DK169705B1 - 9-Deazaguaniner, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, en sådan forbindelse til terapeutisk anvendelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af en farmaceutisk komposition og fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling, samt forbindelse til mellemproduktanvendelse - Google Patents
9-Deazaguaniner, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, en sådan forbindelse til terapeutisk anvendelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af en farmaceutisk komposition og fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling, samt forbindelse til mellemproduktanvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK169705B1 DK169705B1 DK440287A DK440287A DK169705B1 DK 169705 B1 DK169705 B1 DK 169705B1 DK 440287 A DK440287 A DK 440287A DK 440287 A DK440287 A DK 440287A DK 169705 B1 DK169705 B1 DK 169705B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydro
- pyrrolo
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
DK 169705 B1
Det er kendt/ at forskellige purinderivater omfattende guaninderivater har aktivitet som inhibitorer af purinnucleosidphosphoxylase (PNP-4), jvf. US patentansøgning Serial nr. 767.202, ind-5 leveret 22. august 1985, der er en "contirr-uation" af US Serial nr. 660.152, indleveret 12. oktober 1984 og nu frafaldet. Udvalgte, tidligere kendte gauninderivater findes også omtalt i nævnte ansøgning.
1 q Mere specifikt kendes følgende pyrrolo(3,2-d)- pyrimidin-4-oner med formlerne: *åcj> ·φ5 CH3 20 R—r^O>.
V-r
og HO OH
O
ΗνΛΛ 2 R = OH
25 1 II /> 3 R = I
30 HO OH
4 DK 169705 B1 2
Forbindelsen med formel 1 er omtalt i J.Org.Chem., 1979, 44:3826, og forbindelserne med formlerne 2,3 og 4 er omtalt af J.D.Stoeckler et al., Cancer Res., 1986 46:1774. Endvidere omtaler Stoeckler et al. PNP-aktivi-tet hos forbindelser med formlerne 2, 3 og 4. Disse 5 forbindelser afviger fra den foreliggende opfindelse ved en aryl- eller heteroarylsubstituent sammenlignet med methylgruppen i forbindelsen med formlen 1 og sukkerdelen i forbindelserne med 2, 3 og 4. Den foreliggende opfindelse angår således forbindelser, der ikke 10 er indlysende varianter deraf.
Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med den almene formel I: R6
I6 H
15 RAAf 1*8 hvor: 2 . (<jH2>n .
R,. er OH eller SH, Ar
O
R2 er hydrogen eller 20 Rg er hydrogen eller N^r n er et helt tal fra 1 til 4, fortrinsvis 1, A.r er (i) phenyl usubstitueret eller substitueret med halogen, (C^-C^)alkyl, hydroxy, (C^-C^)alkoxy eller trifluormethyl, (ii) 2- eller 3-thienyl eller 25 (iii) 2- eller 3-furanyl, eller farmaceutisk acceptable syre- eller baseadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse omfatter også fremstillingsmetoder og en farmaceutisk komposition til be-30 handling af autoimmune sygdomme, såsom arthritis, systemisk lupus erythematosus, inflammatoriske tarmsygdomme, juvenil diabetes, myasthenia gravis, multipel sclerose, ægte gigt og gigtarthritis, samt psoriasis, virale infektioner og cancer eller transplantations-35 rejektion, indeholdende en som immunomodulator eller antirejektionsmiddel effektiv mængde, såsom en over for T-celler cytotoxisk mængde, af en forbindelse med formlen I sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
DK 169705 B1 3
Opfindelsen angår nærmere angivet en farmaceutisk komposition som angivet i krav 8, en kemisk forbindelse til terapeutisk anvendelse som angivet i krav 9, og en anvendelse som angivet i krav 10. Den omhandlede farmaceu-5 tiske komposition kan indgives en vært, såsom et pattedyr inklusive et menneske, der lider af en autoimmun sygdom eller psoriasis eller transplantationsrejektion, der påvirkes gunstigt af de omhandlede forbindelsers T-celle-toxicitet, idet ·· der indgives en effektiv mængde TO af en forbindelse med formlen I i enhedsdosisform. Det skal forstås, at en fagmand vil begynde behandlingen med en ikke-toxisk og mindre end effektiv mængde og hæve dosen, indtil den ønskede effekt opnåes, idet der drages omsorg for, at der gives en mængde mindre end den, der er T5 toxisk over for den sygdomsramte vært.
Den foreliggende opfindelse angår også hidtil ukendte forbindelser, der finder anvendelse som mellemprodukter, nemlig forbindelser med den almene formel II: 20 βΛτν°2 vVy"
Ar^ hvor R2 og Ar er som ovenfor defineret.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en forbindelse med formlen I er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen II, som ovenfor defineret, behandles med Na2S2C>4 i en basisk opløsning, såsom 1N NaOH, i nærværelse af varme, hvorved vindes forbindelsen 20 med formlen I, hvor Rg er oxygen og Rg er amino, og der alternativt foretages yderligere reduktion af amino,til hydrogen i nærværelse af en katalysator, hvorved vindes en forbindelse med formlen I, hvor Rg er hydrogen, og alternativt, om ønsket, foretages omdannelse af O eller 25 OH til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor Rg er S eller SH, ved analoge i og for sig kendte frem- DK 169705 B1 4 gangsmåder, og forbindelsen med formlen I, om ønsket, overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller basesalt deraf.
Forbindelserne med formlen II, som ovenfor defi-5 neret, kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen III,
tV 2 III
,0 R2AA<COOCH3
2 J^CN
It' hvor 1*2 og Ar er som ovenfor defineret, behandles med (1) en base, såsom en 1N NaOH-opløsning, ved rumtempe-15 ratur og derefter (2) en syre, såsom saltsyre, hvorved vindes forbindelsen med formlen II.
Forbindelserne med formlen III, som ovenfor defineret, kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen IV: „V"· 25 hvor R2 er som ovenfor defineret, bringes i kontakt med en forbindelse med formlen V:
CN
/
j-CH V
30 Ar \cooch3 hvor Ar er som ovenfor defineret, i nærværelse af natri-umhydrid i dimethylformamid eller kalium-t.butoxid i DMSO eller lignende betingelser.
35
Under visse omstændigheder kan det være nødvendigt at beskytte enten N eller 0 i mellemprodukter DK 169705 B1 5 - - ved ovennævnte fremgangsmåde med egnede beskyttelses grupper, der er i og for sig kendte. Indførelse og fjernelse af sådanne egnede oxygen- og nitrogen-beskyttende grupper er velkendte inden for den organiske kemi, se for eksempel (1) "Protective Groups in 5 Organic Chemistry," J. F.W. McOmier ed., (New York, 1973), side 43ff, 95ff; (2) J. F. W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, bind, 3, 191-281 (1963)? (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, bind 3, 159-190 (1963) og J.F.W. McOmie, Chem. & Ind., 603 10 (1979).
Eksempler på egnede oxygen-beskyttende grupper er benzyl, t-butyldimethylsilyl, methyl, isopropyl, ethyl, tertiær butyl .eller ethoxyethyl. Beskyt-, telse af en N-H-holdig del er nødvendigt ved nogle af 15 de heri beskrevne processer til fremstilling af de omhandlede forbindelser. Egnede nitrogen-beskyttende grupper er benzyl, triphenylmethyl, trialkylsilyl, tri-chlormethylcarbamat, trichlorethoxycarbonyl eller vinyl-oxycarbamat. 1 » 20 Under visse omstændigheder er det nødvendigt at beskytte to forskellige oxygener med forskellige beskyttelsesgrupper, således at den ene kan fjernes selektivt, mens den anden efterlades på denne plads. Benzyl-og t-butyldimethylsilyl-grupperne anvendes på denne 25 måde. Hver af dem kan fjernes i nærværelse af den anden, idet benzyl kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse, og t-butyldimethylsilyl kan fjernes ved omsætning med f.eks tetra-n-butylammoniumfluorid.
Ved den heri beskrevne fremgangsmåde til frem-30 stilling af de omhandlede forbindelser er kravene til beskyttelsesgrupper generelt velkendt inden for den organiske kemi, og anvendelsen af passende beskyttelsesgrupper er følgelig underforstået ved processerne i de anførte reaktionsskemaer, selvom dette ikke er udtryk-35 keligt illustreret.
Produkterne fra de heri beskrevne reaktioner isoleres på konventionel måde, såsom ved ekstraktion, destillation, chromatografi og lignende.
DK 169705 B1 6 ' ' Saltene af forbindelser med formlen I beskrevet ovenfor fremstilles ved at omsætte den passende base med et støkiometrisk ækvivalent af syreforbindelserne med formlen I, hvorved vindes farmakologisk acceptable salte deraf.
5 De omhandlede forbindelser kan også eksistere i hydratiserede eller solvatiserede former.
De ovennævnte fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlerne III, II og I i nævnte rækkefølge kan gennemføres i en enkelt proces. Det fore-10 trækkes imidlertid at fraskille produktet med formlen III og produktet med formlen II, førend der fortsættes til det næste trin.
De omhandlede forbindelser med formlen I og de omhandlede mellemprodukter men formlerne II og III 15 eksisterer i tautomere former som puriner eller guaniner, som nedenfor illustreret. Begge former indgår som del af opfindelsen og er angivet tilfældigt i beskrivelsen.
R, — R<; J! n r a
Ar^ Ar^
Guanin Purin
25 1 I
hvor r6 er OH eller SH
O OH
30 BA^N02 _ 35 II π 5 7 DK 169705 B1 Ύ I "°2 S N^N02 " Vi», ^
Ar Ar 3
IJI III
15
Angivelsen "(C^-C^Jalkyl" betyder en ligekædet eller forgrenet carbonhvdridkæde med op til 4 C-atomer, 20 såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundær butyl eller tertiær butyl.
" (C^- C4)Alkoxy" omfatter methoxy, ethoxy, propoxv, butoxy og isomere deraf. Halogen er fluor, chlor, brom eller iod.
25 Forbindelserne med formlen I er anvendelige både i den frie baseform, i form af basesalte, hvor mulige, og i form af syreadditionssalte. I praksis svarer anvendelse af saltformen til anvendelse af baseformen. Passende farmaceutisk acceptable salte inden for opfindel-30 sens område er de, der er afledt af mineralsyrer, såsom saltsyre og svovlsyre, og organiske syrer, såsom methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller isethionsyre, der fører til henholdsvis hydrochlo-ridet, sulfatet, methansulfonatet, benzensulfonatet el-35 ler p-toluensulfonatet, eller de, der er afledt af baser, såsom egnede organiske og uorganiske baser. Ek- DK 169705 B1 8 sempler på egnede uorganiske baser til dannelse af salte af de omhandlede forbindelser omfatter hydroxiderne af ammoniak, natrium, lithium, kalium, calcium, magnesium, aluminium eller zink.
5 Salte kan også dannes med egnede organiske baser.
Baser, der er egnede til dannelse af farmaceutiske acceptable baseadditionssalte med de omhandlede forbindelser, omfatter organiske baser, der er ikke-toxiske og stærke nok til at danne sådanne salte. Disse or-1Q ganiske baser omfatter mono-, di- og trialkylaminer, såsom methylamin, dimethylamin og triethylamin, mono-, dieller trihydroxyalkylaminer, såsom mono-, di- og tri-ethanolamin, aminosyrer, såsom arginin og lysin, guani-din, N-methylglucamin, L-glutamin, N-methylpiperazin, 15 morpholin, ethylendiamin, N-benzylphenethylamin eller tris-(hydroxymethyl)aminornethan. (Se for eksempel "Pharmaceutical Salts", J.Pharm. Sci. ( 1977) 66_ (1):1-19).
Syreadditionssaltene af nævnte basiske forbindelser fremstilles enten ved at opløse den frie base 20 af forbindelse I i vandig eller vandig-alkoholisk opløsning eller andre egnede opløsningsmidler indeholdende den pågældende syre eller base og isolere saltet ved at inddampe opløsningen, eller ved at omsætte den frie base af forbindelse I med en syre samt omsætte forbind-25 else I indeholdende en syregruppe med en base, således at reaktionerne foregår i et organisk opløsningsmiddel, i hvilket tilfælde saltet udskiller direkte eller kan vindes ved koncentrering af opløsningen.
En foretrukket udførelsesform for den fore-30 liggende opfindelse er en forbindelse med formlen I, hvor Rg er OH eller SH, R£ og Rg er N^, n er én, og Ar er enten phenyl eller 2- eller 3-thienyl. Særlig foretrukne udførelsesformerer 2,6-diamino-3,5-dihydro- 7-(phenylmethyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on, 2,6-35 diamino-3,5-dihydro-7-(2-thienylmethyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on eller 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(3-thienylmethyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on.
DK 169705 B1 9
Blandt disse er den mest foretrukne den sidstnævte af de tre.
Forbindelsen med formlen I kan generelt fremstilles ved fremgangsmåden vist i det følgende reaktionsskema.
5 Reaktionsskema hA ^3 X"°3 t« HnA^°2
AΛ ¥°T NaH * rAAnAN
10 R^N^ci 2 4 R2 N C1 DH? R2 N y^c
70eC CN aA
IV /
/-CH
Ar \ 111 cooch3 15 V 1) IN NaOH, ru (B) temperatur 2) HC1.
0 <A> S
A H Na2S2°4 hnA\/-N02 2o HN iAn\ «—J 2
_ AJL/"1*2 1N Na0H R^AnA/CN
K2 N ] Δ J
aA / t \ 11
25 V---V
hvori R6 er oxygen og Rg er NHj / 30 N, — A”
35 J J
Ar^ Ar ^
1 I
__ hvor Rg er oxygen^ hvor Rg er ogRg er hydrogen svovl DK 169705 B1 10 .
I almindelighed er udgangsmaterialerne med formlerne IV og V enten kommercielt tilgængelige, eller de kan fremstilles ved kendte metoder. For eksempel kan forbindelserne med formlen IV fremstilles ved en fremgangsmåde beskrevet i Synthetic Procedures in 5 Nucleic Acid Chemistry, bind 1 (1973) side 94, og forbindelserne med formlen V kan fremstilles ved fremgangsmåder analoge med dem, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4.279.903 og deri nævnte referencer.
Endvidere indebærer betingelserne ved kontakten 10 mellem forbindelserne V og IV i fremgangsmåde (C) ovenfor, dråbevis tilsætning af natriumhydricL-oliesuspension til en opløsning af forbindelsen V i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid (DMF), efterfulgt af den yderligere tilsætning af en opløsning af forbindelsen med 15 formlen IV ligeledes i et opløsningsmiddel, såsom DI5F, under en tør nitrogenatmosfære. Den resulterende reaktionsblanding opvarmes til 60-90°C i fra 30 minutter til to timer og syrnes derefter til ca. pH 3 eller 4 med 1-6N HC1. Kondensationen ved fremgangsmåde (C) kan 20 også foregå i et opløsningsmiddel, såsom DMSO, og i nærværelse af t-butoxid.
Betingelserne ved fremgangsmåde (B) til behandling af produktet fra (C) med formlen III, som ovenfor defineret, består i først at behandle en opløsning 25 deraf med for eksempel IN NaOH ved ca. rumtemperatur efterfulgt af syrning med for eksempel 4N HC1 for at udfælde produktet med formlen II.
Til fremgangsmåde (A) bliver en opløsning af forbindelsen med formlen II i IN NaOH behandlet med 30 natriumdithionit ved 70-95°C og fortrinsvis 90°C i 10-60 minutter, fortrinsvis ca. 25-40 minutter, og derefter igen syrnet til ca. pH 3 eller 4 for at tilvejebringe krystaller af produktet med formlen I, hvor Rg er oxygen, og Rg er N^· Endvidere giver katalytisk 35 reduktion under betingelser svarende til de for lignende reduktioner kendte forbindelsen I, hvor Rg er oxygen, og Rg er amino eller hydrogen.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen DK 169705 B1 11 . - har vist sig at udvise signifikant enzyminhibitions aktivitet og cytotoxisk aktivitet. Ved purinnucleosid-phosphorylase(PNP-4)-enzymprøven opnås en IC5Q ved en dosis på omtrent fra 0,9 til 3/18 mikromol på udvalgte forbindelser ifølge opfindelsen. PNP-4-aktivitet for 5 forbindelserne med formlen I måles readiokemisk ved at måle dannelsen af [1^“C]hypoxanthin ud fra [^-C] inosin [Biomedicin, 21 > 39 (1980)] ved anvendelse af human erythrocyt som enzymkilden. En in vivo-inhibition af purinnucleosidphosphorylase(HPLC-1)-enzymprøven 10 anvendes hovedsageligt som beskrevet i the Annals of
New York Academy of Sciences, bind 451, side 313 (1985), for yderligere at vise aktiviteten af de omhandlede forbindelser med formlen I. De samme forbindelser har også ved en standardtest (HTBA-1) [Science, 214, 15 1137, (1981)] vist sig at være selektivt cvtotoxiske over for T-celler i nærværelse af 2'-deoxyguanosin ved et lignende koncentrationsområde og ikke-toxiske over for B-celler i nærværelse af den samme mængde 2'-doxyguanosin, hvilket viser anvendelighed af de om-20 handlede forbindelser med formlen I. Da fjernelse af T-celler eller modulation af T-celler er gunstig ved behandling af autoimmune sygdomme, vil disse forbindelser, da de er selektivt cytotoxiske for T-celler, således være anvendelige ved behandling af 25 nævnte sygdomme. 8-Aminoguanosin, der er en kendt PNP-inhibitor, har vist sig at være effektiv til at inhibere rejektion af hudtransplantation hos hunde [J.B. Benear, et al., Transplantation, 1986, 41:274]. Klinisk er det påvist, at modulation og/eller fjernelse af T-celler 30 ved drænering af ductus thoracicus, lymphapheresis eller total lymphoid bestråling gav partiel eller fuldstændig lindring for rheumatoid arthritis hos patienter, der var totalt modstandsdygtige over for andre terapiformer [A. Tanay et al., Arthritis and 35 Rheumatism, bind 30, nr. 1, side 1 (1987); S. Strober et al., Annual of Internal Medicine, bind 102, nr. 4, 441-449 (19850·; H.G. Nusslein et al., Arthritis and Rheumatism, bind 28, nr. 11, 1205-1210 (1985); DK 169705 B1 12 E.Brahn et al., ibid, bind 27, nr. 5, 481-487 (1984), og J. Karsh et al., ibid, bind 24, nr.7, 867-873 (1981)]. Cyclosporin A, en T-cellemodulator, viste gunstige virkninger ved behandlingen af juvenil diabetes. [ A.Assan et al., The Lancet, 12. januar, side 5 67 (1985) ] . Endvidere er cyclosporin A for nærværende det foretrukne lægemiddel til forbyggelse af transplantre jektion, (R.M.Merion et al., New Eng.J.Med., (1984), 148). For nylig har cyclosporin A vist sig at være anvendelig ved behandling af psoriasis. Det 10 er endvidere formodet, at cyclosporin-terapien i betydelig grad reducerer aktiverede T-celler i psoriatiske læsioner. Det er derfor rimeligt at tro, at basis for gunstig behandling af psoriasis ligger i modulation af T-celle-aktivitet. (Se C.N.Ellis et al., JAMA, bind 15 256, nr. 22, 12. december 1986, side 3110-3116). Ende lig har cyclosporin A vist sig at være effektivt ved rheumatoid arthritis. (M.E·. Weinblatt et al., Arthritis and Rheumatism, bind 30, nr. 1, side 11-17 (januar 1987), O.Forre et al., Arthritis and Rheumatism, 20 bind 30, nr. 1, side 88-92 (januar 1987), M. Dougados et al., Arthritis and Rheumatism, bind 30, nr. 1, side 83-87 (januar 1987)).
Repræsentative eksempler fra den foreliggende opfindelse er i nedenstående aktivitetstabel vist at 25 have den ovenfor omtalte aktivitet.
DK 169705 B1 13
fi O O O
•H O O Lfi
U) rH Η H
0 O
fH C
π3 'φ Λ « ·- 3 m oi n
& O - V
M O O O
t* ε ~ —- s n.
iH ^
CJ CO >Φ CM
j C σι vo Φ PM -H ·* * ·*
KCO CM CM CM
O
e n 00 α «
1 S O
ZL m Λ o
H 03 2 \w—, ° M
m \ /\. h r- σι CO
S \-/ U I + ce Η H CM
n /-\ << < J 3 o=< ,¾ S 4 o i n ” CM E-( CM φ •5 = - ' il +j ^ g 0) <1 (i ^ ίο o φ 3? g o *· *· * v ..
P-t i/3 1—! i—! O ΓΟ ΓΟ u M i <n Λ -C £ * B Η B -¾ i ^ m ® i i gLg < u cm co f y, cm o a c 01 01 01 01 Jlj PS o* Ή
A
II
M CO A
S CO v0 σ> Η Η DK 169705 B1 14 - - In vivo-undersøgelser baseret på ovenstående kan anvendes til at bestemme aktiviteten ved de anførte specielle sygdomstilstande.
Da T-celler spiller en central rolle ved immun-respons, er det overvejet at anvende de omhandlede for-5 bindeiser til immunoregulering for at forebygge rejektion ved transplantation eller ved behandling af psoriasis og ved behandling af autoimmun sygdom, såsom rheumatoid arthritis, systemisk lupus ervthrematosus, . inflammatorisk tarmsygdom, multipel sclerosis, 10 myasthemia gravis, ægte gigt eller gigtagtig arthritis, juvenil diabetes, cancer og virale sygdomme. Opfindelsen omfatter således kompositioner indeholdende en forbindelse med formlen I til behandling af transplantationsrejektion eller sygdom, såsom psoriasis hos 15 mennesker, eller autoimmun sygdom karakteriseret ved abnorm immunrespons hos primater eller mennesker.
Ifølge dette aspekt ved opfindelsen anvendes de omhandlede forbindelsers egenskaber ved til et varmblodet dyr at anvende en effektiv mængde af en farmaceutisk 20 komposition indeholdende som den aktive bestanddel mindst ca. 0,1 vægt%, baseret på kompositionens totale vægt, af mindst én sådan forbindelse ifølge opfindelsen.
Farmaceutiske kompositioner ifølge opfindelsen kan sammensættes på en hvilken som helst egnet måde, 25 fortrinsvis med en indifferent bærer til oral, parenteral, ophthalmisk eller topisk anvendelse eller anvendelse som suppositorie.
For eksempel forarbejdes de omhandlede forbindelser til sådanne dosisformer som tabletter eller 30 sirupper ved blanding med en indifferent farmaceutisk bærer, såsom lactose eller simpel sirup, ved velkendte metoder. Til injicerbare dosisformer bliver de forarbejdet med vehikler, såsom vand, propvlen<^lvcol, jordnødolie, sesamolie og lignende. I disse dosisformer 35 udgør den aktive bestanddel fra ca. 0,05 til ca. 0,5 gram pr. dosisenhed.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
DK 169705 B1 15 Φ EKSEMPEL 1 10 2-Amino-a-cyano-l,6-dihydro-5-nitro-α-(phenylmethyl)- 6-oxo-4-pyrimidineddikesyre-ethylester.
En opløsning af ethyl-2-cyano-3-phenyl-propio-nat (JCS/ 1944, 13) (6,0 g) i DMF (25 ml) blev dråbevis sat til en suspension af natriumhydrid (1,2 g, 60% 15 suspension i olie, vasket med hexan) i DMF (25 ml) under en atmosfære af tørt N2. Reaktionsblandingen blev omrørt i 15 minutter ved rumtemperatur, og derefter blev der til anionen sat en opløsning af 2-amino-6-chlor-5-nitro-4(3H)-pyrimidinon (Symthetic Proce-20 dure in Nucleic Acid, bind 1, 1973, side 94)(1,9 g, frisk krystalliseret af methanol) i DMF (50 ml). Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 65°C i 24 timer og derefter syrnet til pH 3 med IN HC1.
Det meste af DMF blev fjernet ved inddampning 25 på en rotationsfordamper i højvakuum. Den resterende olie blev fordelt mellem ethylacetat (500 ml) og vand.
Det organiske lag blev tørret (Na^SO^) og inddampet til et gummiagtigt fast stof. Inddampningsresten blev tritureret med ether og opsamlet ved filtrering. Den 30 blev tørret i vakuum, hvorved vandtes 2-amino-a-cy- ano-l,6-dihydro-5-nitro-α-(phenylmethyl)-6-oxo-4-pyri-midineddikesyre-ethylester som et partielt hydrat (2,25 g, 62%). 0 tY”’ vAV" EKSEMPEL 2 16 DK 169705 B1 2-Amino-l, 6-dihydro-5-nitro-6-oxo-g- (phenylmethyl) -4-pyrimidinacetonitril.
5 En opløsning af 2-amino-a-cyano-l,6-dihydro-5- nitro-α-(phenylmethyl)-6-oxo-4-pyrimidineddikesyre-ethylester, fremstillet som ovenfor, (2,0 g) i IN NaOH (100 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og syrnet med 4N HC1 (30 ml). Bundfaldet blev frafiltreret 10 og tørret i vakuum, hvorved vandtes 2-amino-l,6-dihydro- 5-nitro-6-oxo-a-(phenylmethyl)-4-pyrimidinacetonitril (600 mg, 36%).
s 20 EKSEMPEL 3 2,6-Diamino-3,5-dihydro-7-(phenylmethyl)-4H-pyrrolo [3,2-d]pyrimidin-4-on.
Til en opløsning af 2-amino-l,6-dihydro-5-nitro-25 6-oxo-a-(phenylmethyl)-4-pyrimidinacetonitril, frem stillet som ovenfor, (10,0 g) i IN NaOH (600 ml) blev der sat natriumdithionit (35 g) . P.eaktionsblandingen blev opvarmet ved 90°C i 35 minutter og i endnu varm tilstand syrnet til pH 4 med 4N HC1. Reaktionsblandingen 30 blev afkølet i et isbad, og bundfaldet blev frafiltreret. Det blev tørret over * vakuum (4,0 g). Det rå (ikke-decarboxylerede) produkt blev opløst i 300 ml koncentreret HC1 og hurtigt filtreret gennem en glasfritte, førend det udkrystalliserede. Den resulterende 35 suspension blev kogt i fem minutter og afkølet. Produktet 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(phenylmethyl)-4H-pvrrolo [3,2-d ]pyrimidin-4-on blev frafiltreret (1,98 g, 23%), smp. >250°C (dek.).
17 DK 169705 Bl 5 B2N ^COOCH3 k> 10 EKSEMPEL 4 2-Amino-a-cyano-l,6-dihydro-5-nitro-6-oxo-a-(2-thienyl-methyl)-4-pyrimidindeddikesyre-methylester.
Natriumhydrid (4,5 g, 60% suspension i olie, vasket med hexan) blev suspenderet i tørt DMF (50 ml) under en atmosfære af tørt , og en opløsning af methyl-2-cyano-3-(2-thienyl)-propionat (US patentskrift nr. 4.279.903) (22,0 g) i tørt DMF (50 ml) blev tilsat dråbevis, hvorved dannedes en mørkeblå opløsning. En 2Q opløsning af frisk omkrystalliseret 2-amino-6-chlor-5-nitro-4(3H)-pyrimidinon (8,57 g) i DMF (75 ml) blev tilsat i én portion. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 60°C natten over og afkølet og derefter syrnet til pH 5 med IN HCl. Den blev hældt i 1000 ml ethylacetat 25 og ekstraheret med vand (4 x 300 ml). Det organiske lag blev inddampet til næsten tørhed, og inddampnings-resten blev suspenderet i ether og frafiltreret. Råproduktet blev vasket med hexan, indtil vaskevæskerne ikke længere var grønne. Det faste stof blev tørret i 2Q vakuum, hvorved vandtes 2-amino-a-cyano-l,6-dihydro-5-nitro-6-oxo-<x- (2-thienylmethvl) -4-pyrimidineddikesyre-methylester.
O
2 .
35 XV«
v LO
EKSEMPEL· 5 18 DK 169705 B1 2-Amino-1,6-dihydro-5-nitro-6-oxo- er- (2-thienylmethyl) -4-pyrimidinacetonitril.
5 En opløsning af 2-amino-a-cyano-l,6-dihydro- 5- nitro-6-oxo- ot- (2-thienylmethyl) -4-pyrimidineddikesvre-ethylester, fremstillet som ovenfor, (5,0 g) i IN NaOH (200 ml) blev omrørt ved rumtemperatur i 90 minutter. Reaktionsblandingen blev syrnet til pH 1 med 4N HC1 10 og omrørt i 5 minutter. Reaktionsblandingen blev neutraliseret (pH 7) med IN NaOH, og produktet 2-amino- 1.6- dihydro-5-nitro-6-oxo-or(2-thienylmethyl)-4-pyri-midinacetonitril (4,1 g, 98%) blev frafiltreret.
EKSEMPEL· 6 2.6- Diamino-3,5-dihydro-7-(2-thienylmethyl)4H-pyrrolo 25 [3,2-d] pyrimidin-4-on.
Til en opløsning af 2-amino-l,6-dihydro-5-nitro- 6- oxo-or(2-thienylmethyl)-4-pyrimidinacetonitril, fremstillet som ovenfor, (4,0 g) i IN NaOH (250 ml) blev der sat natriumdithionit (17 g), og reaktionsblandinren 30 blev opvarmet ved 90°C i 20 minutter. Reaktionsblandingen blev i endnu varm tilstand syrnet til pH 2 med 4N HC1 og filtreret og derefter afkølet og neutraliseret med IN NaOH. Det resulterende bundfald blev frafiltreret og tørret. Råproduktet blev sat til en omrørt opløsning 35 af koncentreret HC1 (150 ml), og hydrochloridsaltet blev frafiltreret. Saltet blev opløst i vandig NaOH og genudfældet med IN HC1. Omkrystallisation af 2N HC1 gav det analytiske hvdrochloridsalt-monohydrat af 2,6-di- DK 169705 B1 19 . - amino-3,5-dihydro-7-(2-thienylmethyl)-4H-pyrrolo[3,2- d]pyriraidin-4-on (0,82 g, 19%), smp. 220-225°C (dek.).
«Λτ"! aVl, EKSEMPEL' 7 10 2-Amino-a-cyano-l,6-dihydro-5-nitro-6-oxo-a- (3-thienyl-methyl)-4-pyrimidineddikesyre-ethylester.
Natriumhydrid (5,7 g, 60% suspension i olie, vasket med hexan) blev suspenderet i tørt DMF (50 ml) under en atmosfære af tørt og en opløsning af methyl-2-cyano-3-(3-thienyl)propionat (US patentskrift nr. 4.279.903) (28,0 g) i DMF (50 ml) blev tilsat dråbevis. 2-Amino-6-chlor-5-nitro-4(3H)-pyrimidinon (9,1 g, frisk omkrystalliseret) i DMF (50 ml) blev 2q tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 70°C natten over, afkølet og derefter syrnet til pH 4 med IN HC1 med isbadafkøling. Reaktionsblandingen blev fortyndet til 1000 ml med koldt vand, og det resulterende bundfald blev frafiltreret. Det blev skyllet med hexan/ethylacetat og tørret, hvorved vandtes 25 2-amino-α-cyano-1,6-dihydro-5-nitro-6-oxo-a-3-(thienylmethyl)-4-pyrimidin-eddikesyre-ethylester (Ar.= 3-Th) (8,8 g, 52%).
30
O
li.NO 2 HfjT CN
35 1% ^s' DK 169705 Bl 20 EKSEMPEL 8 2-amino-l, 6-dihydro-5-nitro-6-oxo-a- (3-thienylmethyl) - 4-pyrimidinacetonitril.
En opløsning af 2-amino-a-cyano-l,6-dihydro-5-5 nitro-6-oxo-a- (3-thienylmethyl) -4 -pyr imid ineddi kesyre-ethylester i IN NaOH (200 ml) blev omrørt i 2 timer ved rumtemperatur og derefter syrnet til pH 1 ved dråbevis tilsætning af koncentreret HC1. Den resulterende suspension blev opvarmet (45°C) i 2 minutter og 10 derefter afkølet. pH-Værdien blev indstillet på pH = 3 med NH^OH. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og tørret i vakuum, hvorved vandtes 2-amino-1, 6-dihydro-5-nitro-6-oxo-a-( 3-thienylmethyl) -4-pyrimidinacetonitril (3,03 g). .9 H
15 fT)-1®! 1 EKSEMPEL 9 2,6-Di amino-3,5-dihydro-7 - (3-thienylmethyl i^K-pyr-rolo[3,2-d]pyrimidin-4-on.
Til en opløsning af 2-amino-l, 6^ihydro-5-nitro-6-oxo 25 a-(3-thienylmethyl)-4-pyrimidinacetonitril, fremstillet som ovenfor, (5,0 g) i IN NaOH (300 ml) blev der sat natriumdithionit (20 g). Reaktionsblandingen blev opvarmet i 30 minutter ved 90°C og derefter i endnu varm tilstand syrnet (pH 1) med koncentreret 30 HC1. Reaktionsblandingen blev afkølet og neutraliseret med ammoniumhydroxid. Det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket med koldt vand og tørret i vakuum. Råproduktet blev sat til 100 ml koncentreret HC1 i små portioner under omrøring, og hydrochloridsaltet 35 blev frafiltreret. Produktet blev omkrystalliseret af IN HC1, hvorved vandtes 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(3-thienylmethyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on DK 169705 B1 21
. _ som monohydrochloridsaltet (2,35 g) smp. >185°C
(dek). O
A^N02 χΤ
Cooch3 EKSEMPEL 10 10 2-Amino-a-cyano-α-(2-furanylmethyl)-1,6-dihydro-5- nitro-6-oxo-4-pyrimidineddikesyre-ethylester.
Natriumhydrid (8,4 g, 60% suspension i olie, vasket med hexan) blev suspenderet i tørt DMF (100 ml) i en atmosfære af tørt N2, og en opløsning af methyl-15 2-cyano-3-(2-fyranyl)propionat (US patentskrift nr. 4.279.903) (37,6 g) i DMF (100 ml) blev tilsat dråbevis. Efter endt tilsætning dannedes en klar rød opløsning. 2-Amino-6-chlor-5-nitro-4(3H)-pyri-midinon (omkrystalliseret af methanol) (13,34 g) blev 20 tilsat som et fast stof. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 100°C i 1 time og ved 65°C natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet i et isbad, syrnet med 10% vandig HC1 og fortyndet med tilstrækkeligt vand til at udfælde produktet 2-amino-a-cyano-a-25 (2-furanylmethyl)-l,6-dihydro-5-nitro-6-oxo-4-pyri-midin-eddikesyre-ethylester. Produktet blev frafiltreret og skyllet med vand og ether (18,5 g).
30 ii
AjO" . - EKSEMPEL 11 22 DK 169705 B1 2-Amino-a-(2-furanylmethyl)-1,6-dihydro-5-nitro-6-oxo- 4-pyrimidinacetonitril.
En opløsning af 2-amino-a-cyano-a- (2-furanyl-5 methyl)-1,6-dihydro-5-nitro-6-oxo-4-pyrimidineddike- syre-ethylester (5,0 g) i IN NaOH (200 ml) blev omrørt ved rumtemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev syrnet (pH 1) ved dråbevis tilsætning af koncentreret HC1 og omrørt ved rimtemperatur i 2 minutter.
10 Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 2-amino-a-(2-furanylmethyl)- 1.6- dihydro-5-nitro-6-oxo-4-pyrimidin-acetonitril (3,02 g, 73%).
O
II H
15 20 EKSEMPEL 12 2.6- Diamino-3,5-dihydro-7- (2-furanylmethyl) -4E-pyr-rolo[3,2-d]pyrimidin-4-on.
25 Til en opløsning af 2-amino-a-(2-furanylmethyl)- 1.6- dihydro-5-nitro-6-oxo-4-pyrimidin-acetonitril (4,0 g) i IN NaOH (250 ml) blev der sat natriumdi-thionit (16 g), og reaktionsblandingen blev opvarmet ved 90°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev 30 afkølet i et isbad og neutraliseret med 4N HC1.
Det resulterende bundfald blev frafiltreret og renset ved en række syre/base-genudfældninger. Først blev produktet genudfældet fra IN NaOH ved syrning (pH 2) med en mættet opløsning af oxalsyre. Denne 35 NaOH/oxalsyre-genudfældning blev gentaget. Derefter blev der genudfældet fra IN NaOH ved indstilling af pH til 1 med 4N HCl. Produktet 2,6-diamino-3,5-dihy-dro-7-(2-furanylmethyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- DK 169705 B1 23 4-on blev tørret i vakuum.
EKSEMPEL 13
Den følgende forbindelse blev fremstillet ved 5 fremgangsmåden fra Eksempel 3, idet der anvendtes de tilsvarende udgangsmaterialer: 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(2'-methoxvphenylmethyl)-4H-pyrrolo [3,2-d ]pyrimidin-4-on-monohydrochlorid med 1/3 mol H2O, smp. 215-240°C (dek.).
Claims (15)
1. Forbindelse, kendetegnet ved, at den har den almene formel I: R6 I6 H N<SrN\
5 RAsJLf *8 1 κ2 I hvor: Ar Rg er OH eller SH,
10 R2 er hydrogen eller NH2, Rg er hydrogen eller NH2, n er et helt tal fra på 1 til 4, og Ar. er (i) phenyl usubstitueret eller substitueret med halogen, (C^ - C^)alkyl , hydroxy, (C-^ - C^)al-15 koxy eller trifluormethyl, (ii) 2- eller 3-thienyl eller (iii) 2- eller 3-furanyl, eller er et farmaceutisk acceptabelt syre- eller baseadditionssalt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-20 net ved, at n er én.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rg er SH.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rg er OH.
5. Forbindelse ifølge krav 3, kendeteg net ved, at R2 og Rg er NH2·
6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegne t ved, at R2 og Rg er NH2·
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendeteg-30 net ved, at den er valgt blandt: 2.6- diamino-3,5-dihydro-7-(phenylmethyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on, fortrinsvis et monohydrochloridsalt deraf, 2.6- diamino-3,5-dihydro-7-(2-thienylmethyl)-4H-pyrrolo- 35 [3,2-d]pyrimidin-4-on, fortrinsvis monohydrat-hydro- chloridsaltet deraf, 2.6- diamino-3,5-dihydro-7-(3-thienylmethyl)-4H-pyrrolo- DK 169705 B1 25 [3,2-d]pyrimidin-4-on, fortrinsvis monohydrochlorid-saltet deraf eller additionssalte deraf med organiske syrer eller aminosyrer/ 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(2-furanylmethyl)-4H-pyr-rolo [3,2-d]pyrimidin-4-on, og 5 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(2'-methoxyphenylmethyl)-4H- pyrrolof 3,2-d]pyrimidin-4-on.
8. Farmaceutisk komposition, kendetegnet ved, at den som aktiv komponent indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1 og en farmaceutisk 10 acceptabel bærer.
9. Kemisk forbindelse til terapeutisk anvendelse, kendetegnet ved, at den har formlen I som defineret i krav 1 eller er et farmaceutisk acceptabelt syre- eller baseadditionssalt deraf.
10. Anvendelse af en forbindelse med den almene formel I som defineret i krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt syre- eller baseadditionssalt deraf, til fremstilling af en farmaceutisk komposition til behandling af psoriasis, ægte gigt, autoimmune syg-20 domme eller transplantationsrejektion.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II: 0 25 HV H LlyGN *2 J Kt hvor &2 °9 Ar er som defineret i krav 1, 30 behandles med Na2S20^ i en basisk opløsning, hvorved vindes forbindelsen med formlen I, hvor er oxygen, og Rg er amino, og der alternativt foretages yderligere reduktion af amino til hydrogen i nærværelse af en katalysator, hvorved vindes en forbindelse med form-35 len I, hvor Rg er hydrogen, og alternativt, om ønsket, foretages omdannelse af 0 eller OH til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor Rg er S eller SH, ved DK 169705 B1 26 analoge i og for sig kendte fremgangsmåder, og forbindelsen med formlen I, om ønsket, overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller basesalt deraf.
12. Forbindelse, kendetegnet ved, at den har den almene formel II: q ✓NO- Η?|ί II *2
1. Ar hvor: 1*2 er hydrogen eller NH2' og Ar er (i) phenyl usubstitueret eller substitueret med 15 halogen, (C^-C4)alkyl, hydroxy, (C^-C^)alkoxy eller trifluormethyl, (ii) 2- eller 3-thienyl eller (iii) 2- eller 3-furanyl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90048686A | 1986-08-26 | 1986-08-26 | |
| US90048686 | 1986-08-26 | ||
| US5941987A | 1987-06-18 | 1987-06-18 | |
| US5941987 | 1987-06-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK440287D0 DK440287D0 (da) | 1987-08-24 |
| DK440287A DK440287A (da) | 1988-02-27 |
| DK169705B1 true DK169705B1 (da) | 1995-01-16 |
Family
ID=26738724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK440287A DK169705B1 (da) | 1986-08-26 | 1987-08-24 | 9-Deazaguaniner, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, en sådan forbindelse til terapeutisk anvendelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af en farmaceutisk komposition og fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling, samt forbindelse til mellemproduktanvendelse |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0260491B1 (da) |
| JP (2) | JP2595254B2 (da) |
| KR (2) | KR940008421B1 (da) |
| AT (1) | ATE67203T1 (da) |
| AU (1) | AU619724B2 (da) |
| CA (2) | CA1293727C (da) |
| DE (1) | DE3772913D1 (da) |
| DK (1) | DK169705B1 (da) |
| ES (1) | ES2038635T3 (da) |
| FI (1) | FI85856C (da) |
| GR (1) | GR3002697T3 (da) |
| IE (1) | IE60433B1 (da) |
| NO (1) | NO166485C (da) |
| NZ (1) | NZ221463A (da) |
| PH (1) | PH24669A (da) |
| PT (1) | PT85582B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1294960C (en) * | 1986-10-24 | 1992-01-28 | Thomas C. Malone | 7-deazaguanines as immunomodulators |
| EP0460116B1 (en) * | 1989-02-27 | 1997-08-27 | Biocryst Pharmaceuticals Inc. | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines |
| HUT61765A (en) * | 1989-10-31 | 1993-03-01 | Biocryst Inc | Process for producing purine nucleoside phosphorylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| US5726311A (en) * | 1989-11-29 | 1998-03-10 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3H,5H-pyrrolo 3,2-d!pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same |
| WO1995001355A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | 9-deazahypoxanthines as pnp inhibitors |
| US5386031A (en) * | 1993-12-15 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4H-pyrrolo[3,]pyrimidin-4-ones |
| AU695032B2 (en) * | 1994-10-05 | 1998-08-06 | Darwin Discovery Limited | Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP |
| FR2728181B1 (fr) * | 1994-12-16 | 1997-01-31 | Appryl Snc | Composante catalytique pour la polymerisation des olefines, son procede de fabrication, et procede de polymerisation des olefines en presence de ladite composante catalytique |
| US6395733B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-05-28 | Pfizer Inc | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
| MX9709867A (es) * | 1995-06-07 | 1998-03-31 | Pfizer | Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos. |
| NZ523970A (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-25 | Ind Res Ltd | Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases |
| CA2540598C (en) * | 2003-10-03 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| NZ540160A (en) * | 2005-05-20 | 2008-03-28 | Einstein Coll Med | Inhibitors of nucleoside phosphorylases |
| GB201417163D0 (en) | 2014-09-29 | 2014-11-12 | Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases |
| GB201417165D0 (en) * | 2014-09-29 | 2014-11-12 | Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Treatments for Autoimmune Disease |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164556B (da) * | 1986-03-06 | 1989-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| CA1294960C (en) * | 1986-10-24 | 1992-01-28 | Thomas C. Malone | 7-deazaguanines as immunomodulators |
| DE3739366A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel |
-
1987
- 1987-07-30 CA CA000543431A patent/CA1293727C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-30 IE IE207087A patent/IE60433B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 NZ NZ221463A patent/NZ221463A/xx unknown
- 1987-08-24 DK DK440287A patent/DK169705B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-24 PH PH35723A patent/PH24669A/en unknown
- 1987-08-24 FI FI873648A patent/FI85856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 AU AU77416/87A patent/AU619724B2/en not_active Ceased
- 1987-08-25 ES ES87112339T patent/ES2038635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 AT AT87112339T patent/ATE67203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 PT PT85582A patent/PT85582B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 NO NO87873584A patent/NO166485C/no unknown
- 1987-08-25 DE DE8787112339T patent/DE3772913D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-25 JP JP62209423A patent/JP2595254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-25 EP EP87112339A patent/EP0260491B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 KR KR1019870009320A patent/KR940008421B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-07 CA CA000616019A patent/CA1320203C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-12 GR GR91401215T patent/GR3002697T3/el unknown
-
1994
- 1994-06-08 KR KR1019940012787A patent/KR940008848B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-05 JP JP8142606A patent/JP2650644B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7741687A (en) | 1988-03-03 |
| FI85856B (fi) | 1992-02-28 |
| NO166485C (no) | 1991-07-31 |
| JPH08311040A (ja) | 1996-11-26 |
| PT85582B (pt) | 1990-05-31 |
| NO873584D0 (no) | 1987-08-25 |
| CA1320203C (en) | 1993-07-13 |
| NO166485B (no) | 1991-04-22 |
| KR940008421B1 (ko) | 1994-09-14 |
| ES2038635T3 (es) | 1993-08-01 |
| JP2650644B2 (ja) | 1997-09-03 |
| PH24669A (en) | 1990-09-07 |
| CA1293727C (en) | 1991-12-31 |
| FI873648A (fi) | 1988-02-27 |
| IE872070L (en) | 1988-02-26 |
| JPS6388185A (ja) | 1988-04-19 |
| PT85582A (en) | 1987-09-01 |
| DK440287D0 (da) | 1987-08-24 |
| EP0260491A1 (en) | 1988-03-23 |
| NZ221463A (en) | 1990-07-26 |
| GR3002697T3 (en) | 1993-01-25 |
| EP0260491B1 (en) | 1991-09-11 |
| FI873648A0 (fi) | 1987-08-24 |
| KR880002873A (ko) | 1988-05-12 |
| ATE67203T1 (de) | 1991-09-15 |
| DE3772913D1 (de) | 1991-10-17 |
| DK440287A (da) | 1988-02-27 |
| AU619724B2 (en) | 1992-02-06 |
| NO873584L (no) | 1988-02-29 |
| IE60433B1 (en) | 1994-07-13 |
| FI85856C (fi) | 1992-06-10 |
| KR940008848B1 (ko) | 1994-09-28 |
| JP2595254B2 (ja) | 1997-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4923872A (en) | Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones | |
| DK169705B1 (da) | 9-Deazaguaniner, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, en sådan forbindelse til terapeutisk anvendelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af en farmaceutisk komposition og fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling, samt forbindelse til mellemproduktanvendelse | |
| KR100355983B1 (ko) | 클로로피리미딘중간체 | |
| US4772606A (en) | Purine derivatives | |
| TW200404803A (en) | Novel use | |
| JPH06211862A (ja) | ５−置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法 | |
| Wigerinck et al. | Synthesis and antiviral activity of 5-heteroaryl-substituted 2'-deoxyuridines | |
| US4988702A (en) | Novel 9-deazaguanines | |
| CA1294960C (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| AU640649B2 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| US5002950A (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| EP0178178A2 (en) | Purine derivatives | |
| US4952693A (en) | Oxazolo-pyrimidine derivatives | |
| US5061707A (en) | 9-deazaguanines to treat psoriasis | |
| JPH0336835B2 (da) | ||
| US5281708A (en) | 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP | |
| US5102879A (en) | Method of treating gout with novel 9-deazaguanines | |
| Lee et al. | Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines | |
| US5101030A (en) | 9-deazaguanines | |
| US20180104220A1 (en) | Imidazole compound | |
| US5098905A (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| DK169336B1 (da) | 1-Hydroxyalkylxanthiner, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske præparater med indhold af sådanne forbindelser | |
| US4996319A (en) | -2-Amino-4,6-dichloro-5-(2-cyanomethyl-2-amino-5(cyanomethyl)-4,6-dichloro pyrimidine | |
| NO840092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte karboksy-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-derivater | |
| US5051429A (en) | "Pyrimidine derivatives" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |