KR940008421B1

KR940008421B1 - 신규의 9-디아자구아닌

Info

Publication number: KR940008421B1
Application number: KR1019870009320A
Authority: KR
Inventors: 로즈 코스트란 캐더린; 샨드라 씨르카 자가디쉬
Original assignee: 워너 람버트 컴퍼니; 크리스틴 에이. 트라우드웨인
Priority date: 1986-08-26
Filing date: 1987-08-26
Publication date: 1994-09-14
Also published as: EP0260491B1; PT85582A; JP2650644B2; JPS6388185A; PH24669A; GR3002697T3; KR940008848B1; NZ221463A; CA1320203C; DE3772913D1; FI85856C; NO166485B; AU619724B2; JP2595254B2; JPH08311040A; FI85856B; ES2038635T3; AU7741687A; EP0260491A1; DK169705B1

Abstract

내용 없음.

Description

신규의 9-디아자구아닌

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ) 화합물과 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가 염에 관한 것이다.

식중, R₆는 OH 또는 SH ; R₂는 수소 또는 NH₂; R₈는 수소 또는 NH₂; n은 0-4중의 정수, 바람직하게는 1, Ar은 (ⅰ)할로겐으로 치환된 또는 치환되지 않는 페닐, C_1-4알킬, 하이드록시, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 ; (ⅱ) 2- 또는 3-티엔일 ; 또는 (ⅲ) 2- 또는 3- 푸란일

본 발명은 1986년 8월 26일 출원된 미합중국 출원 제900,486호와 C. I. P 출원이다.

공지된 다양한 푸린 유도체에는 지금은 포기된 1984년 10월 12일 출원된 미합중국 제660,152호의 C. I. P출원인 1985년 8월 22일 출원된 제767,202호의 푸린 튜클레오시드 포스포릴라아제(PNP-4)의 억제제로서 활성을 갖는 구아닌 유도체를 포함한다. 이전에 알려진 선택된 구아닌 유도체를 또한 출원에 기재되어 있다. 그러므로 미합중국 제767,202호를 본문에 참고문헌으로 포함된다.

좀더 구체적으로 다음 일반식으로 갖는 피롤로[3, 2-d]-피리미딘-4-온이 공지되었다.

일반식 1의 화합물이 J. Org. Chem., 1979, 44 ; 3826에, 일반식 2, 3 및 4 화합물이 J. D. 스토클러와 그의 동료의 cancer Res., 1986, 46 ; 1744에 기재되었다. 또한 스토클러와 그의 동료들은 일반식 2, 3, 4 화합물에 대한 PNP 활성을 기재하였다. 상기 일반식 1 화합물이 메틸기를, 일반식 2, 3, 4 화합물이 당부분(suger moiety)을 지닌다는 점에서 아릴 또는 헤테로 아릴 치환체를 지니는 본 발명 화합물과 상기 1, 2, 3, 4 화합물은 구별된다. 그러므로 본 발명의 화합물은 이 화합물들로 부터 용이하게 발명할 수 있는 변이체는 아니다.

본 발명은 또한 건선, 비루스성 감염 및 암 뿐 아니라 관절염, 체홍반성낭 창, 염증성 장 질환, 유년성 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 통풍 및 통풍성 관절염 또는 이식거부(rejection of transplantation)와 같은 자기면역 질환을 치료하기 위한 면역변조기로 작용하기에 또는 거부를 막기에(antirejection)효과적인 양(즉, T-세포에 세포독성을 발휘할 수 있는 양)의 일반식 Ⅰ 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체로 구성된 제약학적 조성물과 이의 제조방법을 포함한다. 그러므로 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 T-세포 독성에 의해 이로운 영향을 받는 이식거부 또는 건선 또는 자기면역 질환으로 고통받는, 사람을 포함하는 포유동물과 같은 숙주에 효과적인 양의 일반식 Ⅰ의 화합물을 단위 복용 형태로 투약하는 것으로 구성된 위에 언급한 이식거부, 건선 또는 자기면역 질환을 치료하는 방법에 관한다.

일반의 숙련된 의사는 처음에는 효과적인 양보다 적은 비독성적인 양으로 치료하다가 원하는 효과를 얻을 때까지 복용량을 증가시키는 방법을 사용함으로써 병을 지닌 숙주에 유독하지 아니한 양을 투여하는 치료를 행할 수 있을 것이다.

본 발명은 또한 다음과 같은 신규의 중간 생성물을 포함한다 ;

(1) 일반식(Ⅱ) 화합물

식중, R₂및 Ar은 상기한 바와 같다. 및

(2) 일반식(Ⅲ) 화합물

식중, R₂및 Ar은 상기한 바와같다.

본 발명의 신규의 방법은 다음과 같다 :

(A) 일반식Ⅰ화합물의 제조방법은 상기한 일반식Ⅱ 화합물을 Na₂S₂O₄로 처리한뒤 열 존재하에 1N NaOH와 같은 염기성 용액으로 처리하여 R₈이 아미노인 일반식Ⅰ의 화합물을 얻는 것으로 구성된다. 한편 상기한 바와같은 질소 화합물 Ⅱ를 촉매를 이용하여 일반식Ⅰ으로 환원시키고 촉매와 수소 존재하에서 일반식 Ⅱ를 과하게 환원시켜 R₈이 수소인 일반식Ⅰ화합물을 얻으며 만일 필요하다면 R₆가 O 또는 OH인 상기 화합물을 업계에 공지된 방법으로 R₆가 S 또는 SH인 화합물로 전환시킨다. 이러한 전환은 R₈이 NH2이거나 또는 H인 일반식Ⅰ의 화합물에 대해 수행된다. 마지막으로 일반식 Ⅰ의 화합물은 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염을 제조하는데 이용될 수 있다.

(B) 상기한 일반식 Ⅱ 화합물의 제조방법은 상기한 일반식 Ⅲ의 화합물을 (1) 상온에서 1N NaOH 용액과 같은 염기로 처리한뒤 (2) 염산과 같은 산으로 처리하여 일반식 Ⅱ 화합물을 얻는 것으로 구성된다.

(C) 상기한 일반식 Ⅲ 화합물의 제조방법은 R₂가 상기한 바와같은 일반식(Ⅳ) 화합물을

Ar이 상기한 바와 같은 일반식(Ⅴ)의 화합물과

디메틸포름아미드내의 수소화나트륨 또는 DMSO내의 또 포타슘 t-부톡사이드 또는 이와 유사한 조건의 존재하에서 접촉시키는 것으로 구성된다.

어떠한 상황하에서는 상기한 방법중의 중간생성물의 N 또는 O를 공지된 적합한 보호그룹으로 보호하는 것이 필요하다. 어떠한 적합한 산소 및 질소 보호그룹을 삽입하고 제거하는 것이 유기화학업계에 공지되었다. 참조로 (1) "유기화학의 보호그룹" J. F. W. McOmie, ed.,(뉴욕, 1973), pp 43ff, 95ff ; (2) J. F. W. McOmie, 고급 유기화학, Vol. 3, 191-281(1963) ; (3) R. A. Borssonas, 고급 유기화학, Vol. 3, 159-190(1963) ; 및 (4) J. F. W. ; McOmie, Chem. & Ind, 603(1979)

적합한 산소 보호 그룹의 예로는 벤질, t-부틸 디메틸실릴, 메틸, 이소프로필, 에틸, 3차 부틸, 에톡시 에틸 등이 있다. 본문에서 설명된 본 발명의 화합물의 제조에 있어, 어떠한 방법의 경우에 N-H를 함유하는 부분을 보호하는 것이 필요하다. 적합한 질소 보호그룹에는 벤질, 트리페닐메틸, 트리알킬실릴, 트리클로로에틸 카바메이트, 트리클로로에톡시 카보닐, 비닐옥시카바메이트 등이 있다.

어떠한 상황하에서는 서로 다른 보호그룹으로 두개의 다른 산소를 보호함으로써 하나가 제자리에 남아 있는 동안 다른 하나를 선택적으로 제거하는 것이 필요하다. 벤질 및 t-부틸 디메틸실릴 그룹이 이러한 방법에 사용되는데 이들 둘은 촉매 수소첨가분해로 제거되는 벤질 및 예컨대 테트라-n-부틸 암모늄 플로라이드와의 반응에 의해 제거되는 t-부틸디메틸실릴과 같이 다른것의 존재하에 제거가능한 것들이다.

본문에서 기술된 본 발명의 화합물의 제조방법에서 보호그룹에 대한 필요조건이 유기 화학업계의 숙련자에 의해 일반적으로 잘 인지되었으며 따라서 적당한 보호그룹의 사용은 비록 예시되어 나타내지는 않았지만 본문 챠트의 공정에 필수적으로 포함된다.

본문에서 기술한 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적 방법으로 분리된다.

상기한 일반식Ⅰ화합물의 염은 적당한 염기와 화학양론적으로 등가인 일반식 Ⅰ의 산화합물을 반응시켜 제조되는데 이는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 화합물은 또한 수화되거나 또는 용매화된 형태로 존재할 수 있다.

(C)에서부터 시작하여 상기 (B), (A)를 거치는 단계의 신규공정은 한 부분의 공정으로 실행된다. 그러나 일반식 Ⅲ의 생성물과 일반식 Ⅱ의 생성물을 다음 공정 단계로 넘어가기 전에 분리하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일반식 Ⅰ 화합물과 중간생성물 일반식 Ⅱ 및 Ⅲ화합물은 아래 예시된 푸린 또는 구아닌과 같이 호변이성체 형태로 존재한다. 이들 두 형태는 본 발명의 한 부분으로 포함되어 형세서에서는 구별하지 않고 기술한다.

[식중, R₆는 OH 또는 SH]

"C_1-4알킬"항은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필부틸, 이소부틸, 2차부틸 또는 3차부틸과 같은 C₄까지의 직렬 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미한다. "C_1-4알콕시"에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성체들이 포함된다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

일반식 Ⅰ 화합물은 염기가 없는 형태, 가능할 경우에는 염기염 형태, 산 부가염 형태로 모두로 쓰일 수 있다. 이러한 세가지 형태가 본 발명의 일면에 포함된다. 실제로 염형태를 사용하는 것이 염기 형태를 사용하는 것과 매한가지이다. 본 발명의 일면에서의 적당한 제약학적으로 허용가능한 염은 염산, 황산과 같은 무기산 및 각각 염화수소, 황산염 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 만드는 메탄술폰산, 벤젠술폰사, p-톨루엔술폰산, 이소티엔산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염 또는 적합한 유기 및 무기 염기와 같은 염으로부터 유도된 염이다. 본 발명의 화합물의 염을 형성하는데 적합한 무기염기의 예로는 암모니아, 나트륨 리튬, 마그네슘, 알루미늄,아연의 수산화물 등이 포함된다.

염은 또한 적합한 유기 염기와 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 제약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 형성하는 적합한 염기에는 비독성이고 이러한 염을 형성하기에 충분히 강한 유기 염기가 포함된다. 이들 유기 염기의 종류는 업계의 숙련자들에 의해 쉽게 인지될 수 있는 것들로 제한된다. 단지 예시한다면, 이러한 종류에는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민과 같은 모노-, 디-, 트리알킬아민 ; 모노-, 디-, 또는 트리에탄올아민과 같은 모노-, 디-, 트리에탄올아민 ; 아르기닌리신과 같은 아미노산 ; 구아니딘 ; N-메틸 글루카민 ; L-글루타민 ; N-에틸피페라진 ; 모폴린 ; 에틸렌디아민 ; N-벤질펜에틸아민 ; 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등이 포함된다.("제약학적 염" J. Pharm. Sci(1977) 66(1) : 1-19 참조).

상기한 염기성 화합물의 산 부가염은 염기가 없는 화합물 Ⅰ을 수성용액 또는 수성알콜용액에 용해시키거나 또는 적당한 산 또는 염기를 함유하는 기타의 적합한 용매에 용해시킨후 용매를 증발시켜 제조하거나, 또는 염기가 없는 화합물 Ⅰ을 산과 반응시키고 산 그룹을 가진 반응 화합물 Ⅰ를 염기와 반응시켜 유기 용매내에서 반응이 일어나 이 경우에 염을 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예는 R₆가 OH 또는 SH₁; R₂및 R₈이 NH₂, n이 1, Ar이 페닐이거나 또는 2- 또는 3- 티엔일인 일반식 Ⅰ의 화합물이다. 더욱 바람직한 구체예는 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(페닐에틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온, 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2-티엔일메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온 또는 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(3-티엔일 메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온이다. 이중 가장 바람직한 것은 마지막 것이다.

일반식 Ⅰ의 화합물은 일반적으로 다음 도식에 나타낸 방법에 따라 제조된다.

일반적으로 일반식 Ⅳ 및 Ⅴ의 출발물질은 상업적인 것을 이용하거나 또는 공지된 방법으로 제조하여 쓸 수 있다. 예컨대, 일반식 Ⅳ의 화합물은 Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry Vol. 1(1973) 94쪽에 기재된 방법으로 제조할 수 있으며, 일반식 Ⅴ의 화합물은 본문에 참고문헌으로 포함된 미합중국 특허 제4,279,903호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

상기한 단계(C)의 일반식 Ⅴ와 Ⅳ 화합물의 접촉조건은 방울형태로 수산화나트륨 오일 현택물을 디메틸 포름아미드(DMF)와 같은 용매내의 화합물 Ⅴ 용액에 부가하고 이어서 건조질소대기하에서 DMF 와 같은 용매내의 일반식 Ⅳ의 화합물 용액을 부가하는 것으로 이루어진다. 결과의 반응 혼합물을 30분-2시간 동안 60℃~90℃로 가열한 후 1-6N HCl로 약 pH 3-4가 되도록 산성화한다. 단계(C)의 응축은 또한 DMSO와 같은 용매내에서 t-부톡사이드의 존재하에 이루어질 수 있다.

상기한 바와같은 (C)의 생성물인 일반식 Ⅲ의 화합물을 처리하기 위한 단계(B)의 조건은 상온에서 용액을 1N NaOH로 먼저 처리한뒤 4N HCl로 산성화시켜 일반식 Ⅱ를 갖는 생성물을 침전시키게 하는 것이다.

단계(A)에서는 1N NaOH내의 일반식 Ⅱ 화합물의 용액을 70℃~95℃, 바람직하게는 90℃에서 10~60분동안, 바람직하게는 약 25-40분 동안 소듐 디 티오나이트로 처리하고 난뒤 R₆가 산소이고, R₈이 NH₂인 일반식Ⅰ 생성물의 결정을 얻기 위하여 약 pH 3-4되도록 다시 산성화시킨다. 업계의 기술자들에게 알려진 조건하에서 촉매 환원하여 R₆가 산소이고 R₈가 아미노 또는 수소인 화합물 Ⅱ를 얻었다.

본 발명의 일반식 Ⅰ 화합물이 중요한 효소 억제활성과 세포독소적 활성을 나타낸다고 알려졌다. 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라아제(PNP-4) 효소검증에서 본 발명에서 선택된 화합물의 약 0.9-03.18 마이크로 올의 복용량에서 IC₅₀이 달성되었다. 일반식 Ⅰ의 화합물에 대한 PNP-4 활성은 효소의 출처로서 사람의 적혈구를 이용하며 [^14-C] 이노신[생의학, 33.39(1980)]으로부터 [^14-C]-히포크산린의 형성을 측정하는 것으로 방사능 화학적으로 측정할 수 있다. 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라아제의 비보 억제(HPLC-1) 효소검증은 기본적으로 뉴욕 과학 아카데미 연보 451로 313쪽(1985)에 기재된 바와 같으며 이는 또한 본 발명의 일반식 Ⅰ화합물의 활성을 나타낸다. 표준시험법(HTBA-1)[과학, 214, 1137, (1981)]에 의해 동일한 화합물 또한 비슷한 농도 범위에서 2'-디옥시구아노신의 존재하에 T-세포에 대해 선택적으로 세포독성적이며 동일한 양의 2'-디옥시구아노신의 존재하에 B-세포에 대해서는 비독성적이라는 본문에 기술된 바와같이 일반식 Ⅰ의 화합물에 대한 효용이 시험되었다. T-세포를 제거하거나 또는 조절하는 것이 자기면역 질환치료에 유익하기 때문에 T-세포에 대해 선택적으로 세포독성적인 이들 화합물을 치료하는데 이용하는 것이 유익하다. 8-아미노 구아노신, 공지된 PNP-억제제가 개의 피부 이식조직의 거부를 억제하는데 효과적이라고 알려졌다[J.B. Benear와 그의 동료의 이식, 1986, 41 : 274]. 의학적으로 림파폐레시스 또는 총 임파성 포상, 인후관 배액에 의한 T-세포의 조절 및/또는 제거가 다른 치료에 모두 반응을 나타내지 않는 튜머토이드 관절염 환자를 일부 완전히 구제할 수 있다는 것이 알려졌다(A. Tanay와 그의 동료의 "관절염과 류마티즘" Vol, 30, No. 1, P 1(1987) S Strober와 그의 동료의 Annual of Internal Medicine, V-102, No. 4, 441-449(1985) ; H. G. Nusslien,과 그의 동료의 관절염과 류마티즘, V-28, No. 11, 1205-1210(1985), E. Brahn, 과 그의 동료의 같은 책의 V-27, No. 5, 481-487(1984) 및 J. Karsh와 그의 동료의 같은 책 V-24, No. 7, 867-873(1981)). T-세포 조절제인 시클로스포린 A가 유년성 당뇨병을 치료하는데 효과적이라고 나타났다(A. Assan, 과의 그의 동료의 The Lancet, (1985) 1월 12일 P67). 더하여 시클로스포린 A가 근래의 이식거부를 예방하기 위해 선택한 약제이다(R. N. Merion과 그의 동료의 New Eng. J. Med. (1984) 148). 최근 시클로스포린 A가 건선을 치료하는데 유용하다고 알려졌다. 더하여 시클로스포린 치료에서 활성화된 T-세포가 건선성 병해에서는 현저하게 감소한다는 것을 나타냈다. 그러므로 건선을 성공적으로 치료하는 기본은 T-세포 활성이라는 것이 확실하다(C. N. Ellis와 그의 동료의, JAMA. V-256, No. 22, Dec. 12, 1986, pp 3110-3116 참조). 마지막으로 시클로스포린 A는 류마토이드 관절염에 효과적이다. (M. E. WeinbLatt,와 그의 동료의, 관절염과 류마티즘, V-30, No. 1, pp 11-17(1월 1987) ; O. Forre와 그의 동료의 관절염과 류마티즘. V-30, No. 1, pp 88-92(1월 1987) ; M. Dougados와 그의 동료의 관절염과 류머티즘 Vol. 30, No. 1, pp 83-87(1월 1987).

본 발명의 대표적인 예는 상기한 활성을 제공하기 위한 다음과 같은 활성 표를 나타낸다.

Th=티오펜

위에 기재한 것에 기초한 비보연구는 상기한 특정한 질병에서의 활성도를 측정하는데 쓰인다.

T-세포가 면역반응에서 중추적 역할을 하기 때문에 본 발명의 화합물의 이용이 이식거부를 예방하기 위한 면역 조절에 대하여 또는 건선지로 및 류마토이드 관절염, 체홍반성낭창, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 통풍 및 통풍성 관절염, 유년성 당뇨병, 암 및 비루스성 질환과 같은 자기면역 질환을 치료하기 위해 고찰된다. 그러므로 본 발명은 이식거부를 치료하고 사람의 건선과 같은 질병 또는 영장류의 동물이나 사람에게서 비정상적인 면역 반응으로 특징되는 자기면역 질환을 치료하는 일반식 Ⅰ 화합물을 함유하는 조성물을 포함한다. 이러한 발명의 일면에 따라 본 발명의 화합물의 특성은 최소한 하나의 본 발명의 화합물의 조성물의 총 질량에 근거하여, 활성성분으로서 최소한 약 0.1wt.%를 함유하는 효과적인 양의 제약학적 조성물을 온혈동물에 투약하므로서 활용된다.

본 발명의 제약학적 조성물은 어떤 적당한 방법으로 제형화될 수 있는데 바람직하게는 경구적으로, 비경구적으로, 눈을 통해서나 국소적으로 투약하기 위해 또는 좌약식으로 투여하기 위해 불활성 담체와 함께 제형화된다.

예컨대, 본 발명의 화합물은 업계에 공지된 방법으로 순전한 시럽, 락토즈와 같은 제약학적으로 불활성인 담체와 혼합된 시럽 또는 정제와 같은 복용형태로 제형화된다. 주사할 수 있는 복용형태로 하기 위하여서는 이들을 물, 프로필렌글리콜, 땅콩기름, 참기름 등과 같은 부형제와 함께 제형화한다. 이러한 복용형태에 있어 활성 성분은 복용단위 당 약 0.05-0.5g 이어야 한다.

다음의 실시예가 본 발명을 더욱 예시한다.

[실시예 1]

2-아미노-α-시아노-1, 6-디하이드로-5-니트로-α-(페닐메틸)-6-옥소-4-피리미딘아세트산, 에틸 에스테르

DMF(25ml)내 에틸 2-시아노-3-페닐-프로피오네이트(JCS, 1944, 13) (6.0g)을 건조 N₂대기하에서 DNF(25ml)내 수소화나트륨(1.2g, 헥산으로 세척한 오일내 60% 현탁)의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하고 DMF(50ml)내 2-아미노-6-클로로-5-니트로-4(3H)-피리미디논(Nucleic Acid의 Synthetic Procedure, V-1, 1973, P. 94)(1.9g, 메탄올로부터 순수하게 결정화된)의 용액을 음이온에 부가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하고 1N HCl로 pH 3까지 산성화한다.

대부분의 DMF를 고진공하 회전 증발기에서 증발로 제거한다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(500ml) 및 물로 층을 나눈다. 유기층을 검(gum)상 고체까지 건조(Na2SO4) 증발하였다. 잔사를 에테르로 분쇄하고 여과에 의해 수집한다. 이것을 진공하에서 건조하여 부분 수화물(2.25g, 62%)로서 2-아미노-α-시아노-1, 6-디하이드로-5-니트로-α-(페닐메틸)-6-옥소-4-피리미딘아세트산, 에틸 에스테르를 얻는다.

[실시예 2]

2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(페닐메틸)-4-피리미딘아세토니트릴

1N NaOH(100ml)내 상기 제조된 2-아미노-α-시아노-1, 6-디하이드로-5-니트로-α-(페닐메틸)-6-옥소-4-피리미딘아세트산, 에틸 에스테르(2.0g)의 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고 4N HCl(30ml)로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고 진공하 건조하여 2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(페닐메틸)-4-피리미딘아세토니트릴(600㎎, 36%)을 얻는다.

[실시예 3]

2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(페닐메틸)-α-피롤[3, 2-d]피리미딘-4-온

1N NaOH(600ml)내 상기 제조된 2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(페닐메틸)-4-피리미딘아세토니트릴의 용액에 소듐 디티오니트(35g)를 부가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 35분 동안 가열하고 계속 고온으로 하면서 4N HCl로 pH 4까지 산성화한다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 침전물을 여과로 수집한다. 이것을 진공하 P₂O₅(4.0g)에서 건조한다. 크루드(탈카르복시되지 않은) 생성물을 300ml의 묽은 HCl에 용해하고 그것을 결정화하기 전에 유리 프리트(frit)를 통해 빠르게 여과한다. 결과의 현탁액을 5분 동안 끓이고 냉각한다. mp>25℃(분해)인 생성물 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-T-(페닐메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온을 여과로 수집한다. (19.3g, 23%)

[실시예 4]

2-아미노-α-시아노-1, 6-EL이드로-5-니트로-6-옥소-α-(2-티에닐메틸)-4-피리미딘아세트산, 메틸 에스테르

수소화나트륨(4.5g, 헥산으로 세척한 오일내 60% 현탁액)을 건조 N₂대기하에서 건조 DMF(50ml)에 현탁하고 건조 DMF(50ml)내 메틸 2-시아노-3-(2-티에닐)프로피오네이트(US 특허 제4,279,903호)의 용액을 검푸른 용액이 형성될때 부가한다. DMF(75ml)내 순수하게 재결정화한 2-아미노-6-클로로-5-니트로-4(3H)-피리미디논(8.57g)의 용액을 한부분에 부가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고 냉각하여 1N HCl로 pH 5까지 산성화한다. 이것을 1000ml 에틸 아세테이트에 부어 물(4×300ml)로 추출한다. 유기층을 증발로 건조하며 잔사를 에테르에 현탁하고 여과로 수집한다. 크루드 생성물을 세척물이 더 이상 녹색을 띠지 않을 때까지 헥산으로 세척한다. 고체를 진공하 건조하여 2-아미노-α-시아노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(2-티에닐메틸)-4-피리미딘-아세트산, 메틸 에스테르를 얻는다.

[실시예 5]

2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(2-티에닐메틸)-4-피리미딘아세토니트릴

1N NaOH(200ml)내 상기 제조된 2-아미노-α-시아노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(2-티에닐메틸)-4-피리미딘아세트산, 에틸 에스테르의 용액을 상온에서 90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 4N HCl로 pH 1까지 산성화하고 5분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 중화(pH 7)하고 생성물 2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(2-티에닐메틸)-4-피리미딘아세토니트릴(4.1g, 98%)를 여과로 수집한다.

[실시예 6]

2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2-티에닐메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온

1N NaOH(250ml)내 상기 제조된 2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(2-티에닐메틸)-4-피리미딘아세토니트릴의 용액에 소듐 디티오니트(17g)를 부가하고 반응 혼합물을 90℃에서 20분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 계속 고온으로 하면서 4N HCl로 pH 2까지 산성화하고 여과하여 냉각하여 1N NaOH로 중화한다. 결과의 침전물을 여과로 수집하여 건조한다. 크루드 생성물을 묽은 HCl(150ml)의 교반 용액에 부가하고 하이드로-클로라이드 염을 여과로 수집한다. 염을 수성 NaOH에 용해하고 1N HCl로 재침전시킨다. 2N HCl로부터의 재결정으로 분석적인 하이드로클로라이드 염. mp 220-225℃(분해)인 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2-티에닐메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온(0.82g, 19%)의 모노하이드레이트를 얻었다.

[실시예 7]

2-아미노-α-시아노-1, 6-디히드로-5-니트로-6-옥소-α-(3-티에닐메틸)-4-피리미딘아세트산, 에틸 에스테르

수소화나트륨(5.7g : 헥산으로 세척한 오일내 60% 현탁)을 건조 N₂대기하에서 건조 DMF(50ml)에 현탁하고 DMF(50ml)내 메틸 2-시아노-3-(3-티에닐)프로피오네이트(US 특허 제4,279,903호)(28.0g)의 용액 적가한다. DMF(50ml)내 2-아미노-6-클로로-5-니트로-4(3H)-피리미딘은(9.1g, 신선하게 재결정된)을 부가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 냉각하여 얼음욕 냉각으로 1N HCl로 pH 4까지 산성화한다. 반응 혼합물을 찬물로 1000ml까지 희석하여 결과의 침전물을 여과로 수집한다. 그것을 헥산/에틸아세테이트로 헹구고 건조하여 2-아미노-α-시아노-1, 6-디하이드로-3-니트로-6-옥소-α-(3-티에닐메틸)-4-피리미딘-아세트산, 에틸 에스테르(Ar=3-Th)(8.8g, 52%)를 얻는다.

[실시예 8]

2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(3-티에닐메틸)-4-피리미딘아세토니트릴

1N NaOH(200ml)내 2-아미노-α-시아노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(3-티에닐-메틸)-4-피리미딘아세트산, 에틸 에스테르의 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하고 묽은 HCl를 적가하여 pH 1까지 산성화한다. 결과의 현탁액을 2분 동안 가온(45℃)하고 냉각한다. NH₄OH로 pH를 pH=3까지 조절한다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하며 진공하 건조하여 2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(3-티에닐메틸)-4-피리미딘아세토니트릴(3.03g)을 얻는다.

[실시예 9]

2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(3-티에닐메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온

1N NaOH(300ml)내 상기 제조된 2-아미노-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-α-(3-티에닐메틸)-4-피리미딘 아세토니트릴(5.0g)의 용액에 소듐 디티오니트(20g)를 부가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하고 계속 고온으로 하면서 묽은 HCl로 pH 1까지 산성화한다. 반응 혼합물을 냉각하고 수산화암모늄으로 중화한다. 결과의 침전물을 여과로 수집하여 찬물로 세척하고 진공하 건조한다. 크루드 생성물을 교반하면서 100ml 묽은 HCl에 적은 부분으로 부가하고 하이드로클로라이드 염을 여과로 수집한다. 생성물 1N HCl로부터 재결정하여 모노하이드로-클로라이드 염(2.35g)으로서 mp>185℃(분해)인 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(3-티에닐메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온을 얻는다.

[실시예 10]

2-아미노-α-시아노-α(2-푸라닐메틸)-1, 6-디히드로-5-니트로-6-옥소-4-피리미딘아세트산, 에틸 에스테르

수소화나트륨(8.4g : 헥산으로 세척한 오일내 60% 현탁)을 건조 N₂대기하에서 건조 DMF(100ml)에 현탁하고 DMF(100ml)내 메틸 2-시아노-3-(2-푸라닐)프로피오네이트(US 특허 제4,279,903호)(37.6g)의 용액을 적가한다. 부가를 완결할때 맑은 적색 용액이 형성된다. 2-아미노-6-클로로-5-니트로-4(3H)-피리미딘온(메탄올로부터 재결정된)(13.34g) 고체로서 부가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 및 65℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 10% 수성 HCl로 산성화하고 충분한 물로 희석하여 생성물 2-아미노-α-시아노-α-(2-푸라닐메틸)-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-4-피리미딘아세트산 에틸 에스테르를 침전시킨다. 생성물을 여과로 수집하여 물 및 에테르(18.5g)로 헹군다.

[실시예 11]

2-아미노-α-(2-푸라닐메틸)-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-4-피리미딘아세토니트릴

1N NaOH(200ml)내 2-아미노-α-시아노-α-(2-푸라닐-메틸)-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-4-피리미딘아세트산, 에틸 에스테르(5.0g)의 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 묽은 HCl을 적가하여 산성화(pH 1)하고 상온에서 2분 동안 교반한다. 침전물을 여과로 수집하여 물로 세척하고 건조하여 2-아미노-α-(2-푸라닐메틸)-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-4-피리미딘아세토니트릴(3.02g, 73%)을 얻는다.

[실시예 12]

2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2-푸라닐메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온

1N NaOH(250ml)내 2-아미노-(2-푸라닐메틸)-1, 6-디하이드로-5-니트로-6-옥소-4-피리미딘아세토니트릴(4.0g)의 용액에 소듐 디티오니트(16g)를 부가하고 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 4N HCl로 중화한다. 결과의 침전물을 여과로 수집하여 연속의 산/염기 재침전으로 정제한다. 우선 생성물을 옥살산의 포화 용액으로 산성화(pH 2)하는 것에 의해 1N NaOH로부터 재침전시킨다. 이 NaOH/옥살산 재침전을 반복한다. 4N HCl로 pH 11까지 조절하는 것에 의해 그것을 1N NaOH로부터 재침전시킨다. 생성물 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2-푸라닐메틸)-4H-피롤로 3, 2-d 피리미딘-4-온을 진공하에서 건조한다.

[실시예 13]

다음 화합물을 상기 실시예 3의 방법에 따라 3몰 H₂O와 함께 mp 215-240℃(분해)인 적당한 당해 출발물질 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2'-메톡시페닐메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온 모노하이드로클로라이드를 사용하여 제조한다.

Claims

일반식Ⅰ의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염.

식중, R₆는 OH 또는 SH ; R₂는 수소 또는 NH₂; R₈는 수소 또는 NH₂; n은 0-4중의 정수, Ar은 (ⅰ)할로겐으로 치환된 또는 치환되지 않는 페닐, C_1-4알킬, 하이드록시, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 ; (ⅱ) 2- 또는 3-티엔일 ; (ⅲ) 2- 또는 3-푸란일.
제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
제1항에 있어서, R₆가 SH인 화합물.
제1항에 있어서, R₆가 OH인 화합물.
제3항에 있어서, R₂및 R₈가 NH₂인 화합물.
제4항에 있어서, R₂및 R₈이 NH₂인 화합물.
제6항에 있어서, 2, 6-디아미노-3, 5-다하이드로-7-(페닐 메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온인 화합물.
제7항에 있어서, 모노하이드로클로라이드염의 화합물.
제6항에 있어서, 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2-티엔일메틸)-4H-피롤로[3, 4-d]피리미딘-4-온인 화합물.
제9항에 있어서, 모노하이드레이트하이드로클로라이드 염인 화합물.
제6항에 있어서, 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(3-티엔일메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]-피리미딘-4-온인 화합물.
제11항에 있어서, 모노하이드로클로라이드 염인 화합물.
제11항에 있어서, 유기산 부가염 또는 아미노산 부가염인 화합물.
제6항에 있어서, 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2-푸란일메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온인 화합물.
제6항에 있어서, 2, 6-디아미노-3, 5-디하이드로-7-(2'-메톡시페닐메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온인 화합물.
건선에 효과적인 양의 제1항의 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체로 구성된 건선치료용 제약학적 조성물.
R₆가 산소이고 R₈이 아미노인 일반식 Ⅰ의 화합물을 얻기 위하여 염기성 용액에서 Na₂S₂O₄와 R₂와 Ar이 상기한 바와같은 일반식(Ⅱ) 화합물을 처리하고,

한편 R₆이 수소인 일반식 Ⅰ 화합물을 얻기 위하여 촉매 존재하에 아미노를 산소로 더욱 환원시키고, 만일 원한다면 업계에 공지된 유사한 방법으로 일반식 Ⅰ 화합물의 R₈을 O또는 OH에서 S 또는 SH로 전환시키는 것으로 구성된 제1항의 화합물을 제조하고 만일 필요하다면 일반식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.
통풍에 효과적인 양의 제1항의 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체로 구성된 통풍치료용 제약학적 조성물.
관절염에 효과적인 양의 제1항의 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체로 구성된 관절염 치료용 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, Ar이 3-티에닐인 화합물.
제20항에 있어서, R₂가 NH₂인 화합물.
제21항에 있어서, R₈이 수소인 화합물.
제22항에 있어서, R₆가 OH인 화합물.
제23항에 있어서, 2-아미노-3, 5-디하이드로-7-(3-티에닐 메틸)-4H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온인 화합물.
제24항에 있어서, 모노하이드로클로라이드염인 화합물.