CS264281B2 - Způsob výroby purinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby purinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS264281B2 CS264281B2 CS866210A CS621086A CS264281B2 CS 264281 B2 CS264281 B2 CS 264281B2 CS 866210 A CS866210 A CS 866210A CS 621086 A CS621086 A CS 621086A CS 264281 B2 CS264281 B2 CS 264281B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- thienyl
- methyl
- furanyl
- Prior art date
Links
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 hydroxy, mercapto Chemical group 0.000 claims description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HANOSGYMKMNFON-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-(thiophen-2-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1CC1=CC=CS1 HANOSGYMKMNFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical class O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxyguanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=N1 UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLFZMCJIHCDWKG-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosopyrimidine Chemical compound O=NC1=NC=CC=N1 FLFZMCJIHCDWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- LBFAAYMITJMZOC-UHFFFAOYSA-N methyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound COC(=O)N=C=S LBFAAYMITJMZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- DPDYTYOWSIRPMB-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-benzyl-3h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1CC1=CC=CC=C1 DPDYTYOWSIRPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXLQFFCJFDDUET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 RXLQFFCJFDDUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBWACOJLJYUFKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(O)=CC(Cl)=N1 VBWACOJLJYUFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTTPUMOOQSNOHH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(Cl)N1 UTTPUMOOQSNOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- WYDKPTZGVLTYPG-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=C(N)N2 WYDKPTZGVLTYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOXTIWIKNTMGX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitro-6-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=NC=CC=2)=N1 UKOXTIWIKNTMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCJDBQVUIVSEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-bromo-9-[(5-ethylthiophen-2-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound S1C(CC)=CC=C1CN1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1Br YBCJDBQVUIVSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWGSCBXLUQAPSJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CN=C1 FWGSCBXLUQAPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylthiophene Chemical compound CCC1=CC=CS1 JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene Chemical compound BrCC=1C=CSC=1 KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTESLEPUDPKBQS-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2,5-dimethylthiophene Chemical compound CC1=CC(CCl)=C(C)S1 KTESLEPUDPKBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPBBGANXNRTBE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorofuran Chemical compound ClC=1C=COC=1 JPPBBGANXNRTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WQRFPOQVZVUESX-UHFFFAOYSA-N 5-ethylthiophen-2-amine Chemical compound CCC1=CC=C(N)S1 WQRFPOQVZVUESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKJLIZMXQIUOD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-(furan-3-ylmethyl)purin-2-amine Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1CC=1C=COC=1 JBKJLIZMXQIUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYJTYGVCCBDIN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-(thiophen-2-ylmethyl)purin-2-amine Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1CC1=CC=CS1 ARYJTYGVCCBDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYYBUQXUBNWBO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(2,5-dimethylthiophen-3-yl)methyl]purin-2-amine Chemical compound S1C(C)=CC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C UUYYBUQXUBNWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SCWQRLIDKJBJLW-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC1=NC(=C(C(=N1)NCC=1SC=CC1)N)O Chemical compound Cl.Cl.NC1=NC(=C(C(=N1)NCC=1SC=CC1)N)O SCWQRLIDKJBJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- YVUBWJOBCFNMES-UHFFFAOYSA-N formamide;pyridine Chemical compound NC=O.C1=CC=NC=C1 YVUBWJOBCFNMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GXHYIFCRBFLFJV-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-oxo-6-(thiophen-2-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound NC1=NC(O)=C(NC=O)C(NCC=2SC=CC=2)=N1 GXHYIFCRBFLFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VSCGRMUDBNQJNB-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=NC=CC=N1 VSCGRMUDBNQJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových purinových derivátů. Popisují se zde také farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny ,a způsob použití těchto nových purinových sloučenin. Purinové deriváty podle vynálezu jsou vhodné Ik léčení autoimunních nemocí.
8- aminoguanin je sloučenina známá již z přelomu století. R. Parks a kol. [Biochem. Pharm., 31 (2), 163 (1982)] zjistil PNP-účinnost (enzymový test s purinnukleosidfosforylázou).
9- (2-furfuryl)guanin je rovněž známá sloučenina, popsaná v J. Am. Chem. Soc., 81, 3 046 (1959), přičemž u této sloučeniny není uváděna žádná možnost využití.
Tento vynálezu se týká nových purinových derivátů, u kterých nebylo pracovníkům v oboru patrné, že by mohly mít zvláště jako 9-heteroarylguaniny PNP-inhibiční účinnost.
8-amino-9-benzylguanin byl popsán na 16. výroční schůzi graduovaných studentů lékařské chemie, Michiganská univerzita, Ann Arbor, Michigan (USA). Avšak sloučeniny podle vynálezu není možno samozřejmým způsobem odvodit buď ze syntézy, nebo biochemického účinku 8-amino-9-benzyíguaninu.
Pokud se týká různých způsobů výroby nových sloučenin podle vynálezu, Ji-Wang Chem a kol. publikoval článek „A convenient Synthesis of 2-N-Methoxycarbonylaminooxazolo[5,4-d]pyrimidines“ v J. Het. Chem. 21, 1 245—6 (1984). Podobný postup syntézy je popisován S. Rámem a kol., v Heterocycles, sv. 22, 8, 1 789 až 1790 (1984) v článku „A Synthesis of Carbamic Acidflmidazo-HeteroaromaticJMethyl Ester Derivatives Using Methoxycarbonyl Isothiocyanate“, přičemž uvedený methoxykarbonylisothiokyanát se při tomto postupu používá jako jednorázové reakční činidlo pro uzavření kruhu o-diaimniopyrimidinoivého derivátu a vytvoření methoxykarbonylami,nefunkční skupiny u purinového derivátu v poloze 8. Dále je mechanismus těchto dvou syntéz diskutován Ji-Wang Chernem a kol. ve stati „The Novel Ring Opening of an Oazolo[5,4-d]Pyrimidine and Subsequent Rearrangement to Form an Imidazo[4,5-d]Pyrimidine“, v Heterocycles, sv. 22, 11, 2 439 až 2 441 (1984).
Ovšem žádná z uvedených publikací neobsahuje informace o reakčních podmínkách ani o substituentu Ar jako o heteroarylovém substituentu nebo o substituovaném heteroarylovém substituentu, který bude v dalším textu definován u sloučenin obecného vzorce I, které se připraví no264281 vým způsobem podle vynálezu. Jinými slovy řečeno, ve výše uvedených publikacích nejsou uváděny odpovídající substituenty Ar, které budou uvedeny v dále u sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález se týká způsobu výroby purinoivých derivátů obecného vzorce I
kde
Ri znamená atom síry, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce SH,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce NHR, ve kterém R značí atom vodíku něho skupinu vzorce COR6, ve kterém Re znamená alkylovou skupinu s í až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydnoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou nebo· erylalkylovou skupinou, kde arylová skupina má: výše uvedený význam, a alkylový řetězec obsahuje 1 až 4’ atomy uhlíku,
Rj znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo skupinu vzorce NHR, ve kterém R představuje •atom vodíku nebo skupinu vzorce COR6, ve kterém Re má výše uvedený význam, n značí 0- nebo 1, m značí 0, 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že m nebo n je alespoň 1,
R'i a Rs navzájem nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího .nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4· atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou .nebo erylalkylovou skupinou, kde arylová skupina má výše uvedený význam a alkylový řetězec obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo· cykloalkylovou skupinu se 3 až· 6 atomy uhlíku·, hydroxyalkylovou· skupinu s 1 až· 4 atomy uhlíku a
Ar znamená 2- nebo 3-fur.anyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo 2-, 4nebo 5-thiíazolyl, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou· skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné ediční soli s kyselinou nebo bazické soli, s výjimkou sloučenin, kde substituentem Ri je hydroxyskupina, substituentem R2 je ami.noskupina, substituentem R3 je atom vodíku, n je nula, m je jedna a substituentem Ar je
2-furanylová skupina.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III
kde
R4, Rs, Rb, n, m a Ar mají výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě místnosti s bazickou látkou jako je například uhličitan draselný, v alkoholickém rozpouštědle, jako je například methanol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I- ve kterém Ri znamená hydroxyskupinu a R3 znamená skupinu vzorce NHGORb, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina vymezená výše nebo arylalkylová skůr pina vymezená výše, přičemž potom se popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I, kde Ri znamená hydroxyskupinu, na sloučeninu, kde Rt znamená skupinu vzorce S nebo SH, a ostatní symboly mají výše uvedený význam, a potom ,na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo bazickou sůl.
Způsob výroby farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, spočívá ve zpracování s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto farmaceutické prostředky se hodí k léčení autoimunních onemocnění, jako· jsou například arthritida·, systemický lupus erythematosus, zánětlivé střevní nemoci, roztroušená skleróza, juvenilní diabetes, a rovněž tak 1. transplantace, .virové infekce a nádory·, při kterém organismu, který trpí uvedeným onemocněním, se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I· v jednotkové dávkovači formě. To znamená, že tímto množstvím se rozumí takové množství, které je· účinné z hlediska vyléčení uvedených autoimunních onemocnění!., Lé264281
Ikarům je zřejmé, že by bylo možné začít s dávkami, které jsou menší než dávky představující účinné množství při léčení onemocnění, přičemž požadovaný účinek se dosáhne při zvětšování dávky, přičemž je třeba dbát, aby se organismu trpícímu onemocněním podávala dávka, která je menší než množství toxické.
Jak výše uvedený farmaceutický prostředek, tak i postup léčení používají jako účinnou látku výhodně 9-(2-furfuryl)gua,nin.
Produkty získané způsobem podle vynálezu je možno izolovat obvyklými metodami, jako je například extrakce, destilace, chromatografické dělení a podobně.
Soli sloučenin obecného vzorce 1, které jsou uváděny výše, se připraví reakcí vhodné báze se stechiometricky ekvivalentním množstvím kyseliny obecného vzorce I, přičemž se získá farmaceuticky přij&elná sůl těchto sloučenin.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou rovněž existovat v hydrazovaných nebo solvato váných formách.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se vyskytují v tautomerních formách jako puriny nebo guaniny, jak bude ilustrováno v dalším textu. Obě tyto formy tvoří součást vynálezu
Ri h2n
ru.
A r—^C
m.
X|
Rif Rs
Ar~-(C tx
o.
Guanin (IJ
Výrazem „alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ se míní přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, který obsahuje až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobuitylová skupina, sekundární butylová skupina nebo terciární butylová skupina. Výrazem „hydroxyalkylová skupina s 1 -až 4 atomy uhlíku“ se míní stejná alkylová skupina, jako je uvedena výše s koncovou hydroxyskupinou.
Pojem „arylová skupina“ zahrnuje nesubstituováný nebo substituovaný aromatický kruh, jako je -například fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, jako například fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, dále alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina, dále hydroxyskupinou, alkoxyslku plnou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, neb-o trifluo-rmethylovou skupinou.
Výraze-m „arylalkylová skupina“ se míní aromatický kruh, který je připojen na alkylový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například nesubstituovaná nebo substituovaná fenylethylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž substituenty n-a aromatickém kruhu mohou být stejné skupiny, jako bylo uvedeno shora.
Výrazem „heteroarylová skupina“ se míní pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje -alespoň jeden heteroPurin (IJ atom, jako je například dusík, kyslík, s r·1. Výhodnými skupinami jsou 2-furanylc-vá skupina nebo 3-furanylová skupina, 2-thienyloivá skupina nebo 3-thie.nylová skupma, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, nebo 2-thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina netn 5-thiazolylová skupina.
Farmaceuticky přijatelnými adičníml solemi s kyselinami jsou adiční soli odvozené od anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina s rová a podobně, a rovněž talk od organických kyselin, jako jsou například methansulfonová kyselina, toluensulfonová kyselina, kyselina vinná a podobně. Tyto soli je rovněž možno připravit běžně známými způsoby podle dosavadního stavu techniky.
Farmaceuticky přijatelnými solemi a bázemi jsou soli odvozené od anorganických bazických látek, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný, nebo od organických bazických látek, jako js-ou například arginin, N-methvlgluk-amin, lysin a podobně. Tyto soli mohou být ro-vněž připraveny standardními metodami známými z dosavadního stavu techniky.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu jde o sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
Rl znamená skupinu vzorce OH nebo SH,
Ri značí atom vodíku nebo aminoskupinu,
R3 představuje atom vodíku, hydroxysku264281 pinu, merkaptoskupinu, atom bromu .nebo aminoskupinu, n značí nulu nebo 1, m značí nulu nebo 1, přičemž ,n nebo m musí být jedna,
R4 a Rs navzájem nezávisle představují atom vod:ku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ar značí 2-furanylovou skupinu nebo 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu neto 3-thienylovou skupinu, 2-pyridinylovou skupinu, 3-pyridinylovau skupinu nebo 4-pyridinylovou skupinu nebo také 2-furanylovou skupinu nebo 3-furanylovou skupinu, 2-thieny’ovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, 2-pyridinylovou skupinu, 3-pyridlnylovou skupinu nebo 4-pyridinylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiaziolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 a.ž 4 atomy uhlíku, vazbou —C=C—C=C— [WSď· ’ ; > ’ připojenou k přilehlým atomům uhlíku za vzniku benzoskuplny, nebo atomem halogenu, nebo farmaceuticky přijatelné -adiční soli s kyselinami nebo o bazické soli.
Podle dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu jde o sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Rí znamená hydroxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo aminoskupinu, n značí 1, m značí 1 a
Ar znamená 2-furanylovou skupinu nebo
3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, 2-pyridinylovou skupinu, 3-pyridinylovou skupinu nebo 4-pyridinylovou skupinu nebo dále znamená 2-furanylovou skupinu nebo 3-furanylcvou skupinu 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, 2-pyridinylovou skupinu, 3-pyridinylovou skupinu nebo
4-pyridinylov-ou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, nebo 5-thiazolylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou substituovány methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nebo vazbou —C=C—C=C— připojenou k přilehlým atomům uhlíku a vytvářející tak benzoskupinu, nebo o farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bazické soli.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
9- [ (3-pyridy 1 jmethyl ] guanin,
9- (2-thienyl jguaniu,
9- [ (2-pyridyl j me thyl j guanin,
9- [ (5-ethy 1-2-thienyl) methyl ]guanin,
8-brom-9- (2-thienylniethyl) guanin,
8-brom-9- (5-ethyl-2-thenyl) guanin,
8-hrom-9-(2-furf uryljguanin,
8-bnom-9- [ (3-pyridyl j methyl ] guanin,
8-pmino-9- (5-ethy 1-2-thenyl j guanin,
8-amino-9-(2-thienylmethyljguanin a
8-amin-o- [ 9- (3-pyridyl j methyl ] guanin.
Nejvýhodnější sloučeninou je 8-a-mw-9- (2-thienylmethyl j guanin.
8-hromové sloučeniny jsou použitelné nejenom po farmakologické stránce, ale je rovněž možno jich použít jako meziproduktů pro přípravu dalších určitých sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno, vyrobit pomocí postupu ilustrovaného v následujícím schématu.
Reakční schéma
'4r
· x 3
Na2S^
HCOOH
Na<>s;>% HCOOH; HCONHZ .za varu 100—140 °C O Ψ 1 hodina „JyNHCO
ΑΛ,
NH
Ar
7CHg>
m.
*5 tt
vodný NH4OH vodný H2NNH2
100 % «2 HCí h2n nh
IVb
Ar-(cH2kr <,
R* *5 (X
2B4281 (krátká životnost) DMF •K6OOCNCS (Ro !== CH3 nebo Et).
- o s
Á^NHC-NHCOQRt
ΗχΝ N
II
Ar—
ÍS
P(není nutno izolovat)·
DCC
DMF
O—NHCOORé
HZN
N'
NH
1U
Ar —(C >Rti^5
.(není nutno izolovat)
OH/1 H Cl .18 hodin
kde
Et znamená ethyl,
Ac znamená acetyl,
DCC znamená N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid a
DMF znamená dimethylformamid; ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
Všeobecně postup podle vynálezu, znázorněný pomocí výše uvedeného schématu, probíhá takto:
2-amino-6-chlor-4-pyrimidinol, který může být v monohydrátové formě, se suspenduje v methoxyethanolu v přítomnosti přebytku aminu nebo organické báze, jako je například triethylamin. Potom se sloučenina obecného vzorce XXX, kde n, m, R4, Rs a Ar mají shora uvedený význam, přidá k suspenzi případně zahřívané na teplotu, při které se tato suspenze refluxuje. V refluxování se pokračuje tak dlouho, dokud se pomocí chromatografie na tenké vrstvě, prováděné například s 20% methanolem v methylenchloridu, kvantitativně nezjistí reakční produkt, to znamená sloučenina obecného vzorce XX, kde n, m, Rá, Rs a Ar mají shora uvedený význam.
Takto získaná reakční směs, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce XX se potom rozředí vodou a zpracuje se dusitanem sodným v přítomnosti kyseliny octové. Po zpracování s dusitanem se získá nitrososloučenina obecného vzorce X, kde n, m, R4, Rs a Ar, což je patrné z barevné změny sraženiny. Teplota tohoto zpracování odpovídá asi teplotě místnosti.
V dalším postupu se takto zpracovaná směs obsahující nitrososloučeninu obecného vzorce X, uvádí do styku s thioničitanem sodným v rozpouštědlové směsi, jako je například formamid a kyselina mravenčí, při teplotě v rozmezí od 60 do 90 °C, ve výhodném provedení postupu podle vynálezu v rozmezí od 70 do 80 °C. Teplota reakční směsi se potom zvýší n,a teplotu varu rozpouštědlové směsi, přibližně 130 až 140° Celsia, a toto zahřívání trvá až asi jednu hodinu, s výhodou alespoň 20 minut, nebo tak dlouho, dokud se zabarvení směsi obsahující uvedenou nitrososloučeninu nezmění a dokud se nevysráží sraženina anorganické soli.. Produktem výše uvedeného· zpracování je sloučenina obecného vzorce IV, kde n, m, Rt, Rs a Ar mají shora uvedený význam.
V následujícím stupni se sloučenina obecného vzorce IV suší a potom se suspenduje v bezvodém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol a podobně. Takto získaná suspenze se potom zpracuje s bezvodou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se získá sůl kyseliny obecného vzorce IVa, kde n, s, R4, Rs a Ar mají shora uvedený význam, nebo se získá sůl odpovídající použité kyselině při tomto zpracovávání.
Sůl obecného vzorce IVa, se potom zalkalizuje koncentrovanou směsí hydroxidu .amonného a 97 % hydrazinu, přičemž se získá báze sloučeniny obecného vzorce IVb, kde n, m, R4, Rs a Ar mají shora uvedený význam. Tato báze je nestabilní, avšak suší se například ve vakuu pomocí oxidu fosforečného.
Vysušená volná báze obecného vzorce IVb se přidá do roztoku sloučeniny obecného vzorce RsOOCNCS, kde Re má shora uvedený význam. Tento roztok se může připravit suspendováním thiokyanátu draselného v rozpouštědle, jako je například acetonitril, a zpracováváním s mírně menším množstvím než je ekvivalentní, sloučeniny obecného vzorce CICOORe, kde R6 má shora uvedený význam, při teplotě zpětného toku po dobu asi jedné hodiny, potom se směs ochladí a poté míchá, aby veškerý alkylchlorformiát zreagoval ještě předtím, než se přidá báze obecného vzorce IVb. Reakce suché volné bazické sloučeniny obecného vzorce IVb se sloučeninou obecného vzorce ReOOCNCS, kde R6 má výše uvedený význam, se sleduje chromatograficky v tenké vrstvě, za použití oxidu křemičitého ve 20% methanolu v methylenchloridu, za význam.
Směs sloučeniny obecného vzorce II a n, m, Re, R4, Rs a Ar mají shora uvedený vzniku sloučeniny obecného vzorce d, kde adičního činidla, jako je například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, se promíchává přibližně při teplotě místnosti, dokud se nedokončí reakce, což je sledováno chromatograficky na tenké vrstvě, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III, kde n, m, Rí, Rí, Rs a Ar mají shora uvedený význam.
Reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce III a bezvodý uhličitan draselný se suspendují v rozpouštědle, jako je například bezvodý methanol, a potom se refluxují, dokud se chromatografií na tenké vrstvě nezjistí, že v průběhu reakce se tvořila sloučenina obecného vzorce I, kde Ri značí kyslík nebo hydroxyskupinu, R3 značí skupinu vzorce NHCOOR6, ve kterém Re má shora uvedený význam, a n, m, R4, R5 a Ar mají již shora uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce I, kde Ri značí atom kyslíku nebo hydroxyskupinu a R3 značí skupinu vzorce NHCOORe, kde Rg a další symboly mají shora uvedený význam se může popřípadě použít k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde Rs značí skupinu vzorce NHR, ve kterém R má shora uvedený význam, odlišný od COORs, přičemž se použije běžně známých metod z dosavadního stavu techniky.
Podobným způsobem je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, kde Ri značí atom síry nebo skupinu vzorce SH, za použití známých metod a jako výchozí sloučeniny se použije sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená atom kyslíku nebo hydroxyskupinu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
Přípravu sloučenin obecných vzorců IV, II, III a I je možno provést jednorázově. Ovšem je možno popřípadě provést i rozdělení, resp. oddělení a přečištění každé ze sloučenin obecného vzorce IV, II, III nebo I, což se provádí běžně známým způsobem podle dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle vynálezu projevují významnou enzymovou inhibiční účinnost a cytotoxickou účinnost. Při enzymovém testu s purinnukleosidfosforylázou (PMP-4) se dosáhne úplné inhibice při koncentraci menší než asi 300 mikromolů určitých sloučenin podle uvedeného vynálezu. Tato PNP-4 účinnost byla měřena radiochemickým způsobem zjišťováním tvorby [14C]hypoxanthinu, z [14C]inosinu [viz Biomedicine, 33, 39 (1980)], přičemž bylo použito lidských erythrocytů jalko enzymového zdroje. Pomocí standardního testu (HTBA-1) [Science, 214, 1 137, (1981)] bylo u stejných sloučenin zjištěno, že jsou selektivně cytotoxické vůči T-buňkám v přítomnosti 2‘-deoxyguanosinu v podobném koncentračním rozmezí a jsou netoxické vůči B-buňkám v přítomnosti stejného množství 2‘-deoxyguanosinu. Reprezentativní příklady jsou uvedeny v následující tabulce, týkající se hodnot účinnosti.
Příklad číslo
TABULKA
Hodnota účinnosti
Ar1 PNP-4
IC50 (μΜ)
HTBA-1 (T-buňky + dGuo (10 μΜ) IC50 {^M)
| 10 | 3-Py | 21,9 | 54,1 | |
| 2 a nebo | 2-Th | 0,17 | 0,83 | |
| 11 | ||||
| 12 | 2-Th-5-Et | 0,93 | 4,15 | |
| 2b | 2-Fu | 0,25 | 2,57 | |
| 2 c | 3-Th | 0,085 | 0,49 | |
| 2d | 2-Th-3-CH3 | 4,05 | 8,6 | |
| 9Ad | 3-Th-2-CH3 | 1,72 | 18,2 | |
| 9Ae | CH2-2-Th | 6,25 | 17,6 | |
| 9Ak | 3-Th-5-CH3 | 0,63 | 2,8 | |
| 9Ag | 8,45 | >12,5 | ||
| „ >x | ||||
| 2e | (ort | 140 | ||
| 9Af | 2-Py | 4,6 | ||
| lpy = | * pyridin | |||
| Th = | thiofen | |||
| Fu = | furan |
Vzhledem k tomu, že T-buňky hrají hlavní roli při imunní odezvě sloučeniny podle vynálezu, je možné je uplatnit pro imunoregulaci autoimunních onemocnění, jako jsou například rheumatická arthritida, systemiclký lupus erythematosus, zánětlivá střevní onemocnění, roztroušená skleróza, myastemie, transplantace, juvenilní diabetes, nádory a virová onemocnění. Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu umožňují vyrobit prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I pro léčení onemocnění, jako jsou například autoimunní onemocnění, charakterizovaná abnormální imunní odezvou u teplokrevných zvířat. Proto vlastnosti sloučenin podle vynálezu se mohou využít při podávání těchto látek teplokrevným zvířatům v účinných dávkách ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku v množství alespoň asi 0,1 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky je možno připravit jakýmkoliv vhodným způsobem, s výhodou s inertním nosičem pro podávání orální, parenterální, ofthalmické, lokální nebo ve formě čípků.
Například sloučeniny podle vynálezu je možné připravit ve formě jednotkových dávkovačích forem, jako jsou například tablety nebo sirupy, přičemž se tyto látky mísí s inertním farmaceutickým nosičem, jako je například laktóza nebo obvyklý sirup, přičemž se použije metod známých z dosavadního stavu techniky. Pro dávkové formy tvořené injekcemi se látky podle vynálezu mísí s pomocnými prostředky jako jsou voda ,propylenglykol, podzemnicový olej, sezamový olej a podobně. V těchto dávkovačích formách je obsah účinné látky v rozmezí asi od 0,05 do 0,5 gramu na jednotkovou dávku.
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů provedení.
Příklad 1A
Způsob přípravy 2-amino-9-[ (2-thienyl)methyl ] -6-chlorpur inu
Směs 2-amino-6-chlorpurinu (Aldrich Chemical Co.) (7,47 g, 0,44 molu], uhličitanu draselného (6,64 g, 0,048 molu) a 3-thenylbromidu (viz US patent č. 3 746 724) (7,8 g, 0,044 molu) v dimethylformamidu (200 ml), byla míchána pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Tato směs byla potom zfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha za použití vakua. Potom byl přidán ethylether a vzniklá sraženina se oddělila filtrací. Takto byla z'skána směs
7-substituovaného a 9-substituovaného chlorpurinu. Vzorek čistého 9-isomeru byl připraven chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž bylo jako elučního činidla použito směsi 5% methanolu v methylenchloridu. Tímto způsobem byl tento 9-isomer oddělen od 7-isomeru. Vzorek ana284281 lytické kvality byl získán krystalizací ze směsi acetonu a methanolu. Výtěžek byl
2,36 g, teplota tání za měknutí byla 185 °C (za rozkladu) a potom nastalo tavení v rozmezí od 203 do 204 °C (za rozkladu).
Příklad 1B
Postup z příkladu 1A, byl zopakován a byly připraveny tyto 2-amino-9-[ (heteroaryl) methyl ]-6-chlorpuriny nebo 2-amino-9-[ (substituovaný heteroaryl) methyl] -6-chlorpuriny, přičemž se vycházelo ze vhodných heteroarylmethylhalogenidů nebo substituovaných heteroarylmethylhalogenidů:
2-amino-9-[ (2,5-dimethyl-3-thienyl )methyl]-6-chlorpurin, teplota tání od 190 do 192 °C [výchozí sloučenina, tj. 2,5-dimethyl-3-thenylchlorid, byla připravena postupem známým z literatury, viz Buu-Hoi a Nguyen-Hoan, Rec. Trav. Chim., 68,5 (1949)].
2-amino-9-(3-f uranylmethyl)-6-chlorpurin [výchozí sloučenina, tj. 3-furylchlorid, byla připravena postupem známým z literatury, viz. S. P. Tanis, Tet. Letts., 23, 3 115 (1982)].
P ř í k 1 a d 2
Postupuje-li se způsobem podle příkladu uvedeného svrchu, vyrobí se 8-amino-9-[(3-pyridyljmethyljguanin o teplotě tání vyšší než 300°C.
Dále byly analogicky rovněž připraveny tyto sloučeniny a) až e):
a) 8-amino-9-(2-thenyl)guanin neboli 8-amino-9-[ (2-thienyl) methyl ]guanin ve formě hydrochloridové soli s 0,5 HzO, o teplotě tání 223 až 226 °C (za rozkladu),
b) monohydrát 9-amino-9-(2-furanylmethyl jguaninmonohydrochloridu o teplotě tání 197 až 199 °C (za rozkladu),
c) monohydrát 8-amino-9-[ (3-thienyI)methyl jguaninmonohydrochloridu o teplotě tání 275 až 278 °C (za rozkladu),
d) 8-amino-9- [ (3-methyl-2-thienyl) methyl ]guanin . 0,25 HžO, o teplotě tání 290° Celsia (za rozkladu),
e) 8-amino-9- [ (benzo/b/thien-3-yl) methyl Jguanin . 0,5 H/O, o teplotě tání vyšší než 300 °C (za rozkladu).
Výchozí sloučeniny, použité při těchto postupech jsou vesměs běžně obchodně přístupné látky (například u firmy Aldrich Chemical Company).
Příklad 3
Způsob přípravy 2-amino-4[ (/2-thienyl/methyl) amino ] -5- (f ormamido) -6-pyrimidinolu
2-amino-6-chlor-4-pyrimidmol ve formě monohydrátu (85%, 100,0 g, 0,5197 molu] byl suspendován iv methoxyethanolu (v 700 mililitrech), přičemž k takto připravené suspenzi byl přidán 2-thiofenmethyIamin (96%, 61,3 g, 0,5197 molu). Takto získaná směs byla potom zahřívána na teplo iu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, přičemž potom bylo přidáno 73 ml triethylaminu (d = 0,726, 0,52 molu) a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem pokračovalo potom po dobu dalších 18 hodin. Reakce byla sledována chromalograficky v tenké vrstvě, přičemž bylo použilo směsi 20% methanolu a trichlormetbanu. Získaná reakční směs se vylila do ledové vody (1 000 ml), zředila kyselinou oclnvou (400 ml) a potom zpracovala roztokem dusitanu sodného (80 g, 1,16 molu) ve vodě (300 ml). Tato směs byla potom míchána po dobu 4 hodin při teplotě mrštnosti, a získaná výsledná červenavě zbarvená nitrososloučenina odpovídající ve schématu obecnému vzorci X byla potom oddělena odfiltrováním a nakonec byla promyta vodou (reakce byla sledována pozorováním barevné změny při tvorbě sraženiny).
Takto získaný surový nitrosopyrimidin 0becného vzorce X, což je sloučenina uvedená výše v reakčním schématu, kde n znamená 1, m je nula, R4 a R5 každý představují vodík a substituent Ar znamená 2-thienylovou skupinu, byl potom rozdělen na dvě vsázky, přičemž každá z těchto vsázek byla redukována dithioničitanem sodným (méně než 90%, 70 g, 0,36 molu) ve formamidu (300 ml) a 90% kyselinou mravenčí (300 ml) při teplotě 80 °C, přičemž vše se potom vařilo po dobu 20 minut. V této fázi zpracovávání byla teplota asi v rozmezí od 130 do 140 CC. Reakce byla dokončena v okamžiku, kdy úplně zmizelo červené zabarvení a vysrážela se anorganická sůl. Reakční směs byla potom zředěna vodou (300 mililitrů) a potom byl opět prováděn var po dobu dalších 30 minut, vzniklá reakční směs byla za horíka zfiltrována a potom ponechána vykrystalizovat v chladíc m boxu. Průběh reakce byl sledován až po dokončení chromatografie na tenké vrstvě (oxid křemičitý, 20% methanol v irichlormethanu). Tímto způsobem byl potom z skán surový N-formyl-derivát, to znamená 2-amino-4 [ (/2-thienyl/methyl) amino ] -5-(formamido)-6-pyrimidinol (100 g) byl potom odfiltrován, promyt vodou a usušen, přičemž tato sloučenina byla potom po užita pro další stupeň zpracování bez dalšího čištění.
Příklad 3 A
Postup popsaný v příkladu 3 byl opakován při přípravě 2-amino-[ (/3-thienyl/-methyl) amino ] -5- (formamido) -6-pyrimidinolu. Vycházelo se z 3-thiofenmethylaminu a 2-amino-6-chlor-4-pyrimidinolu.
Příklad 4
Způsob přípravy 2-amlno-4-[ (/2-furanylmethy 1/amino))-5-( f or mamido) -6-pyrimidinolu
Směs 2-amino-6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinolu (J. Chem. Soc., 1962, str. 4 186) (31,5 gramu, 0,15 molu), methanolu (1 200 ml) a furfurylaminu (29,1 g, 0,3 molu) byla míchána a refluxována pod dus^ovou atmosférou po dobu 6 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, zfiltrována, promyta vodou a sušena na vzduchu, přičemž bylo získáno 34,43 g žluté pevné látky o teplotě tání v rozmezí od 286 do 289 CC (za rozkladu), která byla potom použita pro následující reakci.
Surový nitropyrimidin (33,9 g, 0,135 molu) byl suspendován ve formamidu (290 mililitrů) a 88% kyselině mravenčí (145 mililitrů), přičemž potom byla tato směs zahřáta na teplotu 80 °C. K této horké suspenzi o teplotě 80 až 85 °C byl přidáván pomalým způsobem dithioničitan sodný (57 gramů, 0,327 molu) během 50 minut a potom byla teplota směsi udržována na přibližně 85 °C po dobu dalších 30 minut, dále byla směs zředěna vroucí vodou (1 200 ml) a opět byla zahřívána při teplotě okolo 85 °C po dobu dalších 20 minut, přičemž se vytvořily červenožluté krystalky. Produkt byl zfiltrován, promyt vodou a sušen oxidem fosforečným za vakua přes noc. Výtěžek činil 23,4 g, přičemž teplota tání takto získaného produktu byla 246 až 247 C'C (za rozkladu). Ve většině případů byly tyto sloučeniny převáděny reakčními stupni bez charakterizace.
Příklad 4 A
Postup z příkladu 1 byl opakován, pro přípravu následujících 2-amino-4-[ (/heteroar yl/methyl) amino ] -5- (formamido) -6-pyrimidinolů nebo 2-amino-4-[ (/substituovaný heteroaryl/methyl jamino ] -5- (f ormamido) -6-pyrimidinolů (viz tabulka č. 1), přičemž se vycházelo ze vhodných heteroarylmethylaminů nebo substituovaných heteroarylmethylaminů a 2-amino-6-chlor-5-nitro-4-pyridinolu.
Ar (název)
Ar (vzorec)
2-thienyl
3-thienyl
3-furanyl (2-thienyl) methyl
3-methyl-2-thienyl
2-methyl-3-thienyl
‘CHs
5-methyl-2-thienyl
Ar (vzorec)
Ar (název) neboli
2-pyridinyl benzo[b]thien-2-yl
2-thiazolyl
4-thiazolyl (3-tliienyl) methyl
5-methyl-3-tliienyl
5-methyl-2-f uranyl
4-methyl-3-thienyl
4-methyl-2-thienyl
Příklad 5
Způsob přípravy 2,5-diamino-4-[ (2-thienylmethy 1) amino ] pyr imidin-6-ol dihydrochloridu sloučeniny obecného vzorce IVa, ve kterém n znamená 1, m je nula, R-i a Rs představují atom vodíku a Ar je thienyl.
N-formylový derivát v surovém stavu připravený postupem podle příkladu 3 (40 g, 0,1508 molu) se suspendoval v bezvodém methanolu (500 ml) a tímto roztokem byl potom veden plynný proud suchého chlorovodíku, přičemž tento roztok byl zahříván na teplotu varu. Tato reakce byla prováděna po dobu 2,5 hodiny, přičemž vznikl čirý roztok, ze kterého vykrystalovala krystalická sraženina. Směs se ochladila na ledové lázni a potom zfiltrovala, přičemž byla získána požadovaná sůl, tj. 2,5-diamino-4- [ (2-thienylmethy 1) amino ] pyrimidin-6-ol-dihydrochloridu (28,6 g). Odpařením matečného louhu bylo získáno další množství této soli (8,65 g). Celkový výtěžek byl 37,25 g (79 %). Tato látka byla v dalším postupu použita bez dalšího přečišťování.
V alternativním provedení byl N-formylový derivát zahříván pod zpětným chladičem s 5% methanolickým roztokem chlorovodíku, přičemž byla získána požadovaná diaminodihydrochloridová sůl.
Příklad 5 A
Postup podle příkladu 5 byl zopakován a byly připraveny následující 2,5-diamino-[ (/heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl/methyl) amino ] pyridin-6-dl-dihydrochloridy (viz tabulka 2). Při těchto postupech se vycházelo ze vhodných 2-amino-4-[ (/heteroaryl nebo substituovaný heteroar yl/methyl) amino ] -5- (for mamido) -6-pyrň midinolů (viz tabuka 1).
I
TABULKA 2
NH, neboli
HCl
NH
L
Ar
Ar (název)
3-thienyl
2- furanyl
3- furanyl (2-thienyl) methyl
3- methyl-2-thienyl
2-methyl-3-thienyl
5-methyl-2-thienyl
2-pyridinyl benzo[b]thien-2-yl
2-thiazolyl
4- thiazolyl (3-thienyl) methyl
5- methyl-3-thienyl
5-methyl-2-furanyl
4-methyl-3-thienyl
4-methyl-2-thienyl
Ar (vzorec)
Příklad 6
Způsob přípravy methylj[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-4- (/2-thienyl/amino) -5-pyrimidinyl/amino]thioxomethyl'karhamátu (sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R6 značí methylovou skupinu, n je 1, m je nula, R4 a Rs každý znamená atom vodíku a Ar znamená 2-thienylovou skupinu).
Surová dihydrochloridová sůl, připravená postupem podle příkladu 5 (37,2 g, 0,12 molu) se suspendovala ve vodě (300 ml) a potom byla zalkalizována směsí koncentrovaného hydroxidu amonného a 97% hydrazinu v poměru 3:1, (v 40 ml), přičemž byla získána volná báze, Ikterá se sušila oxidem fosforečným po dobu 20 hodin. Výtěžek činil 26,1 g (97 %) báze, která je ve výše uvedeném reakčním schématu uváděna jako sloučenina obecného vzorce IVb, ve kterém n, m, Rs, Rs a Ar mají shora uvedený význam. Tato volná báze byla nestabilní.
Suspenze thiokyanátu draselného (18,1 g, 0,186 molu) v acetonitrilu (250 ml) se zpracovala s methylclilorformiátem (99 %), (13,8 ml, 0,177 molu), a směs byla zahřívána při varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, potom byla ochlazena a zfiltrována za účelem odstranění anorganických solí. Světle žlutý filtrát, se míchal přes noc při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Je nutno poznamenat, že je třeba dbát toho, aby veškerý methyl-chlorformiát zreagoval před dalším zpracováním. K takto získanému roztoku methoxykarbonylisothiokyanátu byla přidána vysušená báze (26,1 g), přičemž v míchání se pokračovalo po dobu dalších 36 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Průběh této reakce byl sledován ke zjištění ukončení reakce pomocí chromatografie na tenké vrstvě (oxid křemičitý, methanol v trichlormethanu). Získaný produkt byl odfiltrován a jaromyt methanolem a byl získán thiomočoivinový derivát, tj. methyl(![2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-4-(/2-thionylmethyl/ainino)-5-pyrimidinyl]aminojthioxomethyl/karbamát. Výtěžek byl 37,4 g (96 proč.), přičemž teplota tání byla 225 až 226 CC (96,6% čistota pomocí kapalinové chromatografie prováděné za vysokého tlaku).
V alternativním provedení byly nitropyrimidiny nebo nitrosopyrimidiny katalyticky redukovány, a potom ihned byla provedena reakce s ethoxylkarbonylisothiokyanátem, za vzniku thiomočovinového derivátu.
Tato látka byla potom použita v následujícím stupni, aniž by bylo prováděno její přečíslování.
Příklad 6 A
Postup jako je popsán v příkladu 6 se zopakuje, aby se získaly methyl- (nebo ethyl) -(([ 2-amino-l,6-dihydro-6-oco-4- (/heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl/methyl) amino ] -5-pyrimidinylJamino)thioxomethyl//karbamáty (tabulka 3), přičemž se vycházelo ze vhodných 2,5-di.amino-4-{[ (heteroaryl ) methyl j aminojpyrimidin-6-dichloridů nebo z 2,5-diamino-4-{[(substituovaný heteroaryl) methyl ] amino[ipyrimidin-6-ol-dihydrochloridů (tabulka 2).
TABULKA 3
.nh-c-nhcoor6 'NH .(· .
—Ar
Ar (název) neboli Ar (vzorec)
Re
| 2-thienyl | -O | ethyl |
| 3-thienyl | CH3 | |
| 2-furanyl | CH3 | |
| 3-furanyl | 4 | CH3 teplota tání 246—249 (za rozkladu) |
ZB 4 28 1
Ar (název) neboli Ar (vzorec)
Re (2-thienyl) methyl
2-methyl-3-thienyl
5-methyl-2-thienyl
2-methyl-2-thienyl
2-pyrldinyl benzo[b]thien-2-yl ,2-thiazolyl
4- thiazolyl (3-thienyl) methyl
5- methyl-3-thienyl
5-methyl-2-furanyl
4-methyl-3-thienyl
4-methyl-2-thienyl
CH3 teplota tání 234—239 °C (za rozkladu)
CH3 teplota tání 235—237 QC (za rozkladu)
CH3 teplota tání 227—230 °C (za rozkladu) ethyl
CH3
CH3
CHs teplota tání 214—215 CC
CH3 teplota tání 217—218 °C
CHs
CHs
CHs teplota tání 228-229 °C (za rozkladu)
CH3, ethyl
CHs, ethyl
Příklad 7
Způsob přípravy methylf5-amino-7-[ (2-thlenylmethyl) amino ] oxazolo (5,4-d) pyrimidin-2-yl[karbamátu (sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R6 značí methylovou skupinu, n je 1, m je nula, Rd a Rs představují každý atom vodíku a Ar znamená 2-thienylovou skupinu).
Směs thiomočovinového derivátu, připraveného postupem podle příkladu 6 (35 g, 0,096 molu) a N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu (59,4 g, 0,288 molu) byla suspendována v bezvodém dimethylformamidu (1800 ml) a míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Průběh reakce ,byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (oxid křemičitý, 20% methanol v trichlormethanu). Použitý dimethylformamid byl zcela vypuzen za použití vakua, zbytek byl potom dvakrát triturován methylenchloridem. Byl získán požadovaný kanbamát, tj. methyl-{5-amino-7- [ (2-thienylmethyl) amino [oxazolo (5,4-d) 264281 pyrimidin-2-yVkarbamát ve výtěžku 27,8 g (90 %), teplota tání tohoto produktu byla 300 °C. Čistota produktu zjištěná kapalinovou chromatografií za vysokého tlaku byla 97,6 %.
Tato látka byla potom použita v dalším stupni zpracovávání bez dalšího přečišťování.
Příklad 7 A
Postup z příkladu 14 se opakoval pro přípravu methyl-) (nebo ethyl )-(5-amino-7-{[ (heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl j methyl jaminojoxazolo (5,4-d jpyrimidin-2-yl)karbamátů (tabulka 4), přičemž še použilo vhodných výchozích methyl- (nebo ethyl )-//({2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-4-[ (/heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl/methyl j amino ] -5-pyrimidinyl}amino)thioxomethyl//karbamátů (tabulka 3).
Ar (název)
2- thienyl
3- thienyl
2-furanyl
3-furanyl (2-thienyl )methyl
2-methyl-3-thienyl
5-methyl-2-thienyl
2-pyridinyl benzo[b]thien-2-yl
2-thiazolyl
4-thiazolyl
TABULKA 4 neboli
í: <
S.-
Re ethyl
CHe
CH3
CH3 teplota tání 288—291 °C (za rozkladu)
CH3 teplota tání >270°C (za rozkladu)
CH3 teplota tání >270°C (za rozkladu)
CHs, ethyl teplota tání >250cC (za rozkladu)
CH3
CH3
CHs
CH3
Ar (název) neboli Ar (vzorec)
R6 (3-thienyl) methyl
5-methyl-3-thienyl
CH3
CH3
5-methyl-2-furanyl
CH3
5-methyl-2-thienyl
5-methyl-3-thienyl
4-methyl-2-thienyl
CH3, ethyl
CH3 ethyl teplota tání >260 °C (za rozkladu)
Příklad 8
Způsob přípravy methyl-[2-amino-6,9-dihydro-6-oxo-9- (2-thienylmethyl-lH-purin-8-yl]karbamátu (sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu vzorce NHCOOR6, Ikde Re značí methylovou skupinu, n je nula, m je nula, Rí a Rs každý představují atom vodíku a Ar znamená 2-thienylovou skupinu).
Směs oxazolokarbamátu, který byl připraven postupem podle příkladu 7 (25 g, 0,078 molu) a bezvodého uhličitanu draselného, byla suspendována v bezvodém methanolu a potom byla tato směs zahřívána k ivaru pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě, analogickou, jako byla použita v předchozím příkladu. Reakční směs byla potom odpařena do sucha za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn v roztoku chloridu amonného (16,8 g, 0,312 molu) ve vodě (200 ml). Výsledná sraženina byla oddělena a vysušena, přičemž bylo získáno 24,39 g methyl- [2-amino-6,9-dihydro-6-oxo-9-(2-thienylmethyl)-lH-pyrid-8-yl]lkarbamátu, který byl částečně znečištěn 8-aminosloučeninou. V tomto příkladu bylo získáno 89,58 % karbamátu a 9,54 % 8-aminosloučeniny, tj. 8-amino-9-[ (2-thienyl j methyl ]guaninu obecného vzorce I, ve kterém R3 je aminoskupina a ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam.
Tato látka byla potom použita v následujícím stupni bez dalšího přečišťování.
Příklad 8 A
Postup podle příkladu 8 byl opakován, pro přípravu dále uvedených methyl- (nebo ethyl )-(2-amino-6,9-dihydro-6-oxo-9-[(heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl )methyl-lH-purin-8-yl]}karbamátů (tabulka 5), přičemž se vycházelo ze vhodných methyí(nebo ethyl)-(5-amino-7-{((heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl)methyl] aminojoxazolo (5,4-d) pyrimidin-2-yl)karbamátů (tabulka 4).
Ar (název)
TABULKA 5
O
V”NH C00Re h2n W
L.Ar neboli Ar (vzorec)
R&
2- thienyl
3- thienyl
2- furanyl
3- furanyl (2-thienyl) methyl
2-methyl-3-thienyl
5-methyl-2-thienyl
2-pyridinyl
benzo [ b ] thien-2-yl
2-thlazolyl
4-thiazolyl (3-thienyl) methyl
5-methyl-3-thienyl
5-methyl-2-f uranyl
JÍA
n.
CH,
ethyl teplota tání 250 °C (za rozkladu)
CHs
CH3 teplota tání >300°C (za rozkladu)
CH3 teplota tání >270 °C (za rozkladu)
CHs
CH3
CH3, ethyl teplota tání >250 °C (za rozkladu)
CH3
CHs
CH3
CH3
CH3
CH3
CHs teplota tání 250 °'C (za rozkladu)
Příklad 9
Způsob přípravy 8-amino-9-[ (2-thienyl)methyljguaninu (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 značí aminoskupinu, n je 1, m je nula, každý ze substituentů R4 a R5 znamená atom vodíku a Ar značí thienylovou skupinu].
Surový karbamát, připravený v příkladu 8 (89,5 % karbamátu a 9,5 % 8-aminosloučeniny, 20,39 g, 0,064 molu), byl suspendován v isopropanolu (125 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové (125 ml, 0,125 molu), přičemž směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 20 hodin. Průběh této reakce byl sledován chromatograficky na tenké vrstvě (oxid křemičitý, 20% methanol v trichlormethanu, CH3CN : : kyselina octová : voda v poměru 8:1:1), dokud se nevytvořil čirý roztok. Po ochlazení vykrystalizoval z tohoto roztoku produkt. Výtěžek činil 15,1 g (76 %). Čistota tohoto produktu stanovená metodou kapalinové chromatografie za vysokého tlaku odpovídala 98 %, přičemž teplota tání produktu byla 219 až 222 °C (za rozkladu).
Hydrolýza se také prováděla v 10% methanolickém roztoku hydroxidu sodného za varu pod zpětným chladičem, a potom následovala neutralizace a rekrystalizace ze vhodného rozpouštědla.
Příklad 9 A
Postup z příkladu 9 se zopakoval pro přípravu dále uvedených 8-amino-9-[ (heteroaryl)methylJguaninů nebo 8-amino-9-[(substituovaný heteroaryl)methylJguaninů (tabulka 6). Při přípravě se vycházelo ze vhodných methyl- (nebo ethyl)-12-amino-6,9-dlhydro-6-oxo-9-[ (heteroaryl)methyl-lH-purln-8-yl]karbamátů nebo methyl- (nebo ethyl) -{2-amino-6,9-dihydr O-6-OXO-9- [ (substituovaný heteroaryl) methyl ] -lH-purin-8-yljkarbamátů (tabulka 5).
TABULKA 6
Sloučenina
Ar (název) neboli
X
Teplota tání (°C)
| 2-furanyl | HCl | 253—257 | ||
| a | 3-thienyl | HCl. H2O | 275—278 (za rozkladu) |
| b | 3-furanyl | 0 | HCl | 293—294 (za rozkladu) |
| c | (2-thienyl)methyl | HCl. H2O | 153—155 (za rozkladu) | |
| d | 2-methyl-3- -thienyl | Hý | HCl | 266—268 (za rozkladu) |
4 2 Β 1
Sloučenina
Ar [název) neboli
Ar (vzorec)
Teplota tání (°C) e 5-methyl-2-thienyl
CH:,
HCl . 0,25 HzO
260 f 2-pyridinyl
1,5 HCl. 0,25 ΗΌ 270—272 (za rozkladu) g benzo(b)thien-2-yl
0,25 HzO >300 (za rozkladu) h 2-thiazolyl i 4-thiazolyí j (3-thienyl)methyl k 5-methyl-3-thienyl
| 1,2 HCl . 1,2 HzO | >250 |
| 1,1 HCl. 0,3 H2O | >250 |
| 0,9 HCl . HzO | 177-183 (za rozkladu) |
| HCl. 0,5 H2O | 212—215 (za rozkladu) |
5-methyl-2-f uranyl
HCl. 1,15 HzO ch3
212—214 (za rozkladu) m 4-methyl-3-thienyl
CH,
0.9 HCl . 1,25 H?O
240 (za rozkladu) n 4-methyl-2-thienyl
Příklad 10
Způsob přípravy 9-[ (3-pyridinyl jmethyl]guaninu
Pyridylmethylamin (15,8 ml, 0,1517 molu) byl přidán k suspenzi 2-amino-6-ch!or-4-hydroxy-5-nitropyrimidinu (14,45 g, 0,0758 molu) v isopropanolu (600 ml). Takto připravená směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Tím vykrystaloval produkt, tj. 2-amino-4-hydroxy-6- [ (3-pyridyl)methylamino] -5-nitropyrimidin. Tento produkt byl potom odfiltrován, promyt vodou a usušen na vzcfuchu.
Surový nitropyrimidin (25,32 g] u výše uvedeného stupně byl suspendován ve formamidu (150 ml) a 90% kyselině mravenčí (50 ml) a suspenze byla zahřáta na teplotu 70 °C na vodní lázni. K suspenzi byl opatrně přidán dithioničitan sodný, a potom se vše vařilo po dobu 15 až 20 minut. Reakční směs byla potom zředěna horkou vodou (300 ml), potom byla zpracována s aktivním uhlím a poté byla zahřívána k varu po dobu 20 až 25 minut, získaná směs se zfiltrovala (přes celit), ochladila a nakonec odpařila za sníženého tlaku, čímž byl získán formamido-pyridin, který byl oddělen filtrací, promyt acetonem a vysušen za použití vakua při teplotě 56 °C.
Výše uvedený produkt byl potom opětně suspendován ve formamidu (100 ml) a v kyselině mravenčí (8 ml) a potom byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Potom byla směs vylita do 400 ml vody a ledu a nakonec byla zfiltrována. Po dvou krystalizacích z vroucí vody byl ztokán analytický vzorek požadovaného produktu (4,5 g) o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Příklad 11
Postup popsaný v příkladu 1 byl zopakován pro získání následujících 9-(heteroaryljmethylguaninů nebo 9-(substituovaných heteroaryljmethylguaninů, přičemž se vycházelo ze vhodných hetenoarylmethylaminů nebo ze substituovaných heteroarylmethylaminů:
9-(2-thienylmethyljguanin, teplota tání vyšší než 300 :C,
9-[ (2-pyridinyl)methyl jguanin, teplota tání vyšší než 300 °C,
9-(2-furanylmethyl Jguanin, teplota tání 296 až 299 °C, (za rozkladu), [známá sloučenina, viz J. Am. Chem. Soc., 81, 3 046 (1959)],
9-[ (3-teplota-2-thienyl) methyl] guanin, teplota tání vyšší než 250 °C (za rozkladu),
9-[ (2-methyl-3-thienyl) methyl] guanin, teplota tání vyšší než 270 °C (za rozkladu),
9- [ (benzo/b/thienyl-3-yl) methyl jguanin, teplota tání vyšší než 300°C (za rozkladu),
9-(3-thienylmethylJguanin, teplota tání 320 až 322CC (za rozkladu).
P ř í k 1 a d 12
Způsob přípravy 9-[(5-ethyl-2-thienyl)methyl ]guaninu
Monohydrát 2-aniino-6-chior-4-primidinolu (22,96 g, 0,1193 molu) byl suspendován v methoxyethanolu (300 ml), přičemž k takto připravené suspenzi byl přidán 5-ethyl-2-thienylamin (16,58 g, 0,1193 molu), který byl připraven z 2-ethylthiofenu podle postupu popsaného v literatuře [J. Am, Chem. Soc., 70, 4 018 (1948)]. Výsledný roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, potom bylo přidáno
16,8 ml triethylaminu a vše bylo opět zahříváno pod zpětným chladičem po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla vylita do směsi vody a ledu (600 ml), zředěna kyselinou octovou (100 ml) a poté zpracována s roztokem dusitanu sodného (16 gramů] ve vodě (100 ml). Získaná směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a výsledná lososově zbarvená nitrososloučenina byla potom oddělena filtrací a promyta vodou.
Surový nitrosopyrimidin byl potom redukován dithioničitanem sodným ive formaml· du (200 ml) a v 90% kyselině mravenčí (100 ml] při teplotě 70 °C a vše se poté vařilo po dobu 20 minut. Takto získaná reakční směs byla zředěna vodou (300 ml), přičemž ve varu se pokračovalo dalších 30 minut, potom zflltrovala za horka a nakonec byla ponechána vykrystalovat v chladicím boxu. Surový N-formylový derivát (28 g), který byl oddělen filtrací, se promyje vodou a vysušil na vzduchu a nakonec byla provedena cyklizační reakce s kyselinou mravenčí (10 ml) a formamidem (100 mlj při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Horká reakční směs byla vylita do 500 ml ledové vody, čímž byl získán surový guanin, který byl potom přečištěn rozpuštěním ve vroucí 1,5N kyselině chlorovoďkové, potom bylo1 provedeno zpracování s clktivním uhlím a nakonec vysrážení hydroxidem amonným. Surový guanin byl potom opětně rozpuštěn v horkém IN roztoku hydroxidu sodného, potom bylo provedeno' zpracování s aktivním uhlím, které bylo potom odfiltrováno a filtrát byl okyselen kyselinou octovou, čímž byl získán požadovaný produkt.
Claims (7)
1. Způsob výroby purinových derivátů obecného vzorce I kde
Ri znamená atom síry, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce SH, y n A l e z u
Rž znamená atom vod'ku nebo skupinu vzorce NHR, ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu vzorce CORs, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou, kde arylová skupina má výše uvedený význam a alkylový řetězec obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupi264281 nu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo skupinu vzorce NHR, ve kterém R představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce CORs, ve kterém Rs má výše uvedený význam, n značí 0 nebo 1, m značí 0, 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že m nebo n je alespoň 1,
R4 a Rs navzájem nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyslkupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou, kde arylová skupina má výše uvedený význam a alkylový řetězec obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Ar znamená 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyrldyl nebo 2-, 4nebo 5-thiazolyl, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo bazické soli s výjimkou sloučenin, kde substituentem Rt je hydroxyskupina, substituentem Ri je aminoskupina, substituentem R3 je atom vodíku, n je nula, m je jedna a substituentem Ar je 2-furanylová skupina, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (lil) kde
Rí, Rs, Re, n, m a Ar mají výše uvedený význam, nechá reagovat za teploty místnosti s bazickou látkou, jako například uhličitanem draselným, v alkoholickém rozpouštědle, jako například methanolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená hydroxyskupinu a
R3 znamená skupinu vzorce NHCORs, kde
Re je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina vymezená výše nebo arylalkylová skupina vymezená výše, přičemž potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I, kde Ri znamená hydroxyskupinu a ostatní symboly mají výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, kde Ri znamená skupinu vzorce S nebo SH a ostatní symboly mají výše uvedený význam, nebo popřípadě na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo bazickou sůl.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se ťm, že se příslušná sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s bazickou látkou při teplotě místnosti, za vzniku derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde
Ri znamená skupinu vzorce OH nebo SH,
R2 značí atom vodíku nebo aminoskupínu,
R3 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo aminoskupínu, n značí nulu nebo 1, m značí nulu nebo 1, přičemž n nebo m musí být jedna,
R4 a Rs navzájem nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ar značí 2-furanylovou skupinu nebo 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, nebo 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu nebo také 2-furanylovou skupinu nebo 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, vazbou —C=C—C=C— připojenou k přilehlým atomům uhhku za vzniku benzoskupiny, nebo atomem halogenu, načež se získaná sloučenina popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo bazickou sůl.
3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se příslušná sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s bazickou látkou při teplotě místnosti za vzniku derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde
Ri znamená hydroxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo aminoskupínu, n značí 1, m značí 1 a
Ar znamená 2-furanylovou skupinu nebo
3- furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo
4- pyridylovou skupinu, nebo dále znamená 2-furanylovou skupinu nebo 3-furanylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupi264281 nu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nebo vazbou —C=C—C=C— připojenou k přilehlým atomům uhlíku a vytvářející tak benzoskupinu.
4. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se příslušná sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat při teplotě místnosti s bazickou látkou za vzniku derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde Ar znamená 2-furanylovou skupinu nebo 3-furanylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
5. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se příslušná sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat při teplotě místnosti s bazickou látkou za vzniku derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde Ar znamená 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu substituovanou me38 thylovou skupinou nebo ethylovou skupino ,a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
6. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se příslušná sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat při teplotě místnosti s bazickou látkou za vzniku derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde Ar znamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou a ostatní suibstituenty mají význam uvedený v bodě 3.
7. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se příslušná sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat při teplotě matností s bazickou látkou za vzniku derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde Ar znamená 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS866210A CS264281B2 (cs) | 1985-08-22 | 1986-08-26 | Způsob výroby purinových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/767,202 US4772606A (en) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Purine derivatives |
| CS857242A CS264266B2 (en) | 1985-08-22 | 1985-10-10 | Process for preparing derivatives of purine |
| CS866210A CS264281B2 (cs) | 1985-08-22 | 1986-08-26 | Způsob výroby purinových derivátů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS621086A2 CS621086A2 (en) | 1988-09-16 |
| CS264281B2 true CS264281B2 (cs) | 1989-06-13 |
Family
ID=25746466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866210A CS264281B2 (cs) | 1985-08-22 | 1986-08-26 | Způsob výroby purinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS264281B2 (cs) |
-
1986
- 1986-08-26 CS CS866210A patent/CS264281B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS621086A2 (en) | 1988-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4772606A (en) | Purine derivatives | |
| US5866702A (en) | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 | |
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| JP4205168B2 (ja) | ピリミジン誘導体およびその製造法 | |
| US20040254183A1 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines inhibiting h. pylori infections | |
| TWI469977B (zh) | ７－苯氧基唍羧酸衍生物 | |
| SK134096A3 (en) | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties | |
| KR20000005037A (ko) | 아릴아미노 융합된 피리딘 및 피리미딘 | |
| KR20010006350A (ko) | 신규 화합물 | |
| CA2326357A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| EP0178178A2 (en) | Purine derivatives | |
| JP2005508955A (ja) | ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体 | |
| SE436357B (sv) | Forfarande for framstellning av pyrimido/6,1-a/isokinolin-4-on-derivat | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| SK90698A3 (en) | Process for preparing 2,4-dihydroxypyridine and 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine | |
| US4952693A (en) | Oxazolo-pyrimidine derivatives | |
| CA1293727C (en) | 9-deazaguanines | |
| NO180049B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner | |
| CZ20033079A3 (cs) | Léčiva s obsahem derivátů adenosinu k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetu | |
| EP1515972B1 (en) | Amide substituted xanthine derivatives with gluconeogenesis modulating activity | |
| IL97656A (en) | 1,3-dipropyl-8-aralkyl-xanthine derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CS264281B2 (cs) | Způsob výroby purinových derivátů | |
| KR910000415B1 (ko) | 하이드록시 피리미딘의 아실 유도체 | |
| US5281708A (en) | 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP | |
| JPS61137886A (ja) | プリン誘導体 |