DE3843609A1 - Adenosinderivate - Google Patents
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Adenosinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende,
pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
in der Medizin. Insbesondere betrifft die Erfindung
Verbindungen, welche als Inhibitoren der Lipolyse
wirken.
GB-A 11 43 150 beschreibt Verbindungen der Formel
worin Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, A eine
gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige
oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe
ist, die durch eine oder mehrere Hydroxyl- und/oder
Acyloxygruppen substituiert sein kann, X eine Valenzbindung
oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls alkylierte oder acylierte Iminogruppe
ist und B ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls
substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist.
Von diesen Verbindungen wird erwähnt, daß sie Herz-
und Kreislaufwirkungen zeigen.
Keine Verbindung ist durch Beispiele erläutert, worin
-A-X-B einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring, substituiert
durch eine Hydroxygruppe, bedeutet, und es ist
in GB-A 11 43 150 keine Anregung, daß irgendwelche der
beschriebenen Verbindungen anti-lipolytische Aktivität
besitzen. Es wurde nun eine neue Gruppe von N(6)-monosubstituierten
Adenosinderivaten gefunden, welche von
den vorher beschriebenen strukturell differieren und
die als Inhibitoren der Lipolyse wirken.
Die Erfindung betrifft demnach Verbindungen der Formel
(I)
worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe
bedeutet und R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring
mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls
durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert ist;
sowie Salze und Solvate davon, insbesondere physiologisch
annehmbare Salze und Solvate davon.
Es sei erwähnt, daß, falls die Gruppe R ein oder mehrere
asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, die Erfindung
dann alle sich ergebenden Diastereoisomeren und Mischungen
davon umfaßt.
Der Ausdruck Cycloalkenyl, wie er hier verwendet wird,
bezieht sich auf einen 5- bis 8gliedrigen Ring, der eine
einzige Doppelbindung enthält.
Besondere Beispiele der Gruppe R umfassen:
Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) umfassen Säureadditionssalze,
stammend von anorganischen oder organischen Säuren,
wie Sulfate, Phosphate, Benzoate, Camphersulfonate,
p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate,
Tartrate, Citrate, Maleate, Salicylate, Fumarate, Succinate,
Lactate, Glutarate, Glutaconate, Acetate oder Tricarballylate.
Die Solvate können beispielsweise Hydrate
sein.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I)
ist diejenige, worin X ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe, noch bevorzugter ein Wasserstoffatom, bedeutet.
Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der
Formel (I) ist diejenige, worin die Gruppe R einen Cycloalkyl-
oder Cycloalkenylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,
substituiert durch eine Hydroxygruppe an irgendeiner
verfügbaren Stellung, bedeutet. Der Ring kann gegebenenfalls
durch eine C1-3-Alkyl(z. B. Methyl oder
Ethyl)-Gruppe substituiert sein. Bevorzugter bedeutet R
einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,
substituiert durch eine Hydroxygruppe an irgendeiner
verfügbaren Stellung und gegebenenfalls substituiert
durch eine C1-3-Alkyl(z. B. Methyl)-Gruppe an dem gleichen
Kohlenstoffatom wie die Hydroxygruppe.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der
Formel (I) ist diejenige, worin R eine 2-Hydroxycyclopentyl-,
4-Hydroxycyclohexyl-, 3-Hydroxycyclohexyl-
oder 2-Hydroxy-2-methylcyclopentylgruppe bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin;
N-[(1R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin;
und Mischungen davon;
N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-2-methyladenosin;
N-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin;
N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(2β-Hydroxy-2-methylcyclopentyl)-adenosin;
N-(cis-2-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
sowie physiologisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin;
N-[(1R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin;
und Mischungen davon;
N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-2-methyladenosin;
N-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin;
N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(2β-Hydroxy-2-methylcyclopentyl)-adenosin;
N-(cis-2-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
sowie physiologisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung
sind:
N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin und
N-[(1R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin sowie Mischungen davon, besonders N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyc lopentyl]-adenosin, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin und
N-[(1R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin sowie Mischungen davon, besonders N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyc lopentyl]-adenosin, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Tests an Tieren haben gezeigt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung
Inhibitoren der Lipolyse sind, d. h. sie vermindern im Plasma
die Konzentration an freien Fettsäuren (plasma free fatty acid concentrations).
Die Verbindungen können so bei der Behandlung von Hyperlipidämien
verwendet werden. Weiterhin haben die Verbindungen
als Folge ihrer anti-lipolytischen Aktivität
die Fähigkeit, erhöhte Blutglucose- und Keton-Körperspiegel
zu senken, und können daher von Wert in der
Therapie des Diabetes sein. Da anti-lipolytische Mittel
hypolipidämische und hypofibrinogenämische Aktivität
haben, können die Verbindungen auch anti-atherosklerotische
Aktivität zeigen.
Die anti-lipolytische Aktivität der Verbindungen gemäß
der Erfindung wurde durch ihre Fähigkeit, die Konzentration
von nicht-veresterten Fettsäuren (NEFA) in ausgehungerten
Ratten, oral verabreicht, zu erniedrigen,
gezeigt.
Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen aufgrund
ihres ausgeprägten anti-lipolytischen Effekts ist diejenige
Gruppe der Verbindungen der Formel (I), worin X
ein Wasserstoffatom bedeutet und R einen Cyclopentylring,
substituiert durch eine Hydroxygruppe und gegebenenfalls
auch substituiert durch eine C1-6-Alkyl(z. B.
Methyl)-Gruppe, darstellt.
Zusätzlich zu ihrem anti-lipolytischen Effekt können die
erfindungsgemäßen Verbindungen unabhängig davon die
Herzfunktion beeinträchtigen, indem die Herzfrequenz und
-übertragung bzw. -überleitung (conduction) vermindert werden. Die
Verbindungen können so in der Therapie einer Anzahl von cardiovaskulären
Erkrankungen verwendet werden, beispielsweise bei Herz- oder
Pulsarrhythmien, besonders nach Myocardinfarkt und Angina. Die
Verbindungen können auch die Reninfreisetzung inhibieren
und demnach bei der Therapie von Hypertension und
Herzinsuffizienz von Nutzen sein. Die Verbindungen können
auch als CNS-Mittel nützlich sein (z. B. als Hypnotika,
Sedativa, Analgetika und/oder Anti-Konvulsiva).
Infolgedessen schafft die Erfindung Verbindungen der
Formel (I) oder physiologisch annehmbare Salze oder Solvate
davon zur Verwendung bei der Behandlung von Menschen
und Tieren, die an einem Zustand leiden, wobei es
ein Vorteil ist, die Konzentration an freien Fettsäuren
im Plasma zu senken und/oder die Herzfrequenz und -übertragung
zu reduzieren.
Gemäß einem weiteren Aspekt schafft die Erfindung ein
Verfahren zur Behandlung von Mensch und Tier, welche
unter einem Zustand leiden, bei dem es ein Vorteil ist,
im Plasma die Konzentration an freien Fettsäuren zu senken und/oder
die Herzfrequenz und -übertragung zu vermindern,
wobei dem Patienten eine wirksame Dosis einer Verbindung
der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes
oder Solvats davon verabreicht wird.
Es sei erwähnt, daß die Bezugnahme auf die Behandlung
die Prophylaxe sowie die Linderung bestehender Symptome
umfaßt.
Gemäß einem noch weiteren Aspekt schafft die Erfindung
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven
Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel (I)
oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder
Exzipienten zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin
umfaßt.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können zur oralen,
bukkalen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert
werden oder in einer Form, die zur Verabreichung
durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die
orale Verabreichung ist bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können
übliche Trägerstoffe, wie Bindemittel, beispielsweise
Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B.
Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Maisstärke;
Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat oder Stearinsäure;
Zerteilungsmittel, z. B. Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylcellulose
(croscarmellose sodium) oder Natriumstärkeglykolat;
oder Netzmittel,
wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten
können nach üblichen Methoden überzogen werden.
Orale, flüssige Präparate können in Form von beispielsweise
wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen,
Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können
als Trockenprodukt zur Zubereitung mit Wasser oder einem
anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen.
Solche flüssigen Präparate können übliche Zusätze enthalten,
wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose
oder Carboxymethylcellulose; Emulgiermittel, z. B.
Sorbitanmonooleat; nicht-wäßrige Träger (welche eßbare
Öle einschließen können), z. B. Propylenglykol oder Ethylalkohol;
sowie Konservierungsstoffe, z. B. Methyl- oder
Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die Präparate
können auch Puffersalze, Aromastoffe, Farbstoffe und
Süßmittel (z. B. Mannit), wie jeweils geeignet, enthalten.
Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen
die Form von Tabletten oder Pastillen, die in üblicher
Weise formuliert sind, aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) können zur parenteralen
Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche
Infusion formiert werden und können in Einheitsdosisform
in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem
Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen
können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen
oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, haben
und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-,
Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ
kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur
Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem,
pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Suppositorien,
z. B. enthaltend übliche Suppositorien-Grundstoffe,
wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert
werden.
Eine geeignete Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Verabreichung an Menschen (etwa 70 kg Körpergewicht)
beträgt 2 mg bis 2 g, vorzugsweise 10 mg bis 1 g, an
aktivem Bestandteil pro Einheitsdosis, welche beispielsweise
1- bis 4mal täglich verabreicht werden kann. Es
sei erwähnt, daß es notwendig ist, Routineabweichungen
für die Dosierung vorzunehmen in Abhängigkeit von dem
Alter und dem Zustand des Patienten. Die Dosierung wird
auch von dem Verabreichungsweg abhängen.
Gemäß einem noch weiteren Aspekt betrifft die Erfindung
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Menschen
oder Tieren, die an einem Zustand leiden, bei dem es ein
Vorteil ist, im Plasma die Konzentration an freien Fettsäuren
zu senken und/oder die Herzfrequenz und -übertragung
zu vermindern.
Die Verbindungen der Formel (I) und die physiologisch
annehmbaren Salze und Solvate davon können durch die im
folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
wobei diese Verfahren einen weiteren Aspekt der Erfindung
darstellen. In der folgenden Beschreibung sind die
Gruppen X und R wie für die Verbindungen der Formel (I)
definiert, sofern nicht anders angegeben.
Gemäß einem ersten allgemeinen Verfahren (A) kann eine
Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Reaktion
einer Verbindung der Formel (II):
worin L eine austretende Gruppe bedeutet, wie ein Halogenatom
(z. B. ein Chloratom) oder eine Trimethylsilyloxygruppe,
oder eines geschützten Derivats davon, mit einer
Verbindung der Formel RNH₂ oder einem Salz oder geschützten
Derivat davon unter basischen Bedingungen und anschließend,
falls erforderlich, Entfernung irgendwelcher
Schutzgruppen, wie beispielsweise im Verfahren (D) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (II) und RNH₂
können geschützt werden, wie beispielsweise weiter unten
beschrieben wird. So kann eine Verbindung der Formel (II)
beispielsweise als Isopropyliden-, Tribenzoyl- oder Triacetyl-Derivat
geschützt werden, und eine Verbindung der
Formel RNH₂ kann beispielsweise als N-Benzylderivat geschützt
werden.
Die Reaktion kann zweckmäßig entweder in Abwesenheit
oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden, wie einem Alkohol (z. B. einem niedrigen Alkanol,
wie Propan-2-ol oder tert.-Butanol), einem Ether (z. B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem substituierten Amid
(z. B. Dimethylformamid), einem halogenierten Kohlenwasserstoff
(z. B. Chloroform) oder Acetonitril, vorzugsweise
bei erhöhter Temperatur (z. B. bis zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels) in Anwesenheit eines geeigneten
Säurespülmittels, beispielsweise anorganischen Basen,
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Basen,
wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin,
oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid.
Verbindungen der Formel (II) und RNH₂ sowie geschützte
Derivate davon sind entweder bekannte Verbindungen oder
können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise
wie weiter unten beschrieben.
Nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) kann eine
Verbindung der Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe bedeutet, hergestellt werden durch
Umlagerung einer Verbindung der Formel (III)
worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
oder eines geschützten Derivats davon, durch Erhitzen
in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids
(z. B. Natriumhydroxid) oder eines Alkalimetallcarbonats
(z. B. Natriumcarbonat), und zweckmäßig in
einem Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z. B.
Ethanol), und anschließend, falls erforderlich, durch
Entfernen irgendwelcher Schutzgruppen. Die Reaktion
kann zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von
50 bis 100°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (III) und geschützte Derivate
davon können hergestellt werden durch Reaktion einer
Verbindung der Formel (IV)
worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
oder eines geschützten Derivats davon mit einer starken
Base, wie einem Grignardreagens (z. B. Isopropylmagnesiumchlorid),
und anschließend durch Reaktion mit einem
Alkylierungsmittel, das in der Lage ist, die gewünschte
Gruppe R einzuführen, wie einem geeigneten Halogenhydrin,
oder Epoxid. So kann beispielsweise, wenn R eine 2-Hydroxycyclopentylgruppe
ist, diese Verbindung Cyclopentenoxid
sein.
Verbindungen der Formel (IV) und geschützte Derivate davon
sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch
übliche Verfahren hergestellt werden.
Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (C) kann eine
Verbindung der Formel (I) aus einer anderen Verbindung
der Formel (I) unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt
werden.
So kann beispielsweise die Hydrierung angewandt werden,
um eine Verbindung der Formel (I), worin R eine substituierte
Cycloalkylgruppe bedeutet, aus der entsprechenden
die Verbindung der Formel (I), worin R eine substituierte
Cycloalkenylgruppe bedeutet, herzustellen. Die Hydrierung
kann auch angewandt werden, um eine Verbindung der
Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, aus der
entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X für
ein Chloratom steht, herzustellen. In diesem letzteren
Fall wird die Hydrierung in Anwesenheit eines Säurespülmittels,
wie Natriumacetat, durchgeführt.
Die Hydrierung gemäß dem allgemeinen Verfahren (C) kann
unter Verwendung üblicher Verfahren erfolgen, beispielsweise
unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit
eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium, Raneynickel,
Platin oder Rhodium. Der Katalysator kann auf
einem Träger sein, beispielsweise Kohle oder Aluminiumoxid,
oder alternativ kann ein homogener Katalysator
wie Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, verwendet
werden. Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen in einem
Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol oder
Ethanol), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan),
einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder Wasser oder einer
Mischung von Lösungsmittel (z. B. einem Gemisch von zwei
oder mehreren der gerade geschriebenen), bei einer Temperatur
im Bereich von -20 bis +100°C und bei einem Druck
von 1 bis 10 Atmosphären.
Es sei erwähnt, daß es bei den obigen Umwandlungen notwendig
oder erwünscht sein kann, irgendwelche empfindlichen
Gruppen in der in Frage stehenden Verbindung zu
schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.
Beispielsweise kann es notwendig sein, die Hydroxylgruppen
mit einer Verbindung der Formel (II), (III) oder (IV)
oder das Stickstoffatom in einer Verbindung der Formel
RNH₂ zu schützen.
Beispiele geeigneter Hydroxyl-Schutzgruppen umfassen
Acyl- (z. B. Hydrocarbylcarbonylgruppen, wie Acetyl,
Benzoyl, Pivaloyl und Octanoyl); Alkyl- (z. B. Methyl,
tert.-Butyl und Methoxymethyl); Aralkyl- (z. B. Benzyl,
Diphenylmethyl, Triphenylmethyl und p-Methoxyphenyldiphenylmethyl);
und Silyl- (z. B. Trialkylsilyl, wie
tert.-Butyldimethylsilyl)Gruppen. Außerdem können zwei
benachbarte Hydroxylgruppen mit einer Alkyliden(z. B.
Isopropyliden)-Gruppe oder mit einer Disiloxanyl(z. B.
1,1,3,3-Tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)-Gruppe geschützt
werden. Besonders zweckmäßige, geschützte Derivate der
Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) sind die
Isopropyliden-, Triacetyl-, Tribenzoyl- und Tri-tert.-butyldimethylsilyl-Derivate.
Beispiele für geeignete N-Schutzgruppen für eine Verbindung
der Formel RNH₂ schließen Arylmethyl(z. B. Benzyl)-,
Acyl(z. B. Acetyl)- und Silyl(z. B. Trimethylsilyl)-Gruppen
ein.
So kann nach einem weiteren, allgemeinen Verfahren (D)
eine Verbindung der Formel (I) durch Entfernung irgendwelcher
Schutzgruppen aus einem geschützten Derivat der
Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. Die Abspaltung
der Schutzgruppen kann unter Verwendung üblicher
Techniken erfolgen, wie sie beispielsweise in
"Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene
(John Wiley and Sons, 1981) beschrieben sind.
So können beispielsweise Acyl-OH-schützende Gruppen entfernt
werden durch Verwendung von Methanol in Gegenwart
einer Base, wie Kaliumcarbonat, tert.-Butylamin oder
Ammoniak. Eine Isopropylidengruppe kann durch säure-katalysierte
Hydrolyse (z. B. unter Verwendung von Trifluoressig-
oder Schwefelsäure) entfernt werden. Tert.-Butyl
dimethylsilylgruppen können durch alkalische Hydrolyse
(z. B. unter Verwendung von Natriumhydroxid in Ethanol)
entfernt werden.
Eine N-Benzylgruppe kann durch Hydrogenolyse in Anwesenheit
eines Katalysators (z. B. Palladium-auf-Kohle), beispielsweise
wie in Verfahren (C) beschrieben, abgespalten
werden. Eine N-Acylgruppe (z. B. eine Acetylgruppe)
oder eine Trimethylsilylgruppe kann unter sauren oder
basischen Bedingungen (z. B. unter Verwendung verdünnter
Salzsäure oder Natriumhydroxid) entfernt werden. Spezielle
Diastereoisomere einer Verbindung der Formel (I) können
durch übliche Methoden erhalten werden, beispielsweise
durch Synthese aus einem geeigneten, asymmetrischen
Ausgangsmaterial unter Verwendung irgendeines der hier
beschriebenen Verfahren oder, falls zweckmäßig, durch
Abtrennung eines Gemisches der Isomeren einer Verbindung
der Formel (I) durch übliche Mittel, z. B. durch fraktionierte
Kristallisation oder Chromatographie.
Bei den oben beschriebenen, allgemeinen Verfahren kann
die erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form eines
Salzes, zweckmäßig in Form eines physiologisch annehmbaren
Salzes, vorliegen. Gewünschtenfalls können solche
Salze in die entsprechenden freien Basen unter Verwendung
üblicher Methoden überführt werden.
Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel
(I) können hergestellt werden durch Reaktion einer
Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder
Base in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie
Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat oder eines
Alkohols (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol).
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen
Salzen hergestellt werden einschließlich andere physiologisch
annehmbarer Salze der Verbindungen der Formel
(I) unter Verwendung üblicher Methoden.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Zwischenprodukte
und Beispiele erläutert. Temperaturen sind in
°C angegeben. Organische Extrakte wurden, falls angegeben,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dünnschichtchromatographie
(TLC) wurde auf Siliciumdioxid
ausgeführt. Säulenchromatographie wurde auf Siliciumdioxid
(Merck 7734) durchgeführt, sofern nicht anders angegeben,
und das Siliciumdioxid, an dem die Reaktionsmischungen
adsorbiert wurden, war ebenfalls Merck 7734,
sofern nicht anders angegeben. Flash-Säulenchromatographie
(FCC) wurde auf Siliciumdioxid (Merck 9385) durchgeführt.
Florisil war 60 bis 100 mesh (erhalten aus
BDH). Folgende Abkürzungen werden verwendet:
System A - Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniaklösung;
System B - Ethylacetat/Methanol;
DEA - N,N-Diisopropylethylamin;
THF - Tetrahydrofuran;
H-NMR - die Spektren wurden bei 250 MHz für verdünnte Lösungen in Dimethylsulfoxid erhalten.
System B - Ethylacetat/Methanol;
DEA - N,N-Diisopropylethylamin;
THF - Tetrahydrofuran;
H-NMR - die Spektren wurden bei 250 MHz für verdünnte Lösungen in Dimethylsulfoxid erhalten.
5,0 g Azodicarbonamid wurden mit einer Lösung von 7,0 g
Kaliumhydroxid in 12 ml Wasser bei 4° gerührt. Nach dem
Rühren im Eisbad während 1 h wurde das Gemisch mit 30 ml
Eis/Wasser verdünnt, und die Lösung wurde filtriert. Das
Filtrat wurde unter Kühlen (2°) mit 100 ml Ethanol verdünnt,
und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert,
mit Ethanol, Methanol und Ether gewaschen und ergab
6,9 g Kalium-azodicarboxylat. Dieses wurde dann mit
0,82 g 3-Aza-2-oxabicyclo[2.1.1]hept-5-en-3-carbonsäure-
(Phenylmethyl)-ester in 60 ml trockenem Pyridin vermischt,
und 2,02 g Essigsäure wurden unter Rühren bei
Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 h wurde ein weiterer
Anteil von 2,02 g Eisessig zugesetzt, und das Reaktionsgemisch
wurde 15,5 h gerührt. Das Gemisch wurde unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Weitere
Essigsäure wurde dann zugesetzt, um die verbleibende,
gelbe Farbe des Diimid-Vorläufers zu unterdrücken. Der Rückstand
wurde zwischen 75 ml 0,5M Citronensäure und 75 ml
Ethylacetat verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt,
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch FCC unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan
(1 : 2) gereinigt und ergab 0,69 g Titelverbindung
als Öl.
TLC (Cyclohexan/Ethylacetat, 2 : 1) Rf = 0,25.
TLC (Cyclohexan/Ethylacetat, 2 : 1) Rf = 0,25.
Eine Lösung von 0,5 g 3-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-
3-carbonsäure-(phenylmethyl)-ester in 0,5 ml Eisessig
wurde zu einer gerührten Suspension von 0,35 g gepulvertem
Zink in einer Mischung aus Essigsäure und Wasser
(1/1; 4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 7,5 h bei 60°
gerührt. Man gab weitere 0,14 g Zinkpulver und 1 ml Essigsäure
zu und rührte weitere 16,5 h. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und der
Überschuß an Zink mit 20 ml 2M Salzsäure gewaschen. Die
vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit
8%igem Natriumcarbonat neutralisiert und in 3 × 30 ml
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte
wurden mit 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch FCC unter
Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1) ergab 120 mg
eines Öls, das sich beim Stehen verfestigte und aus
Cyclohexan umkristallisiert wurde, um 70 mg Titelverbindung,
Fp. 62-63°, zu ergeben.
1,78 g Diethylacodicarboxylat wurden tropfenweise zu
einer gerührten Lösung von 1,19 g N-(cis-3-Hydroxycyclo
pentyl)-carbaminsäure-(phenylmethyl)-ester, 2,68 g Triphenylphosphin
und 0,47 g Ameisensäure in 65 ml THF unter
Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die entstandene
Lösung wurde 2 h gerührt und eingeengt und ergab einen
Rückstand, der in 20 ml Ether bei ca. -10°C unter
Stickstoff während 1 h gerührt wurde. Die Mischung wurde
mit 20 ml Cyclohexan verdünnt, der Feststoff abfiltriert
und mit Ether/Cyclohexan (1 : 1; 3 × etwa 20 ml) gewaschen.
Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden
eingeengt, und der entstandene Rückstand wurde durch FCC
unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (2/3) gereinigt
und ergab 1,1 g Titelverbindung; Fp. 45-48°.
Eine Lösung von 1,1 g trans-N-[3-(Formyloxy)-cyclopen
tyl]-carbaminsäure-(phenylmethyl)-ester in 40 ml Ethanol
wurde 1 h bei Raumtemperatur mit 0,25 g Kaliumcarbonat
gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und im
Vakuum eingeengt. Die entstandene, halbfeste Substanz
wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst, filtriert und das
Filtrat im Vakuum eingeengt. Es verblieb ein Feststoff,
der in 50 ml Ethanol mit 200 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle
als Katalysator bei 1 Atmosphäre Druck während
20 h hydriert wurde. Der Katalysator wurde dann durch
200 mg frisches 5%iges Palladium-auf-Kohle ersetzt, und
die Hydrierung wurde weitere 20 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wurde durch FCC unter Elution
mit System A (40/10/1) gereinigt und ergab 0,26 g eines
Öls, das mit 40 ml Ethanol verdünnt, mit 3M ethanolischem
Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingeengt
wurde und die Titelverbindung (0,34 g) ergab.
TLC (System A, 40/10/1) Rf = 0,1.
TLC (System A, 40/10/1) Rf = 0,1.
Ein Gemisch von 5,0 g 2-Methyl-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan,
5,15 g Benzylamin und 0,8 ml Wasser wurde 7,5 h unter
Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Die Reinigung durch FCC
unter Elution mit System B (40/1) ergab die Titelverbindung
(3,9 g) als Feststoff.
TLC (System B, 20/1) Rf = 0,33.
TLC (System B, 20/1) Rf = 0,33.
Eine Lösung von 3,5 g [1α,2a,6β]-2-Methyl-6-[(phenyl
methyl)-amino]-cyclohexanol in 75 ml absolutem Ethanol
wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohle (50% wäßrige
Paste; 1,3 g) in 25 ml absolutem Ethanol hydriert. Das
Gemisch wurde filtriert und auf etwa 100 ml eingedampft.
Die Lösung wurde mit etwa 1M ethanolichem Chlorwasserstoff
angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft
und ergab einen Feststoff, der zweimal aus Isopropanol/Ethylacetat
umkristallisiert wurde und die
Titelverbindung, Fp. 194-195°, ergab.
Ein Gemisch von 2,87 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid und
1,38 g (1S,trans)-2-Aminocyclopentanol-hydrochlorid
wurde 18 h in 100 ml Isopropanol, enthaltend
3,87 g DEA unter Rückfluß erhitzt. 20 g Silicagel wurden
zu der gekühlten Lösung zugesetzt, und die Suspension
wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der
getrocknete Träger wurde einer Säule von 250 g Silicagel
zugefügt und mit System B (9/1) eluiert. Geeignete
Eluate wurden gesammelt und unter vermindertem Druck
eingedampft und ergaben ein weißes Pulver. Die Kristallisation
aus Ethylacetat und Methanol ergab die Titelverbindung
als weißes Pulver (2,3 g). Fp. 163-164°.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,23.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,23.
Ein Gemisch von 2,87 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid und
1,38 g (1R,trans)-2-Aminocyclopentanol-hydrochlorid
wurde 18 h unter Rückfluß in 100 ml Isopropanol
enthaltend 3,87 g DEA erhitzt. Beim Abkühlen setzte
sich ein Pulver ab, das abfiltriert, mit 50 ml Propan-2-ol
gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde und die
Titelverbindung (2,35 g) ergab, Fp. 235-236°.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,23.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,23.
Ein Gemisch von 0,86 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,69 g
trans-3-Aminocyclopent-1-en-4-ol-4-methylbenzolsulfonat
und 0,52 g DEA in 35 ml Isopropanol wurde über Nacht unter
Rühren und Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde im Vakuum eingeengt und ergab
2,56 g eines Öls, das durch Säulenchromatograhie an
Siliciumdioxid (Merck 9385, entaktiviert mit 1% Triethylamin)
unter Eluieren mit System B (10/1) gereinigt wurde und
0,522 g Feststoff ergab. Diese wurde aus 15 ml Ethylacetat
umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung
(185 mg).
TLC an Siliciumdioxid, entaktiviert mit 1% Triethylamin (System B, 10/1) Rf = 0,25.
¹H-NMR δ: 2,12-2,28 (1H,m), 2,65-2,80 (1H,m), 3,5-3,78 (2H,m), 4,0 (1H,ddd), 4,18 (1H,m), 4,35 (1H,m), 4,63 (1H,q), 5,05 (1H,brm), 5,2-5,3 und 5,4-5,55 (4H,2xm) , 5,7 und 5,86 (2H,2xm), 5,92 (1H,d), 7,92 (1H,brd), 8,25 (1H,brs), 8,4 (1H,s).
TLC an Siliciumdioxid, entaktiviert mit 1% Triethylamin (System B, 10/1) Rf = 0,25.
¹H-NMR δ: 2,12-2,28 (1H,m), 2,65-2,80 (1H,m), 3,5-3,78 (2H,m), 4,0 (1H,ddd), 4,18 (1H,m), 4,35 (1H,m), 4,63 (1H,q), 5,05 (1H,brm), 5,2-5,3 und 5,4-5,55 (4H,2xm) , 5,7 und 5,86 (2H,2xm), 5,92 (1H,d), 7,92 (1H,brd), 8,25 (1H,brs), 8,4 (1H,s).
Ein Gemisch von 2,01 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 1,42 g
cis-2-Hydroxycyclopent-4-enylamin-hydrochlorid, 2,71 g
DEA und 100 ml Isopropanol wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt.
Die entstandene Lösung wurde an Siliciumdioxid
adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution
mit System A (30/8/1) gereinigt, und es ergab sich ein
Schaum, der mit System B (10/1; 20 ml) verrieben wurde
und Kristalle ergab (1,05 g).
Die Mutterlaugen wurden zur Trockene eingedampft, und der
entstandene Feststoff wurde aus 5 ml Methanol umkristallisiert
und ergab Diastereoisomeres 1 der Titelverbindung (0,31 g)
optische Drehung c = 0,5465% (Gew./Vol.) in DMSO [α] =
-1,5°.
Analyse: für C₁₅H₁₉N₅O₅ · O · 4 CH₄O · O · 1 H₂O
berechnet:
C 50,8%, H 5,8%, N 19,2%;
gefunden:
C 50,5%, H 5,5%, N 19,5%.
berechnet:
C 50,8%, H 5,8%, N 19,2%;
gefunden:
C 50,5%, H 5,5%, N 19,5%.
Die Kristalle (1,05 g) wurden aus 20 ml Methanol umkristallisiert
und ergaben Diastereoisomeres 2 der Titelverbindung
(0,46 g), Fp. 212,5-214°.
Optische Drehung c = 0,52957% (Gew./Vol.) in DMSO [α] = -131,8°.
Optische Drehung c = 0,52957% (Gew./Vol.) in DMSO [α] = -131,8°.
Analyse: für C₁₅H₁₉N₅O₅ · 0,2 H₂O
berechnet:
C 51,05%, H 5,5%, N 19,8%;
gefunden:
C 50,9%, H 5,5%, N 19,9%.
berechnet:
C 51,05%, H 5,5%, N 19,8%;
gefunden:
C 50,9%, H 5,5%, N 19,9%.
Ein Gemisch von 2,01 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 1,42 g
cis-2-Hydroxycyclopent-4-enylamin-hydrochlorid, 3,19 g
DEA und 100 ml Isopropanol wurde 22 h unter Rückfluß erhitzt.
Die resultierende Lösung wurde an Siliciumdioxid
adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution
mit System B (5/1) gereinigt und ergab die Titelverbindung
(1,7 g) als Schaum.
TLC (System A, 50/8/1), Rf = 0,11
TLC (System A, 50/8/1), Rf = 0,11
Analyse: für C₁₅H₁₉N₅O₅ · 0,9 H₂O
berechnet:
C 49,3%, H 5,7%, N 19,2%;
gefunden:
C 49,5%, H 5,6%, N 18,9%.
berechnet:
C 49,3%, H 5,7%, N 19,2%;
gefunden:
C 49,5%, H 5,6%, N 18,9%.
Ein Gemisch von 6-Chlor-2-methyl-9-(β-D-ribofuranosyl)-
9H-purin (902 mg), 404 mg trans-2-Aminocyclopentanol,
517 mg DEA und 35 ml Isopropanol wurde 22 h unter Rühren
und unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Weitere
202 mg trans-2-Aminocyclopentanol und 259 mg DEA wurden
zugesetzt und das Erhitzen am Rückfluß weitere 5 h
beibehalten. Die gekühlte Mischung wurde im Vakuum eingeengt,
und der verbleibende Schaum (1,9 g) wurde durch
Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (Merck 9385),
entaktiviert mit Triethylamin) unter Elution mit System
B (10/1) gereinigt, wobei man 1,01 g Feststoff erhielt.
Dieser wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid
(Merck 9385) unter Elution mit System B (10/1) wieder
gereinigt und ergab 0,57 g Titelverbindung, Fp. 188-192°.
Analyse: für C₁₆H₂₃N₅O₅
berechnet:
C 52,6%, H 6,3%, N 19,2%;
gefunden:
C 52,6%, H 6,5%, N 19,0%.
berechnet:
C 52,6%, H 6,3%, N 19,2%;
gefunden:
C 52,6%, H 6,5%, N 19,0%.
Ein Gemisch von 1,0 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid und
0,55 g trans-2-Amino-1-methylcyclopentanol-hydrochlorid
in 50 ml Isopropanol, enthaltend 1,35 g DEA, wurde
24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde an
Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie
unter Elution mit System B (9/1) gereinigt und ergab ein
Pulver. Kristallisation aus Isopropylacetat und Methanol
ergab 0,75 g Titelverbindung.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,35
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,35
Analyse: für C₁₆H₂₃N₅O₅ · 0,1 C₅H₁₀O₂ · 0,75 H₂O
berechnet:
C 51,1%, H 6,5%, N 18,05%;
gefunden:
C 50,9%, H 6,6%, N 18,0%.
berechnet:
C 51,1%, H 6,5%, N 18,05%;
gefunden:
C 50,9%, H 6,6%, N 18,0%.
1,0 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,48 g cis-3-Aminocyclopentanol
und 0,96 g DEA wurden 30 h unter Rückfluß in
50 ml Ispropanol gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen und wurde im Vakuum eingeengt.
Reinigung mittels FCC unter Elution mit System A (50/10/1)
ergab 0,9 g Titelverbindung als Schaum.
TLC (System A, 50/10/1) Rf = 0,4.
TLC (System A, 50/10/1) Rf = 0,4.
Analyse: für C₁₅H₂₁N₅O₅ · 0,5 H₂O · 0,2 C₄H₈O₂
berechnet:
C 50,1%, H 6,2%, N 19,0%;
gefunden:
C 50,3%, H 6,3%, N 18,9%.
berechnet:
C 50,1%, H 6,2%, N 19,0%;
gefunden:
C 50,3%, H 6,3%, N 18,9%.
Ein Gemisch von 1,15 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,61 g
trans-4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid, 1,12 ml Triethylamin
und 50 ml Isopropanol wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt.
Weitere 0,30 g trans-4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid
und 0,56 ml Triethylamin wurden zugesetzt, und
das Erhitzen wurde 7 h fortgesetzt. Weitere 0,30 g
trans-4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid und 0,56 ml Triethylamin
wurden zugefügt und das Erhitzen weitere 18 h
fortgeführt. Die entstandene Mischung wurde an Siliciumdioxid
adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter
Elution mit System A (30/8/1) gereinigt, wobei man einen
Schaum erhielt. Dieser wurde in heißem Ether gewaschen,
welcher dann eingedampft wurde und 0,82 g Titelverbindung
als Feststoff hinterließ.
TLC (System A, 30/8/1) Rf = 0,41.
TLC (System A, 30/8/1) Rf = 0,41.
Analyse: für C₁₆H₂₃N₅O₄
berechnet:
C 52,6%, H 6,3%, N 19,0%;
gefunden:
C 52,2%, H 6,5%, N 18,7%.
berechnet:
C 52,6%, H 6,3%, N 19,0%;
gefunden:
C 52,2%, H 6,5%, N 18,7%.
Ein Gemisch von 1,15 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,67 g
trans-2-Hydroxycyclohexylamin-hydrochlorid, 1,14 g DEA
und 50 ml Isopropanol wurde 22 h unter Rückfluß erhitzt.
Die entstandene Lösung wurde an Siliciumdioxid adsorbiert
und durch Säulenchromatographie unter Elution mit
System A (30/8/1) gereinigt und ergab einen Schaum, der
in 50 ml Ethanol gelöst und erneut an Siliciumdioxid adsorbiert
wurde. Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie
unter Elution mit System B (5/1) ergab einen
Feststoff, der in 20 ml Ethylacetat gelöst und mit 80 ml
Cyclohexan ausgefällt wurde und 0,48 g Titelverbindung
ergab.
TLC (System B, 10/1) Rf = 0,10.
TLC (System B, 10/1) Rf = 0,10.
Analyse: für C₁₆H₂₃N₅O₅ · 0,2 C₆H₁₂ · 0,2 H₂O
berechnet:
C 53,5%, H 6,7%, N 18,15%;
gefunden:
C 53,1%, H 6,7%, N 17,9%.
berechnet:
C 53,5%, H 6,7%, N 18,15%;
gefunden:
C 53,1%, H 6,7%, N 17,9%.
Ein Gemisch von 1,15 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,67 g
cis-2-Hydroxycyclohexylamin-hydrochlorid, 1,14 g DEA und
50 ml Isopropanol wurde 30 h unter Rückfluß erhitzt. Die
entstandene Lösung wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und
durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B
(2/7) gereinigt und ergab einen Feststoff, der in 100 ml
Ethanol gelöst und erneut an Siliciumdioxid adsorbiert
wurde. Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie unter
Elution mit System B (5/1) lieferte einen Feststoff,
der aus 20 ml Methanol umkristallisiert wurde und 0,32 g
Titelverbindung ergab, Fp. 210-211°.
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,27.
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,27.
Ein Gemisch von 1,0 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid und 0,53 g
trans-3-Aminocyclohexanol-hydrochlorid in 50 ml Isopropanol,
enthaltend 1,35 g DEA, wurde 3 Tage unter
Rückfluß erhitzt. Die entstandene Suspension wurde an
Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie
unter Elution mit System A (30/8/1) gereinigt und ergab
einen Schaum. Kristallisation aus einer Mischung von
Isopropanol und Isopropylacetat lieferte 0,7 g Titelverbindung.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,27.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,27.
Analyse: für C₁₆H₂₃N₅O₅ · 0,1 C₅H₁₀O₂ · 0,5 H₂O
berechnet:
C 51,5%, H 6,55%, N 18,2%;
gefunden:
C 51,8%, H 6,6%, N 18,2%.
berechnet:
C 51,5%, H 6,55%, N 18,2%;
gefunden:
C 51,8%, H 6,6%, N 18,2%.
1,0 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid und 0,53 g cis-3-Aminocyclohexanol-hydrochlorid
wurden gemäß dem Verfahren
von Beispiel 12 behandelt (mit der Ausnahme, daß das
Gemisch 2 Tage unter Rückfluß erhitzt wurde). Man erhielt
0,58 g Titelverbindung.
TLC (System A, 30/8/1) Rf = 0,27.
TLC (System A, 30/8/1) Rf = 0,27.
Analyse: für C₁₆H₂₃N₅O₅ · 0,3 C₅H₁₀O₂ · 0,5 H₂O
berechnet:
C 51,9%, H 6,7%, N 17,3%;
gefunden:
C 52,1%, H 6,9%, N 17,2%.
berechnet:
C 51,9%, H 6,7%, N 17,3%;
gefunden:
C 52,1%, H 6,9%, N 17,2%.
Ein Gemisch von 902 g 6-Chlor-2-methyl-9-(β-D-ribo
furanosyl)-9H-purin, 1,14 g trans-4-Aminocyclohexanolhydrochlorid
und 1,94 g DEA in 50 ml Isopropanol wurde
17 h unter Rühren und unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt.
Die entstandene, abgekühlte Reaktionsmischung
wurde an Siliciumdioxid (Merck 9385) adsorbiert und
durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (Merck 9385)
unter Elution mit System B (10/1, dann 8/1) gereinigt,
wobei man 0,9 g Titelverbindung als Feststoff erhielt.
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,2.
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,2.
Analyse: für C₁₇H₂₅N₅O₅ · 0,33 C₄H₈O₂ · 0,67
berechnet:
C 52,3%, H 6,95%, N 16,6%;
gefunden:
C 52,3%, H 6,7%, N 16,7%.
berechnet:
C 52,3%, H 6,95%, N 16,6%;
gefunden:
C 52,3%, H 6,7%, N 16,7%.
Ein Gemisch von 1,6 g N-(cis-2-Hydroxycyclopent-4-enyl)-adenosin,
0,3 g 5% Palladium-auf-Kohle und 80 ml Ethanol
wurde 20 h in Anwesenheit von Wasserstoff gerührt. Die
entstandene Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst
und die Lösung wurde eingedampft und ergab 1,2 g Titelverbindung
als Schaum.
TLC (System A, 30/8/1) Rf = 0,30.
TLC (System A, 30/8/1) Rf = 0,30.
Analyse: für C₁₅H₂₁N₅O₅ · 0,3 CH₄O · 0,5 H₂O
berechnet:
C 49,6%, H 6,3%, N 18,9%;
gefunden:
C 49,6%, H 6,15%, N 19,1%.
berechnet:
C 49,6%, H 6,3%, N 18,9%;
gefunden:
C 49,6%, H 6,15%, N 19,1%.
Ein Gemisch von 1,15 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,41 g
trans-2-Aminocyclopentanol, 0,41 g Triethylamin und
50 ml Isopropanol wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt.
Weitere Anteile an trans-2-Aminocyclopentanol (0,08 g)
und Triethylamin (0,08 g) wurden zugesetzt und das Erhitzen
4 h fortgeführt. Die entstandene Mischung wurde
an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie
unter Elution mit System A (30/8/1) gereinigt
und ergab 0,48 g eines Feststoffs. Dieser wurde durch
Säulenchromatographie unter Elution mit System B (12/1)
erneut gereinigt und ergab einen Schaum, der mit Ether
verrieben wurde und 0,31 g Titelverbindung als 2/1 Gemisch
der Diastereoisomeren ergab.
TLC (System B, 12/1) Rf = 0,35.
TLC (System B, 12/1) Rf = 0,35.
Analyse: für C₁₅H₂₁N₅O₅ · 0,17 (C₂H₅)₂O · 0,5 H₂O
berechnet:
C 50,5%, H 6,4%, N 18,8%;
gefunden:
C 50,8%, H 6,25%, N 18,8%.
berechnet:
C 50,5%, H 6,4%, N 18,8%;
gefunden:
C 50,8%, H 6,25%, N 18,8%.
0,63 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,3 g trans-3-Amino
cyclopentanol-hydrochlorid und 0,63 g DEA wurden 3,5
Tage in 30 ml Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen,
worauf sich ein Niederschlag bildete, der durch Zugabe
von Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde an
Siliciumdioxid (Merck 9385) adsorbiert und durch FCC unter
Elution mit System B (3/1) gereinigt, wobei man ein
Pulver erhielt. Endreinigung durch Säulenchromatographie
an Siliciumdioxid (Merck 7734) unter Elution mit System
B (3/1) ergab 44 mg Titelverbindung, Fp. 208-210°, als
52/48 Gemisch der Diastereoisomeren.
¹H-NMR w: 1,4-2,2 (6H,m), 3,5-3,78 (2H,m), 3,99 (1H,m), 4,1-4,2 (1H,m), 4,2-4,3 (1H,m), 4,55 (1H,d), 4,62 (1H,m), 4,8 (1H,brm), 5,22 (1H,d), 5,42-5,52 (2H,m), 5,9 (1H,d), 7,82 (1H,brd), 8,2 (1H,brs), 8,83 (1H,s).
¹H-NMR w: 1,4-2,2 (6H,m), 3,5-3,78 (2H,m), 3,99 (1H,m), 4,1-4,2 (1H,m), 4,2-4,3 (1H,m), 4,55 (1H,d), 4,62 (1H,m), 4,8 (1H,brm), 5,22 (1H,d), 5,42-5,52 (2H,m), 5,9 (1H,d), 7,82 (1H,brd), 8,2 (1H,brs), 8,83 (1H,s).
1,0 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,53 g cis-4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid
und 0,96 g DEA wurden 20 h in 50 ml
Isopropanol unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde die Lösung an Florisil adsorbiert
und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System
A (50/8/1) gereinigt, wobei man einen Schaum erhielt.
Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie wie zuvor
lieferte 0,55 g Titelverbindung als Schaum.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,07.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,07.
Analyse: für C₁₆H₂₃N₅O₅ · 0,55 EtOH · 0,3 H₂O
berechnet:
C 51,85%, H 6,8%, N 17,7%;
gefunden:
C 51,9%, H 7,0%, N 17,5%.
berechnet:
C 51,85%, H 6,8%, N 17,7%;
gefunden:
C 51,9%, H 7,0%, N 17,5%.
Ein Gemisch von 1,0 g 6-Chlorpurin-β-D-ribosid, 0,58 g
[1α,2α,6β]-6-Amino-2-methylcyclohexanol-hydrochlorid und
0,9 g DEA in 35 ml Isopropanol wurde 26 h unter Rückfluß
erhitzt. Die entstandene Lösung wurde an Florisil
adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution
mit System B (20/1, dann 10/1) gereinigt. Man erhielt
0,884 g Titelverbindung, Fp. 128-133°, als 47/53-Gemisch
der Diastereoisomeren.
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,65
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,65
Analyse: für C₁₇H₂₄N₅O₅ · 0,3 C₄H₈O₂ · 0,5 H₂O
berechnet:
C 52,8%, H 6,7%, N 16,9%;
gefunden:
C 53,0%, H 6,8%, N 16,8%.
berechnet:
C 52,8%, H 6,7%, N 16,9%;
gefunden:
C 53,0%, H 6,8%, N 16,8%.
Ein Gemisch von 1,68 g 2,6-Dichlor-9-(2′,3′,5′-tri-O-ben
zoyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin, 380 mg (1S,trans)-2-
Aminocyclopentanol-hydrochlorid und 1,4 ml DEA in 25 ml
Isopropanol wurde gerührt und 5,5 h unter Stickstoff und
unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt,
und eine Lösung des Rückstands in 25 ml Methanol
wurde mit 2 ml wäßrigem Ammoniak behandelt. Die entstandene
Mischung wurde 16 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
unter Elution mit System A (75/8/1) gereinigt und ergab
570 mg Schaum. Dieser wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst,
und die entstandene Lösung wurde in 80 ml Cyclohexan gegossen
und ergab einen Feststoff. Der Feststoff und
Kristallisationsflüssigkeiten wurden kombiniert, im Vakuum
eingeengt und der Rückstand in 10 ml methanolischem
Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde 4 Tage stehengelassen
und dann im Vakuum eingeengt, wobei man 570 mg Öl erhielt,
das durch Säulenchromatographie unter Elution mit System
A (50/8/1) gereinigt wurde und 212 mg Titelverbindung ergab.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,16.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,16.
Analyse: für C₁₅H₂₀ClN₃O₅ · 0,5 C₂H₆O · 0,6 H₂O
berechnet:
C 45,85%, H 5,7%, N 16,7%;
gefunden:
C 45,9%, H 5,55%, N 16,7%.
berechnet:
C 45,85%, H 5,7%, N 16,7%;
gefunden:
C 45,9%, H 5,55%, N 16,7%.
Ein Gemisch von 1,68 g 2,6-Dichlor-9-(2′,3′,5′-tri-O-
benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin, 380 mg (1R,trans)-
2-Aminocyclopentanol-hydrochlorid und 1,4 ml DEA in 25 ml
Isopropanol wurde gerührt und 5 h unter Rückfluß und
unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in
10 ml Methanol wurde mit 20 ml gesättigtem, methanolischem
Ammoniak behandelt und 8 Tage bei Raumtemperatur
gehalten. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und
der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Elution
mit System A (50/8/1) gereinigt, wobei man 770 mg einer
glasartigen Substanz erhielt. Diese wurde in 40 ml
heißem Ethylacetat gelöst und die resultierende Lösung
in 160 ml Cyclohexan gegossen, wobei man 447 mg Feststoff
erhielt. Dieser wurde mit dem Rückstand aus der
Verdampfung der Kristallisationsflüssigkeiten vereinigt,
und der entstandene Feststoff (1,2 g) wurde an Siliciumdioxid
adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter
Elution mit System A (75/8/1, dann 50/8/1) gereinigt,
wobei man 830 mg glasartige Substanz erhielt. Diese wurde
in 20 ml heißem Ethylacetat gelöst, und die entstandene
Lösung wurde in 160 ml Cyclohexan gegossen, wobei man
598 mg Titelverbindung als Feststoff erhielt.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,20.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,20.
Analyse: für C₁₅H₂₀ClN₅O₅ · 0,1 C₆H₁₂
berechnet:
C 47,55%, H 5,4%, N 17,75%;
gefunden:
C 47,6%, H 5,5%, N 17,35%.
berechnet:
C 47,55%, H 5,4%, N 17,75%;
gefunden:
C 47,6%, H 5,5%, N 17,35%.
Ein Gemisch von 1,68 g 2,6-Dichlor-9-(2′,3′,5′-tri-O-
benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin, 424 mg trans-4-
Aminocyclohexanol-hydrochlorid und 1,4 ml DEA in 25 ml
Isopropanol wurde gerührt und 4,5 h unter Rückfluß und
unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
30 min abkühlen gelassen und wurde im Vakuum eingeengt,
und ergab einen Schaum, der in 10 ml Methanol gelöst
und mit 20 ml gesättigtem, methanolischem Ammoniak
versetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde 6 Tage
bei Raumtemperatur gehalten und dann an Siliciumdioxid
adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution
mit System A (75/8/1, dann 30/8/1) gereinigt, wobei man
ein Öl erhielt, das beim Stehen kristallisierte und
1,02 g Feststoff ergab. Dieser wurde in Ethanol gelöst,
filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und
mit Ethylacetat verrieben, wobei man einen Feststoff erhielt.
Der Feststoff wurde erneut durch Säulenchromatographie
unter Elution mit System B (5/1) gereinigt und
lieferte 405 mg Titelverbindung, Fp. 203-204°.
Analyse: für C₁₆H₂₂ClN₅O₅ · 0,35 C₄H₈O₂ · 0,4 H₂O
berechnet:
C 47,75%, H 5,9%, N 16,0%;
gefunden:
C 47,9%, H 5,6%, N 15,75%.
berechnet:
C 47,75%, H 5,9%, N 16,0%;
gefunden:
C 47,9%, H 5,6%, N 15,75%.
Man gab 1,2 g Fumarsäure zu einer am Rückfluß gehaltenen
Lösung von 7,03 g N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin
in 105 ml Isopropanol. Die entstandene, heiße
Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde abgekühlt
und konnte kristallisieren. Nach 2 h bei 20°C wurde das
kristalline Produkt durch Filtration isoliert, mit 10 ml
Isopropanol gewaschen und 20 h im Vakuum bei 50°C getrocknet,
wobei man 6,5 g Titelverbindung erhielt, Fp. 179-180°.
Das chromatographische Verhalten dieses Salzes stimmte
mit demjenigen einer authentischen Probe der freien Base
überein.
Ein Gemisch von 3,51 g N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopen
tyl]-adenosin und 2,44 g (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure
in 35 ml Isopropanol wurde unter Stickstoff am Rückfluß
erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung
wurde mit 50 ml Isopropylacetat verdünnt und das Gemisch
unter Rühren auf etwa 25° abgekühlt. Der entstandene, kristalline
Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit
Isopropanol/Isopropylacetat (1/2; 2 × 15 ml) gewaschen
und im Vakuum bei 40° getrocknet, wobei man 5,31 g Titelverbindung
erhielt, Fp. 150-152°.
Analyse: für C₂₅H₃₇N₅O₉S
berechnet:
C 51,4%, H 6,4%, N 12,0%, S 5,5%;
gefunden:
C 51,25%, H 6,7%, N 11,9%, S 5,3%.
berechnet:
C 51,4%, H 6,4%, N 12,0%, S 5,5%;
gefunden:
C 51,25%, H 6,7%, N 11,9%, S 5,3%.
Ein Gemisch von 0,34 g trans-2-Aminocyclooctanol, 0,70 g
6-Chlorpurin-β-D-ribosid und 0,60 g DEA wurde 24 h unter
Rückfluß in 25 ml Isopropanol erhitzt. Die entstandene
Lösung wurde an Fluorisil adsorbiert und durch Säulenchromatographie
unter Elution mit System B (9/1) gereinigt,
wobei man 0,43 g Titelverbindung erhielt.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,38.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,38.
Analyse: für C₁₈H₂₇N₅O₅ · 0,75 H₂O
berechnet:
C 53,1%, H 7,1%, N 17,2%;
gefunden:
C 53,05%, H 7,0%, N 16,9%.
berechnet:
C 53,1%, H 7,1%, N 17,2%;
gefunden:
C 53,05%, H 7,0%, N 16,9%.
Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen
gemäß der Erfindung, die N-[(1S-trans)-2-
Hydroxycyclopentyl]-adenosin als Wirkstoff enthalten.
Physiologisch annehmbare Salze und/oder Solvate dieser
Verbindung sowie andere Verbindungen der Formel (I) und
ihre physiologisch annehmbaren Salze und/oder Solvate
können in ähnlicher Weise formuliert werden.
pro Kapsel | |
Wirkstoff | 50 mg |
Magnesiumstearat | 0,5 mg |
Stärke 1500 (eine Form einer direkt verpreßbaren Stärke) | 49,5 mg |
Das gesiebte Arzneimittel wird mit den Trägern vermischt.
Die Mischung wird in einer Füllmaschine in Hartgelatinekapseln
geeigneter Größe eingefüllt.
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser
dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung
vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten
der Formulierung enthält. Die entstandene Lösung wird
auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wurde
durch Filtrieren geklärt und in Glasflaschen mit geeigneten,
kindersicheren Verschlüssen verpackt.
pro Tablette | |
Wirkstoff | 100 mg |
Natriumcarboxymethylcellulose (croscarmellose sodium) | 30 mg |
Magnesiumstearat | 3 mg |
mikrokristalline Cellulose auf Tablettenkerngewicht von | 300 mg |
Alle Bestandteile werden gesiebt und in einem geeigneten
Mischer zusammengemischt, bis sie homogen sind. Es wird
mit geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettiermaschine
verpreßt. Die Tabletten können mit einem
dünnen Polymerüberzug bedeckt werden, der durch übliche
Filmüberzugstechniken aufgebracht wird. Ein Pigment kann
in dem Filmüberzug enthalten sein.
pro Tablette | |
Wirkstoff | 2 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 5 mg |
Magnesiumstearat | 1 mg |
Mannit zum Tablettenkerngewicht von | 65 mg |
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit dem Mannit und der
Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Es werden geeignete
Volumina gereinigtes Wasser zur Granulierung zugesetzt.
Nach dem Trocknen werden die Körnchen gesiebt, mit dem Magnesiumstearat
vermischt und mit geeigneten Stempeln auf
einer automatischen Tablettiermaschine verpreßt.
pro 2-ml-Dosis | |
Wirkstoff | 22 mg |
Natriumchlorid | q.s. |
Natriumhydroxidlösung | auf pH 7,2 |
pH 7,2-Phosphatpuffer | 0,2 ml |
Wasser, geeignet zur Injektion | auf 2 ml |
Der Wirkstoff wird in zur Injektion geeignetem Wasser gelöst.
Das Natriumchlorid wird darin gelöst und die entstandene
Lösung mit Natriumhydroxidlösung auf pH 7,2
titriert. Die Phosphatpufferlösung wird zugesetzt. Die
Lösung wird mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das
Volumen gebracht und durch Membranfiltration sterilisiert.
Es wird aseptisch in Behälter, die zur Inhalation
durch Zerstäubung geeignet sind, eingefüllt.
Claims (17)
1. Verbindungen der Formel (I)
worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe
bedeutet und R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring
mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
wobei der Ring durch eine Hydroxygruppe substituiert
ist, und gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkylgruppe
substituiert ist; sowie Salze und Solvate davon.
2. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1
beansprucht, worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, und physiologisch annehmbare Salze
und Solvate davon.
3. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 2
beansprucht, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, und
physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
4. Verbindungen der Formel (I), wie in irgendeinem
der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, worin R einen
Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, der durch eine Hydroxygruppe substituiert
ist und gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe
substituiert ist, und physiologisch annehmbare
Salze und Solvate davon.
5. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 4
beansprucht, worin R einen Cycloalkylring mit 5 oder
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch eine Hydroxygruppe
substituiert ist und gegebenenfalls durch eine
C1-3-Alkylgruppe an dem gleichen Kohlenstoffatom wie
die Hydroxygruppe substituiert ist, und physiologisch
annehmbare Salze und Solvate davon.
6. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 5
beansprucht, worin R eine 2-Hydroxycyclopentyl-, 4-Hydroxycyclohexyl-,
3-Hydroxycyclohexyl- oder 2-Hydroxy-
2-methylcyclopentylgruppe bedeutet, und physiologisch
annehmbare Salze und Solvate davon.
7. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 3
beansprucht, worin R einen Cyclopentylring bedeutet,
der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls
durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert ist,
und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
8. N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin
und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
9. N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin;
N-[(1R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin; und
Gemische davon;
sowie physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
N-[(1R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin; und
Gemische davon;
sowie physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
10. N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-2-methyladenosin;
N-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(cis-2-Hydroxycyclopentyl)-adenosin;
N-(trans-3-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(2β-Hydroxy-2-methylcyclopentyl)-adenosin;
N-(cis-2-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
sowie physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
N-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(cis-2-Hydroxycyclopentyl)-adenosin;
N-(trans-3-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(2β-Hydroxy-2-methylcyclopentyl)-adenosin;
N-(cis-2-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
sowie physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
11. Verbindungen der Formel (I), wie in irgendeinem
der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht, und physiologisch
annehmbare Salze und Solvate davon zur Verwendung bei
der Behandlung von Menschen und Tieren, die an einem
Zustand leiden, bei dem es ein Vorteil ist, im Plasma die
Konzentration an freien Fettsäuren zu vermindern und/oder
die Herzfrequenz und -übertragung zu reduzieren.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 10 oder physiologisch annehmbare
Salze oder Solvate davon zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Menschen oder Tieren,
die an einem Zustand leiden, wo es ein Vorteil ist,
im Plasma die Konzentration an freien Fettsäuren zu vermindern und/oder
die Herzfrequenz bzw. Pulsfrequenz und -übertragung zu reduzieren.
13. Verfahren zur Behandlung von Mensch oder Tier,
die an einem Zustand leiden, bei dem es von Vorteil ist,
im Plasma die Konzentration an freien Fettsäuren zu vermindern
und/oder die Herzfrequenz und -übertragung zu reduzieren,
dadurch gekennzeichnet, daß dem Patienten eine
wirksame Dosis einer Verbindung der Formel (I), wie in
einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht, oder eines
physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon
verabreicht wird.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als
aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel
(I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht,
oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats
davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder
Exzipienten.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet,
daß
- (a) eine Verbindung der Formel (II) worin L eine austretende Gruppe bedeutet und X wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel RNH₂, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz oder geschützten Derivat davon unter basischen Bedingungen umgesetzt wird und anschließend, falls erforderlich, irgendwelche Schutzgruppen entfernt werden;
- (b) wo es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel
(I) herzustellen, worin X ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe bedeutet,
eine Verbindung der Formel (III) worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder ein geschütztes Derivat davon einer Umlagerungsreaktion bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base unterworfen wird und anschließend, falls notwendig, irgendwelche Schutzgruppen entfernt werden; - (c) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch ein an sich bekanntes Verfahren überführt; oder
- (d) irgendwelche Schutzgruppen aus einem geschützten Derivat der Verbindung der Formel (I) entfernt werden;
wobei anschließend, falls gewünscht, eine Umwandlung einer
Verbindung der Formel (I), die ursprünglich erhalten
wurde, in ein Salz davon durchgeführt wird oder Umwandlung
eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) in eine
Verbindung der Formel (I) oder in ein weiteres Salz davon;
und
gewünschtenfalls, anschließend an die obigen Verfahren, Aufspaltung eines Racemats, um ein gewünschtes Enantiomer zu erhalten.
gewünschtenfalls, anschließend an die obigen Verfahren, Aufspaltung eines Racemats, um ein gewünschtes Enantiomer zu erhalten.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15(b), dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der Formel (III) oder ein
geschütztes Derivat davon hergestellt wird durch Reaktion
einer Verbindung der Formel (IV)
worin X wie in Anspruch 15(b) definiert ist, oder eines
geschützten Derivats davon mit einer starken Base und
anschließend Reaktion mit einem Alkylierungsmittel, das
die gewünschte Gruppe R einzuführen vermag.
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