JPS6388185A - 新規な９−デアザグアニン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 種、々のプリン訪導体が知られていて、これらにはプリ
ンヌクレオシドホスホキシラーゼ（渭−４）の阻害剤と
しての活性を有するグアニン誘導体が包含され、１９８
４年１０月２４日出願の米国特許出願第６６０，１５２
の継続出願である１９８５年８月２２日出願の米国特許
出願第７６７、２０２号に開示されている。先に知られ
ている選択されたグアニン誘導体もまたこの出願に開示
されている。従って、米国特許出願第７６７、２０２号
を参考として本文に挿入する。

更に詳し７くは、次の式を有するピロロ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オンが知られている。

ＨＯ０１（ 式（１）の化合物はＪ、オルグＧケム（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、）　、　１９７９年、第４４巻、第３８２６
頁に開示され、そして式（２）、（３）および（４）の
化合物はＪ、Ｄ。

ストエクラー（Ｊ、Ｄ、　５ｔｏｅｃｋｌｅｒ）等によ
シキャンサーＯレス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、）　、　
１９８６年、第４６巻、第１７７４頁）に開示されてい
る。更に、ストエクラー等は式（２）、（３）および（
４）の化合物についてＰＮＰ活性を開示している。これ
らの化合物は、式（１）の化合物中のメチルおよび式（
２）、　（３）および（４）の化合物中の糖部分に比し
て、アリールまたはへテロアリール置換分により本発明
と異っている。それ故、本発明は自明の変化体ではない
化合物である。

本発明は式（１） 〔式中、　　Ｌ６はＯＨまたはＧＨであり：Ｒ２は水素
またはＮＨ？であり；Ｒ８は水素まだはＮＨ２であｈ：
ｎはＤ〜４の整数であり、セしてＡｒは（１）・・ロゲ
／、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ
、１〜４個の炭素原子分有するアルコキシまたはトリフ
ルオロメチルで置換されているか甘たは置換されていな
いフェニル、（ＩＩ）２−または３−チェニル、（ＩＩ
）　２−−４たは３−フラニルである〕を有する化合物
あるいはその製薬上許容し得る酸せたは環基付加塩に関
する。

本発明にはまた自己免疫性疾患例えば関節炎、゛全身性
エリテマトーデス、炎症性腸疾患、若年性糖尿病、重症
筋無力症、多発性硬化症、痛風および痛風性関節炎なら
びに乾ｑ、ウィルス性感染症、およびガン、あるいは移
植拒絶反応を処置するだめの製薬組成物の製法々らびに
該製薬組成物を包含し、そしてこの組成物は式（ｒ）の
化合物の免疫調節または抗拒絶１（応有効量例えばＴ−
細胞に対する細胞毒性量および製薬上許容し得る担体を
包含している。それで１本発明は止揚の自己免疫性疾患
１乾倍または移植拒絶反応を処置する方法であり、そし
てこの方法は宿主１例えば本発明の化合物のＴ−細胞毒
性により有利に影りをうける自己免疫性疾患または乾解
または移植拒絶反応に罹っているヒトを包含する哺乳動
物に単位剤形の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与するこ
とからなる。通常の医師は無毒性およびよシ低い有効量
で治療を開始し、そして、疾患の宿主に対して有毒な量
よりも低い量を投与するよう注意を払いながら、所望の
効果が得られるオで用量を増加させることが明白である
。

本発明はまた次のとおりの新規な中間体を包含している
。

（１）式（１７） （式中、　Ｒ２およびＡｒは先の定義のとおりでるる）
を有する化合物、および （２）式（Ｉｌｌ） （式中、Ｒ２およびＡｒは先の定義のとおりである）を
有する化合物。

本発明の新規な方法は次のとおりでおる。

（Ａ）　　上記式（ＴＩ）の化合物をＮａ２Ｓ２Ｏ４で
処理し１次に熱の存在下に例えばＩＮ　Ｍａｉｌ（のよ
うか塩基性溶液で処理してＲ８がアミンである式（１）
の化合物を得ることからなる式（１）の化合物の製法。

あるいけまた、上記のニトロ化合物０１）を接触還元し
て式（１）の化合物を得て、そして触媒および水素の存
在下に式（ｎ）の化合物の過剰還元をしてＲ６が水素で
ある式（１）の化合物を得て、そして所望にょｐ　Ｒ６
が０まだはＯＨの場合前記化合物を当該分野で既知の方
法と類似した方法によってＲ６がＳまたはＳＨである化
合物に変換する。このよう危変換はＲ８がｔｕＩ２であ
る式（１＞あるいは昨がＨである式（１）の化合物ｌて
ついて行うことができる。

最後に１式＜Ｉ）の化合物を用いてその製薬上許容し得
る酸付加また塩基塩を製造することができる。

（Ｂ）　　上記式（ＩＩＩ）の化合物を（１）室温近辺
で塩基例えばｊＮ　ＮａＯＨ溶液そして次に（２）酸例
えば廖酸で処理して式印の化合物を得ることからなる式
（Ｉｔ）の化合物の製法。

（Ｃ）　　式（■） （式中、Ｒ２は先の定義のとおりである）を有する化合
物を式ＣＶ） ＣＮ （式中、〜ｒは先の定義のとおりである）を有する化合
物とりメチルホルムアミド中水素化ナトリウムまたはＤ
ＭＳ　Ｏ中カリウムｔ−ブトキサイドの存在下あるいは
同様の条件下で接触させるとと。

からなる上記式（ＩＩＩ）の化合物の製法。

ある場合には、上記の方法で中間体のＮまたは０を既知
の適当な保護基で保護することが必要なこともある。こ
のような適当な酸素および窒素保護基の導入および除去
は有機化学の分野では周知である。例えば、（ＩＨプロ
テクティブ豐グループズ＠イン・オーガニック・ケミス
トリ　−　Ｊ　　　（Ｐｒｏｔｓｃｔｉｖ９　ＧｒＯｕ
ｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔ
ｒｙＪ、Ｊ、Ｆ、Ｗ、　？クオミエ（ＭｃＯｍｉｅ）編
にニーヨー２，１９フ３年）、第４３ｆｔ、９５ｆｆ頁
、（２）Ｊ。

Ｆ、Ｗ、マクオミエ、［アト・く゛ンシズ・イン・オー
ガニック０ケミストリーＪ　（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ
Ｏｒｐｎｉｃｃｈｅｍｌｓｔｒｙ）、第３巻、第１９１
〜２８１頁（１９６３年）。

（３）Ｒ，Ａ、ホルンナス（ＢＯｒｓｓｏｎａｓ）、　
「アトパン゛シズ・イン・オーガニック・ケミストリー
」、第３巻、第１５９〜１９０頁（１９６３年）、およ
び（４）Ｊ、Ｆ。

Ｗ、マクオミエ、「ケミクアンド・インド’　Ｊ（Ｃｈ
ｓｍ。

＆Ｉｎｄ、）、第６０５頁（１９７９年）を参照のこと
。

適当な酸素保唾基の例には、ベンジル、１−ブチルジメ
チルシリル、メチル、インプロピル、エチル、ｔ−ブチ
ル、エトキシエチル等があげられる。Ｎ−Ｈ含有部分の
保護が本発明の化合物の製造のために本文に開示した方
法のいくつかについては必要である。適当外窒素保護基
にはベンジル、トリフェニルメチル、トリアルキルシリ
ル、トリクロロエチルカルバメート、トリクロロエトキ
シカルボニル、ビニルオキシカルバメート等があけられ
る。

ある場合には、異った保護基で２種の異った酸素を保護
する必要もあり、その結果他方を系中に残しながら一方
を選択的１４：除去することができる。この方法では−
；ンジルおよびｔ−ブチルジメチルゾリル基が有用であ
わ、一方は他方の存在下に除去可能である。ベンジルは
接触水素分解によって除去され、そしてｔ−ブチルジメ
チルシリルは例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオライドとの反応により除去される。

本発明の化合物を製造するだめの本文に記載の方法にお
いて、保護基の要件は有機化学の分野の当業者によって
一般によく承知されていて、そしてそれ故に適当な保護
基の使用が本文のチャートの方法により必然的に包含さ
れている（特別に例示されてはいないが）。

本文記載の反応の生成物は常法例えば抽出、蒸留、クロ
マトグラフ等により単離され石。

上記の式（１）の化合物の塩は、適当な塩基を化学量論
的当量の式（＋）の酸化合物と反応させてその製薬上許
容し得７）塩を得ろことによって製造される。

本発明の化合物は寸た水和もしくは溶媒和された形態で
存在することができる。

上記の（Ｃ）で始まり、そしてｌ’Ｂ）および（Ａ）を
ａ山して続く工程の新規な方法は一貫した方法として実
施することができる。しかし、次の方法の工程に進む前
に式（１！Ｉ）の生成物および式（１）の生成物を分離
するのが好ましい。

本発明の式（１）の化合物ならびに弐〇）および（Ｉｌ
ｉ）の中間体は以下に具体的に示す如くプリンまたはグ
アニンとして互変異性体の形態で存在する。

両形態共に本発明の一部として包含され、本明線番中に
無差別に開示されている。

（式中Ｒ６はＯＨまたはＳＨである） ■　　　　　　　　　　　　「 Ａｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ａｒ■■ 「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」なる用語は４
個までの炭素原子の直鎖または有枝鎖炭化水素鎖を意味
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、θｅｃ−ブチルあるいはｔ−ブチ
ルである。「１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ」
なる用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
およびその異性体を包含する。ハロケ゛ンはフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素である。

式（Ｄの化合物は遊離塩基の形態、可能な場合の塩基の
塩の形態および酸付加塩の形態共に有用である。これら
の３柵の形態は本発明の範囲内に包含される。実際には
、塩形態の使用が塩基形態の使用に当る。本発明の範囲
内の適当な製薬上許容し得る塩は、鉱酸例えば塩酸およ
び硫酸および有機酸例えばメタンスルホ／酸、ｋンゼン
スルホンＲ１ｐ−トルエンスルホン酸、インチエン酸等
から誘導され、それぞれ塩酸塩、ａｍ塩、　メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等を生じるものあるいは適−当な塩基例えば適当
な有機および無機塩基から誘導されるものである。本発
明の化合物の塩を形成するのに適した無機塩基の例には
、水酸化物、アンモニア、ナ）　ＩＪウム。

リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム、亜鉛等の水酸化すが包含される。

塩はまた適当な有機塩基で形成される。本発明の化合物
と製薬上許容し得る塩基付加塩を形成するのに適当な塩
基は、無毒性であり、かつかかる塩を形成するのに十分
力強度を有する有機塩基を包含する。これらの有機塩基
はその限界が当業者に容易に理解される群を形成する。

例示の目的のためにのみ、この群はモノ−、ジーおよび
トリアルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチルアミ
ンおよびトリメチルアミン：モノ−、ジーまたはトリヒ
ドロキシアルキルアミン例えばモノ−、ジーおよびトリ
エタノールアミン：アミノ酸例えばアルギニンおよびリ
ジン：グアニジン；Ｎ−メチルグルカミン：Ｌ−グルタ
ミン；ｔ■−メチルピズラジン；モルホリン：エチレン
ジアミン：Ｎ−ベンジルフェネチルアミン：トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノエタン等を包含すると言える。

〔例えば、［ファーマシューテイカル・サルッＪ　（Ｐ
ｈａｒｒｎａ鵠ｕ”、１ｃａｌＳａｌｔｓ　）、Ｊ、フ
ァルム０サイ（、Ｔ、　Ｐｈａｒｚ、　Ｒｃｉ、）、１
９７７年、第６６巻（１）、第１〜１９頁を参照のこと
〕。

前記塩基性化合物の酸付加塩は、化合物（１）の遊離塩
基を適当な酸または塩基を含む水溶液または水性アルコ
ール溶液あるいはその他の溶媒の溶液に溶解シ２、そし
て溶液を蒸発させることにより塩を単離することにより
、あるいは式（１）の化合物の遊離塩基を酸と反応させ
ることにより、ならびに８基を有する式（１）の化合物
を塩基と反応させることにより（反応を有１′！溶媒中
で実施し７、この場合塩を直接分子ｔするか゛または溶
液の濃縮により得ることができる）製造される。

本発明の好ま１〜い態様は、Ｒ６がＯ［（またはＨであ
り、Ｒ２および８日がＮＨ２であり、ｎが１で。

あシ、そ［７てＡｒけフェニル袢たけ２−もり、　＜は
５−チェニルである式（１）の化合物である。更に好ま
しい態様は、２，６−ジアミツー３．５−ジヒドロ−７
−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃｌ〕
ピリミジン−４−オン、２，６−ジアミツー６．５−ジ
ヒドロ−７−（２−チェニルメチル）−４Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ〕ピリミジン−４−オンあるいは２，６−ジ
アミツー６．５−ジヒドロ−７−（３−チェニルメチル
）−４Ｈ−ピロロ［３，２−４］ピリミジン−４−オン
である。これらのうち、６種の後者のものが最も好まし
い。

式（１）の化合物は一般には次の反応式に示す方法に従
って製造される。

！ ！ ！ ム ！ □ ！ 一般に、式（■）および（ｖ）を有する出発物質は市販
されているか捷たは既知の方法によって製造することが
できる。例えば、式（■）の化合物は、［シンセテイツ
ク・プロセデュアズ・イン書ヌクレイツク・アシド・ケ
ミストリー」（Ｓ７ｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　６蝋−５ｔｒ
ｙ）、第１巻、１９７３年、第９４頁に記載の操作て。

より製造することができ、また式（Ｖ）の化合物は米国
特許第４．２７９，９０３号およびそこに引用された文
献に開示されているのと類似した方法で製造される。

更に、上記方法（Ｃ）の化合物（Ｖ）および（Ｐハを接
触させる条件Ｋｌｄ、溶媒例えばジメチルホルムアミｒ
　（ＤＭＦ）中の式（ｖ）の溶液に水素化ナトリウムの
油悲濁液を滴加し１、次いで乾燥雰囲気下だ同じく溶媒
例えばＤＭＦ中の式（ＩＶ）の化合物の溶液を更に加え
ることを包含する。得られた反応混合物を５０分乃至２
時間６０〜９０℃に加熱し、次に１〜６Ｎ　ＨＣＱで約
ｐＨ３または４に欲性化する。方法（０）の０合は溶媒
例えばＤＭＳＯ中およびｔ−ブトキサイドの存在下で達
成される。

上記のとおりの式（Ｉｌｌ）を有する（ＣＧ）の生成物
を処理するための方法（Ｂ）の条件は、まずその溶液を
室温で例えばｊＮ　ＮａＯＨで処理し、次いで例えば４
１ＪＨ’：Ｑで酸性化して式（ＩＩ）を有する生成物を
沈殿させることにある。

方法（Ａ）については、ｌＮＮａ０！（中の式（Ｉｔ）
の化合物の溶液を７０〜９５℃、好ましくは９０℃で１
ａ〜６０分間好ましくけ約２５ル４０ ナトリウムで処理し、次に再び約〆Ｉ３または４に酸性
化するとＲ６が酸素であり、そしてＲ８がＮＥＩ７であ
る式（１）の生成物の結晶が得られる。更に．類似の還
元のための当業者に知られている範囲内の条件下での接
触還元によシ、尺６が酸素であシ、そしてＲ８がアミン
または水素である式（ＩＩ）の化合物が得られる。

本発明の式（１）を有する化合物は顕著な酵素阻害活性
および細胞毒性活性を示すことがわかった。プリンヌク
レオシド１ホスホリラーゼ（ＰＮＰ−４）酵素検定にお
いて、工Ｃ５ｏは本発明の選定された化合物について約
０，９〜３．１８μモルの用量テ達成される。式（１）
の化合物のＰＮＰ−４活性は、酵素源としてヒト赤血球
を用いて［：１４−０１イノシンからの（１４−０１−
ヒポキサンチンの形成を測定することにより〔バイオメ
ゾシン（Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３３巻、第３９
頁、１９８０年〕放射化学的に測定される。プリンヌク
レオシドホスホリラーゼの生体内阻害の（ＨＰＬＣ−１
）酵素検定は本質的には「アナルスＯオブ０ニューヨー
ク・アカデミ−◎オプＯサイエンシズＪ　（ｔｈｅ　Ａ
ｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｎｓｗ　ＹｏｒｋＡｃａｄｅｍＹｏ
ｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、第４５１巻、第３１３頁、（
１９８５年）に記載のとおりに使用して更に本発明の式
（りの化合物の活性を示す。同じ化合物はまた、標準試
験（ＨＴＢＡ−１）［：サイエンス（ＥＩＣｌ−ｅｎｃ
ｅ）　、第２１４巻、第１１３７頁、１９８１第〕によ
り、同じ濃度範囲で２′−デオキシグアノシンの存在下
にＴ−細胞に対して選択的細胞毒性を有し、また同一量
の２′−デオキシグアノシンの存在下にＢ−細胞に対し
て無毒性であることがわかり、本文に記載し５たとおり
の式（Ｉ）の化合物の有用性が実証される。Ｔ−細胞の
除去あるいはＴ−細胞の変調が自己免疫性疾患の処置に
有益であるので、Ｔ−細胞に選択的々細胞毒性を有する
化合物がこれらの処置に有用である。既知のＰＩＰ−阻
害剤８−アミノグアノシンは、犬の皮膚移植での拒絶反
応を阻止するのに有効でおることがわかった［　Ｊ．Ｂ
．ベネア（Ｂｅｎｅａｒ）等、［トランスプランテーシ
ョンＪ　（Ｔｒ！Ｌｎｓｐ１ａｎｔａｔｉｏｎ）、１９
８６年、第４１巻、第２７４頁〕。臨床上は、咽喉ダク
トドレナージ、リン・ξ液泳動あるいｌ−１：総リンパ
照射によるＴ−細胞の変調および（′！、たは）除去は
、他の形態の療法に対して全く手におえない患者のリウ
マチ性関節炎について部分的乃至完全な救済を与えるこ
とがわかったＣ　Ａ、タネイ（Ｔａｎａｙ）等、「アー
スリティス・゛アンド０リウマテイズムＪ　（Ａｒｔｈ
ｒｉｔｉｓ　ａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、第３０巻
、第１号、第１頁（１９８７年）。

Ｓ、ストロ−イル（Ｓｔｒｏｂｅｒ）等、「アニュアル
＠オプ・インターナル・メディシンＪ　（Ａｎｎｕａｌ
　ｏｆ工ｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１０
２巻、第４号、第４４１〜４４９頁（１９８５年）。Ｈ
，Ｇ、ヌスレイン（ＩＪｕｓｓｌｅｉｎ）等、「アース
リティス・アンド・リウマテイズム」、第２８巻、第１
１号、第１２ｏ５〜１２１ｏ頁（ｊ９８５年）。Ｅ、プ
ラーン（Ｂｒａｈｎ）等、同誌、第２７巻、第５号、第
４８１〜４８７頁（１９８４年）。Ｊ、カーシュ（Ｋａ
ｒｓｈ）等、同誌、第２４巻、第７号、第８６７〜８７
３Ｍ（１９８１年）〕。シクロスポリンＡ％Ｔ−細胞変
詞剤は若年性糖尿病の治療に有効な効果を示した〔Ａ、
アラサン（Ａｓｓａｎ）等、［ザＯランセツ）　Ｊ　（
Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｑｔ）、１月１２日号、第６７Ｊｊ、
（１９８５年）〕。更に、シクロスポリンＡは現在移植
拒絶反応の防ＩＦのために選択される薬物である［　Ｒ
。

Ｍ、メリオン（Ｍｅｒｉｏｎ）等、ｒ　ニュー　ｏ　工
７グＯＪ−メトＪ　　（Ｎ＝ｖ　ＥｎｃＨ，Ｊ、Ｍｓｄ
、）（１９８４年）、第１４８頁〕。更に近年に至妙、
シクロスポリンＡは乾醪を治療するのに有用であること
がわかった。更に、シクロスポリン療法は乾留領域での
活性化されたＴ−細胞を著しく低減させることが明らか
に々つたと示唆されている。従って、乾留の好首尾の治
療の根拠はＴ−細胞活性の変調である。と考えるのが合
理的である。［Ｃ，Ｎ。

エリス（Ｅｌｌｔｓ）等、ＪＡＭＡ　、第２５６巻、第
２２号。

１９８６年１２月１２日、第３１１０〜３１１６頁を参
照のこと〕。最後に、シクロスポリンＡはリウマチ性関
節炎に有効であることｔ：わかった。ＣＭ、Ｅ、ウニイ
ンブラット（Ｗｅｉｎｂｌ？ｔｔ）等、「アースリテイ
スＯアンドゥリウマテイズム、第３０巻、第１号、第１
１〜１７頁（１９８７年１月）。Ｏ，フォツ（Ｆ’ｏｒ
ｒｅ）等、［アースリテイスＯアンド・リウマテイズム
」。

第３０巻、第１号、第８８〜９２頁（１９８７年２月）
。Ｍ。

ドグアドス（ＤＯｕｇａｄＯθ）等、「アースリテイス
Ｏアンド・リウマテイズム」第３０巻、第１号、第８６
〜８７頁（１９８７年１月）〕。

本発明の代表釣力実施例を次の活性データ表に示して上
述した活性を提示する。

上記の説明に基〈生体内試験を用いて認められた特別な
疾病の状態での活性を測定することができる。

゛ｒ−細胞は免疫反応で中心的役割を果しているので、
本発明の化合物の用途は、移植拒絶の防止のため、ある
いは乾留の治療および自己免疫性疾患例えばりウマチ性
関節炎、全身性エリ。

スマトーデス、゛〉痙性腸疾患、多発性硬化症、重症筋
無力症、痛風あるいは痛風性関節炎、若年性糖尿症、ガ
ンおよびウィルス性感染症の治療での免疫調節を企図し
ている。それで、本発明は移植拒絶反応の治療あるいは
例えばヒトの乾留あるいは霊長動物またはヒトでの異常
免疫反応で特徴づけられる自己免疫性疾７Ｑのような疾
病の治療における式（１）の化合物を含む組成物を包含
している。本発明のこの特徴（てよると１本発明の化合
物の特性は、温血動物に活性成分として本発明の化合物
の少くとも１種を組成物の総重量を基として少くとも約
０．１重量％を含有する組成物の有効分を投与すること
により利用される。

本発明の製薬組成物は任意の適邑な方法で好ましくは経
口、非経口、眼科用、局所用投与あるいは坐剤による投
与のための不活性担体と共に処方することができる。

例えば、本発明の化合物は当該分野で周知の方法により
不活性製薬担体例えば乳糖あるいは単シロップと配合す
ることにより例えば錠剤またはシロップ剤のよう表剤形
に処方される。注射用剤形についてけ、本発明の化合物
はビヒクル例えば水、ゴロピレングリコール、落花生油
、ゴマ油等と共に処方される。これらの剤形において、
活性成分は約α０５り〜０．５ｆ／投与量単位である。

次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

ψ 実施例　１ ２−アミノ−α−シアノ−１，６−シヒドロー５−二ト
ローα−（フェニルメチル）−６−オキソ−４−ピリミ
ジン酢酸エチルエステルＤＭＦ（２５ｔ／）中の２−シ
アノ−３−フェニル−フロピオン酸エチルエステル（Ｊ
ｃＳ、？９４４年、１３頁）（６，ｏｆ）の溶液を乾燥
Ｎ２雰囲気下に刀（２５ｍ）中の水素化ナトリウム（１
，２Ｆ、油中の６０％懸濁液、ヘキサンで洗浄）の懸濁
液に滴加した。反応混合物を室温で１５分間かくはんし
、そして次にＤＭＦ（５０ｍ）中の２−アミノ−６−ク
ロロ−５−二トロー４　（３［（）−ピリミジノン〔シ
ンセテイツクＯプロセデュアズＯイン・ヌクレイツク・
アシド（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓｉ
ｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ）、第１巻、１９７３年
、第９４頁〕（１，９り、メタノールから新たに再結晶
）をアニオンに加える。反応混合物を２４時間６５℃に
加熱し、そして次にＩＮ　ＨＯＱでＩ）ｌＩ３に酸性化
する。

ＤＭＦの大部分を高真空下にロータリー・エバポレータ
ーで蒸発除去する。残留した油を酢酸エチル（５００ｄ
）と水との間で分配する。有機相を乾燥しくＮａ２ＳＯ
４）　、蒸発させるとゴム状固体となる。残渣をエーテ
ルと共に磨砕し、そして炉集する。このものを真空乾燥
すると部分水和物として２−アミノ−α−シアノ−１，
６−ジヒト１０−５−ニトロ−α−（フェニルメチル）
−６−オキソ−４−ピリミジン酢酸エチルエステルが得
られる（２．２５ｆ、６２％）。融点２３２〜２３５℃
（分解） 実施例　２ ２−アミノ−１，６−シヒドロー５−二トロー６−オキ
ンーα−（フェニルメチル）−４−ピリミジンアセトニ
トリル ＩＮ　ＮａＯ［（（１００ｄ）中の上述の如くして製造
された２−アミノ−α−シアノ−１，６−シヒドロー５
−二トローα−（フェニルメチル）−６−オ七ノー４−
ピリミジン酢酸エチルエステル（２，ｏｒ）の溶液を室
温で１時間かくはんし、そして４Ｎ　Ｈｃ４　（３Ｄ−
）で酸性化する。沈殿を戸果して、真空乾燥すると２−
アミノ−１，６−ジヒトＯ−５−ニトロ−６−オ＊７−
α−（フェニルメチル）−４−ピリミジンアセトニトリ
ル＜６００！、５６５３Ｋ）が得られる。融点１７５“
Ｃ（分解）実施例　５ ２＋６−　”アミノ−３，５−ジヒト′ロー７−（フェ
ニルメチル）−４Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄｌピリミジン
−４−オン ＩＮ　ＮａＯ［（（６０ＣＪｍｌ　）中の上述の如くし
て製造した２−アミノ−１，６−ジヒト１０−５−ニト
ロ−６−４キソーα−（フェニルメチル）−４−ピリミ
ジンアセトニトリル（ＩＱ、Ｏｆ）の溶液に亜ジチオン
酸ナトリウム（３５ｆ）ｆＣ，’ｌ１１える。反応混合
物を９０℃で３５分間加熱し、そして熱い間に４Ｎ　Ｈ
ＣＱで…４に酸性化する。反応混合物を水浴で冷却シフ
、そして沈殿をＦ具する。このものを真空下ｐ２ｏ５で
乾燥する／４．Ｏｙ）。粗製（脱カルボキシ化されてい
ない）生成物を３００ｄ！濃ｆ−ＩＣＱに溶解し、そし
て晶出させる前に迅速にガラスフリットを通過させる。

得られた懸濁液を５分間沸騰させ、そして冷却する。生
成物２．６−ジアミツー３，５−ジヒドロ−７−（フェ
ニルメチル）　−４ＦＩ−ピロロ［５，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オンを濾過して捕集する（１．９８ｆ、２３
％）。融点〉２５０℃（分解）。

実施例　４ ２−アミノ−α−シアノ−１，６−ジヒト１０−５−二
トロー６−ｙＦ＊ソーα−（２−チェニルメチル）−４
−ピリミジン酢酸メチルエステル乾燥Ｎ２の雰囲気下に
水素化す）　ＩＪウム（４，５り、ヘキサンで洗浄した
油中の６０％懸濁液）を乾燥ＤＭｙ（５０−）に懸濁し
、そして乾燥ＤＭＦ（５０ｍ）中の２−シアノ−３−（
２−チェニル）プロピオン酸メチル（米国特許第４，２
７９，９０３号）（２２，Ｏｆ）の溶液を暗責色溶液が
形成されたとき滴加する。ＤＭＦ　（７５ｍ／）中の新
たに再結晶した２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−
４（３Ｆり一ピリミジノン（ａ５７Ｆ）の溶液を一度に
加える。反応混合物を一夜６０℃に加熱し、冷却し、次
に１Ｎ　ＨＣＱで…５に酸性化する。これを酢酸エチル
１０００ゴに江別し、そして水（４ｘ３００＋＋＋／）
で抽出する。有機層をほぼ蒸発乾固し、そして残渣をエ
ーテルに懸濁し、そｉ、て戸集する。粗生成物を洗液が
もはや緑色で々くなるまでヘキサンで洗った。固体を真
空乾０すると２−アミノ−α−シアノ−１，６−ジヒド
ロ−５−ニトロ−６−オキ７−α−（２−チェニルメチ
ル）−４−ピリミジン酢酸メチルエステルが得られる。

閾点２３５〜２３７℃ 実施例　５ ２−アミノ−１，６−シヒドロー５−ニトロ−６−オキ
ソ−α−（２−チェニルメチル）−４−’ピリミジンア
セトニトリル １Ｎ　ＮａＯＨ（２［１０１！１１）中の上述の如くし
て製造された２−アミノ−α−シアノ−１，６−シヒド
ロー５−二トロー６−オキノーα−（２−チェニルメチ
ル）−４−ピリミジン酢酸エチルエステル（ｓ、ｏｙ）
の溶液を室温で９０分間かくはんする。反応混合物を４
Ｎ　ＨＣ！ｆ）、で−１に酸性化し、そして５分間かく
けんする。反応混合物をＩＮ　１ｎＯＨで中和（≠７）
し、そして生成物２−アミノ−１，６−シヒドロー５−
ニトロ−６−オキノーα−（２−チェニルメチル）−４
−ピリミジ；ンγセトニトリル（４，１ｙ、９８％）を
Ｐ集する。

融点１９２〜１９４℃（分解） 実施例　６ ２．６−ジアミツー３，５−ジヒドロ−７−（２−チェ
ニルメチル）−４Ｈ−ピロロ〔３，２−４〕ピリミジン
−４−オン １１Ｊ　ＮａＯＨ（２５０ｍ６　）中の上述した如く製
造した２−アミノ−１，６−シヒドロー５−二トロー６
−オキノーα−（２−チェニルメチル）−４−ピリミジ
ンアセトニトリル（４，Ｏｆ）の溶液（で亜チオン酸ナ
トリウム（１７Ｆ）を加え、そして反応混合物を９０℃
で２０分間加熱する。反応混合物を熱い間に４Ｎ　ＥＣ
！！！で川２に酸性化し、Ｆ遇しそして冷却し、次に１
Ｎ　Ｎａ０Ｅ！で中和する。

得られた沈殿をＰ集し、乾燥する。粗生成物を濃ＨＣＱ
のかくはん溶液（１５０ｄ）に加え、そして塩酸塩をテ
集する。塩をＮａＯＨ水溶液に溶解し、そしてＩＮ　Ｈ
ＣＱで再沈殿する。２Ｎ　ＦｌＣＱ　から再結晶すると
、２，６−ジアミツー３．５−ジヒト９Ｏ−７−（２−
チェニルメチル）−４Ｒ−ピロロ［：３．２−ａ］ピリ
ミジン−４−オンの分析用塩酸塩水和物（０，８２ｆ、
１９％）が得られる。融点２２０〜２２５℃（分解）。

実施例　７ ２−アミノ−α−シアノ−１，６−シヒドロー５−二ト
ロー６−オキ７−α−（３−チェニルメチル）−４−ピ
リミジン酢酸エチルエステル乾燥Ｎ２の雰囲気下に乾燥
ＤＭｐ（ｓｏｗｓ）に水素化ナトリウム（５，７ｆ；油
中の６０％懸濁液をヘキサンで洗う）を懸濁させ、そし
てＤＭＦ（５０ｄ）中の２−シアノ−３−（６−チェニ
ル）プロピオン酸メチル（米国特許第４，２７９，９０
３−Ｑ　）の溶液を滴加する。ＤＭＦ（５０１１Ｅ／）
中の２−アミノ−６−クロロ−５−二トロー４（３１（
）−ピリミジノン（９，１Ｆ　、新たに再結晶）を加え
る。反応混合物を一夜７０℃に加熱し、冷却し、次に水
浴で冷却してｉＮ　ＨＯＱで−４に酸性化する。反応混
合物を冷水で１０００艷に希釈し、そして得られた沈殿
をＦ集する。このものをヘキサン／酢酸エチルで洗いす
すぎし、そして乾忰すると２−アミノ−α−シアノ−１
，６−シヒドロー５−二トロー６−オキソ−α−（３−
チェニルメチル）−４−ピリミジン酢酸エチルエステル
（Ａｒ＝３−Ｔｈ　）が得られる（　ａ８り、５２％）
。

融点２２８〜２６０℃ 実施例　８ ２−アミノ−１，６−シヒドロー５−ニトロ−１６−オ
キンーα−（３−チェニルメチル）−４−ピリミジンア
セトニトリル ＩＮ　ＮａＯＨ（２００ｔｎｌ）中の２−アミノ−α−
シアノ−１，６−シヒドロー５−ニトロ−６−オキソ−
α−（３−チェニルメチル）−４−ピリミジン酢酸エチ
ルエステルの溶液を室温で２時間かくけんし１次にＱＦ
ＩＣＱ、の滴加によりｐＨ１に酸性化する。得られた懸
濁液を２分間加温しく４５℃）１次に冷却する。−をＮ
Ｈ４ＯＨでメｌ−３に調節する。固体を戸果し、水洗し
、そして真空乾燥すると２−アミノ−１，６−シヒドロ
ー５−ニトロ−６−オキソ−α−（３−チェニルメチル
）＝４−ピリミジンアセトニトリル（３，０３ｆ　）が
得られる。融点１７０〜１７６℃ 実施例　９ ２．６−ジアミツー３，５−ジヒト９Ｏ−７−（３−チ
ェニルメチル）−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ〕ピリミジ
ノン４−オン ＩＮ　ＮａＯＨ（５００ｍ／）中の上述の如く製造した
２−アミノ−１，６−シヒドロー５−二トロー６−オキ
ンーα−（５−チェニルメチル）−４−ピリミジンアセ
トニトリル（５，Ｏｆ）の溶液に亜チオン酸ナトリウム
（２０Ｆ）を加える。反応混合物を９０℃に３０分間加
熱し、次に熱い間に濃ＨＣＱで酸性化（…１）する。反
応混合物を冷却し、そして水酸化アンモニウムで中和す
る。

得られた沈殿を戸果し、冷水で洗い、そして真空乾燥す
る。粗生成物を１０〇−濃ＨＣＱにかくはんしながら少
量ずつ加え、そして塩酸塩をＰ集する。生成物をＩＮ　
Ｆ（Ｃ！Ｑから再結晶するとモノ塩酸塩として２，６−
ジアミツー３，５−ジヒドロ−７−（３−チェニルメチ
ル）−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ〕ピリミジノン４〜オ
ン（２，３５Ｆ）が得られる。融点〉１８５℃（分解）
。

実施例　１０ ２−アミノ−α−シアノ−α−（２−フェニルメチル）
　−１，６−ジヒＶロー５−二トロー６−オキソ−４−
ピリミジン酢酸エチルエステル水素化ナトリウム（ａ４
Ｆ、ヘキサンで洗った油中の６０９ｇ懸濁液）を乾燥Ｎ
２雰囲気下に乾燥ＤＭＦ　（１００ｍ／）に懸濁；７、
そしてＤＭＦ（１００ｍ）中の２−シアノ−５−（２−
フラニル）プロピオン酸メチル（米国特許第４，２７９
，９０３号）（３７，６７）の溶液を滴加する。添加完
了時、透明な赤色溶液が形成される。２−アミノ−６−
クロロ−５−ニトロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（メタ
ノールから再結晶）（１３，３４１）を固体として加え
る。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、そして６５
℃で一夜加熱する。反応混合物を水浴中で冷却し、１０
　Ｘ　ＨＣ！Ｑ水溶液で酸性化し、そして生成物２−ア
ミノ−α−シアノ−α−（２−フラニルメチル）　−１
，６−シヒドロー５−ニトロ−６−オキソ−４−ピリミ
ジン酢酸エチルエステルを析出させるのに十分な水で希
釈する。

生成物をＦ　ｍ　１７．そして水およびエーテルで洗い
すすぎする（１ａ５Ｆ）。融点２３７〜２４１℃（分解
）実施例　１１ ２−アミノ−α−（２−フラニルメチル）−１，６−シ
ヒドロー５−ニトロ−６−オキソ−４ピリミジｉンアセ
トニトリル ＩＮ　ＮａＯＨ（２００ｄ）中の２−アミノ−α−シア
ノ−α−（２−フラニルメチル）　−１，６−シヒドロ
ー５−ニトロ−６−オキソ−４−ピリミジン酢酸エチル
エステル（５，０２）の溶液を室温で２時間かくはんす
る。反応混合物を濃ＨＣＱの滴加により酸性化（ｍｌ）
Ｌ、そして室温で２分間かくはんする。沈殿を戸果し、
水洗し、そして乾燥すると２−アミノ−α−（２−７２
エルメチル）　−１，６−シヒドロー５−ニトロ−６−
オキソ−４−ピリミジンアセトニトリル（３，０２Ｆ、
７３：％）が得られる。融点１７７〜１７８℃（分解）
実施例　１２ ２．６−ジアミツー３，５−ジヒト′ロー７−（２−フ
ラニルメチル）−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン １Ｎ　ＮａｏＨ（２５Ｑｍ／）中の２−アミノ−α−（
２−フラニルメチル）　−１，６−シヒドロー５−ニト
ロ−６−オキノー４−ピリミジンアセトニトリル（４，
Ｏｆ）の溶液に亜チオン酸ナトリウム（１６Ｆ）を加え
る。反応混合物を９０℃で３０分間加熱する。反応混合
物を水浴中で冷却しそして４Ｎ　ＨＣＱで中和する。得
られた沈殿をＰ集し、そして一連のＩ’ｉｉ！／塩基再
沈殿により精製する。

まず、生成物を、シュウ酸の飽和溶液で酸性化すること
により（ｐｌｉ　２　）、１Ｎ　ＮａＯＨから再沈殿す
る。このＮａＯＨ／シュウ酸再沈殿をくりかえす。

次に、このものを、４ＮＨＯＱでｐＨを１１に調節する
ことによりＩＮ　ＮａＯＨから再沈殿する。生成物２．
６−シアミツー６．５−ジヒドロ−７−（２−フラニル
メチル）−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ’］　ｉピリミジ
ン−４−オンを真空乾燥する。

実施例　１３ 適当な相当する出発物質を用いて、上記の実施例６の方
法に従って次の化合物が製造される。

２．６−シアミツー６．５−ジヒドロ−７−（２’−メ
トキシフェニルメチル）−４［（−ピロロ−（３，２−
ａ）　ｔリミジン−４−オン、モノ塩酸塩・ＡモルＨ２
０、融点２１５〜２４０℃（分解）。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー外２
名 手続補正書 昭和６２年１１月　４日 特許庁長官　　小　川　邦　夫　　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第２０９４２３号 ２、発明の名称 新規な９−デアザグアニン類 ３補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　ワーナーーランメく一ト・コンパニー５、補正
命令の日付（自発） ７、補正の内容 明細書第４６頁下から第５行の「エチルエステル」の後
にｒ（５，０ｆ）Ｊを加入します。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿６はＯＨまたはＳＨであり；Ｒ＿２は水素
   またはＮＨ＿２であり；Ｒ＿８は水素またはＮＨ＿２で
   あり；ｎは０〜４の整数であり、そしてＡｒは（ｉ）ハ
   ロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロ
   キシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたはト
   リフルオロメチルで置換されているかまたは置換されて
   いないフエニル、（ｉｉ）２−または５−チエニル、（
   ｉｉｉ）２−または３−フラニルである〕を有する化合
   物あるいはその製薬上許容し得る酸または塩基付加塩。 ２）ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿６がＳＨである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４）Ｒ＿６がＯＨである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５）Ｒ＿２およびＲ＿８がＮＨ＿２である特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ６）Ｒ＿２およびＲ＿８がＮＨ＿２である特許請求の範
   囲第４項記載の化合物。 ７）２，６−ジアミノ−３，５−ジヒドロ−７−（フエ
   ニルメチル）−４Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕−ピリミジ
   ン−４−オンである特許請求の範囲第６項記載の化合物
   。 ８）モノ塩酸塩である特許請求の範囲第７項記載の化合
   物。 ９）２，６−ジアミノ−３，５−ジヒドロ−７−（２−
   チエニルメチル）−４Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕−ピリ
   ミジン−４−オンである特許請求の範囲第６項記載の化
   合物。 １０）−水和物−塩酸塩である特許請求の範囲第９項記
   載の化合物。 １１）２，６−ジアミノ−３，５−ジヒドロ−７−（３
   −チエニルメチル）−４Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕−ピ
   リミジン−４−オンである特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 １２）モノ塩酸塩である特許請求の範囲第１１項記載の
   化合物。 １３）有機酸付加塩またはアミノ酸付加塩である特許請
   求の範囲第１１項記載の化合物。 １４）２，６−ジアミノ−３，５−ジヒドロ−７−（２
   −フラニルメチル）−４Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕−ピ
   リミジン−４−オンである特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 １５）２，６−ジアミノ−３，５−ジヒドロ−７−（２
   ′−メトキシフェニルメチル）−４Ｈ−ピロロ−〔３，
   ２−ｄ〕ピリミジン−４−オンである特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 １６）乾癬、痛風、抗自己免疫または抗移植拒絶に有効
   量の特許請求の範囲第１項記載の化合物および製薬上許
   容し得る担体からなる乾癬、痛風、自己免疫性疾患また
   は移植拒絶反応を治療するための製薬組成物。 １７）単位剤型の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
   投与することからなる自己免疫性疾患またはその拒絶反
   応を処置する方法。 １８）単位剤型の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
   投与することからなる乾癬に罹つている人での乾癬を処
   置する方法。 １９）単位剤型の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
   投与することからなる痛風に罹つている人での痛風を処
   置する方法。 ２０）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿６はＯＨまたはＳＨであり；Ｒ＿２は水素
   またはＮＨ＿２であり；Ｒ＿８は水素またはＮＨ＿２で
   あり；ｎは０〜４の整数であり、そしてＡｒは（ｉ）ハ
   ロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロ
   キシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたはト
   リフルオロメチルで置換されているかまたは置換されて
   いないフエニル、（ｉｉ）２−または３−チエニル、（
   ｉｉｉ）２−または３−フラニルである〕を有する化合
   物の製法において、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２およびＡｒは先の定義のとおりである）
   を有する化合物を塩基性溶液中でＮａ＿２Ｓ＿２Ｏ＿４
   で処理してＲ＿６が酸素であり、そしてＲ＿８がアミノ
   である式（ I ）の化合物を得て、そしてあるいはまた
   触媒の存在下にアミノを水素に還元してＲ＿８が水素で
   ある式（ I ）の化合物を得て、そしてあるいはまた所
   望により当該分野で既知の類似の方法によりＯまたはＯ
   ＨをＲ＿６がＳまたはＳＨである式（ I ）の化合物に
   変換し、そして所望により式（ I ）の化合物の製薬上
   許容し得る酸付加塩または塩基の塩を製造する上記の製
   法。 ２１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿２は水素またはＮＨ＿２であり、そしてＡ
   ｒは（ｉ）ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアル
   キル、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
   キシまたはトリフルオロメチルで置換されているかまた
   は置換されていないフエニル、（ｉｉ）２−または３−
   チエニルまたは（ｉｉｉ）２−または３−フラニルであ
   る］を有する化合物。 ２２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿２は水素またはＮＨ＿２であり、そしてＡｒ
   は（ｉ）ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するを有す
   るアルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されてい
   るかまたは置換されていないフエニル、（ｉｉ）２−ま
   たは３−チエニル、（ｉｉｉ）２−または３−フラニル
   である〕を有する化合物。