JPH0660160B2 - アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 - Google Patents

アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤

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JPH0660160B2
JPH0660160B2 JP61096638A JP9663886A JPH0660160B2 JP H0660160 B2 JPH0660160 B2 JP H0660160B2 JP 61096638 A JP61096638 A JP 61096638A JP 9663886 A JP9663886 A JP 9663886A JP H0660160 B2 JPH0660160 B2 JP H0660160B2
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Description

【発明の詳細な説明】 Ｉ．発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含有する抗
アレルギー剤に関するものである。本発明によって提供
されるアミド誘導体は、アレルギーの発症に伴なうラッ
トの受身皮膚アナフィラキシー反応（passive cutaneou
s anaphylaxis reaction;PCA反応）を抑制する。従って
本発明のアミド誘導体は、抗アレルギー剤として有用で
ある。
先行技術 抗アレルギー作用を有する物質は種々知られているが、
いまだ真に有効な治療薬がなく、より改善された薬剤の
出現が望まれている。
II．発明の目的 本発明者らは、アミド誘導体を種々合成し、それらのラ
ットPCA反応抑制活性を鋭意研究した結果、本発明に係
るアミド誘導体が、強力にラットPCA反応抑制活性を有
することを見い出し本発明を完成するに至った。
本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有する抗ア
レルギー剤を提供することを目的とする。
上記目的に沿う本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中R1は低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示し、R2はベンジル基、テトラヒドロフラニル
基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルコキ
シカルボニル基を示し、Ｒ３は水素原子または低級アル
コキシ基を示し、 ｍは１または２の整数を示し、 Ｙは式（II），（III）または（IV） （式中Ｘ１およびＸ２は同一または異なって水素原子、
ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示し、ｎ，ｐお
よびｑはそれぞれ１ないし４の整数を示す） を有する基を示す〕 で示されるアミド誘導体である。
さらに本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘
導体を含有する抗アレルギー剤である。
III．発明の具体的説明 前記式（Ｉ）における置換分Ｒ１〜Ｒ３，Ｘ１〜Ｘ２の
定義において、“低級アルキル基”なる語は炭素原子数
１ないし４を有するアルキル基、好ましくはメチル、エ
チル、イソプロピル、ｎ−プロピル等を意味し、“低級
アルコキシ基”なる語は炭素原子数１ないし４を有する
アルコキシ基好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−プロポキシ等を意味し、ハロゲン原子は好
ましくは塩素、弗素または臭素を意味する。
本発明の前記式（Ｉ）を有するアミド誘導体は常法に従
って式（Ｖ） 〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｍは前述したものと同一
意義を有する〕 で示されるカルボン酸誘導体またはその反応性誘導体と
式（VI） Ｈ２Ｎ−Ｙ （VI） 〔式中Ｙは前述したものと同一意義を有する〕 で示されるアミド誘導体と反応させることによって得ら
れる。
上記反応はジクロルメタンのような適当な溶媒中、エチ
ル炭酸クロライドまたはN,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドのような縮合剤の存在下室温で好適に実施さ
れる。
本発明のアミド誘導体（Ｉ）は、抗アレルギー剤として
使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成人１
日量１〜1000mg、好ましくは10〜500mgであり、症状に
応じて必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。
投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例１ ５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−2,4-
ペンタジエノン酸15g(68.1mmol)をジクロルメタン400ml
に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン21ml(150mm
ol)を加え、次いでエチル炭酸クロライド14.3ml(150mmo
l)を加え、０℃で１時間攪拌した。
一方、１−（２−フタロイルアミノエチル）−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン30g(68.1mmol)のエタノール溶
液(400ml)に、80％ヒドラジンヒドレート4.26g(68.1mmo
l)を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得
られる残渣にジクロルメタン400mlを加え、先に調製し
た反応液に加え室温で14時間攪拌した。
反応液を過し、液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール
より再結晶し、１−〔２−〔５−（３−メトキシ−４−
エトキシカルボニルオキシフェニル）−2,4−ペンタジ
エノイル〕アミノエチル〕−４−ベンズヒドロキシピペ
リジン27.8g(47.7mmol)を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式の構造（VII）を支持する。
PMR(CDCl3)δ：1.33(3H,t,J＝8Hz), 1.52〜3.0(10H,m), 3.16〜3.78(3H,m), 3.78(3H,s),4.22(2H,q, Ｊ＝8Hz),5.42(1H,s), 5.88(1H,d,J＝15Hz), 6.55〜7.67(16H,m) 実施例２ フェルラ酸2.27g(11.7mmol)をジクロルメタン100mlに溶
解し、０℃に冷却し、トルエチルアミン3.5ml(25mmol)
を加え、次いでエチル炭酸クロライド2.4ml(25mmol)を
加え、０℃で１時間攪拌した。一方、１−（２−フタロ
イルアミノエチル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン
５ｇ(11.3mmol)のエタノール溶液(100ml)に80％ヒドラ
ジン・ヒドレート1.07g(17mmol)を加え、２時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣にジクロル
メタン100mlを加え、先に調製した反応液に加え、室温
で14時間攪拌した。反応液を過し液を１Ｎ−塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた
残渣をエタノールより再結晶し、１−〔２−〔３−（３
−メトキシ−４−エトキシカルボニルオキシフェニル）
−２−プロペノイル〕アミノエチル〕−４−ベンズヒド
ロキシピペリジン4.24g(7.6mmol)を得た。このものの分
光学的データは下記式の構造（VIII）を支持する。
PMR(CDCl3)δ：1.35(3H,t,J＝8Hz), 1.50〜3.0(10H,m), 3.20〜3.70(3H,m), 3.78(3H,s),5.45(1H,s), 6.23(1H,d,J＝16Hz), 6.70〜7.60(14H,m) 実施例３ ５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−2,4-
ペンタジエノン酸５ｇ(22.7mmol)をジクロルメタン500m
lに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン6.7ml(47.
8mmol)を加え、次いでエチル炭酸クラロイド4.6ml(47.8
mmol)を加え０℃で１時間攪拌した。
一方、１−（３−フタロイルアミノプロピル）−４−ベ
ンズビドリルピペラジン10g(22.7mmol)のエタノール溶
液(400ml)に80％ヒドラジンヒドレート2.28g(36.4mmol)
を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し得られ
る残渣にジクロルメタン400mlを加え、先に調製した反
応液に加え室温で14時間攪拌した。反応液を過し、
液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。得られた残渣を再結晶し、１−〔３−〔５−
（３−メトキシ−４−エトキシカルボニルオキシフェニ
ル）−2,4-ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕−４−
ベンズヒドリルピペリジン9.5g(16.3mmol)を得た。この
ものの分光学的データは下記式の構造（IX）を支持す
る。
PMR(d6-アセトン)δ：1.35(3H,t,J＝8Hz), 3.75(2H,q,J＝6Hz),2.41 (10H,b,s),3.33(2H,t,J＝ 6Hz),3.85(3H,s),4.22 (1H,s),4.25(2H,q,J＝8Hz), 6.18(1H,d,J＝15Hz),6.60 〜7.70(16H,m) 実施例４ カフェイン酸(3,4-ジヒドロキシケイヒ酸）180mg(1mmo
l)をジクロルメタン10mlに溶解し０℃に冷却し、トリエ
チルアミン303mg(3mmol)を加え、次いでエチル炭酸クロ
ライド326mg(3mmol)を加え０℃で３時間攪拌した。
一方、１−（２−フタロイルアミノエチル）−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン440mg(1mmol)のエタノール溶液
10mlに80％ヒドラジンヒドレート63mg(1mmol)を加え、
２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られる残
渣にジクロルメタン10mlを加え、先に調製した反応液に
加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を過し液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル(50：１）溶出画分より１−〔２−〔３−(3,4-ジエト
キシカルボニルオキシフェニル）−プロペニル〕アミノ
エチル−４−ベンズヒドロキシピペリジン311mg(0.5mmo
l)を得た。このものの分光学的データは下記式の構造
（Ｘ）を支持する。
PMR(CDCl3)δ：1.33(6H,t,J＝8Hz), 1.60〜4.0(13H,m), 4.25(4H,q,J＝8Hz),5.37 (1H,s),6.52(1H,d,J＝15Hz), 7.0〜7.8(14H,m) 実施例５ ５−(3,4-ジヒドロキシフェニル）−2,4-ペンタジエノ
ン酸206mg(1mmol)をジクロルメタン10mlに溶解し、０℃
に冷却しトリエチルアミン303mg(3mmol)を加え、次いで
エチル炭酸クロライド326mg(3mmol)を加え０℃で３時間
攪拌した。
一方、１−（２−フタロイルアミノエチル）−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン440mg(1mmol)のエタノール溶液
10mlに80％ヒドラジンヒドレート63mg(1mmol)を加え、
２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し得られる残渣
にジクロルメタン10mlを加え先に調製した反応液に加え
室温で２時間攪拌した。
反応液を過し、液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール(50：１）溶出画分より１−〔２−〔５−(3,4-ジエ
トキシカルボニルオキシフェニル）−2,4-ぺンタジエノ
イル〕アミノエチル−４−ベンズヒドロキシピペリジン
350mg(0.54mmol)を得た。このものの分光学的データは
下記式の構造（XI）を支持する。
PMR(CDCl3)δ：1.34(6H,t,J＝8Hz), 1.60〜4.0(13H,m), 4.28(4H,q,J＝8Hz),5.40 (1H,s),6.5〜7.8(17H,m) 実施例６ ５−（３−メトキシ−４−ハイドロキシフェニル）−2,
4-ペンタジエン酸2.0g(9.08mmol)をアセトン90mlに溶解
した溶液に無水炭酸カリウム2.76g(19.97mmol)を加え、
ベンジルクロライド2.30ml(19.99mmol)を加え、15時間
加熱還流した。減圧濃縮ののち水を加え、クロロホルム
で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、減圧濃縮して残渣4.01ｇを得た。
得られた残渣をメタノール−水（10：１）55mlに溶解し
た溶液に、水酸化ナトリウム1.82g(45.5mmol)を加え16
時間加熱還流した。減圧濃縮ののちに水を加え、氷冷し
た。６Ｎ塩酸水溶液でpH＝１に調整し、析出した結晶を
取し、デシケーターで減圧乾燥したのち５−〔３−メ
トキシ−４−（ベンジルオキシ）フェニル〕−2,4-ペン
タジエン酸2.62g(8.44mmol)を得た。
１−β−（Ｎ−フタロイル）アミノエチル−４−ジフェ
ニルメトキシピペリジン3.50g(7.94mmol)をエタノール7
0mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒドラジン0.52g(8.31m
mol)を加え、２時間加熱還流した。減圧濃縮ののち残渣
4.10ｇを得た。
得られた残渣をエタノール90mlに懸濁した溶液に、５−
（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）2,4-ペ
ンタジエン酸2.46g(7.93mmol)、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド1.80g(8.72mmol)、４−ジメチルアミ
ノピリジン0.10g(0.82mmol)を順次加え、室温で20時間
攪拌した。反応液を過して得られた有機層を減圧濃縮
した。得られた残渣5.5gをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(100：１）
溶出画分より、１−〔２−（５−（３−メトキシ−４−
ベンジルオキシフェニル）2,4-ペンタジエノイル）アミ
ノエチル〕−４−ジフェニルメトキシピペリジン2.53g
(4.20mmol)を得た。このものの分光学的データは、下記
の構造式（XII）を支持する。
Ｈ−NMR(CDCl3)δ：6.4〜7.6(21H,m), 6.10(1H,t,J＝5Hz),5.89 (1H,d,J＝16Hz),5.49(1H, s),5.12(2H,s),3.89 (3H,s),1.3〜3.6(13H,m) IR：ν(cm-1KBr)：3270,1665,1645,1610, 1595,1565,1510 実施例７ ５−（３−メトキシ−４−ハイドロキシフェニル）−2,
4-ペンタジエン酸2.0g(9.08mmol)を乾燥塩化メチレン90
mlに溶解した溶液に、2,3-ジヒドロフラン1.51ml(19.98
mmol)を加え、更に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ン酸229mg(0.91mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応液を飽和水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮して残渣4.07ｇを得た。
得られた残渣をテトラヒドロフラン−水（10：１）55ml
に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム−1.63g(40.8mmo
l)を加え、４時間加熱還流した。減圧濃縮ののち水を加
え、氷冷した。１Ｎ塩酸水溶液でpH＝6.5に調整し、析
出した結晶を取し、デシケーターで減圧乾燥したのち
５−〔３−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニ
ル）オキシフェニル〕−2,4-ペンタジエン酸2.56g(8.82
mmol)を得た。
１−β−（Ｎ−フタロイル）アミノエチル−４−ジフェ
ニルメトキシピペリジン4.55g(10.33mmol)をエタノール
75mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒドラジン0.71g(11.3
6mmol)を加え、２時間加熱還流した。減圧濃縮ののち残
渣5.26ｇを得た。
得られた残渣を塩化メチレン100mlに懸濁した溶液に５
−〔３−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニル）
オキシフェニル〕−2,4-ペンタジエン酸2.50g(8.61mmo
l)、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.95g(9.4
7mmol)、４−ジメチルアミノピリジン0.11g(0.90mmol)
を順次加え、室温で19時間攪拌した。反応液を過して
得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣6.0gをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール(100：１）溶出画分より、１−〔２−
（５−（３−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニ
ル）オキシフェニル）−2,4-ペンタジエノイル）アミノ
エチル〕−４−ジフェニルメトキシピペリジン2.68g(4.
60mmol)を得た。このものの分光学的データは、下記の
構造式（XIII）を支持する。
Ｈ−NMR(CDCl3)δ：6.4〜7.6(16H,m), 6.17(1H,t,J＝5Hz),5.89 (1H,d,J＝16Hz),5.76(1H, bs),5.43(1H,s),3.77 (3H,s),3.1〜4.3(5H,m), 1.2〜3.0(14H,m) IR：ν(cm-1CHCl3)：3400,1660,1620, 1600,1510 実施例８ アルゴン雰囲気下５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−2,4-ペンタジエン酸5.00g(22.7mmol)とジ
イソプロピルエチルアミン11.87mlを乾燥塩化エチレン1
00mlに溶解し、室温にてクロロメチルエチルエーテル6.
25mlを15分かけて滴下した。つづいて室温で一夜反応さ
せた後、反応混液に水を加え塩化メチレンで３回抽出を
行なった。抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣8.66ｇを得た。該残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム溶出画分より５−（３−メトキシ−４−エトキシメ
トキシフェニル）−2,4-ペンタジエン酸エトキシメチル
エステル6.89g(20.5mmol)を得た。
該エステル体6.00g(17.8mmol)をメタノール120mlに溶解
しこれに、水酸化ナトリウム3.60ｇの水溶液（30ml）を
室温にて加えた。つづいて室温のまま一夜反応させた
後、反応混液よりメタノールを減圧留去し残分を氷冷下
塩酸酸性とした。これよりクロロホルムで３回抽出を行
ない抽出有機層を水洗し、つづいて無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。これより溶媒を減圧留去し５−（３−メト
キシ−４−エトキシメトキシフェニル）−2,4-ペンタジ
エン酸4.320g(15.5mmol)を得た。
該カルボン酸4.260g(15.3mmol)を実施例６の５−（３−
メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−2,4-ペンタ
ジエン酸と同様の反応に付し１−〔２−（５−（３−メ
トキシ−４−エトキシメトキシフェニル）−2,4-ペンタ
ジエノイル）アミノエチル〕−４−ジフェニルメトキシ
ピペリジン5.53g(9.7mmol)を得た。このものの分光学的
データは下記式（XIV）を支持する。
１Ｈ−NMR(CDCl3)δ(ppm)： 1.20(3H,t,J＝7.5Hz), 3.73(2H,q,J＝7.5Hz), 3.85(3H,s),5.23(2H,s), 5.47(1H,s),5.92(1H,d, Ｊ＝14Hz) IR：ν(cm-1,CHCl3)：3400,1660,1620, 1600 試験例 ブタ回虫(ascaris)抽出物を2,4-ジニトロフェニルスル
フェートと結合させたもの(DNP-ascaris)1mgを水酸化ア
ルミニウムゲル20mgと混合して、ラットの背部皮下に投
与し、同時に２×1010個の百日咳死菌を腹腔内に投与し
た。14日後に同様の操作をくり返し、21日後に採血して
抗血清を得た。
８週令Sprong-Dawby系雌ラットに256倍に希釈した抗血
清（力価＝1024)0.1mlを除毛した背部皮内に投与して感
作した。48時間後に実施例で得たアミド誘導体の各濃度
をラット４匹に経口投与し、１時間後にDNP-ascaris 1m
gを含む0.5％エバンスブルーの生理食塩水をラット尾静
脈より投与して惹起させる。30分後に放血到死させ色素
の漏出した部分の皮膚を切り抜く。切り抜いた皮膚を１
Ｎ−KOH溶液で溶解し、0.6Nリン酸−アセトン（５：1
3）混合液９mlを加えて色素を抽出する。遠心分離して
上清の620nmの吸光度を測定し、色素量を定量し、コン
トロール群の色素量と比較し、アミド誘導体の各濃度に
おける色素の漏出の阻害率を求めた。その結果を表−Ｉ
に表す。尚、対照化合物として、市販の抗アレルギー剤
トラニラスト（商品名：リザベン、キッセイ薬品工業株
式会社製）のPCA反応抑制率も示した。表−Ｉに示す如
く、アミド誘導体は著名なPCA反応抑制効果を示した。
また表−Ｉに示さない本発明に係るアミド誘導体（Ｉ）
についても同様なラットPCA反応(Int.Archs Allergy ap
pl.Immun.第72巻，第53〜58頁，S.Karger AG,Basel 198
3年発行を参照）抑制効果を有することが確認された。
急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による急
性毒性試験を行った。本発明のアミド誘導体（Ｉ）のLD
50値はいずれも1000mg/kg以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。
IV．発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体（Ｉ）およびこれ
を含有する抗アレルギー剤が提供される。
本発明の上記化合物は、ラットのアレルギー症状に伴な
うPCA反応を顕著に抑制することが明らかにされた。従
って、該アミド誘導体はアレルギー性喘息、アレルギー
性鼻炎等のアレルギー症状に対して有効に使用すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 7602−4Ｃ (72)発明者 小澤 慎司 東京都渋谷区本町５丁目25番２号 テルモ 株式会社本町寮内 (72)発明者 若林 利生 東京都多摩市永山５丁目30番地30−２ (56)参考文献 特開 昭60−214766（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−100566（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中R1は低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
    ニル基を示し、R2はベンジル基、テトラヒドロフラニル
    基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルコキ
    シカルボニル基を示し、R3は水素原子または低級アルコ
    キシ基を示し、ｍは１または２の整数を示し、Ｙは式(I
    I)、(III)または(IV) （式中X1およびX2は同一または異なって水素原子、ハロ
    ゲン原子または低級アルコキシ基を示し、ｎ，ｐおよび
    ｑはそれぞれ１ないし４の整数を示す）を有する基を示
    す） で示されるアミド誘導体。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ） （式中R1は低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
    ニル基を示し、R2はベンジル基、テトラヒドロフラニル
    基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルコキ
    シカルボニル基を示し、R3は水素原子または低級アルコ
    キシ基を示し、ｍは１または２の整数を示し、Ｙは式(I
    I)、(III)または(IV) （式中X1およびX2は同一または異なって水素原子、ハロ
    ゲン原子または低級アルコキシ基を示し、ｎ，ｐおよび
    ｑはそれぞれ１ないし４の整数を示す）を有する基を示
    す） で示されるアミド誘導体を含有する抗アレルギー剤。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
US4859673A (en) * 1986-04-28 1989-08-22 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and antiallergic agents containing the same
FR2635524B1 (fr) * 1988-08-19 1992-04-24 Adir Nouveaux derives de benzopyrrolidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2015949A1 (en) * 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
FR2663329B1 (fr) * 1990-06-15 1992-10-16 Sanofi Sa Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
JPH0597672A (ja) * 1991-10-08 1993-04-20 Terumo Corp アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法
EP0639376A1 (en) * 1993-08-18 1995-02-22 Terumo Kabushiki Kaisha Liquid composition containing amide derivative
EP0690051B1 (en) * 1994-01-14 2001-07-18 Azwell Inc. Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative
ES2348290T3 (es) * 2000-10-09 2010-12-02 Novartis Ag Amidas n-(4-ariloxipiperidin-1-ilalquil) cinámicas como antagonistas del receptor de ccr3-3.
WO2002030899A1 (en) * 2000-10-09 2002-04-18 Novartis Ag N-(4-aryloxypiperidin-1-ylalkyl) cinnamic amides as ccr3 receptor antagonists
GB0114699D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1100104A (en) * 1965-06-10 1968-01-24 Mar Pha Soc D Etude Et D Expl New esters of amino-alcohols and their acid addition salts
US3700773A (en) * 1969-06-25 1972-10-24 Merck & Co Inc Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation
US4250176A (en) * 1976-12-21 1981-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazine derivatives
AU532411B2 (en) * 1979-03-01 1983-09-29 Duphar International Research B.V. Phenyl piperazine derivatives
US4261990A (en) * 1979-03-09 1981-04-14 Ciba-Geigy Corporation N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
US4673684A (en) * 1984-04-04 1987-06-16 Terumo Corporation Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
JPS60214766A (ja) * 1984-04-04 1985-10-28 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
JPS61100566A (ja) * 1984-10-22 1986-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 桂皮酸アミド誘導体およびその塩
IT1190375B (it) * 1985-06-20 1988-02-16 Recordati Chem Pharm N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
US4792553A (en) * 1986-02-04 1988-12-20 Terumo Kabushiki Kaisha Diene derivatives and vasodilators containing the same
JPS6355510A (ja) * 1986-05-10 1988-03-10 Canon Inc ズ−ムレンズ
JP2572876B2 (ja) * 1990-07-12 1997-01-16 株式会社富士鉄工所 油圧式動力伝達継手
JPH0672630B2 (ja) * 1990-07-12 1994-09-14 株式会社富士鉄工所 油圧式動力伝達継手

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