KR19990028910A - 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

피리미딘 뉴클레오시드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR19990028910A
KR19990028910A KR1019980700212A KR19980700212A KR19990028910A KR 19990028910 A KR19990028910 A KR 19990028910A KR 1019980700212 A KR1019980700212 A KR 1019980700212A KR 19980700212 A KR19980700212 A KR 19980700212A KR 19990028910 A KR19990028910 A KR 19990028910A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
methoxyphenoxy
ethyluracil
fluoro
Prior art date
Application number
KR1019980700212A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100277094B1 (ko
Inventor
조셉 암스트롱 마틴
가렛 존 토마스
Original Assignee
클라우스너 프리돌린, 보러 롤란드
에프. 호프만-라 로슈 에이지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9514267.5A external-priority patent/GB9514267D0/en
Application filed by 클라우스너 프리돌린, 보러 롤란드, 에프. 호프만-라 로슈 에이지 filed Critical 클라우스너 프리돌린, 보러 롤란드
Publication of KR19990028910A publication Critical patent/KR19990028910A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100277094B1 publication Critical patent/KR100277094B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Exposure Of Semiconductors, Excluding Electron Or Ion Beam Exposure (AREA)
  • Automatic Focus Adjustment (AREA)
  • Length Measuring Devices By Optical Means (AREA)

Abstract

본 발명은 항바이러스제인 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 아릴을 나타내고,
R2는 저급 알킬을 나타내고,
R3은 아미노산으로부터 유도된 아실기를 나타내고,
R4는 수소 또는 불소를 나타내고,
"*"은 "*"로 표시된 탄소 원자의 배위가 (S) 또는 (R)임을 나타낸다.

Description

피리미딘 뉴클레오시드 유도체
본 발명에 의해 제공되는 피리미딘 뉴클레오시드 유도체는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이다:
상기 식에서,
R1은 아릴을 나타내고,
R2는 저급 알킬을 나타내고,
R3은 아미노산으로부터 유도된 아실기를 나타내고,
R4는 수소 또는 불소를 나타내고,
"*"은 "*"로 표시된 탄소 원자의 배위가 (S) 또는 (R)임을 나타낸다.
유럽 특허원 제 257 378 호는 화학식 I에 상응하지만, R3으로서, 아미노산으로부터 유도된 아실기 대신에 특히 지방족, 지환족, 아르지방족 또는 방향족 카복실산으로부터 유도된 아실기를 함유하는 화합물 뿐만 아니라 항바이러스제로서의 이들의 용도를 기술하고 있다.
본 발명은 피리미딘 뉴클레오시드 유도체, 이들의 제조 방법 및 이러한 뉴클레오시드를 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 바이러스성 티미딘 키나제를 억제하며 따라서 바이러스성 감염증, 특히 단순허피스 바이러스(herpes simplex virus, HSV)가 원인이 되는 감염증의 치료 및 예방에 유용하다. 더불어, 이들은 또한 수용성 매질에 대해 매우 우수한 용해도를 갖는다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 할로겐 원자(즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자) 및/또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 트리플루오로메틸 또는 니트로 기로 치환된 페닐(예: 4-클로로페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로-5-메톡시페닐 등)을 의미한다. "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄알킬기(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등)를 의미한다. "저급 알콕시"라는 용어는 산소 원자에 의해 결합된, 상기에서 정의한 저급 알킬기(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등)를 의미한다.
화학식 I에서 R로 나타낸 아실기를 유도하는 아미노산은 바람직하게는 α-아미노산으로서, 이들은 천연 뿐만 아니라 비-천연일 수도 있으며, 예로는 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 노르루신, 페닐알라닌, 티로신, 세린, 시스테인, 시스틴, 트레오닌, 메티오닌, 트립토판, 프롤린, 3-하이드록시-프롤린 또는 4-하이드록시-프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 아르기닌, 리신, 아스파르산, 글루탐산, 사르코신 등이 있다. 그러나, R을 유도할 수 있는 다른 아미노산으로 β-알라닌과 같은 β-아미노산도 포함된다.
화학식 I의 화합물은 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체로 존재할 수 있거나 또는 이러한 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있고, 본 발명의 범주내에서 본 발명은 각각의 부분입체 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함한다는 것은 명백할 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 하나 이상의 치환체(이때 이 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수도 있음), 바람직하게는 할로겐 및 저급 알콕시로 치환된 페닐, 특히 2,4-디클로로-5-메톡시페닐을 나타내는 화합물이다. R2는 바람직하게는 메틸을 나타낸다. R3은 바람직하게는 천연 α-아미노산으로부터 유도된 아실기, 특히 L-발릴을 나타낸다. R4는 바람직하게는 불소를 나타낸다. 추가로, "*"로 표시된 탄소 원자의 배위는 (S)인 것이 바람직하다.
상기 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실이다.
화학식 I의 화합물에 포함되는 다른 화합물의 예는 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-D-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실, 1-[5-[2(S)-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실, 1-[5-[2(S)-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 및 1-[5-[2(R)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실이다.
본 발명에 의해 제공되는 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 하기 화학식 II의 화합물을 N-보호된 아미노산과 반응시키고, 이어서 N-보호기를 제거하고, 필요한 경우 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
R1, R2, R4및 "*"은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
N-보호된 아미노산과 화학식 II의 화합물의 반응은 아실화 반응으로서, 시약, 용매 뿐만 아니라 보호기 및 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 보호기의 제거 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 화학식 II의 화합물을 에틸 디메틸 아미노프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 3급-부톡시카보닐(Boc)로 N-보호된 아미노산과 반응시키고, 그 다음 염화수소로 처리함으로써 탈보호를 수행한다.
화학식 I의 화합물은 자체 공지의 방법에 따라 적절한 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산의 예는 할로겐화 수소산(예: 염화 수소산 및 브롬화 수소산), 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 벤젠-설폰산, 톨루엔설폰산 등이다.
출발 물질인 상기 화학식 II의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물 또는 이하의 자세한 실시예와 유사한 방법으로 제조할 수 있는 공지된 화합물의 유사체이다.
전술한 내용으로부터 알 수 있듯이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 항바이러스제로서 유용하다.
화학식 I의 화합물의 활성은 HSV-2 티미딘 키나제의 억제에 대한 하기 시험 과정에 의거하여 증명할 수 있다:
본 시험 과정에서, 분석용 혼합물은 총 용적 100 ㎕내에 트리스(Tris) HCl(pH 8) 50 mmol, 염화 마그네슘 5 mmol, ATP 5 mmol,3H-티미딘 0.3 μmol(50 Ci/mmol), 적절하게 희석된 효소 제제 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유한다. 분석용 혼합물을 30분동안 37℃에서 배양하고, 2분동안 비등수욕에 담궈서 반응을 종결시킨다. 그 다음 각 분석용 혼합물로부터 85㎕를 분취하여 DEAE-셀룰로즈 페이퍼 디스크상에서 건조시키고, 포름산 암모늄 4 mmol로 세척함으로써 비-인산화된3H-티미딘을 제거한다. 그 다음 디스크에 결합된 채로 남아있는 방사능을 섬광 분광광도법으로 측정한다. 시험 화합물의 각 농도에서의 억제도는 측정된 블랭크 값(열-불활성화된 효소를 함유하는 반응에서 얻은 디스크에 결합된 방사능의 양을 나타냄)을 뺀 후의 대조용 반응(100%)에 대한 백분율로서 나타낸다. 그 다음 IC50값, 즉 효소의 활성을 50%로 억제시키는 시험 화합물의 농도를 계산한다.
상기 시험에서, 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실은 HSV-2 티미딘 키나제에 대해 1.1 nmol의 IC50을 나타냈고, HSV-1 티미딘 키나제에 대해 18 nmol을 나타냈다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제 형태, 피복된 정제 형태, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 직장투여(예: 좌제 형태) 또는 비경구투여(예: 주사 용액 형태)될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 약학 제제의 제조시 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기 담체와 함께 가공처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체로는 예를 들면 활성 성분의 특성에 따라 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등을 들 수 있으나, 일반적으로는 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적절한 담체로는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코즈 등을 들 수 있다. 좌제에 적절한 담체로는 예를 들어 천연 또는 경질화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등을 들 수 있다.
또한 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 필요한 경우, 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 상용가능한 약학적 담체와 함께 갈레니칼(galenical) 투여 형태로 제조함을 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 본 발명에 따라 치료적으로 활성인 물질로, 특히 항바이러스제로 사용할 수 있다. 투여량은 폭넓게 변할 수 있으나 각 특정 경우에서의 개별 요구사항에 적합해야 할 것이다. 일반적으로 성인에게 투여시 1일 투여량은 약 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 500 mg이 적당하다. 1일 사용량은 1회 투여될 수 있거나 수회로 나눠서 투여될 수도 있다.
마지막으로, 약제, 특히 항바이러스성 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가물의 용도 또한 본 발명의 목적이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 자세하게 설명할 의도이지, 임의의 방식으로 그 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
(A) 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 30.0g (0.058 mol), N-Boc-L-발린 25.0 g(0.115 mol) 및 무수 디메틸포름아미드 1 ℓ를 3 ℓ 들이의 4구 플라스크에 넣었다. 질소 분위기하에서 용액을 교반시키고 얼음욕중에서 10℃까지 냉각시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 7.04 g(0.058 mol) 및 에틸 디메틸아미노프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드 22.1 g(0.115 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가로 18 시간동안 교반한 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 1.3 ℓ에 용해시키고, 용액을 3회에 걸쳐 포화 탄산수소나트륨 용액 400 ㎖로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 진공하에서 실온에서 건조시켜 연한 갈색 발포체 65.46 g을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트 10 ㎖ 및 헥산 10 ㎖의 혼합물내에서 가온시키면서 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용리시키면서 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 분별액 250 ㎖를 수집하였다. 생성물 함유 분별액은 모아서 증발시켜 백색의 발포체를 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트 및 60 내지 80 석유 에테르의 혼합물로 결정화하여, 1-[3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴]-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 40.22 g(96.7%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다(융점: 117-122℃).
(B) 1-[3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴]-5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 40.22 g(0.056 mol)을 무수 에틸 아세테이트 400 ㎖에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 800 ㎖내 염화 수소의 찬 포화 용액을 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 실온에서 건조시켜 회백색의 발포체 37.0 g을 수득하였다. 이것을 증류수 120 ㎖에 용해시키고 용액을 동결건조시켰다. 잔류물을 진공에서 60℃에서 건조시켜, 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 하이드로클로라이드를 백색 고체로 35.471g (96.8%) 수득하였다. 샘플을 고온의 이소프로판올로 결정화하여 백색의 결정질 고체를 수득하였다(융점: 132-157℃에서 분해).
출발 물질로 사용되는 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 다음과 같이 제조하였다:
(i) 아세토니트릴 400 ㎖내 메틸 (R)-2-트리플루오로-메탄설포닐옥시프로피오네이트 29.6 g(0.125 mol), 2,4-디클로로-5-메톡시페놀 24.16 g(0.125 mol) 및 탄산 칼륨 17.52 g(0.127 mol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 교반하고 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 400 ㎖와 물 400 ㎖ 사이에 분배시켰다. 분리된 유기 상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜, 메틸 (S)-2-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피오네이트 34.4 g(98.4%)을 연한 황색의 오일로 수득하였고, 정치시켜 결정화하였다.
(ii) 1M 수산화 나트륨 용액 125 ㎖(0.125 mol)를 에탄올 200㎖내 메틸 (S)-2-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피오네이트 34.9g (0.125 mol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 40분간 교반시킨 다음 2M 염산으로 pH 1로 조정하였다. 대부분의 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 400 ㎖와 물 400㎖ 사이에 분배시켰다. 분리된 유기 상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜, (S)-2-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온산 32.4g(97.7%)을 백색 고체로 수득하였다(융점: 114-115℃).
(iii) (S)-2-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온산 24.2 g(0.091 mol)을 톨루엔 150 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.5 ㎖의 혼합물에 현탁시키고 현탁액을 질소 분위기하에서 교반시켰다. 활발하게 기체를 발생시키면서 옥살릴 클로라이드 15.0 ㎖(0.17 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하여 균질의 용액을 수득하였다. 증발시켜 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 100 ㎖에 용해시키고 이 용액을 290 ㎖의 0.31M 수산화 나트륨 용액내 1-(5-아미노-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실)-5-에틸우라실 24.6 g(0.090 mol)의 용액에 첨가하였다. 10분동안 불균질 혼합물을 격렬하게 진탕하여 백색의 침전물을 수득하고, 이를 여거하고, 물로 우선 세척하고 그 다음 디에틸 에테르로 세척하였다. 조질의 생성물을 고온의 메탄올로 재결정화하여 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 33.1 g(69.7%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다(융점: 195-196℃).
실시예 2
(A) 실시예 1(A)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 N-Boc-D-발린과 커플링시켜, 1-[3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-D-발릴]-5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 백색 고체로 수득하였다(융점: 101℃에서 분해).
(B) 실시예 1(B)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 1-[3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-D-발릴]-5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실로부터 보호기를 제거하여, 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-D-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(융점: 140℃에서 분해).
실시예 3
(A) 실시예 1(A)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 1-[5-[2(S)-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 N-Boc-L-발린과 커플링시켜, 1-[3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴]-5-[2(S)-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 백색 고체로 수득하였다(융점: 147-149℃).
(B) 실시예 1(B)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 1-[3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴]-5-[2(S)-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실로부터 보호기를 제거하여, 1-[5-[2(S)-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(융점: 150-160℃).
출발 물질로 사용되는 1-[5-[2(S)-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1(i) 내지 (iii)에서 기술한 바와 유사한 방법으로 메틸 (R)-2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트를 2,4,6-트리클로로-3-메톡시페놀과 반응시키고, 생성된 메틸 (S)-2-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피오네이트를 가수분해시키고, 수득된 (S)-2-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피온산을 산염화물로 전환시키고, 이것을 1-(5-아미노-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실)-5-에틸우라실과 커플링시켜, 1-[5-[2(S)-(2,4,6-트리클로로-3-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 백색 고체로 수득하였다(융점: 210-211℃).
실시예 4
(A) 실시예 1(A)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 1-[5-[2(S)-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 N-Boc-L-발린과 커플링시켜, 1-[5-[2(S)-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴]-2,5-디데옥시-2-플로오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 백색 고체로 수득하였다(융점: 101-111℃).
(B) 실시예 1(B)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 1-[5-[2(S)-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴]-2,5-디데옥시-2-플로오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실로부터 보호기를 제거하여, 1-[5-[2(S)-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(융점: 148℃에서 분해).
출발 물질로 사용되는 1-[5-[2(S)-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1(i) 내지 (iii)에서 기술한 바와 유사한 방법으로 메틸 (R)-2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트를 2,4-디브로모-5-메톡시페놀과 반응시키고, 생성된 메틸 (S)-2-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피오네이트를 가수분해시키고, 수득된 (S)-2-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피온산을 산 염화물로 전환시키고, 이것을 1-(5-아미노-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실)-5-에틸우라실과 커플링시켜, 1-[5-[2(S)-(2,4-디브로모-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 백색 고체로 수득하였다(융점: 223-224℃).
실시예 5
(A) 실시예 1(A)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 1-[5-[2(R)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 N-Boc-L-발린과 커플링시켜, 1-[3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴]-5-[2(R)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플로오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 백색 고체로 수득하였다(융점: 110℃에서 분해).
(B) 실시예 1(B)에서 기술한 것과 유사한 방법으로 1-[3-O-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발릴]-5-[2(R)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플로오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실로부터 보호기를 제거하여, 1-[5-[2(R)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실 하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(융점: 153-160℃에서 분해).
출발 물질로 사용되는 1-[5-[2(R)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1(i) 내지 (iii)에서 기술한 바와 유사한 방법으로 메틸 (S)-2-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트를 2,4-디클로로-5-메톡시페놀과 반응시키고, 생성된 메틸 (R)-2-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피오네이트를 가수분해시키고, 수득된 (R)-2-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온산을 산 염화물로 전환시키고, 이것을 1-(5-아미노-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실)-5-에틸우라실과 커플링시켜, 1-[5-[2(R)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실을 회백색 고체로 수득하였다(융점: 151-156℃).
하기의 실시예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 제제를 예시한다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제 1개 당
화학식 I의 화합물 100 ㎎
락토즈 70 ㎎
옥수수 전분 70 ㎎
폴리비닐피롤리돈 5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
정제 중량 250 ㎎

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 아릴을 나타내고,
    R2는 저급 알킬을 나타내고,
    R3은 아미노산으로부터 유도된 아실기를 나타내고,
    R4는 수소 또는 불소를 나타내고,
    "*"은 "*"로 표시된 탄소 원자의 배위가 (S) 또는 (R)임을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    "*"로 표시된 탄소 원자의 배위가 (S)인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    치환된 페닐기가 2,4-디클로로-5-메톡시페닐을 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸을 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 천연 α-아미노산으로부터 유도된 아실기를 나타내는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3이 L-발릴을 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 불소를 나타내는 화합물.
  9. 1-[5-[2(S)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실.
  10. 1-[5-[2(R)-(2,4-디클로로-5-메톡시페녹시)-프로피온아미도]-2,5-디데옥시-2-플루오로-3-O-L-발릴-β-D-아르아비노푸라노실]-5-에틸우라실.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    항바이러스제로 사용하기 위한 화합물.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 N-보호된 아미노산과 반응시키고, 이어서 N-보호기를 제거하고, 필요한 경우 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2, R4및 "*"은 제 1 항에 주어진 의미를 갖는다.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 상용가능한 약학적 담체를 함유하는 약제.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 상용가능한 약학적 담체를 함유하는 항바이러스성 약제.
  16. 항바이러스성 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 본원에 정의한 본 발명.
KR1019980700212A 1995-07-13 1996-07-03 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 KR100277094B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9514267.5 1995-07-13
GBGB9514267.5A GB9514267D0 (en) 1995-07-13 1995-07-13 Pyrimidine nucleosides
GB9606264.1 1996-03-25
GBGB9606264.1A GB9606264D0 (en) 1995-07-13 1996-03-25 Pyrimidine nucleoside derivatives
PCT/EP1996/002920 WO1997003082A2 (en) 1995-07-13 1996-07-03 Pyrimidine nucleoside derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990028910A true KR19990028910A (ko) 1999-04-15
KR100277094B1 KR100277094B1 (ko) 2001-01-15

Family

ID=26307387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980700212A KR100277094B1 (ko) 1995-07-13 1996-07-03 피리미딘 뉴클레오시드 유도체

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5705492A (ko)
EP (1) EP0850246B1 (ko)
JP (1) JP3078579B2 (ko)
KR (1) KR100277094B1 (ko)
CN (1) CN1068602C (ko)
AR (1) AR003454A1 (ko)
AT (1) ATE208788T1 (ko)
AU (1) AU715813B2 (ko)
BR (1) BR9609603A (ko)
CA (1) CA2226096A1 (ko)
DE (1) DE69617031T2 (ko)
DK (1) DK0850246T3 (ko)
ES (1) ES2166458T3 (ko)
GB (1) GB9606264D0 (ko)
MX (1) MX9800402A (ko)
PT (1) PT850246E (ko)
TR (1) TR199800039T1 (ko)
WO (1) WO1997003082A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003247084B9 (en) * 2002-06-28 2018-07-26 Centre National De La Recherche Scientifique Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
KR101688119B1 (ko) 2014-10-29 2016-12-20 이한용 주차방지 장치
KR101778035B1 (ko) * 2016-09-26 2017-09-14 경인산기(주) 자동 주차시설에 구비되는 차량진입 방지장치

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0080305A1 (en) * 1981-11-19 1983-06-01 Beecham Group Plc Antiviral 2'-deoxyuridines, their preparation and use
NO170884C (no) * 1986-08-18 1992-12-23 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
BR9609603A (pt) 1999-05-25
DK0850246T3 (da) 2002-02-25
CN1190972A (zh) 1998-08-19
AR003454A1 (es) 1998-08-05
AU715813B2 (en) 2000-02-10
ATE208788T1 (de) 2001-11-15
JPH10512281A (ja) 1998-11-24
EP0850246A2 (en) 1998-07-01
DE69617031T2 (de) 2002-07-04
CN1068602C (zh) 2001-07-18
JP3078579B2 (ja) 2000-08-21
DE69617031D1 (de) 2001-12-20
WO1997003082A3 (en) 1997-02-27
WO1997003082A2 (en) 1997-01-30
KR100277094B1 (ko) 2001-01-15
US5705492A (en) 1998-01-06
TR199800039T1 (xx) 1998-04-21
AU6518296A (en) 1997-02-10
ES2166458T3 (es) 2002-04-16
MX9800402A (es) 1998-04-30
CA2226096A1 (en) 1997-01-30
EP0850246B1 (en) 2001-11-14
PT850246E (pt) 2002-04-29
GB9606264D0 (en) 1996-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU671491B2 (en) N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US4843066A (en) Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient
EP0342203B1 (en) 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives
US5384310A (en) 2'-fluoro-2-haloarabinoadinosines and their pharmaceutical compositions
EP0095163B1 (en) 2-oxo-imidazolidine compounds, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition
US5831075A (en) Amino acid ester of nucleoside analogues
AU606792B2 (en) Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives
KR940008421B1 (ko) 신규의 9-디아자구아닌
WO2003053989A1 (en) Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals
US4780452A (en) F-substituted-3-β-D-ribofuranosyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions thereof
CA1291125C (en) Pyrimidine derivatives
EP0361831B1 (en) Antiviral nucleoside combination
KR100277094B1 (ko) 피리미딘 뉴클레오시드 유도체
US4048307A (en) Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives
US6242429B1 (en) Arabinosyladenine derivatives
FI94644C (fi) Uusien S-adenosyyli-metioniini-dekarboksylaasi-inhibiittoreiden valmistus
US6518254B1 (en) Ribonucleoside-TRIBOSE
JPH06329678A (ja) 多環式化合物及びその製造方法
Shealy et al. Synthesis and antiviral evaluation of carbocyclic analogs of ribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines
KR100429117B1 (ko) 선택된용해성히드록실함유인돌로카르바졸의에스테르
MXPA98000402A (en) Pirimid nucleosid derivatives
IE912305A1 (en) Pyrimidine derivatives, their preparation and use and¹pharmaceuticals containing them
KR870001935B1 (ko) 항포진성을 갖는 뉴클레오시 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법
Adachi et al. Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses
KR19980083881A (ko) (s)-이성체 형태의 인돌린설포닐우레아 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee