NO854050L - Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater. - Google Patents

Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater.

Info

Publication number
NO854050L
NO854050L NO854050A NO854050A NO854050L NO 854050 L NO854050 L NO 854050L NO 854050 A NO854050 A NO 854050A NO 854050 A NO854050 A NO 854050A NO 854050 L NO854050 L NO 854050L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
amino
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO854050A
Other languages
English (en)
Inventor
Jagadish C Sircar
Garry W Pinter
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/767,202 external-priority patent/US4772606A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO854050L publication Critical patent/NO854050L/no
Priority to NO892780A priority Critical patent/NO892780D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

8- aitiinoguanin, en forbindelse som har vært kjent siden århundreskiftet, skal ifølge R. Parks et al., Biochem, Pharm., 31. (2) , 163 (1982) , ha purin-nekleosid-fosforylase-aktivitet (PNP-aktivitet).
9- (2-furfuryl)guanin er omtalt i J. Am. Chem. Soc.,81,
3046 (1959) uten angivelse av bruksformål. Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye purinderivater, spesielt 9-heteroarylguaniner, som har vist seg å ha PNP-inhiberende virkning.
8-amino-9-benzylguanin ble diskutert under det 16. Annual Graduate Student Meeting in Medicinal Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan. De nye forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke nærliggende, hverken med hensyn til syntese eller biologisk aktivitet ut fra hva som er kjent om 8-amino-9-benzylguanin.
Med hensyn til forskjellige fremgangsmåter som anvendes
i henhold til foreliggende oppfinnelse, har Ji-Wang Chern et al. beskrevet "A Convenient Synthesis of 2-N-methoxycarbonyl-aminooxazolo[5,4-d]pyrimidines" i J. Het. Chem., 21, 1245-6
(1984). En lignende syntese er beskrevet av S. Ram et al. i
"A Synthesis of Carmamic Acid[Imidazo-Heteroaromatic]Methyl Ester Derivatives Using Methoxycarbonyl Isothiocyanate", Heterocycles, bd. 22, nr.8, 1984, s.1789-90, hvor metoksy-karbonylisotiocyanat benyttes som reagens i en ringslutnings-reaksjon av et o-diaminopyrimidinderivat for å oppnå et purin-derivat med metoksykarbonylaminofunksjon i 8-stilling. Mekanismen for disse to synteser er behandlet av Ji-Wang Chern et al. i "The Novel Ring Opening of an Oxazolo[5,4-d]Pyrimidine and Subsequent Rearrangement to Form an Imidazo[4,5-d]-Pyrimidine", Heterocycles, bd. 22, nr. 11, 1984, s. 2439-2441. Ingen av disse referanser beskriver de reaksjonsbetingelser som anvendes ifølge oppfinnelsen eller nevner de heteroaryl- eller substituerte heteroaryl-substituenter som er angitt for Ar i henhold til definisjonen av forbindelser med nedenstående formel I.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med formelen hvor Ri er OH eller SH; R2er NHR, hvor R er hydrogen eller COR6, hvor R6er alkyl med 1-4 karbonatomer; R3er hydrogen, hydroksyl, merkapto, brom eller NHR, hvor R er hydrogen eller COR6, hvor R6er som ovenfor angitt; n er 0-1; m er 0-1, med det forbehold at m eller n minst er 1; og Ar er pyridinyl, furanyl eller tienyl eventuelt substituert med én eller to metylgrupper; benzotienyl eller tiazolyl, eller farmasøytisk akseptable syre- eller base-addisjonssalter derav, med unntak av den forbindelse hvor R^er OH, R2er amino, R3er hydrogen,
n er null, m er én, og Ar er 2-furanyl, dvs. 9-(2-furanylmetyl)-guanin.
Fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen er som følger: a) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R2er NH2 » og med formelen
omsettes en forbindelse med formel
med maursyre og formamid ved høyere temperaturer for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R2er NH2og R3er hydrogen, hvorpå den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse med formel I, hvor R 3 er Br, og deretter til en
forbindelse med formel I, hvor R3er NHR hvor R er hydrogen eller COR6, og eventuelt til en forbindelse hvor R2er NHCOR6, eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R2er NH2, og med formelen
behandles en forbindelse med formel med N-bromsuccinimid i et organisk oppløsningsmiddel, eller c) for fremstilling av en forbindelse mea formel I, hvor<R>3 er NHR,
omsettes en forbindelse med formel
med hydrazin ved høyere temperaturer og, eventuelt, med Raney-nikkel i en alkohol som oppløsningsmiddel, hvorpå den resulterende forbindelse, hvor R er hydrogen, eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R er COR6, med et alkanoylhalogenid i nærvær av en organisk base, og, dersom R^er 0 eller OH, denne forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R^er S eller SH, eller
d) en forbindelse med formel
hvor R6, n, m og Ar er som ovenfor angitt, oppvarmes for å oppnå forbindelse I, hvor R^er OH og R3er NHCOR6, hvor R6i nærvær av en base som K2C03i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol, er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, hvorpå denne forbindelse med formel I, hvor R^er OH, eventuelt på kjent måte, omdannes til en forbindelse hvor R^er S eller SH, e) for fremstilling av en forbindelse med formelen, oppvarmes en forbindelse med formelen
med HC1 til tilbakeløpstemperatur, og gjøres derefter basisk med NaOH for å oppnå en forbindelse med formel I, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formelen behandles en forbindelse med formelen
med natriummetoksyd i nærvær av 2-merkaptoetanol ved tilbake-løpstemperatur fulgt av surgjøring for å oppnå forbindelsen med formel I, og den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller base-salt derav.
Under visse betingelser er det nødvendig å beskytte enten N eller 0 i mellomproduktene i de ovenfor angitte fremgangsmåter, med egnede kjente beskyttelsesgrupper. Innføring og fjerning av slike egnede oksygen- og nitrogen-beskyttelsesgrupper er velkjente innen den organiske kjemi; se for eksempel (1) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, red.
(New York, 1973), s. 43-9 5; (2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, bd. 3, 191-281 (1963); (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, bd. 3, 159-190 (1963); og (4) J.F.W. McOmie, Chem.&Ind., 603 (1979).
Eksempler på egnede oksygenbeskyttelsesgrupper er benzyl, t-butyldimetylsilyl, metyl, isopropyl, etyl, tertiær butyl, etoksyetyl og lignende. Beskyttelse av en N-H-holdig del er nødvendig for enkelte av de beskrevne fremgangsmåter for de nye forbindelsene. Egnede nitrogen-beskyttelsesgrupper er benzyl, trifenylmetyl, trialkylsilyl, trikloretylkarbamat, triklor-etoksykarbonyl, vinyloksykarbamat og lignende.
Under visse betingelser er det nødvendig å beskytte to forskjellige oksygenatomer med forskjellige beskyttelsesgrupper, slik at én kan fjernes selektivt mens den andre forblir på plass.Benzyl og t-butyldimetylsilyl grupper benyttes på denne måte, idet den ene kan fjernes i nærvær av den andre. Således kan benzyl fjernes ved katalytisk hydrogenolyse og t-butyldimetylsilyl ved omsetning med f.eks. tetra-n-butyl-ammoniumfluorid.
I den her beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, er kravene til beskyttelsesgruppen velkjent inne den organiske kjemi, og bruken av passende beskyttelsesgrupper er følgelig implisitt ved fremgangsmåtene ifølge reaksjonsskjemaene, selv om de ikke uttrykkelig, er vist.
Produktene fra de beskrevne reaksjoner isoleres på konvensjonell måte, for eksempel ved ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Saltene av de ovenfor beskrevne forbindelser med formel I fremstilles ved å omsette en passende base med en støkiometrisk ekvivalent av den sure forbindelse med formel I, for å oppnå farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også forekomme i hydratiserte eller solvatiserte former.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene med formel II og IV forekommer i tautomere former som puriner eller guaniner slik som vist nedenfor. Begge former omfattes av oppfinnelsen og er omtalt vilkårlig i denne beskrivelse.
Foretrukne betydninger for Ar er 2- eller 3-furanyl;
2- eller 3-tienyl; 2-, 3- eller 4-pyridyl; eller 2-, 4-
eller 5-tiazolyl-radikaler.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter oppnås ved omsetning med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og lignende eller organiske syrer som metansulfonsyre, toluen-sulfonsyre, vinsyre og lignende. Også saltene fremstilles etter kjente standardmetoder.
Farmasøytisk akseptable basesalter kan oppnås ved omsetning med uorganiske baser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, eller med organiske baser som arginin, N-metylglukamin, lysin og lignende. Også disse saltene fremstilles etter kjente standardmetoder.
En spesielt foretrukket forbindelse er 8-amino-9-(2-tienylmetyl)-guanin.
8-bromforbindelsene er foruten å være farmakologisk anvendelige, også nyttige mellomprodukter for fremstilling av visse andre forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter metodene vist i reaksjonsskjemaene 1, 2 og 3, som tildels er en kombina-sjon av de ovenstående reaksjoner a)-f).
Generelt foretrekkes reaksjonsskjema 2.
1 • Reaksjor.ssk.-j era a 1
II. D iskusjon
Forbindelser med formel 8 kan også benyttes som utgangsmaterialer og kan fremstilles ved å omsette 2-amino-6-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin, forbindelsen med formel 2 beskrevet i J. Chern. Soc, 1 962 , s. 4186, med det passende heteroaryl-(alkyl)amin, formel 3_, i nærvær av en organisk base ved høyere temperaturer. Den resulterende forbindelse med formel 4 behandles deretter med natriumditionitt og maursyre og deretter med maursyre og formamid ved høyere temperatur, hvorved forbindelsen med formel 8 oppnås.
Utgangsmaterialet 8, kan alternativt fremstilles etter en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av C.W. Noelland, R.K. Robins i J. Med. Chem., 5, 558, (1982) ved å gå ut fra en forbindelse med formel 5 som omsettes med et passende heteroaryl-alkylamin, formel 3_'Ql? deretter med salpetersyrling under dannelse av 5-nitrosopyrimidin, 6, som reduseres og cykliseres ved behandling med natriumditionitt, maursyre og formamid i henhold til den ovenfor angitte beskrivelse.
Heteroaryl(alkyl)aminer med formel 3_ er enten kommersielt tilgjengelige eller syntetiserbare etter kjente fremgangsmåter.
Behandling av en forbindelse med formel 8 med N-bromsuccinimid i eddiksyre, dimetylformamid eller metanol, fører til en forbindelse med formel J_a som ved behandling med hydrazinhydrat gir hydrazinet eller direkte fører til 8-amino-derivatet med formel J_b. Omsetningen av 8-bromforbindelsen med hydrazin kan eventuelt gå helt til 8-aminoforbindelsen. Når 8-hydrazinforbindelsen oppnås, kan den deretter omsettes med Raney-nikkel for å fullføre reduksjonen og gi den ønskede 8-aminoforbindelse. Forbindelser med formel J_b kan omdannes videre etter kjente fremgangsmåter for å gi R^-substituenter med formel J_d eller, når R^er 0, ved å omdanne denne forbindelse til en forbindelse med formel j_c, hvor R^ er S ved at den omsettes med ^ 2^ 5 ^ nærvær av en hase, så som pyridin (se eksemplene).
III. Reaks jonsskienia 2
IV. Re ak s j ons sk j err.a 3
Generelt foretas omsetningene vist i Reaksjonsskjerna 2 på følgende måte.
Et 2-amino-6-klor-4-pyrimidinol som kan foreligge i mono-hydratformen, suspenderes i metoksymetanol i nærvær av et over-skudd av amin eller en organisk base, så som trietylamin. Forbindelsen med formelXXX, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt, tilsettes til suspensjonen og kokes under tilbakeløps-kjøling. Tilbakeløpsbehandlingen fortsettes inntil tynnskiktkromatografi, for eksempel med 20 % metanol i metylenklorid, viser at reaksjonen som fører til en forbindelse med formel XX, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt, er fullført'.
Reaksjonsblandingen som inneholder forbindelse XX, for-tynnes deretter med vann og behandles med natriumnitritt i nærvær av eddiksyre. Dannelsen av en nitrosoforbindelse med formel X, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt, registreres
ved farveforandring og utfelling. Behandlingen foretas ved romtemperatur.
Blandingen inneholdende nitrosoforbindelsen X bringes i kontakt med natriumditionitt i et oppløsningsmiddel, f.eks., formamid eller maursyre, ved en temperatur på 60-90°C, fortrinnsvis 70-80°C. Temperaturen heves deretter til oppløsningsmidlets koke-punkt, ca. 130-140°C, i opp til 1 time, fortrinnsvis minst 20 minutter, eller inntil farven av blandingen forsvinner og et organisk salt utfelles. Det resulterende produkt er en forbindelse med formel IV, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt.
Forbindelse IV tørkes og suspenderes deretter i et vann-fritt oppløsningsmiddel som metanol, etanol eller lignende. Suspensjonen behandles med en tørr syre, så som HCl, for å
oppnå syreaddisjonssaltet vist i formel IVa, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt, eller et salt tilsvarende den anvendte syre.
Saltet IVa gjøres basisk med en konsentrert blanding avNH4OH og 97 % hydrazin, for å oppnå en base med formel IVb,
hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt. Den ustabile base tørkes, for eksempel under vakuum over P2°5'
Den tørkede frie base IVb, tilsettes til en oppløsning av R^6 -OOCNCS, hvor Rc d er som ovenfor angitt. Oppløsningen av
RgCOONCS, kan fremstilles ved å suspendere kaliumtiocyanat i et oppløsningsmiddel, så som acetonitril, og behandle suspensjonen med i underkant av en ekvivalent C1C00R6 ,, hvor R6 r er som ovenfor angitt, under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvorpå blandingen omrøres for å sikre at all alkylklorformiat er omsatt før basen IVb tilsettes. Omsetningen av tørket fri base IVb med R-OOCNCS, overvåkes ved tynnskiktkromatografi på silika i 20 % metanol i metylenklorid, for å fastslå full omsetning til forbindelse II, hvorR^, n, m og Ar er som ovenfor angitt.
En blanding av forbindelse II og et koblingsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, omrøres i vannfri dimetylformamid ved romtemperatur inntil tynnskiktkromatografi viser full-ført omsetning til en forbindelse III, hvor R^, n, m og Ar er som ovenfor angitt.
Reaksjonsblandingen inneholdende forbindelse III og vannfri kaliumkarbonat, suspenderes i vannfri metanol og tilbake-løpsbehandles inntil tynnskiktkromatografi viser at det er dannet en forbindelse I, hvor R1 I er 0 eller OH, R3 _. ' er NHCORb,, hvorRg er som ovenfor angitt og n, m og Ar er ovenfor angitt.
Forbindelsen med formel I, hvor R^1 er O og OH og R^<1>erNHCOR6,, kan deretter eventuelt benyttes for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^er NHR og hvor R kan ha de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra COR^.
Tilsvarende, kan en forbindelse med formel I, hvor R^er S eller SH, fremstilles etter kjente metoder, fra forbindelser med formel I, hvor R^er 0 eller OH.
Fremstillingen av forbindelser med formel IV, II, III og
I kan utføres i en batch. Om ønskes, kan imidlertid hver enkelt av disse isoleres ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Generelt foretas omsetningene vist i Reaksjonsskjerna 3 - Metode C på følgende måte: En blanding av 2-amino-6-klorpurin, kaliumkarbonat og utgangsmaterialet med formel 2 i skjema 3 - Metode C, som er kommersielt tilgjengelig eller lar seg syntetisere analogt med kjente fremgangsmåter, omrøres under nitrogen i ca. 2-48 timer. En blanding av 7- og 9-substituerte klorpuriner, formel 4 og formel 5 i skjema 3 - Metode C, oppnås. Den ønskede forbindelse med formel 4 isoleres og behandles med en vandig syre, så som HC1, og tilsettes deretter en svak oppløsning av en base, så
som NaOH. Blandingen oppvarmes for å sikre nøytralisering, hvorpå det ønskede produkt med formel I, hvor er hydrogen, isoleres. Videre omsetninger for å fremstille forbindelser med formel VII og VIII, som vist i skjema 3 - Metode C, er beskrevet tidligere for korresponderende trinn i skjema 1 - Metode B.
Forbindelsene med formel I har vist seg å ha signifikant enzym-inhiberende virkning og cytotoksisk virkning. I purin-nukleosid-fosforylase (PNP-4) enzymtesten ble det oppnådd fullstendig inhibering ved konsentrasjoner av enkelte av de nye forbindelser på mindre enn 300 mikromol. PNP-aktiviteten ble målt radiokjemisk ved å måle dannelsen av [14-C]-hypoksantin fra [ 14-C]-inosin [ Biomedicine, 3_3, 39 (1980)] med humane erytro-cytter som enzymkilde. De samme forbindelser viste seg også i en standardtest (HTBA-1) [Science, 214, 1137 (1981)] å være selektivt cytotoksiske for T-celler i nærvær av 2'-deoksy-guanosin i et lignende konsentrasjonsområde, og ugiftige over-for B-celler i nærvær av samme 2<1->deoksyguanosin-mengde. Representative eksempler er vist i den følgende aktivitets-tabell.
Siden T-celler spiller en sentral rolle for immunresponsen, Kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen finne anvendelse ved immunoregulering av autoimmune lidelser, så som revmatisk artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatoriske tarmsykdommer, multippel sklerose, myastenia gravis, trans-plantasjoner, juvenil diabetes, cancer og virussykdommer. Preparater inneholdende en forbindelse med formel I kan
benyttes ved behandling av varmblodige dyr for autoimmune lidelser som karakteriseres ved unormal immunrespons. I så fall gis de nye forbindelser i form av en effektiv mengde av et preparat som inneholder minst 0,1 % av preparatets totalvekt av minst en av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen.
Farmasøytiske preparater kan formuleres på forskjellige måter, fortrinnsvis med et inert bæremiddel egnet for admini-strasjon peroralt, parenteralt, oftalmisk, lokalt eller som suppositorium.
Eksempelvis kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen tilberedes som tabletter eller sirup, ved blanding med et inert farmasøytisk bæremiddel som laktose eller en vanlig sirup, etter velkjent teknikk. Injiserbare doseringsenheter tilberedes med bæremidler så som vann, propylenglykol, jord-nøttolje, sesamolje og lignende. I disse doseringsformer utgjør virkestoffet ca. 0,05-0,5 g pr. doseringsenhet.
Eksempel 1
9-[( 3- pyridinyl) metyl] guanin
3-pyridylmetylamin (15,8 ml; 0,1517 mol), ble tilsatt til
en suspensjon av 2-amino-6-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin (14,45 g; 0,0758 mol) i isopropanol (600 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter omrørt over natten ved romtemperatur, hvorved produktet 2-amino-4-hydroksy-6-[(3-pyridyl)metylamino]-5-nitropyrimidin, krystal-liserte ut. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og luft-tørket.
Det ovenfor oppnådde rå nitropyrimidin (25,32 g) ble suspendert i formamid (150 ml) og 90 % maursyre (50 ml) og suspensjonen oppvarmet til 70°C i et vannbad. Den varme suspensjon ble forsiktig tilsatt natriumditionitt og deretter kokt i 15-20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med varmt: vann (300 ml) , behandlet med aktivkull og deretter kokt i ytterligere 20-25 minutter, filtrert gjennom celite, avkjølt og konsentrert under redusert trykk for å gi formamidopyrimidin som ble frafiltrert, vasket med aceton og tørket under vakuum ved 5 6°C.
Det oppnådde produkt ble resuspendert i formamid (100 ml)
og maursyre (8 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer, helt over i 400 ml is-vann og deretter filtrert. To krystal-lisasjoner fra kokende vann ga en analyseprøve av det ønskede produkt (4,5 g), smp. >300°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble benyttet for fremstilling av følgende 9-(heteroaryl- eller substituert heteroaryl) metylguaniner, ved å gå ut fra passende heteroaryl- eller substituert heteroaryl-metylaminer.
9-(2-tienylmetyl)guanin, smp. >300°C.
9-[(2-pyridinyl)metyl]guanin, smp. >300°C.
9-(2-furanylmetyl.) guanin, smp. 296-299°C, dekomp.
(kjent forbindelse: J. Am. Chern. Soc, 1959 , 81 :3046) . 9-[(3-metyl-2-tienyl)metyl]guanin, smp. >290°C (dekomp.). 9-[(2-metyl-3-tienyl)metyl]guanin, smp. >270°C (dekomp.). 9-[(benzo[b]tien-3-yl)metyl]guanin, smp. >300°C (dekomp.). 9-(3-tienylmetyl)guanin, smp. 320-322°C (dekomp.).
Eksempel 2A
2- amino- 9-[( 2- tienyl) metyl]- 6- klorpurin (mellomprodukt)
En blanding av 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co.)
(7,47 g; 0,44 mol), kaliumkarbonat (6,64 g; 0,048 mol) og 3- tenylbromid (se US-patent 3.746.724) (7,8 g; 0,044 mol) i DMF (200 ml), ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørr-het under vakuum. Etyleter ble tilsatt og bunnfallet samlet opp ved filtrering for å gi en blanding av 7- og 9-substituerte klorpuriner. En prøve av ren 9-isomer ble fremstillet ved kromatografi på silikagel med 5 % metanol/metylenklorid som elueringsmiddel, for å skille det fra 7-isomeren. Analyseprøver ble oppnådd ved krystallisasjon fra aceton/metanol-blanding,
utbytte 2,3 6 g, smp. mykner ved 18 5°C (dekomp.) og smelter deretter ved 203-204°c (dekomp.).
Eksempel 2B (mellomprodukt) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2A ble gjentatt for å fremstille de følgende 2-amino-9-[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]-6-klorpuriner, ved å gå ut fra de passende heteroaryl- eller heteroaryl-metylhalogenider.
2-amino-9-[(2,5-dimetyl-3-tienyl)metyl]-6-klorpurin,
smp. 190-192°C (utgangsmaterialet 2,5-dimetyl-3-tenylklorid,
ble fremstillet ifølge fremgangsmåten til Buu-Hoi&Nguyen-Hoan Ree. Trav. Chim., 1949, 68:5).
2-amino-9-(3-furanylmetyl)-6-klorpurin (utgangsmaterialet 3-furfurylklorid, ble fremstillet ifølge fremgangsmåten til S.P. Tanis, Tet. Letts., 1982, 23:3115).
Eksempel 2C
9-[( 2, 5- dimetyl- 3- tienyl) metyl] guanin
En blanding av 2-amino-9-[(2,5-dimetyl-3-tienyl)metyl]-6-klorpurin (3,8 g; 0,0129 mol) og 2N HC1, ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer og deretter under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time. 1N NaOH-oppløsning ble tilsatt til oppløsningen inntil basisk reaksjon, hvoretter den ble oppvarmet i ytterligere 5 minutter. Blandingen ble surgjort, avkjølt og filtrert for å gi 3,6 g produkt. En analyseprøve ble oppnådd ved kromatografi på silikagel med 10 % metanol/kloroform som elueringsmiddel, smp. >300°C (dekomp.).
Eksempel 2D
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2C ble gjentatt for å fremstille 9-(3-tenyl)guanin, smp. 320-322°C (dekomp.).
Eksempel 2E
9-( 3- furanylmetyl) guanin
Det rå 2-amino-9-(3-furfuryl)-6-klorpurin (4,74 g;
0,019 mol), ble suspendert i metanol (175 ml) og en oppløsning av natriummetoksyd, fremstillet fra natriummetall (1,75 g;
0,076 g atom), og metanol (75 ml) langsomt tilsatt til suspensjonen etterfulgt av 2-merkaptoetanol (6,1 ml = 6,8 g; 0,087 mol)
og vann (0,35 ml) . Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsk jøling atm.) i 2 timer, hvorpå en ny porsjon natriummetoksyd fra 1,14 g natrium (0,05 g atom) og 25 ml metanol, ble tilsatt. Etter ytterligere 2,5 timer under til-bakeløpsk jøling, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum til 75 ml og deretter fortynnet med vann (200 ml) og surgjort med eddiksyre (pH 5,5). Det hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, utbytte 4,05 g, smp. 308-310°C.
Eksempel 3
9-[( 5- etyl- 2- tienyl) metyl] guanin
2-amino-6-klor-4-pyrimidinol-monohydrat (22,96 g;
0,1193 mol), ble suspendert i metoksyetanol (300 ml) og 5-etyl-2-tenylamin (16,58 g; 0,1193 mol), fremstillet fra 2-etyltiofen etter en litteraturmetode (JACS, 1948, 70:4018), ble tilsatt til suspensjonen. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter ble 16,8 ml trietylamin tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt. over i isvann (600 ml), fortynnet med eddiksyre (100 ml) og deretter behandlet med en oppløsning av natriumnitritt (16 g) i vann (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og den resulterende lakserøde nitrosoforbindelse frafiltrert og vasket med vann.
Det rå nitrosopyrimidin ble deretter redusert med natriumditionitt i formamid (200 ml) og 90 % maursyre (100 ml) ved 70°C og deretter kokt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (300 ml) og kokingen fortsatt i 30 minutter, hvorpå blandingen ble filtrert i varm tilstand og deretter satt til krystallisasjon i kjøleskap. Det rå N-formyl-derivat (28 g)
ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket og deretter cyklisert med maursyre (10 ml) og formamid (100 ml) ved koking under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Den varme reaksjonsblanding ble helt over i 500 ml isvann for å gi det rå guanin som der-
etter ble renset ved oppløsning i kokende 1,5N HC1, behandling med aktivkull og deretter utfelling med ammoniumhydroksyd. Det rå guanin ble deretter løst opp igjen i varm 1N NaOH-oppløsning, behandlet med aktivkull og filtrert, hvorpå filtratet ble surgjort med eddiksyre for å gi det ønskede produkt, som ble
benyttet i eiet neste -rinn uten videre rensing.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt for å fremstille 9-(2-tenyl)guanin, smp. >300°C, ved å gå ut fra 2-amino-6-klor-4-pyrimidinol og 2-tenylamin.
Eksempel 5
8- brom- 9-( 2- tienylmety1) guanin
N-bromsuccinimid (2,82 g; 15,7 mmol), ble tilsatt til en kald (0°C) suspensjon av 9-(2-tenyl)guanin (3,5 g; 14,1 mmol)
i DMF (100 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 75 ml vann og filtrert. Omkrystallisasjon av produktet fra DMF ga en analyseprøve, utbytte 3,1 g; smp. 294-295°C (dekomp.).
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5 ble gjentatt for å fremstille følgende 8-brom-9-[(substituert heteroaryl)metyl]-guaniner, ved å gå ut fra de respektive passende 9-[(substituert heteroaryl)metyl]guaniner.
8-brom-9-(5-etyl-2-tienylmetyl)guanin
8-brom-9-(2-furanylmetyl)guanin, smp. >340°C
8-brom-9-[(2-metyl-3-tienyl)metyl]guanin, smp. >280°C (dekomp.) 8-brom-9-[(benzo[b]tien-3-yl)metyl]guanin, smp. 258-260°C (dekomp.).
Eksempel 7
8- brom- 9-[( 3- pyridinyl) metyl] guanin (mellomprodukt)
N-bromsuccinimid (1,59 g; 8,95 mmol), ble tilsatt til en suspensjon av 9-[(3-pyridyl)metyl]guanin (2,0 g; 8,14 mmol) i iseddik (20 ml) og blandingen deretter omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og deretter fortynnet med vann og filtrert. Råproduktet ble utgnidd med vann, filtrert og vasket med vann og tørket.
Eksempel
6- amino- 9 -( 5- ety1- 2 - 1ienyImetyl) guanin
En blanding av 6-orom-9-(5-etyl-2-tenyl)guanin (6,5 g;
18,3 mmol) og 60 % vandig hydrazin (200 ml) ble tilbakeløps-behandlet under nitrogenatmosfære i 20 timer. 2-metoksyetanol (50 ml), ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i ytterligere 48 timer i luftatmosfære. Den orangebrune opp-løsning ble avkjølt, fortynnet med vann (150 ml) og deretter satt til krystallisasjon i kjøleskap over natten. Det oppnådde råprodukt ble omdannet til hydrokloridsaltet ved omkrystallisasjon fra kokende isopropanol og 1N HCl. Utbytte 0,49 g;
smp. 215-218°C (dekomp.).
Eksempel 9
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8 ble gjentatt for å fremstille følgende 8-amino-9-[(substituert heteroaryl)metyl]-guaniner, ved å gå ut fra passende 8-brom-9-[(substituert heteroaryl)metyl1guaniner.•
8-amino-9-[(3-pyridyl)metyl]guanin, smp. >300°C samt følgende forbindelser (a-e).
a. 8-amino-9-(2-tenyl)guanin eller 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]-guanin som hydrokloridsalt,
0,5 H20, smp. 223-226°C (dekomp.).
b. 8-amino-9-(2-furanylmetyl)guanin-monohydroklorid,
1,0 H20, smp. 197-199°C (dekomp.).
c. 8-amino-9-[(3-tienyl)metyl]guanin, monohydroklorid-monohydrat, smp. 275-278°C (dekomp.).
d. 8-amino-9-[(3-metyl-2-tienyl)metyl]guanin,
0,25 H20, smp. 290°C (dekomp.).
e. 8-amino-9-[(benzo[b]tien-3-yl)metyl]guanin,
0,5 H20, smp. >300°C (dekomp.).
Utgangsmaterialer som 2-, 3- eller 4-pyridylmetylaminer, 2-tenylamin også betegnet 2-(aminometyl)tiofén, eller 2-tiofenmetylamin, og 2-furfurylamin er kommersielt tilgjengelige, f.eks. Aldrich Chemical Company). De substituerte tenylaminene ble syntetisert fra substituerte tiofener ved hjelp av alminnelige litteraturmetoder. (H. D. Hartough&
S.L. Meisel, J. Am. Chern. Soc, 1948, 70:4018).
2-amino-6-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin, ble syntetisert etter en 1itteraturmetode (A. Stuart & H.C.S. Wood, J. Chern. Soc. , 1963:4 186) .
2-amino-6-klor-4-pyrimidinol-monohydrat, ble anskaffet fra Aldrich Chemical Company.
Eksempel 10 (mellomprodukt) 2- amino- 4-[[( 2- tienyl) metyl] amino]- 5-( formamido)- 6- pyrimidinol ( en forbindelse ifølge Reaksjonsskjerna 2, formel IV, hvor n er en, m er null, og Ar er 2- tienyl)
2-amino-6-klor-4-pyrimidinol-monohydrat (85 %, 100,0 g, 0,5197 mol), ble suspendert i metoksyetanol (700 ml) og tilsatt 2-tiofenmetylamin (96 %, 61,3 g, 0,5197 mol).Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter tilsatt 73 ml (d = 0,726, 0,52 mol) trietylamin og tilbakeløps-behandlingen fortsatt i ytterligere 18 timer. (Reaksjonen ble overvåket ved TLC:20 % metanol-CHCl^). Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (1000 ml), fortynnet med eddiksyre (400 ml)
og deretter behandlet med en oppløsning av natriumnitritt (80 g, 1,16 mol) i vann (300 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, hvorpå den resulterende rødlige nitrosoforbindelse (X), ble frafiltrert og vasket med vann (reaksjonen ble overvåket ved registrering av farveforandringen under dannelsen av bunnfallet).
Det rå nitrosopyrimidin med formel X, (ifølge Reaksjons-sk jerna 2, formel X, hvor n er en, m er null, R^og R,, er hydrogen og Ar er 2-tienyl), ble delt i to porsjoner som deretter etter hverandre, ble redusert med natriumditionitt (>90 %, 70 g,
0,36 mol) i formamid (300 ml) og 90 % maursyre (300 ml) ved 80°C og deretter kokt i 20 minutter. På dette tidspunkt var temperaturen ca. 130-140°C. Ved fullført omsetning forsvant rødfarven fullstendig og det utfeltes et uorganisk salt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (3 00 ml) og kokingen fortsatt i ytterligere 30 minutter, hvorpå blandingen ble filtrert i varm tilstand og deretter satt til krystallisasjon i kjøleskap. Full omsetning ble fastslått ved TLC (Si02; 20 % CH30H i CHClj). Det rå N-formyl-derivat, 2-amino-4-[[(2-tienyl)metyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol (100 g), ble frafiltrert, vasket med
vann og i de fleste tilfeller benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 10A (mellomprodukt) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10 ble gjentatt for å fremstille 2-amino-[[(3-tienyl)metyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol, ved å gå ut fra 3-tiofenmetylamin og 2-amino-6-klor-4-pyrimidinol.
Eksempel 11 (mellomprodukt) 2- amino- 4-[[( 2- furanyl) metyl] amino]- 5-( formamido)- 6- pyrimidinol
En blanding av 2-amino-6-klor-5-nitro-4-pyrimidinol (J. Chern. Soc, 1962 , s. 4186) (31,5 g; 0,15 mol), metanol (1200 ml) og furfurylamin (29,1 g; 0,3 mol), ble omrørt og kokt under til-bakeløpsk jøling (N2atm.) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, vasket med vann og lufttørket for å gi 34,43 g gult faststoff, smp. 286-289°C (dekomp.), som ble benyttet for neste omsetning.
Det rå nitropyrimidin (33,9 g; 0,135 mol), ble suspendert
i formamid (290 ml) og 88 % maursyre (145 ml), og deretter oppvarmet til 80°C. Natriumditionitt (57 g; 0,327 mol), ble langsomt tilsatt til den varme (80-85°C) suspensjon i løpet av 50 minutter og holdt ved denne temperatur (ca. 85°C) i ytterligere 30 minutter og deretter fortynnet med kokende vann
(1200 ml). Blandingen ble oppvarmet til ca. 85°C i ytterligere 20 minutter hvorved brunfarvede krystaller oppsto. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og vakuumtørket over & 2®5
over natten. Utbytte 23,4 g, smp. 246-247°C (dekomp.). I de fleste tilfeller ble disse forbindelsene omsatt videre uten karakterisering.
Eksempel 12 (mellomprodukt) 2, 5- diamino- 4-[( 2- tienylmetyl) amino] pyrimidin- 6- ol, dihydroklorid ( en forbindelse ifølge skjema 2, formel IVa, hvor n er en,
m er null, og Ar er 2- tienyl).
Det rå N-formyl-derivat fremstillet som angitt i
Eksempel 10 (40 g, 0,1508 mol), ble suspendert i vannfri metanol (500 ml) og tørr HCl-gass sendt gjennom oppløsningen under tilbakeløpsbehandlingen. Reaksjonen ble fortsatt i 2,5 timer, hvorved det oppsto en klar oppløsning og deretter et krystallinsk bunnfall. Blandingen ble avkjølt i et isbad og filtrert for å gi saltet, 2,5-diamino-4-[(2-tienylmetyl)amino]-pyrimidin-6-ol, dihydroklorid, (28,6 g). Konsentrering av moderluten ga en ytterligere porsjon av saltet (8,65 g). Totalutbytte 37,25 g (79 %). Materialet ble omsatt videre uten rensing.
Som et alternativ ble N-formyl-derivatet tilbakeløps-behandlet med 5 % metanclisk-HCl gass for å gi det ønskede diamin • 2HCl-salt.
Eksempel 13 (mellomprodukt) Metyl-[[[ 2- amino- 1, 6- dihydro- 6- okso- 4-[( 2- tienylmetyl) amino]-5- pyrimidinyl] amino] tioksometyl] karbamat ( en forbindelse ifølge Reaksjonsskjerna 2, formel II, h vor Rtø , er metyl, n er en, m er null, og Ar er 2- tienyl)
Det rå dihydrokloridsalt, fremstillet ifølge Eksempel 12 ovenfor, (37,2 g; 0,12 mol), ble suspendert i vann (300 ml) og deretter gjort basisk med en blanding av konsentrert NH^OH og 97 % hydrazin (3:1) (40 ml) for å gi den frie base, som ble vakuumtørket over P205i 20 timer. Utbytte 26,1 g (97 %) av basen vist som forbindelse IV i Reaksjonsskjerna 2, hvor n, m,
og Ar er som ovenfor angitt. Den frie base var ustabil.
En suspensjon av kaliumtiocyanat (18,1 g; 0,186 mol) i acetonitril (250 ml), ble behandlet med metylklorformiat (99 %)
(13,8 ml, 0,177 mol) og blandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time, avkjølt og deretter filtrert for å fjerne uorganiske salter. Det gule filtrat ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. Det må påses at all metylklorformiat er omsatt før prosessen fortsettes. Den tørre base (26,1 g), ble tilsatt til oppløsningen av metoksykarbonyliso-tiocyanat og omrøringen fortsatt i 36 timer ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble overvåket inntil den var full-ført ved TLC (Si02; 20 % CH3OH i CHCl3). Produktet ble frafiltrert og vasket med metanol for å gi tiourea-derivatet, metyl-[[[2-amino-1,6-dihydro-6-okso-4-[(2-tienylmetyl)amino]-5-pyrimidinyl]amino]tiooksometyl]karbamat. Utbytte 37,4 g (96 %), smp. 225-226°C; (96,6 % rent iflg. HPLC).
Som et alternativ ble nitro- eller nitroso-pyrimidinene katalytisk redusert og omgående omsatt med etoksykarbonyl-isotiocyanat for å gi tiourea-derivatet.
Materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Eksempel 13A (mellomprodukt)Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 ble gjentatt for å fremstille følgende metyl-(eller etyl)[[[2-amino-1,6-dihydro-6-okso-4-[[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]amino]-5-pyrimidinyl]amino]tiooksometyl]karbamat (Tabell 3), ved å gå ut fra det passende 2,5-diamino-4-[[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]amino]pyrimidin-6-ol-dihydrokloridsalt (Tabell 2).
Eksempel 14 (mellomprodukt) Metyl- [ 5- amino- 7- [( 2- tienylmetyl) amino ] oksazolo [ 5 , 4- d ] pyrimidin-2- yl Jkarbamat ( se Reaksjonsskjerna 2, formel III, hvor Rfi er metyl, n er en, m er null, og Ar er 2- tieny]).
En blanding av tiourea-derivatet fremstillet i Eksempel 13 (35 g; 0,096 mol) ogN,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (59,4 g; 0,288 mol), ble suspendert i tørr DMF (1800 ml) og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved hjelp av TLC (Si02; 20 %, CH30H i CHCl3). DMF ble fullstendig for-dampet under vakuum og residuet utgnidd to ganger med CH2Cl2
for å gi det ønskede karbamat, metyl-[5-amino-7-[(2-tienylmetyl ) amino]oksazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl]karbamat. Utbytte 27,8 g (90 %), smp. 300°C. Renhet 97,6 % (HPLC).
Materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Eksempel 14A (mellomprodukt) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt for å fremstille følgende metyl-(eller etyl)-[5-amino-7-[[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]amino]oksazolo[5,4-d]-pyrimidin-2-yl]karbamat (Tabell 4), ved å gå ut fra et passende metyl-(eller etyl)[[[2-amino-1,6-dihydro-6-okso-4-[[(heteroaryl-eller substituert heteroaryl)metyl]amino]-5-pyrimidinyl]-amino]tiooksometyl]karbamat (Tabell 3).
Eksempel 15 (mellomprodukt) Metyl-[ 2- amino- 6, 9- dihydro- 6- okso- 9-( 2- tienylmetyl- 1H- purin-8- yl] karbamat ( se Reaksjonsskjerna 2, formel I, hvor R-, er NHCOORg, hvor Rfi er metyl, n er en, m er null, og Ar er 2- tienyl)
En blanding av oksazolokarbamatet fremstillet i Eksempel
14 (25 g; 0,0 78 mol) og vannfri K^ CO^, ble suspendert i vannfri metanol og kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Reaksjons-forløpet ble fulgt ved hjelp av det tidligere omtalte TLC-system. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet løst opp i- ammoniumklorid-oppløsning (16,8 g; 0,312 mol i 200 ml vann). Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og tørket for å gi 24,39 g metyl-[2-amino-6,9-dihydro-6-okso-9-(2-tienylmetyl)-1H-purin-8-yl]-karbamat, som noen ganger var forurenset med 8-aminoforbindelsen, dvs. i dette eksempel, 89,58 % karbamat og 9,54 % 8-aminoforbindelse, 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]guanin med formel I, hvor R3er NH2>
Materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre resning.
Eksempel 15A (mellomprodukt) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15 ble gjentatt for å fremstille følgende metyl-(eller etyl)-[2-amino-6,9-dihydro-6-okso-9-[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl-1H-purin-8-yl]karbamat (Tabell 5), ved å gå ut fra et passende metyl-(eller etyl)-[5-amino-7-[[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]amino]oksazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl]karbamat (Tabell 4) .
Eksempel 16 8- amino- 9-[( 2- tienyl) metyl] guanin ( se Reaksjonsskjerna 2, formel I, hvor er NH2, n er en, m er null, og Ar er 2- tienyl). Det rå karbamat fremstillet som i Eksempel 15 (89,5% av karbamatet pluss 9,5 % av 8-aminoforbindelsen) (20,39 g; 0,064 mol), ble suspendert i isopropanol (125 ml) og 1N HC1 (125 ml; 0,125 mol) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 20 timer (reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC (Si02; 20 % MeOH i CHCl-j, CH3CN: HOAc: H20 8:1:1), hvorved det oppsto en klar oppløsning. Ved avkjøling utkrystalliserte produktet
33
som hydrokloridsaltet av 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]guanin. Utbytte 15,1 g (76 %). Renhet 98 iflg. HPLC, smp. 219-222°C (dekomp.).
Hydrolysen ble også foretatt i 10 % metanolisk natrium-hydroksydoppløsning under tilbakeløpsbetingelser, og ble etterfulgt av nøytralisasjon og omkrystallisasjon fra passende opp-løsning smidler.
Eksempel 16A
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 16 ble gjentatt for å fremstille følgende 8-amino-9[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]guaniner (Tabell 6), ved å gå ut fra et passende metyl-(eller etyl)[(2-amino-6,9-dihydro-6-okso-9-[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl-1H-purin-8-yl]karbamat (Tabell 5).
Eksempel 17
2, 8- diamino- 1, 9- dihydro- 9-( 2- tienylmetyl- 6H- purin- 6- tion
En blanding av ?2S5^2'49'10»95 mmol), pyridin (30 ml) og 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]guanin (1,5 g; 4,87 mmol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer og deretter helt over i 200 ml kokende vann og kokt i 1 time. Blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, løst opp i 1N NaOH, behandlet med aktivkull, filtrert og deretter surgjort med iseddik til pH 5,4. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, løst opp i 1N HC1, behandlet med aktivkull, filtrert og nøytralisert med NH^OH til pH 7,07 for å gi' 542 mg av det ønskede produkt, smp. >300°C.
Eksempel 17A
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17 ble gjentatt for å fremstille følgende 2,8-diamino-1,9-dihydro-9-[(heteroaryl-eller substituert heteroaryl)metyl]-6H-purin-6-tion, ved å gå ut fra et passende 8-amino-9-[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)alkyl]guanin.
37
2,8-diamino-1,9-dihydro-9-(3-tienylmetyl)-6H-purin-6-tion, 0.5 H^O, smp. 2 7 5°C (dekomp.).
2,8-diamino-1,9-dihydro-9-[2-(2-tienyl)etyl]-6H-purin-6-tion, 0,25 HO, smp. >260°C (dekomp.).
Eksempel 18
2- amino- 7, 9- dihydro- 9-( 2- tienylmetyl)- 1H- purin- 6, 8- dion
En blanding av 8-brom-9-[(2-tienyl)metyl]guanin (se Eksempel 5) (3,12 g; 9,56 mmol), eddiksyreanhydrid (75 ml), iseddik (75 ml) og vannfri natriumacetat (14,9 g; 0,1816 mol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Den resulterende mørke oppløsning ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst opp i vandig metylamin (150 ml), omrørt ved romtemperatur i 48 timer cg deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 2,5 timer. Metylaminet ble avdestillert under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra kokende metanol/vann-blanding for å gi 1,23 g produkt, smp. >300°C.
Eksempel 19 2- amino- 1, 7, 8, 9- tetrahydro- 9-( 2- tienylmetyl)- 8- tiokso- 6H- purin-6- on
En blanding av 8-brom-9-[(2-tienyl)metyl]guanin (se Eksempel 5) (2,0 g; 6,13 mmol), DMF (250 ml) og tiourea (0,93 g; 12,26 mmol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer, hvorpå oppløsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst opp i 1N NaOH, behandlet med aktivkull, filtrert og surgjort med iseddik for å gi et blekgult faststoff. En analyseprøve ble fremstillet ved å gjenta opprensnings-trinnet, utbytte 709 mg; smp. >280°C.
Eksempel 20
N, N'-[ 6, 9- dihydro- 6- okso- 9-( 2- tienylmetyl)- 1H- purin- 2, 8- di- yl]-bis- acetamid
En blanding av 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]guanin (0,5 g; 1,88 mmol), DMF (10 ml), pyridin (5 ml) og eddiksyreanhydrid
(5 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer. Blandingen ble fortynnet med eter (50 ml) og filtrert for å gi et analytisk rent produkt, smp. 243-244°C.
Utgang smaterialer
Utgangsmaterialer ole fremstillet på følgende måter ved hjelp av, eller analogt med, kjente fremgangsmåter.
5-mety1-2-tienylmetylamin, H. Hartough, et al., J. Am.
Chem. Soc, 1948, 70:4018.
Benzo[b]tiofen-2-yl-metylamin, D. Shirley, et al., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74 :664.
3-metyl-2-tienylmetylamin, H. Hartough, et al., J. Am.
Chem. Soc, 1948 , 70:4018 .
Benzo[b]tiofen-3-yl-metylamin ble fremstillet ved Gabriel-syntese fra den korresponderende klcrforbindelse (W. King, et al., J. Org. Chem., 1948, 13:635).
2-metyl-3-tienylmetylamin ble fremstillet ved reduksjon
av det korresponderende nitril med litiumaluminiumhydrid (LAH)
(M. Janda, et al., Coll. Czech. Comm., 1974, 39:959).
2-(2-tienyl)etylamin og 2-(3-tienyl)etylamin ble fremstillet etter metode beskrevet av W. Hertz, et al., i J. Am. Chem. Soc, 1951 , 73 : 351 .
2- metyl-4-tienyl-metylamin ble fremstillet ved LAH-reduksjon av 2-metyl-4-cyano-tiofen, som ble fremstillet fra den korresponderende 4-bromforbindelse (Y. Goldfarb, et al.,
Zh. Obs. Khim. 1964 , 3_4 :969) og CuCN.
3- metyl-4-tienylmetylamin ble fremstillet på følgende måte:
4-metyl-2-tienylmetylamin ble fremstillet ved LAH-reduksjon av det korresponderende aldoksim. 2- og 4-tiazolylmetylaminer ble fremstillet etter beskrevne metoder (R. G. Jones, et al., J. Am. Chem. Soc, 1950, 22:4526)

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater med formel
hvor R-L er OH eller SH; R2 er NHR, hvor R er hydrogen eller COR6 hvor R6 er alkyl med 1-4 karbonatomer; R3 er hydrogen, hydroksyl, merkapto, brom eller NHR, hvor R er hydrogen eller COR6 ; n er 0 eller 1; m er 0 eller 1; med det forbehold at m eller n er 1; og Ar er pyridinyl, furanyl eller tienyl eventuelt substituert med én eller to metylgrupper, benzotienyl eller tiazolyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller base-addisjonssalt derav, med unntak av den forbindelse hvor R± er OH, R2 er amino, R3 er hydrogen, n er 0, m er 1 og Ar er 2-furanyl, karakterisert ved ata) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R2 er NH2 , og med formelen
omsettes en forbindelse med formel
med maursyre og formamid ved høyere temperaturer for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R2 er NH2 og R3 er hydrogen, hvorpå den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse med formel I, hvor R3 er Br, og deretter til en forbindelse med formel I, hvor R3 er NHR hvor R er hydrogen eller COR6 , og eventuelt til en forbindelse hvor R2 er NHCOR6 , eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R2 er NH2 , og med formelen
behandles en forbindelse med formel med N-bromsuccinimid i et organisk oppløsningsmiddel, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor <R> 3 er NHR, omsettes en forbindelse med formel
med hydrazin ved høyere temperaturer og, eventuelt, med Raney-nikkel i en alkohol som oppløsningsmiddel, hvorpå den resulterende forbindelse, hvor R er hydrogen, eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R er COR6 , med et alkanoylhalogenid i nærvær av en organisk base, og, dersom R-^ er 0 eller OH, denne forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R^^ er S eller SH, ellerd) en forbindelse med formel
hvor R5 , n, m og Ar er som ovenfor angitt, oppvarmes for å oppnå forbindelse I, hvor R^ er OH og R3 er NHCORg, hvor Rg i nærvær av en base som K2 CO3 i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol, er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, hvorpå denne forbindelse med formel I, hvor R^ er OH, eventuelt på kjent måte, omdannes til en forbindelse hvor R-L er S eller SH,e) for fremstilling av en forbindelse med formelen, oppvarmes en forbindelse med formelen
med HC1 til tilbakeløpstemperatur, og gjøres derefter basisk med NaOH for å oppnå en forbindelse med formel I, ellerf) for fremstilling av en forbindelse med formelen behandles en forbindelse med formelen
med natriummetoksyd i nærvær av2 -merkaptoetanol ved tilbake-løpstemperatur fulgt av surgjøring for å oppnå forbindelsen med formel I, og den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller base-salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-amino-9-(2-tienylmetyl)guanin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO854050A 1984-10-12 1985-10-11 Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater. NO854050L (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO892780A NO892780D0 (no) 1984-10-12 1989-07-05 Nye (oksazolo(5,4-d)pyrimidin-2-yl)karbamater.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66015284A 1984-10-12 1984-10-12
US06/767,202 US4772606A (en) 1985-08-22 1985-08-22 Purine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854050L true NO854050L (no) 1986-04-14

Family

ID=27097992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854050A NO854050L (no) 1984-10-12 1985-10-11 Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0178178A3 (no)
KR (1) KR860003255A (no)
AU (1) AU584126B2 (no)
CA (1) CA1260934A (no)
DK (1) DK458485A (no)
ES (2) ES8609328A1 (no)
FI (1) FI853891L (no)
GR (1) GR852468B (no)
HU (1) HU197747B (no)
IL (1) IL76546A (no)
NO (1) NO854050L (no)
NZ (1) NZ213798A (no)
OA (1) OA08120A (no)
PH (1) PH22811A (no)
PT (1) PT81293B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
ATE157363T1 (de) * 1989-02-27 1997-09-15 Biocryst Pharm Inc 9-substituierte-8-unsubstituierte-9-deazaguanin
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5736549A (en) * 1994-10-05 1998-04-07 Chiroscience Limited Hypoxanthine and guanine compounds
DE19501482A1 (de) * 1995-01-19 1996-07-25 Bayer Ag 2,9-disubstituierte Purin-6-one
GB9520364D0 (en) * 1995-10-05 1995-12-06 Chiroscience Ltd Compouundds
GB9520363D0 (en) * 1995-10-05 1995-12-06 Chiroscience Ltd Compounds
DE19541264A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Purin-6-on-derivate
JP4397691B2 (ja) 2001-10-30 2010-01-13 コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション Ｈｓｐ９０阻害活性を有するプリン類似体
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
NZ561939A (en) 2005-03-30 2011-03-31 Conforma Therapeutics Corp Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
US9221809B2 (en) 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2844578A (en) * 1955-09-14 1958-07-22 Du Pont Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8609328A1 (es) 1986-09-01
PT81293A (en) 1985-11-01
KR860003255A (ko) 1986-05-21
HU197747B (en) 1989-05-29
NZ213798A (en) 1989-01-06
HUT40131A (en) 1986-11-28
EP0178178A3 (en) 1987-08-12
ES547805A0 (es) 1986-09-01
DK458485D0 (da) 1985-10-08
PH22811A (en) 1988-12-27
IL76546A (en) 1988-12-30
GR852468B (no) 1986-02-12
AU4829285A (en) 1986-04-17
AU584126B2 (en) 1989-05-18
FI853891L (fi) 1986-04-13
CA1260934A (en) 1989-09-26
IL76546A0 (en) 1986-02-28
ES8801273A1 (es) 1987-12-16
OA08120A (fr) 1987-03-31
PT81293B (pt) 1988-02-17
FI853891A0 (fi) 1985-10-07
EP0178178A2 (en) 1986-04-16
DK458485A (da) 1986-04-13
ES553606A0 (es) 1987-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4772606A (en) Purine derivatives
DE60101158T2 (de) 8-chinolinxanthin and 8-isochinolinxanthin derivate als pde 5 inhibitoren
US5866702A (en) Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
Robins Potential purine antagonists. I. Synthesis of some 4, 6-substituted pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines1
NO854050L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater.
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
WO2011082098A1 (en) Lysine and arginine methyltransferase inhibitors for treating cancer
EP1784402A1 (en) PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
CA1293727C (en) 9-deazaguanines
US4952693A (en) Oxazolo-pyrimidine derivatives
NO180587B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 5-substituerte pyrrolo(2,3-d)pyrimidiner
CN108349975B (zh) 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体
NO164542B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater.
NO180049B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner
EP0053789B1 (en) 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent
WO2003106459A1 (en) Amide substituted xanthine derivatives with gluconeogenesis modulating activity
Brown Improved syntheses in the pyrimidine series. IV. N‐methyl derivatives of 4: 5‐diaminopyrimidine
US6919337B2 (en) 8-Quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors
Nieto et al. Synthesis and pharmacological evaluation of novel substituted 9-deazaxanthines as A2B receptor antagonists
US5281708A (en) 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP
JPS61137886A (ja) プリン誘導体
CA1289138C (en) Intermediates for purine derivatives
US5051429A (en) &#34;Pyrimidine derivatives&#34;
Senhorães et al. N1-and C6-substituted adenines: a regioselective and efficient synthesis
US7361661B2 (en) 8-quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors