FI90429B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI90429B FI90429B FI885943A FI885943A FI90429B FI 90429 B FI90429 B FI 90429B FI 885943 A FI885943 A FI 885943A FI 885943 A FI885943 A FI 885943A FI 90429 B FI90429 B FI 90429B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- adenosine
- hydroxycyclopentyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 90429
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten adeno-siinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten adenosii-5 nijohdananisten ja niiden suolojen ja solvaattien valmistusta
RNH
//\
N · N
10 I n il \/\/‘ u>
N N
λΛΙ HÄΛ · •—·
15 ÖH ÖH
jossa kaavassa R on syklopentyylirengas, joka on substi-tuoitu hydroksiryhmällä ja mahdollisesti C1.6-alkyyliryh-mällä. Nämä yhdisteet ovat lipolyysin inhibiittoreita.
20 Keksintö koskee myös adenosiinijohdannaisten val mistuksessa käytettävää välituotetta, jonka kaava on R4nh 25 /\ .: I g n \ A / d’) NN 0 | y\ / \! R3° | i 30 ._.
OR2 ORj jossa X merkitsee samaa kuin edellä, R4 tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty R tai sen suojattua johdannaista, 35 jossa hydroksiryhmä on suojattu hydrokarbyylikarbonyyli- 2 90429 ryhmällä, ja R3, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai hydrokarbyylikarbonyyliä, sillä edellytyksellä, että joko vähintään yksi symboleista R3, R2 ja R3 on hydrokarbyylikarbonyyli tai R4 sisältää hydrokarbyylikarbo-5 nyyliryhmän, tai sen suola.
Ryhmän R sisältäessä yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin, yhdisteryhmän on katsottava käsittävän kaikki diastereoisomeerit ja niiden seokset.
Erityisiä ryhmän R esimerkkejä ovat 2-hydroksisyk-10 lopentyyli, 2-hydroksi-2-metyylisyklopentyyli ja 3-hydrok- sisyklopentyyli.
Kun ryhmä R on substituoitu C^-alkyyliryhmällä, on tämä edullisesti C^-alkyyli (esimerkiksi metyyli)-ryhmä.
Sopivia fysiologisesti hyväksyttäviä kaavan (I) 15 mukaisten yhdisteiden suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on johdettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista kuten sulfaatit, fosfaatit, bentsoaatit, kamforisulfonaa-tit, p-tolueenisulfonaatit, metaanisulfonaatit, sulfamaa-tit, askorbaatit, tartraatit, sitraatit, maleaatit, sali-20 sylaatit, fumaraatit, sukkinaatit, laktaatit, glutaraatit, glutakonaatit, asetaatit tai trikarballylaatit. Solvaatte-ja voivat olla esimerkiksi hydraatit.
Erityisen edullinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokka on se, jossa R on 2-hydroksisyklopentyyli- tai 25 2-hydroksi-2-metyylisyklopentyyliryhmä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: N-[(IS, trans)-2-hydroksisyklopentyyli]adenosiini; N-[(1R, trans)-2-hydroksisyklopentyyli]adenosiini; ja niiden seokset; ; 30 N-(cis-2-hydroksisyklopentyyli)adenosiini; N-(2B-hydroksi-2-metyylisyklopentyyli)adenosiini; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaa-tit.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä : . 35 ovat: 3 90429 N-[(IS, trans)-2-hydroksisyklopentyyli]adenosiini ja N-[(1R, trans)-2-hydroksisyklopentyyli]adenosiini ja niiden seokset, vielä erityisemmin N-[IS, trans)-2-5 hydroksisyklopentyyli]adenosiini ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.
Eläinkokeet ovat osoittaneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lipolyysin inhibiittoreita, siten ne pienentävät plasman vapaarasvahappopitoisuuksia. Kaavan I 10 mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää hyperlipidemian hoidossa. Lisäksi seurauksena niiden antilipolyyttisestä vaikutuksesta on yhdisteillä kyky alentaa korottunutta veren glukoosia ja ketonikehotasoja ja siten niillä voi olla arvoa hoidettaessa diabeetesta. Koska antilipolyytti-15 sillä aineilla on hypolipidemista ja hypofibrinogenemista aktiivisuutta, voi yhdisteillä olla antiaterosteroottista aktiivisuutta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antilipolyyttinen aktiivisuus on esitetty niiden kykynä alentaa ei-esteröi-20 tyjä rasvahappoja (NEFA) nälässä pidetyillä rotilla annosteltuna suun kautta.
Antilipolyyttisen vaikutuksensa lisäksi voivat kaavan I mukaiset yhdisteet riippumattomasti vaikuttaa sydämen toimintaan pienentämällä sydämen nopeutta ja kiertoa. 25 Yhdisteitä voidaan siten käyttää hoidettaessa joukkoa sy-dänverisuonisairauksia esimerkiksi sydämen rytmihäiriöitä, joka on erityisesti seurausta sydänlihaksen infarktista ja kouristuksesta. Yhdisteet inhibioivat myös reniinin vapautumista ja siten niitä voidaan käyttää hoidettaessa 30 liiallista verenpainetta ja sydänvikaa. Yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia myös CNS-aineina (esimerkiksi hypnoottisina, rauhoittavina, analgeettisina ja/tai kouristuksia estävinä aineina.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa 35 farmaseuttisia koostumuksia ja ne voidaan formuloida kon- 4 90429 ventionaalisesti käyttäen yhtä tai useampaa fysikaalisesti hyväksyttävää kantajaa ja/tai lisäainetta.
Koostumukset voidaan formuloida suun kautta, poskesta, parenteraalisesti tai peräsuolen kautta tapahtuvaa 5 annostelua varten tai muotoihin, jotka sopivat annosteltaviksi inhalaatiolla tai sisään puhaltamalla. Suun kautta tapahtuva annostelu on edullinen.
Yhdisteiden esitetty annos annosteltavaksi ihmiselle (paino noin 70 kg) on 2 mg - 2 g, edullisesti 10 mg - 1 10 g aktiivista aineosaa yksikköannosta kohti, joka voidaan annostella esimerkiksi 1-4 kertaa päivässä. Oletetaan, että voi olla tarpeellista tehdä rutiinimuutoksia annokseen riippuen potilaan iästä ja tilasta. Annos riippuu myös annostelutavasta.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ja solvaatteja voidaan valmistaa siten, että (a) kaavan II mukainen yhdiste
L
20 //%
N .-N
I II II
• · · II
\\ / \ /
N N
/\/M
HO . I
25 [_[
ÖH ÖH
jossa L on poistuva ryhmä, tai sen suojattu johdannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30 RNH2, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan tai suojatun johdannaisen kautta, emäksisissä olosuhteissa, jonka jälkeen mikäli tarpeellista poistetaan mahdolliset suojaavat ryhmät, (b) uudelleen järjestellään kaavan III mukainen 35 yhdiste 5 90429
NH
n
R
\ / \
N ·-N
c I II II
° · . . (111 ) N N A o f /V / \ HO \ 1 I I •—·
10 OH OH
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suojattu johdannainen kuumentamalla emäksen läsnäollessa, jonka jälkeen mikäli tarpeellista poistetaan mahdolliset suo-15 jaavat ryhmät, (c) hydrataan kaavan V mukainen yhdiste R'NH- I 2 20 A-JI (V)
| Il H
/\ Λ /*
X N N
/νΛ
·.·. HO ( J
25 ·-·_
ÖH OH
jossa joko X on vetyatomi ja R' on syklopentenyylirengas, joka on substituoitu hydroksiryhmällä, ja mahdollisesti 30 Cj.g-alkyyliryhmällä, tai X on klooriatomi ja R' on ryhmä R kuten se on määritelty edellä, tai sen suojattu johdannainen, jonka jälkeen mikäli tarpeellista poistetaan mahdolliset suojaavat ryhmät, tai (d) poistetaan mahdolliset suojaavat ryhmät kaavan 35 I mukaisen yhdisteen suojatusta johdannaisesta, 6 90429 jonkin edellä esitetyn menetelmän jälkeen haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste suolak-seen tai muutetaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen toiseksi suolaksi, ja 5 jonkin edellä esitetyn menetelmän jälken halut taessa erotetaan rasemaatti, jotta saadaan haluttu enan-tiomeeri.
Menetelmässä a) poistuva ryhmä L voi olla esimerkiksi halogeeniatomi, kuten klooriatomi, tai trimetylisi-10 lyylioksiryhmä. Mahdolliset suojaavat ryhmät voidaan poistaa esimerkiksi jäljempänä menetelmän d) yhteydessä kuvatulla tavalla. Kaavojen (II) ja RNH2 yhdisteet voivat olla suojattuja kuten esimerkiksi esitetään seuraavana. Siten kaavan (II) yhdiste voi olla suojattu esimerkiksi isopro-15 pyylideeni-, tribentsoyyli- tai triasetyylijohdannaisena ja kaavan RNH2 yhdiste voi olla suojattu esimerkiksi N-bentsyy1i j ohdannai sena.
Reaktio voidaan hyvin suorittaa joko liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä, liuotin voi olla alkoholi 20 (esimerkiksi alempi alkanoli kuten propan-2-oli tai t-bu-tanoli), eetteri (esimerkiksi tetrahydrofuraani tai diok-saani), substituoitu amidi (esimerkiksi dimetyyliformami-di), halogenoitu hiilivety (esimerkiksi kloroformi) tai asetonitriili edullisesti korotetussa lämpötilassa (esi-25 merkiksi liuottimen palautuslämpötilassa) ja siten että läsnä on sopiva happositoja esimerkiksi epäorgaaninen emäs kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti tai orgaaninen emäs kuten trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini tai py-ridiini tai alkyleenioksidit kuten etyleenioksidi tai pro-30 pyleenioksidi.
Kaavojen (II) ja RNH2 yhdisteet ja niiden suojatut johdannaiset ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa konventionaalisilla menetelmillä esimerkiksi kuten jäljempänä esitetään.
7 90429
Menetelmässä b) kuumentaminen suoritetaan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydroksidin (esimerkiksi natriumhydroksidin) tai alkalimetallikarbonaatin (esimerkiksi natriumkarbonaatin) läsnäollessa sopivasti liuotti-5 messa kuten alkoholin vesiliuoksessa (esimerkiksi etanolissa) jonka jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaavat ryhmät. Reaktio voidaan hyvin suorittaa lämpötilassa 50-100°C.
Kaavan (III) yhdisteet ja niiden suojatut johdan-10 naiset voidaan valmistaa siten, että kaavan (IV) yhdiste: NH, //\ N (IV) 15 \\ Λ /
N N
0 t
ho'V M
I I
•_m
ÖH ÖH
20 tai sen suojattu johdannainen ja vahva emäs kuten Grig-nard-reagenssi (esimerkiksi isopropyylimagnesiumkloridi), saatetaan reagoimaan keskenään, jonka jälkeen suoritetaan reaktio alkyloivan aineen kanssa, joka pystyy tuottamaan 25 halutun ryhmän R, kuten sopivan halohydriinin tai epoksi-din kanssa. Siten esimerkiksi kun R on 2-hydroksisyklopen-tyyliryhmä, voi tämä yhdiste olla syklopenteenioksidi.
Kaavan (IV) yhdistet ja sen suojatut johdannaiset ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa 30 konventionaalisilla menetelmillä.
Kun menetelmässä c) X on klooriatomi, suoritetaan hydraus hapon sitojan läsnäollessa, kuten natriumasetaatin läsnäollessa.
Hydraus yleisen menetelmän (c) mukaisesti voidaan 35 suorittaa konventionaalisilla menetelmillä esimerkiksi 8 90 429 käyttäen vetyä jalometallikatalyytin (esim. palladium, Raney-nikkeli, platina tai rodium) läsnäollessa. Katalyytti voi olla tuettu ja kantajana voi olla esimerkiksi hiili tai alumiinioksidi tai vaihtoehtoisesti se on homogeeninen 5 katalyytti, kuten tris(trifenylifosfiini)rodiumkloridi.
Hydraus suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten alkoholissa (esim. metanoli tai etanoli), eetterissä (esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani), esterissä (esim. etyyliasetaatti) tai vedessä tai liuottimien seoksessa (esi-10 merkiksi kahden edellä mainitun liuottimen seoksessa) lämpötila-alueella -20...+100°C ja paineessa 1-10 atmosfääriä.
Kaavan (V) yhdisteitä, joissa X on vetyatomi, ja niiden suojattujen johdannaisia voidaan valmistaa esimer-15 kiksi kaavan (II) yhdisteen tai sen suojatun johdannaisen reaktiolla kaavan R'NH2 yhdisteen kanssa, jossa R* on kuten määritellään edellä, tai sen suolan kanssa käyttäen olosuhteita, joita esitetään menetelmässä (a).
Kaavan (V) yhdisteitä, joissa X on klooriatomi, 20 voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, joka on analoginen menetelmän (a) kanssa esimerkiksi 2,6-diklooripu-riini-fl-D-ribosidin tai sen suojatun johdannaisen reaktiolla kaavan RNH2 mukaisen yhdisteen kanssa tai sen suolan tai suojatun johdannaisen kanssa käyttäen olosuhteita, 25 joita esitetään menetelmässä (a).
Edellä kuvatuissa menetelmissä voi olla tarpeellista tai toivottavaa suojata mahdolliset herkät ryhmät kyseessä olevassa yhdisteessä, jotta vältetään ei-toivotut sivureaktiot. Esimerkiksi voi olla tarpeellista suojata 30 hydroksyyliryhmät kaavan (II), (III), (IV) tai (V) yhdisteessä tai typpiatomi kaavan RNH2 yhdisteessä.
Esimerkkejä sopivista hydroksyylisuojaryhmistä ovat asyyli (esimerkiksi hydrokarbyy1iryhmät kuten asetyyli, bentsoyyli, pivaloyyli ja oktanoyyli); alkyyli (esimerkik-35 si metyyli, t-butyyli ja metaksometyyli); aralkyyli (esi- 9 90429 merkiksi bentsyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli ja p-metoksifenyylidifenyylimetyyli); ja silyyli (esimerkiksi trialkyylisilyyli kuten esimerkiksi t-butyylidimetyylisi-lyyli)ryhmät. Lisäksi kaksi vierekkäistä hydroksyyliryhmää 5 voidaan suojata alkylideeni- (esimerkiksi isopropylideeni) ryhmällä tai disiloksanyyli- (esimerkiksi 1,1,3,3-tetra-isopropyylidisiloks-l,3-diyyli) ryhmällä. Erityisen käyttökelpoisia kaavojen (II), (III), (IV) ja (V) yhdisteiden suojattuja johdannaisia ovat isopropylideeni-, triasetyy-10 li-, tribentsoyyli- ja tri-t-butyylidimetyylisilyylijohdannaiset .
Sopivia N-suojaryhmien esimerkkejä kaavan RNH2-yh-disteelle ovat aryylimetyyli (esimerkiksi bentsyyli); asyyli (esimerkiksi asetyyli); ja silyyli (esimerkiksi 15 trimetyylisilyyli) ryhmät.
Suojaryhmän poistaminen menetelmän d) mukaisesti voidaan suorittaa käyttämällä konventionaalisia menetelmiä kuten esitetään "Protective Groups in Organic Synthesis" :ssa. T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).
20 Siten esimerkiksi asyyli OH-suojaryhmät voidaan poistaa käyttäen metanolia emäksen kuten kaliumkarbonaatin, t-butyyliamiinin tai ammoniakin läsnäollessa. Isopropylideeni ryhmä voidaan poistaa happokatalysoidulla hyd-rolyysillä (esimerkiksi käyttäen trifluorietikka- tai rik-25 kihappoa). t-butyylidimetyylisilyyliryhmät voidaan poistaa alkaalisella hydrolyysillä (käyttäen esimerkiksi natrium-hydroksidia etanolissa).
N-bentsyyliryhmä voidaan poistaa hydrogenolyysillä katalyytin läsnäollessa (esimerkiksi palladium hiilellä) 30 esimerkiksi kuten esitetään menetelmässä (C). N-asyyli- ryhmä (esimerkiksi asetyyliryhmä) tai trimetyylisilyyli-ryhmä voidaan poistaa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa (esimerkiksi käyttäen laimeaa kloorivetyhappoa tai natriumhydroksidia).
35 Spesifisiä kaavan (I) yhdisteen diastereoisomeerejä voidaan saada konventionaalisilla menetelmillä esimerkiksi 10 90 429 synteesillä sopivasta asymmetrisestä lähtöaineesta käyttäen jotakin tässä esitettyä menetelmää ja milloin sopivaa erottamalla kaavan (I) isomeerien seos konventionaalisilla menetelmillä esimerkiksi jakokiteyttämisellä tai kromato-5 grafisesti.
Edellä esitetyissä yleisissä menetelmissä voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet saada suolan muodossa, sopivasti fysiologisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Tulisi kuitenkin ymmärtää, että myrkylliset suolat voivat 10 olla arvokkaita välituotteina valmistettaessa fysikaali sesti hyväksyttäviä kaavan (I) yhdisteen suoloja. Haluttaessa voidaan tällaiset suolat muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi käyttäen konventionaalisia menetelmiä.
Kaavan (I) yhdisteiden fysikaalisesti hyväksyttäviä 15 suoloja voidaan valmistaa kaavan (I) yhdisteen reaktiolla sopivan hapon tai emäksen kanssa sopivan liuottimen läsnäollessa kuten asetonitriilin, asetonin, kloroformin, etyyliasetaatin tai alkoholin (esimerkiksi metanolin, etanolin tai isopropanolin) läsnäollessa.
20 Fysikaalisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan val mistaa myös muista suoloista mukaanlukien muut fysiologisesti hyväksyttävät kaavan (I) yhdisteiden suolat käyttäen konventionaalisia menetelmiä.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavilla välituot-25 teillä ja esimerkeillä. Lämpötilat ovat °C. Orgaaniset liuottimet kuivattiin, kun näin on esitetty, vedettömällä natriumsulfaatilla. Ohutkerroskromatografiaa (tie) käytettiin käyttäen silikaa. Pylväskromatografiassa käytettiin silikaa (Merck 7734), ellei toisin ole esitetty ja silika, 30 johon reaktioseokset adsorboitiin, oli myös Merck 7734 ellei toisin ole esitetty. Flash-pylväskromatografia (FCC) suoritettiin käyttäen silikaa (Merck 9385). Florisil oli 60-100 meshiä (saatu BDH:lta). Käytetään seuraavia lyhenteitä: Systeemi A-dikloorimetaani:etanoli:0,88 ammoniak-35 kiliuos; Systeemi B-etyyliasetaatti:metanoli; DEA-N,N-di- 11 90 429 isopropyylietyyliemiini; THF-tetrahydrofuraani. 1 H-Nmr- spektri saatiin 250 MHz :11a laimeilla dimetyylisulfoksidin liuoksilla.
Välituote 1 5 3-Atsa-2-oksabisyklo[2.2.l]heptaani-3-karboksyyll- happo, (fenyylimetyyli) esteri
Atsodikarbonamidia (5,0 g) sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli kaliumhydroksidia (7,0 g) vedessä (12 ml) 4°C:ssa. Sekoitettiin jäähauteessa 1 tunti ja seos 10 laimennettiin jää/vesi-seoksella (30 ml) ja liuos suodatettiin. Suodos laimennettiin kylmällä (2°C) etanolilla (100 ml) ja saatu kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin etanolilla, metanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin kaliumatsodikarboksylaattia (6,9 g). Tämä sekoitettiin 15 sitten 3-atsa-2-oksabisyklo[2,2,l]hept-5-eeni-3-karbok- syylihappo, (fenyylimetyyli) esteriin (0,82 g) kuivassa pyridiinissa (60 ml) ja lisättiin etikkahappoa (2,20 g) samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa. Tunnin kuluttua lisättiin edelleen annos jääetikkahappoa (2,20 g) ja reak-20 tioseosta sekoitettiin 15,5 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Tämän jälkeen lisättiin edelleen jääetikkahappoa sammuttamaan jäljellä olevaa di-imidi-edeltäjän keltaista väriä. Jäännös ositettiin käyttäen 0,5 M sitruunahappoa (75 ml) ja etyyliasetaattia (75 ml) ja 25 erotettiin orgaaninen faasi ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettin FCCrlla eluoiden etyliasetaatti:syk-loheksaanilla (1:2), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,69 g) öljynä.
Tie (sykloheksaani:etyyliasetaatti, 2:1) Rf 0,25.
30 Välituote 2 N-(cis-3-Hydroksisyklopentyyli)karbamiinihappo, (fenyylimetyyll)esteri
Liuos, jossa oli 3-atsa-2-oksabisyklo[2,2.l]hep-taani-3-karboksyylihappoa, (fenyylimetyyli)esteri (0,5 g) 35 jääetikassa (0,5 ml), lisättiin sekoitettuun suspensioon, i2 90 429 jossa oli jauhettua sinkkiä (0,35 g) jääetikan ja veden seoksessa (1:1; 4 ml) ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 7,5 tuntia. Lisättiin lisää sinkkijauhetta (0,14 g) ja jää-etikkaa (1 ml) ja sekoittamista jatkettiin edelleen 16,5 5 h. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen seos suodatettiin ja sinkin ylimäärä pestiin 2 M kloorivety-hapolla (20 ml). Yhdistetyt suodokset ja pesuliuokset neutraloitiin käyttäen 8 % natriumkarbonaattia ja uutettiin etyyliasetaattiin (3 x 30 ml). Yhdistetyt uutokset 10 pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Puhdistettiin FCC:11a eluoiden etyyliasetaatilla:sykloheksaanilla (1:1), jolloin saatiin öljy (120 mg), joka muuttui kiinteäksi seosotettaessa ja joka uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saa-15 tiin otsikon yhdistettä (70 mg), sp 62-63°C.
Välituote 3 trans-N-[3-(formyylioksi)syklopentyyll]karbamiini-happo, (fenyyllmetyyll)esteri
Dietyyliatsokarboksylaattia (1,78 g) lisättiin ti-20 poittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-(cis-3-hyd-roksisyklopentyyli )-karbamiinihappoa, ( fenyylimetyyli)-esteri (1,19 g), trlfenyylifosfiinia (2,69 g) ja muurahaishappoa (0,47 g) THF:ssa (65 ml) typessä huoneenlämpötilassa. Saatua liuosta sekoitettiin 2 tuntia ja konsentroi-25 tiin, jolloin saatiin jäännös, jota sekoitettiin eetterissä (20 ml) noin -10°C:ssa typessä 1 tunti. Seos laimennettiin sykloheksaanilla (20 ml) ja kiinteä aine suodatettiin ja pestiin eetteri:sykloheksaanilla (1:1; 3 x noin 20 ml). Yhdistetyt suodokset ja pesuliuokset konsentroitiin ja 30 saatava jäännös puhdistettiin FCC:11a eluoiden etyyliasetaatti : sykloheksaanilla (2:3), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,18 g), sp. 45-48°C.
i3 9 0 429 välituote 4 trans-3-Amlnosyklopentanolihydrokloridi
Liuosta, jossa oli trans N-[3-(formyylioksi)syklo-pentyyli]-karbamiinihappoa, (fenyylimetyyli)esteri (1,1 5 g) etanolissa (40 ml) sekoitettiin kaliumkarbonaatin (0,25 g) kanssa huoneenlämpötilassa yksi tunti. Tämän jälkeen seos suodatettiin ja konsentroitiin tyhjässä. Saatu puo-likiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml), suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäi 10 kiinteä aine, joka hydrattiin etanolissa (50 ml) käyttäen 5 % palladiumia hiilellä (200 mg) katalyyttinä yhden atmosfäärin paineessa 20 tuntia. Katalyytti muutettiin sitten tuoreeksi 5 % palladiumhiileksi (200 mg) ja hydraamis-ta jatkettiin edelleen 20 tuntia. Sitten reaktioseos suo-15 datettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin FCCrlla eluoiden systeemillä A (40:10:1), jolloin saatiin öljy (0,26 g), joka laimennettiin etanolilla (40ml), tehtiin happamaksi 3 N etanolisella vetykloridilla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon tuo-20 tetta (0,34 g).
Tie (Systeemi A, 40:10:1) Rf 0,1.
Välituote 5 1,6-Dihydro-1-(trans-2-hydroksisyklopentyyli)-6-imino-9-[ [2,3,5-tris-0-(1, l-dimetyylietyyli)dimetyylisi-25 lyyli]-3-D-ribofuranosyyli]-9H-puriini
Isopropyylimagnesiumkloridia (2,0 M liuos THF:ssa; 1,23 ml), lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2 ’, 3', 5 '-tris-0- [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli] -adenosiinia kuivassa THF:ssa (20 ml). Sekoitettiin 15 mi-30 nuuttia, jonka jälkeen lisättiin liuos, jossa oli syklo-penteenioksidia (0,206 g) kuivassa THF:ssa (5 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 3 päivää. Etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (50 ml) lisättiin ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (50 35 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös i4 90 429 puhdistettiin pylväskromatografisesti eluoiden Systeemillä A (800:40:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona (0,56 g).
Tie (Systeemi A, 800:40:1) Rf 0,54.
5 Välituote 6 N-[(IS,trans)-2-Hydroksisyklopentyyli]-21,31-0-[1-metyylletyylideeni]-adenoslini
Seosta, jossa oli 6-kloori-9-[2',3'-0-(l-metyyli-etyylideeni)-3-D-ribofuranosyyli]puriinia (25,0 g), (1S,-10 trans)-2-aminosyklopentanolihydrokloridia (12,64 g), DEA:-ta (29,67 g) ja kloroformia (250 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen typessä 20 tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin noin 20°C:een ja pestiin 1 M sitruuna-hapon vesiliuoksella (2 x 150 ml). Yhdistetyt vesiliuokset 15 takaisinuutettiin kloroformilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin vaahto. Xsopropyyliasetaatti (750 ml) lisättiin vaahtoon ja saatu liuos konsentroitiin 500 ml:ksi alipaineessa, jolloin saatiin liete, joka jäähdytettiin 5°C:een. 20 Kiinteä aine eristettiin suodattamalla, pestiin isopropyy-liasetaatilla (2 x 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (24,8 g) sp 177-178°C.
Välituote 7 2 1,3 ', 5'-Tri-O-asetyyli-N-[(IS,trans)-2-hydroksi-25 syklopentyyli]adenosiini
Seosta, jossa oli 2',3',5'-tri-0-asetyyli-6-kloori-puriini-p-D-ribosidia (1,06 g), (lS-trans)-2-aminosyklo- pentanoli-hydrokloridia (0,41 g) ja natriumbikarbonaattia (0,50 g) isopropanolissa (12 ml), kuumennettiin palautus-30 jäähdyttimen alla neljä tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti eluoiden Systeemillä B (50:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,71 g) lasina.
Tie. (Systeemi B, 50:1) Rf 0,21.
is 90429 Välituote 8 N-[(IS,trans)-2-Hydroksisyklopentyyli]-N-(fenyyli-metyyll)adenoslinl
Seosta, jossa oli 6-klooripuriini-p-D-ribosidia 5 (688 mg) (IS,trans)-2-[(fenyylimetyyli)amino]syklopenta- nolia (516 mg) ja DEA (0,67 g) Isopropanolissa (20 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla typessä 7 päivää. Tämän jälkeen seos adsorboitiin silikaan ja puhdistettiin pylväskromatografisesti eluoiden Systee-10 millä A (75:8:1), jolloin saatiin vaahto (0,86 g), joka uudelleen puhdistettiin pylväskromatografisesti eluoiden etyliasetaatti:etanolilla (4:1), jolloin saatiin öljy (700 mg). Tämä liuotettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja saatu liuos kaadettiin sykloheksaaniin, jolloin saatiin otsikon 15 yhdiste (597 mg) kiinteänä aineena.
Tie (Systeemi A, 75:8:1) Rf 0,21.
Välituote 9 N-(cis-2-Hydroksisyklopent-4-enyyli)adenosiini
Seosta, jossa oli 6-klooripuriini-p-d-ribosidia 20 (2,01 g), cis-2-hydroksisyklopent-4-enyyliamiinlhydroklo- ridia (1,42 g), DEA:ta (3,19 g) ja isopropanolia (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 22 tuntia. Saatu liuos adsorboitiin silikaan ja puhdistettiin pylväskromatografisesti eluoiden Systeemi B:llä (5:1), jolloin saa-25 tiin otsikon yhdistettä (1,7 g) vaahtona.
Tie (Systeemi A, 50:8:1) Rf 0,11.
Analyysi havaittu: C 49,5; H 5,6; N, 18,9;
Ci 5 Hi 9 N5 °5 ·0,9·H2 O vaatii: C 49,3; H 5,7; N, 19,2 %.
Välituote 10 30 2-Kloori-N-[(IS,trans)-2-hydroksisyklopentyyli]- adenosiini
Seosta, jossa on 2,6-dikloori-9-(2',3',5'-tri-0-bentsoyyli-p-D-ribofuranosyyli )-9H-puriinia (1,68 g), (IS,trans)-2-amlnosyklopentanolihydrokloridia (380 mg) ja 35 DEA:ta (1,4 ml) isopropanolissa (25 ml), sekoitettiin ja ie 90429 kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 5,5 tuntia types-sä. Seos konsentroitiin tyhjössä Ja Jäännöksen liuos meta-nolissa (25 ml) käsiteltiin vesipitoisella ammoniakilla (2 ml). Saatua seosta sekoitettiin 16 tuntia ja konsen-5 troitiin sitten tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti eluoiden Systeemillä A (75:8:1), jolloin saatiin vaahto (570 mg). Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) ja saatu liuos kaadettiin sykloheksaaniin (80 ml), jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine ja kitey-10 tysneste yhdistettiin, konsentroitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin metanolipitoiseen ammoniakkiin (10 ml). Liuoksen annettiin seisoa 4 päivää ja sitten konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy (570 mg), joka puhdistettiin pylväskromatografisesti eluoiden systeemillä A (50: 15 8:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (212 mg).
Tie. (Systeemi A, 50:8:1) Rf 0,16.
Analyysi havaittu: C, 45,9; H, 5,55; N, 16,7; C15H20CIN3O5-0,5C2H60*0,6H20 vaatii C, 45,85; H, 5,7; N, 16,7%.
20 Esimerkki 1 N-[(IS,trans)-2-Hydroksisyklopentyyli]adenoslini Seosta, jossa oli 6-klooripuriini-p-D-ribosidia (2,87 g) ja (IS,trans)-2-aminosyklopentanolihydrokloridia (1,38 g), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla isopro-25 panolissa (100 ml), joka sisälsi DEA:ta (3,87 g) 18 tuntia. Silikageeli (20 g) lisättiin jäähdytettyyn liuokseen ja suspensio haihdutettiin alipaineessa. Kuivattu kantaja lisättiin pylvääseen, jossa oli silikageeliä (250 g) ja eluoitiin Systeemillä B (9:1). Sopivat eluaatit otettiin 30 talteen ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin valkoista jauhetta. Kiteyttämällä etyyliasetaatista ja metanolista saatiin otsikon yhdiste valkoisena jauheena (2,3 g), sp 163-164°C.
Tie (Systeemi B, 9:1) Rf 0,23.
i7 90429
Esimerkki 2 N-[(1R,trans)-2-Hydrokslsyklopentyyli]adenoslinl Seosta, jossa oli 6-klooripuriini-p-D-ribosidia (2,87 g) ja (1R,trans)-2-aminosyklopentanolihydrokloridia 5 (1,38 g), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla isopro- panolissa (100 ml), joka sisälsi DEA:ta (3,87 g) 18 tuntia. Jäähdytettäessä saostui saostuma, joka suodatettiin, pestiin propan-2-olilla (50 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (2,35 g), sp 235-236°C.
10 Tie (Systeemi B, 9:1) Rf 0,23.
Esimerkki 3 N-(2-8-Hydroksl-2-metyylisyklopentyyli)adenosiini Seosta, jossa oli 6-klooripuriini-p-D-ribosidia (1,0 g) ja trans-2-amlno-l-metyylisyklopentanolihydroklo-15 ridia (0,55 g) isopropanolissa (50 ml), jossa oli DEA:ta (1,35 g), kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 24 tuntia. Suspensio adsorboitiin silikaan ja puhdistettin pyl-väskromatografisesti eluolden Systeemillä B (9:1), jolloin saatiin jauhe. Kiteyttämällä isopropyyliasetaatista ja 20 metanolista saatiin otsikon yhdiste (0,75 g).
Tie (Systeemi B, 9:1) Rf 0,35.
Analyysi havaittu: C, 50,9; H, 6,6; N, 18,0; C16H23N505 ·0,105Η1002 * 0,75 H20 vaatii: C, 51,1; H, 6,5; N, 18,05 %.
25 Esimerkki 4 N-(cls-3-Hydroksisyklopentyyli)adenosiini 6-Klooripuriini-8-D-ribosidia (1,0 g), cis-3-amlno-syklopentanolia (0,48 g) ja DEA:ta (0,96 g) sekoitettiin palautusjäähdyttimen alla isopropanolissa (50 ml) 30 tun-30 tia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin tyhjössä. Puhdistamalla FCC:lla eluoiden Systeemillä A (50:10:1) saatiin otsikon yhdiste (0,9 g) vaahtona .
Tie /Systeemi A, 50:10:1) Rf 0,4.
35 Analyysi havaittu: C, 50,3; H, 6,3; N, 18,9; ie 90429 cx 5 H2 i N5 °5 *0' 5H2 °*° /2C4 He °2 vaatii: C, 50,1; H, 6,2; N, 19,0 %.
Esimerkki 5 N-(cls-2-Hydrokslsyklopentyyll)adenoslinl 5 Seosta, jossa oli N-(cls-2-hydroksisyklopent-4- enyyll)adenosiinia (1,6 g), 5 % palladiumia hiilellä (0,3 g) ja etanolia (80 ml) sekoitettiin vedyn läsnäollessa 20 tuntia. Saatu liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (50 ml) ja liuos haihdutet-10 tiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,2 g) vaahtona. Tie (Systeemi A, 30:8:1) Rf 0,30.
Analyysi havaittu: C, 49,6; H, 6,15; N, 19,1; C15H21N5°5 *0,3CH40*0, 5H20 vaatii: C, 49,6; H, 6,3; N, 18,9 %.
15 Esimerkki 6 N-(trans-2-Hydroksisyklopentyyll)adenoslini Seosta, jossa oli 6-klooripuriini-p-D-ribosidia (1,15 g), trans-2-aminosyklopentanolia (0,41 g), trietyy-liamiinia (0,41 g) ja isopropanolia (50 ml), kuumennettiin 20 palautusjäähdyttimen alla 20 tuntia. Edelleen lisättiin trans-2-aminosyklopentanolia (0,08 g) ja trietyyliamiinia (0,08 g) ja kuumentamista jatkettiin 4 tuntia. Saatu seos adsorboitiin silikaan ja puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä eluoiden Systeemillä A (30:8:1), jolloin saatiin 25 kiinteä aine (0,48 g). Tämä puhdistettiin uudelleen pyl-väskromatografisesti eluoiden Systeemillä B (12:1), jolloin saatiin vaahto, joka jauhettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,31 g) diastereoisomeerien 2:1 seoksena.
30 Tie (Systeemi B, 12:1) Rf 0,35.
Analyysi havaittu: C, 50,8; H, 6,25; N, 18,8;
Ci ^ H21 Ng °g ·0, 17 (C2 Hg >2 0*0/ 5H2 ° vaatii: C,50,5; H, 6,4; N, 18,8 %.
19 90 429
Esimerkki 7 N-(trans-3-Hydroksisyklopentyyli)adenoslini 6-Klooripuriini-p-D-ribosidia (0,63 g), trans-3-aminosyklopentanolihydrokloridia (0,3 g) ja DEA:ta (0,63 5 g) sekoitettiin palautusjäähdyttäen isoprapanolissa (30 ml) 3,5 päivää. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilassa, jolloin muodostui saostuma, joka liuotettiin lisäämällä metanolia. Liuos adsorboitiin silikaan (Merck 9385) ja puhdistettiin FCCilla eluoiden Systeemillä B 10 (3:1), jolloin saatiin jauhe. Lopullisesti puhdistamalla pyiväskromatografiällä silikalla (Merck 7734) eluoiden Systeemillä B (3:1) saatiin otsikon yhdiste (44 mg), sp 208-210°C, 52:48 diastereomeerien seoksena.
1 H-N.m.r. δ 1,4-2,2(6H,m) 3,5-3,78(2H,m), 3,99(lH,m), 4,1-15 4,2(lH,m), 4,2-4,3(lH,m), 4,55(lH,d), 4,62(lH,m), 4,8(1H, brm), 5,22(lH,d), 5,42-5,52(sH,m), 5,9(lH,d), 7,82(1H, brd), 8,2(lH,brs), 8,83(lH,s).
Esimerkki 8 N- [ (IS, trans )-2-Hydrokslsyklopentyyli]adenosiini-20 fumaarlhapposuola (1:1)
Fumaarihappoa (1,2 g) lisättiin palautusjäähdytet-tävään liuokseen, jossa oli N-[(IS,trans)-2-hydroksisyk-lopentyyli]adenosiinia (7,03 g) isopropanolissa (105 ml). Saatu kuuma liuos suodatettiin ja suodos jäähdytettiin ja 25 annettiin kiteytyä. Kahden tunnin kuluttua 20°C:ssa kiteinen tuote eristettiin suodattamalla, pestiin isopropano-lilla (10 ml) ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa 20 tuntia, jolloin saatiin otsikon yhdiste (6,5 g), sp 179-180°C. Tämän suolan kromatografinen käyttäytyminen oli samanlais-30 ta kuin vapaan emäksen autenttisen näytteen käyttäytyminen.
20 90 429
Esimerkki 9 N-[(IS,trans)-2-Hydroksisyklopentyyli]adenosiini (1S)~(+)-10-kamforisulfonihapposuola
Seosta, jossa oli N-[(IS,trans)-2-hydroksisyklopen-5 tyyli]adenosiinia (3,51 g) ja (lS)-(+)-10-kamforisulfoni-happoa (2,44 g) isopropanolissa (35 ml) kuumennettiin palautus jäähdy tt imen alla typessä kunnes saatiin kirkas liuos. Liuos laimennettiin isopropyyliasetaatilla (50 ml) ja seos jäähdytettiin noin 25eC:een samalla sekoittaen. Saatu 10 kiteinen kiinteä aine eristettiin suodattamalla, pestiin isopropanoli:isopropyyliasetaatilla (1:2; 2 x 15 ml) ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (5,31 g) sp 150-152®C.
Analyysi havaittu: C,51,25; H, 6,7; N, 11,9; S, 5,3 15 C25H31N509 S vaatii: C,51,4; H, 6,4; N, 12,0; S, 5,5 %.
Esimerkki 10 N-[(IS,trans)-2-Hydroksisyklopentyyli]adenosiini
Seosta, jossa oli 6-kloori-9-[2',3'-0-(l-metyyli-etyylideeni)-p-D-ribofuranosyyli]puriinia (8,0 g), (1S,-20 trans)-2-aminosyklopentanollhydrokloridia (4,0 g), DEA:ta (12,7 ml), kloroformia (70 ml) ja isopropanolia (10 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla typessä 18 tuntia. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin 25®-C:een ja pestiin IM sitruunahapolla (2 x 80 ml); vesiker-25 rokset uutettiin takaisin peräkkäin kloroformilla (2 x 40 ml). Yhdistetyt kloroformiliuokset uutettiin IM rikkihapolla (50 ml + 25 ml) ja happouutokset pestiin peräkkäin kloroformilla (40 ml). Yhdistetyt rikkihappoliuokset säilytettiin 20°C:ssa 2 tuntia. Kaliumkarbonaattia (50 g) 30 lisättiin happolluokseen ja seosta uutettiin isopropano-lilla (2 x 50 ml). Isopropanoliuutokset yhdistettiin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy, joka laimennettiin metanolilla (50 ml) ja konsentroitiin uudelleen. Jäännös liuotettiin metanoliin (20 ml) palautus-35 jäähdyttäen ja lisättiin etyyliasetaattia (80 ml). Liuos 21 9 Π 4 2 9 suodatettiin ja sitä sekoitettiin, jotta saatiin aikaan kiteytyminen. Neljän tunnin kuluttua kiteinen kiinteä aine eristettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla (20 ml) ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saatiin ot-5 sikon yhdiste (4,81 g), sp 162-163°C. Sen kromatografinen käyttäytyminen vastasi autenttista ainetta.
Esimerkki 11 N-[(lS-trans)-2-Hydroksisyklopentyyli]adenosllni Seosta, jossa oli 6-klooripuriini-p-D-ribosidia 10 (30,0 g), (IS,trans)-2-aminosyklopentanolihydrokloridia (15,0 g) ja vedetöntä natriumkarbonaattia (30,0 g) t-bu-tanolissa (300 ml), sekoitettiin palautusjäähdyttäen ty-pessä 21 tuntia. Suspension annettiin jäähtyä 72°C:een, suodatettiin ja talteenotettu kiinteä aine pestiin kuumal-15 la (75eC) t-butanolilla (2 x 60 ml). Yhdistetty suodos ja pesuliuokset konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto. Tämä liuotettiin metanoliin (55 ml) palautusjääh-dyttäen ja sitten lisättiin etyyliasetaattia (550 ml) ti-poittain 0,5 tunnin aikana pitäen palautusjäähdyttäminen 20 yllä (noin 65°C). Saatua seosta sekoitettiin typessä 1,5 tuntia ja jäähdytettiin 25eC:een, tämän jälkeen sitä pidettiin 20-25°C:ssa 1,5 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin Systeemillä B (10:1; 2 x 60 ml) ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (31,50 g). 25 Tämän kromatografinen käyttäytyminen muistutti autenttisen materiaalin käyttäytymistä.
Analyysi havaittu: C, 51,2; H, 6,0; N, 19,8; ci5H2iN5°5 vaatii: C, 51,3; H, 6,0; N, 19,9 %.
Esimerkki 12 30 N-(trans-2-hydroksisyklopentyyli)adenosllni
Liuosta, jossa oli 1,6-dihydro-l-(trans-2-hydrok-sisyklopentyyli)-6-imino-9-[[2,3,5-tris-0-[1,1-dimetyyli-etyyli)dimetyyllsilyyli]-β-D-ribofuranosyyli]-9H-puriinia (0,3 g) etanolissa (20 ml), jossa oli 2N natriumhydroksi-35 dia (5 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen alle 5 tun- 22 90 429 tia. Saatu suspensio adsorboitiin silikaan ja puhdistettiin pylväskromatografisesti eluoiden Systeemillä B (9:1), jolloin saatiin jauhe. Tämä kiteytettiin etyyliasetaatti-metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,11 g) 5 1R:1S diastereoisomeerien seoksena 65:35.
Tie (Systeemi B, 9:1) Rf 0,26.
Analysi havaittu: C, 49,5; H, 6,1; N, 19,6; ci5H2iN5°5°-6H2° vaatii: C, 49,7; H, 6,2; N, 19,3 %.
Hplc: Pylväs: Spherisorb -C8 5 pm (25 cm x 4,6 mm) 10 Liikkuva faasi: 10 % asetonitriili trietyyliammonium- fosfaattipuskurissa (pH 3,5)
Virtausnopeus: 1 ml/min
Viipymäajat: (1R, trans) 10,2 min (65 %) (IS, trans) 8,4 min (35 %).
15 Esimerkki 13 (IS,trans)-N-(2-Hydroksisyklopentyyli)adenosiini Liuosta, jossa oli (IS,trans)-2-kloori-N-(2-hydrok-sisyklopentyyli)adenosiinia (102 mg) ja natriumasetaattia (108 mg) vedessä (3,2 ml) ja etanolissa (8,2 ml), hydrat-20 tiin käyttäen 10 % palladiumia hiilellä (50 % vettä, 100 mg) 21 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka liuotettiin kuumaan metanoliin (4 ml). Saatu liuos suodatettiin ja lisättiin etyyliasetaattia (2 ml) kutunaan liuokseen saostamaan ot-25 sikon yhdiste (64 mg).
Tie (Systeemi B, 9:1) Rf 0,24.
Hplc: Pylväs: Spherisorb -C8 5 pm (25 cm x 4,6 mm)
Liikkuva faasi: 25 % asetonitriili trietyyliammo-niumfosfaattipuskurissa (pH 3,5) 30 Virtausnopeus: 1 ml/min
Viipymäaika;: 9,6 min (joka oli sama kuin autenttisella aineella).
23 90 429
Esimerkki 14 N-[(IS,trans)-2-Hydroksisyklopentyyli]adenoslini N-[(IS, trans)-2-Hydrokslsyklopentyyli]-21,3' ,-0-[l-metyylietyylideeni]adenosiini (24,0 g) liuotettiin seok-5 seen, jossa oli trifluorietikkahappoa (14,2 ml) ja vettä (120 ml) noin 20°C:ssa ja seosta sekoitettiin typessä 3,5 tuntia. Lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (28,0 g) ja liuos uutettiin dikloorimetaanilla (48 ml). Edelleen lisättiin kaliumkarbonaattia (68 g) ja vesiliuos uutettiin 10 isopropanolilla (2 x 48 ml). Yhdistetyt isopropanolluutok-set pestiin kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella (24 ml) ja kaksi vesifaasia uutettiin peräkkäin vielä isopropanolilla (48 ml). Yhdistetyt isopropanoliuutokset konsentroitiin alipaineessa öljyksi. Metanolia (120 ml) li-15 sättiin öljyyn ja liuotin poistettiin alipaineessa ja sitten suurtyhjössä saatiin puolikiinteä aine. Tämä liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (120 ml) ja kuuma liuos kirkastettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin siemen ja sitä sekoitettiin noin 20eC:ssa 5 tuntia. Kiinteä tuote 20 eristettiin suodattamalla, pestiin Systeemillä B (8:1; 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (17,3 g), sp 159-162eC. Sen kromatografinen käyttäytyminen muistutti autenttisen aineen käyttäytymistä.
Esimerkki 15 25 N-[(lS-trans)-2-Hydroksisyklopentyyli]adenosiini
Liuoksen, jossa oli 2',3',5-tri-0-asetyyli-N-[(IS,-trans)-2-hydroksyklopentyyli]adenosiinia (0,34 g) metano-lissa (7 ml), jossa oli t-butyyliamiinia (3 ml), annettiin seisoa 23°C:ssa 16 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja 30 jäljellä oleva t-butyyliamiini poistettiin atseotrooppi-sesti metanolilla, jolloin jäljelle jäi lasimainen aine. Tämän lasimaisen aineen näyte (0,19 g) kiteytettiin meta-nolin ja etyyliasetaatin seoksesta (1:20), jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,15 g), sp 160-163°C. Sen kromatografi-35 nen käyttäytyminen oli samanlaista kuin autenttisen ai- 24 90 429 neen.
Esimerkki 16 N-[(IS,trans)-2-Hydrokslsyklopentyyll]adenosilni Liuosta, jossa oli N-[(IS,trans-2-hydrokslsyklopen-5 tyyli]-N-(fenyylimetyyli)adenoslinia (0,2 g) etanolissa (50 ml), hydrattiin ilmakehän paineessa ja 45°C:ssa käyttäen 10 % palladiumia hiilellä (0,1 g) katalyyttinä. Kahdeksantoista tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 10 etyyliasetaattia ja metanolia, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,075 g), sp 162-163eC. Sen kromatografinen käyttäytyminen oli samanlaista kuin autenttisella aineella.
Claims (11)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 RNH //\ M ·.——N I II ;i Λ / (I)
10 NN 0 f s\/ \\
110 N I I * - - * OH ÖH 15 jossa R on syklopentyylirengas, joka on substituoitu hyd-roksiryhmällä, ja mahdollisesti C1.6-alkyyliryhmällä, sekä näiden yhdisteiden suolojen ja solvaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan II mukainen yhdiste 20 L /Λ N . N l ! Ϊ (..) w / \ / N N : 25 /\Λ| HO > I I ÖH ÖH jossa L on poistuva ryhmä, tai sen suojattu johdannainen, 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava RNH2, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan tai suojatun johdannaisen kautta, emäksisissä olosuhteissa, jonka jälkeen mikäli tarpeellista poistetaan mahdolliset suojaavat ryhmät, 35 (b) uudelleen järjestellään kaavan III mukainen 26 9 0 429 yhdiste NH II R \ / \ N · M
2. Patenttivaatimuksen 1 (b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste tai sen suojattu johdannainen valmistetaan antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen 10 Ί'Η, /\ . . N--N (IV) I il n • · · \\ / \ / N N 15 /V Af I I ÖH ÖH tai sen suojatun johdannaisen reagoida vahvan emäksen 20 kanssa, jonka jälkeen seuraa reaktio alkyloivan aineen kanssa, joka pystyy tuomaan mukaan halutun ryhmän R.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on 2-hydroksisyklopentyyli-, 2-hydroksi-2-metyylisyklopen- 25 tyyli- tai 3-hydroksisyklopentyyliryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on 2-hyd-roksisyklopentyyli- tai 2-hydroksi-2-metyylisyklopentyy-liryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N- [(IS,trans)-2-hydroksisyklopentyyli]adenosiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan tai solvaatin valmistamiseksi.
5. II II \ Λ /' (I1I) N N /\ Λ J ho ; I I •-· 10 ÖH ÖH jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suojattu johdannainen kuumentamalla emäksen läsnäollessa, jonka jälkeen mikäli tarpeellista poistetaan mahdolliset suo-jaavat ryhmät, 15 (c) hydrataan kaavan V mukainen yhdiste R'NH0 I 2 J! \ N (V ) I « il 20 y/\ Λ /* X N N X/\ H0 7 t •-· ÖH ÖH 25 jossa joko X on vetyatomi ja R' on syklopentenyylirengas, joka on substituoitu hydroksiryhmällä, ja mahdollisesti C1.6-alkyyliryhmällä, tai X on klooriatomi ja R' on ryhmä R kuten se on määritelty edellä, tai sen suojattu johdannainen, jonka jälkeen mikäli tarpeellista poistetaan mah- 30 dolliset suojaavat ryhmät, tai (d) poistetaan mahdolliset suojaavat ryhmät kaavan I mukaisen yhdisteen suojatusta johdannaisesta, jonkin edellä esitetyn menetelmän jälkeen haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste suolak- 35 seen tai muutetaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola kaa- 2? 9 0 429 van I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen toiseksi suolaksi, ja jonkin edellä esitetyn menetelmän jälken haluttaessa erotetaan rasemaatti, jotta saadaan haluttu enan-5 tiomeeri.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-35 [(IS,trans)-2-hydroksisyklopentyyli]adenosiinin tai 28 90 429 N-[(1R,trans)-2-hydroksisyklopentyyli]adenosiinin tai niiden seoksen, tai näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävän suolan tai solvaatin valmistamiseksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N- 5 (cis-2-hydroksisyklopentyyli)adenosiinin tai N-(2B-hyd- roksi-2-metyylisyklopentyyli)adenosiinin tai näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävän suolan tai solvaatin valmistamiseksi.
8. Adenosiinijohdannaisten valmistuksessa käytet- 10 tävä välituote, jonka kaava on R4nh //\ N . N 15 ' “ " / \ / (I) N N a/M r3° i I •_· 20 0R2 0R1 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, R4 tarkoittaa samaa kuin R patenttivaatimuksessa 1 tai sen suojattua johdannaista, jossa hydroksiryhmä on suojattu hydrokarbyylikar-25 bonyyliryhmällä, ja R1f R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai hydrokarbyylikarbonyyliä, sillä edellytyksellä, että joko vähintään yksi symboleista R,, R2 ja Rj on hydrokarbyylikarbonyyli tai R4 sisältää hydro-karbyylikarbonyyliryhmän, tai sen suola.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen välituote, tunnettu siitä, että R,, R2 ja R3 tarkoittavat hydrokarbyylikarbonyyliä tai R4 sisältää hydrokarbyyli-karbonyyliryhmän, jolloin hydrokarbyylikarbonyyliryhmät on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä asetyyli, 35 bentsoyyli, pivaloyyli ja oktanoyyli, tai sen suola. 29 90 429
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen välituote, tunnettu siitä, että Rv R2 ja R3 tarkoittavat asetyyliä ja R4 tarkoittaa samaa kuin R patenttivaatimuksessa 1, tai sen suola. ' 5 11. 2 ' ,3 · ,5'-tri-0-asetyyli-N-[(IS,trans)-2-hyd- roksi-syklopentyyli]adenosiini tai sen suola. 30 9 0 429
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878729994A GB8729994D0 (en) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Chemical compounds |
GB8729994 | 1987-12-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI885943A FI885943A (fi) | 1989-06-24 |
FI90429B true FI90429B (fi) | 1993-10-29 |
FI90429C FI90429C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=10628947
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI885943A FI90429C (fi) | 1987-12-23 | 1988-12-22 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5032583A (fi) |
EP (1) | EP0322242B1 (fi) |
JP (1) | JP2736088B2 (fi) |
KR (1) | KR890009967A (fi) |
CN (1) | CN1024198C (fi) |
AT (1) | ATA315488A (fi) |
AU (2) | AU612747B2 (fi) |
BE (1) | BE1002167A5 (fi) |
CA (1) | CA1320195C (fi) |
CH (1) | CH677495A5 (fi) |
CZ (1) | CZ403991A3 (fi) |
DE (2) | DE3856154T2 (fi) |
DK (1) | DK170894B1 (fi) |
ES (1) | ES2012927A6 (fi) |
FI (1) | FI90429C (fi) |
FR (1) | FR2629715B1 (fi) |
GB (2) | GB8729994D0 (fi) |
GR (1) | GR1000307B (fi) |
HK (1) | HK1009650A1 (fi) |
HU (1) | HU203364B (fi) |
IE (1) | IE61302B1 (fi) |
IL (1) | IL88765A (fi) |
IT (1) | IT1224840B (fi) |
LU (1) | LU87414A1 (fi) |
MX (1) | MX14331A (fi) |
NL (1) | NL8803140A (fi) |
NO (1) | NO171506C (fi) |
NZ (1) | NZ227485A (fi) |
PH (1) | PH25932A (fi) |
PL (1) | PL158800B1 (fi) |
PT (1) | PT89328B (fi) |
RU (2) | RU1826971C (fi) |
SE (1) | SE8804609L (fi) |
SG (1) | SG44701A1 (fi) |
YU (1) | YU234188A (fi) |
ZA (1) | ZA889593B (fi) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2226027B (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-20 | Sandoz Ltd | Adenosine derivatives,their production and use |
FR2665362B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1994-12-09 | Cepbepe | Substance contenant, comme principe actif, une adenosine substitutee en n6 et son application. |
EP0550631B1 (en) * | 1990-09-25 | 1997-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
DK62692D0 (fi) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
US5672588A (en) * | 1992-05-20 | 1997-09-30 | Novo Nordisk A/S | Purine derivatives |
US5443836A (en) * | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
AU2546195A (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-29 | Novartis Ag | Adenosine derivatives |
GB9421133D0 (en) * | 1994-10-20 | 1994-12-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
WO1997033590A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
WO1997033591A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
AR020590A1 (es) | 1998-06-02 | 2002-05-22 | Cadus Pharmaceutical Corp | 7-diazapurina-n-6 sustituida, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la comprenden |
US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
US6664252B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
GB9930077D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB9930083D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
GB0106867D0 (en) | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Glaxo Group Ltd | Process |
EP1258247A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes |
CA2468673C (en) | 2001-11-30 | 2011-01-25 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine a1 and a3 receptors and uses thereof |
KR20040068317A (ko) | 2001-12-20 | 2004-07-30 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 피리미딘 a₂b 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및용도 |
US20030229067A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-12-11 | Arlindo Castelhano | Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
EP1633371A1 (en) * | 2003-04-24 | 2006-03-15 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter |
TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
US20050118262A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-06-02 | Jack Aurora | Controlled release formulation |
AU2006320578B2 (en) * | 2005-11-30 | 2013-01-31 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
CN101712709A (zh) * | 2008-10-06 | 2010-05-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途 |
US9102634B2 (en) | 2009-08-31 | 2015-08-11 | Manuela Franzen | Process for the preparation of (1S,4R)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes |
TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL130136C (fi) * | 1966-10-20 | |||
NL6717061A (fi) * | 1966-12-21 | 1968-06-24 | ||
DE2052596A1 (de) * | 1970-10-27 | 1972-05-04 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neuartige Verwendung von N(6)-substituierten Adenosin-Derivaten |
NL7203984A (fi) * | 1971-04-10 | 1972-10-12 | ||
BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
DE2148838A1 (de) * | 1971-09-30 | 1973-04-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
DE2157036A1 (de) * | 1971-11-17 | 1973-05-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue heterocyclisch substituierte nebularin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
DE2244328A1 (de) * | 1972-09-09 | 1974-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
DE2338705A1 (de) * | 1973-07-31 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
DE2338963A1 (de) * | 1973-08-01 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
DE2426682A1 (de) * | 1974-06-01 | 1975-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
ZA857998B (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-28 | Warner Lambert Co | N6-substituted adenosines |
AU579412B2 (en) * | 1984-10-26 | 1988-11-24 | Warner-Lambert Company | N` - substituted adenosines |
-
1987
- 1987-12-23 GB GB878729994A patent/GB8729994D0/en active Pending
-
1988
- 1988-12-21 DK DK713488A patent/DK170894B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 SE SE8804609A patent/SE8804609L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 EP EP88312231A patent/EP0322242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 PT PT89328A patent/PT89328B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 BE BE8801427A patent/BE1002167A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NO NO885719A patent/NO171506C/no unknown
- 1988-12-22 IL IL88765A patent/IL88765A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NL NL8803140A patent/NL8803140A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 NZ NZ227485A patent/NZ227485A/en unknown
- 1988-12-22 GB GB8829983A patent/GB2212498B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 SG SG1996005914A patent/SG44701A1/en unknown
- 1988-12-22 ZA ZA889593A patent/ZA889593B/xx unknown
- 1988-12-22 DE DE3856154T patent/DE3856154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 CA CA000586787A patent/CA1320195C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 GR GR880100856A patent/GR1000307B/el unknown
- 1988-12-22 ES ES8803906A patent/ES2012927A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 RU SU884613189A patent/RU1826971C/ru active
- 1988-12-22 FI FI885943A patent/FI90429C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 IE IE384588A patent/IE61302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 HU HU886569A patent/HU203364B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 IT IT8848714A patent/IT1224840B/it active
- 1988-12-23 YU YU02341/88A patent/YU234188A/xx unknown
- 1988-12-23 CN CN88108757A patent/CN1024198C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-23 CH CH4777/88A patent/CH677495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 MX MX1433188A patent/MX14331A/es unknown
- 1988-12-23 DE DE3843609A patent/DE3843609A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 PL PL1988276697A patent/PL158800B1/pl unknown
- 1988-12-23 AU AU27401/88A patent/AU612747B2/en not_active Expired
- 1988-12-23 JP JP63323836A patent/JP2736088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 LU LU87414A patent/LU87414A1/fr unknown
- 1988-12-23 KR KR1019880017330A patent/KR890009967A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 PH PH37978A patent/PH25932A/en unknown
- 1988-12-23 FR FR888817132A patent/FR2629715B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 AT AT0315488A patent/ATA315488A/de not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-11-03 US US07/431,089 patent/US5032583A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-16 AU AU85894/91A patent/AU8589491A/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 CZ CS914039A patent/CZ403991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-24 RU SU925010893A patent/RU2060996C1/ru active
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110345A patent/HK1009650A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90429B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita | |
US6087490A (en) | Dinucleotide and oligonucleotide analogues | |
FI93217C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
EP0269025A2 (en) | Rebeccamycin analogs | |
AU2005320374A1 (en) | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine | |
US5430027A (en) | 2-chloro-N6 -substituted adenosines, their pharmaceutical compositions, and activity in treating ischemias | |
CA2159628A1 (en) | Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same | |
JP2008515968A (ja) | 2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
EP2456778A1 (en) | Process for producing flurocytidine derivatives | |
EP0448550B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE LA DEOXY-2'-URIDINE SUBSTITUEE EN POSITION 5, 3' ou 5' PAR DES GROUPEMENTS ALPHA-AMINO ACYLES, PROCEDE POUR LEUR OBTENTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
EP2045258B1 (en) | 3'-ethynylcytidine derivative | |
US6750335B2 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
CN110272462B (zh) | 制备化合物的方法 | |
Shuto et al. | Synthesis of sugar-modified analogs of bredinin (mizoribine), a clinically useful immunosuppressant, by a novel photochemical imidazole ring-cleavage reaction as the key step 1 | |
EP0850248B1 (en) | Compositions and methods for the synthesis of organophosphorus derivatives | |
AU640776B2 (en) | Synthesis of nucleotide and nucleoside derivatives | |
US8404660B2 (en) | Method of obtaining of 4-N-furfurylcytosine and/or its derivatives, an anti-aging composition and use of 4-N-furfurylcytosine and/or its derivatives in the manufacture of anti-aging composition | |
JP2002500617A (ja) | 有機リン誘導体の合成方法および組成物 | |
JPH06135988A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
GB2167419A (en) | Imidazopyridazine derivatives | |
JPH06135989A (ja) | ヌクレオシド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |