DE3804936C2 - Piperazincarbonsäure, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Piperazincarbonsäure, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE3804936C2
DE3804936C2 DE3804936A DE3804936A DE3804936C2 DE 3804936 C2 DE3804936 C2 DE 3804936C2 DE 3804936 A DE3804936 A DE 3804936A DE 3804936 A DE3804936 A DE 3804936A DE 3804936 C2 DE3804936 C2 DE 3804936C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
acid
monohydrate
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3804936A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3804936A1 (de
Inventor
Bernhard Dr Aebischer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG, Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz AG
Publication of DE3804936A1 publication Critical patent/DE3804936A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3804936C2 publication Critical patent/DE3804936C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Aus der Britischen Patentanmeldung 2 157 685 sind in 4-Stellung substi­ tuierte Piperazin-2-carbonsäuren bekannt, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.
Es wurde nun gefunden, daß eine bisher nicht offenbarte Verbindung dieser Substanzklasse eine besonders starke Wirkung auf das Zentral­ nervensystem besitzt, gut verträglich und ihre Wirkung langanhaltend ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft die [R-(E)]-4-(3-Phosphono-2-propenyl)- piperazin-2-carbonsäure der Formel I
ihre Salze, ihre Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Zu der Verbindung der Formel I und ihren Salzen kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel II
worin R für (C1-4)Alkyl oder Aryl(C1-4)alkyl steht, dealkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Dealkylierung kann beispielsweise durch Silylierung mit nach­ folgender Hydrolyse des entstandenen Silylesters durchgeführt werden. Die Silylierung kann z. B. mit Bromtrimethylsilan in einem orga­ nischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform bei Raum­ temperatur durchgeführt werden. Die nachfolgende Hydrolyse kann unter milden Bedingungen erfolgen.
Wenn R für Aryl(C1-4)alkyl steht, dann bedeutet Aryl zweckmäßigerweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, worin geeig­ nete Substituenten niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy umfassen.
Die Verbindung der Formel I sowie ihre Salze kann in Form von Hydraten, insbesondere des Monohydrates, erhalten werden. Die Hydrate, insbe­ sondere das Monohydrat, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindung der Formel II kann gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
Die Verbindung der Formel I kann kationische Salze und Säure­ additionssalze bilden. Solche Salze können nach bekannten Ver­ fahren hergestellt werden. Als Beispiele für kationische Salze seien das Ammonium, Natrium, Kalium, Calcium, Piperidinium, Morpholinium oder Pyrrolidinium-Salz genannt. Als Beispiele für Säureadditions­ salze seien Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff­ säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure gebildet werden, genannt.
Die Hydrate, insbesondere das Monohydrat der Verbindung der Formel I haben besonders interessante physikalisch-chemische und andere Eigen­ schaften, z. B. bezüglich Löslichkeit, leichter Reinigung und Stabili­ tät. Das Hydrat kann durch Kristallisation der Verbindung der Formel I aus einem wässerigen Medium, z. B. wie in Beispiel e) be­ schrieben, z. B. aus Wasser/Methanol, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich durch pharmakologische Wirkungen aus und ist daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere hemmt die Verbindung die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) und des Testosterons im folgenden Test:
Adulten männlichen Ratten (SIV, Kissleg, BRD, 200-300 g) wird die Test­ substanz intraperitoneal verabreicht. 2 Stunden später werden die Ratten dekapitiert und Blutproben entnommen. Das LH-Serum wird unter Verwendung eines Bioassay′s bestimmt. Dieses Bioassay basiert auf der Produktion von Testosteron durch dispergierte, Collagenase-behandelte interstitielle Leydig′sche Zellen von Ratten, die einem LH-haltigen Serum oder einem Ratten-LH-Standard ausgesetzt sind. Das Testosteron- Serum wird mit Hilfe eines Radioimmunoassay′s (125-J-T-Cis, Medipro Teufen, Schweiz) bestimmt. [Vgl. E. del Pozo, A. Podestá, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, in: Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri and L. Zichella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)].
Die Verbindung der Formel I hemmt die LH- und Testosteron-Sekretion signifikant in einer Dosis von 3.2 mg/kg i.p. (±)-4-(3-Phosphono- 2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure (im folgenden CPP-en genannt), das Racemat der Verbindung der Formel I, hat mit 3.2 mg/kg i.p. keine Wirkung auf die LH-Sekretion und hemmt die Testosteron-Sekretion nur schwach.
In weiblichen Ratten hemmt die Verbindung der Formel I LH-abhängige spontane Ovulation im folgenden Test (vgl. M. Marko, E. Flückiger, Neuroendocrinology 30, 228-231 (1980)]: Weibliche Ratten der Wistar Abstammung (SIV, Kissleg, BRD, 200-300 g) mit regelmäßigem 4-tägigen Zyklus erhalten die zu prüfende Substanz im Proöstrus um 13.00 und 16.00 Uhr intraperitoneal appliziert. Am nächsten Morgen, wenn die Ratten im Oestrus sind, werden sie getötet, die Ovidukte mikroskopisch untersucht und die Eier ausgezählt. Die Ovulation wird nur als gehemmt bewertet, wenn keine Eier gefunden werden. Die Verbindung der Formel I (als Monohydrat getestet) hemmt die spontane Ovulation signifikant nach Verabreichung von 2 × 3.2 mg/kg i.p. (um 13.00 h 3.2 mg/kg i.p. und um 15.00 h 3.2 mg/kg i.p.). CPP-en hemmt unter denselben experimentellen Bedingungen die spontane Ovulation nach Verabreichung von 2 × 3.2 mg/kg i.p. sehr schwach.
Die Verbindung der Formel I ist daher zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der LH-Sekretion zusammenhängen oder worin die physiologische Regulierung der LH-Sekretion involviert ist, z. B. zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie, des Menopause-Syndroms, des Mammakarzinoms und Prostatakarzinoms, geeignet. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise ver­ abreicht in Teilmengen zwischen etwa 0.25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I besitzt ferner eine muskelrelaxierende Wirkung am wachen Kaninchen in Dosen von 0.01 bis 0.05 mg/kg i.v. [H.J. Teschendorf et al., Arch.Exp.Pharmacol. 266, 467-468 (1970)]. In diesem Test hemmt das Monohydrat der Verbindung der Formel I den Muskeltonus um 50% mit 0.02 mg/kg i.v., während CPP-en den Muskeltonus um 47% hemmt mit 0.5 mg/kg i.v.; die Verbindung der Formel I somit etwa 25mal stärker als das entsprechende Racemat ist.
Aufgrund der muskelrelaxierenden Wirkung ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von erhöhtem Muskeltonus, z. B. zur Behandlung von schmerzhaften Muskelspasmen bei statischen und funktionellen Störungen der Lenden- und Halswirbelsäule oder nach chirurgischen Eingriffen oder zur Behandlung von Spastizität, z. B. bei Multipler Sklerose, Rückenmarkserkrankungen, zerebrovaskulären Unfällen, Hirntrauma oder Zerebrallähmung angezeigt. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0.25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I reduziert ferner die durch Ischämie induzierten neuronalen Schädigungen und nachfolgenden Symptomen in der middle cerebral artery (MCA) Okklusions-Modell an Ratten in Dosen von 1-30 mg/kg s.c. und insbesondere mit 3 × 10 mg/kg i.p. [vgl. A. Tamura et al., J.Cereb.Blood Flow Metabol. 1, 53-60 (1981); A. Sauter, M. Rudin, Stroke 17, 1228-1234 (1986)]. Die Infarktgröße wird unter Verwendung von MCID image analysis software (entwickelt von Imaging Research Inc.) an 5 horizontalen 20 µm dicken Schnitten von verschiedenen Schnittebenen stammend, die mit Cresylviolett gefärbt sind, bestimmt. Die Infarktgröße wird durch Summation der 5 Gebiete von den 5 Schnitten gemessen. Die 5 Tage nach MCA-Okklusion histologisch bestimmte Infarktgröße wird durch das Monohydrat der Verbindung der Formel I mit 3 × 10 mg/kg i.p. (1. Injektion unmittelbar nach MCA- Okklusion, 2. und 3. nach 8 bzw. 16 Stunden) um mehr als 20% reduziert.
Die Verbindung ist daher zur Prophylaxe und Behandlung von Zustän­ den, die mit zerebraler Ischämie assoziiert sind, z. B. Schlaganfall, geeignet. Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwi­ schen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I ist ferner ein starker, selektiver und kompetitiver Antagonist von NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure)- Rezeptoren. So hemmt das Monohydrat der Verbindung der Formel I NMDA-induzierte Depolarisationen am isolierten Amphibien-Rückenmark- Test [P.L. Herrling, Neuroscience 14, 417-426 (1985)] mit einem pA₂ Wert von 6.8, CPP-en mit einem pA₂ von 6.2. Die Verbindung der Formel I ist also etwa 4 mal so wirksam wie das entsprechende Racemat. CPP [(±)-3-(2-Carboxypiperazin-4-yl)propyl-1-phosphonsäure], die in der Britischen Patentanmeldung 2 157 685 hervorgehobene Verbindung, hat einen pA₂-Wert von 5.8.
In dem NMDA-induzierten Natrium-efflux Test an Rattenhirnschnitten [A.Luini et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 78, 3250-3254 (1981)] hat das Monohydrat der Verbindung der Formel I einen pA₂ Wert von 6.5, CPP-en einen pA₂ Wert von 6.2; die Verbindung der Formel I ist etwa 2 mal so wirksam wie das entsprechende Racemat. CPP hat einen pA₂ Wert von 6.0.
Die Selektivität der NMDA-antagonistischen Wirkung ist dadurch angezeigt, daß die Verbindung wie auch das CPP und CPP-en im Quisqualat- und Kainat-induzierten Natrium-efflux Test bis zu einer Konzentration von 1 mM inaktiv ist.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von Angstzuständen, Schizophrenie, Depression oder von ZNS-degenerativen Krankheiten, wie Huntington-, Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit, angezeigt. Die für diese Anwendungen geeigneten Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus ist die Verbindung zur Behandlung von Tinnitus geeignet. Die für diese Anwendung geeignete Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verab­ reicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Ferner besitzt die Verbindung der Formel I eine antikonvulsive Wirkung in durch Elektroschock-induzierten Krämpfen in der Maus [vgl. E. Swinyard, J.Am.Pharm.Assoc.Scient.Ed. 38, 201 (1949) und J.Pharmacol.Exptl.Therap. 106, 319 (1952)]. In diesem Test wird Gruppen zu je 6 Mäusen (18-26 g OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz i.p. verabreicht. 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung der Test­ substanz wird ein 50 mA, 200 ms langer Schock mittels Cornealelektroden, die mit Elektrolytgel bestrichen sind, angewandt. Dieser supramaximale Schock erzeugt tonische Krämpfe an allen Extremitäten. Die Hemmung der Krämpfe der Hinterextremitäten wird als Schutzwirkung angenommen. Nach Verabreichung von verschiedenen Dosen wird die Schwellendosis bestimmt. Die Schwellendosis nach 1 Stunde, d.i. die Dosis, die zur Hemmung der Krämpfe der Hinterextremitäten erforderlich ist, beträgt für das Monohydrat der Verbindung der Formel I<1 mg/kg i.p. und zwischen 3 bis 10 mg/kg. i.p. für CPP-en. Die aus der Literatur bekannte Schwellendosis von CPP beträgt 10 mg/kg i.p.
In der folgenden Tabelle ist die Hemmung der Krämpfe der Hinter­ extremitäten in % für die Verbindung der Formel I im Vergleich zu dem entsprechenden Racemat angegeben:
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, daß die antikonvulsive Wirkung der Verbindung der Formel I im durch E-Schock induzierten Krampf-Test an der Maus stärker als die des entsprechenden Racemats ist.
Die Verbindung der Formel I hemmt ferner die durch N-Methyl-D-asparagin­ säure (NMDA) induzierten Krämpfe in der Maus. In diesem Test wird die Testsubstanz Gruppen von 6 weiblichen Mäusen (18-26 g, OF-1, Sandoz Basel) i.p. verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Mäuse 400 mg/kg NMDA s.c. in den Nacken verabreicht und werden 30 Minuten lang beob­ achtet. Die Latenzen bis zum Auftreten von ersten Zeichen von Krämpfen, der ersten tonischen Krämpfe und des Eintritts des Todes werden aufge­ zeichnet. Die Bedeutung von Unterschieden wird mit Hilfe des Mann- Whitney U-Tests (S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956) bewertet. Die Schwellendosis ist die kleinste Dosis, bei der eine signifikante Hemmung der konvulsiven Symptome statt­ findet. Die Schwellendosis für das Monohydrat der Verbindung der Formel I beträgt etwa 5 mg/kg i.p., die Schwellendosis für CPP 10 mg/kg i.p.
Aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkung ist die Verbindung der Formel I zur Behandlung von Epilepsie angezeigt. Die für diese Anwendung geeignete Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I besitzt ferner eine analgetische Wirkung im isolierten Rückenmark-Schwanz der Ratte in vitro unter Verwendung von Capsaicin (0.8-1 µM) als chemische Stimulation, das depolarisie­ rende Vorderwurzel-Reflexe auslöst [M.Yanagisawa et al., European J.Pharmacol. 106, 231-239 (1984)]. Das Monohydrat der Verbindung der For­ mel I reduziert die chemische Stimulation bei einer Konzentration von 10 µM um 75-80%.
Die Verbindung ist daher zur Bekämpfung von Schmerzen geeignet. Geeig­ nete Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I als auch das entsprechende Racemat hat keine Wirkungen auf den Blutdruck und die Herzfrequenz an der narko­ tisierten Katze bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. In der Pilot- Toxizitätsstudie am Hund werden 3 mg/kg/Tag i.v. der Verbindung der Formel I gut vertragen.
Aus den genannten Versuchen ergibt sich, daß die starke LH-sekre­ tionshemmende Wirkung, die bedeutende Steigerung (25-fache) der muskel­ relaxierenden Wirkung sowie die 2- bis 4-fache NMDA-Rezeptor anta­ gonistische Wirkung der Verbindung der Formel I im Vergleich zu dem entsprechenden Racemat keineswegs von einer ähnlichen Steigerung der Nebenwirkungen, z. B. der kardiovaskulären Wirkungen, begleitet ist.
Die Verbindung der Formel I kann als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die Verbindung der Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch ver­ trägliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindung der Formel I kann in üblicher Weise, insbesondere enteral, vorzugsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindung der Formel I kann als solche oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermitteln verabreicht werden. Beispielsweise zur oralen Verabreichung z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, kann die Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutisch verträg­ lichen Exzipienzen vermischt werden, z. B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Mannit, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose; Zerfallhilfsmitteln, z. B. Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Algininsäure, Crospovidon; Bindemitteln, wie Cellulosederivate (Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxypropylmethyl-), Povidon, Gelatine; Schmiermittel, z. B. Siliciumdioxid, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat; hydrierte Öle, wie Rizinusöl, Glycerol­ ester, z. B. Palmitostearat und/oder Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßstoffe. Die Tabletten können nicht überzogen oder in bekannter Weise überzogen sein, um hierdurch Zerfall und Absorption im Gastro­ intestinaltrakt zu verzögern und so eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu erhalten. Parenterale Präparate liegen vorzugsweise in Form von sterilen injizierbaren wässerigen Lösungen vor. Solche wässerigen Lösungen sollten, wenn erforderlich, gepuffert sein und isotonisch durch Zugabe von Salz vorliegen. Wahlweise kann auch ein Konservierungsmittel, z. B. Benzylalkohol, zugegeben werden.
Eine Einheitsdosis kann zwischen etwa 0.25 bis etwa 400 mg der Ver­ bindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung von Tabletten kann die Verbindung der Formel I mit Lactose vermischt werden und mit Wasser, 0.5% Natriumalginat oder 5% Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung granuliert werden. Das getrocknete Granulat wird in Gegenwart von etwa 20% Maisstärke und 1% Magnesiumstearat zu Tabletten verpreßt. Auf diese Weise erhält man z. B. Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten:
Tablette
Bestandteile
Gewicht (mg)
Verbindung der Formel I-Monohydrat
50
Lactose 97
Maisstärke 40
Hydroxypropylmethylcellulose 10
Magnesiumstearat 2
Siliciumdioxid 1
200
Die Tabletten, die mit einer Bruchlinie versehen sind, können oral in einer Dosis von einer halben oder einer ganzen Tablette 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Kapseln können den aktiven Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Excipienzen, wie z. B. oben genannt, enthalten.
Kapseln, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt und in einer Dosis von 1 Kapsel 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Kapsel
Bestandteile
Gewicht (mg)
Verbindung der Formel I-Monohydrat
50
festes inertes Exzipienz (Maisstärke, Lactose, Aerosil, Magnesiumstearat) 250
Ähnlich können Tabletten und Kapseln, die 25 mg und 100 mg der Ver­ bindung der Formel I enthalten, hergestellt werden.
Die folgende injizierbare Lösung wird mit der angegebenen Menge an Wirkstoff nach üblichen Verfahren formuliert. Die injizierbare Lösung kann einmal täglich verabreicht werden.
Sterile injizierbare Lösung
Bestandteile
Gewicht (mg/ml)
Verbindung der Formel I - Monohydrat
25
Natriumchlorid 7.0
Kaliumdihydrogenphosphat 3.63
Dinatriumhydrogenphosphat 5.68
Benzylalkohol 9.0
Wasser zur Injektion q.s. auf 1 ml
Die Lösungen können durch ein 0.2 µm steriles Filter filtriert und aseptisch in Ampullen abgefüllt werden. Die Ampullen können mit Kohlendioxid begast werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Die [α]-Werte sind ebenfalls unkorrigiert.
Beispiel: [R-(E)]-4-(3-Phosphono-2-propenyl)-piperazin-2-carbon­ säure a) (R)-1,4-Bis(Phenylmethyl)-piperazin-2-carbonsäure (1R,2S,5R)-5-methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexylester
Zu einer Lösung von 761 g 1,4-Dibenzyl-piperazin-2-carbonsäure­ ethylester [hergestellt gemäß E. Jucker und E. Rissi, Helv.Chim. Acta 45, 2383 (1962)] und 458 g (-)-Menthol werden bei 45°C 15 g NaH (55-60% Dispersion) und 1 l Toluol gegeben. Sodann werden etwa 700 ml des Lösungsmittels langsam durch Destillation entfernt und kontinuier­ lich durch neue Toluolportionen ersetzt (die Reaktion wird durch TLC, Ethylacetat/Hexan 1 : 3 verfolgt). Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1.25 l 2N HCl und 6 l Diethylether versetzt und während 1 Stunde energisch gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether und 0.1 N HCl gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/0.2 N HCl umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid-Hydrat der Titelverbindung, [α] = + 18.5° (c = 1.2 in CHCl₃) erhält, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
b) (R)-Piperazin-2-carbonsäure (1R,2S,5R)-5-methyl-2-(1-methylethyl)-cyclohexylester
210 g der nach Stufe a) hergestellten Verbindung, 2 l Ethanol und 10.5 g Pd/C (10%) werden bei Raumtemperatur und Normaldruck 7 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit ethanolischer HCl behandelt, der Niederschlag filtriert und mit Ethanol/Diethylether (1 : 1) gewaschen. Das Produkt wird aus Wasser/Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei man das Dihydrochlorid der Titelverbindung, Smp. 225-226°C, [α] = -52.0° (c = 1.34 in Wasser) erhält. Das Dihydrochlorid wird mit Diethyl­ ether/aq.Ammoniak behandelt, die organische Phase wird zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung, Smp. 50-52°C, [α] = -56.7° (c = 1.05 in CHCl₃) erhält.
c) [R-(E)]-4-(3-Diethoxyphosphinyl-2-propenyl)-piperazin-2-carbon­ säure-(1R, 2S, 5R)-5-methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexylester
11.3 g der nach Stufe b) hergestellten freien Base und 5.9 ml Triethylamin in 90 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei -30°C innerhalb 30 Minuten mit 10.7 g 3-Brompropen-2-yl-phosphonsäure­ diethylester [hergestellt gemäß K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto und T. Kamiya, Chem.Pharm.Bull 30, 111 (1982)] in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weiter bei -25°C während 20 Stunden ge­ rührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Lösung unter ver­ mindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Syrup wird an Kieselgel mit Dichlormethan und Zugabe von einer steigenden Konzentration eines Gemisches von konz. Ammoniak/Ethanol (1 : 19), das nach 2 Stunden 10% erreicht, chromatographiert. Die mit Dichlormethan/konz. Ammoniak/Ethanol 200 : 1 : 19 (rf = 0.35) eluierte Fraktion wird isoliert und im Vakuum konzentriert, wobei man die Titelverbindung als Öl, [α] = -56.0° (c = 1.3 in 2N HCl) erhält. Durch Behandlung mit ethanolischem HCl/Ether erhält man das Dihydrochlorid, Smp. 157-163°C [α] = -48.2° (c = 1.4 in 2N HCl).
d) [R-(E)]-4-(3-Diethoxyphosphinyl-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Zu einer Lösung von 5.79 g der nach Stufe c) hergestellten Verbindung in 58 ml abs. CH₂Cl₂ werden unter Rühren bei -30°C innerhalb von 30 Minuten 22.8 ml einer Lösung von Bortrichlorid in 1,2-Dichlorethan (etwa 2.2 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -25°C und 3 1/2 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann werden bei 0°C 50 ml Wasser dazugegeben, das Gemisch durch Zugabe von 2N NaOH neutralisiert und zwischen Wasser und CH₂Cl₂ verteilt. Die wäßrige Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in CHCl₃ aufgenommen, filtriert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
Eine analytische Probe wird mit Hilfe von HPLC (Nucleosil RP-8, H₂O/CH₃OH 3 : 2) gereinigt, wobei man einen Schaum [α] = -18.0° (c = 1.1 in 0.5 N HCl) erhält.
360 MHz¹H-NMR (DMSO, 150°C):
1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (1H, dxdxd, J = 11.3 × 9.0 × 3.3 Hz), 2.35 (1H, dxd, J = 11.3 × 8.6 Hz), 2.52-2.58 (1H, m), 2.77 (1H, dxdxd, J = 12.1 × 9.0 × 3.3 Hz), 2.83 (1H, dxdxd, J = 11.3 × 3.3 × 1.7 Hz), 2.99 (1H, dxt, J = 12.1 × 3.9 Hz), 3.10- 3.15 (2H, m), 3.33 (1H, dxd, J = 8.6 × 3.3 Hz), 3.97 (4H, dxq, J = 8.6 × 7.0 Hz), 5.50 (2H, broad), 5.88 (1H, dxdxt, J = 21.5 × 17.1 × 2.1 Hz), 6.52 (1H, dxdxt, J = 22.0 × 17.1 × 5.6 Hz).
e) [R-(E)]-4-(3-Phoshono-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure
3.9 g des nach Stufe d) erhaltenen Rohproduktes werden in 300 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst, bei Raumtemperatur mit 9.6 ml Bromtrimethylsilan versetzt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, 1 Stunde gerührt und filtriert. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von Dowex 1 × 4 (OH-Form) auf 6 gebracht und das Gemisch auf eine Säule mit Dowex 1 × 4 (Acetat-Form) aufgeschichtet. Durch Eluierung mit einem Gradienten von wässeriger Essigsäure (0.05 bis 0.25 N) und Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man einen Schaum. Der Schaum wird aus H₂O/CH₃OH kristallisiert und aus H₂O/C₂H₅OH umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als Monohydrat, Smp. 206°C (Zers.), [α] = -21.6° (c = 1.1 in 2N HCl) erhält. Die absolute Konfiguration ist durch eine chemische Korrelation mit D-Asparagin abgeleitet und durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt.

Claims (4)

1. [R-(E)]-4-3-Phosphono-2-propenyl)-piperazin-2-carbonsäure der Formel I und seine Salze.
2. Das Monohydrat der Verbindung der Formel I und seiner Salze gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R für (C1-4)Alkyl oder Aryl(C1-4)alkyl steht, dealkyliert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel.
DE3804936A 1987-02-18 1988-02-17 Piperazincarbonsäure, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired - Fee Related DE3804936C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878703749A GB8703749D0 (en) 1987-02-18 1987-02-18 Piperazinecarboxylic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3804936A1 DE3804936A1 (de) 1988-09-01
DE3804936C2 true DE3804936C2 (de) 1997-02-13

Family

ID=10612501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3804936A Expired - Fee Related DE3804936C2 (de) 1987-02-18 1988-02-17 Piperazincarbonsäure, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPH0723387B2 (de)
KR (1) KR960015190B1 (de)
AT (1) AT391320B (de)
AU (1) AU613009B2 (de)
BE (1) BE1002427A3 (de)
CA (1) CA1327799C (de)
CH (1) CH675125A5 (de)
CY (1) CY1739A (de)
DE (1) DE3804936C2 (de)
DK (1) DK168441B1 (de)
ES (2) ES2011319A6 (de)
FI (1) FI86733C (de)
FR (1) FR2610932B1 (de)
GB (2) GB8703749D0 (de)
GR (1) GR1002471B (de)
HK (1) HK142093A (de)
HU (2) HU199858B (de)
IE (1) IE59098B1 (de)
IL (1) IL85436A0 (de)
IT (1) IT1219447B (de)
LU (1) LU87129A1 (de)
MY (1) MY103206A (de)
NL (1) NL8800412A (de)
NZ (1) NZ223529A (de)
PH (1) PH25512A (de)
PT (1) PT86776B (de)
SE (1) SE467256B (de)
ZA (1) ZA881146B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU202111B (en) * 1988-03-11 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component
US5086072A (en) * 1990-06-18 1992-02-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex
EP0488959A3 (en) * 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
US5260286A (en) * 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
CA2217067A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Andreas Kiener Biotechnical production process of piperazine r-.alpha.-carboxylic acids and piperazine s-.alpha.-carboxylic acid amide
EA001904B1 (ru) 1997-05-12 2001-10-22 ОРТО МакНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты
GB9821179D0 (en) * 1998-09-30 1998-11-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
JP2008124531A (ja) 2006-11-08 2008-05-29 Nec Electronics Corp 半導体装置およびオーディオプロセッサチップ
EP3427729A1 (de) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid zur behandlung von epileptischen erkrankungen, störungen oder zuständen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63203691A (ja) 1988-08-23
ES2011319A6 (es) 1990-01-01
PT86776B (pt) 1992-05-29
CA1327799C (en) 1994-03-15
CY1739A (en) 1995-10-20
GB8703749D0 (en) 1987-03-25
PH25512A (en) 1991-07-24
IL85436A (de) 1992-12-01
SE8800541D0 (sv) 1988-02-17
FR2610932B1 (fr) 1990-11-16
DK168441B1 (da) 1994-03-28
HK142093A (en) 1994-01-07
GB2201676A (en) 1988-09-07
HU199858B (en) 1990-03-28
AU1175888A (en) 1988-08-25
DK79688D0 (da) 1988-02-16
IT8847631A0 (it) 1988-02-12
KR960015190B1 (ko) 1996-11-01
IT1219447B (it) 1990-05-18
FI880744A (fi) 1988-08-19
JPH0723387B2 (ja) 1995-03-15
FR2610932A1 (fr) 1988-08-19
ES2021904A6 (es) 1991-11-16
IE59098B1 (en) 1994-01-12
BE1002427A3 (fr) 1991-02-05
SE8800541A (de) 1988-08-19
GB8803438D0 (en) 1988-03-16
IL85436A0 (en) 1988-07-31
FI880744A0 (fi) 1988-02-17
ATA36788A (de) 1990-03-15
FI86733B (fi) 1992-06-30
GR1002471B (el) 1996-11-15
NZ223529A (en) 1991-02-26
AT391320B (de) 1990-09-25
ZA881146B (en) 1989-10-25
GB2201676B (en) 1991-01-02
DK79688A (da) 1988-08-19
GR880100084A (el) 1988-12-16
PT86776A (pt) 1988-03-01
HUT49361A (en) 1989-09-28
SE467256B (sv) 1992-06-22
FI86733C (fi) 1992-10-12
LU87129A1 (fr) 1988-09-20
CH675125A5 (de) 1990-08-31
HU211269A9 (en) 1995-11-28
IE880413L (en) 1988-08-18
KR880009944A (ko) 1988-10-06
AU613009B2 (en) 1991-07-25
DE3804936A1 (de) 1988-09-01
MY103206A (en) 1993-05-29
NL8800412A (nl) 1988-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2907217C2 (de) 3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH638520A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen.
DE3843609A1 (de) Adenosinderivate
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
DE3804936C2 (de) Piperazincarbonsäure, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69116237T2 (de) Derivate von Hexahydroazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3586411T2 (de) Dopamin-antagoniste.
DE68905171T2 (de) Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten.
DE3813531A1 (de) Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate
EP0002672B1 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2802864A1 (de) 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE69015834T2 (de) 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-(4&#39;-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzodiazepin-carbamate als Pro-Arzneimittel.
EP0491263A1 (de) Phenylalkylaminoalkyl-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0391850B1 (de) Ungesättigte Aminodicarbonsäurederivate
DE2729165A1 (de) Neue derivate der phenaethylamine, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0388739A1 (de) Tetrahydronaphtalinderivate
DE2612545A1 (de) 3-(2,5-dihydroxyphenyl)-alanin als herzstimulans
EP0167945B1 (de) Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2919495C2 (de)
DD142875A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aminoaethanolderivaten
DE3907512C2 (de) Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2540334C2 (de) Benzylaminoalkansäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0496274A1 (de) Tricyclisches Pyridonderivat
DE2843328A1 (de) Phenylacetamidverbindungen und sie enthaltende zusammensetzung
DE69018741T2 (de) Konjugierte gamma-Hydroxybutenolid-Derivate und sie als aktiver Wirkstoff enthaltende Mittel gegen Magengeschwüre.

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SPOTT WEINMILLER & PARTNER, 80336 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee