DK170894B1 - Adenosinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne - Google Patents
Adenosinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK170894B1 DK170894B1 DK713488A DK713488A DK170894B1 DK 170894 B1 DK170894 B1 DK 170894B1 DK 713488 A DK713488 A DK 713488A DK 713488 A DK713488 A DK 713488A DK 170894 B1 DK170894 B1 DK 170894B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- group
- adenosine
- formula
- trans
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 170894 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte adenosin-derivater, fremgangsmåder til fremstilling af dem, farmaceutiske præparater indeholdende dem og deres brug ved fremstilling af medicin. Forbindelserne virker som lipolysein-5 hibitorer.
GB patentskrift nr. 1.143.150 beskriver forbindelser med den almene formel I
R A-X-B \ /
N
-N
AV
HOH^C vAj Π
OH OH
hvor Y er et halogenatom eller en hydroxylgruppe, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, A er en mættet eller 10 umættet, ligekædet, forgrenet eller cyclisk alifatisk kulstofgruppe som kan være substitueret med en eller flere hydroxyl- og/eller acyloxygrupper, X er en valensbinding, et oxygen- eller svovlatom eller en eventuelt substitueret alkyleret eller acyleret iminogruppe og B er et hydrogenatom 15 eller en eventuelt substitueret phenyl- eller naphthylgruppe.
Disse forbindelser siges at have virkning på hjertet og blodkredsløbet.
Der findes ikke eksempel på nogen forbindelse hvor -A-X-B er en cycloalkyl- eller cycloalkenylring som er substitueret med 20 en hydroxygruppe, og der er ikke antydning i GB patentskrift nr. 1.143.150 af at nogen af de beskrevne forbindelser har anti-lipolytisk virkning.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2052596 kendes ligeledes 2-chlor-adenosiner, hvis 6-aminogruppe er substitueret med DK 170894 B1 2 cyclopentyl eller cyclohexyl, med antilipolytisk og anti-hyperlipidæmisk virkning.
Der er nu fundet en hidtil ukendt gruppe af N(6)-monosubstituerede adenosinderivater som afviger strukturelt fra de 5 tidligere beskrevne ved bl.a. ikke at være 2-halogenerede, og som virker signifikant mere selektivt som lipolyseinhibitorer end de kendte forbindelser.
Ved den foreliggende opfindelse er der således tilvejebragt forbindelser med den almene formel I
RNH
-N
Λ JQ 1 x n ir
OH OH
10 hvor X er et hydrogenatom eller en methylgruppe; R er en cycloalkyl- eller cycloalkenylring med 5-8 kulstofatomer og substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt tillige substitueret med en C^.galkylgruppe; samt salte og solvater deraf, navnlig fysiologisk acceptable salte eller solvater 15 deraf.
Det vil forstås at når gruppen R indeholder et eller flere asymmetriske kulstofatomer så indbefatter opfindelsen alle diastereomerer og blandinger deraf.
I nærværende beskrivelse refererer betegnelsen cycloalkenyl 20 til en 5- til 8-leddet ring indeholdende en enkelt dobbeltbinding.
Særlige eksempler på gruppen R er: DK 170894 B1 3 HO HO HO^^Me o-o-tj T5 a.
-Q -Q ·* -Q
OH HO HO Me
Egnede fysiologisk acceptable salte af forbindelser med den almene formel I er bl.a. syreadditionssalte afledt af uorganiske og organiske syrer som fx sulfater, fosfater, benzoa-ter, kamfersulfonater, p-toluensulfonater, metansulfonater, 5 sulfamater, askorbater, tartrater, citrater, maleater, sali-cylater, fumarater, succinater, laktater, glutarater, gluta-konater, acetater og trikarballylater. Solvaterne kan fx være hydrater.
En foretrukken klasse af forbindelser med formel I er sådanne^ 10 hvor X er et hydrogenatom.
En anden foretrukken klasse af forbindelser med formel I er sådanne, hvor gruppen R er en cycloalkyl- eller cycloalkylen-ring indeholdende 5 eller 6 kulstofatomer og substitueret med en hydroxygruppe i enhver tilgængelig stilling. Ringen kan 15 eventuelt være substitueret med en C1_3alkylgruppe (fx methyl eller ethyl). R er især en cycloalkylring indeholdende 5 eller 6 kulstofatomer og substitueret med en hydroxygruppe i enhver tilgængelig stilling, og eventuelt tillige substitueret med en C1_3alkylgruppe (fx methyl) på det samme kul-20 stofatom som hydroxygruppen.
En særlig foretrukken klasse forbindelser med formel I er den, hvor R er en 2-hydroxycyclopentyl-, 4-hydroxycyclo-hexyl-, 3-hydroxycyclohexyl- eller 2-hydroxy-2-methylcyclo-pentylgruppe.
DK 170894 B1 4
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin; N-[(IR,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og blandinger deraf; 5 N-[trans-4-hydroxycyclohexyl)-2-methyladenosin; N-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-adenosin; N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin; N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin; N- (2/3-hydroxy-2-methylcyclopentyl) -adenosin) ; 10 N-(cis-2-hydroxycyclohexyl)-adenosin og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og N-[(IR, trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og blandinger 15 deraf, navnlig N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
Forsøg med dyr har vist at forbindelser ifølge opfindelsen er lipolyseinhibitorer, dvs. at de nedsætter de plasmafrie fedtsyrekoncentrationer. Forbindelserne kan derfor bruges til 20 behandling af hyperlipidæmier. Forbindelserne kan desuden som følge af deres anti-lipolytiske virkning nedsætte forhøjede blodsukker- og ketonstofniveauer og kan derfor være værdifulde ved behandling af diabetes. Da anti-lipolytiske stoffer har hypolipidæmisk og hypofribrinogenæmisk virkning, kan 25 forbindelserne også vise anti-aterosklerotisk virkning.
Den anti-lipolytiske virkning af forbindelser ifølge opfindelsen er blevet påvist ved deres evne til at nedsætte koncentrationen af ikke-forestrede fedtsyrer (NEFA) i sultende rotter efter oral indgift.
30 En særlig vigtig gruppe af forbindelser er på grund af deres udtalte anti-lipolytiske virkning den gruppe forbindelser med formel I, hvor X er et hydrogenatom og R er en cyclopentyl- DK 170894 B1 5 ring substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt tillige substitueret med en C^.galkylgruppe (fx methyl) .
Foruden deres anti-lipolytiske virkning, kan forbindelserne med formel I påvirke hjertefunktionen ved at nedsætte hjerte-5 frekvensen og hjerteledningen. Forbindelserne kan derfor bruges ved behandling af et antal hjerte-karsygdomme, fx hjerte-arrytmi, navnlig efter myokardie-infarkt og angina pectoris. Forbindelserne kan også inhibere frigivelse af renin og således være af nytte ved behandling af for højt blodtryk og 10 hjertesvigt. Forbindelserne kan også være nyttige til påvirkning af centralnervesystemet (CNS), fx som sovemidler, beroligende midler, smertestillende midler og/eller midler mod krampe.
Det har således vist sig, at forbindelserne ifølge opfindel-15 sen er mere selektive end kendte forbindelser såsom forbindelser kendt fra DE-A-20525296; den fra dette skrift kendte forbindelse Kal95, nemlig N-cyclopentyl-2-chloradenosin, gav følgende resultater ved sammenligning med forbindelsen fra eksempel 1 nedenfor, idet virkningerne overfor 20 adenosinreceptorundertyperne Alf A2a og A2b er udtrykt som ækvi-effektive koncentrationsforhold i forhold til standardforbindelsen N-ethyl-carboxamidoadenosin (NECA):
Rotte- Human Mar- Selekti- Selekti- adipocyt neutrofil svine- vitet vitet 25 (Ax) (A2a) aorta A2a/Al A2b/Al (A2b)
Eks. 1 0,34 494 126 1450 gange 370 gange
Kal95 0,5 17 30 34 gange 60 gange 3 0 _
Det kan af disse resultater ses, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en langt højere selektivitet end de kendte forbindelser.
DK 170894 B1 6
Forbindelserne med formel I og fysiologisk acceptable salte eller solvater kan således bruges til behandling af mennesker eller dyr der lider af en tilstand ved hvilken der er en fordel i at nedsætte den plasmafrie fedtsyrekoncentration og/el-5 ler nedsætte hjerteraten og hjerteledningen.
Ved behandling af mennesker eller dyr der lider af en tilstand ved hvilket det er fordelagtigt at nedsætte den plasmafrie fedtsyrekoncentration og/eller reducere hjertefrekvensen og hjerteledningen, indgiver man en virksom mængde af en 10 forbindelse med formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf til patienten.
Det vil forstås, at henvisning til behandling omfatter både profylakse og lindring af etablerede symptomer.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater der som virk-15 somt stof indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf sammen med en farmaceutisk bærer og/eller excipient til brug i human- eller veterinærmedicinen.
Præparater ifølge opfindelsen kan formuleres til oral, buc-20 cal, parenteral eller rektal indgivelse eller i en form egnet til indgift ved inhalation eller insufflation. Oral indgivelse foretrækkes.
Tabletter og kapsler til oral indgift kan indeholde almindelige excipienter som fx bindemidler såsom stivelseslim eller 25 polyvinylpyrrolidon; fyldstoffer som fx laktose, mikrokry-stallinsk cellulose eller majsstivelse; smøremidler som fx magnesiumstearat eller stearinsyre; desintegreringsmidler som fx kartoffelstivelse, natriumkroskarmellose eller natrium-glykollatstivelse; eller befugtningsmidler som fx natrium-30 laurylsulfat. Tabletterne kan være coatede ved metoder der er velkendte for de sagkyndige. Orale flydende præparater kan være i form af fx vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eliksirer, eller kan DK 170894 B1 7 foreligge som et tørt produkt til rekonstituering i vand eller andre egnede opløsningsmidler inden brug. Sådanne flydende præparater kan indeholde almindelige additiver som fx suspensionsmidler, fx sorbitolsirup, methylcellulose eller 5 carboxymethylcellulose; emulgeringsmidler som fx sorbitan-monooleat; ikke-vandige opløsningsmidler (som fx kan være spiseolier) såsom propylenglykol eller ethylenalkohol; og konserveringsmidler som fx methyl- eller propyl-p-hydroxyben-zoater eller sorbinsyre. Præparaterne kan også indeholde 10 buffersalte, smagsstoffer, farvestoffer og sødemidler (fx mannitol) efter behov.
Til buccal indgift kan præparaterne have form af tabletter eller pastiller formuleret på almindelig vis.
Forbindelserne med formel I kan oparbejdes til parenteral 15 indgift ved bolus-injektion eller kontinuerlig infusion og kan foreligge i enhedsdosisform i ampuller eller i multi-dosisbeholdere med et konserveringsmiddel tilsat. Præparaterne kan have sådanne former som fx suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærevæsker og kan 20 indeholde hjælpestoffer som fx suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Det virksomme stof kan også være i pulverform til sammenblanding med en egnet bære-væsker som fx sterilt pyrogenfrit vand før brug.
Forbindelserne med formel I kan også oparbejdes som stikpil-25 ler, fx indeholdende almindelige suppositoriegrundlag som fx kakaosmør eller andre glycerider.
En hensigtsmæssig dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen, til indgift i mennesker (der vejer ca. 70 kg), er 2 mg til 2 g, fortrinsvis 10 mg til 1 g, af det virksomme stof pr.
30 enhedsdosis, som kan indgives fx l til 4 gange dagligt. Det vil forstås at det kan være nødvendigt at variere dosis rutinemæssigt i afhængighed af patientens alder og tilstand. Doseringen vil også afhænge af indgivelsesvejen.
DK 170894 B1 8
Det vil forstås at opfindelsen også angår anvendelse af forbindelser med formel I eller fysiologisk acceptable salte eller solvater deraf til brug ved fremstilling af lægemidler til behandling af mennesker eller dyr, der har en lidelse ved 5 hvilken man med fordel kan nedsætte den plasmafrie fedtsyrekoncentration og/eller reducere hjerteraten og hjertets ledningsevne .
Forbindelserne med formel I og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf kan fremstilles ved de i det følgende 10 beskrevne fremgangsmåder. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 11's kendetegnende del angivne. I den følgende beskrivelse har grupperne X og R betydninger der er anført foran for forbindelserne med formel I, med mindre andet er angivet.
15 Ifølge en første almindelig fremgangsmåde (A), kan en forbindelse med formel I fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel II
ΐ\-ί! tf j l
OH OH
hvor L er en afgangsgruppe (fraspaltelig gruppe) såsom et halogenatom (fx et chloratom) eller en trimethylsilyloxygrup-20 pe, eller et beskyttet derivat deraf, med en forbindelse med den almene formel RNH2 eller et salt eller beskyttet derivat deraf, under basiske forhold, eventuelt fulgt af fjernelse af enhver beskyttende gruppe, som beskrevet fx under fremgangsmåde (D). Forbindelserne med formel II og RHH2 kan være be-25 skyttet, fx som beskrevet i det følgende. En forbindelse med formel II kan således beskyttes fx som et isopropyliden-, tribenzoyl- eller triacetylderivat, og en forbindelse med formlen RNH2 kan beskyttes fx som et N-benzylderivat.
DK 170894 B1 9
Reaktionen kan passende udføres enten i fravær eller ved tilstedeværelse af et opløsningsmiddel som fx en alkohol (fx en lavtkogende alkanol som fx propan-2-ol eller t-butanol, en ether som fx tetrahydrofuran eller dioxan, et substitueret 5 amid som fx dimethylformamid, en halogeneret kulbrinte såsom chloroform, eller acetonitril, fortrinsvis ved forhøjet temperatur (fx op til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur) , i nærværelse af et egnet middel til fjernelse af syre, som fx en uorganisk base som fx natrium- eller kaliumcarbo-10 nat, eller en organisk base som fx triethylamin, diisopropyl-ethylamin eller pyridin, eller alkylenoxider som fx ethylen-oxid eller propylenoxid.
Forbindelser med formlerne II og RNH2 og beskyttede derivater deraf er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved 15 almindelige metoder, fx som beskrevet i det følgende.
Ifølge en anden generel fremgangsmåde (B), kan en forbindelse med formel I fremstilles ved omlejring af en forbindelse med den almene formel III:
NH
Rs»"\-N
“I
Λ-J
H0 I_
OH OH
eller et beskyttet derivat deraf, ved opvarmning i nærværelse 20 af en base som fx et alkalimetalhydroxid, fx·natriumhydroxid, eller et alkalimetalcarbonat, fx natriumcarbonat, og hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel som fx en vandig alkohol såsom ethanol, efterfulgt om fornødent af fjernelse af eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper. Reaktionen 25 kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur i området 50-100eC.
Forbindelser med den almene formel III og beskyttede derivater deraf kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel IV: DK 170894 B1 10 NH2 rVj x^n iv
Hcry0v|
OH OH
eller et beskyttet derivat deraf, med en stærk base som fx et grignardreagens, fx isopropylmagnesiumchlorid, fulgt af omsætning med et alkyleringsmiddel med evne til at indføre den ønskede gruppe R, fx et tilsvarende halogenhydrin eller 5 epoxid. Når R derfor fx skal være en 2- hydroxycyclopentylgruppe, kan alkyleringsmidlet være cyclopentenoxid.
Forbindelser med formel IV og beskyttede derivater deraf er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved sædvan-10 lige fremgangsmåder.
Ifølge en tredje generel fremgangsmåde (C), kan en forbindelse med formel I fremstilles ud fra andre forbindelser med formel I ved konventionelle fremgangsmåder.
Hydrogeneringen kan fx således bruges til at fremstille en 15 forbindelse med formel I, hvor R er en substitueret cycloal-kylgruppe, ud fra den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R er en substitueret cycloalkenylgruppe.
Hydrogenering ifølge den generelle fremgangsmåde (C) kan udføres ved sædvanlige fremgangsmåder, fx ved hjælp af hydrogen 20 i nærværelse af en ædelmetalkatalysator såsom palladium, raney-nikkel, platin eller rhodium. Katalysatoren kan være båret på fx trækul eller aluminiumoxid, eller man kan bruge en homogen katalysator som fx tris(triphenylfosfin)-rhrodium-chlorid. Hydrogeneringen vil almindeligvis blive udført i et 25 opløsningsmiddel som fx en alkohol såsom metanol eller ethanol, en ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, en ester såsom ethylacetat eller vand, eller i en blanding af opløs- DK 170894 B1 11 ningsmidler, fx en blanding af to eller flere af de netop nævnte, ved en temperatur i området -20 til +100°C og ved et tryk på 1-10 atmosfærer.
Det vil forstås at det under de ovennævnte omdannelser kan 5 være nødvendigt eller ønskeligt at beskytte alle følsomme grupper i de pågældende forbindelser for at undgå uønskede sidereaktioner. Det kan fx være nødvendigt at beskytte hy-droxylgrupperne i en forbindelse med formel II, III eller IV eller nitrogenatomet i en forbindelse med formlen RNH2.
10 Eksempler på egnede hydroxylbeskyttende grupper er bl.a. acyl (fx kulbrintecarbonylgrupper såsom acetyl, benzoyl, pivaloyl og oktanoyl), alkyl (fx methyl, t-butyl og metoxymethyl), aralkyl (fx benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl og p-me-toxyphenyldiphenylmethyl) og silyl (fx trialkylsilyl såsom t-15 butylmethylsilyl). Desuden kan to nabo-hydroxylgrupper være beskyttet med en alkylidengruppe (fx isopropyliden) eller med en disiloxanylgruppe (fx 1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-dityl). Særligt hensigtsmæssigt beskyttede derivater af forbindelserne II, III og IV er isopropyliden-, triacetyl-, 20 tribenzoyl- eller tri-t-butyldimethylsilylderivater.
Eksempler på egnede N-beskyttende grupper til forbindelser med formlen RNH2 er bl.a. arylmethylgrupper (fx benzyl), acylgrupper (fx acetyl) og silylgrupper (fx trimethylsilyl).
Ifølge en fjerde generel fremgangsmåde (D), kan en forbindel-25 se med formel I fremstilles ved, at man fjerner alle beskyttelsesgrupper fra et beskyttet derivat af en forbindelse med formel I. Fjernelse af beskyttelsesgruppen kan udføres ved hjælp af konventionelle teknikker som de fx er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" af T.W. Greene (John 30 Wiley and Sons, 1981).
OH-beskyttende acylgrupper kan således fx fjernes ved hjælp af metanol i nærværelse af en base som fx kaliumcarbonat, t-butylamin eller ammoniak. En isopropylidengruppe kan fjernes DK 170894 B1 12 ved syrekatalyseret hydrolyse, fx ved hjælp af trifluoreddi-kesyre eller svovlsyre. t-Butyldimethylsilylgrupper kan fjernes ved alkalisk hydrolyse, fx ved hjælp af natriumhydroxid i ethanol.
5 En N-benzylgruppe kan spaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator såsom palladium på trækul, fx som beskrevet under fremgangsmåde (C). En N-acylgruppe, fx en acetylgruppe eller en trimethylsilylgruppe kan fjernes under sure eller basiske forhold, fx ved hjælp af fortyndet saltsyre eller na-10 triumhydroxid. Specifikke diastereoisomerer af forbindelser med formel I kan vindes ved konventionelle metoder, fx ved syntese ud fra et passende asymmetrisk udgangsmateriale, idet der bruges en hvilken som helst af de foroven beskrevne fremgangsmåder; eller hvor det er hensigtsmæssigt ved separering 15 af en blanding af isomerer af forbindelse med formel I ved sædvanlige metoder, fx ved fraktioneret krystallisation eller kromatografering.
I de generelle fremgangsmåder beskrevet i det foregående kan forbindelser med formel I vindes i form af et salt, hensigts-20 mæssigt i form af et fysiologisk acceptabelt salt. Om ønsket, kan sådanne salte omdannes til de tilsvarende frie baser ved hjælp af sædvanlige metoder.
Fysiologisk acceptable salte af forbindelser med formel I kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med formel I 25 med en tilsvarende syre eller base i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel som fx acetonitril, acetone, chloroform, ethylacetat eller en alkohol (fx metanol, ethanol eller iso-propanol).
Fysiologisk acceptable salte kan også fremstilles ud fra 30 andre salte, heri medregnet andre fysiologisk acceptable salte af forbindelserne med formel I, idet der bruges sædvanlige metoder.
DK 170894 B1 13
Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende mellemprodukter og eksempler. Organiske ekstrakter tørredes, hvor det angives, over vandfrit natriumsulfat. Tyndlagskromatografering (TLC) udførtes på kiselsyreanhydrid. Kolonnekromatografering 5 udførtes på kiselsyreanhydrid (Merck 7734) med mindre andet er angivet, og det kiselsyreanhydrid til hvilket reaktionsblandingen adsorberedes, var også Merck 7734 med mindre andet er angivet. Flash- eller flammekromatografering (FCC) udførtes på kiselsyreanhydrid (Merck 9385). "Florisil" var 60-100 10 mesh (BDH-vare). Følgende forkortelser anvendes:
System A: dichlormetan/ethanol/0,88 åmmoniakopløsning,
System B: ethylacetat/metanol DEA: N,N-diisopropylethylamin THF: tetrahydrofuran 15 ^-NMR-spektra opnåedes ved 250 MHz fra fortyndede opløsninger i dimethylsulfoxid.
Mellemprodukt 1 3-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-phenylmethyl-ester 20 5,0 g azodicarbonamid omrørtes med en opløsning af 7,0 g kaliumhydroxid i 12 ml vand ved 4°C. Efter omrøring på isbad i en time fortyndedes blandingen med 30 ml is/vand og opløsningen filtreredes. Filtratet fortyndedes med kold (2°C) 100 ml ethanol og det resulterende faste stof frafiltreredes, 25 vaskedes med ethanol, metanol og ether for at tilvejebringe 6,9 g kaliumazodicarboxylat. Dette stof blev derpå blandet med 0,82 g 3-aza-2-oxabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-3-carboxyl-syre-phenylmethylester i 60 ml tørt pyridin og der tilsattes 2,02 g eddikesyre under omrøring ved stuetemperatur. En time 30 senere tilsattes der en yderligere portion iseddikesyre (2,02 g) og reaktionsblandingen omrørtes i 15,5 timer. Blandingen inddampedes til tørhed under nedsat tryk. Der tilsattes derefter mere eddikesyre for at fjerne den resterende gule farve af diimid-forstadiet. Remanensen fordeltes mellem DK 170894 B1 14 0,5M citronsyre (75 ml) og 75 ml ethylacetat og den organiske fase fraskiltes, tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved FCC, idet der elueredes med ethylacetat/-cyclohexan 1:2 til frembringelse af 0,69 g af den i over-5 skriften angivne forbindelse som en olie.
TLC {cyclohexan/ethylacetat 2:1), Rf = 0,25.
Mellemprodukt 2 N-(cis-3-hydroxycyclopentyl)-karbamidsyre, phenylmethylester
En opløsning af 5,0 g 3-aza-2-oxabicyclo[2.2.1]-heptan-3-10 carboxylsyre-phenylmethylester i 0,5 ml iseddikesyre sattes til en omrørt suspension af 0,35 ml zinkpulver i en blanding af eddikesyre og vand (1/1; 4 ml) og blandingen omrørtes ved 60°C i 7,5 timer. Der tilsattes mere zinkpulver (0,14 g) og 1,0 ml eddikesyre og omrøringen fortsattes i endnu 16,5 ti-15 mer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreredes blandingen og zinkoverskuddet vaskedes med 20 ml 2M saltsyre. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og neutraliseredes med 8%s natri-umcarbonat og ekstraheredes med 3 x 30 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med 30 ml saltopløs-20 ning, tørredes og koncentreredes i vakuum. Rensning ved FCC, under eluering med ethylacetat/cyclohexan 1:1 gav en olie (120 mg), som størknede ved henstillen og derefter blev omkrystalliseret fra cyclohexan til frembringelse af 70 mg af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 62-63°C.
25 Mellemprodukt 3
Trans-N-[3-(formyloxy)-cyclopentyl]-karbamidsyre-phenylmethylester 1,78 g diethylazodicarboxylat sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 1,19 g N-(cis-3-hydroxycyclopentyl)-karbamid-30 syre-phenylmethylester, 2,68 g triphenylfosfin og 0,47 g myresyre i 65 ml THF under nitrogen ved stuetemperatur. Den DK 170894 B1 15 resulterende opløsning omrørtes i 2 timer og koncentreredes for at give en remanens, som omrørtes i 20 ml ether ved ca. -10°C under nitrogen i 1 time. Blandingen fortyndedes med 20 ml cyclohexan og det faste stof frafiltreredes og vaskedes 5 med ether/cyclohexan 1:1 (ca. 20 ml). Filtratet og vaskevæskerne forenedes og koncentreredes og den resulterende remanens rensedes ved FCC, under eluering med ethylacetat/cyclo-hexan 2:3 for at give 1,18 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 45-48°C.
10 Mellemprodukt 4
Trans-3 -aminocyclopentanol-hydrochlorid
En opløsning af 1,1 g trans-N-[3 -(formyloxy)-cyclopentyl]-karbamidsyre-phenylmethylester i 40 ml ethanol omrørtes med 0,25 g kaliumcarbonat ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen 15 filtreredes derefter og koncentreredes i vakuum. Det resulterende halvfaste stof opløstes i 50 ml ethylacetat og filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum og efterlod et fast stof, som blev hydrogeneret i 50 ml ethanol med 200 mg 5%s palladium på kulstof som katalysator ved et tryk på 1 20 atmosfære i 20 timer. Katalysatoren blev derpå udskiftet med frisk 200 mg 5%s palladium på kulstof og hydrogeneringen fortsattes i yderligere 20 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved FCC under eluering med system A (40:10:1) og gav en 25 olie (0,26 g) som fortyndedes med 40 ml ethanol, blev gjort sur med 3M saltsyre i ethanol og koncentreredes i vakuum til frembringelse af 0,34 g af den i overskriften angivne forbindelse .
TLC (system A, 40:10:1), Rf = 0,1.
DK 170894 B1 16
Mellemprodukt 5 [la, 2a, 6/3] -2-methyl-6- [ (phenylmethyl) -amino] -cyclohexanol
En blanding af 5,0 g 2-methyl-7-oxabicyclo[4.1.0]-heptan, 5,15 g benzylamin og 0,8 ml vand opvarmedes under tilbagesva-5 ling i 7,5 timer under nitrogen. Rensning ved FCC under elue-ring med system B (40:1) gav 3,9 g af den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof. TLC (system B, 20:1), RF = 0,33.
Mellemprodukt 6 10 [la, 2a, 6/3] -6-amino-2-methylcyclohexanol-hydrochlorid
En opløsning af 3,5 g [la,2a, 6/3]-2-methyl-6-[ (phenylmethyl) -amino]-cyclohexanol i absolut ethanol (75 ml) blev hydrogeneret over 10%s palladium på trækul (50%s vandig pasta (1,3 g) i absolut ethanol (25 ml). Blandingen filtreredes og 15 inddampedes til ca. 100 ml. Opløsningen blev gjort sur med ca. 1M ethanolisk saltsyre og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til dannelse af et fast stof som omkrystalliseredes to gange fra isopropanol/ethylacetat; den herved fremkomne, i overskriften angivne forbindelse, havde smp. 194-195°C.
20 Eksempel 1 N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin
En blanding af 2,87 g 6-chlorpurin-/?-D-ribosid og 1,38 g (IS,trans)-2-aminocyclopentanol-hydrochlorid opvarmedes under tilbagesvaling i 100 ml isopropanol indeholdende 3,87 g DEA i 25 18 timer. Der sattes 20 g silicagel til den afkølede opløs ning og den dannede suspension inddampedes under nedsat tryk. Den tørrede bærer sattes til en kolonne af 250 g silicagel og elueredes med system B (9:1). De relevante eluater opsamledes og inddampedes under nedsat tryk, hvorved der fremkom et 30 hvidt pulver. Krystallisation fra ethylacetat og metanol gav DK 170894 B1 17 den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt pulver (2,3 g) med smp. 163-164°C.
TLC (system B, 9:1), Rf = 0,23.
Eksempel 2 5 N-[(IR,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin
En blanding af 2,87 g 6-chlorpurin-/9-D-ribosid og 1,38 g (IR,trans)-2-aminocyclopentanol-hydrochlorid opvarmedes under tilbagesvaling i 100 ml isopropanol indeholdende 3,87 g DEA i 18 timer. Under afkøling aflejredes der et pulver som fil-10 treredes fra, vaskedes med 50 ml propan-2-ol og tørredes i vakuum til frembringelse af 2,35 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 235-236°C.
TLC (system B 9:1), Rf = 0,23.
Eksempel 3 15 N-(trans-5-hydroxycyclopent-2-enyl)-adenosin
En blanding af 6 g 6-chlorpurin-jS-D-ribosid, trans-3-amino-cyclopent-l-en-4-ol, 0,69 g 4-methylbenzensulfonat og 0,52 g DEA i 35 ml isopropanol opvarmedes til tilbagesvaling under omrøring natten over under nirogen. Den afkølede blanding 20 koncentreredes i vakuum og gav en olie (2,56 g), som rensedes ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck 9385, deaktiveret med 1% triethylamin) under eluering med system B 10:1; der vandtes et fast stof (0,522 g). Dette stof omkrystalliseredes fra 15 ml ethylacetat og gav 185 mg af den i 25 overskriften angivne forbindelse.
TLC på kiselsyreanhydrid deaktiveret med 1% triethylamin (system B, 10:1), Rf = 0,25.
DK 170894 B1 18 ^-NMR, ό: 2,12-2,28 (lH,m), 2,65-2,80 (lH,m), 3,5-3,78 (2H,m), 4,0 (IH,ddd), 4,18 (lH,m), 4,63 (lH,q), 5,05 (IH, brm) 5,2-5,3 og 5,4-5,55 (4H,2xm), 5,7 og 5,86 (2H,2xm), 5,92 (IH,d), 7,92 (IH,brd), 8,25 (lH,brs), 8,4 (IH,s).
5 Eksempel 4 N-(cis-2-hydroxycyclopent-4-enyl)-adenosin, (diastereoisomere 1 og 2)
En blanding af 2,01 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 1,42 g cis-2-hydroxycyclopent-4-enylamin-hydrochlorid, 2,71 g DEA og 10 100 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 20 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes til kisel-syreanhydrid og rensendes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (30:8:1) til dannelse af et skum som tritureredes med system B (10:1; 20 ml) og gav 1,05 krystal-15 ler1.
Moderluden inddampedes til tørhed og det resulterende faste stof omkrystalliseredes fra 5 ml metanol og gav 0,31 g dia-stereoisomer 1 af den i overskriften angivne forbindelse.
Optisk drejning C=0,5465% (vægt/rumfang) i DMSO [of]^°° = 20 -1,5°.
Beregnet for C15H19N505.0,4CH40,0.1H20: C 50,8 H 5,8 N 19,2 Fundet: C 50,5 H 5,8 N 19,5%
Krystaller1 (1,05 g) omkrystalliseredes fra 20 ml metanol og 25 gav 0,46 g diastereoisomer 2 af den i overskriften agnivne forbindelse med smp. 212,5-214°C.
Optisk drejning C=0,5295% (vægt/rumfang) i DMSO [a]ø°° = -131,8°.
DK 170894 B1 19
Beregnet for C15H19N505.0,2H20: C 51,05 H 5,5 N 19,8 Fundet: C 50,9 H 5,9 N 19,9%
Eksempel 5 5 N-(cis-2-hydroxycyclopent-4-enyl)-adenosin
En blanding af 2,01 g 6-chlorpurin-j8-D-ribosid, 1,42 g cis-2-hydroxycyclopent-4-enylamin-hydrochlorid, 3,19 g DEA og 100 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 22 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes til kisel-10 syreanhydrid og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system B (5:1) til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
TLC (system A, 50:8:1), Rf - 0,11.
Beregnet for C15H19N5O5.0,9H20: 15 C 49,3 H 5,7 N 19,2
Fundet: C 49,5 H5,6 N 18,9%
Eksempel 6 N-(trans-2-hydroxycyclopentyl)-2-methyladenosin
En blanding af 902 mg 6-chlor-2-methyl-9-(Ø-D-ribofuranosyl)-20 9H-purin, 404 mg trans-2-aminocyclopentanol, 517 mg DEA og 35 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 22 timer under nitrogen. Der tilsattes yderligere 202 mg trans-2-aminocyclopentanol og 259 mg DEA og der opvarmedes under tilbagesvaling i yderligere 5 timer. Den afkølede blan-25 ding koncentreredes i vakuum og restskummet (1,9 g) rensedes ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck 9385 deaktiveret med triethylamin) under eluering med system B (10:1) til dannelse af et fast stof (1,01 g). Dette stof rensedes ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck DK 170894 B1 20 9385), under eluering med system B (5:1) til frembringelse af 0,57 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
Beregnet for C16H23N5°5: C 52,6 H 6,3 N 19,2 5 Fundet: C 52,6 H 6,5 N 19,0%
Eksempel 7 N- (2/3-hydroxy-2-methylcyclopentyl) -adenosin
En blanding af 1,0 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid og 0,55 g trans-2-amino-l-methylcyclopentanol-hydrochlorid i 50 ml iso-10 propanol indeholdende 1,35 g DEA opvarmedes under tilbagesvaling i 24 tmer. Suspensionen adsorberedes til kiselsyrean-hydrid og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system B (10:1) til dannelse af et pulver. Krystallisation fra isopropylacetat og metanol gav 0,75 g af den i 15 overskriften angivne forbindelse.
TLC (system B, 9:1), Rf « 0,35.
Beregnet for C16H23N5°5 · 0 ' 1C5H10°2 , 0,75H20: C 51,1 H 6,5 N 18,05 Fundet: C 50,9 H 6,6 N 18,0% 20 Eksempel 8 N-(cis-3-hydroxycyclopentyl)-adenosin 1,0 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 0,48 g cis-3-aminocyclopenta-nol og 0,96 g DEA omrørtes under tilbagesvaling i 50 ml iso-propanol i 30 timer. Opløsningen fik lov til at køle af til 25 stuetemperatur og koncentreredes i vakuum. Rensning ved FCC under eluering med system A (50:10:1) gav 0,9 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
DK 170894 B1 21 TLC (system A, 50:10:1), Rf = 0,4.
Beregnet for C15H2105,0,5H20, 0,2C4H802 : C 50,1 H 6,2 N 19,0 Fundet: C 50,3 H 6,3 N 18,9% 5 Eksempel 9 N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-adenosin
En blanding af 1,15 g 6-chlorpurin-/J-D-ribosid, 0,61 g trans- 4-aminocyclohexanol-hydrochlorid, 1,12 ml triethylamin og 50 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer. 10 Der tilsattes mere trans-4-amino-cyclohexanol-hydrochlorid (0,30 g) og 0,56 g triethylamin og opvarmningen fortsattes i 7 timer. Der tilsattes yderligere 0,30 g trans-4-aminocyclo-hexanol-hydrochlorid og 0,56 ml triethylamin og opvarmningen fortsattes i yderligere 18 timer. Den resulterende blanding 15 adsorberedes til kiselsyreanhydrid og rensedes ved kolonne-kromatografering under eluering med system A (30:8:1) til dannelse af et skum. Dette skum vaskedes i varm ether, som derefter fordampedes og efterlod 0,8 g af den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof.
20 TLC (system A, 30:8:1), Rf = 0,41.
Beregnet for Ci6H23N504: C 52,6 H 6,3 N 19,0 Fundet: C 52,2 H 6,5 N 18,7%
Eksempel 10 25 N-(trans-2-hydroxycyclohexyl)-adenosin
En blanding af 1,15 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 0,67 g trans- 2-hydroxycyclohexylamin-hydrochlorid, 1,14 g DEA og 50 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 22 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes til kiselsyreanhydrid og DK 170894 B1 22 rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (30:8:1) til dannelse af et skum, som opløstes i 50 ml ethanol og igen adsorberedes til kiselsyreanhydrid. Yderligere rensning ved kolonnekromatografering under elue-5 ring med system B (5:1) gav et fast stof som opløstes i 20 ml ethylacetat og udfældedes med 80 ml cyclohexan. Der vandtes 0,48 g af den i overskriften angivne forbindelse.
TLC (system B, 10:1), Rf = 0,10.
Beregnet for C16H23N505, 0,2C6H12,0,2H20: 10 C 53,5 H 6,7 N 18,15
Fundet: C 53,1 H 6,7 N 17,9%
Eksempel 11 N-(cis-2-hydroxycyclohexyl)-adenosin
En blanding af 1,15 g 6-chlorpurin-i8-D-ribosid, 0,67 g cis-2-15 hydroxycyclohexylamin-hydrochlorid, 1,14 g DEA og 50 ml iso-propanol opvarmedes under tilbagesvaling i 30 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes til kiselsyreanhydrid og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system B (2:1) for at give et fast stof, som opløstes i 20 100 ml ethanol og på ny adsorberedes til kiselsyreanhydrid.
Yderligere rensning ved kolonnekromatografering under eluering med system B (5:1) gav et fast stof som omkrystalliseredes fra 20 ml metanol og gav 0,32 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 210-211°C.
25 TLC (system B, 5:1), Rf = 0,27.
Eksempel 12 N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin
En blanding af 1,0 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid og 0,53 g trans-3-aminocyclohexanol-hydrochlorid og 50 ml isopropanol DK 170894 B1 23 indeholdende 1,35 g DEA opvarmedes under tilbagesvaling i 3 dage. Den resulterende suspension adsorberedes til kisel-syreanhydrid og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (30:8:1) for at give et skum. Krystal-5 lisation fra en blanding af isopropanol og isopropylacetat gav 0,7 g af den i overskriften angivne forbindelse.
TLC (system A, 50:8:1), Rf = 0,27.
Beregnet for C16H23N5°5 · 0' 1C5H10°2.0,5H20: C 51,5 H 6,55 N 18,2 10 Fundet: C 51,8 H 6,9 N 18,2%
Eksempel 13 N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin 1,0 g 6-chlorpurin-j8-D-ribosid og 0,53 g cis-3-aminocyclo-hexanol-hydrochlorid behandledes på den i eksempel 12 be-15 skrevne måde med den forskel at blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 dage, til frembringelse af 0,58 g af den i overskriften angivne forbindelse.
TLC (system A, 30:8:1), Rf = 0,27.
Beregnet for C16H23N505.0,3C5H10O2.0,5H20: 20 C 51,9 H 6,7 N 17,3
Fundet: C 52,1 H 6,9 N 17,2%
Eksempel 14 N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2-methyladenosin
En blanding af 902 mg 6-chlor-2-methyl-9-(j3-D-ribofuranosyl) -25 9H-purin, 1,14 g trans-4-aminocyclohexanol-hydrochlorid og 1,94 g DEA i 50 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring under nitrogen i 17 timer. Den resulterende afkølede reaktionsblanding adsorberedes på kiselsyreanhydrid DK 170894 B1 24 (Merck 9385) og rensedes ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck 9385), under eluering med system B (10:1, derefter 8:1) til frembringelse af 0,9 g af den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof.
5 TLC (system B, 5:1), Rf = 0,2.
Beregnet for C17H25N505.0,33C4H802.0,67H20: C 52,3 H 6,95 N 16,6 Fundet: C 52,3 H 6,7 N 16,7%
Eksempel 15 10 N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin
En blanding af 1,6 g N-(cis-2-hydroxycyclopent-4-enyl)-adenosin, 0,3 g 5% platin på trækul og 80 ml ethanol omrørtes i nærværelse af hydrogen i 20 timer. Den resulterende blanding filtreredes og filtratet inddampedes. Remanensen opløstes i 15 50 ml metanol og opløsningen inddampedes og gav 1,2 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
TLC (system A, 30:8:1), Rf = 0,30.
Beregnet for C15H21N505, 0,3CH40, 0,5H20: C 49,6 H 6,3 N 18,9 20 Fundet: C 49,6 H 6,15 N 19,1%
Eksempel 16 N-(trans-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin
En blanding af 1,15 g 6-chlorpurin-|3-D-ribosid, 0,41 g trans- 2-aminocyclopentanol, 0,41 g triethylamin og 50 ml isopropa-25 nol opvarmedes under tilbagesvaling i 20 timer. Der tilsattes yderligere mængder af trans-2-aminocyclopentanol (0,08 g) og 0,08 g triethylamin og opvarmningen fortsattes i 4 timer. Den resulterende blanding adsorberedes på kiselsyreanhydrid og DK 170894 B1 25 rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (30:8:1) til dannelse af et fast stof (0,48 g).
Dette stof rensedes på ny ved kolonnekromatografering under eluering med system B (12:1) til dannelse af et skum som tri-5 tureredes med ether og gav 0,31 g af den i overskriften angivne forbindelse som en 2:1 blanding af diastereoisomerer.
TLC (system B, 12:1), Rf = 0,35.
Beregnet for C15H21N505.0,17 (C2H5) 20.0,5H20: C 50,5 H 6,4 N 18,8 10 Fundet: C 50,8 H 6,25 N 18,8%
Eksempel 17 N-(trans-3-hydroxycyclopentyl)-adenosin 0,63 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 0,3 g trans-3-aminocyclopen-tanol-hydrochlorid og 0,63 g DEA omrørtes under tilbagesva-15 ling i 30 ml isopropanol i 3,5 dage. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur hvorved der dannedes et bundfald som opløstes ved tilsætning af metanol. Opløsningen adsor-beredes på kiselsyreanhydrid (Merck 9385) og rensedes ved FCC under eluering med system B (3:1) til dannelse af et pulver.
20 Sluttelig rensning ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck 7734) under eluering med system B (3:1) gav 44 mg af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 208-210°C og som en 52:48 blanding af diastereoisomerer.
1H-NMR, δ: 1,4-2,2 (6H,m), 3,5-3,78 (2H,m), 3,99 (lH,m), 4,1-25 4,2 (lH,m), 4,2-4,3 (lH,m), 4,55 (lH,d), 4,62 (lH,m), 4,8 (lH,brm), 5,22 (lH,d), 5,42-5,52 (lH,m), 5,9 (lH,d), 7,82 (lH,brd), 8,2 (IH,brs), 8,83 (IH,s).
DK 170894 B1
Eksempel 18 26 N-(Cis-4-hydroxycyclohexyl)-adenosin 1,0 g 6-chlorpurin-jS-D-ribosid, 0,53 g cis-4-aminocyclohexa-nol-hydrochlorid og 0,96 g DEA omrørtes under tilbagesvaling 5 i 50 ml isopropanol i 20 timer. Efter afkøling til stuetemperatur adsorberedes opløsningen på "Florisil" og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (50:8:1) til dannelse af et skum. Yderligere rensning ved kolonnekromatografering som foran gav 0,55 g af den i over-10 skriften angivne forbindelse som et skum.
TLC (system A, 50:8:1), Rf = 0,07.
Beregnet for ε16Η23Ν505.0,55EtOH. 0,3H20: C 51,85 H 6,8 N 17,7 Fundet: C 51,9 H 7,0 N 17,5% 15 Eksempel 19 [la, 2/3,3/3] -N- [2-Hydroxy-3-methylcyclohexyl] -adenosin
En blanding af 1,0 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 0,58 g [la, 2a, 6/3]-6-amino-2-methylcyclohexanol-hydrochlorid og 0,9 g DEA i 35 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 26 20 timer. Den resulterende blanding adsorberedes på "Florisil" og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system B (20:1, derefter 10:1) til frembringelse af 0,884 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 128-133°C som en 47:53 blanding af diastereoisomerer.
25 TLC (system B, 5:1), Rf = 0,65.
Beregnet for C17H24N505.0,3C4H802.0,5H20: C 52,8 H 6,7 N 16,9 Fundet: C 53,0 H 6,8 N 16,8% DK 170894 B1
Eksempel 20 27 N-[(IS,Trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin-fumarsyresalt (1:1) 1,2 g fumarsyre sattes til en under tilbagesvaling værende 5 opløsning af 7,03 g N-((IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-ade-nosin i 105 ml isopropanol. Den resulterende varme opløsning filtreredes og filtratet afkøledes og fik lov til at krystallisere. Efter 2 timer ved 20°C isoleredes det krystallinske produkt ved filtrering, vaskedes med 10 ml isopropanol og 10 tørredes i vakuum ved 50°C i 20 timer. Herved vandtes der 6,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 170-180°C. Dette salts kromatografiske opførsel lignende den der konstateredes for en autentisk prøve af den frie base.
Eksempel 21 15 N-[(IS,Trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin-(IS)-(+)-10-kam-fersulfonsyresalt
En blanding af 3,51 g N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og 2,44 g (IS)-(+)-10-kamfersulfonsyre i 35 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling under nitrogen ind-20 til der opnåedes en klar opløsning. Opløsningen fortyndedes med 50 ml isopropylacetat og blandingen afkøledes til ca.
25°C under omrøring. Det resulterende krystallinske faste stof isoleredes ved filtrering, vaskedes med isopropanol/isopropylacetat 1:2 (2x15 ml) og tørredes i vakuum ved 40°C til 25 frembringelse af 5,31 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 150-152°C.
Beregnet for C25H37N5°9S: C 51,4 H 6,4 N 12,0 S 5,5 Fundet: C 51,25 H 6,7 N 11,9 S 5,3%
Eksempel 22 DK 170894 B1 28 N-(Trans-2-hydroxycyclooktyl)-adenosin
En blanding af 0,34 g trans-2-aminocyclooktanol, 0,70 g 6-chlorpurin-β-D-ribosid og 0,60 g DEA opvarmedes under tilba-5 gesvaling i 25 ml isopropanol i 24 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes på "Florisil" og rensedes ved kolon-nekromatografering under eluering med system B (9:1). Der vandtes 0,43 g af den i overskriften angivne forbindelse.
TLC (system B, 9:1), Rf = 0,38.
10 Beregnet for C18H27N505.0,075H2O: C 53,1 H 7,1 N 17,2 Fundet: C 53,05 H 7,0 N 16,9%
De følgende eksempler belyser farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, indeholdende N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopen-15 tyl]-adenosin som den virksomme bestanddel. Fysiologisk acceptable salte og/eller solvater af denne forbindelse såvel som andre forbindelser med formel I og deres fysiologisk acceptable salte og/eller solvater kan oparbejdes på lignende måde.
20 1. Kapsel til oral indgivelse
Pr. kapsel
Virksomt stof 50 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Stivelse 1500* 49,5 mg 25 * en form for direkte sammenpresselig stivelse
Det sigtede lægemiddel blandes med excipienserne. Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler af passende størrelse ved hjælp af en påfyldningsmaskine.
DK 170894 B1 29 2. Saft til oral indgivelse pr. 5 ml dosis
Virksomt stof 25 mg
Hydroxypropylmethylcellulose USP 5 (viskositetstype 4000) 25 mg
Buffer Smagsstof
Farvestof efter behov
Konserveringsmiddel 10 Sødemiddel
Renset vand indtil 5 ml
Hydroxypropylmethylcellulosen dispergeres i varmt vand, der afkøles og blandes derefter med en vandig opløsning indeholdende det virksomme stof og de andre af præparatets kompo-15 nenter. Den resulterende opløsnings rumfang reguleres og der gennemblandes. Saften klares ved filtrering og pakkes i glasflasker med egnede børnesikrede lukker.
3. Tablet til oral indgivelse pr. tablet 20 Virksomt stof 100 mg
Natriumcroscarmellose 30 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Mikrokrystallinsk cellulose til tabletkernen 300 mg 25 Alle ingredienserne sigtes og sammenblandes i en egnet blender indtil blandingen er homogen. Der presses med passende stempler på en automatisk tabletmaskine. Tabletterne kan dæk-kes med et tyndt polymerdække påført ved almindelig film-coatningsteknikker. Der kan indgå et pigment i filmovertruk-30 ket.
Claims (12)
1 J X III ofi 6h hvor R og X har den i krav 1 angivne betydning, eller et beskyttet derivat deraf underkastes omlejring ved forhøjet 10 temperatur i nærværelse af en base, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af enhver tilstedeværende beskyttelsesgruppe, eller c) en forbindelse med formel I omdannes til en anden forbindelse med formel I på i og for sig kendt måde, eller 15 d) enhver tilstedeværende beskyttelsesgruppe fjernes fra et beskyttet derivat af en forbindelse med formel I, hvorpå man om ønsket omdanner en forbindelse med formel I til et salt deraf, eller om ønsket omdanner et vundet salt til en fri forbindelse med formel I eller et andet salt deraf samt DK 170894 B1 om ønsket spalter et vundet racemat til frembringelse af en ønsket enantiomer.
1. Adenosinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I DK 170894 B1 RNH 1 ]ΓΊ X-^N^N^ I ΗΟ"^-0^ OH OH hvor X er hydrogen eller en methylgruppe, og R er en cycloalkyl- eller cycloalkenylring med 5-8 kulstofatomer, hvilken ring er substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt er substitueret med en C^.galkylgruppe, eller udgøres 5 af salte eller solvater deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er en cycloalkyl- eller 10 cycloalkenylring med 5 eller 6 kulstofatomer, substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt substitueret med en Cx_ 3alkylgruppe, fortrinsvis en C5_6cycloalkylring substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt med en C1_3alkylgruppe på samme kulstofatom som hydroxygruppen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R er en 2-hydroxycyclopentyl-gruppe, 4-hydroxycyclopentylgruppe, 3-hydroxycyclohexylgruppe eller 2-hydroxy-2-methylcyclopentylgruppe.
4. Sublingual tablet pr. tablet Virksomt stof 2 mg Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
5. Forbindelse ifølge krav 2, 20 kendetegnet ved, at R er en cyclopentylring substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt tillige substitueret med en C^.galkylgruppe. DK 170894 B1
5. Opløsning til inhalation pr. 2 ml dosis
15 Virksomt stof 22 mg Natriumchlorid qs Natriumhydroxidopløsning indtil pH 7,2 Fosfatbuffer pH 7,2 0,2 ml Vand til injektion indtil 2 ml
20 Den virksomme bestanddel opløses i vand til injektion. Natri-umchloridet opløses deri og den resulternede opløsning titre-res til pH 7,2 med natriumhydroxidopløsning hvorpå fosfat-bufferopløsningen tilsattes. Opløsningen suppleres med vand egnet til injektion til ønsket rumfang og steriliseres ved 25 membranfiltrering. Den fyldes aseptisk på beholdere egnet til inhalation ved forstøvning.
5 Magnesiumstearat 1 mg Mannitol til en tabletkerne-vægt på 65 mg Den virksomme bestanddel sigtes og blandes med mannitol og hydroxypropylmethylcellulose. Der tilsættes passende rumfang 10 renset vand til granulering. Efter tørring sigtes kornene, blandes med magnesiumstearat og presses med passende stempler på en automatisk tabletmaskine.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[(IS,trans)-2-hydroxy-cyclopentyl]-adenosin eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf.
7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er N-[(IS,trans)-2-hydroxy-cyclopentyl]-adenosin, N-[(IR,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin eller en blanding deraf eller fysiologisk acceptable salte eller solvater deraf.
8. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er N-[trans-4-hydroxycyclo-hexyl]-2-methyladenosin, N-[cis-4-hydroxycyclohexyl]-adenosin, N-[cis-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin, N-[trans-3-hydroxy cy cl ohexyl] -adenosin, N- [ 2/3-hydroxy-2-tnet hyl cycl open-15 tyl]-adenosin, N-[cis-2-hydroxycyclohexyl]-adenosin eller fysiologisk acceptable salte eller solvater deraf.
9. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af mennesker eller dyr til nedsættelse af den plasmafri 20 fedtsyrekoncentration og/eller nedsættelse af hjertefrekvensen og hjertets ledningsevne.
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som virksom bestanddel indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1-8 sammen med 25 et farmaceutisk bærestof og/eller excipient.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II DK 170894 Bl L _N tt OH OH hvor L er en fraspaltelig gruppe, og X har den i krav 1 angivne betydning, eller et beskyttet derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen RNH2, hvor R har den i krav 1 angivne betydning, eller et salt eller et beskyttet derivat 5 deraf, under basiske betingelser, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af enhver tilstedeværende beskyttelsesgruppe, eller b) en forbindelse med formel III \Jk_N
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11b, kendetegnet ved, at forbindelsen med formel III 5 eller et beskyttet derivat deraf er fremstillet ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV j.Hj "Xf H0 OH hvor X har den i krav 1 angivne betydning, eller et beskyttet derivat deraf, med en stærk base efterfulgt af omsætning med et alkyleringsmiddel til indførelse af den ønskede gruppe R.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898914344A GB8914344D0 (en) | 1988-12-21 | 1989-06-22 | Compounds and compositions |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729994A GB8729994D0 (en) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Chemical compounds |
| GB8729994 | 1987-12-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK713488D0 DK713488D0 (da) | 1988-12-21 |
| DK713488A DK713488A (da) | 1989-06-24 |
| DK170894B1 true DK170894B1 (da) | 1996-03-04 |
Family
ID=10628947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK713488A DK170894B1 (da) | 1987-12-23 | 1988-12-21 | Adenosinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032583A (da) |
| EP (1) | EP0322242B1 (da) |
| JP (1) | JP2736088B2 (da) |
| KR (1) | KR890009967A (da) |
| CN (1) | CN1024198C (da) |
| AT (1) | ATA315488A (da) |
| AU (2) | AU612747B2 (da) |
| BE (1) | BE1002167A5 (da) |
| CA (1) | CA1320195C (da) |
| CH (1) | CH677495A5 (da) |
| CZ (1) | CZ403991A3 (da) |
| DE (2) | DE3856154T2 (da) |
| DK (1) | DK170894B1 (da) |
| ES (1) | ES2012927A6 (da) |
| FI (1) | FI90429C (da) |
| FR (1) | FR2629715B1 (da) |
| GB (2) | GB8729994D0 (da) |
| GR (1) | GR1000307B (da) |
| HK (1) | HK1009650A1 (da) |
| HU (1) | HU203364B (da) |
| IE (1) | IE61302B1 (da) |
| IL (1) | IL88765A (da) |
| IT (1) | IT1224840B (da) |
| LU (1) | LU87414A1 (da) |
| MX (1) | MX14331A (da) |
| NL (1) | NL8803140A (da) |
| NO (1) | NO171506C (da) |
| NZ (1) | NZ227485A (da) |
| PH (1) | PH25932A (da) |
| PL (1) | PL158800B1 (da) |
| PT (1) | PT89328B (da) |
| RU (2) | RU1826971C (da) |
| SE (1) | SE8804609L (da) |
| SG (1) | SG44701A1 (da) |
| YU (1) | YU234188A (da) |
| ZA (1) | ZA889593B (da) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2226027B (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-20 | Sandoz Ltd | Adenosine derivatives,their production and use |
| FR2665362B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1994-12-09 | Cepbepe | Substance contenant, comme principe actif, une adenosine substitutee en n6 et son application. |
| ES2095960T3 (es) * | 1990-09-25 | 1997-03-01 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos que tienen propiedades antihipertensivas y antiisquemicas. |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
| DK62692D0 (da) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| US5672588A (en) * | 1992-05-20 | 1997-09-30 | Novo Nordisk A/S | Purine derivatives |
| US5443836A (en) * | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
| BR9507683A (pt) * | 1994-05-10 | 1997-09-23 | Sandoz Ag | Derivados de adenosina |
| GB9421133D0 (en) * | 1994-10-20 | 1994-12-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1997033591A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| WO1997033590A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| BR9911612A (pt) | 1998-06-02 | 2001-02-06 | Osi Pharm Inc | Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos |
| US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
| US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6784165B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| US6664252B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
| US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| GB9930077D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9930083D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| GB0106867D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1258247A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes |
| JP2005529062A (ja) | 2001-11-30 | 2005-09-29 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | アデノシンａ１及びａ３受容体に特異的な化合物とその使用 |
| EP1465631B1 (en) | 2001-12-20 | 2010-02-24 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
| CN101973998A (zh) | 2001-12-20 | 2011-02-16 | Osi药物公司 | 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物 |
| MXPA05011428A (es) * | 2003-04-24 | 2006-05-31 | Aderis Pharmaceuticals Inc | Metodo de tratamiento de fibrilacion atrial o trepidacion auricular. |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| WO2005025545A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson |
| AU2006320578B2 (en) * | 2005-11-30 | 2013-01-31 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| CN101712709A (zh) * | 2008-10-06 | 2010-05-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途 |
| BR112012004523A2 (pt) | 2009-08-31 | 2015-09-08 | Lonza Ag | processo para a preparação de (1s,4r)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enos |
| TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130136C (da) * | 1966-10-20 | |||
| NL6717061A (da) * | 1966-12-21 | 1968-06-24 | ||
| DE2052596A1 (de) * | 1970-10-27 | 1972-05-04 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neuartige Verwendung von N(6)-substituierten Adenosin-Derivaten |
| NL7203984A (da) * | 1971-04-10 | 1972-10-12 | ||
| BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
| DE2148838A1 (de) * | 1971-09-30 | 1973-04-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2157036A1 (de) * | 1971-11-17 | 1973-05-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue heterocyclisch substituierte nebularin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE2244328A1 (de) * | 1972-09-09 | 1974-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338705A1 (de) * | 1973-07-31 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338963A1 (de) * | 1973-08-01 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2426682A1 (de) * | 1974-06-01 | 1975-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| ZA857998B (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-28 | Warner Lambert Co | N6-substituted adenosines |
| AU579412B2 (en) * | 1984-10-26 | 1988-11-24 | Warner-Lambert Company | N` - substituted adenosines |
-
1987
- 1987-12-23 GB GB878729994A patent/GB8729994D0/en active Pending
-
1988
- 1988-12-21 DK DK713488A patent/DK170894B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 SE SE8804609A patent/SE8804609L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 ZA ZA889593A patent/ZA889593B/xx unknown
- 1988-12-22 FI FI885943A patent/FI90429C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 SG SG1996005914A patent/SG44701A1/en unknown
- 1988-12-22 GB GB8829983A patent/GB2212498B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 GR GR880100856A patent/GR1000307B/el unknown
- 1988-12-22 ES ES8803906A patent/ES2012927A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 BE BE8801427A patent/BE1002167A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 DE DE3856154T patent/DE3856154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 IE IE384588A patent/IE61302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NZ NZ227485A patent/NZ227485A/en unknown
- 1988-12-22 NO NO885719A patent/NO171506C/no unknown
- 1988-12-22 CA CA000586787A patent/CA1320195C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 PT PT89328A patent/PT89328B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 HU HU886569A patent/HU203364B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 EP EP88312231A patent/EP0322242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 NL NL8803140A patent/NL8803140A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 RU SU884613189A patent/RU1826971C/ru active
- 1988-12-22 IL IL88765A patent/IL88765A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 DE DE3843609A patent/DE3843609A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 YU YU02341/88A patent/YU234188A/xx unknown
- 1988-12-23 MX MX1433188A patent/MX14331A/es unknown
- 1988-12-23 JP JP63323836A patent/JP2736088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 KR KR1019880017330A patent/KR890009967A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 CH CH4777/88A patent/CH677495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 IT IT8848714A patent/IT1224840B/it active
- 1988-12-23 LU LU87414A patent/LU87414A1/fr unknown
- 1988-12-23 PL PL1988276697A patent/PL158800B1/pl unknown
- 1988-12-23 FR FR888817132A patent/FR2629715B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 AT AT0315488A patent/ATA315488A/de not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 CN CN88108757A patent/CN1024198C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-23 AU AU27401/88A patent/AU612747B2/en not_active Expired
- 1988-12-23 PH PH37978A patent/PH25932A/en unknown
-
1989
- 1989-11-03 US US07/431,089 patent/US5032583A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-16 AU AU85894/91A patent/AU8589491A/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 CZ CS914039A patent/CZ403991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-24 RU SU925010893A patent/RU2060996C1/ru active
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110345A patent/HK1009650A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170894B1 (da) | Adenosinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| RU2043361C1 (ru) | Способ получения производных 2'-дезокси-2'-фторрибонуклеозидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JP3768232B2 (ja) | ２，６‐ジアミノプリン誘導体 | |
| EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
| DK174668B1 (da) | I 6-stilling substituerede carbocykliske purinnucleosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler med indhold af sådanne forbindelser | |
| CZ658390A3 (en) | Enantiomeric purine derivatives, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| EP0286425B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| PL148689B1 (en) | Method of obtaining novel carbocyclic nucleosides | |
| NZ529882A (en) | Methods of treating leukemia | |
| US5578582A (en) | Methods of treating ischemia with C2, N6 -disubstituted adenosine derivatives | |
| EP0285432B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0421819A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0675125A1 (en) | A therapeutic agent for thrombocytopenia and indolocarbazole derivatives | |
| CS264290B2 (en) | Process for preparing carbocyclic nucleosides of purine | |
| US4780452A (en) | F-substituted-3-β-D-ribofuranosyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA1271743A (en) | Saccharide derivatives and processes for their manufacture | |
| EP0361831A1 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| EP0287215B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| JPH10500394A (ja) | 多重薬剤耐性細胞を抗腫瘍剤に対して感受性にするための多環式ラクタム誘導体 | |
| JPH0267295A (ja) | プリン誘導体 | |
| NO860624L (no) | Acylerte heksosederivater og fremgangsmaater til fremstilling derav. | |
| EP0410660A1 (en) | Cyclopentane derivatives | |
| EP0477700A1 (en) | 6'-C-alkyl- or alkynyl-neplanocin A, and its preparation process and use | |
| KR19990028910A (ko) | 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 | |
| NO854692L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazopyridazinderivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |