NO166485B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4h-pyrrolo(3,3-d)-pyrimidin-4-oner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4h-pyrrolo(3,3-d)-pyrimidin-4-oner. Download PDF

Info

Publication number
NO166485B
NO166485B NO87873584A NO873584A NO166485B NO 166485 B NO166485 B NO 166485B NO 87873584 A NO87873584 A NO 87873584A NO 873584 A NO873584 A NO 873584A NO 166485 B NO166485 B NO 166485B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
formula
compounds
pyrrolo
nitro
Prior art date
Application number
NO87873584A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166485C (no
NO873584L (no
NO873584D0 (no
Inventor
Catherine Rose Kostlan
Jagadish Chandra Sircar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO873584D0 publication Critical patent/NO873584D0/no
Publication of NO873584L publication Critical patent/NO873584L/no
Publication of NO166485B publication Critical patent/NO166485B/no
Publication of NO166485C publication Critical patent/NO166485C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)

Description

Det er kjent forskjellige purinderivater, innbefattet guaninderivater, som har virkning som hemmere av purin-nukleosidfosforylase (PNP-4), ifølge US-patentsøknad 767.202 av 22/8-1985, nå patent 4.772.606 av 20/9-1988.
Utvalgte tidligere kjente guaninderivater er også beskrevet i nevnte patent.
Mer spesifikt er pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oner med følgende formel kjent:
Forbindelsen med formel 1 er beskrevet i J. Org. Chem., 1979, 44:3826 og forbindelsene med formel 2, 3 og 4 er beskrevet av J.D. Stoeckler et al., Cancer Res., 1986, 46:1774). Ifølge sistnevnte har forbindelser med formel 2, 3 og 4 PNP-virkning. Disse forbindelsene skiller seg fra de foreliggende ved en aryl-eller heteroarylsubstituent i stedet for metylgruppen i forbindelsen med formel 1 og sukkerdelen i forbindelser med formel 2, 3 og 4. Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er således ikke forbindelser som er selvsagte varianter av disse.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av en forbindelse med formel (I)
hvor Ar er (i) fenyl som er usubstituert eller substituert med alkoksy med 1-4 karbonatomer, (ii) 2- eller 3-tienyl, (iii) 2-eller 3-furanyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan benyttes for behandling av autoimmunsykdommer; så som artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatoriske tarmsykdommer, juvenil diabetes, myastenia gravis, multippel sklerose, gikt og giktisk artritt, samt av psoriasis, virusinfeksjoner og cancer eller avstøtning av transplantater, som omfatter en immunomodulator- eller antiavstøtnings-effektiv mengde; så som en T-celle cytotoksisk mengde, av en forbindelse med formel I med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
(A) I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles nye forbindelser med formel (I) ved at en forbindelse med formel (II)
hvor Ar er som ovenfor definert; behandles med Na2S204 og i basisk oppløsning, så som IN NaOH, under oppvarming, fortrinnsvis til 90 °C, for å oppnå forbindelser med formel I. Tilslutt kan forbindelsen med formel I benyttes for å fremstille et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav.
(B) En forbindelse med formel II med den ovenfor angitte definisjon, kan fremstilles ved behandling av en forbindelse
med formel III
med (1) en base så som IN NaOH-oppløsning ved romtemperatur, og deretter (2) med en syre, så som saltsyre.
(C) En forbindelse med formel III, med den ovenfor angitte definisjon, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med
formel IV
med en forbindelse med formel (V) hvor Ar er som ovenfor definert, i nærvær av natriumhydrid i dimetylformamid, eller av kalium-t-butoksyd i DMSO, eller under lignende betingelser. Det kan noen ganger være nødvendig å beskytte N- eller 0-gruppene i mellomproduktene med passende kjente beskyttelsesgrupper. Innføring og fjerning av slike oksygen- og nitrogen-beskyttelsesgrupper er velkjent innen den organiske kjemi; se for eksempel (1) "Protective Groups in Organic Chemistry," J.F.W. McOmie, red. (New York, 1973), s. 43, 95; (2) J.F.W. McOmie, Advances i Organic Chemistry, Vol. 3, 191-281 (1963); (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, 159-190 (1963); og (4) J.F.W. McOmie, Chem. & Ind.. 603 (1979).
Eksempler på hensiktsmessige oksygen-beskyttelsesgrupper er benzyl, t-butyldimetylsilyl, metyl, isopropyl, etyl, tert-butyl, etoksyetyl og lignende. Beskyttelse av en N-H-holdig del er nødvendig i noen av de beskrevne fremgangsmåter. Passende nitrogen-beskyttelsesgrupper er benzyl, trifenylmetyl, trialkyl-silyl, trikloretylkarbamat, trikloretoksykarbonyl, vinyloksy-karbamat og lignende.
Iblant er det også nødvendig å beskytte to forskjellige oksygenatomer med ulike beskyttelsesgrupper slik at én av gruppene selektivt kan fjernes mens den andre forblir på plass. Benzyl- og t-butyldimetylsilylgrupper benyttes på denne måte, idet den ene kan fjernes i nærvær av den andre. Således fjernes benzyl ved katalytisk hydrogenolyse og t-butyldimetylsilyl ved omsetning med f.eks. tetra-n-butylammoniumfluorid.
De beskrevne reaksjonsproduktene isoleres ved konvensjonelle teknikker som ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
De ovenfor beskrevne salter av forbindelser I, fremstilles ved å omsette den passende base med en støkiometrisk mengde av de sure forbindelser med formel I for å oppnå farmakologisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles i hydrati-serte eller solvatiserte former.
Fremgangsmåtene, startende med (C) via (B) og (A), kan utføres i ett trinn. Det er imidlertid å foretrekke at produktet III og produktet II fraskilles før det neste prosesstrinn.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene II og III forekommer i tautomere former som puriner eller guaniner slik som vist nedenfor. Begge former omfattes av de her angitte formler, og det skjelnes ikke mellom dem i denne beskrivelse.
Betegnelsen <«>alkoks<y> med 1-4 karbonatomer" innbefatter metoksy, /etok.sy, <p>ropoksy, butoksy og isomerer derav.
<Fo>/rbindelsene med formel I er anvendelige både i form av den frie by^se, i form av, eventuelt mulige basesalter, og i form av syreaddisjonssalter. Samtlige omfattes av oppfinnelsen. I praksis vil bruk ..a-v/salt f orm si bruk av basef ormen. Passende farmasøytisk aksj^able salter oppnås megl mineralsyrer, som saltsyre og svoyjj&syre, og organiske sjfrer^ som metansulfonsyre, benzensulfonsyre-, p-toluensulfonsyre3 1 isjotåensyre og li^pejid^,, som henholdsvis gir hydroklcridet, s$i]fa&ej.;,. iReJ^ans4.]i§qna*ejfe,!, benzensulfonatet, p-toiuensulfonate^ o^ liign^ndje., Ejjis.empler p& egnede uorganiske baser for saltd.«røne^is;e_\ med f ojrfeaLat&lsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, innbefatter hydroksydene av ammoniakk, natrium, litium-»^ kailium, kalsium, magnesium, aluminium, sink og lignende;.t
Det kan også dannes saltejrv rned passende organiske baser. Egnede baser for dannelse; att? farmasøytisk akseptable base-addisjonssalter med forbindelsene fremstillet i henfrcla^tiT ~~ oppfinnelsen, innbefatter organiske baser som sr ugiftige og tilstrekkelig sterke til å danne slike salter. De innbefatter mono-, di- og trialkylaminer, så som metylamin, dimetylamin og trietylamin; mono-, di- eller trihydroksyalkylaminer, så som mono-, di- og trietanolamin; aminosyrer, så som arginin og lysin; guanidin; N-metylglukamin; L-glutamin: N-metylpiperazin; morfolinr etylendiamin; N-benzylfen-tyiamin;~tris(hydroksyiset<y>l)-aminometan og lignende: ((se for eksempel "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei.., (;1977)) 6€/\ Sj)*1--19) .
SyréadÆis^ionssaltene- åv die basiske forbindelsene fremstilles erttén vé& å' oppløse" deh' frié' éase a$ forbindas©' f i vandige cppøøssifat<g>:, vand igl *Mdhbltefe'£løsning'<!>! é$ £é& ét åfffiét hensikts-messig opp løsningsmiddel1- sbifi inneholdet deiif' p^sénde- syre eller base, og isolel<g>is salget ved å fordampe<1> dp^Wh^irfféafilcSlet eller ved å omsette den frie base av forbindelse I*én' syre, eller ved å omsette forbindelse I som har en sur<r>grup^*é< médi en base i et organisk oppløsningsmiddel, hvorved sal^et^tskiiiles direkte eller oppnås ved konsentrering av opp3?øsnHfigé*T«
Ved en foretrukket utførelsesform av f remgSå^ ioåtén i henhold til oppfinnelsen, fremstilles 2 ,6-diamino1-^ *5-*-dihydro-7-(fenylmetyl) -4H-pyrrolo[3 ,2-d]pyrimidin-4-on, 2 ,6\-d'ismino-3,5-dihydro-7-(2-tienylmetyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimYdin-4-on eller 2,6-diamino-3,5-dihydro-7(3-tienylmetyl)-4H-pyrrV>lo[3,2-d]pyrimidin-4-on. Sistnevnte av disse tre er særlig for vetrukket.
Forbindelsen med formel I fremstilles generelt etter fremgangsmåten vist i det følgende skjema.
Utgangsmaterialene med formel IV og V er enten kommersielt tilgjengelige eller syntetiserbare etter kjente metoder. Forbindelsene med formel IV kan for. eksempel fremstilles etter en fremgangsmåte beskrevet i "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Vol. 1 (1973) s. 94, og forbindelsene med formel V kan fremstilles analogt med fremgangsmåter beskrevet i US-patent 4.279.903 og referanser i dette.
Betingelsene for omsetning av forbindelsene V og IV i prosess (C), omfatter dråpevis tilsetning av natriumhydrid-oljesuspensjon til en oppløsning av forbindelse V i et opp-løsningsmiddel, så som dimetylformamid (DMF), etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av forbindelse IV, også i et oppløsningsmiddel som DMF, under tørr nitrogenatmosfære. Den resulterende reaksjonsblanding oppvarmes til 60°-90°C i 0,5-2 timer og surgjøres deretter til ca. pH 3-4 med 1-6N HC1. Kondensasjonen i prosess (C) kan også foretas i et oppløsnings-middel, så som DMSO, og i nærvær av t-butoksyd.
Betingelsene for prosess (B) for behandling av produktet III fra (C), består i først å behandle en oppløsning av forbindelsen med, for eksempel, IN NaOH ved romtemperatur og deretter gjøre blandingen sur med 4N HC1 for å utfelle produktet
II.
I prosess (A) behandles en oppløsning av forbindelsen II i IN NaOH med natriumditionitt ved 70-95°C, fortrinnsvis ved
90°C, i 10-60 minutter, fortrinnsvis 25-40 minutter, hvorpå den surgjøres igjen til pH 3 eller 4 for å gi krystaller av produktet I.
Forbindelsene I, fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, har vist seg å ha signifikant enzym-hemmende og cytotoksisk aktivitet. I purin-nukleosidfosforylase (PNP-4) enzymforsøk, oppnås en ICsg-verdi ved en dosering på ca. 0,9-3,18 pmol for enkelte av forbindelsene. PNP-4 aktiviteten av forbindelsene I bestemmes radiokjemisk ved å måle dannelsen av [<14>C]-hypoksantin fra [<14>C]inosin [Biomedicine, 33, 39 (1980)] ved å benytte humane erytrocytter som enzymkilde. En in vivo hemming av purin-nukleosidfosforylase-bestemmelse (HPLC-1) benyttes i det vesentlige som beskrevet i "Annals of New York Academy of Sciences", Vol. 451, s. 313 (1985) for ytterligere å illustrere aktiviteten av forbindelsene I. Ved en standardtest (HTBA-1) [Science, 214. 1137, (1981)] ble de samme forbindelsene funnet å være selektivt cytotoksiske for T-celler i nærvær av 2'-deoksyguanosin i et tilsvarende konsentrasjonsområde og ugiftige overfor B-celler i nærvær av samme mengde 2'-deoksyguanosin, hvilket viser at forbindelsene I kan benyttes slik som omtalt her. Siden fjerning eller modulering av T-celler er gunstig ved behandling av autoimmune lidelser, vil disse selektivt T-celle cytotoksiske forbindelser være nyttige ved behandlingen. 8-aminoguanosin, en kjent PNP-hemmer, har vist seg å være effektiv som hemmer av hudavstøtning ved trans-plantasjon hos hunder [J.B. Benear et al., Transplantation, 1986, 41:274]. Klinisk har det vist seg at modulering og/eller fjerning av T-celler av "throacic duct drainage", lymphapheresis eller total lymfebestråling, har gitt delvis eller fullstendig lindring av reumatoid artritt hos pasienter som har vært helt uhelbredelige ved andre terapiformer (A. Tanay et al., Arthritis and Rheumatism, Vol. 30, No. 1. p. 1 (1987). S. Strober et al., Annual of Internal Medicine, V-102, No. 4, 441-449 (1985); H.G. Nusslein et al., Arthritis and Rheumatism, V-28, No. 11, 1205-1210 (1985); E. Brahn et al., ibid, V-27, No. 5, 481-487 (1984) og J. Karsh et al., ibid, V-24, No. 7, 867-873 (1981)). Cyklosporin A, en T-celle modulator, har hatt gunstige effekter ved behandling av juvenil diabetes (A. Assan et al., The Lancet, January 12, p. 67, (1985). For tiden er dessuten cyklosporin A det foretrukne medikament for å hindre trans-plantasjonsavstøtninger (R.M. Merion et al., New Eng. J. Med.,
(1984), 148). I det siste har cyklosporin A vist seg egnet for behandling av psoriasis. Det synes dessuten som cyklosporin-terapi klart nedsetter aktiverte T-celler ved psoriaslesjoner. Det er derfor rimelig å anta at vellykket behandling av psoriasis er basert på modulering av T-celleaktivitet (se C.N. Ellis et al., JAMA. V-256, No. 22, Dec. 12, 1986, pp. 3110-3116). Endelig, har cyklosporin A vist seg å ha effekt ved reumatoid artritt (M.E. Weinblatt et al., Arthritis and Rheumatism, V-30, No. 1, pp. 11-17 (January, 1987); 0. Forre et al., Arthritis and Rheumatism, V-30, No. 1, pp. 88-92 (January, 10
1987); M. Dougados et al., Arthritis and Rheumatism, Vol. 30. No. 1, pp. 83-87 (January, 1987).
Representative eksempler med forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er vist i den etterfølgende tabell som viser de ovenfor diskuterte virkninger.
AKTIVITETSTABELL
In vivo undersøkelser etter de ovenfor beskrevne metoder, kan benyttes for å bestemme forbindelsenes virkning ved de respektive sykdomstilstander.
Siden T-celler spiller en sentral rolle ved immun-respons, vil de nye forbindelsene kunne benyttes ved immuno-reguleringen for å hindre transplantatavstøtning eller for å behandle psoriasis og autoimmune sykdommer, så som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematose, inflammatorisk tarmsykdom, multippel sklerose, myastenia gravis, gikt eller giktisk artritt, juvenil diabetes, cancer og virussykdommer. Forbindelser med formel I vil derfor inngå i preparater som skal motvirke transplantasjonsavstøtning eller for behandling av lidelser som psoriasis hos mennesker, eller av autoimmunsykdommer karakterisert ved unormal immun-respons hos primater eller mennesker. De nye forbindelsenes egenskaper benyttes i så henseende ved å gi varmblodige dyr en virksom mengde av et farmasøytisk preparat som inneholder virkestoffet i minst 0,1 vektprosent.
Oppfinnelsen er i det følgende ytterligere illustrert gjennom de følgende eksempler.
Eksempel 1
A. 2- amino- ot- cyano- l. 6- dihydro- 5- nitro- Q!- ( fenylmetyl)- 6- okso- 4-pyrimidineddiksyre. etylester. En oppløsning av etyl 2-cyano-3-fenyl-propionat (JCS, 1944, 13) (6,0 g) i DMF (25 ml) tilsettes dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid (1,2 g, 60% suspensjon i olje, vasket med heksan) i DMF (25 ml) under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, hvorpå en oppløsning av 2-amino-6-klor-5-nitro-4(3H)-pyrimidinon (Synthetic Procedures in Nucleic Acid, V-l, 1973, p. 94) (1,9 g, nylig krystallisert fra metanol) i DMF (50 ml) tilsettes til anionet. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 65°C i 24 timer og surgjøres deretter til pH 3 med IN HC1.
Det meste DMF fjernes ved rotasjonsfordampning under høyvakuum. Den gjenværende olje fordeles mellom etylacetat (500 ml) og vann. Det organiske lag tørkes (Na2S04) og inndampes til et gummiaktig faststoff. Residuet utgnis med eter og frafiltreres. Det tørkes under vakuum for å gi 2-amino-a-cyano-1,6-dihydro-5-nitro-a-(fenylmetyl)-6-okso-4-pyrimidineddiksyre, etylester som et partielt hydrat (2,25 g, 62%).
B. 2- amino- l. 6- dihydro- 5- nitro- 6- okso- a-( fenylmetyl)- 4- pyrimidin-acetonitril. En opplesning av 2-amino-oc-cyano-l,6-dihydro-5-nitro-ot- (fenylmetyl) -6-okso-4 -pyrimidineddiksyre, etylester, fremstillet som angitt ovenfor (2,0 g) i IN NaOH (100 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og surgjort med 4N HC1 (30 ml). Bunnfallet ble frafiltrert og tørket under vakuum for å gi 2-amino-l,6-dihydro-5-nitro-6-okso-a-(fenylmetyl)-4-pyrimidinacetonitril (600 mg, 36%). C. 2. 6- diamino- 3. 5- dihydro- 7- ffenylmetyl)- 4H- pyrrolo-T3. 2- d1pyrimidin- 4- on. Til en oppløsning av 2-amino-l,6-dihydro-5-nitro-6-okso-a-(fenylmetyl)-4-pyrimidin-acetonitril, fremstillet som ovenfor (10,0 g) i IN NaOH (600 ml), tilsettes natriumditionitt (35 g). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 90°C i 35 minutter og surgjøres til pH 4 med 4N HC1 mens den enda er varm. Reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad og bunnfallet frafiltreres. Det tørkes over P2O5 under vakuum (4,0 g). Det rå (undekarboksylerte) produkt oppløses i 300 ml konsentrert HC1 og filtreres raskt gjennom en glassfritte før utkrystallisering. Den resulterende suspensjon kokes i 5 minutter og avkjøles. Produktet 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(fenylmetyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on frafiltreres (1,98 g, 23%), smp. >250°C (dekomp.). Eksempel 2 A. 2- amino- a- cyano- l. 6- dihvdro- 5- nitro- 6- okso- a-( 2- tienylmetvl)-4- pyrimidineddiksYre. metvlester. Natriumhydrid (4,5 g, 60% suspensjon i olje, vasket med heksan) suspenderes i tørr DMF (50 ml) under en atmosfære av tørr N2 og en oppløsning av metyl 2-cyano-3-(tienyl)propionat (US-patent 4.279.903) (22,0 g) i tørr DMF (50 ml) tilsettes dråpevis og resulterer i dannelse av en mørkeblå oppløsning. En oppløsning av nylig omkrystallisert 2-amino-6-klor-5-nitro-4(3H)-pyrimidinon (8,57 g) i DMF (75 ml) tilsettes i én porsjon. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 60°C over natten og avkjøles, hvorpå den surgjøres til pH 5 med IN HC1. Den helles over i 1000 ml etylacetat og ekstraheres med vann (4 x 300 ml). Det organiske lag inndampes nesten til tørrhet, og residuet suspenderes i eter og frafiltreres. Råproduktet vaskes med heksan inntil grønnfarven fra vaskevæsken forsvinner. Faststoffet tørkes under vakuum for å gi 2-amino-cx-cyano-1,6-dihydro-5-nitro-6-okso-a-(2-tienylmetyl)-4-pyrimidin-eddiksyre, metylester.
B. 2- amino- l. 6- dihvdro- 5- nitro- 6- okso- a-( 2- tienvlmetyl)- 4-<py>rimidinacetonitril. En oppløsning av 2-amino-a-cyano-l,6-dihydro-5-nitro-6-okso-a-(2-tienylmetyl)-4-pyrimidineddiksyre, etylester, fremstillet som ovenfor, (5,0 g)'i IN NaOH (200 ml) omrøres ved romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen surgjøres til pH 1 med 4N HC1 og omrøres i 5 minutter. Reaksjonsblandingen nøytraliseres (pH 7) med IN NaOH og produktet 2-amino-1,6-dihydro-5-nitro-6-okso-cx-(2-tienylmetyl)-4-pyrimidin-acetonitril (4,1 g, 98%) frafiltreres.
C. 2 . 6- d. iamino- 3 . 5- dihydro- 7-( 2- tienylmetyl) - 4H- pyrrolo-T3. 2- dlpyrimidin- 4- on. Til en oppløsning av 2-amino-l,6-dihydro-5-nitro-6-okso-a-(2-tienylmetyl)-4-pyrimidinacetonitril fremstillet som ovenfor (4,0 g) i IN NaOH (250 ml), tilsettes natriumditionitt (17 g), og reaksjonsblandingen oppvarmes til 90°C i 20 minutter. I fremdeles varm tilstand surgjøres reaksjonsblandingen til pH 2 med 4N HC1 og filtreres, hvorpå den avkjøles og nøytraliseres med IN NaOH. Det resulterende bunnfall frafiltreres og tørkes. Råproduktet tilsettes til en omrørt oppløsning av konsentrert HC1 (150 ml), og hydroklorid-saltet frafiltreres. Saltet oppløses i vandig NaOH og felles ut igjen med IN HC1. Omkrystallisasjon fra 2N HC1 gir det analytisk rene hydrokloridsalt monohydrat av 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(2-tienylmetyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on (0,82 g, 19%), smp. 220-225°C (dekomp.).
Eksempel 3
A. 2- amino- a- cyanc— 1. 6- dihvdro- 5- nitro- 6- okso- a-( 3- tienvlmetvl)-4- pvrimidineddiksyre. et<y>lester. Natriumhydrid (5,7 g; 60% suspensjon i olje, vasket med heksan) suspenderes i tørr DMF
(50 ml) under en atmosfære av tørr N2 og tilsettes dråpevis en oppløsning av metyl 2-cyano-3-(3-tienyl)propionat (US-patent 4.279.903) (28,0 g) i DMF (50 ml). 2-amino-6-klor-5-nitro-4(3H)-pyrimidinon (9,1 g, nylig omkrystallisert) i DMF (50 ml) tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 70°C over natten, avkjøles og surgjøres deretter til pH 4 med IN HC1 under avkjøling i isbad. Reaksjonsblandingen fortynnes til 1000 ml med kaldt vann og det resulterende bunnfall frafiltreres. Det renses med heksan/etylacetat og tørkes for å gi 2-amino-a-cyano-1,6-dihydro-5-nitro-6-okso-cx-(3-tienylmetyl)-4-pyrimidin-eddiksyre, etylester (Ar = 3-Th) (8,8 g, 52%).
B. 2- amino- l. 6- dihydro- 5- nitro- 6- okso- a-( 3- tienylmetyl)-4-pyrimidinacetonitril. En oppløsning av 2-amino-a-cyano-l,6-dihydro-5-nitro-6-okso-a-(3-tienylmetyl)-4-pyrimidin-eddiksyre, etylester i IN NaOH (200 ml) omrøres i 2 timer ved romtemperatur og surgjøres deretter til pH 1 ved dråpevis tilsetning av konsentrert HCl. Den resulterende suspensjon oppvarmes (45°C) i 2 minutter og avkjøles. Deretter justeres pH til 3 med NH4OH. Faststoffet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under vakuum for å gi 2-amino-l,6-dihydro-5-nitro-6-okso-cx-(3-tienylmetyl) -4-pyrimidinacetonitril (3,03 g).
C. 2. 6- diamino- 3. 5- dihydro- 7-( 3- tienylmetyl)- 4H- pyrrolor3. 2-dlpvrimidin- 4- on. Til en oppløsning av 2-amino-l,6-dihydro-5-nitro-6-okso-a-(3-tienylmetyl)-4-pyrimidinacetonitril fremstillet som ovenfor (5,0 g) i IN NaOH (300 ml) tilsettes natriumditionitt (20 g). Reaksjonblandingen oppvarmes til 90°C i 30 minutter og surgjøres deretter (pH=l) i fremdeles varm tilstand med konsentrert HCl. Reaksjonsblandingen avkjøles og nøytraliseres med ammoniumhydroksyd. Det resulterende bunnfall frafiltreres, vaskes med kaldt vann og tørkes under vakuum. Råproduktet tilsettes i små porsjoner under omrøring til 100 ml konsentrert HCl, hvoretter hydrokloridet frafiltreres. Produktet omkrystal-liseres fra IN HCl for å gi 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(3-tienylmetyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on som monohydro-kloridsaltet (2,35 g), smp. >185°C (dekomp.).
Eksempel 4
A. 2- aroino- ot- cvano- p- f 2- furanvlmetvH - 1. 6- dihvdro- 5- nitro- 6- okso-4- pyrimidineddiksyre. et<y>lester. Natriumhydrid (8,4 g, 60% suspensjon i olje, vasket med heksan) suspenderes i tørr DMF (100 ml) under en atmosfære av tørr N2 og tilsettes dråpevis en oppløsning av metyl 2-cyano-3-(2-furanyl)propionat (US-patent 4.279.903) (37,6 g) i DMF (100 ml). Etter fullført tilsetning dannes en klar rød oppløsning. 2-amino-6-klor-5-nitro-4(3H)-pyrimidinon (omkrystallisert fra metanol) (13,34 g) i fast form tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 100°C i 1 time og til 65°C over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad, surgjøres med 10% vandig HCl og fortynnes med tilstrekkelig vann for utfelling av produktet 2-amino-a-cyano-a-(2-furanyl-metyl)-1,6-dihydro-5-nitro-6-okso-4-pyrimidineddiksyre, etylester. Produktet frafiltreres og renses med vann og eter (18,5 g).
B. 2- amino- a-( 2- furanylmetvl)- 1. 6- dihvdro- 5- nitro- 6- okso- 4-pyrimidinacetonitril. En oppløsning av 2-amino-a-cyano-a-(2-furanylmetyl)-1,6-dihydro-5-nitro-6-okso-4-pyrimidineddiksyre, etylester (5,0 g) i IN NaOH (200 ml) omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen surgjøres (pH 1) ved dråpevis tilsetning av konsentrert HCl og omrøres ved romtemperatur i 2 minutter. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes for å gi 2-amino-a-(2-furanylmetyl)-1,6-dihydro-5-nitro-6-okso-4-pyrimidinacetonitril (3,02 g, 73%). C. 2. 6- diamino- 3. 5- dihydro- 7-( 2- furanylmetvll - 4H- pyrrolof3. 2-d1pyrimidin- 4- on. Til en oppløsning av 2-amino-a-(2-furanyl-metyl) -1,6-dihydro-5-nitro-6-okso-4-pyrimidinacetonitril (4,0 g) i IN NaOH (250 ml) tilsettes natriumditionitt (16 g), og reaksjonsblandingen oppvarmes til 90°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles i isbad og nøytraliseres med 4N HCl. Det resulterende bunnfall frafiltreres og renses ved en serie gjentatte syre/base-utfeliinger. Produktet utfelles først på nytt fra IN NaOH ved surgjøring (pH 2) med en mettet oppløsning av oksalsyre. Denne NaOH/oksalsyre-utfelling gjentas. Den felles deretter ut igjen fra IN NaOH ved å justere pH til 11 med 4N HCl. Produktet, 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(2-furanylmetyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on tørkes under vakuum.
Eksempel 5
Følgende forbindelse fremtilles etter fremgangsmåten i Eksempel 1C ved å benytte korresponderende utgangsmaterialer: 2,6-diamino-3,5-dihydro-7-(2'-metoksyfenylmetyl)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on monohydroklorid med et tredje mol H20, smp. 215-240°C (dekomp.).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-oner med formel (I)
hvor Ar er (i) fenyl som er usubstituert eller substituert med alkoksy med 1-4 karbonatomer, (ii) 2- eller 3-tienyl, (iii) 2-eller 3-furanyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav,
karakterisert ved behandling av en forbindelse med formel II
hvor Ar er som ovenfor angitt; med Na2S204 i en basisk oppløsning under oppvarming til fortrinnsvis 90°C, og eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt av forbindelsen med formel I.
NO87873584A 1986-08-26 1987-08-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4h-pyrrolo(3,3-d)-pyrimidin-4-oner. NO166485C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90048686A 1986-08-26 1986-08-26
US5941987A 1987-06-18 1987-06-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873584D0 NO873584D0 (no) 1987-08-25
NO873584L NO873584L (no) 1988-02-29
NO166485B true NO166485B (no) 1991-04-22
NO166485C NO166485C (no) 1991-07-31

Family

ID=26738724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO87873584A NO166485C (no) 1986-08-26 1987-08-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4h-pyrrolo(3,3-d)-pyrimidin-4-oner.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0260491B1 (no)
JP (2) JP2595254B2 (no)
KR (2) KR940008421B1 (no)
AT (1) ATE67203T1 (no)
AU (1) AU619724B2 (no)
CA (2) CA1293727C (no)
DE (1) DE3772913D1 (no)
DK (1) DK169705B1 (no)
ES (1) ES2038635T3 (no)
FI (1) FI85856C (no)
GR (1) GR3002697T3 (no)
IE (1) IE60433B1 (no)
NO (1) NO166485C (no)
NZ (1) NZ221463A (no)
PH (1) PH24669A (no)
PT (1) PT85582B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1294960C (en) * 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
ATE157363T1 (de) * 1989-02-27 1997-09-15 Biocryst Pharm Inc 9-substituierte-8-unsubstituierte-9-deazaguanin
HUT61765A (en) * 1989-10-31 1993-03-01 Biocryst Inc Process for producing purine nucleoside phosphorylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5726311A (en) * 1989-11-29 1998-03-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3H,5H-pyrrolo 3,2-d!pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same
WO1995001355A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. 9-deazahypoxanthines as pnp inhibitors
US5386031A (en) * 1993-12-15 1995-01-31 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4H-pyrrolo[3,]pyrimidin-4-ones
MX9702488A (es) * 1994-10-05 1998-04-30 Darwin Discovery Ltd Compuestos de purina y guanina como inhibidores de pnp.
FR2728181B1 (fr) * 1994-12-16 1997-01-31 Appryl Snc Composante catalytique pour la polymerisation des olefines, son procede de fabrication, et procede de polymerisation des olefines en presence de ladite composante catalytique
ES2203642T3 (es) * 1995-06-07 2004-04-16 Pfizer Inc. Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados.
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
NZ523970A (en) * 2003-02-04 2005-02-25 Ind Res Ltd Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases
MY146124A (en) * 2003-10-03 2012-06-29 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
NZ540160A (en) * 2005-05-20 2008-03-28 Einstein Coll Med Inhibitors of nucleoside phosphorylases
GB201417165D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Treatments for Autoimmune Disease
GB201417163D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN164556B (no) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
CA1294960C (en) * 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
DE3739366A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0260491B1 (en) 1991-09-11
PT85582A (en) 1987-09-01
KR940008421B1 (ko) 1994-09-14
JP2650644B2 (ja) 1997-09-03
JPS6388185A (ja) 1988-04-19
PH24669A (en) 1990-09-07
GR3002697T3 (en) 1993-01-25
KR940008848B1 (ko) 1994-09-28
NZ221463A (en) 1990-07-26
CA1320203C (en) 1993-07-13
DE3772913D1 (de) 1991-10-17
FI85856C (fi) 1992-06-10
AU619724B2 (en) 1992-02-06
JP2595254B2 (ja) 1997-04-02
JPH08311040A (ja) 1996-11-26
FI85856B (fi) 1992-02-28
ES2038635T3 (es) 1993-08-01
AU7741687A (en) 1988-03-03
EP0260491A1 (en) 1988-03-23
DK169705B1 (da) 1995-01-16
DK440287A (da) 1988-02-27
PT85582B (pt) 1990-05-31
CA1293727C (en) 1991-12-31
NO166485C (no) 1991-07-31
NO873584L (no) 1988-02-29
IE60433B1 (en) 1994-07-13
ATE67203T1 (de) 1991-09-15
FI873648A (fi) 1988-02-27
NO873584D0 (no) 1987-08-25
FI873648A0 (fi) 1987-08-24
KR880002873A (ko) 1988-05-12
IE872070L (en) 1988-02-26
DK440287D0 (da) 1987-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4923872A (en) Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones
RU2760554C1 (ru) Новые бициклические производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US6251911B1 (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
NO166485B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4h-pyrrolo(3,3-d)-pyrimidin-4-oner.
NO310359B1 (no) Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåter for fremstilling av samme, farmasöytisk sammensetning omfattende samme, samtanvendelse av samme for fremstilling av legemiddel
WO1998014449A1 (en) Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
JP2004521944A (ja) Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染症を阻害する新規ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン類
US5663339A (en) Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-D] pyrimidines
Wigerinck et al. Synthesis and antiviral activity of 5-heteroaryl-substituted 2'-deoxyuridines
AU640649B2 (en) 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines
US4728736A (en) Carbocyclic analogs of purine ribofuranosides
NO854050L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater.
CA1294960C (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
US5002950A (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
US4988702A (en) Novel 9-deazaguanines
US4921858A (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
US5061707A (en) 9-deazaguanines to treat psoriasis
US5236926A (en) 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions
US5102879A (en) Method of treating gout with novel 9-deazaguanines
US5101030A (en) 9-deazaguanines
US5098905A (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
US4996319A (en) -2-Amino-4,6-dichloro-5-(2-cyanomethyl-2-amino-5(cyanomethyl)-4,6-dichloro pyrimidine
NO166185B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-7-(2-tientylmetyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimidon eller et farmasoeytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav.
US3732226A (en) 4-((2-cyanoethyl)amino)-2-phenyl-5-pyrimidinecarboxylic acid esters