KR890003835B1 - 아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 아미드 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 아미드 유도체는 쥐에서 알레르기의 개시와 연관이 있는 수신 피부 과민반응(passive cutaneous anaphylaxis reaction : PCA반응, 나오히꼬 와따나베, 아끼오 고바야시 : Int.Archs Allergy Appl.Immun.72.pp53∼58, S.Karger AG, Basel, 1983)을 억제한다. 그러므로, 본 발명의 아미드 유도체는 항알레르기제로 유용하다.
여러 종류의 화합물이 항알레르기 활성을 갖는 것으로 알려지고 있으나, 확실한 치료제는 없고 효능이 개선된 약제의 개발이 요망되고 있다.
여러 종류의 아미드 유도체의 합성 및 그들의 쥐에서의 PCA 반응 억제 활성에 대한 심도있는 연구의 결과로, 본 발명자는 본 발명의 아미드 유도체가 쥐의 PCA 반응에 대한 강력한 억제활성을 갖는다는 것을 알았다. 본 발명은 상기 발견을 근거로 완성되었다.
본 발명에 있어서, 하기 일반식(I)로 표현되는 아미드 유도체의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 저급알콕시기 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내고, m은 1 또는 2의 정수를 나타내고, Y는 하기 일반식(II)로 표현되는 기를 나타낸다.
Figure kpo00002
상기식에서 p는 2 내지 4의 정수 또는 하기 일반식(III)으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure kpo00003
상기식에서, X는 수소원자, 할로겐원자 또는 메톡시기를 나타내고, q는 2 내지 4의 정수를 나타낸다. 상기의 제조방법은 하기식(IV)로 표시되는 카르복실산의 반응성 유도체를 하기식(V)의 아민 유도체와 반응시키는 것을 포함한다.
Figure kpo00004
H-Y
상기식에서 R1, R2, R3, Y 및 m는 앞의 정의와 같다.
상기 식(I)의 치환체로 정의된 저급알콕시기는 1 내지 4탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 매톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시가 바람직하다. 할로겐원자로는 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
상기 언급된 카르복실산의 반응성 유도체(IV)는 할로겐화산 예를들어, 염소화산 또는 브롬화산, 무수물 또는 혼합산 무수물, 예를들어 에틸카르본산과의 혼합산 무수물이 바람직하다.
상기 서술된 반응은 아민 유도체(V)를 카르복실산의 반응성 유도체(IV)가 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적절한 유도용매에 녹은 용액에 가하여 혼합물을 상온으로 수시간 유지한다. 원하는 산물(I)은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 분리하고 재결정 또는 관 크로마토그래피와 같은 방법으로 정제한다.
본 발명의 아미드 유도체는 항알레르기체로 사용된다. 사용량은, 병의 상태에 따라 변화할 수 있는데, 일반적으로 성인에게 1일당 1∼1000mg이고, 바람직하게는 성인에게 1일당 10∼500mg을 상태에 따라 한번 내지 세번으로 나누어 투여한다. 투여는 어떠한 형태로도 가능한데, 경구투여가 특히 바람직하고 졍맥주사도 가능하다.
본 발명 화합물은 활성성분 또는 활성성분 중의 하나로서 단독으로 또는 약학적 담체 또는 부형제와의 혼합물로 통상의 방법에 의해 정제, 당의정, 분말제, 캅슐제, 과립제, 현탁제, 유제, 주사액 등으로 제제화된 형태로 적용된다. 담체 또는 부형제의 예로서 탄산칼슘, 인산칼슘, 전분, 포도당, 유당, 덱스트린, 알긴산, 만니톨, 활석 및 마그네슘 스테아레이트 등이 있다.
실시예 및 시험예로 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이나, 그것으로 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
15g(68.1m몰)의 5-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-2, 4-펜탄디엔산올 400ml의 디클로로메탄에 녹인 용액을 0℃로 한 것에 21ml(150m몰)의 트리에틸아민을 가하고 이어서 14.3ml(150m몰)의 염화에틸 카르보닐을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한다.
별도로, 에탄올(400ml)에 30g(68.1m몰)의 1-(2-프탈로일아미노에틸)-4-벤즈히드록시피페니리딘을 녹인 용액에 4.26g(68.1m몰)의 80% 히드라진 수화물을 가하고, 그 혼합물을 2시간동안 환률하며 가열한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 여기에 400ml의 디클로로메탄을 가입한다. 이 혼합물을 위에서 제조한 반응 혼합물에 가입한다. 이 반응 혼합물을 상온에서 14시간 교반한다.
반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 1N-염산 물 그리고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 연속하여 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축한다. 이 농축분을 에탄올에서 재결정한다. 27.8g(47.7m몰)의 1-[2-[5-(3-메톡시-4-에톡시카르보닐옥시페닐)-2, 4-펜타디에노일]아미노에틸]-4-벤조히드록시피페리딘을 얻는다. 산물의 분광 분석자료가 하기식의 구조(VI)를 지지한다.
Figure kpo00005
PMR(CDCl3)δ : 1.33(3H, t, J=8Hz), 1.52∼3.0(10H, m), 3.16∼3.78(3H, m), 3.78(3H, s), 4.22(2H, q, J=8Hz), 5.42(1H, s), 5.88(1H, d, J=15Hz), 6.55∼7.67(16H, m)
IR : ν t6 : 3400, 1762, 1660, 1615, 1510, 1255.
[실시예 2]
2.27g(11.7m몰)의 페룰산을 100ml의 디콜로로 메탄에 녹여 0℃로 냉각한 것에 3.5ml의 트리에틸아민을 가하고 이어서 2.4ml(25m몰)의 에틸클로르 카르보네이트를 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 한시간 동안 교반한다. 별도로, 에탄올(100ml)에 5g(11.3m몰)의 1-(2-프탈로일아미노에틸)-4-벤즈히드록시피페리딘을 녹인 용액에 1.07g(17m몰)의 80% 히드라진 수화물을 가입한다. 혼합물을 2시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 농축분에 100ml의 디클로로메탄을 가입하고 이어서 위에서 제조한 반응 혼합물을 가입한다. 이렇게 만든 혼합물을 상온에서 14시간 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 1N-염산, 물 그리고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 연속하여 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수하고 농축한다. 이 농축분을 에탄올에서 재결정하여 4.24g(7.6m몰)의 1-[2-[3-(3-메톡시-4-에톡시카르보닐옥시페닐)-2-프로피오닐]아미노에틸]-4-벤즈히드록시피페리딘을 얻는다. 산물의 분광분석자료가 하기식의 구조(VII)를 지지한다.
Figure kpo00006
PMR(CDCl3)δ : 1.35(3H, t, J=8Hz), 1.52∼3.0(10H, m), 3.20∼3.70(3H, m), 3.78(3H, s), 5.45(1H, s), 6.23(1H, d, J=16Hz), 6.70∼7.60(14H, m).
IR : ν t8 : 3400, 1765, 1660, 1610, 1260.
[실시예 3]
5g(22.7m몰)의 5-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-2.4-펜타디엔산을 500ml의 디클로로메탄에 녹여 0℃로 냉각한 용액에 6.7ml(47.8m몰)의 트리에틸아민을 가하고 이어서 4.6ml(47.8m몰)의 에틸클로로카르보네이트로 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 한시간 동안 교반한다. 별도로, 에탄올(400ml)에 10g(22.7m몰)의 1-(3-프탈로일아미노프로필)-4-벤즈히드록시피페리딘을 녹인 용액에 2.28g(36.4m몰)의 80% 히드라진 수화물을 가입한다. 혼합물을 2시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 농축분에 400ml의 디클로로메탄을 가입하고 이어서 위에서 제조한 반응 혼합물을 가입한다. 이렇게 만든 혼합물을 상온에서 14시간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 1N-염산, 물 그리고 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 연속하여 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축한다. 이 농축분을 에탄올에서 재결정하여 9.5g(16.3m몰)의 1-[3-[5-(3-메톡시-4-에톡시카르보닐옥시페닐)-2, 4-펜타디에노일]아미노에틸]-4-벤조히드릴피페라진을 얻는다. 산물의 분광 분석자료가 하기식의 구조(VIII)를 지지한다.
Figure kpo00007
PMR(d6-아세톤)δ : 1.35(3H, t, J=8Hz), 3.75(2H, q, J=8Hz), 2.41(10H, b, s), 3.33(2H, t, J=6Hz), 3.85(3H, s), 4.22(1H, s), 4.25(2H, q, J=8Hz), 6.18(1H, d, J=15Hz), 6.60∼7.70(16H, m)
IR : ν t10 : 3400, 1760, 1660, 1610.
[실시예 4]
180mg(1m몰)의 카페산(3, 4-디히드록시숙신산)을 10ml의 디클로로메탄에 녹여 0℃로 냉각한 용액에 303mg(3m몰)의 트리에틸아민을 가하고 이어서 326mg(3m몰)의 염화에틸카르보닐을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 별도로, 에탄올(10ml)에 440mg(1m몰)의 1-(2-프탈로일아미노 에틸)-4-벤즈히드록시피페리딘을 녹인 용액에 63mg(1m몰)의 80% 히드라진 수화물을 가입한다. 혼합물을 2시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 감압농축하여 농축분에 10ml의 디클로로메탄을 가입하고 이어서 위에서 제조한 반응 혼합물을 가입한다. 이렇게 만든 혼합물을 상온에서 2시간 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 1N-염산, 물 그리고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 연속하여 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축한다. 이 농축분을 실리카 겔 관 크로마토그래피한다. 클로로포름-메탄올(50:1)로 용출된 분획으로부터 311mg(0.5m몰)의 1-[2-[3-(3, 4-디에톡시카르보닐옥시페닐)-프로페닐]아미노에틸]-4-벤즈히드록시피페리딘을 얻는다. 산물의 분광 분석자료가 하기식의 구조(IX)를 지지한다.
Figure kpo00008
PMR(CDCl3)δ : 1.33(6H, t, J=8Hz), 1.60∼4.0(13H, m), 4.25(4H, q, J=8Hz), 5.37(1H, s), 6.52(1H, d, J=15Hz), 7.0∼7.8(14H, m)
IR : ν t12 : 3400, 1765, 1670, 1630, 1260.
[실시예 5]
206mg(1m몰)의 5-(3, 4-디히드록시페닐)-2, 4-펜타디엔산을 10ml의 디클로로메탄에 녹여 0℃로 냉각한 용액에 303mg(3m몰)의 트리에틸아민을 가하고 이어서 326mg(3m몰)의 에틸클로로카르보네이트를 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 별도로, 에탄올(10ml)에 440mg(1m몰)의 1-(2-프탈로일아미노에틸)-4-벤즈히드록시피페리딘을 녹인 용액에 63mg(1m몰)의 80% 히드라진 수화물을 가입한다. 혼합물을 2시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 농축분에10ml의 디클로로메탄을 가입하고 이어서 위에서 제조한 반응 혼합물을 가입한다. 이렇게 만든 혼합물을 상온에서 2시간 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 1N-염산, 물 그리고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 연속하여 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축한다. 이 농축분을 실리카 겔 관 크로마토그래피한다. 클로로포름-메탄올(50:1)로 용출된 분획으로부터 350mg(0.54m몰)의 1-[2-[5-(3, 4-디에톡시카르보닐옥시페닐)-2, 4-펜타디에노일]아미노에틸]-4-벤즈히드록시-피페리딘을 얻는다. 산물의 분광 분석자료가 하기식의 구조(X)를 지지한다.
Figure kpo00009
PMR(CDCl3)δ : 1.34(6H, t, J=8Hz), 1.60∼4.0(13H, m), 4.28(4H, q, J=8Hz), 5.40(1H, s), 6.5∼7.8(17H, m)
IR : ν t14 : 3400, 1765, 1660, 1610, 1260.
돼지 회충(ascaris) 추출물을 2, 4-디니트로페닐술페이트와 결합하여 제조한 DNP-회충(1mg)을 20mg의 알루미늄 히드록시드겔과 혼합한다. 혼합물을 쥐에게 등에서 피하 주사하고, 동시에 2×1010개의 백일해사균(Bordetellapertussis)을 복강내에 투여한다. 14일후 같은 조작을 반복하고, 21일후에 채혈하여 항혈청을 얻는다.
8주생 스프라구에 다울레이(Sprague-Dawley)계 암쥐를 256배 희석(역가=1024)한 항혈청을 털을 제거한 등에 피하주사하여 자극시킨다. 48시간 후에, 쥐 4마리에 상기 실시예에서 제조한 아미드 유도체를 여러가지 농도로 경구투여한다. 한 시간후에, 쥐들에게 1mg의 DNP-회충을 함유한 0.5%에반스 블루(Evans Blue)생리식염수를 꼬리 정맥으로 주사한다. 30분 후에, 생물을 방혈(放血) 회생기시켜 색소가 누출되는 부분의 피부를 절취한다. 절취한 피부를 1N-KOH 용액으로 처리하고, 0.6N 인산-아세톤혼합물(5:13)9ml로 색소를 추출한다. 원심분리한 상등액을 620nm에서의 흡광도를 측정하여 색소의 양을 결정한다. 각 농도의 아미드 유도체에서의 저해율을 대조군의 색소량과 비교하여 구하였다. 색소의 누출율 50% 억제하는 아미드 유도체의 농도(ID50)는 저해율-농도 그래프에서 결정하였다. 그 결과는 제I표에 나타냈다. 키세이 약풍공업주식회사제품으로 리자벤이란 상품명으로 판매되는 항알레르기제인 트라닐라스트의 PCA 반응에 대한 억제율도 제I표에 나타내었다. 제I표에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 아미드 유도체는 현저한 PCA 반응 억제효과를 나타낸다.
Figure kpo00010
제I표에 나타나 있지 않은 본 발명의 아미드 유도체도 쥐에서 PCA 반응 억제효과를 나타냄이 확인되었다.
ICR 수컷 새앙쥐(5주생)에 경구투여하여 급성 독성 시험을 수행하였다. 본 발명의 화합물은 LD50값이 1000mg/kg 이상으로, 유효량에 비교하여 안정성을 확인할 수 있었다.

Claims (1)

  1. 하기식(IV)로 표시되는 카르복실산의 반응성 유도체를 하기식(V)로 표시되는 아민 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1및 R2는 같거나 다를 수 있고 각각 저급알콕시기 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내고, m은 1 또는 2의 정수를 나타내고, Y는 하기식(II)로 표시되는 기이다.
    Figure kpo00012
    상기식에서 p는 2 내지 4의 정수 또는 하기식(III)으로 표시되는 기를 나타낸다.
    Figure kpo00013
    상기식에서, X는 수소원자, 할로겐원자 또는 메톡시기를 나타내고, q는 2 내지 4의 정수를 나타낸다.
    Figure kpo00014
    H-Y (V)
    상기식에서, R1, R2, R3, Y 및 m은 상기 정의와 같다.
KR1019860010690A 1985-12-13 1986-12-13 아미드 유도체의 제조방법 KR890003835B1 (ko)

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