JPH08311040A - ピリミジン誘導体 - Google Patents

ピリミジン誘導体

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JPH08311040A
JPH08311040A JP8142606A JP14260696A JPH08311040A JP H08311040 A JPH08311040 A JP H08311040A JP 8142606 A JP8142606 A JP 8142606A JP 14260696 A JP14260696 A JP 14260696A JP H08311040 A JPH08311040 A JP H08311040A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 乾癬、痛風、自己免疫性疾患または移植拒絶
反応に対して治療効果を有する新規な9−デアザグアニ
ン誘導体の合成中間体を提供することにある。 【解決手段】 式(II)または(III) 【化1】 (式中、R2は水素またはNH2であり、そしてArは
(i)ハロゲン、1〜4個の炭素原子を有するアルキ
ル、ヒドロキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルコキ
シまたはトリフルオロメチルで置換されているかまたは
置換されていないフェニル、(ii)2−または3−チエ
ニルまたは(iii)2−または3−フラニルである)を
有するピリミジン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピリミジン
誘導体に関する。本発明のピリミジン誘導体は、乾癬、
痛風、自己免疫性疾患または移植拒絶反応に対して治療
効果を有する新規な9−デアザグアニン誘導体の合成中
間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】種々のプリン誘導体が知られていて、こ
れらにはプリンヌクレオシドホスホキシラーゼ(PNP
−4)の阻害剤としての活性を有するグアニン誘導体が
包含され、1984年10月24日出願の米国特許出願
第660,152の継続出願である1985年8月22
日の米国特許出願第767,202号に開示されてい
る。先に知られている選択されたグアニン誘導体もまた
この出願に開示されている。従って、米国特許出願第7
67,202号を参考として本文に挿入する。
【0003】更に詳しくは、次の式を有するピロロ
〔3,2−d〕ピリミジン−4−オンが知られている。
【化2】
【0004】式(1)の化合物はJ. オルグ・ケム(J. Or
g. Chem.)、1979年、第44巻、第3826頁に開
示され、そして式(2)、(3)および(4)の化合物はJ.D.
ストエクラー(J.D. Stoeckler)等によりキャンサー
・レス(Cancer Res)、1986年、第46巻、第17
74頁に開示されている。更に、ストエクラー等は式
(2)、(3)および(4)の化合物についてPNP活性を開
示している。これらの化合物は、式(1)の化合物中のメ
チルおよび式(2)、(3)および(4)の化合物中の糖部分
に比して、アリールまたはヘテロアリール置換分により
後記化合物(I)と異なっている。それ故、後記化合物
(I)は自明の変化体ではない化合物である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は式(I)
【化3】 〔式中、R6はOHまたはSHであり;R2は水素または
NH2であり;R8は水素またはNH2であり;nは0〜
4の整数であり、そしてArは(i)ハロゲン、1〜4個
の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、1〜4個の
炭素原子を有するアルコキシまたはトリフルオロメチル
で置換されているかまたは置換されていないフェニル、
(ii)2−または3−チエニル、(iii)2−または3
−フラニルである〕を有する化合物の合成中間体を提供
することにある。
【0006】上記化合物は自己免疫性疾患例えば関節
炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、若年性糖
尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、痛風および痛風性
関節炎ならびに乾癬、ウイルス性感染症、およびガン、
あるいは移植拒絶反応を処置するために有用であり、そ
の製薬組成物は式(I)の化合物の免疫調節または抗拒
絶反応有効量例えばT−細胞に対する細胞毒性量および
製薬上許容し得る担体を包含している。それで、上記化
合物を用いて上掲の自己免疫性疾患、乾癬または移植拒
絶反応を処置する場合は宿主、例えば上記の化合物のT
−細胞毒性により有利に影響を受ける自己免疫性疾患ま
たは乾癬または移植拒絶反応に罹っているヒトを包含す
る哺乳動物に単位剤形の式(I)の化合物の有効量を投
与する。通常の医師は無毒性およびより低い有効量で治
療を開始し、そして、疾患の宿主に対して有毒な量より
も低い量を投与するよう注意を払いながら、所望の効果
が得られるまで用量を増加させることが明白である。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明は、(1) 式(I
I)
【化4】 (式中、R2およびArは先の定義のとおりである)を
有する化合物、および
【0008】(2) 式(III)
【化5】 (式中、R2およびArは先の定義のとおりである)を
有する化合物からなる。
【0009】本発明の化合物(II)または(III)から
化合物(I)を製造する新規な方法は次のとおりであ
る。 (A) 上記式(II)の化合物をNa224で処理し、
次に熱の存在下に例えば1N NaOHのような塩基性
溶液で処理してR8がアミノである式(I)の化合物を
得ることからなる式(I)の化合物の製法。あるいはま
た、上記のニトロ化合物(II)を接触還元して式(I)
の化合物を得て、そして触媒および水素の存在下に式
(II)の化合物の過剰還元をしてR8が水素である式
(I)の化合物を得て、そして所望によりR6がOまた
はOHの場合前記化合物を当該分野で既知の方法と類似
した方法によってR6がSまたはSHである化合物に変
換する。このような変換はR8がNH2である式(I)あ
るいはR8がHである式(I)の化合物について行うこ
とができる。最後に、式(I)の化合物を用いてその製
薬上許容し得る酸付加また塩基塩を製造することができ
る。
【0010】(B) 上記式(III)の化合物を(1)室
温近辺で塩基例えば1N NaOH溶液そして次に
(2)酸例えば塩酸で処理して式(II)の化合物を得る
ことからなる式(II)の化合物の製法。
【0011】(C) 式(IV)
【化6】 (式中、R2は先の定義のとおりである)を有する化合
物を式(V)
【化7】 (式中Arは先の定義のとおりである)を有する化合物
とジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムまたはDM
SO中カリウムt−ブトキサイドの存在下あるいは同様
の条件下で接触させることからなる上記式(III)の化
合物の製法。
【0012】ある場合には、上記の方法で中間体のNま
たはOを既知の適当な保護基で保護することが必要なこ
ともある。このような適当な酸素および窒素保護基の導
入および除去は有機化学の分野では周知である。例え
ば、(1)「プロテクティブ・グループズ・イン・オーガ
ニック・ケミストリー」(Protective Groups in Organ
ic Chemistry)、J.F.W. マクオミエ(McOmie)編(ニュ
ーヨーク、1973年)、第43ff、95ff頁、(2)J.F.W. マ
クオミエ、「アドバンシズ・イン・オーガニック・ケミ
ストリー」(Advances in Organic Chemistry)、第3
巻、第191〜281頁(1963年)、(3)R.A. ボルソナス(B
orssonas)、「アドバンシズ・イン・オーガニック・ケ
ミストリー」、第3巻、第159〜190頁(1963年)、およ
び(4)J.F.W.マクオミエ、「ケミ・アンド・インド」
(Chem. & Ind.)、第603頁(1979年)を参照のこと。
【0013】適当な酸素保護基の例には、ベンジル、t
−ブチルジメチルシリル、メチル、イソプロピル、エチ
ル、t−ブチル、エトキシエチル等があげられる。N−
H含有部分の保護が本発明の化合物の製造のために本文
に開示した方法のいくつかについては必要である。適当
な窒素保護基にはベンジル、トリフェニルメチル、トリ
アルキルシリル、トリクロロエチルカルバメート、トリ
クロロエトキシカルボニル、ビニルオキシカルバメート
等があげられる。
【0014】ある場合には、異なった保護基で2種の異
なった酸素を保護する必要もあり、その結果他方を系中
に残しながら一方を選択的に除去することができる。こ
の方法ではベンジルおよびt−ブチルジメチルシリル基
が有用であり、一方は他方の存在下に除去可能である。
ベンジルは接触水素分解によって除去され、そしてt−
ブチルジメチルシリルは例えばテトラ−n−ブチルアン
モニウムフルオライドとの反応により除去される。本発
明の化合物を製造するための本文に記載の方法におい
て、保護基の要件は有機化学の分野の当業者によって一
般によく承知されていて、そしてそれ故に適当な保護基
の使用が本文のチャートの方法により必然的に包含され
ている(特別に例示されてはいないが)。
【0015】本文記載の反応の生成物は常法例えば抽
出、蒸留、クロマトグラフ等により単離される。上記の
式(I)の化合物の塩は、適当な塩基を化学量論的当量
の式(I)の酸化合物と反応させてその製薬上許容し得る
塩を得ることによって製造される。本発明の化合物はま
た水和もしくは溶媒和された形態で存在することができ
る。
【0016】上記の(C)で始まり、そして(B)および
(A)を経由して続く工程の新規な方法は一貫した方法と
して実施することができる。しかし、次の方法の工程に
進む前に式(III)の生成物および式(II)の生成物を
分離するのが好ましい。本発明の式(I)の化合物なら
びに式(II)および(III)の中間体は、以下に具体的
に示す如くプリンまたはグアニンとして互変異性体の形
態で存在する。両形態共に本発明の一部として包含さ
れ、本明細書中に無差別に開示されている。
【0017】
【化8】
【0018】「1〜4個の炭素原子を有するアルキル」
なる用語は4個までの炭素原子の直鎖または有枝鎖炭化
水素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルあるい
はt−ブチルである。「1〜4個の炭素原子を有するア
ルコキシ」なる用語はメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシおよびその異性体を包含する。ハロゲンは
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【0019】式(I)の化合物は遊離塩基の形態、可能な
場合の塩基の塩の形態および酸付加塩の形態共に有用で
ある。これらの3種の形態は本発明の範囲内に包含され
る。実際には、塩形態の使用が塩基形態の使用に当た
る。本発明の範囲内の適当な製薬上許容し得る塩は、鉱
酸例えば塩酸および硫酸および有機酸例えばメタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、イソチエン酸等から誘導され、それぞれ塩酸塩、硫
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p
−トルエンスルホン酸塩等を生じるものあるいは適当な
塩基例えば適当な有機および無機塩基から誘導されるも
のである。本発明の化合物の塩を形成するのに適した無
機塩基の例には、水酸化物、アンモニア、ナトリウム、
リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム、亜鉛等の水酸化物が包含される。
【0020】塩はまた適当な有機塩基で形成される。本
発明の化合物と製薬上許容し得る塩基付加塩を形成する
のに適当な塩基は、無毒性であり、かつかかる塩を形成
するのに十分な強度を有する有機塩基を包含する。これ
らの有機塩基はその限界が当業者に容易に理解される群
を形成する。例示の目的のためにのみ、この群はモノ
−、ジ−およびトリアルキルアミン例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミンおよびトリメチルアミン;モノ−、
ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミン例えばモノ
−、ジ−およびトリエタノールアミン;アミノ酸例えば
アルギニンおよびリジン;グアニジン;N−メチルグル
カミン;L−グルタミン;N−メチルピペラジン;モル
ホリン;エチレンジアミン;N−ベンジルフェネチルア
ミン;トリス(ヒドロキシメチル)アミノエタン等を包
含すると言える。〔例えば、「ファーマシューティカル
・サルツ」(Pharmaceutical Salts)、J. ファルム・
サイ(J.Pharm. Sci.)、1977年、第66巻(1)、第
1〜19頁を参照のこと〕。
【0021】前記塩基性化合物の酸付加塩は、化合物
(I)の遊離塩基を適当な酸または塩基を含む水溶液ま
たは水性アルコール溶液あるいはその他の溶媒の溶液に
溶解し、そして溶液を蒸発させることにより塩を単離す
ることにより、あるいは式(I)の化合物の遊離塩基を酸
と反応させることにより、ならびに酸基を有する式(I)
の化合物を塩基と反応させることにより(反応を有機溶
媒中で実施し、この場合塩を直接分離するかまたは溶液
の濃縮により得ることができる)製造される。
【0022】本発明の好ましい態様は、R6がOHまた
はHであり、R2およびR8がNH2であり、nが1であ
り、そしてArはフェニルまたは2−もしくは3−チエ
ニルである式(I)の化合物である。更に好ましい態様
は、2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−(フェニ
ルメチル)−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−
4−オン、2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−
(2−チエニルメチル)−4H−ピロロ〔3,2−d〕
ピリミジン−4−オンあるいは2,6−ジアミノ−3,5
−ジヒドロ−7−(3−チエニルメチル)−4H−ピロ
ロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オンである。これら
のうち、3種の後者のものが最も好ましい。
【0023】式(I)の化合物は一般には次の反応式に
示す方法に従って製造される。
【化9】
【0024】一般に、式(IV)および(V)を有する出
発物質は市販されているかまたは既知の方法によって製
造することができる。例えば、式(IV)の化合物は、
「シンセティック・プロセデュアズ・イン・ヌクレイッ
ク・アシド・ケミストリー」(Synthetic Procedures i
n Nucleic Acid Chemistry)、第1巻、1973年、第
94頁に記載の操作により製造することができ、また式
(V)の化合物は米国特許第4,279,903号および
そこに引用された文献に開示されているのと類似した方
法で製造される。
【0025】更に、上記方法(C)の化合物(V)およ
び(IV)を接触させる条件には、溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド(DMF)中の式(V)の溶液に水素化ナト
リウムの油懸濁液を滴加し、次いで乾燥雰囲気下に同じ
く溶媒例えばDMF中の式(IV)の化合物の溶液を更に
加えることを包含する。得られた反応混合物を30分乃
至2時間60〜90℃に加熱し、次に1〜6N HCl
で約pH3または4に酸性化する。方法(C)の縮合は溶
媒例えばDMSO中およびt−ブトキサイドの存在下で
達成される。
【0026】上記のとおりの式(III)を有する(C)
の生成物を処理するための方法(B)の条件は、まずそ
の溶液を室温で例えば1N NaOHで処理し、次いで
例えば4N HClで酸性化して式(II)を有する生成
物を沈殿させることにある。
【0027】方法(A)については、1N NaOH中
の式(II)の化合物の溶液を70〜95℃、好ましくは
90℃で10〜60分間好ましくは約25〜40分亜チ
オン酸ナトリウムで処理し、次に再び約pH3または4に
酸性化するとR6が酸素であり、そしてR8がNH2であ
る式(I)の生成物の結晶が得られる。更に、類似の還
元のための当業者に知られている範囲内の条件下での接
触還元により、R6が酸素であり、そしてR8がアミノま
たは水素である式(I)の化合物が得られる。
【0028】式(I)を有する化合物は顕著な酵素阻害
活性および細胞毒性活性を示すことがわかった。プリン
ヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP−4)酵素検定に
おいて、IC50は本発明の選定された化合物について約
0.9〜3.18μモルの用量で達成される。式(I)の
化合物のPNP−4活性は、酵素源としてヒト赤血球を
用いて〔14−C〕イノシンからの〔14−C〕−ヒポキサ
ンチンの形成を測定することにより〔バイオメデシン
(Biomedicine)、第33巻、第39頁、1980年〕
放射化学的に測定される。プリンヌクレオシドホスホリ
ラーゼの生体内阻害の(HPLC−1)酵素検定は本質
的には「アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミー・
オブ・サイエンシズ」(the Annals of New York Acade
my of Sciences)、第451巻、第313頁、(198
5年)に記載のとおりに使用して更に本発明の式(I)
の化合物の活性を示す。同じ化合物はまた、標準試験
(HTBA−1)〔サイエンス(Science)、第214
巻、第1137頁、1981年〕により、同じ濃度範囲
で2′−デオキシグアノシンの存在下にT−細胞に対し
て選択的細胞毒性を有し、また同一量の2′−デオキシ
グアノシンの存在下にB−細胞に対して無毒性であるこ
とがわかり、本文に記載したとおりの式(I)の化合物
の有用性が実証される。T−細胞の除去あるいはT−細
胞の変調が自己免疫性疾患の処置に有益であるので、T
−細胞に選択的な細胞毒性を有する化合物がこれらの処
置に有用である。既知のPNP−阻害剤8−アミノグア
ノシンは、犬の皮膚移植での拒絶反応を阻止するのに有
効であることがわかった〔J.B. ベネア(Benear)等、
「トランスプランテーション」(Transplantation)、
1986年、第41巻、第274頁〕。臨床上は、咽喉
ダクトドレナージ、リンパ液泳動あるいは総リンパ照射
によるT−細胞の変調および(または)除去は、他の形
態の療法に対して全く手におえない患者のリウマチ性関
節炎について部分的乃至完全な救済を与えることがわか
った〔A. タネイ(Tanay)等、「アースリティス・アン
ド・リウマティズム〕(Arthritis and Rheumatism)、
第30巻、第1号、第1頁(1987年)。S. ストロ
ーベル(Strober)等、「アニュアル・オブ・インター
ナル・メディシン」(Annual of Internal Medicin
e)、第102巻、第4号、第441〜449頁(19
85年)。H.G. ヌスレイン(Nusslein)等、「アース
リティス・アンド・リウマティズム」、第28巻、第1
1号、第1205〜1210頁(1985年)。E.ブ
ラーン(Brahn)等、同誌、第27巻、第5号、第48
1〜487頁(1984年)。J.カーシュ(Karsh)
等、同誌、第24巻、第7号、第867〜873頁(1
981年)〕。シクロスポリンA、T−細胞変調剤は若
年性糖尿病の治療に有効な効果を示した〔A. アッサン
(Assan)等、「ザ・ランセット(The Lancet)、1月
12日号、第67頁、(1985年)〕。更に、シクロ
スポリンAは現在移植拒絶反応の防止のために選択され
る薬物である〔R. M. メリオン(Merion)等、「ニュー
・エング・J・メド」(New Eng. J. Med.)(1984
年)、第148頁〕。更に近年に至り、シクロスポリン
Aは乾癬を治療するのに有用であることがわかった。更
に、シクロスポリン療法は乾癬領域での活性化されたT
−細胞を著しく低減させることが明らかになったと示唆
されている。従って、乾癬の好首尾の治療の根拠はT−
細胞活性の変調であると考えるのが合理的である。〔C.
N. エリス(Ellis)等、JAMA、第256巻、第22
号、1986年12月12日、第3110〜3116頁
を参照のこと〕。最後に、シクロスポリンAはリウマチ
性関節炎に有効であることがわかった。〔M. E. ウェイ
ンブラット(Weinblatt)等、「アースリティス・アン
ド・リウマティズム」、第30巻、第1号、第11〜1
7頁(1987年1月)。O. フオレ(Forre)等、「ア
ースリティス・アンド・リウマティズム」、第30巻、
第1号、第88〜92頁(1987年2月)。M. ドグ
アドス(Dougados)等、「アースリティス・アンド・リ
ウマティズム」、第30巻、第1号、第83〜87頁
(1987年1月)〕。本発明の代表的な実施例を次の
活性データ表に示して上述した活性を提示する。
【0029】
【表1】
【0030】上記の説明に基づく生体内試験を用いて認
められた特別な疾病の状態での活性を測定することがで
きる。T−細胞は免疫反応で中心的役割を果たしている
ので、本発明の化合物の用途は、移植拒絶の防止のた
め、あるいは乾癬の治療および自己免疫性疾患例えばリ
ウマチ性関節炎、全身性エリスマトーデス、炎症性腸疾
患、多発性硬化症、重症筋無力症、痛風あるいは痛風性
関節炎、若年性糖尿病、ガンおよびウイルス性感染症の
治療での免疫調節を企図している。それで、本発明は移
植拒絶反応の治療あるいは例えばヒトの乾癬あるいは霊
長動物またはヒトでの異常免疫反応で特徴づけられる自
己免疫性疾患のような疾病の治療における式(I)の化
合物を含む組成物を包含している。本発明のこの特徴に
よると、本発明の化合物の特性は、温血動物に活性成分
として本発明の化合物の少なくとも1種を組成物の総重
量を基として少なくとも約0.1重量%を含有する組成
物の有効量を投与することにより利用される。
【0031】製薬組成物は任意の適当な方法で好ましく
は経口、非経口、眼科用、局所用投与あるいは坐剤によ
る投与のための不活性担体と共に処方することができ
る。例えば、化合物(I)は当該分野で周知の方法によ
り不活性製薬担体例えば乳糖あるいは単シロップと配合
することにより例えば錠剤またはシロップ剤のような剤
形に処方される。注射用剤形については、化合物(I)
はビヒクル例えば水、プロピレングリコール、落花生
油、ゴマ油等と共に処方される。これらの剤形におい
て、活性成分は約0.05g〜0.5g/投与量単位であ
る。
【0032】
【実施例】次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明する。 実施例1
【化10】 2−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−5−ニト
ロ−α−(フェニルメチル)−6−オキソ−4−ピリミ
ジン酢酸エチルエステル DMF(25ml)中の2−シアノ−3−フェニル−プロ
ピオン酸エチルエステル(JCS、1944年、13
頁)(6.0g)の溶液を乾燥N2雰囲気下にDMF(2
5ml)中の水素化ナトリウム(1.2g、油中の60%
懸濁液、ヘキサンで洗浄)の懸濁液に滴加した。反応混
合物を室温で15分間撹拌し、そして次にDMF(50
ml)中の2−アミノ−6−クロロ−5−ニトロ−4(3
H)−ピリミジノン〔シンセティック・プロセデュアズ
・イン・ヌクレイック・アシド(Synthetic Procedures
in Nucleic Acid)、第1巻、1973年、第94頁〕
(1.9g、メタノールから新たに再結晶)をアニオン
に加える。反応混合物を24時間65℃に加熱し、そし
て次に1N HClでpH3に酸性化する。
【0033】DMFの大部分を高真空下にロータリー・
エバポレーターで蒸発除去する。残留した油を酢酸エチ
ル(500ml)と水との間で分配する。有機相を乾燥し
(Na2SO4)、蒸発させるとゴム状固体となる。残渣
をエーテルと共に磨砕し、そして濾集する。このものを
真空乾燥すると部分水和物として2−アミノ−α−シア
ノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−α−(フェニルメ
チル)−6−オキソ−4−ピリミジン酢酸エチルエステ
ルが得られる(2.25g、62%)。融点232〜2
35℃(分解)。
【0034】実施例2
【化11】 2−アミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキ
ソ−α−(フェニルメチル)−4−ピリミジンアセトニ
トリル 1N NaOH(100ml)中の上述の如くして製造さ
れた2−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−5−
ニトロ−α−(フェニルメチル)−6−オキソ−4−ピ
リミジン酢酸エチルエステル(2.0g)の溶液を室温
で1時間撹拌し、そして4N HCl(30ml)で酸性
化する。沈殿を濾集して、真空乾燥すると2−アミノ−
1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−α−(フ
ェニルメチル)−4−ピリミジンアセトニトリル(60
0mg、36%)が得られる。融点175℃(分解)。
【0035】実施例3
【化12】 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−(フェニルメ
チル)−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−
オン 1N NaOH(600ml)中の上述の如くして製造し
た2−アミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オ
キソ−α−(フェニルメチル)−4−ピリミジンアセト
ニトリル(10.0g)の溶液に亜ジチオン酸ナトリウ
ム(35g)を加える。反応混合物を90℃で35分間
加熱し、そして熱い間に4N HClでpH4に酸性化す
る。反応混合物を氷浴で冷却し、そして沈殿を濾集す
る。このものを真空下P25で乾燥する(4.0g)。
粗製(脱カルボキシ化されていない) 生成物を300ml濃HClに溶解し、そして晶出させる
前に迅速にガラスフリットを通過させる。得られた懸濁
液を5分間沸騰させ、そして冷却する。生成物2,6−
ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−(フェニルメチル)
−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オンを
濾過して捕集する(1.98g、23%)。融点>25
0℃(分解)。
【0036】実施例4
【化13】 2−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−5−ニト
ロ−6−オキソ−α−(2−チエニルメチル)−4−ピ
リミジン酢酸メチルエステル 乾燥N2の雰囲気下に水素化ナトリウム(4.5g、ヘキ
サンで洗浄した油中の60%懸濁液)を乾燥DMF(5
0ml)に懸濁し、そして乾燥DMF(50ml)中の2−
シアノ−3−(2−チエニル)プロピオン酸メチル(米
国特許第4,279,903号)(22.0g)の溶液を
暗青色溶液が形成されたとき滴加する。DMF(75m
l)中の新たに再結晶した2−アミノ−6−クロロ−5
−ニトロ−4(3H)−ピリミジノン(8.57g)の
溶液を一度に加える。反応混合物を一夜60℃に加熱
し、冷却し、次に1N HClでpH5に酸性化する。こ
れを酢酸エチル1000mlに注加し、そして水(4×3
00ml)で抽出する。有機層をほぼ蒸発乾固し、そして
残渣をエーテルに懸濁し、そして濾集する。粗生成物を
洗液がもはや緑色でなくなるまでヘキサンで洗った。固
体を真空乾燥すると2−アミノ−α−シアノ−1,6−
ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−α−(2−チエニ
ルメチル)−4−ピリミジン酢酸メチルエステルが得ら
れる。融点235〜237℃。
【0037】実施例5
【化14】 2−アミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキ
ソ−α−(2−チエニルメチル)−4−ピリミジンアセ
トニトリル 1N NaOH(200ml)中の上述の如くして製造さ
れた2−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−5−
ニトロ−6−オキソ−α−(2−チエニルメチル)−4
−ピリミジン酢酸メチルエステル(5.0g)の溶液を
室温で90分間撹拌する。反応混合物を4N HClでp
H1に酸性化し、そして5分間撹拌する。反応混合物を
1N NaOHで中和(pH7)し、そして生成物2−ア
ミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−α
−(2−チエニルメチル)−4−ピリミジンアセトニト
リル(4.1g、98%)を濾集する。融点192〜1
94℃(分解)。
【0038】実施例6
【化15】 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−(2−チエニ
ルメチル)−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−
4−オン 1N NaOH(250ml)中の上述した如く製造した
2−アミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキ
ソ−α−(2−チエニルメチル)−4−ピリミジンアセ
トニトリル(4.0g)の溶液に亜チオン酸ナトリウム
(17g)を加え、そして反応混合物を90℃で20分
間加熱する。反応混合物を熱い間に4NHClでpH2に
酸性化し、濾過しそして冷却し、次に1N NaOHで
中和する。得られた沈殿を濾集し、乾燥する。粗生成物
を濃HClの撹拌溶液(150ml)に加え、そして塩酸
塩を濾集する。塩をNaOH水溶液に溶解し、そして1
NHClで再沈殿する。2N HClから再結晶する
と、2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−(2−チ
エニルメチル)−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジ
ン−4−オンの分析用塩酸塩水和物(0.82g、19
%)が得られる。融点220〜225℃(分解)。
【0039】実施例7
【化16】 2−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−5−ニト
ロ−6−オキソ−α−(3−チエニルメチル)−4−ピ
リミジン酢酸エチルエステル 乾燥N2の雰囲気下に乾燥DMF(50ml)に水素化ナ
トリウム(5.7g;油中の60%懸濁液をヘキサンで
洗う)を懸濁させ、そしてDMF(50ml)中の2−シ
アノ−3−(3−チエニル)プロピオン酸メチル(米国
特許第4,279,903号)の溶液を滴加する。DMF
(50ml)中の2−アミノ−6−クロロ−5−ニトロ−
4(3H)−ピリミジノン(9.1g、新たに再結晶)
を加える。反応混合物を一夜70℃に加熱し、冷却し、
次に氷浴で冷却して1N HClでpH4に酸性化する。
反応混合物を冷水で1000mlに希釈し、そして得られ
た沈殿を濾集する。このものをヘキサン/酢酸エチルで
洗いすすぎし、そして乾燥すると2−アミノ−α−シア
ノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−α−
(3−チエニルメチル)−4−ピリミジン酢酸エチルエ
ステル(Ar=3−Th)が得られる(8.8g、52
%)。融点228〜230℃。
【0040】実施例8
【化17】 2−アミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキ
ソ−α−(3−チエニルメチル)−4−ピリミジンアセ
トニトリル 1N NaOH(200ml)中の2−アミノ−α−シア
ノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−α−
(3−チエニルメチル)−4−ピリミジン酢酸エチルエ
ステルの溶液を室温で2時間撹拌し、次に濃HClの滴
加によりpH1に酸性化する。得られた懸濁液を2分間加
温し(45℃)、次に冷却する。pHをNH 4OHでpH=
3に調節する。固体を濾集し、水洗し、そして真空乾燥
すると2−アミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6
−オキソ−α−(3−チエニルメチル)−4−ピリミジ
ンアセトニトリル(3.03g)が得られる。融点17
0〜173℃。
【0041】実施例9
【化18】 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−(3−チエニ
ルメチル)−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−
4−オン 1N NaOH(300ml)中の上述の如く製造した2
−アミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ
−α−(3−チエニルメチル)−4−ピリミジンアセト
ニトリル(5.0g)の溶液に亜チオン酸ナトリウム
(20g)を加える。反応混合物を90℃に30分間加
熱し、次に熱い間に濃HClで酸性化(pH1)する。反
応混合物を冷却し、そして水酸化アンモニウムで中和す
る。得られた沈殿を濾集し、冷水で洗い、そして真空乾
燥する。粗生成物を100ml濃HClに撹拌しながら少
量ずつ加え、そして塩酸塩を濾集する。生成物を1N
HClから再結晶するとモノ塩酸塩として2,6−ジア
ミノ−3,5−ジヒドロ−7−(3−チエニルメチル)
−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オン
(2.35g)が得られる。融点>185℃(分解)。
【0042】実施例10
【化19】 2−アミノ−α−シアノ−α−(2−フェニルメチル)
−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−4−ピ
リミジン酢酸エチルエステル 水素化ナトリウム(8.4g、ヘキサンで洗った油中の
60%懸濁液)を乾燥N2雰囲気下に乾燥DMF(10
0ml)に懸濁し、そしてDMF(100ml)中の2−シ
アノ−3−(2−フラニル)プロピオン酸メチル(米国
特許第4,279,903号)(37.6g)の溶液を滴
加する。添加完了時、透明な赤色溶液が形成される。2
−アミノ−6−クロロ−5−ニトロ−4(3H)−ピリ
ミジノン(メタノールから再結晶)(13.34g)を
固体として加える。反応混合物を100℃で1時間加熱
し、そして65℃で一夜加熱する。反応混合物を氷浴中
で冷却し、10%HCl水溶液で酸性化し、そして生成
物2−アミノ−α−シアノ−α−(2−フラニルメチ
ル)−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−4
−ピリミジン酢酸エチルエステルを析出させるのに十分
な水で希釈する。生成物を濾集し、そして水およびエー
テルで洗いすすぎする(18.5g)。融点237〜2
41℃(分解)。
【0043】実施例11
【化20】 2−アミノ−α−(2−フラニルメチル)−1,6−ジ
ヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−4−ピリミジンアセ
トニトリル 1N NaOH(200ml)中の2−アミノ−α−シア
ノ−α−(2−フラニルメチル)−1,6−ジヒドロ−
5−ニトロ−6−オキソ−4−ピリミジン酢酸エチルエ
ステル(5.0g)の溶液を室温で2時間撹拌する。反
応混合物を濃HClの滴加により酸性化(pH1)し、そ
して室温で2分間撹拌する。沈殿を濾集し、水洗し、そ
して乾燥すると2−アミノ−α−(2−フラニルメチ
ル)−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−4
−ピリミジンアセトニトリル(3.02g、73%)が
得られる。融点177〜178℃(分解)。
【0044】実施例12
【化21】 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−(2−フラニ
ルメチル)−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−
4−オン 1N NaOH(250ml)中の2−アミノ−α−(2
−フラニルメチル)−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−
6−オキソ−4−ピリミジンアセトニトリル(4.0
g)の溶液に亜チオン酸ナトリウム(16g)を加え
る。反応混合物を90℃で30分間加熱する。反応混合
物を氷浴中で冷却しそして4N HClで中和する。得
られた沈殿を濾集し、そして一連の酸/塩基再沈殿によ
り精製する。まず、生成物を、シュウ酸の飽和溶液で酸
性化することにより(pH2)、1NNaOHから再沈殿
する。このNaOH/シュウ酸再沈殿をくりかえす。次
に、このものを、4N HClでpHを11に調節するこ
とにより1N NaOHから再沈殿する。生成物2,6−
ジアミノ−3,5−ジヒドロ−7−(2−フラニルメチ
ル)−4H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オ
ンを真空乾燥する。
【0045】実施例13 適当な相当する出発物質を用いて、上記の実施例3の方
法に従って次の化合物が製造される。2,6−ジアミノ
−3,5−ジヒドロ−7−(2′−メトキシフェニルメ
チル)−4H−ピロロ−〔3,2−d〕ピリミジン−4
−オン、モノ塩酸塩・1/3モルH 2O、融点215〜24
0℃(分解)。
【0046】
【発明の効果】本発明のピリミジン誘導体(II)および
(III)は乾癬、痛風、自己免疫性疾患または移植拒絶
反応に対して治療効果を有する新規な9−デアザグアニ
ン誘導体(I)の合成中間体として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/505 ADM A61K 31/505 ADM C07D 239/47 C07D 239/47 Z 405/06 239 405/06 239 409/06 239 409/06 239 487/04 140 9271−4C 487/04 140

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(II)または(III) 【化1】 (式中、R2は水素またはNH2であり、そしてArは
    (i)ハロゲン、1〜4個の炭素原子を有するアルキ
    ル、ヒドロキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルコキ
    シまたはトリフルオロメチルで置換されているかまたは
    置換されていないフェニル、(ii)2−または3−チエ
    ニルまたは(iii)2−または3−フラニルである)を
    有するピリミジン誘導体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017529402A (ja) * 2014-09-29 2017-10-05 ザ プロボースト,フェローズ,ファンデーション スカラーズ,アンド ジ アザー メンバーズ オブ ボード,オブ ザ カレッジ オブ ザ ホーリー アンド アンディバイデッド トリニティ オブ クイーン エリザベス ニア ダブリン 自己免疫疾患の処置

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1294960C (en) * 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
ATE157363T1 (de) * 1989-02-27 1997-09-15 Biocryst Pharm Inc 9-substituierte-8-unsubstituierte-9-deazaguanin
HUT61765A (en) * 1989-10-31 1993-03-01 Biocryst Inc Process for producing purine nucleoside phosphorylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5726311A (en) * 1989-11-29 1998-03-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3H,5H-pyrrolo 3,2-d!pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same
WO1995001355A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. 9-deazahypoxanthines as pnp inhibitors
US5386031A (en) * 1993-12-15 1995-01-31 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4H-pyrrolo[3,]pyrimidin-4-ones
MX9702488A (es) * 1994-10-05 1998-04-30 Darwin Discovery Ltd Compuestos de purina y guanina como inhibidores de pnp.
FR2728181B1 (fr) * 1994-12-16 1997-01-31 Appryl Snc Composante catalytique pour la polymerisation des olefines, son procede de fabrication, et procede de polymerisation des olefines en presence de ladite composante catalytique
ES2203642T3 (es) * 1995-06-07 2004-04-16 Pfizer Inc. Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados.
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
NZ523970A (en) * 2003-02-04 2005-02-25 Ind Res Ltd Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases
MY146124A (en) * 2003-10-03 2012-06-29 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
NZ540160A (en) * 2005-05-20 2008-03-28 Einstein Coll Med Inhibitors of nucleoside phosphorylases
GB201417163D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN164556B (ja) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
CA1294960C (en) * 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
DE3739366A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017529402A (ja) * 2014-09-29 2017-10-05 ザ プロボースト,フェローズ,ファンデーション スカラーズ,アンド ジ アザー メンバーズ オブ ボード,オブ ザ カレッジ オブ ザ ホーリー アンド アンディバイデッド トリニティ オブ クイーン エリザベス ニア ダブリン 自己免疫疾患の処置
JP2020090515A (ja) * 2014-09-29 2020-06-11 ザ プロボースト,フェローズ,ファンデーション スカラーズ,アンド ジ アザー メンバーズ オブ ボード,オブ ザ カレッジ オブ ザ ホーリー アンド アンディバイデッド トリニティ オブ クイーン エリザベス ニア ダブリン 自己免疫疾患の処置

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