CZ20033079A3 - Léčiva s obsahem derivátů adenosinu k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetu - Google Patents

Léčiva s obsahem derivátů adenosinu k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetu Download PDF

Info

Publication number
CZ20033079A3
CZ20033079A3 CZ20033079A CZ20033079A CZ20033079A3 CZ 20033079 A3 CZ20033079 A3 CZ 20033079A3 CZ 20033079 A CZ20033079 A CZ 20033079A CZ 20033079 A CZ20033079 A CZ 20033079A CZ 20033079 A3 CZ20033079 A3 CZ 20033079A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylamino
purin
diol
pyrrolidin
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
CZ20033079A
Other languages
English (en)
Inventor
Herlingáandreas
Jähneágerhard
Myersámichaelár
Maguireámartináp
Spadaáalfredáp
Ewingáwilliamár
Paulsáheinzáw
Choi@Sledeskiáyongámi
Original Assignee
AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH filed Critical AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH
Publication of CZ20033079A3 publication Critical patent/CZ20033079A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použiti sloučenin odvozených od adenosinu a jeho analogů obecného vzorce I
k přípravě léčiv k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetů.
Dosavadní stav techniky
Adenosin vykazuje široké spektrum fyziologických a farmakologických účinků, zahrnující značné ovlivňování kardiovaskulárních a renálních funkcí. U živočichů a člověka způsobuje intravenózní injekce adenosinového nukleotidu hypotenzi.
Fyziologické a farmakologické účinky adenosinu jsou zprostředkovány specifickými receptory umístěnými na povrchu buněk. Byly identifikovány čtyři subtypy adenosinových receptorů označované jako Αχ, A2a, A2b a A3 receptory. The Αχ receptor inhibuje tvorbu cAMP pomocí suprese aktivity adenylátcyklázy, zatímco stimulace A2 receptorů aktivitu adenylátcyklázy activity a intracelulární cAMP zvyšuje. Zdá se, že každý receptor zprostředkovává specifické účinky adenosinu v různých tkáních: například se zdá, že vaskulární účinky adenosinu jsou • · zprostředkovávány stimulací A2 receptorů, což podporuje pozitivní korelace mezi tvorbou cAMP a vasorelaxací u izolovaného vaskulárního hladkého svalu ošetřeného adenosinem; zatímco stimulace kardiálních Αχ receptorů snižuje tvorbu cAMP v srdci, což přispívá k negativním dromotropním, inotropním a chronotropním kardiálním účinkům. V souladu s tím podávání adenosinu, na rozdíl od většiny vasodilatátorů, nezpůsobuje reflexní tachykardii.
Adenosin rovněž vykazuje značný vliv an renální funkce. Intrarenální infúze adenosinu způsobuje přechodný pokles renálního krevního průtoku a vzestup odporu renálních cév. Při kontinuální infúzi adenosine se renální krevní průtok vrací na kontrolní hladiny a odpor renálních cév se snižuje. Počáteční renální odezvy na adenosin ve smyslu vasokonstrikce nejsou způsobeny přímýmy vasokonstrikčními účinky nukleotidu, podílí se na nich však interakce mezi adenosinem a systémem reninangiotensin.
Adenosin je považován za primární fyziologický mediátor reaktivní hyperémie a autoregulace koronárního řečiště při odezvě na ischémii myokardu. Bylo publikováno, že koronární endotel vykazuje adenosinové A2 receptors napojené na adenylátcyklázu, které jsou aktivovány souběžně s vzestupem koronárního průtoku, a že receptory kardiomyocytů jsou převážně subtypu Αχ a jsou spojeny s bradykardií. V souladu s tím adenosin nabízí jedinečný mechanismus terapie ischémie.
Kardiovaskulární odezvy na adenosin jsou krátkodobé, a to kvůli rychlé absorpci a metabolismu endogenního nukleotidu. Oproti tomu jsou analogy adenosinu vůči metabolickému odbourání rezistntnější, a bylo o nich publikováno, že vyvolávají stálé změny arteriálního tlaku a srdeční frekvence.
Adenosinové sloučeniny obecného vzorce I použitelné jako antihypertenzivní, kardioprotektivní, antiischemická a antilipolytická činidla jsou známé z dokumentu EP A 0 912 520.
Bylo syntetizováno několik silných, metabolicky stabilních analogů adenosinu, které vykazují různý stupeň selektivity vůči výše uvedeným dvoum subtypům receptorů. Agonisty adenosinu obecně vykazují vyšší selektivitu vůči Αχ receptorům, v porovnání s A2 receptory. Cyklopentyladenosin (CPA) a R-fenylisopropyladenosin (R-PIA) jaou standardní agonisty adenosinu, které vykazují značnou selektivitu vůči Αχ receptoru (poměr Α2/Αχ = 780, respektive 106). Oproti tomu je N-5'-ethylkarboxamidoadenosin (NECA) silným agonistou receptoru A2 (Ki-12 nmol) , vykazuje však rovněž afinitu vůči Αχ receptoru (Ki-6,3 nmol; poměr Α2/Αχ = 1,87). Donedávna byl nejvíce selektivním dostupným A2 agonistou CV-1808 (Α2/Αχ =0,19), i když byla tato sloučenina, pokud jde o její afinitu vůči A2 receptoru, desetkrát silnější než NECA. Nedávný vývoj přinesl novější sloučeniny, které jsou velmi silnými a selektivními A2 agonisty (Ki = 3 až 8 nmol pro Αχ; poměr Α2/Αχ = 0, 027 až 0,042) (C. E. Můller a T. Scior, Pharmaceutica Acta Hevetiae 68 (1993) 77 až 111).
V literatuře byly popsány různé N6-aryl- a N6-heteroarylalkylsubstituované adenosiny a substituované (2-amino a 2hydroxy)adenosiny, o nichž bylo řečeno, že vykazují různé farmakologické účinky, včetně účinků na srdce a krevní oběh. Viz například britská patentová přihláška 1,123,245, německá přihláška 2,136,624, německá přihláška 2,059,922, US patent č. 4,501,735, EP publikace č. 0139358 (popisující N6-[geminální diarylsubstituované-alkyl]adenosiny), EP-A-0 305 643 (popisující, že N6-heterocyklicky substituované deriváty adenosinu vykazují kardiální vasodilatační účinky), německá přihláška 2,131,938 (popisující aryl- a heteroarylalkylhydrazinylové deriváty adenosinu), německá přihláška 2,151,013 (popisující N6-aryl- a heteroarylsubstituované adenosiny) a německá přihláška 2,205,002 (popisující adenosiny s N6-substituenty zahrnující kruhové struktury s můstky připojující atom dusíku
N6 k substituentům zahrnujícím thienylovou skupinu).
US patent č. 4,954,504 a EP publikace č. 0267878 genericky popisují, že carbocyklické ribózové analogy adenosinu a jejich farmaceuticky přijatelné estery, substituované v poloze 2 nebo/a N6 aryl-nižší alkylovými skupinami, včetně thienyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrothiopyranyl-, a bicyklikých benzokondenzovaných pěti- nebo šestičlenných nasycených heterocyklyl-nižší alkyl-derivátů, vykazují vlastnosti agonistů adenosinového receptorů. Adenosinové analogy se substituenty thienylového typu jsou popsány v EP publikaci č. 0277917 (popisující N6-substituované 2-heteroarylalkylaminosubstituované adenosiny, včetně 2-[ (2-[thien-2-yl]ethyl)amino] substituovaného adenosinu), německé přihlášce 2,139,107 (popisující N6-[benzothienylmethyl]adenosin), PCT dokumentu WO 85/04882 (popisujícího, že N6-heterocyklylalkyl-substituované deriváty N6-[2-(2-thienyl)ethyl]amino-9-(D-ribofuravykazují kardiovaskulární vasodilatační účinky, a že N6-chirální substituenty vykazují zvýšené účinky), publikované přihlášce EP č. 0232813 (popisující, že N6-(l-substituovaný thienyl)cyklopropylmethylsubstituované adenosiny vykazují kardiovaskulární účinky), US patentu č. 4,683,223 (popisujícím, že N6-benzothiopyranylsubstituované adenosiny vykazují antihypertenzivní účinky), PCT dokumentech WO 88/03147 a WO 88/03148 (popisujících, že N6-[2-aryl-2-(thien-2-yl)]ethylsubstituované adenosiny vykazují antihypertenzivní vlastnosti), US patentech č. 4,636,493 a 4,600,707 (popisujících, že N6-benzothienylethylsubstituované adenosiny vykazují antihypertenzivní vlastnosti).
adenosinu, včetně nosyl)-9H-purinu,
O adenosin-5'-karboxamidech se v US patentu č. 3,914,415 píše, že je lze využít jako antihypertenzivní a antianginózní činidla, zatímco US patent č. 4,738,954 uvádí, že • ·
N6-substituované aryl- a arylalkyladenosine-5'-ethylkarboxamidy vykazují různé kardiální a antihypertenzivní schopnosti.
N6-alkyl-2'-O-alkyladenosinech se EP publikaci č. 0,378,518 a UK patentové přihlášce č. 2,226,027 uvádí, že vykazují antihypertenzivní účinky. Rovněž o N6-alkyl-2' , 3' -di-O-alkyladenosinech se uvádí, že jsou použitelné jako antihypertenzivní činidla, a to v US patentu 4,843,066.
O adenosin-5'-(N-substituovaných)karboxamidech a jejich karboxylátových esterech a Nl-oxidech se uvádí, že jsou koronárními vasodilatátory, Stein a kol., J. Med. Chem. 1980, 23, 313 až 319 a J. Med. Chem. 19 (10), 1180 (1976). O adenosin-5'-karboxamidech a jejich Nl-oxidech se rovněž uvádí, že jsou jedy pro malé živočichy, a to v US patentu č. 4,167,565.
N6-substituované adenosiny a analogy použitelné při léčení poruch gastrointestinální motility byly popsány v publikovaných EP přihláškách č.. 0423776 a 0423777.
N6-heterocyklylalkylové sloučeniny odvozené od adenosinu a jeho analogů a jejich použití při léčení hypertenze a ischémie myokardu, jejich použití jako kardioprotektivních činidel, která zlepšují ischemická poranění nebo velikost infarktu myokardu, jež je výsledkem ischémie myokardu, jejich použití jako antilipolytických činidel, která snižují plazmatické hladiny lipidů, sérové hladiny triglyceridů a plazmatické hladiny cholesterolu, jsou popsány v EP-A 0 758 897. N6-heterocyklylové sloučeniny odvozené od adenosinu a jeho analogů, a jejich použití při léčení ischémie myokardu a hypertenze, jsou rovněž popsány v US patentu č. 5,364,862 podaném 2. října 1992.
Věří se, že se uváděná toxicita, CNS vlastnosti a zvýšení srdeční frekvence spojené s analogy adenosinu podílejí na komplikacích bránícím vývoji komerčních antihypertenzivních/an• · • · • ·
• · tiischemických činidel na bázi analogů adenosinu. Předkládaný vynález se týká skupiny metabolicky stabilních analogů adenosinu a jejich derivátů, které vykazuji neočekávaně žádoucí farmakologické vlastnosti, tj. jsou antilipolytickými činidly s jedinečným terapeutickým profilem.
Překvapivě bylo zjištěno, že adenosinové sloučeniny mohou prostřednictvím stimulace adenosinového receptoru Αχ na adipocytech inhibovat periferní lipolýzu uložených triglyceridů, a tak mohou způsobovat bezprostřední pokles plazmatických volných mastných kyselin. Tento antilipolytický účinek způsobuje bezprostřední nástup ve smyslu zlepšení insulinové senzitivity u insulin-rezistentních savců, včetně člověka. Proto jsou agonisty adenosinu použitelné jako léčiva k léčení syndromu insulinové rezistence, jakož i jako antidiabetika u insulin-rezistentních diabetiků.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití adenosinových sloučenin obecného vzorce I
R6N—X—Y (I) ve kterém
K znamená Ν, N->0, nebo CH;
Q znamená skupinu CH2 nebo 0;
• ·
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, allylovou skupinu, 2-methylallylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;
kde je atom dusíku kruhu X substituovaný skupinou Y;
E znamená 0 nebo S;
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, substituovanou heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu;
nap nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, s tou výhradou, že n + p činí alespoň 1;
znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, thioacylovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu,
N-C skupinu
R2 nebo R3O-CH2;
Ri, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;
Ά znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo skupinu OR';
• ·
- 8 B znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo skupinu OR;
R' a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkyl karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou B znamenají skupinu OR', R společně tvořit skupinu , kde
Rc znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, skupinu nebo, pokud A a respektive OR, mohou R' a
O' ΰ
H OR, skupinu Rd R® , kde
Rd a Re nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány mohou tvořit 1,1-cykloalkylovou skupinu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelného profarmaka, jejich N-oxidu, jejich hydrátu nebo jejich solvátu k přípravě léčiva k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetů.
Pokud není uvedeno jinak, mají následující termíny použité výše a v rámci předkládaného vynálezu následující významy:
Acylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu alkyl-C=O. Thioacylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu alkyl-C=S. Výhodnými acylovými a thioacylovými skupinami jsou nižší alkanoylové a nižší thioalkanoylové
skupiny obsahující od 1 do přibližně 6 uhlíkových atomů v alkylové skupině.
Alkylová skupina znamená nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být přímá nebo rozvětvená a obsahuje v řetězci přibližně 1 až přibližně 20 uhlíkových atomů. Výhodné alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahovat přibližně 1 až přibližně 10 uhlíkových atomů v řetězci. Termín rozvětvená znamená, že je na přímý alkylový řetězec navázána nižší alkylová skupina, jako methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina.
Nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až přibližně 6 uhlíkových atomů.
Cykloalkylová skupina znamená alifatický kruh obsahující 3 až přibližně 10 uhlíkových atomů v kruhu. Výhodné cykloalkylové skupiny obsahují v kruhu 4 až přibližně 7 uhlíkových atomů.
Karbamoylová skupina znamená skupinu 021,1 ° . Termíny alkylarbamoylová skupina a dialkylkarbamoylová skupina znamenají, že je dusíkový atom karbamoylové skupiny substituovaný jednou, respektive dvěma alkylovými skupinami.
Karboxylové skupina znamená skupinu COOH.
Alkoxyskupina znamená skupinu alkyl-O, ve které má termín alkyl výše popsaný význam. Výhodné jsou nižší alkoxyskupiny. K příkladným skupinám patří methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina a n-butoxyskupina.
Alkoxyalkylová skupina znamená alkylovou skupinu, jak je výše popsaná, substituovanou alkoxyskupinou, jak je popsaná výše.
Alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu alkoxy-C=0.
Aralkylová skupina znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, kde termín arylová skupina znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu. Substituovaná aralkylová skupina a substituovaná arylová skupina znamená, že je arylová skupina nebo aryl část aralkylová skupiny substituovaná jedním nebo více substituenty, ke kterým patří alkylové skupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, kyanoskupiny, alkylaminoskupiny, atomy halogenů, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, merkaptylové skupiny, alkylmerkaptylové skupiny, trihalogenalkylové skupiny, karboxyalkýlové skupiny nebo karbamoylové skupiny.
Aralkoxykarbonylová skupina znamená skupinu aralkyl-O-C=O.
Aryloxykarbonylová skupina znamená skupinu aryl-O-C=O.
Karbalkoxyskupina znamená karboxylový substituent esterifikovaný alkoholem obecného vzorce ΟηΗ2η+ιΟΗ, kde n nabývá hodnoty od 1 do přibližně 6.
Halogen (nebo halo) znamená chlor (chloro), fluor (fluoro), brom (bromo) nebo jod (jodo).
Heterocyklylová skupina znamená přibližně čtyř- až přibližně desetičlennou kruhovou strukturu, ve které je jeden nebo více z atomů v kruhu jiný prvek než uhlík, např. dusík, kyslík nebo síra. Heterocyklylová skupina může být aromatická nebo nearomatická, tj. může být nasycená nebo částečně či plně nenasycená.
• · · · · ·
K výhodným heterocyklylovým skupinám patří pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina a morfolinylová skupina.
Substituovaná heterocyklylová skupina znaméná, že je heterocyklylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty, přičemž k těmto substituentům patří alkoxyskupiny, alkylaminoskupiny, arylové skupiny, karbalkoxyskupiny, karbamoylové skupiny, kyanoskupiny, atomy halogenů, heterocyklylové skupiny, trihalogenmethylové skupiny, hydroxyskupiny, merkaptylové skupiny, alkylmerkaptylové skupiny nebo nitroskupiny.
Hydroxyalkylová skupina znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou. Výhodné jsou hydroxy-nižší alkylové skupiny. K příkladným výhodným skupinám patří hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxypropylová skupina a 3-hydroxypropylová skupina.
Profarmakum znamená sloučeninu, která se in vivo rychle přeměňuje za vzniku mateřské peptidové sloučeniny, například hydrolýzou v krvi. Farmaceuticky přijatelné profarmakum znamená sloučeninu, která je, v rámci důkladného medicínského posouzení, vhodná pro farmaceutické použití u pacienta, bez nevhodné toxicity, iritace, alergické odpovědi apod., a je při zamýšleném použití účinná, včetně farmaceuticky přijatelného esteru, jakož i form s amfoterní ionty, ppokud je to možné, peptidových sloučenin podle vynálezu. Farmaceuticky přijatelná profarmaka podle vynálezu jsou popsána v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, sv. 14 A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association
9 9 9 · · 9
9 9
9 9 • 99 9
9 · 9
99 and Pergamem Press, 1987, kteréžto dokumenty jsou zde oba zahrnuty zmínkou.
Solvát předkládaného rozpouštědla, iontové a znamená fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s jednou nebo více molekulami
Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně kovalentní vazby, včetně vodíkového můstku.
V určitých případech bude solvát schopný izolace, například pokud je jedna nebo více molekul rozpouštědla zabudována(o) v krystalové mřížce krystalické pevné látky. Termín solvát zahrnuje solváty fáze roztoku i izolovatelné solváty. K příkladným solvátům patří ethanoláty, methanoláty apod. Hydrát je solvát, v němž je(jsou) molekulou(ami) rozpouštědla molekula(y) H20.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální (asymetrické) centra. Vynález zahrnuje jednotlivé stereoisomery a jejich směsi. Jednotlivé isomery se připravují nebo izolují způsoby v oboru dobře známými nebo způsoby zde popisovanými.
Zde popisované sloučeniny lze použít ve formě volné báze, ve formě adiční soli s kyselinou nebo jako hydráty. Všechny tyto formy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Adiční soli s kyselinami jsou pro použití jednoduše vhodnější formou. V praxi se použití solné formy přirozeně rovná použití bazické formy. Ke kyselinám, které lze použít k přípravě adičních solí s kyselinou, patří výhodně kyseliny, které při kombinaci s volnou bází vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli, tj. soli, jejichž anion je vůči příjemci ve farmaceutických dávkách soli netoxický, takže příznivé antihypertenzivní, kardioprotektivní, antiischemické a antilipolytické účinky vytvářené volnou bází nejsou rušeny vedlejšími účinky připsatelnými aniontům. Ačkoliv jsou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu výhodné, jsou veškeré adiční soli s kyselinami použitelné jako zdroje volné bazické formy, i když je konkrétní sůl sama o sobě žádoucí pouze jako meziprodukt, například, ·· ···· ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· pokud se sůl vytváří pouze za účelem purifikace a identifikace, nebo pokud se používá jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli pomocí metod iontové výměny. Farmaceuticky přijatelnými solemi jsou v rámci předkládaného vynálezu soli odvozené os následujících kyselin: minerálních kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová; a organických kyselin, jako jsou kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina fumarová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová apod. Příslušené adiční soli s kyselinami zahrnují následující: hydrochlorid, sulfát, fosfát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartarát, methansulfonát, fumarát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, cyklohexylsulfonát, respektive chinát.
Adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu se vhodně připravují buď rozpuštěním volné báze ve vodném nebo vodně-alkoholovém roztoku nebo jiných vhodných rozpouštědlech obsahujících příslušnou kyselinu a izolací soli z roztoku odpařením, nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, v kterémžto případě se sůl odděluje přímo nebo ji lze získat koncentrací roztoku.
Rozsah obecného vzorce I zahrnuje skupiny sloučenin, které lze obecně charakterizovat jako N6-substituované adenosiny; N6-substituované karbocyklické adenosiny (nebo alternativně dihydroxy[N6-substituované-9-adenyl]cyklopentany) a jejich N-oxidy; a N6-substituované-N'-1-deazaaristeromyciny (nebo dihydroxy[N7-substituované[4,5-b]imidazopyridyl]Do rozsahu obecného vzorce I spadají rovněž
5'-alkylkarboxamidové deriváty adenosinů, adenosinů a 1-deazaaristeromycinů, deriváty uvedených skupin, v nichž je (jsou) jedna nebo obě z 2- či 3-hydroxylových skupin cyklopentanového kruhu nebo, v případě alternativně cyklopentany) karbocyklických sloučenin výše •9 9999
- 14 skupin sloučenin obsahujících ribózovou část, 2'- či 3'- hydroxylových skupin ribózového kruhu substituovaná(é). Tyto deriváty mohou samy o sobě zahrnovat biologicky účinnou chemickou jednotku použitelnou při léčení hypertenze a ischémie myokardu, a jako kardioprotektivní a antilipolytická činidla, nebo mohou působit jako profarmaka takových biologicky účinných sloučenin, které se z nich vytvářejí za fyziologických podmínek.
K příkladným sloučeninám pro použití patří:
(2R, 3R, 4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)-pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -5-hydroxymethyl-2-(6-(1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(5'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-3-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -5-hydroxymethyl-2-[6-(fenylpyrrolidin-3(S)-ylamino) purin-9-yl] tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(l-pyridin-2-ylpyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-methylpyridin-2-yl)-pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, ·· ····
(2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-thiofen-2-ylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-methylmerkaptopyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -5-hydroxymethyl-2‘- [6- [1- (6-methoxypyrimidin-4-yl)Pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-methoxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, ethylamid kyseliny (1S,2R,3S, 4R)-2,3-dihydroxy-4-[6-[1-{5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentankarboxylové , (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)piperidin-4-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3S)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol-dihydrochlorid, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3R)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol,
4(R)-l-benzyl-4-[9-((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-2-on-hydrochlorid, (IR,2S,3R,5S)-5-methyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, • · (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol,
4(S)-l-benzyl-4-[9-((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-2-on-hydrochlorid, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(chinolin-3-yl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(fenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol,
4-[3(S)—[9—((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-l-yl]benzonitril, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(isochinolin-l-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromchinolin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]-purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-isopropoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, • · (IR,2S,3R,5R)-5-isopropoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3 (S) -ylamino] purin-9-yl] cyklopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(6-methoxypyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S, 3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[l-fenylpyrrolidin-3-(S)-ylamino] purin-9-yl] cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(l-benzyl-pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(l-benzyl-pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l, 2-diol, • · · ·
1(S)-methylpropylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-{6-[1-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl}cyklopentankarboxylové a
1(R)-methylpropylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-{6- [1-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl}cyklopentankarboxylové.
Výhodná skupina sloučenin pro použití je popsána obecným vzorcem I, ve kterém K znamená N, T je hydroxymethylová skupina nebo methoxymethylová skupina, A a B znamenají hydroxy skupinu, (ri— n
X je skupina ' P , a n + p je 3 nebo 4, a zahrnuje též farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. K příkladným sloučeninám této výhodné skupiny patří:
(2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-(6-(1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(5'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-3-ylamino)-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(fenylpyrrolidin-3(S)-ylamino) purin-9-yl] tetrahydrofuran-3, 4-diol, • · · ·
(2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6- (l-pyridin-2-ylpyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6—[1—(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-methylpyridin-2-yl) -pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-thiofen-2-ylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R, 4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-methylmerkaptopyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(6-methoxypyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-methoxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)piperidin-4-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3S)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol-dihydrochlorid, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3R)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, » ·
(IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(chinolin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(fenyl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol,
4-[3(S)-[9-((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-l-yl]benzonitril, (1R,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(isochinolin-l-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[l-(6-bromchinolin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR, 2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S,3R, 5R) -3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, • · • ·
(IR, 2S, 3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(6-methoxypyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S, 3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S) -ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino] purin-9-yl] -5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (1R,2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino] purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR, 2S, 3R,5R)-5-methoxymethyl-3- [ 6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1- (4-chlorfenyl)pyrrolidin-3 (S) -ylamino] purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-[l-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-[l-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-methoxymethyl-3- [6-[l-fenylpyrrolidin-3-(S)-ylamino] purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R,5R)-3-[6-(l-benzylpyrrolidin-3(S)-ylamino) purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol a (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-(l-benzylpyrrolidin-3(S)-ylamino) purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol.
Jiná výhodná skupina sloučenin k použití je popsána obecným vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu CH2, K je N, T je R1\ ° ZN-C skupina obecného vzorce , kde Ri znamená atom vodíku a
R2 je nižší alkylová skupina, A a B znamenají hydroxyskupinu, X (ri—ν' znamená skupinu ' P,an + pje3 nebo 4, a zahrnuje též farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
K příkladným sloučeninám této další výhodné skupiny sloučenin patří:
ethylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentankarboxylové,
1(S)-methylpropylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-{6- [1- (5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl}cyklopentankarboxylové a
1(R)-methylpropylamid kyseliny (1S, 2R, 3S, 4R)-2,3-dihydroxy-4-{6-[1-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl}cyklopentankarboxylové.
Výhodnější skupinu sloučenin k použití popisuje obecný vzorec I, ve kterém Q znamená skupinu CH2, K je N, T znamená hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu, A a B (ri—X n
znamenají hydroxyskupinu, X znamená skupinu ' P , a n + p je 3 nebo 4, a patří do ní též farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. K příkladným sloučeninám z této výhodnějšískupiny sloučenin patří:
(IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)piperidin-4-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3S) -pyrrolidin-3-ylamino)-purin-9-yl]cyklopentan-1, 2-diol-dihydrochlorid, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3R) -pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol,
0
0 (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(chinolin-3-yl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-(1-(4,5-bistrifluorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(fenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol,
4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-l-yl]benzonitril, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-5-[6-[1-(isochinolin-l-yl) pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromchinolin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R, 5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, • · (1R,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(6-methoxypyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S) — -ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[l-fenylpyrrolidin-3-(S)-ylamino] purin-9-yl ] cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(l-benzylpyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol a (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(l-benzylpyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol.
K nejvýhodnějším sloučeninám pro použiti v rámci předkládaného vynálezu patři:
(IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol a (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol.
·· ····
<·
Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je nezbytné pro dosažení požadovaného biologického účinku, závisí na mnoha faktorech, například na konkrétní vybrané sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podávání a klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti, například 3 až 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může například pohybovat v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, kteroužto dávku lze nejvhodněji podávat jako infúzi od 10 ng do 100 ng na kilogram za minutu. Infúzní roztoky vhodné pro tento účel mohou obsahovat například od 0,1 ng do 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg, na mililitr. Jednotlivé dávky mohou obsahovat například od 1 mg do 10 g účinné látky. Proto mohou ampule pro injekce obsahovat například od 1 mg do 100 mg a jednodávkové přípravky, které lze podávat orálně, jako například tablety nebo kapsle, mohou například obsahovat od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 do 600 mg. V případě farmaceuticky přijatelných solí se výše uvedené hmotnostní údaje vztahují ke hmotnosti soli sloučeniny obecného vzorce I. K profylaxi nebo terapii výše uvedených stavů lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako sloučeniny samotné, výhodně jsou však ve formě farmaceutické kompozice s přijatelným nosičem. Nosič samozřejmě musí být přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s dalšími složkami kompozice a není nebezpečný pro zdraví pacienta. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, či oboje, a formuluje se výhodně se sloučeninou do podoby jediné dávky, například do podoby tablety, která může obsahovat od 0,05 % do 95 % hmotn. účinné látky. Rovněž mohou být přítomny další farmaceuticky účinné látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravovat jednou ze známých farmaceutických metod, které v podstatě sestávají ze smíchání látek s farmakologicky přijatelnými nosiči nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou kompozice vhodné k orálnímu, rektálnímu, topickému, perorálnímu (napřík·· ···· lad sublinguálnímu) a parenterálnímu (například subkutánnímu, intramuskulárnímu, intradermálnímu nebo intravenóznímu) podávání, ačkoliv nejvhodnější způsob podávání závisí v každém případě na povaze a závažnosti léčeného stavu a na povaze v každém případě použité sloučeniny obecného vzorce I. Do rozsahu předkládaného vynálezu spadají rovněž potažené přípravky a potažené přípravky s pomalým uvolňováním. Výhodně jsou přípravky rezistentní vůči kyselinám a žaludeční tekutině. Vhodné potahy rezistentní vůči žaludeční tekutině zahrnují acetátftalát celulózy, polyvinylacetát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podávání mohou být ve formě samostatných jednotek, jako jsou například kapsle, tobolky, cucavé tablety nebo tablety, přičemž každá z nich obsahuje definované množství sloučeniny obecného vzorce I; jako jsou prášky nebo granule; jako jsou roztoky nebo suspenze ve vodné nebo jiné než vodné kapalině; nebo jako emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Tyto kompozice lze, jak již bylo uvedeno, připravovat libovolnou vhodnou farmaceutickou metodou, která zahrnuje stupeň, při němž se účinná látka a nosič (který může sestávat z jedné nebo více přídavných látek) přivedou v kontakt. Obecně se kompozice připravují stejnorodým a homogenním smícháním účinné látky s kapalným nebo/a jemně rozmělněným pevným nosičem a poté se produkt tvaruje, pokud je to nutné. Tak lze například tabletu připravovat pomocí stlačení nebo lisování prášku nebo granulí sloučeniny a, pokud je to vhodné, s jednou nebo více přídavnými látkami. Stlačené tablety lze připravovat tabletováním sloučeniny ve volně tekoucí formě, jako jsou například prášek nebo granule, a, pokud je to vhodné, smíchané s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem nebo/a (větším množstvím) povrchově aktivním(i)/dispergačním(i) činidlem (y), ve vhodném zařízení. Lisované tablety lze připravovat lisováním sloučeniny ve formě prášku zvlhčeného inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení.
• φ · · • · · · « • · φ φ · • φφφ Φ· φφ ·· »φφφ
Farmaceutické kompozice vhodné k perorálnímu (sublinguálnímu) podávání zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I s ochucovadlem, obvykle se sacharózou a arabskou gumou nebo tragakantem, a pastilky, které obsahují sloučeninu v inertní bázi, jako je želatina a glycerol nebo sacharóza a arabská guma.
Farmaceutické kompozice vhodné k parenterálnímu podávání zahrnují výhodně sterilní vodné přípravky sloučeniny obecného vzorce I, které jsou výhodně izotonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto přípravky se výhodně podávají intravenózně, ačkoliv lze podávání provádět rovněž pomocí subkutánní, intramuskulámí nebo intradermální injekce. Tyto přípravky lze výhodně připravit smícháním sloučeniny s vodou a učiněním výsledného roztoku sterilním a izotonickým s krví. Injikovatelné kompozice podle vynálezu obecně obsahují od 0,1 do 5 % hmotn. účinné sloučeniny.
Farmaceutické kompozice vhodné k rektálnímu podávání jsou výhodně ve formě jednodávkových čípků. Tyto lze připravovat smícháním sloučeniny obecného vzorce I s jedním nebo více běžnými pevnými nosiči, například kakaovým máslem, a vytvarováním výsledné směsi.
Farmaceutické kompozice vhodné k topické aplikaci na kůži jsou výhodně ve formě masti, krému, lotion, pasty, spreje, aerosolu nebo oleje. Nosiči, které lze použít, jsou petrolatum, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo více z těchto látek. Účinná látka je obecně přítomna v koncentraci činící od 0,1 do 15 % hmotn. kompozice, například od 0,5 do 2 %.
Možné je rovněž transdermální podávání. Farmaceutické kompozice vhodné k transdermálnímu použití mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné k dlouhodobému těsnému • · kontaktu s epidermis pacienta. Tyto náplasti vhodně obsahují účinnou látku v popřípadě pufrovaném vodném roztoku, rozpuštěnou nebo/a dispergovanou v adhezivu nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky činí přibližně 1 % až 35 %, výhodně přibližně 3 % až 15 %. Jako speciální možnost lze účinnou látku uvolňovaz způsobem popsaným například v Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), pomocí elektrotransportu nebo iontoforézy.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu, nejsou však určeny k jakémukoliv omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Měkké želatinové kapsle obsahující 100 mg účinné látky
kapsli: na kapsli
Účinná látka Frakcionovaná směs triglyceridů 100 mg
z kokosového tuku 400 mg
Obsah kapsle 500 mg
na
Příklad B
Emulze obsahující 60 mg účinné látky na 5 ml:
na 100 ml emulze
Účinná látka
Neutrální olej
Natrumkarboxymethylcelulóza Polyoxyethylenstearát Glycerol, čistý Ochucovadlo
1,2 g
q.s.
0,6 g
q.s.
0,2 až 2,0 g
q.s.
Voda (deionizovaná či destilovaná) do 100 ml
Příklad C
Rektální farmaceutická forma obsahující 40 mg účinné látky na čípek:
na čípek
Účinná látka 40 mg
Čípkový základ do 2 g
Příklad D
Tablety obsahujíc! 40 mg účinné látky na tabletu:
na tabletu
Laktóza 600 mg
Kukuřičný škrob 300 mg
Rozpustný škrob 20 mg
Stearát hořečnatý 40 mg
1000 mg
Příklad E
Potažené tablety obsahující 50 mg účinné látky na tabletu:
na potaženou tabletu
Účinná látka 50 mg
Kukuřičný škrob 100 mg
Laktóza 60 mg
Sek. fosforečnan vápenatý 30 mg
Rozpustný škrob 5 mg
Stearát hořečnatý 10 mg
Koloidní silika 5 mg
260 mg
Příklad F
Následující formulace jsou vhodné pro přípravu obsahu tvrdých želatinových kapslí:
a) Účinná látka Kukuřičný škrob 100 mg 300 mg 400 mg
b) Účinná látka 140 mg
Laktóza 180 mg
Kukuřičný škrob 180 mg
500 mg
Příklad G
Kapky lze připravovat v souladu s následující formulací (100 mg účinné látky v 1 ml = 20 kapek):
Účinná látka 10 g
Methylbenzoát 0.07 g
Ethylbenzoát 0.03 g
Ethanol, 96% čistý 5 ml
Demineralizovaná voda do 100 ml
Sloučeniny podle vynálezu lze připravovat známými způsoby nebo v souladu se sekvencemi reakcí popsanými v dokumentu EP-A 0 912 520.
Po syntéze se sloučeniny podle vynálezu typicky čistí střednětlakou kapalinovou chromatografií (MPLC), na chromatotronu, radiálně akcelerovanou tenkovrstvou chromatografií, bleskovou chromatografi nebo sloupcovou chromatografií přes silikagel nebo Florisilovou matrix, následovanou krystalizací. U sloučenin obecného vzorce I, ve kterém K zanmená N, Q je O a • ·
T znamená skupinu R3O-CH2, zahrnují typické rozpouštědlové systémy systémy chlorform:methanol, ethylacetát:hexan a methylenchlorid:methanol. Eluáty lze krystalizovat z methanolu, ethanolu, ethylacetátu, hexanu nebo chlorformu, atd.
U sloučenin obecného vzorce I, ve kterém K znamená N, Q je 0 a T zanamená skupinu RiR2N-C=O, patří k typickým rozpouštědlovým systémům systém chlorform:methanol. Eluáty lze například krystalizovat z 50 až 100% ethanolu (vodného).
U sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu CH2, K je N nebo CH a T znamená skupinu RiR2N-C=O, patří k typickým rozpouštědlovým systémům systém methylenchlorid:methanol. Eluáty lze krystalizovat z ethylacetátu s nebo bez methanolu, ethanolu či hexanu.
Sloučeniny vyžadující neutralizaci lze neutralizovat mírnou bází, jako je hydrogenuhličitan sodný, což následuje promytí methylenchloridem a solankou. Produkty, které se čistí jako oleje, se někdy před finální krystalizaci triturují systémem hexan/ethanol.
Způsob podle předkládaného vynálezu dále dokreslují a vysvětlují následující příklady.
Příklad 1
Příprava 5'-N-ethyl-2',3'-isopropyliden-N6-chloradenosin-5'-uronamidu
Stupeň 1: N6-Chlor-2', 3'-isopropylidenadenosin
6-Chlorpurinribosid (31,5 g), triethylorthoformiát (73 ml) a TsOH (19,8 g) se míchají v 600 ml acetonu po dobu 2 hodin při pokojové teplotě (RT). Reakční směs se koncentruje ve vakuu, smíchá s ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší se (Na2SO4) a koncentuje za výtěžku N6-chlor-2',3'-isopropylidenadenosinu v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 2: Kyselina N6-chlor-2',3'-isopropylidenadenosin-5'-karboxylová
N6-Chlor-2',3'-isopropylidenadenosin (4,5 g, 13,8 mmol) a 4-hydroxy-2,2,6, 6-tetramethylpiperidinyloxybenzoát (4-hydroxy-TEMPO-benzoát) (0,0381 g, 0,14 mmol) se smíchají v acetonitrilu, k reakční směsi se přidá 5% NaHCO3 (87%) a při 0 až 5 °C se po částech přidá hydrát bromitanu sodného (10,41 g, 55,1 mmol). Reakční směs se poté ponechá ohřát na pokojovou teplotu a roztok se důkladně míchá po dobu 3 hodin. Přidá se 10% roztok kyseliny vinné a vodná vrstva se separuje a extrahuje ethylacetátem (3x). Smíchané organické vrstvy se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x). Bazické vrstvy se smíchají a opětovně okyselí na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodné vrstvy se extrahují ethylacetátem (3x). Smíchané organické vrstvy se poté promyji solankou a suší pomocí síranu hořečnatého. Filtrát se koncentruje na amorfní bílou pevnou látku, koevaporuje se 3 díly toluenu a suší ve vakuu za vzniku kyseliny N6-chlor-2',3'-isopropylidenadenosin-5'-karboxylové.
Stupeň 3: 5'-N-Ethyl-2', 3'-isopropyliden-N6-chloradenosin-5'-uronamid
Kyselina N6-chlor-2',3'-isopropylidenadenosin-5'-karboxylová (4,4 g, 12,9 mmol), triethylamin (1,64 ml, 11,7 mmol) isopropenylchlorformiát (1,28 ml, 11,7 mmol) a methylenchlorid (50 ml) se smíchají za argonu při -10 °C a míchají přibližně 2 minuty. K reakční směsi se přidá ethylamin (0,77 ml, 11,7 mmol) a v míchání se pokračuje další 1 minutu. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vodné vrstvy se promyjí methylenchloridem (3x). Smíchané organické vyrstvy se promyji solankou a suší pomocí síranu • · sodného, filtrují se, odpaří se ve vakuu a reziduum se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluce 3% MeOH/CHCl3, za zisku 5'-N-ethyl-2',3'-isopropyliden-N6-chloradenosin-5'-uronamidu.
1H NMR (300 MHz, (CDC13) d 8,75 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,50 (dd, 2H) , 4,73 (d, 1H) , 3,01 (m, 2H) , 1,63 (s, 1H) , 1,41 (s, 3H), 0,77 (t, 3H).
Příklad 2
Příprava isopropylamidu kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentankarboxylové
Stupeň (1)
15,5 g (54,6 mmol) N-BOC-5,6-dimethylendioxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onu (i) (připraveného jsko ve stupni (6) příkladu 3 níže) se rozpustí v 16 ml isopropylaminu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu přibližně 2 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a reziduum se azeotropuje chlorformem za vzniku bílé pevné látky. Tato pevná lázka se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu, roztok se ochladí na 0 °C, a roztokem se probublává plynný chlorovodík za ochlazování po dobu přibližně 15 minut. Roztok se poté míchá při pokojové teplotě po dobu přibližně 4 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a azeotropuje methanolem, poté chloroformem, za vzniku aminového produktu v podobě hydro······· chloridové soli. Hydrochloridová sůl se rozdělí mezi chlorform a roztok hydrogenuhličitanu sodného, a organická vrstva se promyje solankou, suší, filtruje a přidá se jeden ekvivalent kyseliny benzoové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a reziduum se trituruje v etheru za vzniku požadovaného aminu (ii) zobrazeného výše, v podobě benzoátové soli, o teplotě tání 183 až 184 °C.
Stupeň (2): Příprava
mmol produktu (ii) z příkladu 2, stupeň (1) výše se rozpustí ve 110 ml n-butanolu a 9,7 g 5-amino-4,6-dichlorpyrimidinu, poté se přidá 23 ml triethylaminu a směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, zředí chlorformem a nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná vrtsva se třikrát extrahuje chlorformem, poté dvakrát 10% isopropylalkoholem/chlorformem. Organické vrstvy se smíchají, suší pomocí síranu sodného, filtrují, koncentrují na olej (iii), který se bez dalšího ošetřování použije v dalším stupni.
• ·
Stupeň (3): Příprava
(iv)
Produkt (iii) z příkladu 2, stupeň (2) výše, se vloží do 150 ml n-butylacetátu a přidá se 11,2 g formamidinacetátu. Směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem za argonu po dobu přibližně 9 hodin, za přidávání tří 5,56g porcí formamidinacetátu ve druhé, čtvrté a šesté hodině. Směs se ochladí, zředí ethylacetátem, promyje solankou, vodou, solankou, suší pomocí síranu sodného, filtruje, koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce 40 až 80% ethylacetátem v hexanu, za vzniku požadovaného chlorpurinového produktu (iv) vyobrazeného výše.
400 mg (1,05 mmol) produktu (iv) z příkladu 2, stupeň (3) výše, 0,22 ml (1,57 mmol) triethylaminu a 270 mg (1,16 mmol) 2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-4-trifluormethylpyridinu (připraveného jako v příkladu 3, stupně 1 až 5 níže) se společně rozpustí ve 3 ml ethanolu a roztok se zahřívá za argonu na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 20 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a reziduum se rozdělí mezi chlorform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 4 porcemi chlorformu a smíchané organické vrstvy se suší pomocí síranu sodného, filtrují a odpaří ve vakuu. Reziduum se čistí bleskovou chromatografií, za aplikace vzorku do systému methylenchlorid/ethylacetát (1:1) a eluce 0 až 3% methanolem v ethylacetátu, za vzniku výše vyobrazeného produktu (v) .
Stupeň (5):
Produkt z příkladu 2, stupeň (4) výše se rozpustí ve 2 ml systému methanol/tetrahydrofuran (1:1), přidá se 3,3 ml 1,5N vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu přibližně 20 hodin. Směs se odpaří ve vakuu. Toto výsledné reziduum se vloží do 10 ml 15% isopropylalkoholu/chloroformu, 1 mL IN roztoku hydroxidu sodného a 9 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje 4x 5ml porcemi 15% isopropylalkoholu/chlorformu. Smíchané organické vrstvy se suší pomocí síranu sodného, filtrují a odpaří ve vakuu za zisku isopropylamidu kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentankarboxylové o teplotě tání 227 až 228 °C.
• ·
Příklad 3
Příprava (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diolu
Stupeň (1):
20g (232 mmol) (3S)-(-)-3-aminopyrrolidinu a 26 ml (255 mmol, 1,1 ekv.) benzaldehydu se smíchá ve 250 ml toluenu a zahřívají se k varu pod zpětným chladičem, voda se odstraňuje pomocí Dean-Starkova lapače, a to po dobu přibližně 4,5 hodiny. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 55,7 g (255,2 mmol, 1,1 ekv.) di-terc-butyldikarbonátu, a poté se směs míchá při pokojové teplotě. Směs se koncentruje ve vakuu, míchá s roztokem KHSO4 a třikrát extrahuje etherem. Vodná vrstva se učiní alkalickou a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se promyje solankou a suší pomocí MgSO4, filtruje se a odpaří se ve vakuu za vzniku Nl-BOC-(3S)-(-)-3-aminopyrrolidinu.
Stupeň (2):
34,25 g (183,9 mmol) produktu z příkladu 3, stupeň (1) výše se rozpustí ve 200 ml CH2C12 a přidá se 25 ml (183,9 mmol, 1 ekv.) triethylaminu. Za dusíkové atmosféry se po kapkách přidá 34,7 ml (367,8 mmol, 2 ekv.) acetanhydridu, smě se míchá při pokojové teplotě a rozdělí pomocí systému roztok NaHCO3/CH2Cl2. Organická vrstva se promyje solankou, suší pomocí MgSO4, filtruje, odpaří ve vakuu a produkt se čistí bleskovou chromatografií za eluce 2 až 8% methanolem v methylenu za vzniku Nl-BOC-(3S)-(-)-3-acetylaminopyrrolidinu.
Stupeň (3) :
39,2 g (171,7 mmol) produktu z příkladu 3, stupeň (2) výše se rozpustí ve 400 ml CH2C12 a po kapkách se při teplotě 0 °C
44··
za dusíkové atmosféry přidá 26,46 ml (343,4 mmol, 2 ekv.) kyseliny trifluoroctové (dále TFA). Směs se zahřívá k teplotě varu pod zpětným chladičem, přidá se dalších 26 ml a poté dalších 10 ml TFA, přibližně další 3 hodiny se směs zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem a poté se k odstranění TFA odpaří za vysokého vakua. Reziduum se míchá s bazickou pryskyřicí Amberlite IRA-400 (dále bazická pryskyřice), filtruje, filtrát se rozpustí v methanolu, pomalu se filtruje přes bazickou pryskyřici a filtrát se odpaří za vzniku (3S)-(-)-3-acetylaminopyrrolidinu.
Stupeň (4) :
g (31,2 mmol) produktu z příkladu 3, stupeň (3) výše a 5,19 (40,6 mmol) 2-chlor-5-trifluormethylpyridinu se smíchá v 50 ml ethanolu a přidá se 13 ml (93,6 mmol, 3 ekv.) triethylaminu. Směs se přibližně po dobu 18 hodin zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem, koncentruje se ve vakuu a reziduum se rozdělí mezi methylenchlorid a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje, odpaří ve vakuu a reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce 2 až 5% methanolem v methylenchloridu za vzniku 2-[(3S)-3-acetylaminopyrrolidin-l-yl]-5-trifluormethylpyridinu v podobě pevné látky.
Stupeň (5)
7,52 g (27,5 mmol) produktu z příkladu 3, stupeň (4) výše se smíchá se 75 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 18 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a rozdělí mezi zředěný roztok hydroxidu sodného a methylenchlorid. Organická vrstva se promyje solankou, suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje a odpaří ve vakuu za vzniku 2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-trifluormethylpyridinu.
Stupeň (6):
22,5 g (0,123 mol) (-)-5,6-dimethylenedioxy-2-azabicyklo [2.2.1]heptan-3-onu (vi), 1,5 g 4-dimethylaminopyridinu (dále DMAP), 12,4 g triethylaminu a 37,5 g di-terc-butyldikarbonátu se smíchá v methylenchloridu a míchá se při pokojové teplotě po dobu přibližně 18 hodin. Směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší pomocí síranu sodného, filtruje, koncentruje ve vakuu a reziduum se rekrystalizuje z isopropylalkoholu za vzniku N-BOC-5,6-dimethylendioxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onu (i).
35,6 g (0,125 mol) produktu (i) z příkladu 3, stupeň (6) výše se smíchá se 400 ml methanolu. Za rychlého míchání a ochlazování, a za promývání argonem se ve třech stejných porcích během přibližně 2 hodin přidá celkem 23,8 g (0,63 mol) natriumborohydridu. Směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí mezi 200 ml vody a 300 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se dvakrát
• 99 · -
• 99 • · • · 9 • · • 9 « • • 9 ·
99 99 >· • 9 9 9 9
·· ··· » 9 • · · ·· 99
99 extrahuje ethylacetátem a smíchané organické roztoky se promyjí vodou, solankou, suší se pomocí síranu sodného, filtrují se a koncentrují ve vakuu za vzniku N-BOC-l-amino-2,3-dimethylendioxy-4-hydroxymethylcyklopentanu (vii).
Stupeň (8):
(vii)
g produktu (vii) z příkladu 3, stupeň (7) výše se vloží do 150 ml benzenu. Přidá se 8,8 ml methyljodidu a 33 g oxidu stříbrného a smě se přibližně 18 hodin zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Během 6 hodin se po částech přidá dalších 25 g oxidu stříbrného a dalších 50 ml methyljodidu a směs se přibližně 18 hodin zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se filtruje přes Celíte a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Smíchaný filtrát se koncentruje ve vakuu a reziduum se krystalizuje z hexanu za vzniku požadované methoxymethylové sloučeniny (viii) vyobrazené výše.
Stupeň (9) :
·· ····
Za argonu se 31,6 g produktu (viii) z příkladu 3, stupeň (8) výše rozpustí ve 250 ml horkého bezvodého ethylacetátu. Roztok se ochladí v ledové lázni a po dobu 6 minut se přes roztok probublává plynný chlorovodík. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se přibližně 3 hodiny, poté se koncentruje ve vakuu za vzniku požadovaného amin-hydrochloridu (ix) vyobrazeného výše.
Stupeň (10) :
(ix) (x) (xi)
24,2 g produktu (ix) z příkladu 3, stupeň (9) výše a
42,8 g hydrogenuhličitanu sodného se za argonu smíchá ve 100 ml n-butanolu a přidá se 20,1 g 5-amino-4,6-dichlorpyrimidinu. Směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem přibližně 20 hodin a poté se koncentruje ve vakuu. Reziduum se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší se pomocí síranu hořečnatého, filtruje a koncentruje ve vakuu. Reziduum se vloží do 30% ethylacetatátu v hexanu, protlačí skrze velký bleskový silikagelový promývací sloupec a sloupec se promyje 50% ethylacetátem/hexanem a smíchané filtráty se koncentrují ve vakuu za vzniku požadovaného pyrimidinylaminocyklopentanového produktu (xi) vyobrazeného výše.
♦ ♦ • ·
Stupeň (11):
26,7 g produktu (xi) z příkladu 3, stupeň (10) výše se za argonu smíchá se 125 ml n-butylacetátu. Přidá se 33,5 g formamidinacetátu a směs se přibližně 3 hodiny zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud tenkovrstvá chromatograf ie neukazuje dokončení reakce. Směs se ochladí, rozdělí mezi ethylacetát a solanku a ethylacetátová vrstva se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje a koncentruje ve vakuu. Reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce 30 až 50% ethylacetátem v hexanu za vzniku chlorpurinového produktu (xii) vyobrazeného výše.
(xiii)
7,75 g (22,9 mmol) produktu (xii) z příkladu 3, stupeň (11) výše a 6,35 g (27,4 mmol) 2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-5-trifluormethylpyridinu se smíchá v 20 ml ethanolu a přidá se 6,33 ml triethylaminu. Směs se přibližně 4 hodiny zahřívá v uzavřené nádobě při 105 °C. Směs se ochladí, odpaří ve vakuu a rozdělí mezi methylenchlorid a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrtsva se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje, koncentruje ve vakuu a reziduum se purifikuje bleskovou chromatografií za eluce 4% methanolem v methylenchloridu za vzniku produktu (xiii) vyobrazeného výše.
Stupeň (13) :
10,81 g (20,3 mmol) produktu (xiii) z příkladu 3, stupeň (12) výše se smíchá s 90 ml trifluoracetátu a 10 ml vody, a směs se přibližně 30 minut míchá při pokojové teplotě. TFA se odpaří za vysokého vakua a reziduum se rozdělí mezi methylenchlorid a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridový roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, přidá se isopropylalkohol a roztok se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje, koncentruje ve vakuu a reziduum se podrobí bleskové chromatografií za eluce 5 až 10% methanolem v methylenchloridu. Příslušné frakce se shromáždí, koncentrují a reziduum se krystalizuje z acetonitrilu za vzniku (IR, 2S, 3R, 5R) -5-methoxymethyl-3- [6- [1- (5-trifluormethylpyridin-2-yl) pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diolu o teplotě tání 166 až 168 °C.
Přiklad 4
Příprava (2R, 3R, 4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3 (R) -ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diolu • · · ·
267 mg 2-[ (3R)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-5-trifluormethylpyridinu, 331 mg 6-chlorpurinribosidu, 233 mg triethylaminu a 0,5 ml ethanolu se smíchá a zahřívá přibližně 5 hodin při 100 °C v uzavřené nádobě. Směs se ochladí, rozdělí mezi methylenchlorid (s přídavkem malého množství isopropylalkoholu) a hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje solankou, suší pomocí síranu hořečnatého, odpaří a reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce 5% methanolem v methylenchloridu za vzniku (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diolu v podobě hemihydrátu o teplotě tání 166 až 170 °C.
Příklad 5
Příprava (IR, 2S,3R, 5R) -3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diolu
Stupeň (1):
1,00 g (11,6 mmol) 3(S)-(-)-3-aminopyrrolidinu, 1,35 ml (9,66 mmol) 4-brombenzotrifluoridu, 2,69 g (29 mmol) natrium-terc-butoxidu a 1,01 g (1,16 mmol) PdCl2(P[o-tolyl] 3) 2 (připraveného jako v US patentu č. 4,196,135) se smíchají ve 30 ml toluenu a směs se míchá v uzavřené nádobě při 100 °C přibližně 40 hodin. Směs se ochladí, filtruje, odpaří ve vakuu a reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce pomocí systému 10:1 až 7:1 methylenchlorid/ethanol za vzniku l-(4-trifluormethyl)fenyl-(3S)-pyrrolidin-3-ylaminu.
Stupeň (2):
Roztok 24,7 ml (0,61 mol) methanolu a 50 ml ethylacetátu se za argonu ochladí na 0 °C. Po částech se přidá 43,3 ml (0,61 mol) acetylchloridu a roztok se přibližně 45 minut ponechá dosáhnout pokojové teploty. Tento roztok se opět ochladí v ledu a během přibližně 45 minut se přidá roztok 50,0 g N-BOC-l-amino-2,3-dimethylendioxy-4-hydroxymethyl-cyklopentanu (vii) ve 100 ml ethylacetátu. Roztok se ponechá dosáhnout pokojové teploty a poté se odpaří ve vakuu za vzniku požadovaného amin-hydrochloridu (xiv) vyobrazeného výše.
Stupeň (3): Příprava
38,9 g produktu (xiv) z příkladu 5, stupeň (2) výše a 73 g hydrogenuhličitanu sodného se za argonu smíchá v 150 ml n-butanolu a směs se přibližně 30 minut míchá při pokojové teplotě. Přidá se 34,2 g 5-amino-4, β-dichlorpyrimidinu a smě se přibližně 19 hodin míchá při teplotě varu pod zpětným • · ·
chladičem. Směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se vloží do ethylacetátu a vody. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a smíchaná organická vrstva se promyje solankou, filtruje a koncentruje ve vakuu. Reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce gradientem 30% až 100% ethylacetátu v hexanu za vzniku požadovaného substituovaného chlorpyrimidinu (xv) vyobrazeného výše.
Stupeň (4): Příprava
37,9 g produktu (xv) z příkladu 5, stupeň (3) výše a 25,1 g formamidinacetátu se smíchají ve 250 ml n-butylacetátu a směs se za argonu přibližně 2 hodiny zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž se po přibližně 1 hodině přidá dalších 12,5 g formamidinacetátu a po přibližně 1,5 hodině dalších 10 g. Směs se ochladí, rozdělí mezi ethylacetát a solanku, solanka se extrahuje 3 porcemi ethylacetátu a smíchaná organická vrstva se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje a odpaří ve vakuu. Reziduum se čistí krystalizaci ze systému ethylacetát/hexan za vzniku výše vyobrazeného chlorpurinu (xvi). Reziduum z koncentrace matečného louhu lze čistit bleskovou chromatografií za eluce 80 až 100% ethylacetátem v hexanu ke zlepšení izolace.
·· ··· ·
0,225 g (0,693 mmol) produktu (4) výše, 0,239 g (1,04 mmol)
-pyrrolidin-3-ylaminu ze stupně hydrogenuhličitanu sodného se zahřívá se přibližně 60 hodin chladičem. Směs se filtruje, čistí bleskovou chromatografií methylenchlorid/ethanol, 30:1 až nylaminu (xvii) vyobrazeného výše.
(xvi) z příkladu 5, stupeň 1-(4-trifluormethyl)fenyl-(3S)(1) výše a 0,582 g (6,93 mmol) smíchá ve 20 ml ethanolu a při teplotě varu pod zpětným koncentruje ve vakuu a reziduum se za eluce gradientem systému 10:1, za vzniku pyrrolidi«I φ
φ
Stupeň (6):
0,234 g produktu z příkladu 5, stupeň (5) výše se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se přes noc míchá při pokojové teplotě. Rotok se odpaří ve vakuu a reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce systémem methylenchlorid/ethylacetát (10:1) za vzniku (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-1,2-diolu o teplotě tání 111 až 114 °C.
»·· <
• ·*· ·»
Příklad 6
Příprava 4(S)-l-benzyl-4-[9-((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-2-onu
(xviii)
Stupeň (1): Příprava
O (xix)
7,1 g (24,5 mmol) β-t-butylesteru kyseliny N-t-BOC-L-asparagové se rozpustí ve 120 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 2,73 g (27 mmol) triethylaminu a poté 2,66 g (24,5 mmol) ethylchlorformiátu. Roztok se míchá přibližně 30 minut a přidá se roztok 3,71 g (98,2 mmol) natriumborohydridu ve vodě. Směs se přibližně 17 hodin míchá při pokojové teplotě, koncentruje se ve vakuu a reziduum se zředí ethylacetátem, organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, 10% uhličitanem sodným, solankou a poté se • · ·· · • · suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje, koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce 30% až 50% ethylacetátem v hexanu za vzniku 3(S)-t-butyl-3-BOC-amino-4-hydroxy-n-butanoátu (xix).
Stupeň (2): Příprava
O
H
O
Roztok 0,73 g of dimethylsulfoxidu v 9 ml methylenchloridu se ochladí na -7 0 °C a po kapkách se přidá 31 ml 2M roztoku oxalylchloridu v methylenchloridu. Roztok se míchá přibližně 15 minut a přidá se roztok 0,85 g 3(S)-t-butyl-3-BOC-amino-4-hydroxy-n-butanoátu (xix) v 5 ml methylenchloridu. Po míchání po dobu 45 minut se přidá 1,88 g triethylaminu. Roztok se ponechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá se po dobu 30 minut a poté se zředí ethylacetátem. Roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, 10% uhličitanem sodným a solankou, suší se pomocí síranu hořečnatého, filtruje se a koncentruje ve vakuu za vzniku 3(S)-t-butyl-3-BOC-amino-4-oxo-n-butanoátu (xx).
Stupeň (3):
NH
O (xxi) * · • · a ·» ·«
Produkt (xx) z příkladu 6, stupeň (2) výše se rozpustí v 9 ml methanolu a přidá se 1,34 g benzylamin-hydrochloridu, poté 0,94 g triethylaminu a poté 200 mg 3Á molekulových sít. Roztok se míchá přibližně 45 minut a přidá se roztok 0,23 g chloridu zinečnatého a 0,22 g natriumkyanoborohydridu v 5 ml methanolu. Roztok se míchá přibližně 4 hodiny, přidají se 2 ml IN hydroxidu sodného a poté 10 ml vody, smě se koncentruje na přibližně jednu polovinu objemu a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, solankou, suší se pomocí síranu hořečnatého, filtruje, koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce 30% až 40% ethylacetátem v hexanu za vzniku benzylaminu (xxi) vyobrazeného výše.
Stupeň (4):
0,90 g produktu z příkladu 6, stupeň (3) výše se rozpustí ve 12 ml systému toluen/kyselina octová (10:1) a roztok se přibližně 1,5 hodiny zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se koncentruje ve vakuu a bleskovou chromatografií za eluce 25% až v methylenchloridu za vzniku l-benzyl-4(S)-B0C-amino-2-pyrrolidinonu.
reziduum se čistí 35% ethylacetátem
Stupeň (5)
0,64 g produktu z příkladu 6, stupeň (4) výše se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztok se ochladí na 0 °C. Přibližně 5 minut se roztokem probublává plynný chlorovodík a směs se přibližně 18 hodin míchá při pokojové teplotě. Ke směsi se přidá ether a pomocí filtrace se shromáždí pevná látka za zisku l-benzyl-4(S)-amino-2-pyrrolidinon-hydrochloridu.
* ·
Stupeň (6)
0,33 g chráněného chlorpurinu z příkladu 5, stupeň (4) výše, 0,26 g l-benzyl-4(S)-amino-2-pyrrolidinon-hydrochloridu a 0,29 g triethylaminu se smíchá v 10 ml ethanolu a směs se přibližně 50 hodin zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se rozpustí ve 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přibližně 1 hodinu se míchá při pokojové teplotě. Směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí preparativní HPLC za eluce gradientem 10% acetonitrilu až 60% acetonitrilu ve vodě, obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Příslušné frakce se smíchají, koncentrují a reziduum se rozpustí ve 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a toto se opakuje ještě dvakrát. Toto reziduum se rozpustí v methanolu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a reziduum se trituruje v etheru za vzniku 4 (S)-l-benzyl-4-[9-((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-2-onu v podobě trihydrátu hydrochloridu o teplotě táni 100 °C (dec.).
Příklad 7
Příprava (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diolu
Stupeň (1)
4-Nitrofenol (1,0 g, 7,19 mmol) a triethylamin (3 ml, 21,6 mmol) se společně rozpustí v bezvodém methylenchloridu (10 ml) a roztok se ochladí na -15 °C. Přidá se anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,81 ml, 10,8 mmol) a směs se přibližně 30 minut míchá při teplotě -15 °C. Směs se zředí methylenchloridem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, organická vrstva se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje a koncentruje ve vakuu. Reziduum se čistí bleskovou
chromatografií za eluce methylenchloridem za vzniku 4-nitrofenyl-trifluormethansulfonátu v podobě světle žlusé pevné látky.
Stupeň (2)
3(S)-Amino-l-benzylpyrrolidin (3,0 g, 17,0 mmol) a triethylamin (2,50 ml, 17,9 mmol) se za dusíku společně rozpustí v bezvodém methanolu (17 ml) a po kapkách se přidá ethyltrifluoracetát (2,53 ml, 21,3 mmol). Roztok se přibližně 18 hodin míchá, odpaří se ve vakuu a reziduum se vloží do methylenchloridu. Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se pomocí síranu hořečnatého, filtruje a koncentruje ve vakuu za vzniku l-benzyl-3(S)-trifluoracetylaminopyrrolidinu.
Stupeň (3)
Za dusíku se l-benzyl-3(S)-trifluoracetylaminopyrrolidin (4,59 g, 16,7 mmol) rozpustí v bezvodém methanolu (50 ml) a přidá se di-terc-butyl-dikarbonát (3,68 g, 16,7 mmol) a 10% palladium na uhlí (0,90 g) . Směs se poté míchá za vodíku o atmosférickém tlaku přibližně 5 hodin. Směs se filtruje přes Celíte® za promývání methanolem a filtrát se odpaří ve vakuu. Reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce 5% methanolem v methylenchloridu za vzniku l-BOC-3(S)-trifluoracetylaminopyrrolidinu.
Stupeň (4) l-BOC-3(S)-trifluoracetylaminopyrrolidin (4 g) se rozpustí v methylenchloridu (130 ml) a přidá se kyselina trifluoroctová (19 ml) . Roztok se přibližně 1 hodinu míchá při pokojové teplotě a poté koncentruje ve vakuu. Reziduum se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem.
···· • ·
Smíchané organické vrstvy se suší pomocí síranu hořečnatého, filtrují a odpaří ve vakuu za vzniku 3(S)-trifluoracetylaminopyrrolidinu.
Stupeň (5)
4-Nitrofenyl-trifluormethansulfonát (0,423 g, 1,56 mmol) a triethylamin (0,217 ml, 1,56 mmol) se společně rozpustí v bezvodém acetonitrilu (15 ml) a přidá se 3(S)-trifluoracetylaminopyrrolidin (0,852 g, 4,68 mmol) a směs se přibližně 18 hodin zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí bleskovou chromatografií za eluce gradientem 25% až 50% ethylacetátu v hexanu za vzniku 1-(4-nitro)fenyl-3(S)-trifluoracetylaminopyrrolidinu.
Stupeň (6)
1-(4-Nitro)fenyl-3(S)-trifluoracetylaminopyrrolidin (0,334 g, 1,10 mmol) se smíchá s nasyceným roztokem uhličitanu draselného v systému methanol/voda (2:3) (20 ml), poté se směs přibližně 2 hodiny zahřívá při 55 °C a poté přibližně 18 hodin při pokojové teplotě. Směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se vloží do vody (10 ml) . Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje a odpaří ve vakuu za vzniku 3(S)-amino-1-(4-nitro)fenylpyrrolidinu.
Stupeň (7)
V podstatě za použití postupu popsaného v příkladu 3, stupně 12 a 13, a příkladu 5, stupně 5 a 6, se z 3 (S)-amino-1-(4-nitro)fenylpyrrolidinu připraví (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 119 až 120 °C.
·· φφφφ ♦ · · • · φ • · * • φ φ • φφ
V podstatě za použití postupů výše uvedených v reakčních schématech a příkladech se z příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny pro použití v rámci předkládaného vynálezu:
Příklad 8 (2R, 3R,4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2- [6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol o teplotě tání 154 až 156 °C;
Příklad 9 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol o teplotě tání 153 až 156 °C;
Příklad 10 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2- [6- [1- (4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol o teplotě tání 187 až 190 °C;
Příklad 11 (2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, 153 až 154 °C;
Příklad 12 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-(6-(1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol o teplotě tání 230 až 232 °C;
Příklad 13 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(5'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-3-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol o teplotě tání 113 až 116 °C;
Příklad 14 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(fenylpyrrolidin-3(S)-ylamino) purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
Příklad 15 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(l-pyridin-2-ylpyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol o teplotě tání 193 až 195 °C;
Příklad 16 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol o teplotě tání 121 až 124 °C;
Příklad 17 (2R, 3R, 4S, 5R) -5-hydroxymethyl-2- [6- [1- (5-methylpyridin-2-yl) pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol o teplotě tání 164 až 166 °C;
Příklad 18 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-thiofen-2-ylpyridin-2-yl)Pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, 190 až 192 °C;
·· ····
Příklad 19
• · · 4 • · 4 · (2R, 3R, 4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-methylmerkaptopyridin-2-yl)-pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4diol o teplotě tání 231 až 233 °C;
Příklad 20 (2R, 3R, 4S, 5R) -5-hydroxymethyl-2- [ 6- [1- (6-methoxypyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol o teplotě tání 251 až 253 °C;
Příklad 21 (2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol,
154 až 156 °C;
Příklad 22 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol o teplotě tání 130 °C (dec.);
Příklad 23 (2R, 3R, 4S, 5R) -5-methoxymethyl-2- [6- [1- (5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol o teplotě tání 198 až 200 °C;
Příklad 24
Ethylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl] cyklopentankarboxylové o teplotě tání 135 až 138 °C;
* ·
Příklad 25 (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)piperidin-4-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 126 až 128 °C;
Příklad 26 (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3S)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol-dihydrochlorid o teplotě tání 160 °C (dec.);
Příklad 27 (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, 175 až 177 °C;
Příklad 28 (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3R)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 166 °C (dec.);
Příklad 29 (1R,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 110 až 111 °C;
Příklad 30
4(R)-l-benzyl-4-[9-((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-2-on-hydrochlorid o teplotě tání 110 °C (dec.);
* 4
4
Příklad 31 (IR,2S,3R,5S)-5-methyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 114 až 116 °C;
Příklad 32 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol o teplotě tání 169 až 171 °C;
Příklad 33 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol o teplotě tání 118 až 121 °C;
Příklad 34 (1R,2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 135 až 137 °C;
Příklad 35 (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 110 až 112 °C;
Příklad 36 (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(chinolin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 135 až 138 °C;
»··· • · · • · · · ·· ··
Příklad 37 (IR,2S, 3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol;
Příklad 38 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol o teplotě tání 123 až 126 °C;
Příklad 39 (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(fenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 97 až 99 °C;
Příklad 40
4-[3(S)-[9-((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-l-yl]benzonitril o teplotě tání 140 °C;
Příklad 41 (1R,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(isochinolin-l-yl)pyrrolidin-3 (S) -ylamino] purin-9-yl] cyklopentan-1, 2-diol o teplotě tání 119 až 122 °C;
Příklad 42 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromchinolin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol;
• · « ·
Příklad 43 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol;
Příklad 44 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 140 až 143 °C;
Příklad 45 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol o teplotě tání 180 až 182 °C;
Příklad 46 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol;
Příklad 47 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol;
Příklad 48 (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(6-methoxypyrimidin-4-yl)Pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě tání 118 až 120 °C;
Příklad 49 (IR, 2S,3R, 5R)-5-isopropoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě táni 157 až 158 °C;
Příklad 50 (IR, 2S, 3R,5R)-5-isopropoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, 160 až 161 °C;
Příklad 51 (IR,2S, 3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol o teplotě táni 122 až 124 °C;
Příklad 52 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-methoxymethylcyklopentan-l, 2-diol o teplotě táni 110 až 111 °C;
Příklad 53 (IR, 2S, 3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l, 2-diol o teplotě táni 110 až 112 °C;
Příklad 54 (IR, 2S, 3R, 5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol o teplotě táni 128 °C;
·· ···· ·· ··
Příklad 55 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol o teplotě tání 122 až 125 °C;
Příklad 56 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol o teplotě tání 127 až 130 °C;
Příklad 57 (IR,2S,3R,5R)-3-(6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol o teplotě tání 131 až 133 °C; a
Příklad 58 (1R,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[l-fenylpyrrolidin-3-(S)-ylamino] purin-9-yl] cyklopentan-1, 2-diol o teplotě tání 106 °C.
Příklad 59 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(l-benzyl-pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol o teplotě tání 100 až 102 °C;
Příklad 60 (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(l-benzyl-pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol o teplotě tání 95 až 96 °C.
·· ····
• ·· tt «
• · · • · 44
• · •
• · · • · • •
·· ·· ·« ··· 4 4
• *
Příklad 61
1(S)-methylpropylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-{6-[1-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl } cyklopentankarboxylové o teplotě táni 215 °C (dec.); a
Příklad 62
1(R)-methylpropylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-{6-[1-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl } cyklopentankarboxylové o teplotě táni 206 až 212 °C (dec.).
Aspekty patofyziologie insulinové rezistence a diabetů typu 2
Insulinová rezistence, která se definuje jako stav snížené citlivosti vůči normálním koncentracím cirkulujícího insulinu, je charakteristickým znakem diabetů typu 2 a přispívá k abnormalitám ve svalové tkáni, tukové tkáni a játrech. Insulinová rezistence předchází nástupu diabetů typu 2, který se vyvine, pokud jsou na úrovni pankreatických beta buněk další defekty. Dokud lze periferní insulinovou rezistenci kompenzovat zvýšenou produkcí insulinu, je homeostáza glukózy kompenzovaná. I v nepřítomnosti diabetů typu 2 je insulinová rezistence klíčovým znakem dalších lidských chorobných stavů. Narušený účinek insulinu spojený s hyperinsulinémií vede k širokému spektru abnormalit, včetně zvýšených triglyceridů, nízkých hladin HDL, zvýšené sekrece VLDL, poruch koagulace, zvýšené vaskulární rezistence, změn hladin steroidních hormonů, zeslabení periferního průtoku krve a přírůstku hmotnosti. Proto je insulinová rezistence často spojena s centrální obezitou, hypertenzí, syndromem polycystických vaječníků, dyslipidémií a atherosklerózou (JCI 106, 163 až 164, 2000).
t · • · ··
Insulinová rezistence se vyznačuje:
v tukové tkáni zvýšenou lipolýzou, která vede ke zvýšeným hladinám volných mastných kyselin, které sami o sobě přispíváj í:
ke sníženému využívání glukózy ve svalech, ke zvýšenému přítoku mastných kyselin k játrům, což následně zvyšuje produkci VLDL, a k narušení sekrece insulinu z beta buněk, v játrech zvýšenou jaterní produkcí glukózy a sekrecí VLDL, což vede k hyperglykémii, respektive hypertriglyceridémii, ve svalech sníženou mírou využívání glukózy, což přispívá k hyperglykémii.
Inhibice periferní lipolýzy pomocí TGL 749 (agonista adenosinového Al receptoru) vede ke snížení plazmatických volných mastných kyselin (primární farmakologický účinek). Snížená dostupnost volných mastných kyselin pro svaly zvyšuje využití glukózy a snižuje produkci VLDL v játrech, což doprovázejí snížené plazmatické triglyceridy (sekundární farmakologický účinek) .
Měření antilipolytického účinku
Antilipolytický účinek sloučenin obecného vzorce I ukazuje tabulka 1.
• ·
Tabulka 1
Příklad č. Lípo ecso [nm]
2 10, 88
3 5,62
5 2
6 267
7 2, 82
18 2,24
20 1,37
21 2,43
22 3,07
26 178,0
29 3,57
31 247,0
32 00 °
33 4,2
34 3,3
35 48,0
37 2,8
38 114,0
39 17,6
40 10,5
41 182,0
42 30,0
44 226, 0
46 92,5
47 129, 0
50 365,0
51 18,6
52 17,0
53 18,6
54 27,8
55 3,3
56 2,4
57 63,5
61 18,0
»*
9' ·
Měření plazmatických lipidů (volné mastné kyseliny, triglyceridy, cholesterol) u anestetizovaných krys
Plazmatické hladiny lipidů byly měřeny u anestetizovaných krys. Stručně, krysy byly anestetizovány intraperitoneální injekcí pentobarbitalu sodného (60 mg/kg), byly u nich provedena tracheotomie a jedna jugulární véna každé krysy byla kanylována pro intravenózní podávání (injekce bolu nebo infúze). Anestézie byla udržována až 7 hodin subkutánní infúzí pentobarbitalu sodného (upravené hloubce anestézie jednotlivého zvířete; přibližně 24 mg/kg/h) . Tělesná teplota byla monitorována pomocí teploměru v rektální sondě, a teplota byla udržována na 37 °C pomocí vyhřívané chirurgické desky. Krevní hladiny krys po chirurgickém zákroku byly ponechány se stabilizovat až 2 hodiny, načež byla intraperitoneálně injikována testovaná sloučenina. Krevní vzorky pro glukózovou analýzu (10 μΐ) byly odebírány z konce ocasu každých 15 minut. Pro analýzu plazmatických lipidů byly odebírány krevní vzorky (0,3 ml) z jugulární vény, a to buď každých 10 až 15 minut po až do 2 hodin, nebo každou hodinu až do 5 hodin po podání sloučeniny. Ke stanovení krevní glukózy byly použity standardní enzymatické postupy (Bergmeyer, 1974).
• · * · · ·
Tabulka 2
Účinek sloučeniny z přikladu 3 na plazmatické volné mastné kyseliny u anestetizovaných samčích krys Wistar (Živočišná studie: 00-009)
Kontrola Příklad 3 (10 mg/kg i.p.) Příklad 3
(30 mg/kc í i.P·)
minuty střed SEM střed SEM střed SEM
-60 0,57 0, 04 0, 61 0, 03 0, 52 0,02
10 0,55 0,04 0,42 0,03 0,24 0,02
20 0,59 0, 02 0,26 0,07 0,14 0, 01
30 0,52 0,04 0,19 0,05 0,13 0,01
40 0,50 0,04 0,19 0,06 0,10 0,01
60 0,48 0,07 0,13 0, 05 0,09 0,01
Hodnoty činily střed +/- SEM, n = 4 krysy SEM = standardní chyba měření
Měření senzitivity vůči insulinu u krys při vědomí
Krysy Zucker Fatty nebo Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rezistentní vůči insulinu byly až 3 týdny ošetřovány testovanou sloučeninou, a to orálně jednou denně. Plazmatické parametry byly získány retroorbitálním krvácením během inhalační anestézie v příslušných dnech studie. Na konci studie byly krysy přes noc ponechány hladovět, obdržely injekční bolus insulinu (3 U/kg s.c.) a až 6 hodin bylo monitorováno snižování krevní glukózy. V případě zlepšení senzitivity vůči insulinu testovanou sloučeninou, bylo snížení krevní glukózy, v porovnání se snížením u kontrolní skupiny, výraznější a dlouhodoběj ší.
♦ » • · • · · * • «ι • · · • · * 9 ·· 99
Tabulka 3
Insulin toleranční test (3 U/kg s.c.) u krys Zucker Fatty rezistentních vůči insulinu po předchozím ošetřování sloučeninou z příkladu 3 po dobu 3 týdnů v dáce 1 a 10 mg/kg
minuty po insulinu 0 60 120 180 240 300 360 420
kontrola střed 5,28 2,38 2,92 5,87 6,89 6,20 5,24 4,93
SEM 0,14 0,10 0,21 0,35 0,46 0, 33 0,26 0,16
Příklad 3 (1 mg/kg p.o.) 4,60 1,96 1,59 1,72 3,02 5,13 4,98 4,04
0,16 0, 07 0, 09 0,12 0,25 0,47 0,26 0,24
Příklad 3 (10 mg/kg p.o.) 5,17 1, 99 1,57 1,44 2,54 4,35 5,63 6, 09
0,22 0,17 0,16 0,09 0,27 0, 42 0,47 0, 31
Hodnoty činily střed +/- SEM, n = 9 SEM = standardní chyba měření
Sloučeniny spadjící do rozsahu předkládaného vynálezu vykazují aktivitu ve standardních Ax/A2 receptorových vazebných analýzách pro stanovení agonistické aktivity na adenosinovém receptoru u savců. Příklady testovacích postupů, které lze použít ke stanovení vazebné afinity sloučenin podle předkládaného vynálezu k receptorům, jsou popsány níže.
A. STANOVENÍ VAZEBNÉ AFINITY vůči ADENOSINOVÉMU RECEPTORU IN
VITRO
Vazebná afinita vůči Ax receptoru byla stanovována pomocí kompetiční analýzy založené na ligandovém vytěsňování 3H-CHA (cyklohexyladenosin) [Research Biochemicals Inc., Natick, Mass.] z receptoru za použití membránové preparace celého mozku krysy podle procedury popsané v R. F. Bruns a kol., Mol.
• · • · · ·
Pharmacol., 29:331 (1986). Nespecifická vazba byla hodnocena v přítomnosti 1 mmol theofylinu.
Vazebná afinita vůči A2 receptoru byla stanovována pomoci podobné analyzačni techniky, založené na ligandovém vytěsňováni 3H-CGS 21680, tj. známého A2 receptor-specifického agonisty adenosinu, z receptoru, za použiti membrán ze striata mozku krys. Nespecifická vazba byla hodnocena v přítomnosti 20 pmol 2-chloradenosinu.
Analýzy byly prováděny dvojmo ve skleněných testovacích zkumavkách při 25 °C. Jakmile byly přidány membrány, byl se zkumavkami prováděn vířivý pohyb a zkumavky byly byly inkubovány 60 minut (analýzy Αχ) nebo 90 minut (analýzy A2) při teplotě 25 °C na rotační třepačce. S analyzačnimi zkumavkami byl během inkubace prováděn vířivý pohyb do poloviny a poté opět blízko ke konci. Analýzy byly ukončeny rychlou filtraci skreze 2,4cm GF/B filtry za použiti Brandel Cell Harvestor. Testové zkumavky byly třikrát promyty 50 mmol studené tris-HCl (pH 7,7 nebo 7,4), přičemž filtrace byla dokončena během 15 sekund. Navlhčené filtrační kroužky byly vloženy do skleněných scintilačních nádob naplněných 10 ml Aquasol II (New England Nuclear). Nádoby byly přes noc protřepávány na rotační třepačce a byly na dvominutové čítání umístěny do kapalinového scintilačního analyzátoru. Hodnoty IC50 pro vazbu na receptory, tj. koncentrace, při nichž sloučenina podle vynálezu vytěsňuje radiologicky značený standard, byly získány pomocí počítačového programu pro prokládání křivek (RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA).
Vazebná afinita vůči Αχ receptoru byla stanovována rovněž pomocí preparace membrán krysích epididymálních tukových bloků.
· ♦ 4 •4 4 9 0
Preparace membrán:
Krysí epididymální tukové bloky se homogenizují v pufru obsahujícím 0,25 mol sacharózy, 10 mmol Tris, 2 mmol EDTA, 0,1 mol fenylmethylsulfonylfluoridu a 1 pg/ml Leupeptinu (200 mg hmotnosti vlhké tkánš/ml pufru). Tento homogenát se vloží do 50ml centrifugačních zkumavek a odstřeďuje se při 1000 g (3000 otáčkách za minutu, RPM) po dobu 1 minuty, meziprodukt v podobě supernatantu se vyjme a odstřeďuje při 38 000 g po dobu 15 minut. Pelety se resuspendují v analyzačním pufru (50 mmol Tris a 1 mmol EDTA) (300 mg původní hmotnosti tkáně/ml analyzačního pufru) a k suspenzi se přidají 2 μΐ/ml roztoku adenosindeaminázy (10 mg/ml) a suspenze se inkubuje po dobu 30 minut při 37 °C. Auspenze se odstřeďuje při 38 000 g po dobu 10 minut, pelety se jednou promyji 20 ml analyzačního pufru a resuspendují v analyzačním pufru (1,2 g původní hmotnosti vlhké tkáně/ml pufru).
Analýzy a počítání:
Zkumavky se připraví následovně:
Součtové (celkový součet počtu vazeb) zkumavky: 100 μΐ membránové suspenze (připravené způsobem popsaným výše), 50 μΐ roztoku 3H-cyklohexyladenosinu (připraveného ředěním roztoku přibližně o 1 mCi/ml, se specifickou aktivitou přibližně 29,9 Ci/mmol, analyzačním pufrem na 100 nmol, níže roztok CHA), 350 μΐ analyzačního pufru;
Zkumavky s nespecifickou vazbou: 100 μΐ membránové suspenze, 50 μΐ roztoku CHA, 50 μΐ lOOpmol 2-chloradenosinu v analyzačním pufru, 300 μΐ analyzačního pufru;
Vzorkové zkumavky: 100 μΐ membránové suspenze, 50 μΐ roztoku CHA, 50 μΐ roztoku testované sloučeniny (který lze připravit ze sériových ředění v analyzačním pufru z DMSO roztoku), 300 μΐ analyzačního pufru;
Bianko zkumavky: 50 μΐ roztoku CHA, 450 μΐ analyzačního pufru.
S každou zkumavkou se 10 sekund provádí vířivý pohyb, inkubuje se dvě hodiny při 23 °C, filtruje se pomocí filtrační jednotky Brandel Filtration Unit, za použití filtračního papíru Whatman GF/B Filter Paper a promyje se dvakrát 5 ml SOmmol Tris. Filtrační koláče se vloží do 7ml scintilačních nádob, které se poté naplní přibližně 5 ml scintilačním kokteilem Ready Safe Scintillation Cocktail, a počítají se.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I (I) , ve kterém
    K znamená N, N->0, nebo CH;
    Q znamená skupinu CH2 nebo 0;
    R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, allylovou skupinu, 2-methylallylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;
    F).
    X znamená skupinu z nebo kde je atom dusíku kruhu X substituovaný skupinou Y;
    E znamená 0 nebo S;
    Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, substituovanou heterocyklylovou skupinu, hetero- 73 cyklylalkylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu;
    nap nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, s tou výhradou, že n + p činí alespoň 1;
    znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, thioacylovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, skupinu
    Ri,
    Rl\
    R2 Z
    O
    II
    N-C r
    nebo R3O-CH2;
    R2 a R3 skupinu nezávisle znamenají atom vodíku, nebo cykloalkylovou skupinu;
    alkylovou
    A znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo skupinu OR';
    B znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo skupinu OR;
    skupinu nebo, pokud A a respektive OR, mohou R' a
    R' a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkyl karbamoy lovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou B znamenají skupinu OR' , R společně tvořit skupinu , kde
    H OR,
    Rc znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, • · · · •·» ···· skupinu
    RZ^Re kde
    Rd a Re nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány mohou tvořit 1,1-cykloalkylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jejího N-oxidu, jejich hydrátu nebo jejich solvátu, k přípravě léčiva k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetů.
  2. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde
    K znamená N;
    T znamená hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu;
    A a B znamenají hydroxykuspinu;
    (ri—
    X znamená skupinu ' P ; a n + p činí 3 nebo 4;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jejího N-oxidu, jejich hydrátu nebo jejich solvátu.
  3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, při němž je sloučenina vybrány ze skupiny zahrnující (2R, 3R, 4S, 5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, ·· ···· (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)-pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-(6-(1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino)purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(5'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-3-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(fenylpyrrolidin-3(S)-ylamino) purin-9-yl]tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-(l-pyridin-2-ylpyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-methylpyridin-2-yl)-pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(5-thiofen-2-ylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -5-hydroxymethyl-2- [6- [1- (5-methylmerkaptopyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(6-methoxypyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -5-hydroxymethyl-2- [ 6- [1- (6-chlorpyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, ·· 9999 • 99 (2R,3R,4S,5R)-5-hydroxymethyl-2-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R) -5-methoxymethyl-2-[6- [1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)piperidin-4-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S,3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3S)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol-dihydrochlorid, (IR, 2S, 3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6- [1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6- [1- (5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6- ( (3R)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6- [1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R) -3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR, 2S,3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S,3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(chinolin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S, 3R, 5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(fenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, • © * ♦ ♦ © · • · ··· ©·©·
  4. 4 —[3(S) — [9—((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-l-yl]benzonitril, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(isochinolin-l-yl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromchinolin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR, 2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]-purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolídin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(6-methoxypyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol,
    • 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * 0 0 0 ·· 00 00 0 0 0 0 0
    (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[l-fenylpyrrolidin-3-(S)-ylamino] purin-9-yl] cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-(l-benzyl-pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[6-(l-benzyl-pyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich N-oxidy, jejich hydráty a jejich solváty.
    4. Použiti sloučeniny podle nároků 1 až 3, kde
    Q znamená skupinu CH2,
    K je N,
    R 0 R1\ II .N-C
    R '
    T je skupina obecného vzorce 2 , kde
    Ri znamená atom vodíku a
    R2 je nižší alkylová skupina,
    A a B znamenají hydroxyskupinu,
    X znamená skupinu n + p činí 3 nebo 4, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jejího N-oxidu, jejich hydrátu nebo jejich solvátu.
    • ·
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 4, při němž je sloučenina vybrána ze skupiny zahrnující ethylamid kyseliny (lS,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-[6-[l-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentankarboxylové,
    1(S)-methylpropylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-{6-[1-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl}cyklopentankarboxylové,
    1(R)-methylpropylamid kyseliny (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihydroxy-4-{6-[1-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl}cyklopentankarboxylové a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich N-oxidy, jejich hydráty a jejich solváty.
  6. 6. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde
    Q znamená skupinu CH2,
    K je N,
    T znamená hydroxymethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu,
    A a B znamenají hydroxyskupinu,
    X znamená skupinu n
    n + p činí 3 nebo 4, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jejího N-oxidu, jejich hydrátu nebo jejich solvátu.
    ·· ··99
  7. 7. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, při němž je sloučenina vybrána ze skupiny zahrnující (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)piperidin-4-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3S)-pyrrolidin-3-ylamino)-purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol-dihydrochlorid, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-(1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(R)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-((3R)-pyrrolidin-3-ylamino)purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-(6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(chinolin-3-yl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R, 5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR, 2S, 3R, 5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(fenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol,
    4-[3(S)-[9-((IR,2S,3R,5R)-1,2-dihydroxy-5-hydroxymethylcyklopent-3-yl)-9H-purin-6-ylamino]pyrrolidin-1-yl]benzonitrii, • 9 • 9 • · · ·· ·· (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-5-[6-[1-(isochínolin-l-yl)pyrrolidin-3 (S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromchinolin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (1R,2S,3R, 5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(6-methoxypyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-chlorpyridazin-3-yl)pyrrolidin-3(S) -ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-brompyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-chlorpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino] purin-9-yl] -5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-chlorfenyl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol,
    I ·· · ·· ···· (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[l-fenylpyrrolidin-3-(S)-ylamino] purin-9-yl] cyklopentan-1,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(l-benzylpyrrolidin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(l-benzylpyrrolídin-3(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-methoxymethylcyklopentan-l,2-diol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich N-oxidy, jejich hydráty a jejich solváty.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 6, při němž je sloučeninou (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol nebo (IR,2S,3R,5R)-5-hydroxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, jejich N-oxid, jejich hydrát nebo jejich solvát.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 6, při němž je sloučeninou (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol nebo (IR,2S,3R,5R)-5-methoxymethyl-3-[6-[1-(4-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrolidin-3(S)-ylamino]purin-9-yl]cyklopentan-1,2-diol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, jejich N-oxid, jejich hydrát nebo jejich solvát.
CZ20033079A 2001-05-14 2002-05-14 Léčiva s obsahem derivátů adenosinu k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetu CZ20033079A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01111651A EP1258247A1 (en) 2001-05-14 2001-05-14 Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033079A3 true CZ20033079A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=8177414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033079A CZ20033079A3 (cs) 2001-05-14 2002-05-14 Léčiva s obsahem derivátů adenosinu k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20030176390A1 (cs)
EP (2) EP1258247A1 (cs)
JP (1) JP2004533448A (cs)
KR (1) KR20040002962A (cs)
CN (1) CN1518450A (cs)
BG (1) BG108356A (cs)
BR (1) BR0209650A (cs)
CA (1) CA2447408A1 (cs)
CO (1) CO5540288A2 (cs)
CZ (1) CZ20033079A3 (cs)
EA (1) EA007253B1 (cs)
EE (1) EE200300551A (cs)
HR (1) HRP20030928A2 (cs)
HU (1) HUP0400464A3 (cs)
IL (1) IL158794A0 (cs)
MX (1) MXPA03010336A (cs)
NO (1) NO20035056D0 (cs)
NZ (1) NZ529390A (cs)
PL (1) PL364573A1 (cs)
SK (1) SK14052003A3 (cs)
WO (1) WO2002092093A1 (cs)
YU (1) YU90203A (cs)
ZA (1) ZA200308777B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
KR20080110925A (ko) 2006-04-21 2008-12-19 노파르티스 아게 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
BRPI0718792A2 (pt) * 2006-11-10 2013-12-03 Novartis Ag Compostos orgânicos
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009131196A1 (ja) * 2008-04-24 2009-10-29 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン誘導体およびその用途
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8729994D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5055569A (en) * 1989-10-19 1991-10-08 G. D. Searle & Co. N-(6)-substituted adenosine compounds
HUT61567A (en) * 1990-12-07 1993-01-28 Sandoz Ag Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2'-o-alkyladenosine derivatives and for producing 6-cyclohexyl-2'-o-methyladenosinehydrate
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
GB9723590D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6258793B1 (en) * 1999-12-03 2001-07-10 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200308777B (en) 2006-04-26
IL158794A0 (en) 2004-05-12
EP1404338A1 (en) 2004-04-07
US20030176390A1 (en) 2003-09-18
BR0209650A (pt) 2004-07-13
KR20040002962A (ko) 2004-01-07
JP2004533448A (ja) 2004-11-04
CO5540288A2 (es) 2005-07-29
HRP20030928A2 (en) 2005-10-31
WO2002092093A1 (en) 2002-11-21
CA2447408A1 (en) 2002-11-21
EA200301231A1 (ru) 2004-04-29
CN1518450A (zh) 2004-08-04
BG108356A (bg) 2004-12-30
YU90203A (sh) 2006-08-17
EA007253B1 (ru) 2006-08-25
NZ529390A (en) 2006-06-30
HUP0400464A3 (en) 2007-03-28
HUP0400464A2 (hu) 2004-07-28
EP1258247A1 (en) 2002-11-20
NO20035056D0 (no) 2003-11-13
MXPA03010336A (es) 2004-03-16
SK14052003A3 (sk) 2004-07-07
PL364573A1 (en) 2004-12-13
EE200300551A (et) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP903A (en) Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties.
US6376472B1 (en) Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
JP2022523274A (ja) Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用
CZ20023875A3 (cs) 2-Aminokarbonyl-9H-purinové deriváty
CZ20021223A3 (cs) Purinové deriváty
WO2018052967A1 (en) Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
JP2005507423A (ja) グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤（ｇｓｋ３阻害剤）としてのヘテロアリールアミン
EP2815750A1 (en) 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3b] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
TW201533044A (zh) 經取代之黃嘌呤及其使用方法
CZ20033079A3 (cs) Léčiva s obsahem derivátů adenosinu k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetu
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
TW201834657A (zh) 聚－adp核糖聚合酶（parp）抑制劑
US6307054B1 (en) Process for preparing 2,4- dihydroxypyridine and 2,4- dihydroxy-3-nitropyridine
WO2018066718A1 (en) Therapeutic compounds
EP4081528A1 (en) Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof
JP2021529819A (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体
CN106928252B (zh) 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
EP2465859A1 (en) 8-Triazolylxanthine derivatives, processes for their production and their use as adenosine receptor antagonists
AU2002342317A1 (en) Adenosine analogues for the treatment of the insulin resistance syndrome and diabetes
TW202342453A (zh) Glp-1r調節化合物
TW202400578A (zh) 新穎的化合物及其用於抑制檢查點激酶２的用途
KR20240021923A (ko) Parp7 억제제 및 이의 용도