KR20040002962A - 인슐린 저항 증후군 및 당뇨병 치료용 아데노신 동족체 - Google Patents

인슐린 저항 증후군 및 당뇨병 치료용 아데노신 동족체 Download PDF

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KR20040002962A
KR20040002962A KR10-2003-7014888A KR20037014888A KR20040002962A KR 20040002962 A KR20040002962 A KR 20040002962A KR 20037014888 A KR20037014888 A KR 20037014888A KR 20040002962 A KR20040002962 A KR 20040002962A
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헤를링안드레아스
예네게르하르트
마이어스마이클알.
맥과이어마틴피.
스페이드알프레드피.
오윙윌리엄알.
폴스헨리더블류.
최-슬레데스키용-미
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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 인슐린 저항 증후군 및 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 아데노신 화합물 또는 이의 특정 유도체의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
K는 N, NO 또는 CH이고,
Q는 CH2또는 O이며,
R6은 수소, 알킬, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐 또는 사이클로알킬이고,
X는또는(여기서, E는 O 또는 S이고, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단 n+p는 1 이상이고, Y는, 예를 들면, 수소, 알킬, 아르알킬, 아실이다)이며,
T는, 예를 들면, 수소, 알킬, 아실, 티오아실, 할로, 카복실이며,
R1, R2및 R3은 독립적으로 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
A는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR'이며,
B는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬 또는 카바모일이다)이다.

Description

인슐린 저항 증후군 및 당뇨병 치료용 아데노신 동족체 {Adenosine analogues for the treatment of the insulin resistance syndrome and diabetes}
본 발명은 인슐린 저항제로서의 아데노신으로부터 유도된 화학식 I에 따르는 화합물 및 이의 동족체의 용도에 관한 것이다.
아데노신은 심혈관 및 신장 기능의 현저한 변화를 포함한 광범위한 생리학적 및 약리학적 작용을 갖는다. 동물 및 사람에 있어서, 아데노신 뉴클레오타이드의 정맥내 주사는 저혈압을 야기한다.
아데노신의 생리학적 및 약리학적 작용은 세포 표면에 위치한 특정 수용체를 통해 매개된다. A1, A2A, A2B및 A3수용체라고 불리우는 4가지 아데노신 수용체 아유형이 확인되었다. A1수용체는 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 억제시킴으로써 cAMP의 형성을 억제하고, 반면에 A2수용체를 자극하면 아데닐레이트 사이클라제 활성과 세포내 cAMP가 증가한다. 각각의 수용체는 상이한 조직에서 아데노신의 특정 작용을 매개하는 것으로 보이는데, 예를 들면, 아데노신의 혈관 작용은 A2수용체의 자극을 통해 매개되며 이는 아데노신으로 처리하여 분리한 혈관 평활근에서의 혈관이완과 cAMP 생성 간의 양의 상관관계에 의해 지지되는 것을 나타났으며, 반면에 심장 A1수용체의 자극은 심장에서 cAMP 생성을 감소시켜 감소 전도변조성, 수축촉진성 및 심장박동수 변동성 심장 효과에 기여하게 된다. 결과적으로, 대개의 혈관확장제와는 달리, 아데노신 투여는 반사빈맥을 야기하지 않는다.
아데노신은 또한 신장 기능에도 현저한 영향을 미친다. 아데노신의 신장내 주입으로 인해 신장 혈류가 일시적으로 감소하고 신장 혈관 저항이 증가한다. 아데노신의 연속 주입시, 신장 혈류가 제어 수준으로 되돌아가 신장 혈관 저항이 감소한다. 아데노신에 대한 초기 신장 혈관수축제 반응은 뉴클레오타이드의 직접적인 혈관수축제 작용으로 인한 것이 아니라 아데노신과 레닌-안지오텐신 시스템 간의 상호작용이 관여하는 것이다.
아데노신은 심근허혈에 대한 반응에서 관상동맥 베드의 자가조절 및 반응충혈의 주요 생리학적 매개체로서 광범위하게 간주되고 있다. 관상동맥 내피가 아데닐레이트 사이클라제에 결합된 아데노신 A2수용체를 포함하며, 이는 관상동맥류의 증가에 따라 활성화되고, 심장근육세포 수용체는 주로 아데노신 A1아유형이며 서맥과 연관이 있는 것으로 보고된 바 있다. 따라서, 아데노신은 허혈 치료의 독특한 메카니즘을 제공한다.
아데노신에 대한 심혈관 반응은 내인성 뉴클레오타이드의 빠른 흡수 및 대사로 인해 일시적이다. 반대로, 아데노신 동족체는 대사적 분해에 대해 보다 내성이 있으며, 동맥압 및 심박수에 있어서 지속적인 변화를 가하는 것으로 보고되었다.
항고혈압제, 심장보호제, 항허혈제 및 항지질분해제로서 유용한 화학식 I에 따르는 아데노신 화합물이 유럽 공개특허공보 제0 912 520호로부터 공지되어 있다.
아데노신의 대사적으로 안정한 몇가지 강력한 동족체가 합성된 바 있으며, 이는 2가지 수용체 아유형에 대해 다양한 선택성을 입증하고 있다. 아데노신 효능제는 일반적으로 A2수용체에 비해 A1수용체에 대한 선택성이 보다 높은 것으로 나타났다. 사이클로펜틸아데노신(CPA) 및 R-페닐이소프로필-아데노신(R-PIA)은 A1수용체에 대해 현저한 선택성을 나타내는 표준 아데노신 효능제이다(각각 A2/A1비 = 780 및 106). 반대로, N-5'-에틸-카복스아미도 아데노신(NECA)은 강력한 A2수용체 효능제(Ki-12nM)이지만 A1수용체에 대해서도 동일한 친화력(Ki-6.3nM; A2/A1비 = 1.87)을 갖는다. 최근까지, 사용할 수 있는 가장 선택적인 A2효능제(A2/A1비 = 0.19)는 CV-1808이었지만, 이들 화합물은 A2수용체에 대한 친화력이 NECA보다 10배 덜 강력하다. 최근의 개발상황에서, 매우 강력하고 선택적인 A2효능제인 보다 신규한 화합물이 기재된 바 있다(A1에 대한 Ki=3.8nM; A2/A1비 = 0.027-0.042)(문헌 참조 ; C. E. Muller and T. Scior, Pharmaceutica Acta Hevetiae 68 (1993) 77-111).
각종 N6-아릴 및 N6-헤테로아릴알킬 치환된 아데노신 및 치환된 (2-아미노 및 2-하이드록시)아데노신은 심장 활성 및 순환계 활성을 포함한 다양한 약리학적 활성을 갖는 것으로 문헌에 보고되어 있다. 예를 들면, 영국 특허 제1,123,245호, 독일 특허 제2,136,624호, 제2,059,922호, 미국 특허 제4,501,735호, 유럽 공개특허공보 제0139358호에는 N6-[이중 디아릴 치환된 알킬]아데노신이 기재되어 있고, 유럽 공개특허공보 제0 305 643호에는 N6-헤테로사이클릭 치환된 아데노신 유도체가 심장 혈관확장 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있으며, 독일 특허 제2,131,938호에는 아릴 및 헤테로아릴 알킬 하이드라지닐 아데노신 유도체가 기재되어 있고, 독일 특허 제2,151,013호에는 N6-아릴 및 헤테로아릴 치환된 아데노신이 기재되어 있으며, 독일 특허 제2,205,002호에는 N6-질소를 티에닐을 포함한 치환체에 결합시키는 브릿징된 환 구조를 포함하는 N6-치환체를 갖는 아데노신이 기재되어 있다.
미국 특허 제4,954,504호와 유럽 공개특허공보 제0267878호에는 티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피나닐 및 비사이클릭 벤조 융합된 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 저급 알킬 유도체에 의해 2- 및/또는 N6-위치에서 치환된 아데노신의 카보사이클릭 리보스 동족체 및 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르가 아데노신 수용체 효능제 특성을 나타낸다고 포괄적으로 기재되어 있다. 티에닐형 치환체를 갖는 아데노신 동족체는 유럽 공개특허공보 제0277917호(2-[(2-[티엔-2-일]에틸)아미노] 치환된 아데노신을 포함한 N6-치환된-2-헤테로아릴알킬아미노 치환된 아데노신이 기재되어 있음), 독일 특허 제2,139,107호(N6-[벤조티에닐메틸]-아데노신이 기재되어 있음), PCT 제WO 85/04882호(N6-[2-(2-티에닐)에틸]아미노-9-(D-리보푸라노실)-9H-푸린을 포함한 N6-헤테로사이클릭알킬-치환된 아데노신 유도체는 심혈관계 혈관확장 활성을 나타내고, N6-키랄성 치환체는 강화된 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있음), 유럽 공개특허공보 제0232813호(N6-(1-치환된 티에닐)사이클로프로필메틸 치환된 아데노신이 심혈관 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있음), 미국 특허 제4,683,223호(N6-벤조티오피라닐 치환된 아데노신이 항고혈압 특성을 나타내는 것으로 기재되어 있음), PCT 제WO 88/03147호 및 제WO 88/03148호(N6-[2-아릴-2-(티엔-2-일)]에틸 치환된 아데노신이 항고혈압 특성을 나타내는 것으로 기재되어 있음), 미국 특허 제4,636,493호 및 제4,600,707호(N6-벤조티에닐에틸 치환된 아데노신이 항고혈압 특성을 나타내는 것으로 기재되어 있음)에 기재되어 있다.
미국 특허 제3,914,415호에는 아데노신-5'-카복실산 아미드가 항고혈압제 및 항앙기나제로서 유용한 것으로 기재되어 있으며, 반면에 미국 특허 제4,738,954호에는 N6-치환된 아릴 및 아릴알킬-아데노신 5'-에틸 카복스아미드가 각종 심장 및 항고혈압 특성을 나타내는 것으로 기재되어 있다.
N6-알킬-2'-O-알킬 아데노신이 항고혈압 활성을 갖는 것으로 유럽 공개특허공보 제0,378,518호 및 영국 특허 제2,226,027호에 기재되어 있다. 미국 특허 제4,843,066호에는 또한 N6-알킬-2',3'-디-O-알킬 아데노신이 항고혈압제로서 효능이 있는 것으로 보고되어 있다.
아데노신-5'-(N-치환된) 카복스아미드와 카복실레이트 에스테르 및 이의 N1 옥사이드는 관상동맥 혈관확장제인 것으로 보고되어 있다(문헌 참조; Stein et al., J. Med. Chem. 19800, 23, 313-319 and J. Med. Chem. 19(10), 1180 (1976)). 또한, 미국 특허 제4,167,565호에는 아데노신-5'-카복스아미드 및 이의 N1-옥사이드가 작은 동물에게 독물인 것으로 보고되어 있다.
위장관 운동 장애를 치료하는 데 유용한 N6-치환된 아데노신 및 동족체는 유럽 공개특허공보 제0423776호 및 제0423777호에 보고되어 있다.
아데노신으로부터 유도된 N6-헤테로사이클릴-알킬 화합물과 이의 동족체, 고혈압 및 심근허혈을 치료하는 데 있어서의 이의 용도, 심근허헐로 인한 허혈 손상 또는 심근경색 크기를 호전시키는 심장보호제로서의 이의 용도, 혈장 지질 수준, 혈청 트리글리세라이드 수준 및 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키는 항지질분해제로서의 이의 용도가 유럽 공개특허공보 제0 758 897호에 기재되어 있다. 또한, 아데노신으로부터 유도된 N6-헤테로사이클릴 화합물과 이의 동족체, 및 심근허혈 및 고혈압을 치료하는 데 있어서의 이의 용도가 1992년 10월 2일자로 출원된 미국 특허 제5,364,862호에 기재되어 있다.
아데노신 동족체와 관련하여 보고된 독성, CNS 특성 및 심박수 증가는 시판 아데노신 동족체 항고혈압제/항허혈제의 개발을 방해하는 곤란의 원인이 된다. 본 발명은 예기치 못한 정도로 바람직한 약리학적 특성을 갖는 대사적으로 안정한 동족체 및 이의 유도체류에 관한 것이며, 즉, 이들은 독특한 치료 프로파일을 갖는 항지질분해제이다.
놀랍게도, 지방세포에서 아데노신 수용체 A1을 자극시킴으로써 아데노신 화합물이 저장된 트리글리세라이드의 말초 지질분해를 억제시킬 수 있고, 이에 따라, 혈장 유리 지방산을 즉시 저하시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 항지질분해 효과는 사람을 포함한 인슐린 저항 포유동물에서 인슐린 민감도의 향상을 즉각적으로 개시시킬 수 있다. 따라서, 인슐린 효능제는 인슐린 저항 증후군을 치료하기 위한 치료제로서 뿐만 아니라 인슐린 저항 당뇨병에서의 항당뇨병제로서 유용하다.
본 발명은 인슐린 저항 증후군 및 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 아데노신 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
K는 N, N →O 또는 CH이고,
Q는 CH2또는 O이며,
R6은 수소, 알킬, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐 또는 사이클로알킬이고,
X는또는(여기서, E는 O 또는 S이고, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단 n+p는 1 이상이고, X의 환의 질소는 Y로 치환되며, Y는 수소, 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이다)이며,
T는 수소, 알킬, 아실, 티오아실, 할로, 카복실,,또는R3O-CH2(여기서, R1, R2및 R3은 독립적으로 H, 알킬 또는 사이클로알킬이다)이고,
A는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR'이며,
B는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR"[여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 카바모일, 알킬 카바모일, 디알킬카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이거나, R' 및 R"는, A와 B가 각각 OR' 및 OR"인 경우, 함께,,(여기서, Rc는 수소 또는 알킬이다),(여기서, Rd및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있다]이다.
상기 및 본 발명의 설명부 전반에 사용되는 하기의 용어들은 달리 명시하지 않는 한 다음의 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:
"아실"은 직쇄 또는 측쇄 알킬-C=O 그룹을 의미한다. "티오아실"은 직쇄 또는 측쇄 알킬-C=S 그룹을 의미한다. 바람직한 아실 및 티오아실 그룹은 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 약 6인 저급 알카노일 및 저급 티오알카노일이다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄의 탄소수가 약 1 내지 약 20인 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄에 약 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미한다.
"저급 알킬"은 탄소수 1 내지 약 6의 알킬 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬"은 환의 탄소수가 3 내지 약 10인 지방족 환을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 환에 4 내지 약 7개의 탄소원자를 갖는다.
"카바모일"은 화학식의 그룹을 의미한다. 알킬카바모일 및 디알킬카바모일은 카바모일의 질소가 각각 하나 또는 두 개의 알킬 그룹으로 치환된 것을 의미한다.
"카복실"은 COOH 그룹을 의미한다.
"알콕시"는 알킬-O 그룹(여기서, "알킬"은 앞서 기재한 바와 같다)을 의미한다. 저급 알콕시 그룹이 바람직하다. 예시적인 그룹으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 및 n-부톡시가 포함된다.
"알콕시알킬"은 앞서 기재한 바와 같은 알콕시 그룹으로 치환된 앞서 기재한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"알콕시카보닐"은 알콕시-C=O 그룹을 의미한다.
"아르알킬"은 아릴 라디칼로 치환된 알킬 그룹을 의미하며, 여기서, "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. "치환된 아르알킬" 및 "치환된 아릴"은 아릴 그룹, 또는 아르알킬 그룹의 아릴 그룹이 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 카보알콕시, 시아노, 알킬 아미노, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅틸, 알킬머캅틸, 트리할로알킬, 카복시알킬 또는 카바모일을 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환된 것을 의미한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C=O 그룹을 의미한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C=O 그룹을 의미한다.
"카브알콕시"는 화학식 CnH2n+1OH의 알콜(여기서, n은 1 내지 약 6이다)로 에스테르화된 카복실 치환체를 의미한다.
"할로겐"(또는 "할로")은 염소(클로로), 불소(플루오로), 브롬(브로모) 또는 요오드(요오도)를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 환의 원자 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, N, O 또는 S인 약 4원 내지 약 10원 환 구조를 의미한다. 헤테로사이클릴은 방향족 또는 비-방향족일 수 있으며, 즉, 포화되거나 일부 또는 전부 불포화될 수 있다.
바람직한 헤테로사이클릴 그룹에는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐 그룹이 포함된다.
"치환된 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 그룹이 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카브알콕시, 카바모일, 시아노, 할로, 헤테로사이클릴, 트리할로메틸, 하이드록시, 머캅틸, 알킬머캅틸 또는 니트로를 포함한 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴 그룹인 것을 의미한다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 하이드록시 저급 알킬 그룹이 바람직하다. 바람직한 그룹의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 및 3-하이드록시프로필이 포함된다.
"프로드럭"은, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변형되어 모 펩타이드 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 유효한 의학적 판단 범위 내에서 부당한 독성, 과민, 알레르기 반응 등이 없이 환자에서 약제학적으로 사용되기에 적합하고 의도하는 용도에 효과적인, 약제학적으로 허용되는 에스테르 및, 가능한 경우, 본 발명의 펩타이드 화합물의 쯔비터이온 형태를 포함한 화합물을 의미한다. 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 프로드럭이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌(참조; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 기재되어 있다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물의 물리적 결합물을 의미한다. 이러한 물리학적 결합물에는 다양한 이온결합 및 수소결합을 포함한 공유결합이 관련된다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정격자에 혼입되는 경우에 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 용매화물 및 분리 가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 대표적인 용매화물에는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다. "수화물"은 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물이다.
화학식 I의 화합물은 키랄(비대칭) 중심을 함유한다. 본 발명은 각각의 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 각각의 이성체는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법 또는 본원에 기재된 방법으로 제조하거나 분리한다.
본원에 기재된 화합물은 유리 염기의 형태, 산 부가염의 형태 또는 수화물로서 사용될 수 있다. 이러한 형태는 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 산 부가염은 단순히 사용을 위한 보다 편리한 형태이다. 실제로, 염 형태를 사용하는 것은 염기 형태를 사용하는 것과 본질적으로 같다. 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산에는 바람직하게는, 유리 염기와 조합시 약제학적으로 허용되는 염, 즉 유리 염기에 의해 생기는 항고혈압, 심장보호, 항허혈 및 항지질분해 효과가 음이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않도록 염의 약제학적 용량에서 음이온이 피검자에게 무독성인 염을 생성하는 산이 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하기는 하지만, 특정 염 자체가, 예를 들면, 염이 정제 및 동정의 목적으로만 형성되는 경우 또는 이온 교환 과정에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 중간체로서 사용되는 경우와 같이 중간체 생성물로서만 요구되는 경우라도 모든 산 부가염이 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위내에 포함되는 약제학적으로 허용되는 염은 다음의 산으로부터 유도된 것이다: 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산 및 설팜산; 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산 등. 상응하는 산 부가염은 각각 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 푸마레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설포네이트 및 퀴네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 수성 용액 또는 수성 알콜 용액이나 적당한 산을 함유하는 기타의 적당한 용매에 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분리하거나, 유리 염과 산을 유기 용매에서 반응시킴(이때, 염은 직접 분리하거나 용액의 농축에 의해 수득할 수 있다)으로써 통상적으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 범위내에는 일반적으로 N6-치환된 아데노신, N6-치환된 카보사이클릭 아데노신(또는 디하이드록시[N6-치환된-9-아데닐]사이클로펜탄) 및 이의 N-옥사이드; 및 N6-치환된-N'-1-데아자아리스테로마이신(또는 디하이드록시[N7-치환된[4,5-b]이미다조피리딜]-사이클로펜탄)으로서 특징지워질 수 있는 화합물류가 포함된다. 또한, 화학식 I의 범위내에는 아데노신, 카보사이클릭 아데노신 및 1-데아자아리스테로마이신의 5'-알킬카복스아미드 유도체, 사이클로펜탄 환의 2- 또는 3-하이드록실 그룹 중의 하나 또는 둘 다, 또는 리보스 잔기를 함유하는 화합물류의 경우에는, 리보스 환의 2'- 또는 3'-하이드록실 그룹이 치환되어 있는 상기 종류의 화합물의 유도체가 포함된다. 이러한 유도체는 자체로 고혈압 및 심근경색의 치료에 유용하고 심장보호제 및 항지질분해제로서의 생물학적 활성 화학물질을 포함할 수 있거나 생리학적 조건하에서 생물학적으로 활성인화합물로부터 형성되어 이들에 대한 프로드럭으로서 작용할 수 있다.
사용할 수 있는 대표적인 화합물에는 (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-(6-(1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일)-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']-비피리디닐-3-일아미노)-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(페닐피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-티오펜-2-일피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-메틸머캅토피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-메톡시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오르메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 에틸아미드, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로-페닐)피페리딘-4-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]-사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4(R)-1-벤질-4-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6-일아미노] 피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드, (1R,2S,3R,5S)-5-메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4(S)-1-벤질-4-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-비스트리플루오르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-이소프로폭시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-이소프로폭시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시-메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-페닐피롤리딘-3-(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올,(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-{6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일}-사이클로펜탄카복실산-1(S)-메틸프로필아미드 및 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-{6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일}-사이클로펜탄카복실산-1(R)-메틸프로필아미드가 포함된다.
사용하기에 바람직한 화합물류가 K가 N이고, T가 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이며, A 및 B가 하이드록시이고, X가이며, n + p가 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 기재되어 있다. 이러한 바람직한 화합물류의 대표적인 화합물에는 (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올,(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-(6-(1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']-비피리디닐-3-일아미노)-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(페닐피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-티오펜-2-일피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-메틸머캅토피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-메톡시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로-페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-비스트리플루오르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-페닐피롤리딘-3-(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 및 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올이 포함된다.
사용하기에 바람직한 또다른 화합물류가 Q가 CH2이고, K가 N이며, T가(여기서, R1은 H이고, R2는 저급 알킬이다)이고, A 및 B가 하이드록시이며, X가이고, n + p가 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 기재되어 있다. 이러한 또다른 바람직한 화합물류의 대표적인 화합물에는 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 에틸아미드, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-{6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일}-사이클로펜탄카복실산-1(S)-메틸프로필아미드 및 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-{6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일}-사이클로펜탄카복실산-1(R)-메틸프로필아미드가 포함된다.
사용하기에 보다 바람직한 화합물류가 Q가 CH2이고, K가 N이며, T가 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이고, A 및 B가 하이드록시이며, X가이고, n + p가 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 기재되어 있다. 이러한 보다 바람직한 화합물류의 대표적인 화합물에는 (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드로메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-비스트리플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일-아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-5-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-페닐피롤리딘-3-(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 및 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올이 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 가장 바람직한 화합물에는 (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 및 (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올이 포함된다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택되는 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상학적 상태에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일 용량은 1일 체중 kg당 0.3 내지 100mg(전형적으로 3 내지 50mg), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/일이다. 정맥내 용량은, 예를 들면, 0.3 내지 1.0mg/kg이며, 이는 kg당 1분당 10 내지 100ng의 양으로 주입액으로서 투여되는 것이 가장 적합할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 0.1ng 내지 10mg/㎖, 전형적으로는 1ng 내지 10mg/㎖를 함유할 수 있다. 단일 용량은, 예를 들면, 활성 성분을 1mg 내지 10g 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플이, 예를 들면, 1 내지 100mg을 함유하고, 경구 투여될 수 있는 단일 용량 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제가 1.0 내지 1000mg, 전형적으로는 10 내지 600mg을 함유하는 것이 가능하다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우에, 상기한 중량 데이타는 화학식 I의 화합물의 염의 중량을 기준으로 한다. 상기한 상태의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 화합물 자체로서 사용할 수 있지만 허용되는 담체를 포함한 약제학적 조성물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 담체는, 물론, 조성물의 기타 성분들과 혼화 가능하고 환자의 건강에 유해하지 않다는 의미에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나 이들 둘 다일 수 있으며, 단일 용량으로서, 예를 들면, 활성 성분을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 정제로서 화합물로 제형화되는 것이 바람직하다. 또한, 또 다른 화학식 I의 화합물을 포함한 약제학적 활성 성분이 존재할 수도 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 본질적으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구투여, 직강투여, 국소투여, 경구(예를 들면, 설하)투여 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피부내 또는 정맥내)투여에 적합하지만, 각각의 경우에 있어서 가장 적합한 투여방식은 각각의 경우 치료하고자 하는 상태의 성질과 중증도 및 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 좌우된다. 피복 제형 및 서방출 피복 제형도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 산 및 위액에 내성이 있는 제형이 바람직하다. 위액에 내성이 있는 적합한 피막은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구투여에 적합한 약제학적 화합물은, 예를 들면, 각각 화학식 I의 화합물을 소정량 함유하는 캡슐제, 카셰제, 흡입성 정제(들)와 같은 단독 유니트의 형태이거나, 산제 또는 입제이거나, 수성 또는 비수성 액 중의 용액 또는 현탁액이거나, 수중유형 또는 유중수형 에멀젼일 수 있다. 이러한 조성물은, 앞서 언급한 바와 같이, 활성 성분과 담체(이는 하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적당한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 후에, 필요에 따라, 성형하여 제조한다. 따라서, 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을, 경우에 따라, 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 화합물을 이유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 하여, 경우에 따라, 적당한 기기 속에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (다수의) 표면 활성제/분산제(들)와 혼합하여 정제화함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 분말 형태의 화합물을 적당한 기기 속에서 불활성 액체 희석제로 습윤화하여 성형함으로써 제조할 수 있다.
경구(설하)투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 방향제, 통상적으로는 수크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 흡입 가능한 정제 및 젤라틴 및 글리세롤과 같은 불활성 기재 또는 수크로즈 및 아라비아 검 중에 화합물을 포함하는 파스텔을 포함한다.
비경구투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 수성 멸균 제제를 포함하며, 이는 의도하는 피검자의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 이러한 제제는 정맥내 투여하는 것이 바람직하지만 피하, 근육내 또는 피부내 주사에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 제제는 화합물을 물과 혼합하여 생성된 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성으로 되도록 함으로써 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사 가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 함유한다.
직장투여에 적합한 약제학적 조성물은 단일-용량 좌제의 형태인 것이 바람직하다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하여 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부에 국소 적용하기에 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태인 것이 바람직하다. 사용할 수 있는담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 성분의 두 가지 이상의 혼합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피투여도 가능하다. 경피 용도에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 상피와 장기간 가까이 접촉하기에 적합한 단독 플라스터의 형태일 수 있다. 이러한 플라스터는 접착제에 용해 및/또는 분산되거나 중합체에 분산되어 임의로 완충된 수용액 중의 활성 성분을 함유하는 것이 적합하다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 활성 성분은, 예를 들면, 문헌(참조; Pharmaceutical Research, 2(6); 318(1986))에 기재되어 있는 바와 같이 전기이동법 또는 이온영동법에 의해 방출시키는 것도 특별히 가능하다.
다음의 제조방법은 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 예시하기 위한 것이다.
실시예 A
캡슐 1개당 활성 성분 100mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
캡슐 1개당
활성 성분 100mg
코코넛 지방으로부터
분별된 트리글리세라이드 혼합물 400mg
캡슐 용량 500mg
실시예 B
5㎖당 활성 성분 60mg을 함유하는 에멀젼
에멀젼 100㎖당
활성 성분 1.2g
중성유 적당량
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 0.6g
폴리옥시에틸렌 스테아레이트 적당량
순수 글리세롤 0.2 내지 2.0g
방향제 적당량
물(탈이온수 또는 증류수) 100㎖로 되도록 가함
실시예 C
좌제 1개당 활성 성분 40mg을 함유하는 직장 약제학적 형태
좌제 1개당
활성 성분 40mg
좌제용 기재 2g으로 되도록 가함
실시예 D
정제 1개당 활성 성분 40mg을 함유하는 정제
정제 1개당
락토즈 600mg
옥수수 전분 300mg
가용성 전분 20mg
마그네슘 스테아레이트40mg
1000mg
실시예 E
피복 정제 1개당 활성 성분 50mg을 함유하는 피복 정제
피복 정제 1개당
활성 성분 50mg
옥수수 전분 100mg
락토즈 60mg
2급 인산칼슘 30mg
가용성 전분 5mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
콜로이드성 실리카5mg
260mg
실시예 F
다음의 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 내용물을 제조하는 데 적합하다.
(a) 활성 성분 100mg
옥수수 전분300mg
400mg
(b) 활성 성분 140mg
락토즈 180mg
옥수수 전분180mg
500mg
실시예 G
점적제는 다음의 제법에 따라 제조할 수 있다(1㎖ 중의 활성 성분 100mg = 20점적)
활성 성분 10g
메틸 벤조에이트 0.07g
에틸 벤조에이트 0.03g
96% 순수 에탄올 5㎖
탈염수 100㎖로 되도록 가함
본 발명의 화합물은 공지된 방법으로 제조하거나 유럽 공개특허공보 제0 912 520호에 기재된 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.
합성한 후, 본 발명의 화합물은 전형적으로, 크로마토트론에서의 중압 액체 크로마토그래피(MPLC), 방사상 변속된 박층 크로마토그래피, 섬광 크로마토그래피또는 실리카겔이나 플로리실 매트릭스를 통한 컬럼 크로마토그래피에 이은 결정화에 의해 정제한다. K가 N이고, Q가 O이며, T가 R3O-CH2인 화학식 I의 화합물의 경우, 전형적인 용매 시스템에는 클로로포름:메탄올, 에틸 아세테이트:헥산 및 메틸렌 클로라이드:메탄올이 포함된다. 용출액을 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헥산 또는 클로로포름 등으로부터 결정화시킬 수 있다.
K가 N이고, Q가 O이며, T가 R1R2N-C=O인 화학식 I의 화합물의 경우, 전형적인 용매 시스템에는 클로로포름:메탄올이 포함된다. 예를 들면, 용출액을 50 내지 100% 에탄올(수성)로부터 결정화시킬 수 있다.
Q가 CH2이고, K가 N 또는 CH이며, T가 R1R2N-C=O인 화학식 I의 화합물의 경우, 전형적인 용매 시스템에는 메틸렌 클로라이드:메탄올이 포함된다. 예를 들면, 용출액을 메탄올, 에탄올 또는 헥산의 존재 또는 부재하에 에틸 아세테이트로부터 결정화시킬 수 있다.
중화를 필요로 하는 화합물은 중탄산나트륨과 같은 중간 정도의 염기를 사용하여 중화시킨 다음 메틸렌 클로라이드 및 염수로 세척할 수 있다. 오일로서 정제된 생성물은 최종 결정화 전에 때때로 헥산/에탄올로 연마한다.
하기 실시예에서 본 발명의 방법을 더욱 상세하게 예시하고 설명한다.
실시예 1
5'-N-에틸-2',3'-이소프로필리덴-N6-클로로아데노신-5'-우론아미드의 제조
단계 1: N6-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신
6-클로로푸린 리보사이드(31.5g), 트리에틸오르토포르메이트(73㎖) 및 TsOH(19.8g)를 실온에서 2시간 동안 아세톤 600㎖ 속에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 합하여 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후에 농축시켜 N6-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2 : N6-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신-5'-카복실산
N6-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신(4.5g, 13.8mmol)과 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시 벤조에이트(4-하이드록시-TEMPO 벤조에이트)(0.0381g, 0.14mmol)를 아세토니트릴 속에서 합하고, 5% NaHCO3(87%)를 반응 혼합물에 가하여 나트륨 브로마이드 하이드레이트(10.41g, 55.1mmol)를 0 내지 5℃에서 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용액을 약 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 10% 타르타르산 용액을 가하고 수성 층을 분리하여 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기 층을 5% 중탄산나트륨 용액(3X)으로 세척한다. 염기성 층을 합하고, 진한 염산을 사용하여 pH 3으로 되도록 재산성화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여액을 무정형 백색 고체로 되도록농축시키고, 3분취량의 톨루엔으로 동시-증발시키며, 진공에서 건조시켜 N6-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신-5'-카복실산을 수득한다.
단계 3 : 5'-N-에틸-2',3'-이소프로필리덴-N6-클로로아데노신-5'-우론아미드
N6-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신-5'-카복실산(4.4g, 12.9mmol), 트리에틸아민(1.64㎖, 11.7mmol), 이소프로페닐 클로로포르메이트(1.28㎖, 11.7mmol) 및 메틸렌 클로라이드(50㎖)를 -10℃에서 아르곤하에 합하여 약 2분 동안 교반한다. 에틸아민(0.77㎖, 11.7mmol)을 반응 혼합물에 가하여 추가로 1분 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3X)로 세척한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시키며, 잔류물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CHCl3로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 5'-N-에틸-2',3'-이소프로필리덴-N6-클로로아데노신-5'-우론아미드를 수득한다.
1H NMR(300MHz, (CDCl3) d 8.75 (s, 1H), 8.23 (s,1H), 6.20 (d, 1H), 5.50 (dd, 2H), 4.73 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.41 (s, 4H), 0.77 (t, 3H).
실시예 2
(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드의 제조
단계(1)
N-BOC-5,6-디메틸렌디옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(i) 15.5g(54.6mmol)(하기 실시예 3의 단계(6)에서와 같이 제조함)을 이소프로필 아민 16㎖에 용해시키고 이들 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 클로로포름으로 공비화시켜 백색 고체를 수득한다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 250㎖에 용해시키고, 이들 용액을 0℃로 냉각시키며, 약 15분 동안 냉각시키면서 염화수소 가스를 용액 속으로 버블링시킨다. 이어서, 용액을 실온에서 약 4시간 동안 교반한다. 용액을 진공에서 증발시키고 메탄올로 공비화시킨 다음 클로로포름으로 공비화시켜 아민 생성물을 클로라이드 염으로서 수득한다. 클로라이드 염을 클로로포름과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하여 건조시키고 여과하여 1분취량의 벤조산을 가한다. 용액을 진공에서 제거하고 잔류물을 에테르에서 연마하여 앞서 명시한 목적하는 아민(ii)을 벤조에이트 염으로서 수득한다. 융점 183 내지 184℃.
단계(2)
의 제조
상기 실시예 2의 단계(1)로부터의 생성물(ii) 54mmol을 n-부탄올 110㎖에 용해시키고, 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 9.7g에 이어 트리에틸아민 23㎖를 가하여 이들 혼합물을 약 18시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 클로로포름 및 포화 염화암모늄 용액으로 희석시킨다. 수성 층을 클로로포름으로 3회 추출한 다음 10% 이소프로필 알콜/클로로포름으로 2회 추출한다. 유기 층을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 오일(iii)을 수득하며, 이는 후속 단계에서 추가로 처리하지 않고 사용한다.
단계(3)
의 제조
상기 실시예 2의 단계(2)로부터의 생성물(iii)을 n-부틸 아세테이트 150㎖에 흡수시키고 포름아미딘 아세테이트 11.2g을 가한다. 혼합물을 약 9시간 동안 아르곤하에서 환류하에 가열하면서, 2시간, 3시간 및 6시간째에 포름아미딘 아세테이트을 5.56g씩 3회 분취량으로 가한다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며 염수, 물, 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 다음 잔류물을 헥산 중의 40 내지 80% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 앞서 명시한 목적하는 클로로푸린 생성물(iv)을 수득한다.
단계(4)
의 제조
상기 실시예 2의 단계(3)으로부터의 생성물(iv) 400mg(1.05mmol), 트리에틸아민 0.22㎖(1.57mmol) 및 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸피리딘(하기 실시예 3의 단계 1 내지 5에서와 같이 제조함) 270mg(1.16mmol)을 에탄올 3㎖에 함께 용해시키고 용액을 아르곤하에 약 20시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 수성 층을 4분획량의 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고 진공에서 증발시킨다. 샘플을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1)에서 적용하고 에틸 아세테이트 중의 0 내지 3% 메탄올로용출시키면서 섬광 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 앞서 명시한 생성물(v)을 수득한다.
단계(5)
상기 실시예 2의 단계(4)로부터의 생성물을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1) 2㎖에 용해시키고, 1.5N 수성 염산 3.3㎖을 가하여, 이들 용액을 실온에서 약 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 이렇게 하여 생성된 잔류물을 15% 이소프로필 알콜/클로로포름 10㎖, 1N 수산화나트륨 용액 1㎖ 및 포화 중탄산나트륨 용액 9㎖에 흡수시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 5㎖ 분취량의 15% 이소프로필 알콜/클로로포름으로 4회 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음 진공에서 증발시켜 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드를 수득한다. 융점 227 내지 228℃.
실시예 3
(1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올의 제조
단계(1)
(3S)-(-)-3-아미노피롤리딘 20g(232mmol)과 벤즈알데히드 26㎖(255mmol, 1.1당량)를 톨루엔 250㎖에 합하여 덴-스타크 트랩에 의해 물을 제거하면서 약 4.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-3급 부틸 디카보네이트55.7g(255.2mmol, 1.1당량)을 가한 다음 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 KHSO4용액과 함께 교반하여 에테르로 3회 추출한다. 수성 층을 알칼리성으로 하여 CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 여과하고 진공에서 증발시켜 N1-BOC-(3S)-(-)-3 아미노피롤리딘을 수득한다.
단계(2)
상기 실시예 3의 단계(1)로부터의 생성물 34.25g(183.9mmol)을 CH2Cl2200㎖에 용해시키고 트리에틸아민 25㎖(183.9mmol, 1당량)를 가한다. 질소 대기하에, 아세트산 무수물 34.7㎖(267.8mmol, 2당량)를 적가하여 혼합물을 실온에서 교반하고 NaHCO3용액/CH2Cl2로 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하여 진공에서 증발시키고, 생성물을 메틸렌 중의 2 내지 8% 메탄올로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N1-BOC-(3S)-(-)-3-아세틸아미노피롤리딘을 수득한다.
단계(3)
상기 실시예 3의 단계(2)로부터의 생성물 39.2g(171.7mmol)을 CH2Cl2400㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산(이하, "TFA") 26.46㎖(343.4mmol, 2당량)를 질소 대기하에 0℃에서 적가한다. TFA 26㎖를 가하면서 상기 혼합물을 환류하에 교반한 다음 TFA 10㎖를 다시 가하여 약 3시간 동안 환류시키고, 이어서 고진공하에 증발시켜 TFA를 제거한다. 잔류물을 앰버라이트 IRA-400 염기성 수지(이하, "염기성 수지")와 함께 교반하여 여과시키고, 여액을 메탄올에 용해시켜 염기성 수지를 통해 서서히 여과시키고, 여액을 증발시켜 (3S)-(-)-3-아세틸아미노피롤리딘을 수득한다.
단계(4)
상기 실시예 3의 단계(3)으로부터의 생성물 4g(31.2mmol)과 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 5.19g(40.6mmol)을 에탄올 50㎖에서 합하여 트리에틸아민 13㎖(93.6mmol, 3당량)를 가한다. 혼합물을 약 18시간 동안 환류시켜 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공에서 증발시키며, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 2 내지 5% 메탄올로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-[(3S)-3-아세틸아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸피리딘을 고체로서 수득한다.
단계(5)
상기 실시예 3의 단계(4)로부터의 생성물 7.52g(27.5mmol)을 6N 수성 염산 75㎖와 합하여 이들 혼합물을 약 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형 중탄산나트륨으로 중화시켜 묽은 수산화나트륨 용액과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 진공에서 증발시켜 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸피리딘을 수득한다.
단계(6)
(-)-5,6-디메틸렌디옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(vi) 22.5g(0.123mol), 4-디메틸아미노피리딘(이하, "DMAP") 1.5g, 트리에틸아민 12.4g 및 디-3급 부틸 디카보네이트 37.5g을 메틸렌 클로라이드에 합하여 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N 염산, 5% 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시키고, 잔류물을 이소프로필알콜로부터 재결정화하여 N-BOC-5,6-디메틸렌디옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(i)을 수득한다.
단계(7)
상기 실시예 3의 단계(6)으로부터의 생성물(i) 35.6g(0.125mol)을 메탄올 400㎖와 합한다. 빠르게 교반 및 냉각시키면서, 질소 퍼지하에 총 23.8g(0.63mol)의 수소화붕소나트륨을 약 2시간에 걸쳐 동일한 분량으로 3회로 나누어 가한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 물 200㎖와 에틸 아세테이트 300㎖ 사이에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 용액을 물, 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜 N-BOC-1-아미노-2,3-디메틸렌디옥시-4-하이드록시메틸사이클로펜탄(vii)을 수득한다.
단계(8)
상기 실시예 3의 단계(7)로부터의 생성물(vii) 50g을 벤젠 150㎖에 넣는다. 메틸 요오다이드 8.8㎖와 산화은 33g을 가하여 혼합물을 약 18시간 동안 환류시킨다. 산화은 25g과 메틸 요오다이드 50㎖를 약 6시간에 걸쳐 소량씩 나누어 가하고 혼합물을 약 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 앞서 명시한 목적하는 메톡시메틸 화합물(viii)을 수득한다.
단계(9)
아르곤하에서, 상기 실시예 3의 단계(8)로부터의 생성물(viii) 31.6g을 가온시킨 무수 에틸 아세테이트 250㎖에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고 약 6분 동안 염화수소 가스를 용액을 통해 버블링시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시켜 약 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 앞서 명시한 목적하는 아민 하이드로클로라이드(ix)를 수득한다.
단계(10)
상기 실시예 3의 단계(9)로부터의 생성물 24.2g과 중탄산나트륨 42.8g을 아르곤하에 n-부탄올 100㎖에서 합하여 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 20.1g을 가한다. 혼합물을 약 20시간 동안 환류하에 가열한 다음 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시킨다. 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트 중의 잔류물을 크기가 큰 섬광 실리카겔 세척 컬럼에 통과시키고, 컬럼을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 세척한 다음 합한 여액을 진공에서 농축시켜 앞서 명시한 목적하는 피리미디닐아미노사이클로펜탄 생성물(xi)을 수득한다.
단계(11)
상기 실시예 3의 단계(10)으로부터의 생성물(xi) 26.7g을 아르곤하에서 n-부틸 아세테이트 125㎖와 합한다. 포름아미딘 아세테이트 33.5g을 가하고, 박층 크로마토그래피에서 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 혼합물을 약 3시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시켜 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산 중의 30 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 앞서 명시한 클로로푸린 생성물(xii)을 수득한다.
단계(12)
의 제조
상기 실시예 3의 단계(11)로부터의 생성물(xii) 7.75g(22.9mmol)과 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸피리딘 6.35g(27.4mmol)을 에탄올 20㎖에 합하고 트리에틸아민 6.33㎖를 가한다. 혼합물을 밀봉된 용기 속에서 105℃에서 약 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 증발시켜 메틸렌 클로라이드와 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 4% 메탄올로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 앞서 명시한 생성물(xiii)을 수득한다.
단계(13)
상기 실시예 3의 단계(12)로부터의 생성물(xiii) 10.81g(20.3mmol)을 트리플루오로아세테이트 90㎖ 및 물 10㎖와 합하여 이들 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반한다. TFA를 고진공하에 증발 제거시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 이소프로필 알콜을 가한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시키며, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 5 내지 10% 메탄올로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 수거하여 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올을 수득한다. 융점 166 내지 168℃.
실시예 4
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올의 제조
2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플로오로메틸피리딘 267mg, 6-클로로푸린리보사이드 331mg, 트리에틸아민 233mg 및 에탄올 0.5㎖를 합하여 밀봉된 용기 속에서 100℃에서 약 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(약간의 이소프로필 알콜 추가)와 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올을 헤미하이드레이트로서 수득한다. 융점 166 내지 170℃.
실시예 5
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올의 제조
단계(1)
3(S)-(-)-3-아미노피롤리딘 1.00g(11.6mmol), 4-브로모벤조트리플루오라이드 1.35㎖(9.66mmol), 나트륨 3급 부톡사이드 2.69g(29mmol) 및 PdCl2(P[o-톨릴]3)2(미국 특허 제4,196,135호에서와 같이 제조함) 1.01g(1.16mmol)을 톨루엔 30㎖에 합하여 이들 혼합물을 밀봉된 용기 속에서 100℃에서 약 40시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 진공에서 증발시키고, 잔류물을 10:1 내지 7:1 메틸렌 클로라이드/에탄올로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-트리플루오로메틸)페닐-(3S)-피롤리딘-3-일아민을 수득한다.
단계(2)
메탄올 24.7㎖(0.61mol)와 에틸 아세테이트 50㎖의 용액을 아르곤하에서 0℃로 냉각시킨다. 아세틸 클로라이드 43.3㎖(0.61mol)를 적가하여 용액을 약 45분에 걸쳐 실온으로 되게 한다. 이들 용액을 얼음 속에서 다시 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100㎖ 중의 N-BOC-1-아미노-2,3-디메틸렌디옥시-4-하이드록시메틸사이클로펜탄(vii) 50.0g의 용액을 약 45분에 걸쳐 가한다. 용액을 실온으로 되게 한 다음 진공에서 증발시켜 앞서 명시한 목적하는 아민 하이드로클로라이드(xiv)를 수득한다.
단계(3)
의 제조
상기 실시예 5의 단계(2)로부터의 생성물(xiv) 38.9g과 중탄산나트륨 73g을 아르곤하에 n-부탄올 150㎖에 합하여 이들 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반한다. 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 34.2g을 가하여 혼합물을 약 19시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 흡수시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하여 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산 중의 30% 내지 100% 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 앞서 명시한 목적하는 치환된 클로로피리미딘(xv)을 수득한다.
단계(4)
의 제조
상기 실시예 5의 단계(3)으로부터의 생성물(xv) 37.9g과 포름아미딘 아세테이트 25.1g을 n-부틸 아세테이트 250㎖에 합하고, 이들 혼합물을 아르곤하에서 약 2시간 동안 환류하에 가열하되, 1시간 후에는 포름아미딘 아세테이트 12.5g을 가하고 약 1.5시간 후에는 10g을 가한다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켜 3분취량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화에 의해 정제하여 상기 명시한 클로로푸린(xvi)을 수득한다. 회수율을 향상시키기 위해, 모액을 농축시켜 수득한 잔류물을 헥산 중의 80 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제시킬 수 있다.
단계(5)
의 제조
상기 실시예 5의 단계(4)로부터의 생성물(xvi) 0.225g(0.693mmol), 상기 단계(1)로부터의 1-(4-트리플루오로메틸)페닐-(3S)-피롤리딘-3-일아민 0.239g(1.04mmol) 및 중탄산나트륨 0.582g(6.93mmol)을 에탄올 20㎖에 합하여 약 60시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 여과하여 진공에서 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에탄올 30:1 내지 10:1의 구배로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 앞서 명시한 피롤리디닐아민(xvii)을 수득한다.
단계(6)
상기 실시예 5의 단계(5)로부터의 생성물 0.234g을 트리플루오로아세트산 10㎖에 용해시키고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올을 수득한다. 융점 111 내지 114℃.
실시예 6
4(S)-1-벤질-4-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸란-6-일아미노] 피롤리딘-2-온의 제조
단계(1)
의 제조
N-t-BOC-L-아스파르트산-β-t-부틸 에스테르 7.1g(24.5mmol)을 테트라하이드로푸란 120㎖에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 2.73g(27 mmol)에 이어 에틸 클로로포르메이트 2.66g(24.5mmol)을 가한다. 용액을 약 30분 동안 교반하고, 물 중의 수소화붕소나트륨 3.71g(98.2mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 17시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기 층을 1N 염산, 10% 탄산나트륨, 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 30 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3(S)-t-부틸-3-BOC-아미노-4-하이드록시-n-부타노에이트(xix)를 수득한다.
단계(2)
의 제조
메틸렌 클로라이드 9㎖ 중의 디메틸설폭사이드 0.73g의 용액을 70℃로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 31㎖를 적가한다.용액을 약 15분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 5㎖ 중의 3(S)-t-부틸-3-BOC-아미노-4-하이드록시-n-부타노에이트(xix) 0.85g의 용액을 가한다. 약 45분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 1.88g을 가한다. 용액을 실온으로 가온시켜 약 30분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 용액을 1N 염산, 10% 탄산나트륨, 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜 3(S)-t-부틸-3-BOC-아미노-4-옥소-n-부타노에이트(xx)를 수득한다.
단계(3)
상기 실시예 6의 단계(2)로부터의 생성물(xx)을 메탄올 9㎖에 용해시키고 벤질 아민 하이드로클로라이드 1.34g, 트리에틸아민 0.94g 및 3Å 분자체 200mg을 가한다. 용액을 약 45분 동안 교반하고, 메탄올 5㎖ 중의 염화아연 0.23g과 수소화시아노붕소나트륨 0.22g의 용액을 가한다. 용액을 약 4시간 동안 교반하여 1N 수산화나트륨 2㎖에 이어 물 10㎖를 가하고, 혼합물을 용량이 약 1/2로 되도록 농축시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 10% 탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 잔류물을 헥산 중의 30 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 앞서 명시한 벤질 아민(xxi)을 수득한다.
단계(4)
상기 실시예 6의 단계(3)으로부터의 생성물 0.90g을 톨루엔/아세트산(10:1) 12㎖에 용해시키고, 이들 용액을 약 1.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 25 내지 35% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4(S)-BOC-아미노-2-피롤리디논을 수득한다.
단계(5)
상기 실시예 6의 단계(4)로부터의 생성물 0.64g을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 염화수소 가스를 약 5분 동안 용액 속으로 버블링시킨 다음 혼합물을 약 18시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물에 에테르를 가하고 고체를 여과에 의해 수거하여 1-벤질-4(S)-아미노-2-피롤리디논 하이드로클로라이드를 수득한다.
단계(6)
상기 실시예 5의 단계(4)로부터의 보호된 클로로푸린 0.33g, 1-벤질-4(S)-아미노-2-피롤리디논 하이드로클로라이드 0.26g 및 트리에틸아민 0.29g을 에탄올 10㎖에 합하여 혼합물을 약 50시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 1N 염산 20㎖에 용해시켜 실온에서 약 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 10 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 용출시키면서 예비 HPLC로 정제한다. 적당한 분획을 합하여 농축시키고, 잔류물을 1N 염산에 용해시키며, 용매를 진공에서 증발시켜, 이를 2회 이상 반복 수행한다. 이들 잔류물을 메탄올에 용해시키고 용매를 진공에서 증발시키며 잔류물을 에테르에서 연마하여 4(S)-벤질-4-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6일아미노]피롤리딘-2-온을 하이드로클로라이드 트리하이드레이트로서 수득한다. 융점 100℃(분해).
실시예 7
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올의 제조
단계(1)
4-니트로페놀(1.0g, 7.19mmol)과 트리에틸아민(3㎖, 21.6mmol)을 함께 무수 메틸렌 클로라이드(10㎖)에 용해시키고, 용액을 15℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.81㎖, 10.8mmol)을 가하여 혼합물을 -15℃에서 약 30분 동안 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨과 염수로 세척하며, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켜 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-니트로페닐트리플루오로메탄설포네이트를 담황색 고체로서 수득한다.
단계(2)
3(S)-아미노-1-벤질피롤리딘(3.0g, 17.0mmol)과 트리에틸아민(2.50㎖, 17.9mmol)을 질소하에서 함께 무수 메탄올(17㎖)에 용해시키고, 에틸 트리플루오로아세테이트(2.53㎖, 21.3mmol)를 적가한다. 용액을 약 18시간 동안 교반하여 진공에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 흡수시킨다. 용액을 중탄산나트륨 용액과 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 1-벤질-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘을 수득한다.
단계(3)
질소하에 1-벤질-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘(4.59g, 16.7mmol)을 무수 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 디-3급 부틸 디카보네이트(3.68g, 16.7mmol)와 탄소상 10% 팔라듐(0.90g)을 가한다. 이어서, 혼합물을 대기압하에 약 5시간 동안 수소하에 교반한다. 혼합물을 메탄올로 세정한 셀리트R를 통해 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-BOC-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘을 수득한다.
단계(4)
1-BOC-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘(4g)을 메틸렌 클로라이드(130㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세테이트(19㎖)를 가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 층을 분리하여 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공에서 증발시켜 3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘을 수득한다.
단계(5)
4-니트로페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.423g, 1.56mmol)와 트리에틸아민(0.217㎖, 1.56mmol)을 함께 무수 아세토니트릴(15㎖)에 용해시키고 3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘(0.852g, 4.68mmol)을 가하여 혼합물을 약 18시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시키며, 잔류물을 헥산 중의 25 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-니트로)페닐-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘을 수득한다.
단계(6)
1-(4-니트로)페닐-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘(0.334g, 1.10mmol)을 메탄올/물(2:3)(20㎖) 중의 탄산칼륨의 포화 용액과 합하여 이들 혼합물을 55℃에서 약 2시간 동안 가열한 다음 실온에서 약 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물(10㎖)에 흡수시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공에서 증발시켜 3(S)-아미노-1-(4-니트로)페닐피롤리딘을 수득한다.
단계(7)
필수적으로 실시예 3의 단계 12와 단계 13 및 실시예 5의 단계 5와 단계 6의 과정을 사용하여 (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘 -3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올(융점 119 내지 120℃)을 3(S)-아미노-1-(4-니트로)페닐피롤리딘으로부터 제조한다.
필수적으로 앞서 기재한 바와 같은 반응식 및 실시예의 과정을 사용하여 본발명에 사용하기 위한 하기의 화합물을 적당한 출발물질로부터 제조한다.
실시예 8
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3 (S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 154-156℃;
실시예 9
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[l-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 153-156℃;
실시예 10
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 187-190℃;
실시예 11
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 153-154℃;
실시예 12
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-(6-(1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 230-232℃;
실시예 13
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3-일아미노)-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 113-116℃;
실시예 14
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(페닐피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일] 테트라하이드로푸란-3,4-디올;
실시예 15
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 193-195℃;
실시예 16
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 121-124℃;
실시예 17
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3 (S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 164-166℃;
실시예 18
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-티오펜-2-일피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 190-192℃;
실시예 19
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[l-(5-메틸머캅토피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 231-233℃;
실시예 20
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]- 푸린-9-일] 테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 251-253℃;
실시예 21
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 154-156℃;
실시예 22
(2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 130℃(분해);
실시예 23
(2R,3R,4S,5R)-5-메톡시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, m.p. 198-200℃;
실시예 24
(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오르메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 에틸아미드, m.p. 135-138℃;
실시예 25
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 126-128℃;
실시예 26
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, m. p. 160℃(분해);
실시예 27
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 175-177℃;
실시예 28
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 166℃(분해);
실시예 29
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 110-111℃;
실시예 30
4(R)-1-벤질-4-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드, m.p. 110℃(분해);
실시예 31
(1R,2S,3R,5S)-5-메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 114-116℃;
실시예 32
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 169-171℃;
실시예 33
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 118-121℃;
실시예 34
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-(1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 135-137℃;
실시예 35
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 110-112℃;
실시예 36
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 135-138℃;
실시예 37
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1, 2-디올;
실시예 38
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-비스트리플루오르피리딘-2-일)피롤리딘-3 (S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 123-126℃;
실시예 39
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 97-99℃;
실시예 40
4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-일아미노]피롤리딘-1-일] 벤조니트릴, m.p. 140℃;
실시예 41
(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[l-(이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-3 (S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 119-122℃;
실시예 42
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 ;
실시예 43
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 ;
실시예 44
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 140-143℃;
실시예 45
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 180-182℃;
실시예 46
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1, 2-디올;
실시예 47
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올;
실시예 48
(1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[l-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3 (S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 118-120℃;
실시예 49
(1 R, 2S, 3R,5R)-5-이소프로폭시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘 -2-일)피롤리딘-3(S)일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 157-158℃;
실시예 50
(1R,2S,3R,5R)-5-이소프로폭시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 160-161℃;
실시예 51
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 122-124℃;
실시예 52
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 110-111℃;
실시예 53
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 110-112℃;
실시예 54
(1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-3 (S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 128℃;
실시예 55
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 122-125℃;
실시예 56
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1, 2-디올, m. p.127-130℃;
실시예 57
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 131-133℃; 및
실시예 58
(1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-페닐피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 106℃.
실시예 59
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 100-102℃;
실시예 60
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, m.p. 95-96℃;
실시예 61
(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-{6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일}-사이클로펜탄카복실산-1(S)-메틸=프로필아미드, m.p. 215℃(분해); 및
실시예 62
(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-{6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일}-사이클로펜탄카복실산-1(R)-메틸프로필아미드, m.p. 206-212℃(분해).
인슐린 저항 및 타입 2 당뇨병의 병태생리학의 양태
정상적인 순환 농도의 인슐린에 대한 반응성이 감소된 상태로서 정의되는 인슐린 저항은 타입 2 당뇨병의 독특한 특성이며 근육, 지방 조직 및 간의 이상을 초래한다. 인슐린 저항은 타입 2 당뇨병의 개시에 앞서 발생하며, 이는 췌장 베타-세포 수준에서 부가적인 결함이 존재하는 경우에 진전된다. 말초 인슐린 저항이 인슐린 생산 증가에 의해 보상되는 한, 글루코즈 항상성은 균형을 유지한다. 타입 2 당뇨병이 부재하는 경우라 하더라도, 인슐린 저항은 기타의 사람 질환 상태의 주요한 특징이 된다. 인슐린 작용 손상이 고인슐린혈증과 결합하면 트리글리세라이드 증가, HDL 수준 감소, VLDL 분비 증강, 응고 장애, 혈관 저항 증가, 스테로이드 호르몬 수준 변화, 말초 혈류 감소 및 체중 증가를 포함한 각종 이상이 초래된다. 따라서, 인슐린 저항은 종종 중심성 비만, 고혈압, 다낭 난소 증후군, 이상지질혈증 및 죽상경화증과 연관이 있다(문헌 참조; JCI 106, 163-164, 2000).
인슐린 저항은 지방 조직의 지방분해 증가를 특징으로 하며, 이는 유리 지방산의 수준을 증가시켜, 단독으로 근육에서의 글루코즈 이용 감소, 간으로의 지방산 유입 증가와 이에 따른 VLDL 생산 증가, 간 글루코즈 생산 증가에 의한 간에서 베타 세포포부터의 인슐린 분비 손상 및 VLDL 분비 손상과 이에 따른 고혈당증 및 고중성지방혈증의 원인이 되고, 근육에서 글루코즈 이용률 감소에 의해 고혈당증의 원인이 된다.
TGL 749(아데노신 A1 수용체 효능제)에 의한 말초 지방분해의 억제에 의해 혈장 유리 지방산이 감소한다(1차적인 약리학적 효과). 근육으로의 유리 지방산의 이용 가능성이 감소하면 글루코즈 이용이 증가하고 간에서 VLDL 생산이 감소하여 혈장 트리글리세라이드 감소가 병행된다(2차적인 약리학적 효과).
항지방분해 효과의 측정
화학식 I에 따르는 화합물의 항지방분해 효과가 표 1에 제시되어 있다.
실시예 번호 Lipo ec50[nm]
235671820212226293132333435373839404142444647505152535455565761 10.885.6222672.822.241.372.433.07178.03.57247.08.04.23.348.02.8114.017.610.5182.030.0226.092.5129.0365.018.617.018.627.83.32.463.518.0
마취시킨 랫트에서의 혈장 지질(유리 지방산, 트리글리세라이드, 콜레스테롤)의 측정
마취시킨 랫트에서 혈장 지질 수준을 분석한다. 요약하면, 랫트에게 펜토바르비탈 나트륨(60mg/kg)을 복강내 주사하여 마취시키고, 기관을 절개하여, 정맥내투여(농축괴 주사 또는 주입)를 위해 랫트 1마리당 1개의 경정맥에 캐뉼러를 삽입한다. 펜토바르비탈 나트륨을 피하 주입하여 7시간까지 마취를 유지시킨다(개개의 동물의 마취 깊이에 따라 조절함; 약 25mg/kg/h). 직장 프로브 온도계를 사용하여 체온을 모니터링하고, 가열한 수술용 플레이트에 의해 온도를 37℃로 유지시킨다. 랫트를 2시간 이하 동안 수술한 후 이의 혈액 농도를 안정화시키고, 그 후 시험 화합물을 복강내 주사한다. 매 15분마다 꼬리 끝부분으로부터 글루코즈 분석용 혈액 샘플(10㎕)을 채취한다. 혈장 지질을 분석하기 위해, 화합물을 투여한 후 2시간 이하 동안 매 10 내지 15분마다 또는 5시간 이하까지 매 시간마다 경정맥으로부터 혈액 샘플(0.3㎖)을 채취한다. 표준 효소 과정을 사용하여 혈중 글루코즈를 측정한다(참조; Bergmeyer, 1974).
마취하여 공복시킨 수컷 위스터 랫트에서의 혈장 유리 지방산에 미치는 실시예 3의 화합물의 효과(동물 연구 : 00-009)
대조군 실시예 3(10mg/kg i.p.) 실시예 3(30mg/kg i.p.)
분 평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM
-601020304060 0.570.550.590.520.500.48 0.040.040.020.040.040.07 0.610.420.260.190.190.13 0.030.030.070.050.060.05 0.520.240.140.130.100.09 0.020.020.010.010.010.01
값은 평균 +/- SEM이고, n는 랫트 4마리이다.
의식있는 랫트에서의 인슐린 민감도 측정
인슐린 저항 주커(Zucker) 지방 랫트 또는 주커 당뇨병 지방(ZDF; Zucker Diabetic Fatty) 랫트를 매일 한번씩 3주 동안 시험 화합물로 경구 처리한다. 각각의 연구 일자에 흡입 마취 동안 안와후방 채혈(retroorbital bleeding)에 의해 혈장 파라미터를 입수한다. 연구 말기에, 랫트를 밤새 공복시켜 이들에게 인슐린 농축괴 주사액(3U/kg s.c.)을 제공하고, 6시간까지 혈중 글루코즈 감소를 모니터링한다. 시험 화합물에 의해 인슐린 민감도가 향상되는 경우, 혈중 글루코즈 감소가 대조 그룹에 비해 훨씬 더 뚜렷하고 길다.
1mg/kg po 및 10mg/kg po로 3주 동안 실시예 3의 화합물로 예비처리한 후의 인슐린 저항 주커 지방 랫트에서의 인슐린 내성 시험(3U/kg s.c.)(동물 연구 : 00-027)
인슐린 후의 시간 0 60 120 180 240 300 360 420
대조군 평균 5.28 2.38 2.92 5.87 6.89 6.20 5.24 4.93
SEM 0.14 0.10 0.21 0.35 0.46 0.33 0.26 0.16
실시예 3(1mg/kg p.o.) 4.60 1.96 1.59 1.72 3.02 5.13 4.98 4.04
0.16 0.07 0.09 0.12 0.25 0.47 0.36 0.24
실시예 3(10mg/kg p.o.) 5.17 1.99 1.57 1.44 2.54 4.35 5.63 6.09
0.22 0.17 0.16 0.09 0.27 0.42 0.47 0.31
값은 평균 +/- SEM이고, n은 9이다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 화합물은 포유동물에서 아데노신 수용체 효능제 활성을 측정하기 위한 표준 A1/A2수용체 결합 분석에서 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 수용체 결합 친화력을 측정하는 데 유용한 예시적인 시험 과정이 아래에 기재되어 있다.
A. 시험관내에서의 아데노신 수용체 결합 친화력 측정
A1수용체 결합 친화력은 문헌(참조; R. F. Bruns et al., Mol. Pharmacol., 29:331(1986))의 과정에 따라 랫트 전뇌의 막 제법을 사용하여 수용체로부터3H-CHA(사이클로헥실 아데노신)의 리간드 치환반응에 기초하는 경쟁 분석에 의해 측정한다[문헌 참조; Research Biochemicals Inc., Natick, Mass.]. 비특이 결합은 1mM 테오필린의 존재하에서 평가한다.
A2수용체 결합 친화력은 랫트 뇌 선조체로부터의 막을 사용하여 수용체로부터 공지된 A2수용체-특이적 아데노신 효능제인3H-CGS 21680의 리간드 치환반응에 기초하는 유사한 분석 기법에 의해 측정한다. 비특이 결합은 20μM 2-클로로아데노신의 존재하에서 평가한다.
분석은 유리 시험관 속에서 25℃에서 듀플리케이트로 수행한다. 일단 막을 가하면, 시험관을 교반시키고 회전식 진탕기 속에서 25℃에서 60분(A1분석) 또는 90분(A2분석) 동안 항온처리한다. 분석 시험관을 항온처리 중도까지 교반하고, 말기 근처에 다시 교반한다. 브랜들 셀 하비스터(Brandel Cell Harvestor)를 사용하여 2.4cm GF/B 필터를 통해 신속하게 여과하여 분석을 종결한다. 시험관을 냉 50mM 트리스-HCl(pH 7.7 또는 7.4)로 3회 세척하고, 15초 내에 여과를 완료한다. 축축한 필터 써클을 아쿠아졸 II(제조원; New England Nuclear) 10㎖를 채운 유리 신틸레이션 바이얼에 둔다. 바이얼을 회전식 진탕기 속에서 밤새 진탕시켜 2분 카운트 동안 액체 신틸레이션 분석기에 넣는다. 곡선 도표-조정한 컴퓨터프로그램(RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA)을 사용하여 수용체 결합에 대한 IC50값, 즉 본 발명의 화합물이 방사표지된 표준 물질을 치환하는 농도를 입수한다.
A1수용체 결합 친화력은 또한 랫트 부고환 지방 패드 막 제제를 사용하여 측정한다.
막 제제 : 랫트 부고환 지방 패드를 0.25M 수크로즈, 10mM 트리스, 2mM EDTA, 0.1M 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 1㎍/㎖ 루펩틴을 함유하는 완충액(200mg 조직 습윤 중량/완충액 ㎖)에서 균질화시킨다. 이들 균질화물을 50㎖ 원심분리관에 넣어 1000g(3000RPM)에서 1분 동안 원심분리하고, 중간 상청액을 제거하여 38000g에서 15분 동안 원심분리한다. 펠렛을 분석 완충액(50mM 트리스 및 1mM EDTA)에 재현탁시키고(조직의 본래 중량 300mg/분석 완충액 ㎖), 아데노신 데아미나아제(10mg/㎖)의 용액 2㎕/㎖를 현탁액에 가하여 현탁액을 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 현탁액을 38000g에서 10분 동안 원심분리시키고, 펠렛을 분석 완충액 20㎖로 1회 세척하여, 분석 완충액에 재현탁시킨다(조직의 본해 습윤 중량 1.2g/완충액 ㎖).
분석 및 카운팅 : 시험관을 다음과 같이 준비한다 : 총(총 카운트 결합된) 시험관, 100㎕ 막 현탁액(상기한 바와 같이 제조함), 50㎕3H-사이클로헥실아데노신 용액(비활성이 약 29.9Ci/mmol인 약 1mCi/㎖의 용액을 분석 완충액을 사용하여 100nM로 희석시켜 제조함, 이하 "CHA 용액"), 분석 완충액 350㎕; 비특이 결합 시험관, 막 현탁액 100㎕, CHA 용액 50㎕, 분석 완충액 중의 100μM 2-클로로아데노신 50㎕, 분석 완충액 300㎕; 샘플 시험관 막 현탁액 100㎕, CHA 용액 50㎕, 시험하고자 하는 화합물의 용액(DMSO 용액의 분석 완충액 중에서 순차적으로 희석시켜 제조할 수 있음) 50㎕, 분석 완충액 300㎕; 블랭크 시험관 CHA 용액 50㎕, 분석 완충액 450㎕. 각각의 시험관을 10초 동안 교반하여 23℃에서 2시간 동안 항온처리하고 브랜들 여과 유니트를 사용하고 50mM 트리스 5㎖로 2회 세척한 GF/B 필터지를 사용하여 여과한다. 필터 디스크를 7㎖ 신틸레이션 바이얼에 넣은 다음 RSSC(Ready Safe Scintillation Cocktail) 약 5㎖로 채워 카운팅한다.

Claims (9)

  1. 인슐린 저항 증후군 및 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    K는 N, N →O 또는 CH이고,
    Q는 CH2또는 O이며,
    R6은 수소, 알킬, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐 또는 사이클로알킬이고,
    X는또는(여기서, E는 O 또는 S이고, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단 n+p는 1 이상이고, X의 환의 질소는 Y로 치환되며, Y는 수소, 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴,치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이다)이며,
    T는 수소, 알킬, 아실, 티오아실, 할로, 카복실,,또는 R3O-CH2(여기서, R1, R2및 R3은 독립적으로 H, 알킬 또는 사이클로알킬이다)이고,
    A는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR'이며,
    B는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR"[여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 카바모일, 알킬 카바모일, 디알킬카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이거나, R' 및 R"는, A와 B가 각각 OR' 및 OR"인 경우, 함께,,(여기서, Rc는 수소 또는 알킬이다),(여기서, Rd및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있다]이다.
  2. 제1항에 있어서, K가 N이고, T가 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이며, A 및 B가 하이드록시이고, X가이며, n + p가 3 또는 4인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-(6-(1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']-비피리디닐-3-일아미노)-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(페닐피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-티오펜-2-일피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(5-메틸머캅토피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시메틸-2-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-5-메톡시메틸-2-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로-페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-비스트리플루오르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-페닐피롤리딘-3-(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 및 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 CH2이고, K가 N이며, T가(여기서, R1은 H이고, R2는 저급 알킬이다)이고, A 및 B가 하이드록시이며, X가이고, n + p가 3 또는 4인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
  5. 제4항에 있어서, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 에틸아미드, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-{6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일}-사이클로펜탄카복실산-1(S)-메틸프로필아미드 및 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-{6-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일}-사이클로펜탄카복실산-1(R)-메틸프로필아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
  6. 제1항에 있어서, Q가 CH2이고, K가 N이며, T가 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이고, A 및 B가 하이드록시이며, X가이고, n + p가 3 또는 4인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드,(1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드로메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-비스트리플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일-아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-디하이드록시-5-하이드록시메틸사이클로펜트-3-일)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-5-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-클로르피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-페닐피롤리딘-3-(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 및 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
  8. 제6항에 있어서, (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 또는 (1R,2S,3R,5R)-5-하이드록시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
  9. 제6항에 있어서, (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 또는 (1R,2S,3R,5R)-5-메톡시메틸-3-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도.
KR10-2003-7014888A 2001-05-14 2002-05-14 인슐린 저항 증후군 및 당뇨병 치료용 아데노신 동족체 KR20040002962A (ko)

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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) * 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CA2669108A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Novartis Ag Cyclopentene diol monoacetate derivatives
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009131196A1 (ja) * 2008-04-24 2009-10-29 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン誘導体およびその用途
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8729994D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5055569A (en) * 1989-10-19 1991-10-08 G. D. Searle & Co. N-(6)-substituted adenosine compounds
HUT61567A (en) * 1990-12-07 1993-01-28 Sandoz Ag Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2'-o-alkyladenosine derivatives and for producing 6-cyclohexyl-2'-o-methyladenosinehydrate
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
GB9723590D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6258793B1 (en) * 1999-12-03 2001-07-10 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives

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