｇ（7.41ｍmol）のトリ
エチルアミン（11ml）溶液に２−クロロエチルア
ミン塩酸塩868mg（7.48ｍmol）を加え８時間還
流させた。この溶液3.0mlをＮ−｛５−（３，４−
ジメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル｝−２−チオチアゾリジン496mg（1.48ｍmol）
の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液に加え
た。室温で60時間反応させたのち、1N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出をおこ
ない、有機層を水で洗つた。有機層を減圧濃縮し
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しクロロホルム−メタノール（100：１）
溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−
N′−〔２−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエノイル｝アミノエチル〕ピ
ペラジン238mg（0.436ｍmol）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（XI）の構造を
支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3400、1665、1620、1600 1H−NMR（重クロロホルム）δ：2.43（10H、
bs）、3.43（2H、bs）、3.85（6H、ｓ）、4.20（1H、
ｓ）、5.97（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 実施例 31 アルゴン雰囲気下、５−（３，４−ジメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸234mg（１ｍ
mol）をアセトニトリルに溶解し、２−クロロ−
１−メチルピリジニウムアイオダイド256mg（１
ｍmol）、トリエチルアミン0.28ml（２ｍmol）、
ｐ−アミノフエノール109mg（１ｍmol）を加え
室温にて15時間反応させた。反応液に水を加え、
クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（20：１）
溶出画分よりＮ−｛５−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，４−ペンタジエノイル｝−４−アミノ
フエノール210mg（0.65ｍmol）を得た。このも
ののスペクトルデータは下記式（XII）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、3225、1650、1610、1590、
1510 1H−NMR｛重ジメチルスルフオキシド−重アセ
トン（１：１）｝δ：3.78（3H、ｓ）、3.82（3H、
ｓ）、6.23（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.67（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）6.70〜7.50（6H、ｍ）、7.47（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.96（1H、ｓ）、9.63（1H、ｓ） 実施例 32 アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・２塩酸塩
214mg（0.89ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（６ml）溶液にトリエチルアミン0.72ml（5.17
ｍmol）を加え室温で７時間反応させたのち、Ｎ
−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，４
−ペンタジエノイル｝−２−チオチアゾリジン268
mg（0.8ｍmol）のジメチルホルムアミド（６ml）
溶液を加え室温で15時間反応させたのち、減圧濃
縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽
出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（20：１）溶出画
分よりＮ−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエノイル｝ピリドキサミン
161mg（0.42ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνKBr nax（cm-1）：1650 実施例 33 実施例３と同様にＮ−｛５−（３，４−ジメトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル｝−２−
チオチアゾリジン335mg（１ｍmol）及び、１，
４−ジアミノブタン880mg（10ｍmol）、α−リノ
レン酸チアゾリジンアミド390mg（1.05ｍmol）
よりＮ−｛５−（３，４−ジメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル｝−N′−９，12，15−
オクタデカトリエノイル−１，４−ジアミノブタ
ン371mg（0.65ｍmol）を得た。 このものの分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3400、1650 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815を
イーグル（Eegle）の基本培地（ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製）を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10-8モル）および試験
するアミド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、これ
にリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液0.45ml、
8mMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1mlを加え、
37℃で５分間反応させる。氷冷後IN−HCl（塩
酸）60μを加え、酢酸エチルエステル８mlで抽
出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシリ
カゲル薄層プレート（Merck60F254）にスポツト
し展開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄層クロ
マトスキヤナー（Du¨nnschicht−Scanner
LB2723、ベルスオルド（Berthold）社製）で検
出される５−リポキシゲナーゼ生成物である５−
HETE（５（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，11，14−
エイコサテトラエン酸）、LTB4（ロイコトリエン
B4）に相当する部分を集め、液体シンチレーシ
ヨンカウンターで放射能を測定することによつて
行う。前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量
の減少により５−リポキシゲナーゼの作用阻害活
性が確認される。試験の結果、下記の表に示す
如く著明な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を
見い出した。また、表に示さない本発明に係る
アミド誘導体についても同様な５−リポキシゲナ
ーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
尚、表中50％阻害濃度若しくは30％阻害濃度と
はアミド誘導体を導入しない場合の５−HETE
及びLTB4の産生量を100％とした場合、該アミ
ド誘導体の導入により前記５−リポキシゲナーゼ
生成物の産生量を50％若しくは30％まで抑制する
為に要したアミド誘導体濃度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを有効成分として含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤が提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4、LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
はアミド誘導体を導入しない場合の５−HETE
及びLTB4の産生量を100％とした場合、該アミ
ド誘導体の導入により前記５−リポキシゲナーゼ
生成物の産生量を50％若しくは30％まで抑制する
為に要したアミド誘導体濃度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを有効成分として含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤が提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4、LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わし、
R2は水素原子またはメチル基を表わす。但し、
R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。ｎ
はトランス配置の二重結合の数を表わし、１また
は２の整数である。Ｙは なる基（）、 −NH（CH2）4NH−R3 （） （式中、R3はアセチル基あるいは高級不飽和脂
肪酸から誘導されるアシル基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎ、R1、R2の定義は一般式（）の定
義と同一である） なる基（）、および （式中、R4は水素原子またはアセチル基を表わ
す） なる基（）から選ばれる基を表わす。但しＹが
式（）または（）を有する基を示すときまた
はＹが式（）を示し式（）におけるR3がア
セチル基を示すときはｎは２を示す。〕 で示されるアミド誘導体。 ２ 一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わし、
R2は水素原子またはメチル基を表わす。但しR1
が水素原子の場合はR2も水素原子である。ｎは
トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
２の整数である。Ｙは なる基（）、 −NH（CH2）4NH−R3 （） （式中、R3はアセチル基あるいは高級不飽和脂
肪酸から誘導されるアシル基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、またはメ
トキシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｘは水素原子またはクロル原子を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎ、R1、R2の定義は一般式（）の定
義と同一である） なる基（）、および （式中、R4は水素原子またはアセチル基を表わ
す） なる基（）から選ばれる基を表わす。但しＹが
式（）または（）を有する基を示すときまた
はＹが式（）を示し式（）におけるR3がア
セチル基を示すときはｎは２を示す。〕 で示されるアミド誘導体を有効成分として含有す
る５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59067286A JPS60214766A (ja) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
| US06/719,131 US4673684A (en) | 1984-04-04 | 1985-04-02 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| EP85104034A EP0157420B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| DE19853587912 DE3587912T2 (de) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amid-Derivate und die als aktive Substanz enthaltende 5-Lipoxygenase-Inhibitoren. |
| DE8585104034T DE3584846D1 (de) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amid-derivate und 5-lipoxygenase-inhibitoren die diese als wirksame substanz enthalten. |
| EP90112056A EP0399569B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59067286A JPS60214766A (ja) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60214766A JPS60214766A (ja) | 1985-10-28 |
| JPH0138780B2 true JPH0138780B2 (ja) | 1989-08-16 |
Family
ID=13340579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59067286A Granted JPS60214766A (ja) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60214766A (ja) |
| DE (1) | DE3587912T2 (ja) |
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| JPH0660160B2 (ja) * | 1985-12-13 | 1994-08-10 | テルモ株式会社 | アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 |
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| JPH05148202A (ja) * | 1991-04-10 | 1993-06-15 | Tsumura & Co | 新規な化合物およびその医薬としての用途 |
| JPH0827086A (ja) * | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Sagami Chem Res Center | Ｎ−アシル−ｎ−置換シンナモイルエチレンジアミン誘導体 |
| KR100446711B1 (ko) * | 2002-04-29 | 2004-09-01 | 학교법인 이화학당 | 브라디키닌 길항 작용을 갖는 신규한 비펩타이드성화합물, 그 제조방법 및 그 약학적 조성물 |
| KR101079459B1 (ko) * | 2007-09-14 | 2011-11-03 | 이화여자대학교 산학협력단 | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증억제용 조성물 |
| DE102011080131A1 (de) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Evonik Degussa Gmbh | Niedermolekulare Produkte, und deren Verwendung als reversible oder permanente Niedertemperatur-Vernetzer bei Diels-Alder-Reaktionen |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5838244A (ja) * | 1981-09-01 | 1983-03-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 核置換シンナモイルアントラニル酸塩およびその製造方法 |
| JPS5970654A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Nippon Redarii Kk | アントラニル酸誘導体 |
| JPS60152454A (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-10 | Terumo Corp | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
-
1984
- 1984-04-04 JP JP59067286A patent/JPS60214766A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-03 DE DE19853587912 patent/DE3587912T2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5838244A (ja) * | 1981-09-01 | 1983-03-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 核置換シンナモイルアントラニル酸塩およびその製造方法 |
| JPS5970654A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Nippon Redarii Kk | アントラニル酸誘導体 |
| JPS60152454A (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-10 | Terumo Corp | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3587912D1 (de) | 1994-09-29 |
| JPS60214766A (ja) | 1985-10-28 |
| DE3587912T2 (de) | 1995-02-02 |
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