HU203364B - Process for producing adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU203364B HU203364B HU886569A HU656988A HU203364B HU 203364 B HU203364 B HU 203364B HU 886569 A HU886569 A HU 886569A HU 656988 A HU656988 A HU 656988A HU 203364 B HU203364 B HU 203364B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- hydroxycyclopentyl
- formula
- trans
- adenosine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
-1HU 203364Β tál (például l,l,3,3-tetraizopropil-diszilox-l,3-diilcsoporttal) is védhetünk. A (Π), (ΙΠ), (TV) és (V) általános képletű vegyületek különösen előnyös védett alakjai az izopropilidén-, a triacetil-, a tribenzoil- és atri-terc-butil-dbnetil-szilil-származékok.
Az RNH2 általános képletű vegyületek számára megfelelő N-védőcsoportok az aril-metil-csoportok (például a benzilcsoport); az acilcsoportok (például az acetilcsoport); és a szililcsoport (például trimetilszilil-csoport).
Egy további eljárás (D) szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek védett származékaiból a védőcsoportok eltávolításával.
A védőcsoportokat ismert módon, például az „Protective Groups in Organic Synthesis” (T.W. Greene John Wiley and Sons, 1981) irodalmi helyen leírtak szerint távolíthatjuk el.
így például az acil hidroxil-védőcsoport eltávolítható metanollal, bázis, így kálium-karbonát, tercbutil-amin vagy ammónia jelenlétében. Az izopropilidén-csoport eltávolítható savval katalizált hidrolízissel (például trifluor-ecetsavat vagy kénsavat használva). A terc-butil-dimetil-szilil-csoport eltávolítható lúgos hidrolízissel (például nátrium-hidroxiddal etanolban).
Az N-benzil-csoport eltávolítható katalizátor (például csontszénre felvitt palládium) jelenlétében a (C) eljárásnál leírt módon lefolytatott hidrogenolízissel. Az N-acil-csoport (például acetilcsoport) vagy a trimetil-szilil-csoport savas vagy bázisos körülmények között (például híg sósav-oldatot vagy nátrium-hidroxid-oldatot alkalmazva) távolítható el.
Az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomerjeit ismert módon állíthatjuk elő, például a megfelelően aszimmetrikus kiindulási vegyületből előállítva az előzőekben leírt eljárások szerint, vagy pedig az (I) általános képletű vegyületek izomerelegyének megfelelő, ismert módon végzett, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan történő elválasztásával.
Az előző eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak sóik formájában, célszerűen fiziológiailag elfogadható sóik formájában. A toxikus sók intermedierként használhatók a fiziológiailag elfogadható sók előállításánál. Kívánt esetben a sókat a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk ismert módon.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit az <I) általános képletű vegyületeknek megfelelő sawal vagy bázissaltörténő reagáltatásával állítjuk elő megfelelő oldószer, így acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol) jelenlétében.
A fiziológiailag elfogadható sókat előállíthatjuk másik sóból is, ez lehet az (I) általános képletű vegyület másik fiziológiailag elfogadható sója.
Találmányunkat a következőkben az intermedierek és a példák kapcsán mutatjuk be. A hőmérsékleteket ’C-ban adjuk meg. Amennyiben a szerves extraktumok szárításáról beszélünk, ez vízmentes nátrium-szulfát felett történő szárítást jelent. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot (TLC) szili4 kagélen végeztük. Az oszlopkromatogrf iás vizsgálatokat szilikagélen (Merck 7734) végeztük, és az a szilikagél, amelyen a reakcióelegy adszorbeálódik, szintén Merck 7734 szilikagél, amennyiben másként nem adjuk meg. A flash-oszlopkromatográfiás vizsgálatot (FCC) szilikagélen (Merck 9385) végeztük. A Florisil 60-100 mesh (BDH szerint) méretű. A következő rövidítéseket alkalmazzuk:
A rendszer — diklór-metán:etanol:0,88 ammónia-oldat;
B rendszer — etil-acetát:metanol;
DEA—Ν,Ν-diizopropil-etil-amÍn;
THF — tetrahidrofurán.
Az 1 H-NMR-spektrum okát 250 MHz-nél vettük fel dimetil-szulfoxidban készített híg oldatokban.
7. intermedier
3-Aza-2-oxa-biciklo[2,2,1 ]-heptán-3-karbonsav-(fenil-metil)-észter
Azo-dikarbonamidot (5,0 g) kálium-hidroxidnak (7,0 g) vízben (12 ml) készített oldatával keverünk 4 ’C hőmérsékleten. Egy órán át jégfürdőn való keverés után a reakcióelegyet jég/víz eleggyel (30 ml) hígítjuk és a kapott oldatot szűrjük. A szűrletet hideg (2 ’C) etanollal (100 ml) hígítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal, metanollal és éterrel mossuk, így kálium-azodikarboxilátot (6,9 g) kapunk. A kapott terméket összekeverjük 3-aza-2oxa-biciklo[2,2,1 ]hept-5-én-3 -karbonsav-(fenil metil)-észterrel (0,82 g) száraz piridinben (60 ml) és ecetsavat (2,02 g) adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben. Egy óra elteltével további jégecetet (2,02 g) adagolunk be és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezután a diimid-prekurzor sárga színének az eltüntetése céljából további ecetsavat adagolunk be. A visszamaradó anyagot megosztjuk 0,5 m citromsav-oldat (75 ml) és etilacetát (75 ml) között és a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk eluálószerként etilacetát:ciklohexán (1:2) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (0,69 g) olajként kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia: ciklohexán-etü-acetát (2:1), Rf-0,25.
2. intermedier
N-(cisz-3-Hidroxi-ciklopentil)-karbaminsav(fenil -metil) -észter
3-aza-2-oxa-biciklo[2,2,l]heptán-3-karbonsav -(fenil-metil)-észternek (0,5 g) jégecetben (0,5 ml) készített oldatát keverés közben hozzáadjuk cinkpornak (0,35 g) ecetsav és víz (1:1; 4 ml) elegyében készített szuszpenziójához. Ezután további cinkport (0,14 g) és ecetsavat (1 ml) adagolunk be és a reakcióelegyet 16,5 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a cink feleslegét 2 n sósav-oldattal (20 ml) mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófolyadékot 8%-os nátríum-karbonát-oidattal semlegesítjük és etil-acetáttal (3x30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal (30 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. FCC-vel való tisztítás után eluálószerként etil-acetát:ciklohexán (1:1) elegyét alkalmazva olajat (120 mg) kapunk,
-2HU 203364Β amely állás közben megszilárdul és amelyet ciklohexánból átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet (70 g), op.: 62-63 ’C, kapjuk.
3. intermedier transz-N-[3-(Formil-oxi)-ciklopentil]-karbaminsav-(fenil-metil)-észter
Dietil-azodikarboxilátot (1,78 g) hozzácsepegtetünk N-(cisz-3-hidroxi-ciklopentil)-karbaminsav(fenil-metil)-észtemek (1,19 g), trifenil-foszfinnal (2,68 g) és hangyasavnak (0,47 g) THF-ben (65 ml) készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben. A kapott oldatot 2 órán át keverjük és bepároljuk, a kapott visszamaradó anyagot éterben (20 ml) keverjük mintegy -10 °C hőmérsékleten 1 órán át nitrogénlégkörben. A kapott reakcióelegyet ciklohexánnal (20 ml) hígítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és éter:ciklohexán (1:1, 3x mintegy 20 ml) elegyével mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosofolyadékot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk eluálószerként etil-acetát:ciklohexán (2:3) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (1,18 g) kapjuk, op.: 45-58 ’C.
4. intermedier transz-3-Amino-ciklopentanol-hidroklorid transz-N-[3-(Formil-oxi)-ciklopentil]-karbaminsav-(fenil-metil)-észtemek (1,1 g) etanolban (40 ml) készített oldatát kálium-karbonáttal (0,25 g) keverjük szobahőmérsékleten 1 órán át. A kapott reakcióelegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott félszilárd anyagot feloldjuk etilacetátban (50 ml), szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolban (50 ml) 5%-os, szénre felvitt palládiummal (200 mg) katalizátorként 1 atmoszféra nyomáson 20 órán át hidrogénezünk. A katalizátort ezután friss 5%-os, szénre felvitt palládiumra (200 mg) cseréljük ki és a hidrogénezést további 20 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk eluálószerként az Arendszert (40:10:1) alkalmazva. így olajat (0,26 g) kapunk, amelyet etanollal (40 ml) hígítunk 3 m etanolos sósav-oldattal megsavanyítunk és vákuumban bepárolunk. így a cím szerinti vegyületet (0,34 g) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 40:10:1) Rf=0,l.
5. intermedier
1,6-Dihidro-1 -(transz-2-hidroxí-ciklopení il) -ó -imino-9-{[2,3,5-trisz-O-(l, 1 -dimetil-etií)-dimetil-szilil]-p-D-ribofuranozil}-9H-purin
Izopropil-magnézium-kloridot (2,0 m THF-ban készített oldat; 1,23 ml) hozzáadunk 2’,3’,5’-triszO-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szililj-adenozinnal száraz THF-ban (20 ml) készített lehűtött oldatához. A reakcióelegy et 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk cíklopentén-oxidnak (0,206 g) száraz THFban (5 ml) készített oldatát és a kapott oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (50 ml) és vizet (50 ml) adunk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel (50 ml) mossuk, szárítjuk és csökkentett nyo8 máson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk az A rendszert (800:40:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet habként (0,56 g) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 800:40:1) Rf= 0,54.
6. intermedier
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-2’,3’-0(1 -metil-etüidén)-adenozin
6- Klór-9-[2’,3’-O-(l-metil-etilidén)-p-D-ribofuranozilj-purin (25,0 g), (lS,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidroklorid (12,64 g), DEA (29,67 g) és kloroform (250 ml) elegyét nitrogénlégkörben 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük mintegy 20 ’C hőmérsékletre és 1 M vizes citromsav-oldattal (2x150 ml) mossuk. Az egyesített vizes fázist kloroformmal (2x100 ml) visszaexraháljuk. Az egyesített szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, így habot kapunk. A habhoz izopropil-acetátot (750 ml) adunk és az így kapott oldatot 500 ml térfogatra pároljuk be csökkentett nyomáson, így szirupot kapunk, amelyet lehűtünk 5 °C hőmérsékletre. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, izopropil-acetáttal (2x50 ml) mossuk és vákuumban 40 ‘C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (24,8 g) kapjuk, op.: 177-178 ’C.
7. intermedier
2’,3’,5’-tri-O-Acetil-N-[(lS,transz)-2-hidroxiciklopentilj-adenozin
2',3’,5’-Tri-O-acetil-6-klór-purin-p-D-ribozid (1,06 g), (lS,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidroldorid (0,41 g) és nátrium-hidrogén-karbonát (0,50 g) izopropanolban (12 ml) készített elegyét 4 órán át visszafolyatás közben f orral juk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként a B rendszert (50:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (0,71 g) kapjuk üveges anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 50:1) Rf-0,21.
8. intermedier
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-N-(fenil
-metil)-adenozin ő-Klór-purin-p-ribozidnak (688 mg), (1 S,transz)-2-[(fenil-metil)-amino]-ciklopentanol nak (AA. Berr és mtsai: Canadian Journal of Chemistry, 1977, 55, 4180. o.) (516 mg) és DEA-nak (0,67 g) izopropanolban (20 ml) készített elegyét nitrogénlégkörben 7 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként az A rendszert (75:8:1) alkalmazva, így habot (0,86 g) kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan ismét tisztítunk eluálószerként etil-acetát:etanol (4:1) elegyét alkalmazva. így olajat (700 mg) kapunk, amelyet feloldunk etil-acetátban (10 ml) és a kapott oldatot ciklohexánra (30 ml) öntjük. így a cím szerinti vegyületet (597 mg) szilárd anyagként kapjuk,
Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 75:8:1) Rf=0,21.
-3HU 203364Β
9. intermedier
N-(cisz-2-Hidroxi-ciklopent-4-enil)-adeuozin ó-Klór-purin-p-D-ribozidnak (2,01 g), cisz-2hÍdroxi-ciklopent-4-enil-amin-hidrokloridnak (1,42 g), DEA-nak (3,19 g) és izopropanolnak (100 ml) az elegyét 22 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. A kapott oldatot szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként a B rendszert (5:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (1,7 g) habként kapjuk.
Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 50:8:1) Rf=0,ll.
Elemanalízis a C15H19N5O5 . 0.9H2O képlet alapján:
számított: C: 49,3, H: 5,7, N: 19,2%, talált: C: 49,5, H: 5,6, N: 18,9%.
A kiindulási cisz-2-hidroxi-ciklopent-enilamint a következőképpen állítjuk elő.
Ecetsavanhidridet (20,8 ml) hozzácsepegtetünk keverés közben transz-2-amino-3-ciklopentéa-lol-tozilátnak (40 g, 0,148 mól) és nátrium-karbonátnak (47 g) vízben (200 ml) készített hideg (0 °C) oldatához. 4 óra elteltével a reakcióelegyet diklórmetánnal (400 ml) extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, így a nyers acetamidot barna, szilárd anyagként kapjuk (21 g). A kapott terméket feloldjuk diklór-metánban (300 ml), lehűtjük (0 °C) és cseppenként tionil-kloriddal (32,4 ml) kezeljük. A reakcióelegyet három órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így barna olajat kapunk (28 g). A kapott terméknek 2 n sósav-oldatban (300 ml) készített oldatát 3 és fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk (20,5 g). Vékonyrétegkromatográfia éíer/MeOH (4:1) elegyben, Rf= 0,23.
A kapott termékből egy mintát (1,0 g) etil-acetáttal triturálunk, így a cím szerinti vegyületet világosbarna porként kapjuk (950 mg), olvadáspont: 128130 °C.
Elemanalízis a C5H9NO ,HC1 képlet alapján: számított: C: 43,78, H: 7,29,10,00%, talált: C: 44,29, H: 7,43, N: 10,33%.
10. intermedier
2-Klór-N-[(lS,transz)-2-hidroxi-ciklopentil]-a denozin
2,6- Diklór-9-(2’,3’,5’-tri-O-bezoil-p-D-ribufuranozil)-9H-purinnal (1,68 g), (lS,transz)-2-aminociklopentanol-hidrokloridnak (380 mg) és DEAnak (1,4 ml) izopropanolban (25 ml) készített elegyét 5,5 órán át nitrogénlégkörben keverés és viszszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagnak metanolban (25 ml) készített oldatát vizes ammónium-hidroxid-oldattal (2 ml) kezeljük. Akapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként az A rendszert (75:8:1) alkalmazva, így habot (570 mg) kapunk. A habot feloldjuk etil-acetátban (10 ml) és a kapott oldatot ciklohexánra (80 ml) öntjük, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot és a kristályosítási folyadékot egyesítjük, vákuumban bepá6 roljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk metanolos ammóniában (10 ml). Akapott oldatot hagyjuk 4 órán át állni, majd vákuumban bepároljuk. így olajat (570 mg) kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk eluálószerként az A rendszert (50:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (212 mg) kapjuk.
Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 50:8:1) Rf=0,16.
Elemanalízis a C15H20CIN3O5 · 0,5C2HóO . 0,6H2O képlet alapján:
számított: C: 45,85, H: 5,7, N: 16,7%, talált: C: 45,9, H: 5,55, N: 16,7%.
1. példa
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-adenozin
6-Klór-purin-p-D-ribozidnak (2,87 g) és (1 S,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidrokloridnak (1,38 g) az elegyét DEA-t (3,87 g) tartalmazó izopropanolban (100 ml) visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át. A lehűtött reakcióelegyhez szilikagélt (20 g) adunk és az így kapott szuszpenziót csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz hordozót szilikagélsozlopra (250 g) visszük és a B rendszerrel (9:1) eluáljuk. A megfelelő eluátumokat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így fehér port kapunk, amelyet etil-acetátból és metanolból kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér porként (2,3 g) kapjuk, op.: 163-164 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9: l)Rf= 0,23.
2. példa
N- [(lR,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-andenozin ó-Klór-purin-p-D-ribozidnak (2,87 g) és (lR,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidrokIoridn ak (AA. Barr és mtsai: Canadian Journal of Chemistry, 1977,55,418O.0.) (1,38 g) az elegyét DEA-t (3,87 g) tartalmazó izopropanolban (100 ml) visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át. Lehűlés után por válik ki, amelyet szűrünk, propán-2-ol-lal (50 ml) mosunk és vákuumban szárítunk. így a cím szerinti vegyületet (2,35 g) kapjuk, op.: 235-236 °C.
Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9:1) Rf= 0,23.
3. példa
N-(2p-Hidroxi-2-metil-ciklopentil)-adenozin
6-klór-purin-p-D-ribozidnak (1,0 g) és transz-2amino-1 -metil-ciklopentanol-hidrokloridnak (T. Wagner-Jauregg, M. Roth, Chem. Berichte, 1960, 93.3036. ol) (0,55 g) DEA-t (1,35 g) tartalmazó izopropanolba n(50 ml) készített elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk a B rendszert (9:1) alkalmazva, így port kapunk, amelyet izopropil-acetátból és metanolból kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet (0,75 g) kapjuk.
Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9:1) Rf= 0,35.
Elemanalízis a C16H23N5O5 . OJC5H10O2 .. 0.75H2O képlet alapján:
-4HU 203364 Β számított: C: 51,5, H: 6,5, N: 18,05%, talált: C: 50,9, H: 6,6, N: 18,0%.
4. példa
N-(cisz-3-Hidroxi-ciklopentü)-adenozin ó-Klór-purin-p-D-ribozidnak (1,0 g), cisz-3amino-ciklopentanolnak (0,48 g) és DEA-nak (0,96 g) az elegyét izopropanolban (50 ml) keverünk 30 órán át visszafolyatás közben. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és vákuumban bepároljuk. FCC-vel történő tisztítással eluálószerként az A rendszert (50:10:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (0,9 g) habként kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 50:10:1) Rf = 0,4.
Elemanalízis a C15H21N5O5 . 0.5H2O . 0,2C4H8O2 képlet alapján: számított: C: 50,1, H: 6,2, N: 19,0%, talált: C: 50,3, H: 6,3, N: 18,9%.
5. példa
N-(cÍsz-2-Hidroxi-ciklopentil)-adenozin
N-(cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-enil)-adenozinn al (1,6 g), 5%-os, csonszénre felvitt platinának (0,3 g) és etanolnak (80 ml) az elegyét hidrogén jelenlétében 20 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (50 ml) és a kapott oldatot bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet (1,2 g) habként kapjuk.
Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 30:8:1)
Rf-0,30.
Elemanalízis a C15H21N5O5 . 0,3CH40.0.5H2O képlet alapján:
számított: C: 49,6, H: 6,3, N: 18,9%, talált: C:49,6,H:6,15,N: 19,1%.
6. példa
N-(transz-2-Hidroxi-ciklopentil)-adenozin
6-Klór-purin-p-D-ribozidnak (1,15 g), transz-2amino-ciklopentanolnak (0,41 g), trietil-aminnal (0,41 g) és izopropanolnak (50 ml) az elegyét 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez további transz-2-amino-ciklopentanolt (0,080 g) és trietil-amint (0,080 g) adunk és a melegítést 4 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként az A rendszert (30:8:1) alkalmazva. így szilárd anyagot (0,48 g) kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan újra tisztítunk eluálószerként a B rendszert (12:1) alkalmazva. így habot kapunk, amelyet éterrel triturálunk és így a cím szerinti vegyületet (0,31 g) kapjuk a diasztereoizomerek 2:1 arányú elegyeként.
Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 12:1) Rf-0,35.
Elemanalízis a C15H21N5O5 . 0,17(C2H5)O. 0,5H2O képlet alapján:
számított: C: 50,5, H: 6,4, N: 18,8%, talált: C: 50,8, H: 6,25, N: 18,8%.
7. példa
N-(transz-3-Hidroxi-ciklopentil)-adenozin
6-Kiór-purin-p-D-ribozidot (0,63 g), transz-3amino-ciklopentanol-hidrokloridot (0,3 g) ésDEAt (0,63 g) izopropanolban (30 ml) keverünk visszaf o12 lyatás közben 3,5 napon át. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ekkor csapadék válik ki, amelyet metanol adagolásával feloldunk. A kapott oldatot szilikagélen (Merck 9385) adszorbeáljuk és FCC-vel tisztítjuk eluálószerként a B rendszert (3:1) alkalmazva.
így port kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan (Merck 7734) tovább tisztítunk eluálószerként a B rendszert (3:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (44 mg) kapjuk a diasztereoizomerek 52:48 arányú elegyeként. Op.: 208-210 ’C.
ffl-NMR: 1,4-2,2(6H, m), 3,5-3,78 (2H, m), 3,99 (ÍH, m), 4,1 -4,2 (ÍH, m), 4,2-4,3 (ÍH, m), 4,55 (ÍH, d), 4,62 (ÍH, m), 4,8 (ÍH, széles m), 5,22 (ÍH, d), 5,42-5,52 (2H, m), 5,9 (1H, d), 7,82 (ÍH, széles d), 8,2 (ÍH, széles), 8,83 (lH,s).
8. példa
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-adenozin-fumarát(l:l)
Fumársavat (1,2 g) hozzáadunk N-[(lS,transz)2-hidroxi-ciklopentilj-adenozinnal (7,03 g) izopropanolban (105 ml) készített oldatához visszafolyatás közben. A kapott forró oldatot szűrjük és a szűrletet lehűtjük és hagyjuk kristályosodni. 2 órán át 20 ’C hőmérsékleten való állás után a kristályos terméket szűréssel izoláljuk, izopropanollal (1θ ntl) mossuk és vákuumban 50 ’C hőmérsékleten 20 órán át szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (6,5 g) kapjuk,op.: 179-180 ’C. A vegyület íffomatográfiás viselkedése hasonló a szabad bázisból vett hiteles minta viselkedéséhez.
9. példa
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil)-adenozi n-(lS)-(+)-10-kámf orszulf onsavsó
N-[( 1 S,transz)-2-hidroxi-ciklopentil]-adenozin nal (3,51 g) és (lS)-(+)-10-kámforszulfonsavnak (2,44 g) izopropanolban (35 ml) készített elegyét nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk, míg tiszta oldatot kapunk. A kapott oldatot izopropil-acetáttal (50 ml) hígítjuk és a reakcióelegyet keverés közben lehűtjük mintegy 25 °C hőmérsékletre. A kapott kristályos anyagot szűréssel izoláljuk, izopropanokizopropil-acetát (1:2; 2x15 ml) elegyével mossuk és vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (5,31 g) kapjuk, op.: 150-152 °C.
Elemanalízis a C25H36N5O9S képlet alapján: számított: C:51,4,H:6,4,N: 12,0,S:5,5%, talált: C: 51,25, H: 6,7, N: 11,9, S: 5,3%.
10. példa
N-f(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-adenozin
6- Klór-9-[2’,3’-O-(l -metil-etilidén)-p-D-ribofuranozilj-purinnak (8,0 g), (lS,transz)-2-aminociklopentanol-hidrokloridnak (4,0 g), DEA-nak (12,7 ml), kloroformnak (70 ml) és izopropanolnak (J 0 ml) az elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben 18 órán át. A kapott oldatot lehűtjük 25 °C hőmérsékletre és 1 m citromsav-oldattal (2x80 ml) mossuk, a vizes fázist kloroformmal (2x40 ml) visszaextraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 1 m kénsav-oldattal (50 ml + 25 ml) extraháljuk és a savas extraktumot ldoro7
-5HU 203364Β formmal (40 ml) mossuk. Az egyesített kénsavas oldatot 2 órán át 20 ’C-on hagyjuk állni. A kapott savas oldathoz kálium-karbonátot (50 g) adunk és a reakcióelegyet izopropanollal (2x50 ml) extraháljuk. Az izopropanolos extraktumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet metanollal (50 ml) hígítunk és ismét bepárolunk A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (20 ml) a visszafolyatási hőmérsékleten és etil-acetátot (80 ml) adunk hozzá. A kapott oldatot szűrjük és keverjük a kristályosodás megindulása céljából. 4 óra elteltével a kapott szilárd kristályos anyagot szűréssel izoláljuk, etil-acetáttal (20 ml) mossuk és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (4,81 g) kapjuk, op.: 162-163 ’C. Avegyület kromatográfiásan hasonlóan viselkedik, mint a hiteles minta.
11. példa
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]adenozin ó-Klór-purin-p-D-ribozidnak (30,0 g), (1 S,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidrokloridnak (15,0 g) és vízmentes nátrium-karbonátnak (30,0 g) terc-butanolban (300 ml) készített szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben 21 órán át. A kapott szuszpenziót hagyjuk 72 ’C hőmérsékletre lehűlni, szűrjük és az összegyűjtött szilárd anyagot forró (75 ’C terc-butanollal (2x60 ml) mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, így habot kapunk. A habot feloldjuk metanolban (55 ml) a visszafolyatási hőmérsékleten és etil-acetátot (550 ml) adunk hozzá cseppenként 0,5 óra alatt a visszafolyatás (mintegy 65 ’C) fenntartása közben. A kapott szuszpenziót nitrogénlégkörben keverjük 1,5 órán át és lehűtjük 25 ’Ck hőmérsékletre, majd 20-25 ’C hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán át. A kapót t szilárd anyagot kiszűrjük, a B rendszerrel (10:1; 2x60 ml) mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (31,50 g) kapjuk. Akapott termék kromatográfiásan azonos a hiteles mintával.
Elemanalízis a Cl 5H21N5O5 képlet alapján: számított: C: 51,3, H; 6,0, N: 19,9%, talált: C: 51,2, H: 6,0, N: 19,8%.
12. példa
N-(Transz-2-hidroxi-ciklopentil)-adenozin l,6-Dihidro-l-(transz-2-hidroxi-ciklopentü)-6
-amino-9-{2,3,5-trisz-O[(l,l-dimetil-etil)-dimetü -szilil]-p-D-ribofuranozü}-9H-purinnal (0,3 g) etanolban (20 ml) készített oldatát, amely 2n nátriumhidroxid-oldatot (5 ml) tartalmaz, 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként a B rendszert (9:1) alkalmazva. így fehér port kapunk, amelyet etil-acetát/metanol elegyéből kristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet (0,11 g) kapjuk az lR:lSdiasztereoizomerek 65-35 arányú elegyeként.
Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9;l)Rf= 0,26.
Elemanalízis a C15H21N5O5 . 0.6H2O képlet alapján:
számított: C: 49,7, H: 6,2, N: 19,3%, talált: C:49,5,H:6,1,N: 19,6%.
Nagyteljesítményű folyadékkromatográfia: oszlop: Spherisorb-C8 5 pm (25 cm x 4,6 mm) mozgó fázis: 10% acetonitril trietil-ammóniumfoszfát-pufferben (pH= 3,5) áramlási sebesség: 1 ml/perc retenciós idők: (ÍR,transz) 10,2 perc (65%), (IS, transz) 8,3 perc (35%)
13. példa
N-[( 1 S,transz)-N-(2-Hídroxí-ciklopentil)]-ade nozin (IS, transz)-2-Klór-N-(2-hidroxi-ciklopentil)adenozinnak (10” mg) és nátrium-acetátnak (108 mg) vízben (3,2 ml) és etanolban (8,2 ml) készített oldatát 10%-os, szénre felvitt palládium felett (50%-os vizes, 100 mg) hidrogénezzük 21 órán át. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így szilárd anyagot kapunk, amelyet feloldunk forró metanolban (4 rnl). A kapott oldatot szűrjük és etü-acetátot (2 ml) adunk a fonó oldathoz és így a cím szerinti vegyület kiválik (64 mg).
Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9:1) Rf0,24
Nagynyomású folyadékkromatográfia: oszlop: Spherisorb-C8 5 pm (25 cm x 4,6 mm) mozgó fázis: 25% acetonitril trietil-ammóniumfoszfát-pufferben (pH 3,5) áramlási sebesség: 1 ml/perc retenciós idő: 9,6 perc (azonos a hiteles mintával).
14. példa
N-[( 1 S,transz)-2-Hidroxi-cildopentil]-adenozin
N-[( lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentü]-2’,3 ’-O[1-metil-etilidénj-adenozint (24,0 g) feloldunk trifluor-ecetsav (14,2 ml) és víz (120 ml) elegyében mintegy 20 'C hőmérsékleten és a reakcióelegyet nitrogénlégkörben keverjük 3,5 órán át. A kapott reakcióelegyhez vízmentes kálium-karbonátot (28,0 g) adunk és a reakcióelegyet ezután diklórmetánnal (48 ml) extraháljuk. A kapott reakcióelegyhez további kálium-karbonátot (68 g) adunk és a vizes fázist izopropanollal (2x48 ml) extraháljuk. Az egyesített izopropanolos extraktumot telített vizes kálium-karbonát-oldattal (24 ml) mossuk és a két vizes fázist izopropanollal (48 ml) extraháljuk. Az egyesített izopropanolos extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajhoz metanolt (120 ml) adunk és az oldószert csökkentett nyomáson enyhe vákuumban eltávolítjuk. így félszilárd anyagot kapunk, amelyet feloldunkforró etü-acetátban (120 ml) és a forró oldatot szűréssel derítjük. A szűrletet beoltjuk és mintegy 20 ’C hőmérsékleten keverjük 5 órán át. A kapott szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, a B rendszerrel (8:1; 50 ml) mossuk és vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet (17,3 g) kapjuk, op.: 159-162 ’C. Avegyület kromatográfiásan a hiteles mintához hasonlóan viselkedik.
15. példa
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-adenozin
2’,3’,5-tri-O-Acetil-N-[(lS,transz)-2-hidroxi-6HU 203364Β ciklopentilj-adenozinnal (0,34 g) metanolban (7 ml) készített, terc-butil-amint (3 ml) tartalmazó oldatát 16 órán át 23 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott oldatot szárazra pároljuk és a visszamaradó terc-butil-amint metanollal végzett azeotróp desztillálással eltávolítjuk. így üvegszerű anyag marad vissza. A kapott anyag egy részét (0,19 g) metanol és etil-acetát (1:20) elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (0,15 g) kapjuk, op.: 160— 163 °C. A vegyület kromatográfiás viselkedése azonos a hiteles mintával.
16. példa
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentü]-adenozin
N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-N-(fenil
-metil)-adenozinnal (0,2 g) etanolban (50 ml) készített oldatát 45 °C hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátor (0,1 g) alkalmazásával hidrogénezzük. 18 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (0,075 g) kapjuk, op.: 162-163 °C. A vegyület kromatográfiás viselkedése megfelel a hiteles mintának.
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R jelentése ciklopentilcsoport, amely hidroxilcsoporttal és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve — valamint sóik és szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben L jelentése lehasadó csoport — vagy védett származékát RNH2 általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése a megadott — vagy sójával vagy védett származékával reagáltatjuk bázisos körülmények között, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a megadott — vagy védett származékát bázis jelenlétében történő melegítéssel átrendeződésnek vetünk alá, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben
X jelentése hidrogénatom és
R’ jelentése ciklopentilcsoport, amely hidroxil csoporttal és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, vagy
X jelentése klóratom és
R* jelentése az előzőekben meghatározott R cső 16 port — vagy védett származékát hidrogénezzük és kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
d) az 0) általános képletű vegyület védett származékából a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott 0) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk vagy a kapott sót az 0) általános képletű vegyületté vagy másik sóvá alakítjuk és kívánt esetben a kapott racemátokat a kívánt enantiomerekké rezolváljuk.
2. Az 1. igénypont b) eljárása szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet vagy védett származékát alkalmazunk, amelyet úgy állítunk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet vagy védett származékát erős bázissal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet az R csoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R helyén 2-hidroxi-ciklopeutii-, 2-hidroxi-2-metil-ciklopentil- vagy 3-hidroxi-ciklopentil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás Rhelyén 2-hidroxi-ciklopentil- vagy 2-hidroxi-2-metil-ciklopentil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. az 1. igénypont szerinti eljárás N-[(lS,transz)2-hidroxi-ciklopentil]-adenozin vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására,azzal jellemezve, hogy megfeleően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[( 1 S.transz)2-hidroxi-ciklopentilj-adenozin vagy N[(lR,transz)-2-hidroxi-ciklopentil]-adenozin vagy ezek elegye, vagy fiziológiailag elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(cisz-2-hidroxi-ciklopentil)-adenozin vagy N-(2p-hidroxi-2metil-ciklopentil)-adenozin vagy fiziológiailag elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás alapján előállított — a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729994A GB8729994D0 (en) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48903A HUT48903A (en) | 1989-07-28 |
| HU203364B true HU203364B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=10628947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886569A HU203364B (en) | 1987-12-23 | 1988-12-22 | Process for producing adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032583A (hu) |
| EP (1) | EP0322242B1 (hu) |
| JP (1) | JP2736088B2 (hu) |
| KR (1) | KR890009967A (hu) |
| CN (1) | CN1024198C (hu) |
| AT (1) | ATA315488A (hu) |
| AU (2) | AU612747B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002167A5 (hu) |
| CA (1) | CA1320195C (hu) |
| CH (1) | CH677495A5 (hu) |
| CZ (1) | CZ403991A3 (hu) |
| DE (2) | DE3856154T2 (hu) |
| DK (1) | DK170894B1 (hu) |
| ES (1) | ES2012927A6 (hu) |
| FI (1) | FI90429C (hu) |
| FR (1) | FR2629715B1 (hu) |
| GB (2) | GB8729994D0 (hu) |
| GR (1) | GR1000307B (hu) |
| HK (1) | HK1009650A1 (hu) |
| HU (1) | HU203364B (hu) |
| IE (1) | IE61302B1 (hu) |
| IL (1) | IL88765A (hu) |
| IT (1) | IT1224840B (hu) |
| LU (1) | LU87414A1 (hu) |
| MX (1) | MX14331A (hu) |
| NL (1) | NL8803140A (hu) |
| NO (1) | NO171506C (hu) |
| NZ (1) | NZ227485A (hu) |
| PH (1) | PH25932A (hu) |
| PL (1) | PL158800B1 (hu) |
| PT (1) | PT89328B (hu) |
| RU (2) | RU1826971C (hu) |
| SE (1) | SE8804609L (hu) |
| SG (1) | SG44701A1 (hu) |
| YU (1) | YU234188A (hu) |
| ZA (1) | ZA889593B (hu) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2226027B (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-20 | Sandoz Ltd | Adenosine derivatives,their production and use |
| FR2665362B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1994-12-09 | Cepbepe | Substance contenant, comme principe actif, une adenosine substitutee en n6 et son application. |
| DK0550631T3 (da) * | 1990-09-25 | 1997-01-20 | Rhone Poulenc Rorer Int | Forbindelser med blodtrykssænkende virkning og virkning mod iskæmi |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
| DK62692D0 (hu) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| US5672588A (en) * | 1992-05-20 | 1997-09-30 | Novo Nordisk A/S | Purine derivatives |
| US5443836A (en) * | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
| CN1147815A (zh) * | 1994-05-10 | 1997-04-16 | 山道士有限公司 | 腺苷衍生物 |
| GB9421133D0 (en) * | 1994-10-20 | 1994-12-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU2022497A (en) * | 1996-03-13 | 1997-10-01 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| WO1997033591A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
| US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| MXPA00011889A (es) | 1998-06-02 | 2003-04-25 | Osi Pharm Inc | Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso. |
| US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6664252B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
| US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| GB9930077D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9930083D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| GB0106867D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1258247A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes |
| EP1450811B1 (en) | 2001-11-30 | 2009-10-21 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof |
| CN1620294A (zh) | 2001-12-20 | 2005-05-25 | Osi药物公司 | 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途 |
| CN1816551A (zh) | 2001-12-20 | 2006-08-09 | Osi药物公司 | 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途 |
| US20050009776A1 (en) * | 2003-04-24 | 2005-01-13 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter |
| TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| WO2005025545A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson |
| WO2007064795A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| CN101712709A (zh) * | 2008-10-06 | 2010-05-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途 |
| AU2010288864A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-04-19 | Lonza Ltd | Process for the preparation of (1S,4R)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes |
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130136C (hu) * | 1966-10-20 | |||
| NL6717061A (hu) * | 1966-12-21 | 1968-06-24 | ||
| DE2052596A1 (de) * | 1970-10-27 | 1972-05-04 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neuartige Verwendung von N(6)-substituierten Adenosin-Derivaten |
| NL7203984A (hu) * | 1971-04-10 | 1972-10-12 | ||
| BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
| DE2148838A1 (de) * | 1971-09-30 | 1973-04-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2157036A1 (de) * | 1971-11-17 | 1973-05-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue heterocyclisch substituierte nebularin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE2244328A1 (de) * | 1972-09-09 | 1974-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338705A1 (de) * | 1973-07-31 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338963A1 (de) * | 1973-08-01 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2426682A1 (de) * | 1974-06-01 | 1975-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| ZA857998B (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-28 | Warner Lambert Co | N6-substituted adenosines |
| AU579412B2 (en) * | 1984-10-26 | 1988-11-24 | Warner-Lambert Company | N` - substituted adenosines |
-
1987
- 1987-12-23 GB GB878729994A patent/GB8729994D0/en active Pending
-
1988
- 1988-12-21 SE SE8804609A patent/SE8804609L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 DK DK713488A patent/DK170894B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 ES ES8803906A patent/ES2012927A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 SG SG1996005914A patent/SG44701A1/en unknown
- 1988-12-22 NL NL8803140A patent/NL8803140A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 FI FI885943A patent/FI90429C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 CA CA000586787A patent/CA1320195C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 GR GR880100856A patent/GR1000307B/el unknown
- 1988-12-22 HU HU886569A patent/HU203364B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 EP EP88312231A patent/EP0322242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 IL IL88765A patent/IL88765A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 PT PT89328A patent/PT89328B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 RU SU884613189A patent/RU1826971C/ru active
- 1988-12-22 NO NO885719A patent/NO171506C/no unknown
- 1988-12-22 IE IE384588A patent/IE61302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NZ NZ227485A patent/NZ227485A/en unknown
- 1988-12-22 BE BE8801427A patent/BE1002167A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 DE DE3856154T patent/DE3856154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 GB GB8829983A patent/GB2212498B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 ZA ZA889593A patent/ZA889593B/xx unknown
- 1988-12-23 CN CN88108757A patent/CN1024198C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-23 YU YU02341/88A patent/YU234188A/xx unknown
- 1988-12-23 MX MX1433188A patent/MX14331A/es unknown
- 1988-12-23 AT AT0315488A patent/ATA315488A/de not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 DE DE3843609A patent/DE3843609A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 LU LU87414A patent/LU87414A1/fr unknown
- 1988-12-23 JP JP63323836A patent/JP2736088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 CH CH4777/88A patent/CH677495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 PL PL1988276697A patent/PL158800B1/pl unknown
- 1988-12-23 FR FR888817132A patent/FR2629715B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 KR KR1019880017330A patent/KR890009967A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 IT IT8848714A patent/IT1224840B/it active
- 1988-12-23 AU AU27401/88A patent/AU612747B2/en not_active Expired
- 1988-12-23 PH PH37978A patent/PH25932A/en unknown
-
1989
- 1989-11-03 US US07/431,089 patent/US5032583A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-16 AU AU85894/91A patent/AU8589491A/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 CZ CS914039A patent/CZ403991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-24 RU SU925010893A patent/RU2060996C1/ru active
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110345A patent/HK1009650A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203364B (en) | Process for producing adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP3830999B2 (ja) | ２，２−ジフルオロ−３−カルバモイルリボーススルホネート化合物およびβ−ヌクレオシドの製造方法 | |
| WO1999001420A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede | |
| WO2008144980A1 (fr) | Procédé de préparation et intermédiaires de la capécitabine | |
| JP4700693B2 (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| JPH0673086A (ja) | 立体選択的な陰イオングリコシル化法 | |
| JP2810034B2 (ja) | ２’，２’−ジフルオロヌクレオシド類の改良製造法 | |
| JP2012533618A (ja) | フルオロシチジン誘導体の製造プロセス | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| JPH09309896A (ja) | コルヒチン誘導体をグリコシド化する方法、及びその生成物 | |
| JPH08217788A (ja) | １−ｎ−エチルシソマイシンの製造方法 | |
| AU2019213664B2 (en) | Methods for producing (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol | |
| JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| US20020146737A1 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
| Vince et al. | 6-Deoxycarbovir: a xanthine oxidase activated prodrug of carbovir | |
| JPS61263995A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| EP1960378A1 (en) | A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate | |
| AU659008B2 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| JP5192807B2 (ja) | シュードウリジン保護体の安定結晶 | |
| IE70731B1 (en) | Synthesis of nucleotide and nucleoside derivatives | |
| JP2002293792A (ja) | ヌクレオシド又は糖のフッ素化誘導体の製造方法 | |
| KR0130942B1 (ko) | 3'-아지도-3'-데옥시티미딘의 제조방법 | |
| JP2002332270A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| JP2007137843A (ja) | リボフラノース化合物およびプリンヌクレオシド化合物の製造方法 | |
| JPH07116213B2 (ja) | 新規なｎ▲上６▼，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |