JP2004533448A - インスリン抵抗性症候群及び糖尿病の治療のためのアデノシン類似体 - Google Patents
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Abstract
本発明はインスリン抵抗性症候群及び糖尿病の治療のための医薬を製造するための式(I)により表されるアデノシン化合物及びそれらのある誘導体の使用に関する。式(I)において、KはN、NO、又はCHであり、QはCH2又はOであり、R6は水素、アルキル、アリル、2−メタリル、2−ブテニル、又はシクロアルキルであり、Xは(a)又は(b)であり、EはO又はSであり、Yは例えば水素、アルキル、アラルキル、アリールであり、n及びpはn+pが少なくとも1であることを条件として独立して0,1,2又は3であり、Tは例えば水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロ、カルボキシルであり、R1,R2及びR3独立してH,アルキル、又はシクロアルキルであり、Aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はOR’であり、Bは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はOR”であり、R’及びR”は例えば独立して水素、アルキル、アラルキル又はカルバモイルである。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は一般式(I)
【化1】
のアデノシン及びその類似体から誘導される化合物のインスリン抵抗剤としての使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アデノシンは心臓血管及び腎臓機能に著しい変化を含む広い範囲の種々の生理学的及び薬理学的作用を有する。動物及び人間において、アデノシン ヌクレオチドの静脈内注射は低血圧の原因となる。
【0003】
アデノシンの生理学的及び薬理学的作用は細胞表面に存在する特定の受容体により仲介される。A1、A2A、A2B 、及びA3受容体として表される4つのアデノシン受容体亜型が確認されている。A1受容体はアデニラート シクラーゼの活性を抑制することによりcAMPの形成を阻害し、一方A2受容体の刺激はアデニラート シクラーゼ活性及び細胞内cAMPを増加させる。各受容体は異なる組織においてアデノシンの特異的作用を仲介すると思われる:例えば、アデノシンの血管作用はA2受容体の刺激により仲介されると思われ、これはアデノシン処理し分離した血管平滑筋におけるcAMP生成及び血管弛緩の間の正の相関により支持される;一方心臓A1受容体の刺激は心臓におけるcAMP生成を減少させ、これは陰性の変伝導、変力及び変時心臓作用の原因となる。その結果として、大部分の血管拡張剤とは異なり、アデノシン投与は反射的頻搏を起こさない。
【0004】
アデノシンは腎臓機能に対しても顕著な影響を与える。アデノシンの腎臓内注入は一時的な腎臓血流の低下及び腎臓血管抵抗の増加を引き起こす。アデノシンの注入を継続すると、腎臓血流は対照の水準に戻りそして腎臓血管抵抗は減少する。アデノシンに対する最初の腎臓血管収縮神経応答はヌクレオチドの直接の血管収縮神経作用によるのではなく、アデノシン及びレニン−アンギオテンシン系の間の相互作用が関与する。
【0005】
アデノシンは心筋虚血に反応する冠動脈床の反応性充血及び自動調節の第一次生理的仲介者と広く見なされている。冠動脈内皮はアデニラート シクラーゼと結合したアデノシンA2受容体を持ち、これが冠動脈血流の増加と同時に活性化されることそして心筋細胞受容体は大部分がアデノシンA1亜型のそれでありそして徐脈と関連することが報告されている。従って、アデノシンは虚血治療の特異な機構を提供する。
【0006】
アデノシンに対する心血管応答は内生ヌクレオチドの速やかな摂取及び代謝のため短命である。対照的に、アデノシン類似体は代謝分解に対してより抵抗性でありそして動脈血圧及び心搏度数における持続する変化を引き出すと報告されている。
【0007】
抗高血圧、心臓保護、抗虚血及び抗脂肪分解剤として有用な一般式(I)のアデノシン化合物は EP A 0 912 520 により既知である。
【0008】
2つの受容体亜型について変化する選択性の程度を示す数種の強力で代謝的に安定なアデノシンの類似体が合成された。アデノシン作動体は一般にA2受容体に比較してA1受容体に対してより大きな選択度を示した。シクロペンチルアデノシン(CPA)及びR−フェニルイソプロピル−アデノシン(R−PIA)はA1受容体に対して顕著な選択度を示す標準のアデノシン作動体である(それぞれ、A2/A1比=780及び106)。対照的に、N−5’−エチル−カルボキサミド アデノシン(NECA)は強力なA2受容体作動体である(Ki−12nM)が、しかしながらA1受容体に対して同等の親和力を示す(Ki−6.3nM;A2/A1比=1.87)。最近では、CV−1808が入手し得る最も選択的なA2作動体(A2/A1=0.19)であったが、それでもこの化合物はそのA2受容体に対する親和力がNECAより10倍も劣った。最近の開発において、極めて強力且つ選択的なA2作動体であるより新しい化合物が発見された(A1についてKi=3〜8nM;A2/A1比=0.027〜0.042)(C.E. Mueller and T. Scior. Pharmaceutica Acta Hevetiae 68(1993)77-111)。
【0009】
種々のN6−アリール及びN6−ヘテロアリールアルキル置換アデノシン、及び置換−(2−アミノ及び2−ヒドロキシ)アデノシンが心臓及び循環活性を含む変化する薬理学的活性を有するとして文献に報告されている。例えば、英国特許明細書 1,123,245、ドイツ特許出願公開 2,136,624、イツ特許出願公開 2,059,922、米国特許第 4,501,735 号、欧州特許公開第 0139358 号(N6−[ジェミナル ジアリール置換アルキル]アデノシンを開示)、EP-A-0 305 643(N6−ヘテロシクリル置換アデノシン誘導体は心臓血管拡張活性を示すことを開示)、ドイツ特許出願公開 2,131,938(アリール及びヘテロアリールアルキルヒドラジニルアデノシン誘導体を開示)、ドイツ特許出願公開 2,151,013(N6アリール及びヘテロアリール置換アデノシンを開示)及びドイツ特許出願公開 2,205,002(N6−窒素をチエニルを含む置換基に結合する架橋環構造からなるN6−置換基を有するアデノシンを開示)を参照せよ。
【0010】
米国特許第 4,954,504 号及び欧州特許公開第 0267878 号は2−及び/又はN6−位がチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及び二環式ベンゾ縮合5員又は6員飽和ヘテロ環低級アルキル誘導体を含むアリール低級アルキル基により置換されたアデノシンの炭素環リボース類似体、及びその医薬的に許容できるエステルはアデノシン受容体作動体特性を示すことを包括的に開示している。チエニル型置換基を有するアデノシン類似体は欧州特許公開第 0277917 号(2−[(2−[チエン−2−イル]エチル)アミノ]置換アデノシンを含むN6−置換−2−ヘテロアリールアルキルアミノ置換アデノシンを開示)、ドイツ特許公開 2,139,107(N6−[ベンゾチエニルメチル]−アデノシンを開示)、PCT WO 85/04882( N6−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ−9−(D−リボフラノシル)−9H−プリンを含むN6−ヘテロシクリルアルキル置換アデノシン誘導体は心血管拡張活性を示しそしてN6−キラル置換基は高められた活性を示すことを開示)、欧州特許出願公開第 0232813 号(N6−(1−置換チエニル)シクロプロピルメチル置換アデノシンは心血管活性を示すことを開示)、米国特許第 4,683,223 号(N6−ベンゾチオピラニル置換アデノシンは抗高血圧特性を示すことを開示)、PCT WO 88/03147 及び WO 88/03148(N6−[2−アリール−2−(チエン−2−イル)エチル置換アデノシンは抗高血圧特性を示すことを開示)、米国特許第 4,636,493 及び 4,600,707 号(N6−ベンゾチエニルエチル置換アデノシンは抗高血圧特性を示すことを開示)に記述されている。
【0011】
アデノシン−5’−カルボン酸 アミドは抗高血圧及び抗狭心症剤として有用性を有するとして米国特許第 3,914,415 号に開示されており、一方米国特許第 4,738,954 号はN6−置換アリール及びアリールアルキル−アデノシン 5’−エチルカルボキサミドは種々の心臓及び抗高血圧特性を示すと開示している。
【0012】
N6−アルキル−2’−O−アルキル アデノシンは欧州特許公開第 0,378,518 及び英国特許出願第 2,226,027 号に抗高血圧活性を有するとして開示されている。N6−アルキル−2’,3’−ジ−O−アルキル アデノシンも抗高血圧剤としての有用性を有するとして米国特許 4,843,066 に報告されている。
【0013】
アデノシン−5’−(N−置換)カルボキサミド及びそれらのカルボン酸エステル及びN1−オキシドは冠動脈拡張剤であると Stein, et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 313-319 及び J. Med. Chem. 19 (10), 1180 (1976) に報告されている。アデノシン−5’−カルボキサミド及びそれらのN1−オキシドも小動物毒物として米国特許第 4,167,565 号に報告されている。
【0014】
胃腸管運動性障害の治療に有用なN6−置換アデノシン及び類似体が欧州特許出願公開第 0423776 及び 0423777 号に報告された。
【0015】
アデノシン及びそれらの類似体から誘導されるN6−ヘテロシクリル−アルキル化合物、及びそれらの高血圧及び心筋虚血の治療における使用、心筋虚血の結果生ずる虚血損傷又は心筋梗塞の程度を改善する心臓保護剤としてのそれらの使用、血漿脂質濃度、血清トリグリセリド濃度、及び血漿コレステロール濃度を下げる抗脂肪分解剤としてのそれらの使用が EP-A 0 758 897 に開示されている。アデノシン及びそれらの類似体から誘導されるN6−ヘテロシクリル化合物、及びそれらの心筋虚血及び高血圧の治療における使用は1992年10月2日に提出された米国特許第 5,364,862 号にも開示されている。
【0016】
アデノシン類似体に関して報告された毒性、CNS特性及び心搏度数上昇は商業的なアデノシン類似体抗高血圧/抗虚血薬の開発を妨げている。本発明は予期しなかった望ましい薬理学的特性を有する一種の代謝的に安定なアデノシン類似体、及びそれらの誘導体に関し、すなわちそれらは特異な治療プロフィールを有する抗脂肪分解薬である。
【0017】
驚くべきことにアデノシン化合物は脂肪細胞のアデノシン受容体A1を刺激することにより貯蔵トリグリセリドの末梢脂肪分解を阻害することができそしてそれにより血漿遊離脂肪酸の即時低下を引き起こすことができることを見いだした。この抗脂肪分解効果は人間を含むインスリン抵抗性哺乳動物におけるインスリン感受性の改善の即時開始を引き起こす。従ってアデノシン作動体はインスリン抵抗性症候群を治療するための治療薬並びにインスリン抵抗性糖尿病における抗糖尿病薬として有用である。
【0018】
本発明はインスリン抵抗性症候群及び糖尿病の治療のための医薬を製造するため式I
【化2】
で表されるアデノシン化合物、又はそれらの医薬的に許容できる塩、それらの医薬的に許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物又はそれらの溶媒和物の使用に関し、式中
KはN、N→O、又はCHであり、
QはCH2又はOであり、
R6は水素、アルキル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、又はシクロアルキルであり、
Xは
【化3】
であり、ここでXの環の窒素はYで置換されており、
EはO又はSであり、
Yは水素、アルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又は置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
n及びpは、n+pが少なくとも1であることを条件として、独立して0、1、2、又は3であり、
Tは水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロ、カルボキシル、
【化4】
又はR3O−CH2であり、
R1、R2、及びR3は独立してH、アルキル、又はシクロアルキルであり、
Aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はOR’であり、
Bは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はOR”であり、
R’及びR”は独立して水素、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、又は、A及びBがそれぞれOR’及びOR”である場合、R’及びR”は一緒に
【化5】
(ここでRCは水素又はアルキルである)又は、
【化6】
(ここでRd及びReは独立して水素、アルキルである)を形成することができるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒に1,1−シクロアルキル基を形成することができる。
【0019】
上で使用したようにそして本発明の記述の全体を通して、下記の用語は、別記しない限り、下記の意味を有するものと理解すべきである。
【0020】
「アシル」は直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル−C=O基を意味する。「チオアシル」は直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル−C=S基を意味する。好ましいアシル及びチオアシル基はアルキル基に1ないし約6個の炭素原子を有する低級アルカノイル及び低級チオアルカノイルである。
【0021】
「アルキル」は直鎖又は枝分かれ鎖であることができそして鎖中に約1ないし約20個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は直鎖又は枝分かれ鎖でありそして鎖に約1ないし約10個の炭素原子を有することができる。枝分かれ鎖はメチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。
【0022】
「低級アルキル」は1ないし約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【0023】
「シクロアルキル」は環に3ないし約10個の炭素原子を有する脂肪族環を意味する。好ましいシクロアルキル基は環に4ないし約7個の炭素原子を有する。
【0024】
「カルバモイル」は
【化7】
基を意味する。アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイルはカルバモイルの窒素が、それぞれ、1つ又は2つのアルキル基により置換されていることを意味する。
【0025】
「カルボキシル」はCOOH基を意味する。
【0026】
「アルコキシ」は「アルキル」が上に記述した通りであるアルキル−O基を意味する。低級アルコキシ基が好ましい。基の具体例はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ及びn−ブトキシである。
【0027】
「アルコキシアルキル」は上に記述したようなアルコキシ基により置換された上に記述したようなアルキル基を意味する。
【0028】
「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−C=O基を意味する。
【0029】
「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基を意味し、この場合「アリール」はフェニル又はナフチルを意味する。「置換されたアラルキル」及び「置換されたアリール」はアリール基、又はアラルキル基のアリール基がアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリハロアルキル、カルボキシアルキル又はカルバモイルを含む1つ又はより多くの置換基により置換されていることを意味する。
【0030】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−O−C=O基を意味する。
【0031】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−O−C=O基を意味する。
【0032】
「カルボアルコキシ」はnが1ないし約6である式CnH2n+1OHのアルコールでエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。
【0033】
「ハロゲン」(又は「ハロ」)は塩素(クロロ)、フッ素(フルオロ)、臭素(ブロモ)又はヨウ素(ヨード)を意味する。
【0034】
「ヘテロシクリル」は約4ないし約10員の環構造を意味し、前記構造中環の中の原子の1つ又はより多くは炭素以外の元素、例えば、N、O又はSである。ヘテロシクリルは芳香族又は非芳香族であることができ、すなわち飽和、一部分飽和又は完全に飽和されていることができる。
【0035】
好ましいヘテロシクリル基はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニル基を含む。
【0036】
「置換されたヘテロシクリル」はヘテロシクリル基が1つ又はより多くの置換基により置換されていることを意味し、ここで前記置換基はアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、トリハロメチル、ヒドロキシ、メルカプチル、アルキルメルカプチル又はニトロを含む。
【0037】
「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基により置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。好ましい基の具体例はヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル及び3−ヒドロキシプロピルを含む。
【0038】
「プロドラッグ」は生体内で速やかに変換され、例えば血液中で加水分解により親のペプチド化合物を生ずる化合物を意味する。「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、正常な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく患者への医薬用途に適当であり、そして意図する用途に有効である化合物を意味し、本発明のペプチド化合物の医薬的に許容できるエステル並びに、可能な場合、両性イオン形体を含む。本発明の医薬的に許容できるプロドラッグは T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(新規の送達系としてのプロドラッグ), A.C.S. Symposium Seriesの第 14巻,及び Edward B. Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design(薬物設計における生可逆的担体), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987年刊に記述されており、両文献を参照により本明細書に組み入れる。
【0039】
「溶媒和物」は本発明の化合物の1つ又はより多くの溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は変化する程度の水素結合を含むイオン及び共有結合を含む。ある場合溶媒和物は単離が可能であり、例えば1つ又はより多くの溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合である。「溶媒和物」は溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物はエタノラート、メタノラートなどを含む。「水和物」は溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
【0040】
式Iの化合物はキラル(不斉)中心を含む。本発明は個々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。個々の異性体はこの技術分野でよく知られた方法により又は本明細書に記述された方法により製造又は単離される。
【0041】
本明細書に記載された化合物は遊離塩基の形体で、酸付加塩の形体で又は水和物として使用することができる。すべてのそのような形体は本発明の範囲内である。酸付加塩はより一層便利な使用形体である。実際には、塩形体の使用は本質的に塩基形体の使用に帰せられる。酸付加塩の製造に使用することができる酸は好ましくは、遊離塩基と組み合わせた場合、医薬的に許容できる塩、すなわちそのアニオンが塩の医薬的用量において受容者に対して無毒であり、そのため遊離塩基により生ずる有利な抗高血圧、心臓保護、抗虚血、及び抗脂肪分解効果がアニオンに帰せられる副作用により損なわれることがない塩を生成するようなそれである。本発明の医薬的に許容できる塩が好ましいのであるが、すべての酸付加塩は、たとえ個々の塩、それ自体は、中間生成物としてのみ望まれる、例えば、塩が精製又は単離の目的でのみ形成される場合、又はそれがイオン交換操作により医薬的に許容できる塩を製造する中間体として使用される場合であっても、遊離塩基形体の供給源として有用である。本発明の範囲内の医薬的に許容できる塩は次の酸:塩酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸のような鉱酸;及び酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キニン酸のような有機酸などから得られるそれである。対応する酸付加塩はそれぞれ、次のもの:塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキニン酸塩である。
【0042】
本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸を含む水又は水−アルコール溶液又はその他の適当な溶媒に溶解しそして溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、又は遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させるいずれかにより都合よく製造され、後者の場合は塩を直接分離するか又は溶液の濃縮により得ることができる。
【0043】
一般にN6−置換アデノシンとして特徴が記述される化合物の種類;N6−置換炭素環アデノシン(又は、換言すれば、ジヒドロキシ[N6−置換−9−アデニル]シクロペンタン)及びそれらのN−オキシド;及びN6−置換−N’−1−デアザアリステロマイシン(又は、換言すれば、ジヒドロキシ[N7−置換[4,5−b]イミダゾピリジル]−シクロペンタン)は式Iの範囲内に含まれる。アデノシンの5’−アルキルカルボキサミド誘導体、炭素環アデノシン及び1−デアザアリステロマイシン、シクロペンタン環の2−又は3−ヒドロキシル基の1つ又は両方又は、リボース部分を含む化合物の種類の場合、リボース環の2’−又は3’−ヒドロキシル基が置換されている上記の種類の化合物の誘導体も本発明の範囲内である。そのような誘導体はそれ自身高血圧及び心筋虚血の治療において、そして心臓保護及び抗脂肪分解剤として有用な生物学的に活性の化学実体を構成し、又は生理的条件下でそれらから形成されるそのような生物学的活性化合物へのプロドラッグとして作用することができる。
【0044】
使用する代表的な化合物は(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−(6−(1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(フェニルピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(1−ピリジン−2−イルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−チオフェン−2−イルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルメルカプトピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−メトキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(1S.2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸エチルアミド、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4(R)−1−ベンジル−4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オン 塩酸塩、(1R,2S,3R,5S)−5−メチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4(S)−1−ベンジル−4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オン 塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−イソプロポキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−イソプロポキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−1(S)−メチルプロピルアミド、及び(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−1(R)−メチルプロピルアミドを含む。
【0045】
使用する化合物の好ましい種類はKはNであり、Tはヒドロキシメチル又はメトキシメチルであり、A及びBはヒドロキシであり、Xは
【化8】
であり、n+pは3又は4である式Iにより表されるか、又はそれらの医薬的に許容できる塩である。この化合物の好ましい種類の代表的な化合物は(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−(6−(1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(フェニルピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(1−ピリジン−2−イルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−チオフェン−2−イルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルメルカプトピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−メトキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、及び(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールを含む。
【0046】
使用する化合物のもう一つの好ましい種類はQはCH2であり、KはNであり、Tは
【化9】
であり、ここでR1はHでありそしてR2は低級アルキルであり、A及びBはヒドロキシであり、Xは
【化10】
であり、そしてn+pは3又は4である式Iにより表されるか、又はそれらの医薬的に許容できる塩である。この化合物の別の好ましい種類の代表的な化合物は(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 エチルアミド、(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−1(S)−メチルプロピルアミド、及び(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−1(R)−メチルプロピルアミドを含む。
【0047】
使用する化合物のより一層好ましい種類はQはCH2であり、KはNであり、Tはヒドロキシメチル又はメトキシメチルであり、A及びBはヒドロキシであり、Xは
【化11】
であり、そしてn+pは3又は4である式Iにより表されるか、又はそれらの医薬的に許容できる塩である。この化合物のより一層好ましい種類の代表的な化合物は(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−5−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、及び(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールを含む。
【0048】
本発明において使用する最も好ましい化合物は(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、及び(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールを含む。
【0049】
所望の生物学的効果を達成するために必要とする式(I)の化合物の量は幾つかの要因、例えば選択した特定の化合物、意図する使用目的、投与方法及び患者の臨床的状態による。一般に、1日当たり用量は1日当たりそして体重のキログラム当たり0.3mgないし100mg(代表的には3mgないし50mg)、例えば0.3〜10mg/kg/日の範囲である。静脈内用量は、例えば、0.3mgないし1.0mg/kgの範囲でよく、これはキログラメ当たりそして1分当たり10ngないし100ngの注入として最適に投与することができる。これらの目的に適当な注入溶液は、例えば、ミリリットル当たり0.1ngないし10mg、代表的には1ngないし10mgを含んでよい。一回分量は、例えば、活性成分の1mgないし10gを含んでよい。従って注射用アンプルの場合、例えば、1mgないし100mg、そして経口投与することができる一回分量処方物、例えば、錠剤又はカプセルは、例えば、1.0ないし1000mg、代表的には10ないし600mgを含ませることができる。医薬的に許容できる塩の場合、前述の重量データは式Iの化合物の塩の重量に基づく。上述の病気の予防又は治療のため、式(I)の化合物はそれ自体で使用することができるが、しかしながらそれらは許容できる担体と一緒に医薬組成物の形体とするのが好ましい。担体は、もちろん、それらが組成物の他の成分と両立できそして患者の健康に有害でないという点で許容できるものでなければならない。担体は固体又は液体又は両方であってよく、そして化合物と一緒に一回分用量として、例えば活性成分の重量で0.05%ないし95%を含む錠剤として処方するのが好ましい。式(I)の他の化合物を含む更に別の医薬的に活性の物質を同様に存在させてよい。本発明の医薬組成物は既知の製薬方法の一つにより製造することができ、この方法は基本的には成分を医薬的に許容できる担体及び/又は賦形剤と一緒に混合することからなる。
【0050】
本発明の医薬組成物は経口、直腸内、局所、経口腔(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適当なそれであるが、それぞれの個別の場合に最も適当な投与方法は治療する病気の性質及び程度並びに個々の場合に使用する式(I)の化合物の性質による。被覆処方物及び被覆徐放性処方物も本発明の範囲内にある。酸及び胃液に抵抗性の処方物が好ましい。胃液に抵抗性の適当な被覆はセルロース アセテートフタレート、ポリビニル アセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【0051】
経口投与に適当な医薬化合物はそれぞれが式(I)の化合物の一定の量を含む、例えば、カプセル、カシェ、糖衣錠又は錠剤のような分離した個体の形体;粉末又は顆粒;水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液;又は水中油型もしくは油中水型乳液とすることができる。これらの組成物は、既に述べたように、任意の製薬方法で製造することができ、この方法は活性物質及び担体(1つ又はより多くの追加の成分からなることがある)を接触状態にする段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体及び/又は微粉末固体担体と一緒に均一且つ均質に混合し、その後必要により混合物を成形することにより製造される。
【0052】
従って、例えば、錠剤は化合物の粉末又は顆粒を、適切には1つ又はより多くの追加の成分と一緒に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒のような易流動性形体の化合物を、適切には結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び/又は界面活性剤/分散剤と混合し適当な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は粉末状でありそして不活性液体希釈剤で加湿した化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【0053】
経口腔(舌下)投与に適当な医薬組成物は式(I)の化合物を調味料、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと一緒に含む糖衣錠、及びゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基材中の化合物からなる香錠を含む。
【0054】
非経口投与に適当な医薬組成物は好ましくは式(I)の化合物の無菌水性製剤を含み、これは指定する受容者の血液と等張であるのが好ましい。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与を行ってもよい。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合しそして得られる溶液を無菌且つ血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射可能な組成物は一般に活性化合物の重量で0.1ないし5%を含む。
【0055】
直腸内投与に適当な医薬組成物は好ましくは一回分用量の座薬の形体である。これらは式(I)の化合物を1つ又はより多くの慣用的な固体担体、例えばココアバターと一緒に混合し、そして得られる混合物を成形することにより製造することができる。
【0056】
皮膚への局所塗布に適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エーロゾル又はオイルの形体である。使用することができる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の2つ又はより多くの組み合わせである。活性成分は一般に組成物の重量で0.1ないし15%、例えば0.5ないし2%の濃度で存在させる。
【0057】
経皮投与も可能である。経皮使用に適当な医薬組成物は患者の表皮に長期間密着に適当な単一の膏剤の形体にすることができる。そのような膏剤は適切には場合により緩衝化した水溶液中の活性成分を接着剤中に溶解及び/又は分散させるか又はポリマー中に分散させて含む。適当な活性成分の濃度は約1%ないし35%、好ましくは約3%ないし15%である。特別な可能性として活性成分は、例えば、Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986)に記述されているようにエレクトロトランスポート又はイオン導入により放出されることができる。
【0058】
次の製剤は本発明を例証するが、しかしながら、それを限定するものではない。
【0059】
実施例A
カプセル当たり100mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセル:
【0060】
実施例B
5ml当たり60mgの活性成分を含む乳液:
【0061】
実施例C
坐薬当たり40mgの活性成分を含む直腸用医薬形体:
【0062】
実施例D
錠剤当たり40mgの活性成分を含む錠剤:
【0063】
実施例E
被覆錠剤当たり50mgの活性成分を含む被覆錠剤:
【0064】
実施例F
次の処方が硬ゼラチンカプセルの内容物を製造するために適当である:
【0065】
実施例G
滴剤は次の処方により製造することができる(1ml=20滴中100mgの活性成分):
活性成分 10g
安息香酸メチル 0.07g
安息香酸エチル 0.03g
エタノール 96%純度 5ml
脱塩水 100mlになるまで加える
【0066】
本発明の化合物は既知の方法により又は EP-A 0 912 520 に記述された反応順序に従って製造することができる。
【0067】
合成に次いで、本発明の化合物は代表的にはクロマトトロン(chromatotron)を使用する中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)、放射加速薄層クロマトグラフィー、シリカゲル又はフロリジル マトリックス(Florisil matrix)によるフラッシュ クロマトグラフィー又はカラム クロマトグラフィー、そしてその後の結晶化により精製される。KがNであり、QがOであり、TがR3O−CH2である式Iの化合物のための代表的な溶媒系はクロロホルム:メタノール、酢酸エチル:ヘキサン、及び塩化メチレン:メタノールを含む。溶離物はメタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン又はクロロホルムなどから結晶化させることができる。
【0068】
KがNであり、QがOであり、そしてTがR1R2N−C=Oである式Iの化合物については、代表的な溶媒系はクロロホルム:メタノールを含む。例えば、溶離物は50−100%エタノール(水性)から結晶化させることができる。
【0069】
QがCH2であり、KがN又はCHであり、そしてTがR1R2N−C=Oである式Iの化合物については、代表的な溶媒系は塩化メチレン:メタノールを含む。例えば、溶離物はメタノールを加えた又は加えない酢酸エチル、エタノール又はヘキサンから結晶化させることができる。
【0070】
中和を要する化合物は重炭酸ナトリウムのような温和な塩基で中和してよく、続いて塩化メチレン及びブラインで洗浄する。油状物として精製された製造物はしばしば最後の結晶化の前にヘキサン/エタノールと一緒にこねる。
【0071】
本発明の方法は下記の実施例により更に例証されそして説明される。
【実施例1】
【0072】
5’−N−エチル−2’,3’−イソプロピリデン−N6−クロロアデノシン−5’−ウロナミドの製造
段階1:N6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン
6−クロロプリン リボシド(31.5g)、トリエチルオルトホルマート(73mL)及びTsOH(19.8g)を600mLのアセトン中で室温で2時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと合併しそして飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)そして濃縮してN6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシンを白色固体として得る。
【0073】
段階2:N6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン−5’−カルボン酸
N6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(4.5g,13.8mmol)及び4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシ ベンゾアート(4−ヒドロキシ−TEMPO ベンゾアート)(0.0381g,0.14mmol)をアセトニトリル中で合併し、5%NaHCO3(87%)を反応混合物に添加しそして亜臭素酸ナトリウム水和物(10.41g,55.1mmol)を0〜5℃で少しづつ添加する。次いで反応混合物をそのまま室温まで温まらせ、そして溶液を約3時間激しく撹拌する。10%酒石酸溶液を添加しそして水層を分離しそして酢酸エチル(3×)で抽出する。合併した有機層を5%重炭酸ナトリウム溶液(3×)で洗浄する。塩基性層を合併しそして濃塩酸で再度pH3に酸性化する。水層を酢酸エチル(3×)で抽出する。次に合併した有機層をブラインで洗浄しそして硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾液を濃縮して無定形白色固体とし、3回分のトルエンと一緒に蒸発させそして真空下で乾燥させてN6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン−5’−カルボン酸を得る。
【0074】
段階3:5’−N−エチル−2’,3’−イソプロピリデン−N6−クロロアデノシン−5’−ウロナミド
N6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン−5’−カルボン酸(4.4g,12.9mmol)、トリエチルアミン(1.64mL,11.7mmol)、イソプロペニル クロロホルマート(1.28mL,11.7mmol)、及び塩化メチレン(50mL)をアルゴン下、−10℃で合併しそして約2分間撹拌する。エチルアミン(0.77mL,11.7mmol)を反応混合物に添加しそして更に1分間撹拌を継続する。反応混合物を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウムの間で分配する。水層を塩化メチレン(3×)で洗浄する。合併した有機層をブラインで洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させそして残留物を3%MeOH/CHCl3で溶離するシリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して5’−N−エチル−2’,3’−イソプロピリデン−N6−クロロアデノシン−5’−ウロナミドを得る。
1H NMR(300MHz, (CDCl3)) d 8.75(s, 1H), 8.23(s, 1H), 6.20(d, 1H), 5.50(dd, 2H), 4.73(d, 1H), 3.01(m, 2H), 1.63(s, 1H), 1.41(s, 3H), 0.77(t, 3H)。
【実施例2】
【0075】
(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 イソプロピルアミドの製造
段階(1)
【化12】
15.5g(54.6mmol)のN−BOC−5,6−ジメチレンジオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(i)(下の、実施例3の段階(6)におけるように製造する)を16mLのイソプロピルアミンに溶解しそして反応混合物を室温で約2時間撹拌する。混合物を真空下で蒸発させ、そして残留物をクロロホルムと一緒に共沸させて白色固体を得る。この固体を250mLの酢酸エチルに溶解し、溶液を0℃に冷却し、そして約15分間冷却しながら、塩化水素ガスを溶液中にバブリングする。その後溶液を室温で約4時間撹拌する。溶液を真空下で蒸発させ、そしてメタノール、次にクロロホルムと一緒に共沸させてアミン製造物を塩酸塩として得る。塩酸塩をクロロホルム及び重炭酸ナトリウムの間で分配し、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過しそして1当量の安息香酸を添加する。溶媒を真空下で除きそして残留物をエーテル中でこねて上に図示した所望のアミン(ii)を安息香酸塩として得る。融点 183〜184℃。
【0076】
段階(2)
【化13】
【0077】
54mmolの上の実施例2段階(1)からの製造物(ii)を110mLのn−ブタノールに溶解しそして9.7gの5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン、次に23mLのトリエチルアミンを添加しそして混合物を還流しながら約18時間加熱する。混合物を冷却し、クロロホルム及び飽和塩化アンモニウム溶液で希釈する。水層をクロロホルムで3回、次いで10%イソプロピルアルコール/クロロホルムで2回抽出する。有機層を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物(iii)を得、これを更に処理することなく次の段階に使用する。
【0078】
段階(3)
【化14】
【0079】
上の実施例2段階(2)からの製造物(iii)を150mLのn−ブチル アセタートに溶解しそして11.2gのホルムアミジン アセタートを添加する。混合物をアルゴン下で還流しながら、5.56gづつのホルムアムジン アセタートを3回、すなわち2、4及び6時間に添加しながら約9時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブライン、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物をヘキサン中40〜80%の酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示する所望のクロロプリン製造物(iv)を得る。
【0080】
段階(4)
【化15】
400mg(1.05mmol)の上の実施例2段階(3)からの製造物、0.22mL(1.57mmol)のトリエチルアミン、及び270mg(1.16mmol)の2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−4−トリフルオロメチルピリジン(下の、実施例3、段階1ないし5におけるように製造する)を一緒に3mLのエタノールに溶解し、そして溶液をアルゴン下で還流しながら約20時間加熱する。混合物を真空下で蒸発させそして残留物をクロロホルム及び飽和重炭酸ナトリウムの間で分配する。水層を4回分のクロロホルムで抽出しそして合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を塩化メチレン/酢酸エチル(1:1)中の試料を当て、そして酢酸エチル中0ないし3%のメタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示した製造物(v)を得る。
【0081】
段階(5) 上の実施例2段階(4)からの製造物(v)を2mLのメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)に溶解し、そして3.3mLの1.5N塩酸水を添加し、そして溶液を室温で約20時間撹拌する。混合物を真空下で蒸発させる。かくして得られる残留物を10mLの15%イソプロピルアルコール/クロロホルム、1mLの水酸化ナトリウム溶液、及び9mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。層を分離しそして水層を4×5mL分の15%イソプロピルアルコール/クロロホルムで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 イソプロピルアミドを得る。融点 227〜228℃。
【実施例3】
【0082】
(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールの製造
段階(1) 20g(232mmol)の(3S)−(−)−3−アミノピロリジン及び26mL(255mmol,1.1eq)のベンズアルデヒドを250mLのトルエン中で合併しそしてディーンスターク トラップで水を除去しながら約4.5時間還流する。混合物を0℃に冷却しそして55.7g(255.2mmol,1.1eq)のジ−t−ブチル ジカルボナートを添加し、その後室温で撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、KHSO4溶液と一緒に撹拌し、エーテルで3回抽出する。水層をアルカリ性にしそしてCH2Cl2で抽出する。有機層をブラインで洗浄しそしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させてN1−BOC−(3S)−(−)−3−アミノピロリジンを得る。
【0083】
段階(2) 34.25g(183.9mmol)の上の実施例3段階(1)からの製造物を200mLのCH2Cl2に溶解しそして25mL(183.9mmol,1eq)のトリエチルアミンを添加する。窒素雰囲気下で、34.7mL(367.8mmol,2eq)の無水酢酸を滴加し、混合物を室温で撹拌し、NaHCO3溶液/CH2Cl2で分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、そして生成物を塩化メチレン中2〜8%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製してN1−BOC−(3S)−(−)−3−アセチルアミノピロリジンを得る。
【0084】
段階(3) 39.2g(171.7mmol)の上の実施例3段階(2)からの製造物を400mLのCH2Cl2に溶解しそして26.46mL(343.4mmol,2eq)のトリフルオロ酢酸(以後“TFA”と略記)を0℃で窒素雰囲気下で滴加する。混合物を加熱して還流し、TFAの別の26mL,次いで別の10mLを添加し、更に約3時間還流し、その後高真空下で蒸発させてTFAを除去する。残留物をアンバーライトIRA−400塩基性樹脂(以後「塩基性樹脂」と略記)と一緒に撹拌し、濾過し、濾液をメタノールに溶解し、塩基性樹脂を通してゆっくり濾過し、そして濾液を蒸発させて(3S)−(−)−アセチルアミノピロリジンを得る。
【0085】
段階(4) 4g(31.2mmol)の上の実施例3段階(3)からの製造物及び5.19g(40.6mmol)の2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを50mLのエタノール中で合併しそして13mL(93.6mmol,3eq)のトリエチルアンを添加する。混合物を約18時間還流し、真空下で濃縮しそして残留物を塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン中2〜5%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して2−[(3S)−3−アセチルアミノピロリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチルピリジンを固体として得る。
【0086】
段階(5) 7.52g(27.5mmol)の上の実施例3段階(4)からの製造物を75mLの6N塩酸水と合併しそして混合物を約18時間還流する。混合物を室温に冷却し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、希水酸化ナトリウム溶液及び塩化メチレンの間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチルピリジンを得る。
【0087】
段階(6)
【化16】
22.5g(0.123mol)の(−)−5,6−ジメチレンジオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(vi)、1.5gの4−ジメチルアミノピリジン(以後“DMAP”と略記)、12.4gのトリエチルアミン、及び37.5gのジ−t−ブチル ジカルボナートを塩化メチレン中で合併しそして室温で約18時間撹拌する。混合物を1N塩酸、5%重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮しそして残留物をイソプロピルアルコールから再結晶してN−BOC−5,6−ジメチレンジオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(i)を得る。
【0088】
段階(7)
【化17】
35.6g(0.125mol)の上の実施例3段階(6)からの製造物を400mLのメタノールと合併する。アルゴンでパージしながら速やかに撹拌しそして冷却する間に、全部で23.8g(0.63mol)の水素化ホウ素ナトリウムを等量の3回分に分けて約2時間の間に添加する。混合物を真空下で濃縮しそして200mLの水及び300mLの酢酸エチルの間で分配する。水層を酢酸エチルで更に2回抽出しそして合併した有機溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してN−BOC−1−アミノ−2,3−ジメチレンジオキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン(vii)を得る。
【0089】
段階(8)
【化18】
【0090】
50gの上の実施例3段階(7)からの製造物(vii)を150mLのベンゼンに加える。8.8mLのヨウ化メチル及び33gの酸化銀を添加しそして混合物を約18時間還流する。酸化銀の別の25g及びヨウ化メチルの別の50mLを少しずつ約6時間にわたって添加しそして混合物を約18時間還流する。混合物をセライトを通して濾過しそしてフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液を真空下で濃縮しそして残留物をヘキサンから結晶化して上に図示した所望のメトキシメチル化合物(viii)を得る。
【0091】
段階(9)
【化19】
アルゴン下で、31.6gの上の実施例3段階(8)からの製造物(viii)を250mLの温無水酢酸エチルに溶解する。溶液を氷浴で冷却しそして塩化水素ガスを溶液中に約6分間バブリングする。混合物をそのまま室温まで温まらせそして約3時間撹拌し、その後真空下で濃縮して上に図示した所望のアミン塩酸塩(ix)を得る。
【0092】
段階(10)
【化20】
アルゴン下で、24.2gの上の実施例3段階(9)からの製造物(ix)及び42.8gの重炭酸ナトリウムを100mLのn−ブタノール中で合併し、そして20.1gの5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを添加する。混合物を還流しながら約20時間加熱し、その後真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル及び水の間で分配しそして酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。ヘキサン中30%酢酸エチル中の残留物を大きなフラッシュ シリカゲル洗浄カラムを通過させ、そしてカラムを50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄しそして合併した濾液を真空下で濃縮して上に図示した所望のピリミジニルアミノシクロペンタン製造物(xi)を得る。
【0093】
段階(11)
【化21】
アルゴン下で26.7gの上の実施例3段階(10)からの製造物(xi)を125mLのn−ブチル アセタートと合併する。33.5gのホルムアミジン アセタートを添加しそして薄層クロマトグラフィーが反応の完了を示すまで、混合物を約3時間還流しながら加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチル及びブラインの間で分配しそして酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残留物をヘキサン中30−50%酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示したクロロプリン製造物(xii)を得る。
【0094】
段階(12)
【化22】
7.75g(22.9mmol)の上の実施例3段階(11)からの製造物(xii)及び6.35g(27.4mmol)の2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチルピリジンを20mLのエタノール中で合併しそして6.33mLのトリエチルアミンを添加する。混合物を密封した容器中で105℃で約4時間加熱する。混合物を冷却し、真空下で蒸発させ、塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物を塩化メチレン中4%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示した製造物(xiii)を得る。
【0095】
段階(13) 10.81g(20.3mmol)の上の実施例3段階(12)からの製造物(xiii)を90mLのトリフルオロアセタート及び10mLの水と合併し、そして混合物を室温で約30分間撹拌する。TFAを高真空で蒸発し去りそして残留物を塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、イソプロピルアルコールを添加しそして溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物を塩化メチレン中5−10%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにかける。適当な画分を集め、濃縮し、そして残留物をアセトニトリルから結晶化して(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールを得る。融点 166〜168℃。
【実施例4】
【0096】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの製造
267mgの2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチルピリジン、331mgの6−クロロプリンリボシド、233mgのトリエチルアミン、及び0.5mLのエタノールを合併しそして密封容器中で100℃で約5時間加熱する。混合物を冷却し、塩化メチレン(いくらかのイソプロピルアルコールが添加されている)及び重炭酸ナトリウムの間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン中5%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを半水和物として得る。融点 166〜170℃。
【実施例5】
【0097】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールの製造
段階(1) 1.00g(11.6mmol)の(3S)−(−)−3−アミノピロリジン、1.35mL(9.66mmol)の4−ブロモベンゾトリフルオリド、2.69g(29mmol)のナトリウム t−ブトキシド、及び1.01g(1.16mmol)のPdCl2(P[o−トリルl]3)2(米国特許第 4,196,135 号におけるように製造する)を30mLのトルエン中で合併し、そして混合物を密封容器中で100℃で約40時間加熱する。混合物を冷却し、濾過し、真空下で蒸発させそして残留物を10:1ないし7:1塩化メチレン/エタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−(3S)−ピロリジン−3−イルアミンを得る。
【0098】
段階(2)
【化23】
24.7mL(0.61mol)のメタノール及び50mLの酢酸エチルの溶液をアルゴン下で0℃に冷却する。43.3mL(0.61mol)の塩化アセチルを少しずつ添加しそして溶液を約45分の間にそのまま室温に至らせる。この溶液を再び氷の中で冷却しそして100mLの酢酸エチル中50.0gのN−BOC−1−アミノ−2,3−ジメチレンジオキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン(vii)の溶液を約45分間にわたって添加する。溶液をそのまま室温に至らせ、次いで真空下で蒸発させて上に図示した所望のアミン塩酸塩(xiv)を得る。
【0099】
段階(3)
【化24】
38.9gの上の実施例5段階(2)からの製造物(xiv)及び73gの重炭酸ナトリウムを150mLのn−ブタノール中でアルゴン下で合併し、そして混合物を室温で約30分間撹拌する。34.2gの5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを添加しそして混合物を還流しながら約19時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル及び水に溶解する。水層を酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物をヘキサン中30%ないし100%の酢酸エチルのグラジエントで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示した所望の置換されたクロロピリミジン(xv)を得る。
【0100】
段階(4)
【化25】
【0101】
37.9gの上の実施例5段階(3)からの製造物(xv)及び25.1gのホルムアミジン アセタートを250mLのn−ブチル アセタート中で合併し、そして混合物をアルゴン下で還流しながら約2時間加熱し、その間約1時間後に追加の12.5gのホルムアミジン アセタートを、そして約1.5時間後に追加の10gのそれを添加する。混合物を冷却し、酢酸エチル及びブラインの間で分配し、ブラインを3回分の酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により精製して上に図示したクロロプリン(xvi)を得る。母液の濃縮から得られる残留物をヘキサン中80ないし100%酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して収得量を改善することができる。
【0102】
段階(5)
【化26】
0.225g(0.693mmol)の上の実施例5段階(4)からの製造物(xvi)、0.239g(1.04mmol)の上の段階(1)からの1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−(3S)−ピロリジン−3−イルアミン、及び0.582g(6.93mmol)の重炭酸ナトリウムを20mLのエタノール中で合併しそして還流しながら約60時間加熱する。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物を塩化メチレン/エタノールの30:1ないし10:1のグラジエントで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示したピロリジニルアミン(xvii)を得る。
【0103】
段階(6) 0.234gの上の実施例5段階(5)からの製造物を10mLのトリフルオロ酢酸に溶解しそして溶液を室温で一晩撹拌する。溶液を真空下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン/酢酸エチル(10:1)で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールを得る。融点 111〜114℃。
【実施例6】
【0104】
4(S)−1−ベンジルー4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オンの製造
【化27】
【0105】
段階(1)
【化28】
7.1g(24.5mmol)のN−t−BOC−L−アスパラギン酸 β−t−ブチルエステルを120mLのテトラヒドロフランに溶解する。溶液を0℃に冷却しそして2.73g(27mmol)のトリエチルアミン、次に2.66g(24.5mmol)のクロロギ酸エチルを添加する。溶液を約30分間撹拌し、そして水中3.71g(98.2mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を添加する。混合物を室温で約17時間撹拌し、真空下で濃縮しそして残留物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を1N塩酸、10%炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮しそして残留物をヘキサン中30%ないし50%酢酸エチルで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して3(S)−t−ブチル−3−BOC−アミノ−4−ヒドロキシ−n−ブタノアート(xix)を得る。
【0106】
段階(2)
【化29】
9mLの塩化メチレン中0.73gのジメチルスルホキシドの溶液を−70℃に冷却しそして塩化メチレン中塩化オキザリルの2M溶液の31mLを滴加する。溶液を約15分間撹拌しそして5mLの塩化メチレン中0.85gの3(S)−t−ブチル−3−BOC−アミノ−4−ヒドロキシ−n−ブタノアート(xix)の溶液を添加する。室温で約45分間撹拌後、1.88gのトリエチルアミンを添加する。溶液をそのまま室温まで温まらせ、約30分間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈する。溶液を1N塩酸、10%炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して3(S)−t−ブチル−3−BOC−アミノ−4−オキソ−n−ブタノアート(xx)を得る。
【0107】
段階(3)
【化30】
上の実施例6段階(2)からの製造物(xx)を9mLのメタノールに溶解しそして1.34gのベンジルアミン 塩酸塩、次に0.94gのトリエチルアミン、次に200mgの3Åモレキュラーシーブを添加する。溶液を約45分間撹拌し、そして5mLのメタノール中0.23gの塩化亜鉛及び0.22gの水素化シアノホウ素ナトリウムの溶液を添加する。溶液を約4時間撹拌し、2mLの1N水酸化ナトリウム、次に10mLの水を添加し、混合物を濃縮して約1/2量とし、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を10%炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物をヘキサン中30%ないし40%酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示したベンジルアミン(xxi)を得る。
【0108】
段階(4) 上の実施例6段階(3)からの製造物の0.90gを12mLのトルエン/酢酸(10:1)に溶解し、そして溶液を約1.5時間還流する。混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を塩化メチレン中25%−35%酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して1−ベンジル−4(S)−BOC−アミノ−2−ピロリジノンを得る。
【0109】
段階(5) 上の実施例6段階(4)からの製造物の0.64gを20mLの酢酸エチルに溶解しそして溶液を0℃に冷却する。塩化水素ガスを溶液中に約5分間バブリングし、そして混合物を室温で約18時間撹拌する。エーテルを混合物に添加しそして固体を濾過により集めて1−ベンジル−4(S)−BOC−アミノ−2−ピロリジノン 塩酸塩を得る。
【0110】
段階(6) 上の実施例5段階(4)からの保護されたクロロプリンの0.33g、0.26gの1−ベンジル−4(S)−アミノ−2−ピロリジノン 塩酸塩、及び0.29gのトリエチルアミンを10mLのエタノール中で合併しそして混合物を約50時間還流しながら加熱する。混合物を真空下で濃縮しそして残留物を20mLの1N塩酸に溶解しそして室温で約1時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮しそして残留物を、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中10%アセトニトリルないし60%アセトニトリルのグラジエントで溶離する調製用HPLCにより精製する。適当な画分を合わせ、濃縮し、そして残留物を20mLの1N塩酸に溶解し、溶媒を真空下で蒸発させ、そしてこれをを更に2回繰り返す。この残留物をメタノールに溶解し、溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物をエーテル中でこねて4(S)−1−ベンジル−4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オンを塩酸塩三水和物として得る。融点 100℃(分解)。
【実施例7】
【0111】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
段階(1) 4−ニトロフェノール(1.0g,7.19mmol)及びトリエチルアミン(3mL,21.6mmol)を無水塩化メチレン(10mL)中で一緒に溶解し、そして溶液を−15℃に冷却する。無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.81mL,10.8mmol)を添加しそして混合物を−15℃で約30分間撹拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮する。残留物を塩化メチレンで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して4−ニトロフェニル−トリフルオロメタンスルホナートを淡黄色固体として得る。
【0112】
段階(2) 3(S)−アミノ−1−ベンジルピロリジン(3.0g,17.0mmol)及びトリエチルアミン(2.50mL,17.9mmol)を一緒に窒素ガス下で無水メタノール(17mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸エチル(2.53mL,21.3mmol)を滴加する。溶液を約18時間撹拌し、真空下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレンに溶解する。溶液を重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して1−ベンジル−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジンを得る。
【0113】
段階(3) 窒素ガス下で、1−ベンジル−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジン(4.59g,16.7mmol)を無水メタノール(50mL)に溶解しそしてジ−t−ブチル ジカルボナート(3.68g,16.7mmol)及び10%パラジウム/炭素(0.90g)を添加する。次いで混合物を水素ガス下、大気圧下で約5時間撹拌する。混合物をセライト(Celite(R))を通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして濾液を真空下で蒸発させる。残留物を塩化メチレン中5メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して1−BOC−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジンを得る。
【0114】
段階(4) 1−BOC−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジン(4g)を塩化メチレン(130mL)に溶解しそしてトリフルオロ酢酸(19mL)を添加する。溶液を室温で約1時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残留物を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。層を分離しそして水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジンを得る。
【0115】
段階(5) 4−ニトロフェニル トリフルオロメタンスルホナート(0.423g,1.56mmol)及びトリエチルアミン(0.217mL,1.56mmol)を一緒に無水アセトニトリル(15mL)に溶解しそして3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジン(0.852g,4.68mmol)を添加しそして混合物を約18時間還流しながら加熱する。混合物を冷却し、真空下で濃縮しそして残留物をヘキサン中25%ないし50%酢酸エチルのグラジエントで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して1−(4−ニトロ)フェニル−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジンを得る。
【0116】
段階(6) 1−(4−ニトロ)フェニル−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジン(0.334g,1.10mmol)をメタノール/水(2:3)(20mL)中で炭酸カリウムの飽和溶液と合併し、しそして混合物を55℃で約2時間、次いで室温で約18時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮しそして残留物を水(10mL)に溶解する。水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて3(S)−アミノ−1−(4−ニトロ)フェニルピロリジンを得る。
【0117】
段階(7) 本質的に実施例3、段階12及び13、及び実施例5、段階5及び6の方法を使用して、3(S)−アミノ−1−(4−ニトロ)フェニルピロリジンから(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールが製造される。融点 119〜120℃。
【0118】
本質的に上に記述した反応行程図及び実施例の方法を使用して、次に続く本発明の使用のための化合物が適当な出発物質から製造される。
【実施例8】
【0119】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 154〜156℃;
【実施例9】
【0120】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 153〜156℃;
【実施例10】
【0121】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 187〜190℃;
【実施例11】
【0122】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 153〜154℃;
【実施例12】
【0123】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 230〜232℃;
【実施例13】
【0124】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 113〜116℃;
【実施例14】
【0125】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(フェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
【実施例15】
【0126】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(1−ピリジン−2−イルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 193〜195℃;
【実施例16】
【0127】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 121〜124℃;
【実施例17】
【0128】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 164〜166℃;
【実施例18】
【0129】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−チオフェン−2−イルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 190〜192℃;
【実施例19】
【0130】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルメルカプトピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 231〜233℃;
【実施例20】
【0131】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 251〜253℃;
【実施例21】
【0132】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 154〜156℃;
【実施例22】
【0133】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 130℃(分解);
【実施例23】
【0134】
(2R,3R,4S,5R)−5−メトキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 198〜200℃;
【実施例24】
【0135】
(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 エチルアミド、融点 135〜138℃;
【実施例25】
【0136】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 126〜128℃;
【実施例26】
【0137】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、融点 160℃(分解);
【実施例27】
【0138】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 175〜177℃;
【実施例28】
【0139】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 166℃(分解);
【実施例29】
【0140】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 110〜111℃;
【実施例30】
【0141】
4(R)−1−ベンジル−4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オン 塩酸塩、融点 110℃(分解);
【実施例31】
【0142】
(1R,2S,3R,5S)−5−メチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 114〜116℃;
【実施例32】
【0143】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 169〜171℃;
【実施例33】
【0144】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 118〜121℃;
【実施例34】
【0145】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 135〜137℃;
【実施例35】
【0146】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 110〜112℃;
【実施例36】
【0147】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 135〜138℃;
【実施例37】
【0148】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例38】
【0149】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 123〜126℃;
【実施例39】
【0150】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 97〜99℃;
【実施例40】
【0151】
4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、融点 140℃;
【実施例41】
【0152】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 119〜122℃;
【実施例42】
【0153】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例43】
【0154】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例44】
【0155】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロー5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 140〜143℃;
【実施例45】
【0156】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 180〜182℃;
【実施例46】
【0157】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例47】
【0158】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例48】
【0159】
(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 118〜120℃;
【実施例49】
【0160】
(1R,2S,3R,5R)−5−イソプロポキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 157〜158℃;
【実施例50】
【0161】
(1R,2S,3R,5R)−5−イソプロポキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 160〜161℃;
【実施例51】
【0162】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 122〜124℃;
【実施例52】
【0163】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 110〜111℃;
【実施例53】
【0164】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 110〜112℃;
【実施例54】
【0165】
(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 128℃;
【実施例55】
【0166】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 122〜125℃;
【実施例56】
【0167】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 127〜130℃;
【実施例57】
【0168】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 131〜133℃;及び
【実施例58】
【0169】
(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 106℃。
【実施例59】
【0170】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 100〜102℃;
【実施例60】
【0171】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 95〜96℃。
【実施例61】
【0172】
(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−シクロペンタンカルボン酸−1(S)−メチルプロピルアミド、融点 215℃(分解);及び
【実施例62】
【0173】
(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−シクロペンタンカルボン酸−1(R)−メチルプロピルアミド、融点206〜212℃(分解)。
【0174】
インスリン抵抗性及び2型糖尿病の病理生理学の様相
インスリンの正常な循環濃度に対する減少した反応性の状態と定義されるインスリン抵抗性は2型糖尿病に特有の特徴でありそして筋肉、脂肪組織及び肝臓における異常の原因となる。インスリン抵抗性は2型糖尿病の発症より先に起こり、これは膵臓ベータ細胞の水準において付加的な欠損が存在する場合に現れる。末梢インスリン抵抗性が増加するインスリン生成により補償されることができる間はブドウ糖ホメオスタシスは平衡が保たれる。2型糖尿病が存在しない場合でも、インスリン抵抗性は他の人間の疾病状態の重要な特徴である。高インスリン血症と連鎖するインスリン作用の損傷は、トリグリセリドの上昇、HDL濃度の低下、VLDLの分泌増強、凝固の障害、血管抵抗の増加、ステロイドホルモン濃度における変化、四肢血流の弱化及び体重増加を含む多種の異常に導かれる。従って、インスリン抵抗性はしばしば中枢肥満、高血圧、多嚢性卵巣症候群、脂質代謝異常、及びアテローム性動脈硬化症に関連する(JCI 106, 163-164, 2000)。
【0175】
インスリン抵抗性は 脂肪組織においては脂肪分解の増加、その結果として起こる遊離脂肪酸の濃度の増加、そしてこの増加は自動的に筋肉におけるブドウ糖利用の減少、肝臓における脂肪酸の流量の増加、その結果としてVLDL生産の増加、そしてベータ細胞からのインスリン分泌の損傷の、それぞれ、原因となることにより、肝臓においては肝臓ブドウ糖生産、及びVLDL分泌の増加、その結果として起こる、それぞれ、高血糖症及び高トリグリセリド血症により、筋肉においては高血糖症の原因となるブドウ糖利用速度の減少により特徴付けられる。
【0176】
TGL 749(アデノシンA1受容体作動体)による末梢脂肪分解の阻害は血漿遊離脂肪酸の減少(第一次薬理学的効果)を引き起こす。筋肉に対する遊離脂肪酸の利用可能性の減少は肝臓におけるブドウ糖利用の増加及びVLDL生産の減少をもたらしこれは血漿トリグリセリドの減少(第二次薬理学的効果)と平行する。
【0177】
抗脂肪分解効果の測定 一般式(I)の化合物の抗脂肪分解効果を表1に示す。
【表1】
【0178】
麻酔ラットにおける血漿脂質(遊離脂肪酸、トリグリセリド、コレステロール)の測定
麻酔ラットにおける血漿脂質濃度を測定した。短時間に、ラットをペントバルビタール ナトリウムの腹腔内注射(60mg/kg)により麻酔させ、気管を切開し、そしてラット当たり一本の頚静脈に静脈内投与(巨丸注射又は注入)のためのカニューレを挿入した。麻酔はペントバルビタール ナトリウムの皮下注入により7時間まで維持した(個々の動物の麻酔深度に調節した;約24mg/kg/時間)。体温は直腸プローブ温度計で監視し、そして温度を加熱した外科用板を使用して37に維持した。ラットは外科手術後2時間までその血液水準をそのまま安定させ、その後試験化合物を腹腔内に注射した。ブドウ糖分析用血液試料(10μl)は15分毎に尾の先端から採取した。血漿脂質分析用血液試料(0.3ml)は化合物投与後2時間まで10ないし15分毎、又は5時間まで毎時のいずれかに頚静脈から採取した。標準の酵素的方法(Bergmeyer, 1974)を使用して血液ブドウ糖を測定した。
【0179】
【表2】
【0180】
意識あるラットにおけるインスリン感受性の測定 インスリン抵抗性 Zucker Fatty ラット又は Zucker Diabetic Fatty(ZDF)ラットを1日1回経口投与する試験化合物により3週間まで処理した。血漿パラメーターはそれぞれの研究日に吸入麻酔の間に眼窩後部出血により得た。研究の最後にラットを一晩飢えさせそしてそれらはインスリン巨丸注射(3U/kg皮下)を受けそして血液ブドウ糖減少を6時間まで監視した。試験化合物によるインスリン感受性の改善の場合、血液ブドウ糖減少は対照群のそれと比較してより一層明白になりそして持続した。
【0181】
【表3】
【0182】
本発明の範囲内の化合物は哺乳動物におけるアデノシン受容体作動体活性の測定のための標準のA1/A2受容体結合分析において活性を示す。本発明の化合物の受容体結合親和力を測定するために有用な典型的な試験方法を下記に記述する。
【0183】
A.生体外アデノシン受容体結合親和力の測定 A1受容体結合親和力を R. F. Bruns et al., Mol. Pharmacol., 29: 331 (1986) の方法によるラット全脳の膜試料を使用する受容体からの3H−CHA(シクロヘキシルアデノシン)[Research Biochemicals Inc., Natick, Mass.]のリガンド置換に基づく競合分析により測定した。非特異的結合は1mM テオフィリンの存在下で評価した。
【0184】
A2受容体結合親和力はラット脳線状体からの膜を使用する受容体からの、既知のA2受容体特異的アデノシン作動体である3H−CGS 21680のリガンド置換に基づく同様の分析方法により測定した。非特異的結合は20μl 2−クロロアデノシンの存在下で評価した。
【0185】
分析はガラス試験管中で25℃で2回行った。一度膜を添加し、管を渦流動させそして回転振盪機で25℃で60分間(A1分析)又は90分間(A2分析)インキュベートした。分析管をインキュベーションの中ほど及び最後に再び渦流動させた。分析は Brandel Cell Harvestor を使用して2.4cmのGF/Bフィルターを通して迅速に濾過することにより終了した。試験管は冷たい50mM トリス−HCl(pH7.7又は7.4)で3回洗浄し、濾過は15秒以内に完了した。湿ったフィルター円板を10mLの Aquasol II(New England Nuclear)を満たしたシンチレーション用ガラス瓶の中に置いた。瓶を回転振盪機で一晩振盪しそして液体シンチレーション分析器の中に置き2分間計数した。受容体結合のIC50値、すなわち放射能標識付けした標準を置換した本発明の化合物の濃度はカーブ フィッティング コンピューター プログラム(RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA)を使用して求めた。
【0186】
A1受容体結合親和力はラット副睾丸脂肪褥の標品を使用する測定も行った。
【0187】
膜標品: ラット副睾丸脂肪褥を0.25M スクロース、10mM トリス、2mM EDTA,0.1M フェニルメチルスルホニルフルオリド、及び1μg/mL ロイペプチンを含む緩衝液中でホモジナイズする(200mg湿潤組織重量/mL緩衝液)。このホモジネートを50mLの遠心分離管の中に置きそして1000g(3000RPM)で1分間遠心分離し、中間上澄液を除きそして38,000gで15分間遠心分離する。ペレットは分析緩衝液(50mM トリス及び1mM EDTA)に再懸濁したペレット(300mg原組織重量/mL分析緩衝液)であり、そして2μl/mlのアデノシン デアミナーゼの溶液(10mg/ml)を懸濁液に添加しそして懸濁液を37で30分間インキュベートする。懸濁液を38,000gで10分間遠心分離し、ペレットを20mlの分析緩衝液で一度洗浄し、分析緩衝液に再懸濁する(1.2g原湿潤組織重量/mL緩衝液)。
【0188】
分析及び計数: 管は次のように調製する:全計数(結合した全計数)管、100μLの膜懸濁液(上に記述したように調製する)、50μLの3H−シクロヘキシルアデノシン溶液(約29.9Ci/mmolの比活性を有する約1mCi/mLの溶液を分析緩衝液で100nMに希釈して調製する、以後「CHA溶液」と略記)、350μLの分析緩衝液;非特異的結合管、100μLの膜懸濁液、50μLのCHA溶液、50μLの分析緩衝液中100μLの2−クロロアデノシン、300μLの分析緩衝液;試料管、100μLの膜懸濁液、50μLのCHA溶液、50μLの試験する化合物の溶液(DMSO溶液の分析緩衝液中で連続希釈により調製することができる)、300μLの分析緩衝液;ブランク管、50μLのCHA溶液、450μLの分析緩衝液。各管は10秒間渦流動させ、23で2時間インキュベートし、そして Brandel Filtration Unit を使用し、ワットマン GF/B濾紙を使用して濾過し、5mLの50mM トリスで2回洗浄する。フィルター円板を7mLのシンチレーション用瓶の中に置き、次に瓶を約5mLの Ready Safe Scintillation Cocktail で満たし、そして計数する。
【0001】
本発明は一般式(I)
【化1】
のアデノシン及びその類似体から誘導される化合物のインスリン抵抗剤としての使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アデノシンは心臓血管及び腎臓機能に著しい変化を含む広い範囲の種々の生理学的及び薬理学的作用を有する。動物及び人間において、アデノシン ヌクレオチドの静脈内注射は低血圧の原因となる。
【0003】
アデノシンの生理学的及び薬理学的作用は細胞表面に存在する特定の受容体により仲介される。A1、A2A、A2B 、及びA3受容体として表される4つのアデノシン受容体亜型が確認されている。A1受容体はアデニラート シクラーゼの活性を抑制することによりcAMPの形成を阻害し、一方A2受容体の刺激はアデニラート シクラーゼ活性及び細胞内cAMPを増加させる。各受容体は異なる組織においてアデノシンの特異的作用を仲介すると思われる:例えば、アデノシンの血管作用はA2受容体の刺激により仲介されると思われ、これはアデノシン処理し分離した血管平滑筋におけるcAMP生成及び血管弛緩の間の正の相関により支持される;一方心臓A1受容体の刺激は心臓におけるcAMP生成を減少させ、これは陰性の変伝導、変力及び変時心臓作用の原因となる。その結果として、大部分の血管拡張剤とは異なり、アデノシン投与は反射的頻搏を起こさない。
【0004】
アデノシンは腎臓機能に対しても顕著な影響を与える。アデノシンの腎臓内注入は一時的な腎臓血流の低下及び腎臓血管抵抗の増加を引き起こす。アデノシンの注入を継続すると、腎臓血流は対照の水準に戻りそして腎臓血管抵抗は減少する。アデノシンに対する最初の腎臓血管収縮神経応答はヌクレオチドの直接の血管収縮神経作用によるのではなく、アデノシン及びレニン−アンギオテンシン系の間の相互作用が関与する。
【0005】
アデノシンは心筋虚血に反応する冠動脈床の反応性充血及び自動調節の第一次生理的仲介者と広く見なされている。冠動脈内皮はアデニラート シクラーゼと結合したアデノシンA2受容体を持ち、これが冠動脈血流の増加と同時に活性化されることそして心筋細胞受容体は大部分がアデノシンA1亜型のそれでありそして徐脈と関連することが報告されている。従って、アデノシンは虚血治療の特異な機構を提供する。
【0006】
アデノシンに対する心血管応答は内生ヌクレオチドの速やかな摂取及び代謝のため短命である。対照的に、アデノシン類似体は代謝分解に対してより抵抗性でありそして動脈血圧及び心搏度数における持続する変化を引き出すと報告されている。
【0007】
抗高血圧、心臓保護、抗虚血及び抗脂肪分解剤として有用な一般式(I)のアデノシン化合物は EP A 0 912 520 により既知である。
【0008】
2つの受容体亜型について変化する選択性の程度を示す数種の強力で代謝的に安定なアデノシンの類似体が合成された。アデノシン作動体は一般にA2受容体に比較してA1受容体に対してより大きな選択度を示した。シクロペンチルアデノシン(CPA)及びR−フェニルイソプロピル−アデノシン(R−PIA)はA1受容体に対して顕著な選択度を示す標準のアデノシン作動体である(それぞれ、A2/A1比=780及び106)。対照的に、N−5’−エチル−カルボキサミド アデノシン(NECA)は強力なA2受容体作動体である(Ki−12nM)が、しかしながらA1受容体に対して同等の親和力を示す(Ki−6.3nM;A2/A1比=1.87)。最近では、CV−1808が入手し得る最も選択的なA2作動体(A2/A1=0.19)であったが、それでもこの化合物はそのA2受容体に対する親和力がNECAより10倍も劣った。最近の開発において、極めて強力且つ選択的なA2作動体であるより新しい化合物が発見された(A1についてKi=3〜8nM;A2/A1比=0.027〜0.042)(C.E. Mueller and T. Scior. Pharmaceutica Acta Hevetiae 68(1993)77-111)。
【0009】
種々のN6−アリール及びN6−ヘテロアリールアルキル置換アデノシン、及び置換−(2−アミノ及び2−ヒドロキシ)アデノシンが心臓及び循環活性を含む変化する薬理学的活性を有するとして文献に報告されている。例えば、英国特許明細書 1,123,245、ドイツ特許出願公開 2,136,624、イツ特許出願公開 2,059,922、米国特許第 4,501,735 号、欧州特許公開第 0139358 号(N6−[ジェミナル ジアリール置換アルキル]アデノシンを開示)、EP-A-0 305 643(N6−ヘテロシクリル置換アデノシン誘導体は心臓血管拡張活性を示すことを開示)、ドイツ特許出願公開 2,131,938(アリール及びヘテロアリールアルキルヒドラジニルアデノシン誘導体を開示)、ドイツ特許出願公開 2,151,013(N6アリール及びヘテロアリール置換アデノシンを開示)及びドイツ特許出願公開 2,205,002(N6−窒素をチエニルを含む置換基に結合する架橋環構造からなるN6−置換基を有するアデノシンを開示)を参照せよ。
【0010】
米国特許第 4,954,504 号及び欧州特許公開第 0267878 号は2−及び/又はN6−位がチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及び二環式ベンゾ縮合5員又は6員飽和ヘテロ環低級アルキル誘導体を含むアリール低級アルキル基により置換されたアデノシンの炭素環リボース類似体、及びその医薬的に許容できるエステルはアデノシン受容体作動体特性を示すことを包括的に開示している。チエニル型置換基を有するアデノシン類似体は欧州特許公開第 0277917 号(2−[(2−[チエン−2−イル]エチル)アミノ]置換アデノシンを含むN6−置換−2−ヘテロアリールアルキルアミノ置換アデノシンを開示)、ドイツ特許公開 2,139,107(N6−[ベンゾチエニルメチル]−アデノシンを開示)、PCT WO 85/04882( N6−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ−9−(D−リボフラノシル)−9H−プリンを含むN6−ヘテロシクリルアルキル置換アデノシン誘導体は心血管拡張活性を示しそしてN6−キラル置換基は高められた活性を示すことを開示)、欧州特許出願公開第 0232813 号(N6−(1−置換チエニル)シクロプロピルメチル置換アデノシンは心血管活性を示すことを開示)、米国特許第 4,683,223 号(N6−ベンゾチオピラニル置換アデノシンは抗高血圧特性を示すことを開示)、PCT WO 88/03147 及び WO 88/03148(N6−[2−アリール−2−(チエン−2−イル)エチル置換アデノシンは抗高血圧特性を示すことを開示)、米国特許第 4,636,493 及び 4,600,707 号(N6−ベンゾチエニルエチル置換アデノシンは抗高血圧特性を示すことを開示)に記述されている。
【0011】
アデノシン−5’−カルボン酸 アミドは抗高血圧及び抗狭心症剤として有用性を有するとして米国特許第 3,914,415 号に開示されており、一方米国特許第 4,738,954 号はN6−置換アリール及びアリールアルキル−アデノシン 5’−エチルカルボキサミドは種々の心臓及び抗高血圧特性を示すと開示している。
【0012】
N6−アルキル−2’−O−アルキル アデノシンは欧州特許公開第 0,378,518 及び英国特許出願第 2,226,027 号に抗高血圧活性を有するとして開示されている。N6−アルキル−2’,3’−ジ−O−アルキル アデノシンも抗高血圧剤としての有用性を有するとして米国特許 4,843,066 に報告されている。
【0013】
アデノシン−5’−(N−置換)カルボキサミド及びそれらのカルボン酸エステル及びN1−オキシドは冠動脈拡張剤であると Stein, et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 313-319 及び J. Med. Chem. 19 (10), 1180 (1976) に報告されている。アデノシン−5’−カルボキサミド及びそれらのN1−オキシドも小動物毒物として米国特許第 4,167,565 号に報告されている。
【0014】
胃腸管運動性障害の治療に有用なN6−置換アデノシン及び類似体が欧州特許出願公開第 0423776 及び 0423777 号に報告された。
【0015】
アデノシン及びそれらの類似体から誘導されるN6−ヘテロシクリル−アルキル化合物、及びそれらの高血圧及び心筋虚血の治療における使用、心筋虚血の結果生ずる虚血損傷又は心筋梗塞の程度を改善する心臓保護剤としてのそれらの使用、血漿脂質濃度、血清トリグリセリド濃度、及び血漿コレステロール濃度を下げる抗脂肪分解剤としてのそれらの使用が EP-A 0 758 897 に開示されている。アデノシン及びそれらの類似体から誘導されるN6−ヘテロシクリル化合物、及びそれらの心筋虚血及び高血圧の治療における使用は1992年10月2日に提出された米国特許第 5,364,862 号にも開示されている。
【0016】
アデノシン類似体に関して報告された毒性、CNS特性及び心搏度数上昇は商業的なアデノシン類似体抗高血圧/抗虚血薬の開発を妨げている。本発明は予期しなかった望ましい薬理学的特性を有する一種の代謝的に安定なアデノシン類似体、及びそれらの誘導体に関し、すなわちそれらは特異な治療プロフィールを有する抗脂肪分解薬である。
【0017】
驚くべきことにアデノシン化合物は脂肪細胞のアデノシン受容体A1を刺激することにより貯蔵トリグリセリドの末梢脂肪分解を阻害することができそしてそれにより血漿遊離脂肪酸の即時低下を引き起こすことができることを見いだした。この抗脂肪分解効果は人間を含むインスリン抵抗性哺乳動物におけるインスリン感受性の改善の即時開始を引き起こす。従ってアデノシン作動体はインスリン抵抗性症候群を治療するための治療薬並びにインスリン抵抗性糖尿病における抗糖尿病薬として有用である。
【0018】
本発明はインスリン抵抗性症候群及び糖尿病の治療のための医薬を製造するため式I
【化2】
で表されるアデノシン化合物、又はそれらの医薬的に許容できる塩、それらの医薬的に許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物又はそれらの溶媒和物の使用に関し、式中
KはN、N→O、又はCHであり、
QはCH2又はOであり、
R6は水素、アルキル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、又はシクロアルキルであり、
Xは
【化3】
であり、ここでXの環の窒素はYで置換されており、
EはO又はSであり、
Yは水素、アルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又は置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
n及びpは、n+pが少なくとも1であることを条件として、独立して0、1、2、又は3であり、
Tは水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロ、カルボキシル、
【化4】
又はR3O−CH2であり、
R1、R2、及びR3は独立してH、アルキル、又はシクロアルキルであり、
Aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はOR’であり、
Bは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はOR”であり、
R’及びR”は独立して水素、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、又は、A及びBがそれぞれOR’及びOR”である場合、R’及びR”は一緒に
【化5】
(ここでRCは水素又はアルキルである)又は、
【化6】
(ここでRd及びReは独立して水素、アルキルである)を形成することができるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒に1,1−シクロアルキル基を形成することができる。
【0019】
上で使用したようにそして本発明の記述の全体を通して、下記の用語は、別記しない限り、下記の意味を有するものと理解すべきである。
【0020】
「アシル」は直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル−C=O基を意味する。「チオアシル」は直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル−C=S基を意味する。好ましいアシル及びチオアシル基はアルキル基に1ないし約6個の炭素原子を有する低級アルカノイル及び低級チオアルカノイルである。
【0021】
「アルキル」は直鎖又は枝分かれ鎖であることができそして鎖中に約1ないし約20個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は直鎖又は枝分かれ鎖でありそして鎖に約1ないし約10個の炭素原子を有することができる。枝分かれ鎖はメチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。
【0022】
「低級アルキル」は1ないし約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【0023】
「シクロアルキル」は環に3ないし約10個の炭素原子を有する脂肪族環を意味する。好ましいシクロアルキル基は環に4ないし約7個の炭素原子を有する。
【0024】
「カルバモイル」は
【化7】
基を意味する。アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイルはカルバモイルの窒素が、それぞれ、1つ又は2つのアルキル基により置換されていることを意味する。
【0025】
「カルボキシル」はCOOH基を意味する。
【0026】
「アルコキシ」は「アルキル」が上に記述した通りであるアルキル−O基を意味する。低級アルコキシ基が好ましい。基の具体例はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ及びn−ブトキシである。
【0027】
「アルコキシアルキル」は上に記述したようなアルコキシ基により置換された上に記述したようなアルキル基を意味する。
【0028】
「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−C=O基を意味する。
【0029】
「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基を意味し、この場合「アリール」はフェニル又はナフチルを意味する。「置換されたアラルキル」及び「置換されたアリール」はアリール基、又はアラルキル基のアリール基がアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリハロアルキル、カルボキシアルキル又はカルバモイルを含む1つ又はより多くの置換基により置換されていることを意味する。
【0030】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−O−C=O基を意味する。
【0031】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−O−C=O基を意味する。
【0032】
「カルボアルコキシ」はnが1ないし約6である式CnH2n+1OHのアルコールでエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。
【0033】
「ハロゲン」(又は「ハロ」)は塩素(クロロ)、フッ素(フルオロ)、臭素(ブロモ)又はヨウ素(ヨード)を意味する。
【0034】
「ヘテロシクリル」は約4ないし約10員の環構造を意味し、前記構造中環の中の原子の1つ又はより多くは炭素以外の元素、例えば、N、O又はSである。ヘテロシクリルは芳香族又は非芳香族であることができ、すなわち飽和、一部分飽和又は完全に飽和されていることができる。
【0035】
好ましいヘテロシクリル基はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニル基を含む。
【0036】
「置換されたヘテロシクリル」はヘテロシクリル基が1つ又はより多くの置換基により置換されていることを意味し、ここで前記置換基はアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、トリハロメチル、ヒドロキシ、メルカプチル、アルキルメルカプチル又はニトロを含む。
【0037】
「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基により置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。好ましい基の具体例はヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル及び3−ヒドロキシプロピルを含む。
【0038】
「プロドラッグ」は生体内で速やかに変換され、例えば血液中で加水分解により親のペプチド化合物を生ずる化合物を意味する。「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、正常な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく患者への医薬用途に適当であり、そして意図する用途に有効である化合物を意味し、本発明のペプチド化合物の医薬的に許容できるエステル並びに、可能な場合、両性イオン形体を含む。本発明の医薬的に許容できるプロドラッグは T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(新規の送達系としてのプロドラッグ), A.C.S. Symposium Seriesの第 14巻,及び Edward B. Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design(薬物設計における生可逆的担体), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987年刊に記述されており、両文献を参照により本明細書に組み入れる。
【0039】
「溶媒和物」は本発明の化合物の1つ又はより多くの溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は変化する程度の水素結合を含むイオン及び共有結合を含む。ある場合溶媒和物は単離が可能であり、例えば1つ又はより多くの溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合である。「溶媒和物」は溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物はエタノラート、メタノラートなどを含む。「水和物」は溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
【0040】
式Iの化合物はキラル(不斉)中心を含む。本発明は個々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。個々の異性体はこの技術分野でよく知られた方法により又は本明細書に記述された方法により製造又は単離される。
【0041】
本明細書に記載された化合物は遊離塩基の形体で、酸付加塩の形体で又は水和物として使用することができる。すべてのそのような形体は本発明の範囲内である。酸付加塩はより一層便利な使用形体である。実際には、塩形体の使用は本質的に塩基形体の使用に帰せられる。酸付加塩の製造に使用することができる酸は好ましくは、遊離塩基と組み合わせた場合、医薬的に許容できる塩、すなわちそのアニオンが塩の医薬的用量において受容者に対して無毒であり、そのため遊離塩基により生ずる有利な抗高血圧、心臓保護、抗虚血、及び抗脂肪分解効果がアニオンに帰せられる副作用により損なわれることがない塩を生成するようなそれである。本発明の医薬的に許容できる塩が好ましいのであるが、すべての酸付加塩は、たとえ個々の塩、それ自体は、中間生成物としてのみ望まれる、例えば、塩が精製又は単離の目的でのみ形成される場合、又はそれがイオン交換操作により医薬的に許容できる塩を製造する中間体として使用される場合であっても、遊離塩基形体の供給源として有用である。本発明の範囲内の医薬的に許容できる塩は次の酸:塩酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸のような鉱酸;及び酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キニン酸のような有機酸などから得られるそれである。対応する酸付加塩はそれぞれ、次のもの:塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキニン酸塩である。
【0042】
本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸を含む水又は水−アルコール溶液又はその他の適当な溶媒に溶解しそして溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、又は遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させるいずれかにより都合よく製造され、後者の場合は塩を直接分離するか又は溶液の濃縮により得ることができる。
【0043】
一般にN6−置換アデノシンとして特徴が記述される化合物の種類;N6−置換炭素環アデノシン(又は、換言すれば、ジヒドロキシ[N6−置換−9−アデニル]シクロペンタン)及びそれらのN−オキシド;及びN6−置換−N’−1−デアザアリステロマイシン(又は、換言すれば、ジヒドロキシ[N7−置換[4,5−b]イミダゾピリジル]−シクロペンタン)は式Iの範囲内に含まれる。アデノシンの5’−アルキルカルボキサミド誘導体、炭素環アデノシン及び1−デアザアリステロマイシン、シクロペンタン環の2−又は3−ヒドロキシル基の1つ又は両方又は、リボース部分を含む化合物の種類の場合、リボース環の2’−又は3’−ヒドロキシル基が置換されている上記の種類の化合物の誘導体も本発明の範囲内である。そのような誘導体はそれ自身高血圧及び心筋虚血の治療において、そして心臓保護及び抗脂肪分解剤として有用な生物学的に活性の化学実体を構成し、又は生理的条件下でそれらから形成されるそのような生物学的活性化合物へのプロドラッグとして作用することができる。
【0044】
使用する代表的な化合物は(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−(6−(1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(フェニルピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(1−ピリジン−2−イルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−チオフェン−2−イルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルメルカプトピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−メトキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(1S.2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸エチルアミド、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4(R)−1−ベンジル−4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オン 塩酸塩、(1R,2S,3R,5S)−5−メチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4(S)−1−ベンジル−4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オン 塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−イソプロポキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−イソプロポキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−1(S)−メチルプロピルアミド、及び(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−1(R)−メチルプロピルアミドを含む。
【0045】
使用する化合物の好ましい種類はKはNであり、Tはヒドロキシメチル又はメトキシメチルであり、A及びBはヒドロキシであり、Xは
【化8】
であり、n+pは3又は4である式Iにより表されるか、又はそれらの医薬的に許容できる塩である。この化合物の好ましい種類の代表的な化合物は(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−(6−(1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(フェニルピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(1−ピリジン−2−イルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−チオフェン−2−イルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルメルカプトピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−メトキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、及び(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールを含む。
【0046】
使用する化合物のもう一つの好ましい種類はQはCH2であり、KはNであり、Tは
【化9】
であり、ここでR1はHでありそしてR2は低級アルキルであり、A及びBはヒドロキシであり、Xは
【化10】
であり、そしてn+pは3又は4である式Iにより表されるか、又はそれらの医薬的に許容できる塩である。この化合物の別の好ましい種類の代表的な化合物は(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 エチルアミド、(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−1(S)−メチルプロピルアミド、及び(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−1(R)−メチルプロピルアミドを含む。
【0047】
使用する化合物のより一層好ましい種類はQはCH2であり、KはNであり、Tはヒドロキシメチル又はメトキシメチルであり、A及びBはヒドロキシであり、Xは
【化11】
であり、そしてn+pは3又は4である式Iにより表されるか、又はそれらの医薬的に許容できる塩である。この化合物のより一層好ましい種類の代表的な化合物は(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−5−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、及び(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールを含む。
【0048】
本発明において使用する最も好ましい化合物は(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、及び(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールを含む。
【0049】
所望の生物学的効果を達成するために必要とする式(I)の化合物の量は幾つかの要因、例えば選択した特定の化合物、意図する使用目的、投与方法及び患者の臨床的状態による。一般に、1日当たり用量は1日当たりそして体重のキログラム当たり0.3mgないし100mg(代表的には3mgないし50mg)、例えば0.3〜10mg/kg/日の範囲である。静脈内用量は、例えば、0.3mgないし1.0mg/kgの範囲でよく、これはキログラメ当たりそして1分当たり10ngないし100ngの注入として最適に投与することができる。これらの目的に適当な注入溶液は、例えば、ミリリットル当たり0.1ngないし10mg、代表的には1ngないし10mgを含んでよい。一回分量は、例えば、活性成分の1mgないし10gを含んでよい。従って注射用アンプルの場合、例えば、1mgないし100mg、そして経口投与することができる一回分量処方物、例えば、錠剤又はカプセルは、例えば、1.0ないし1000mg、代表的には10ないし600mgを含ませることができる。医薬的に許容できる塩の場合、前述の重量データは式Iの化合物の塩の重量に基づく。上述の病気の予防又は治療のため、式(I)の化合物はそれ自体で使用することができるが、しかしながらそれらは許容できる担体と一緒に医薬組成物の形体とするのが好ましい。担体は、もちろん、それらが組成物の他の成分と両立できそして患者の健康に有害でないという点で許容できるものでなければならない。担体は固体又は液体又は両方であってよく、そして化合物と一緒に一回分用量として、例えば活性成分の重量で0.05%ないし95%を含む錠剤として処方するのが好ましい。式(I)の他の化合物を含む更に別の医薬的に活性の物質を同様に存在させてよい。本発明の医薬組成物は既知の製薬方法の一つにより製造することができ、この方法は基本的には成分を医薬的に許容できる担体及び/又は賦形剤と一緒に混合することからなる。
【0050】
本発明の医薬組成物は経口、直腸内、局所、経口腔(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適当なそれであるが、それぞれの個別の場合に最も適当な投与方法は治療する病気の性質及び程度並びに個々の場合に使用する式(I)の化合物の性質による。被覆処方物及び被覆徐放性処方物も本発明の範囲内にある。酸及び胃液に抵抗性の処方物が好ましい。胃液に抵抗性の適当な被覆はセルロース アセテートフタレート、ポリビニル アセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【0051】
経口投与に適当な医薬化合物はそれぞれが式(I)の化合物の一定の量を含む、例えば、カプセル、カシェ、糖衣錠又は錠剤のような分離した個体の形体;粉末又は顆粒;水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液;又は水中油型もしくは油中水型乳液とすることができる。これらの組成物は、既に述べたように、任意の製薬方法で製造することができ、この方法は活性物質及び担体(1つ又はより多くの追加の成分からなることがある)を接触状態にする段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体及び/又は微粉末固体担体と一緒に均一且つ均質に混合し、その後必要により混合物を成形することにより製造される。
【0052】
従って、例えば、錠剤は化合物の粉末又は顆粒を、適切には1つ又はより多くの追加の成分と一緒に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒のような易流動性形体の化合物を、適切には結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び/又は界面活性剤/分散剤と混合し適当な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は粉末状でありそして不活性液体希釈剤で加湿した化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【0053】
経口腔(舌下)投与に適当な医薬組成物は式(I)の化合物を調味料、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと一緒に含む糖衣錠、及びゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基材中の化合物からなる香錠を含む。
【0054】
非経口投与に適当な医薬組成物は好ましくは式(I)の化合物の無菌水性製剤を含み、これは指定する受容者の血液と等張であるのが好ましい。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与を行ってもよい。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合しそして得られる溶液を無菌且つ血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射可能な組成物は一般に活性化合物の重量で0.1ないし5%を含む。
【0055】
直腸内投与に適当な医薬組成物は好ましくは一回分用量の座薬の形体である。これらは式(I)の化合物を1つ又はより多くの慣用的な固体担体、例えばココアバターと一緒に混合し、そして得られる混合物を成形することにより製造することができる。
【0056】
皮膚への局所塗布に適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エーロゾル又はオイルの形体である。使用することができる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の2つ又はより多くの組み合わせである。活性成分は一般に組成物の重量で0.1ないし15%、例えば0.5ないし2%の濃度で存在させる。
【0057】
経皮投与も可能である。経皮使用に適当な医薬組成物は患者の表皮に長期間密着に適当な単一の膏剤の形体にすることができる。そのような膏剤は適切には場合により緩衝化した水溶液中の活性成分を接着剤中に溶解及び/又は分散させるか又はポリマー中に分散させて含む。適当な活性成分の濃度は約1%ないし35%、好ましくは約3%ないし15%である。特別な可能性として活性成分は、例えば、Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986)に記述されているようにエレクトロトランスポート又はイオン導入により放出されることができる。
【0058】
次の製剤は本発明を例証するが、しかしながら、それを限定するものではない。
【0059】
実施例A
カプセル当たり100mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセル:
【0060】
実施例B
5ml当たり60mgの活性成分を含む乳液:
【0061】
実施例C
坐薬当たり40mgの活性成分を含む直腸用医薬形体:
【0062】
実施例D
錠剤当たり40mgの活性成分を含む錠剤:
【0063】
実施例E
被覆錠剤当たり50mgの活性成分を含む被覆錠剤:
【0064】
実施例F
次の処方が硬ゼラチンカプセルの内容物を製造するために適当である:
【0065】
実施例G
滴剤は次の処方により製造することができる(1ml=20滴中100mgの活性成分):
活性成分 10g
安息香酸メチル 0.07g
安息香酸エチル 0.03g
エタノール 96%純度 5ml
脱塩水 100mlになるまで加える
【0066】
本発明の化合物は既知の方法により又は EP-A 0 912 520 に記述された反応順序に従って製造することができる。
【0067】
合成に次いで、本発明の化合物は代表的にはクロマトトロン(chromatotron)を使用する中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)、放射加速薄層クロマトグラフィー、シリカゲル又はフロリジル マトリックス(Florisil matrix)によるフラッシュ クロマトグラフィー又はカラム クロマトグラフィー、そしてその後の結晶化により精製される。KがNであり、QがOであり、TがR3O−CH2である式Iの化合物のための代表的な溶媒系はクロロホルム:メタノール、酢酸エチル:ヘキサン、及び塩化メチレン:メタノールを含む。溶離物はメタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン又はクロロホルムなどから結晶化させることができる。
【0068】
KがNであり、QがOであり、そしてTがR1R2N−C=Oである式Iの化合物については、代表的な溶媒系はクロロホルム:メタノールを含む。例えば、溶離物は50−100%エタノール(水性)から結晶化させることができる。
【0069】
QがCH2であり、KがN又はCHであり、そしてTがR1R2N−C=Oである式Iの化合物については、代表的な溶媒系は塩化メチレン:メタノールを含む。例えば、溶離物はメタノールを加えた又は加えない酢酸エチル、エタノール又はヘキサンから結晶化させることができる。
【0070】
中和を要する化合物は重炭酸ナトリウムのような温和な塩基で中和してよく、続いて塩化メチレン及びブラインで洗浄する。油状物として精製された製造物はしばしば最後の結晶化の前にヘキサン/エタノールと一緒にこねる。
【0071】
本発明の方法は下記の実施例により更に例証されそして説明される。
【実施例1】
【0072】
5’−N−エチル−2’,3’−イソプロピリデン−N6−クロロアデノシン−5’−ウロナミドの製造
段階1:N6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン
6−クロロプリン リボシド(31.5g)、トリエチルオルトホルマート(73mL)及びTsOH(19.8g)を600mLのアセトン中で室温で2時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと合併しそして飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)そして濃縮してN6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシンを白色固体として得る。
【0073】
段階2:N6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン−5’−カルボン酸
N6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(4.5g,13.8mmol)及び4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシ ベンゾアート(4−ヒドロキシ−TEMPO ベンゾアート)(0.0381g,0.14mmol)をアセトニトリル中で合併し、5%NaHCO3(87%)を反応混合物に添加しそして亜臭素酸ナトリウム水和物(10.41g,55.1mmol)を0〜5℃で少しづつ添加する。次いで反応混合物をそのまま室温まで温まらせ、そして溶液を約3時間激しく撹拌する。10%酒石酸溶液を添加しそして水層を分離しそして酢酸エチル(3×)で抽出する。合併した有機層を5%重炭酸ナトリウム溶液(3×)で洗浄する。塩基性層を合併しそして濃塩酸で再度pH3に酸性化する。水層を酢酸エチル(3×)で抽出する。次に合併した有機層をブラインで洗浄しそして硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾液を濃縮して無定形白色固体とし、3回分のトルエンと一緒に蒸発させそして真空下で乾燥させてN6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン−5’−カルボン酸を得る。
【0074】
段階3:5’−N−エチル−2’,3’−イソプロピリデン−N6−クロロアデノシン−5’−ウロナミド
N6−クロロ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン−5’−カルボン酸(4.4g,12.9mmol)、トリエチルアミン(1.64mL,11.7mmol)、イソプロペニル クロロホルマート(1.28mL,11.7mmol)、及び塩化メチレン(50mL)をアルゴン下、−10℃で合併しそして約2分間撹拌する。エチルアミン(0.77mL,11.7mmol)を反応混合物に添加しそして更に1分間撹拌を継続する。反応混合物を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウムの間で分配する。水層を塩化メチレン(3×)で洗浄する。合併した有機層をブラインで洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させそして残留物を3%MeOH/CHCl3で溶離するシリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して5’−N−エチル−2’,3’−イソプロピリデン−N6−クロロアデノシン−5’−ウロナミドを得る。
1H NMR(300MHz, (CDCl3)) d 8.75(s, 1H), 8.23(s, 1H), 6.20(d, 1H), 5.50(dd, 2H), 4.73(d, 1H), 3.01(m, 2H), 1.63(s, 1H), 1.41(s, 3H), 0.77(t, 3H)。
【実施例2】
【0075】
(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 イソプロピルアミドの製造
段階(1)
【化12】
15.5g(54.6mmol)のN−BOC−5,6−ジメチレンジオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(i)(下の、実施例3の段階(6)におけるように製造する)を16mLのイソプロピルアミンに溶解しそして反応混合物を室温で約2時間撹拌する。混合物を真空下で蒸発させ、そして残留物をクロロホルムと一緒に共沸させて白色固体を得る。この固体を250mLの酢酸エチルに溶解し、溶液を0℃に冷却し、そして約15分間冷却しながら、塩化水素ガスを溶液中にバブリングする。その後溶液を室温で約4時間撹拌する。溶液を真空下で蒸発させ、そしてメタノール、次にクロロホルムと一緒に共沸させてアミン製造物を塩酸塩として得る。塩酸塩をクロロホルム及び重炭酸ナトリウムの間で分配し、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過しそして1当量の安息香酸を添加する。溶媒を真空下で除きそして残留物をエーテル中でこねて上に図示した所望のアミン(ii)を安息香酸塩として得る。融点 183〜184℃。
【0076】
段階(2)
【化13】
【0077】
54mmolの上の実施例2段階(1)からの製造物(ii)を110mLのn−ブタノールに溶解しそして9.7gの5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン、次に23mLのトリエチルアミンを添加しそして混合物を還流しながら約18時間加熱する。混合物を冷却し、クロロホルム及び飽和塩化アンモニウム溶液で希釈する。水層をクロロホルムで3回、次いで10%イソプロピルアルコール/クロロホルムで2回抽出する。有機層を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物(iii)を得、これを更に処理することなく次の段階に使用する。
【0078】
段階(3)
【化14】
【0079】
上の実施例2段階(2)からの製造物(iii)を150mLのn−ブチル アセタートに溶解しそして11.2gのホルムアミジン アセタートを添加する。混合物をアルゴン下で還流しながら、5.56gづつのホルムアムジン アセタートを3回、すなわち2、4及び6時間に添加しながら約9時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブライン、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物をヘキサン中40〜80%の酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示する所望のクロロプリン製造物(iv)を得る。
【0080】
段階(4)
【化15】
400mg(1.05mmol)の上の実施例2段階(3)からの製造物、0.22mL(1.57mmol)のトリエチルアミン、及び270mg(1.16mmol)の2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−4−トリフルオロメチルピリジン(下の、実施例3、段階1ないし5におけるように製造する)を一緒に3mLのエタノールに溶解し、そして溶液をアルゴン下で還流しながら約20時間加熱する。混合物を真空下で蒸発させそして残留物をクロロホルム及び飽和重炭酸ナトリウムの間で分配する。水層を4回分のクロロホルムで抽出しそして合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を塩化メチレン/酢酸エチル(1:1)中の試料を当て、そして酢酸エチル中0ないし3%のメタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示した製造物(v)を得る。
【0081】
段階(5) 上の実施例2段階(4)からの製造物(v)を2mLのメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)に溶解し、そして3.3mLの1.5N塩酸水を添加し、そして溶液を室温で約20時間撹拌する。混合物を真空下で蒸発させる。かくして得られる残留物を10mLの15%イソプロピルアルコール/クロロホルム、1mLの水酸化ナトリウム溶液、及び9mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。層を分離しそして水層を4×5mL分の15%イソプロピルアルコール/クロロホルムで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 イソプロピルアミドを得る。融点 227〜228℃。
【実施例3】
【0082】
(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールの製造
段階(1) 20g(232mmol)の(3S)−(−)−3−アミノピロリジン及び26mL(255mmol,1.1eq)のベンズアルデヒドを250mLのトルエン中で合併しそしてディーンスターク トラップで水を除去しながら約4.5時間還流する。混合物を0℃に冷却しそして55.7g(255.2mmol,1.1eq)のジ−t−ブチル ジカルボナートを添加し、その後室温で撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、KHSO4溶液と一緒に撹拌し、エーテルで3回抽出する。水層をアルカリ性にしそしてCH2Cl2で抽出する。有機層をブラインで洗浄しそしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させてN1−BOC−(3S)−(−)−3−アミノピロリジンを得る。
【0083】
段階(2) 34.25g(183.9mmol)の上の実施例3段階(1)からの製造物を200mLのCH2Cl2に溶解しそして25mL(183.9mmol,1eq)のトリエチルアミンを添加する。窒素雰囲気下で、34.7mL(367.8mmol,2eq)の無水酢酸を滴加し、混合物を室温で撹拌し、NaHCO3溶液/CH2Cl2で分配する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、そして生成物を塩化メチレン中2〜8%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製してN1−BOC−(3S)−(−)−3−アセチルアミノピロリジンを得る。
【0084】
段階(3) 39.2g(171.7mmol)の上の実施例3段階(2)からの製造物を400mLのCH2Cl2に溶解しそして26.46mL(343.4mmol,2eq)のトリフルオロ酢酸(以後“TFA”と略記)を0℃で窒素雰囲気下で滴加する。混合物を加熱して還流し、TFAの別の26mL,次いで別の10mLを添加し、更に約3時間還流し、その後高真空下で蒸発させてTFAを除去する。残留物をアンバーライトIRA−400塩基性樹脂(以後「塩基性樹脂」と略記)と一緒に撹拌し、濾過し、濾液をメタノールに溶解し、塩基性樹脂を通してゆっくり濾過し、そして濾液を蒸発させて(3S)−(−)−アセチルアミノピロリジンを得る。
【0085】
段階(4) 4g(31.2mmol)の上の実施例3段階(3)からの製造物及び5.19g(40.6mmol)の2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを50mLのエタノール中で合併しそして13mL(93.6mmol,3eq)のトリエチルアンを添加する。混合物を約18時間還流し、真空下で濃縮しそして残留物を塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン中2〜5%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して2−[(3S)−3−アセチルアミノピロリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチルピリジンを固体として得る。
【0086】
段階(5) 7.52g(27.5mmol)の上の実施例3段階(4)からの製造物を75mLの6N塩酸水と合併しそして混合物を約18時間還流する。混合物を室温に冷却し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、希水酸化ナトリウム溶液及び塩化メチレンの間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチルピリジンを得る。
【0087】
段階(6)
【化16】
22.5g(0.123mol)の(−)−5,6−ジメチレンジオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(vi)、1.5gの4−ジメチルアミノピリジン(以後“DMAP”と略記)、12.4gのトリエチルアミン、及び37.5gのジ−t−ブチル ジカルボナートを塩化メチレン中で合併しそして室温で約18時間撹拌する。混合物を1N塩酸、5%重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮しそして残留物をイソプロピルアルコールから再結晶してN−BOC−5,6−ジメチレンジオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(i)を得る。
【0088】
段階(7)
【化17】
35.6g(0.125mol)の上の実施例3段階(6)からの製造物を400mLのメタノールと合併する。アルゴンでパージしながら速やかに撹拌しそして冷却する間に、全部で23.8g(0.63mol)の水素化ホウ素ナトリウムを等量の3回分に分けて約2時間の間に添加する。混合物を真空下で濃縮しそして200mLの水及び300mLの酢酸エチルの間で分配する。水層を酢酸エチルで更に2回抽出しそして合併した有機溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してN−BOC−1−アミノ−2,3−ジメチレンジオキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン(vii)を得る。
【0089】
段階(8)
【化18】
【0090】
50gの上の実施例3段階(7)からの製造物(vii)を150mLのベンゼンに加える。8.8mLのヨウ化メチル及び33gの酸化銀を添加しそして混合物を約18時間還流する。酸化銀の別の25g及びヨウ化メチルの別の50mLを少しずつ約6時間にわたって添加しそして混合物を約18時間還流する。混合物をセライトを通して濾過しそしてフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液を真空下で濃縮しそして残留物をヘキサンから結晶化して上に図示した所望のメトキシメチル化合物(viii)を得る。
【0091】
段階(9)
【化19】
アルゴン下で、31.6gの上の実施例3段階(8)からの製造物(viii)を250mLの温無水酢酸エチルに溶解する。溶液を氷浴で冷却しそして塩化水素ガスを溶液中に約6分間バブリングする。混合物をそのまま室温まで温まらせそして約3時間撹拌し、その後真空下で濃縮して上に図示した所望のアミン塩酸塩(ix)を得る。
【0092】
段階(10)
【化20】
アルゴン下で、24.2gの上の実施例3段階(9)からの製造物(ix)及び42.8gの重炭酸ナトリウムを100mLのn−ブタノール中で合併し、そして20.1gの5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを添加する。混合物を還流しながら約20時間加熱し、その後真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル及び水の間で分配しそして酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。ヘキサン中30%酢酸エチル中の残留物を大きなフラッシュ シリカゲル洗浄カラムを通過させ、そしてカラムを50%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄しそして合併した濾液を真空下で濃縮して上に図示した所望のピリミジニルアミノシクロペンタン製造物(xi)を得る。
【0093】
段階(11)
【化21】
アルゴン下で26.7gの上の実施例3段階(10)からの製造物(xi)を125mLのn−ブチル アセタートと合併する。33.5gのホルムアミジン アセタートを添加しそして薄層クロマトグラフィーが反応の完了を示すまで、混合物を約3時間還流しながら加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチル及びブラインの間で分配しそして酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残留物をヘキサン中30−50%酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示したクロロプリン製造物(xii)を得る。
【0094】
段階(12)
【化22】
7.75g(22.9mmol)の上の実施例3段階(11)からの製造物(xii)及び6.35g(27.4mmol)の2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチルピリジンを20mLのエタノール中で合併しそして6.33mLのトリエチルアミンを添加する。混合物を密封した容器中で105℃で約4時間加熱する。混合物を冷却し、真空下で蒸発させ、塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物を塩化メチレン中4%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示した製造物(xiii)を得る。
【0095】
段階(13) 10.81g(20.3mmol)の上の実施例3段階(12)からの製造物(xiii)を90mLのトリフルオロアセタート及び10mLの水と合併し、そして混合物を室温で約30分間撹拌する。TFAを高真空で蒸発し去りそして残留物を塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、イソプロピルアルコールを添加しそして溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物を塩化メチレン中5−10%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにかける。適当な画分を集め、濃縮し、そして残留物をアセトニトリルから結晶化して(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールを得る。融点 166〜168℃。
【実施例4】
【0096】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの製造
267mgの2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−トリフルオロメチルピリジン、331mgの6−クロロプリンリボシド、233mgのトリエチルアミン、及び0.5mLのエタノールを合併しそして密封容器中で100℃で約5時間加熱する。混合物を冷却し、塩化メチレン(いくらかのイソプロピルアルコールが添加されている)及び重炭酸ナトリウムの間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン中5%メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを半水和物として得る。融点 166〜170℃。
【実施例5】
【0097】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールの製造
段階(1) 1.00g(11.6mmol)の(3S)−(−)−3−アミノピロリジン、1.35mL(9.66mmol)の4−ブロモベンゾトリフルオリド、2.69g(29mmol)のナトリウム t−ブトキシド、及び1.01g(1.16mmol)のPdCl2(P[o−トリルl]3)2(米国特許第 4,196,135 号におけるように製造する)を30mLのトルエン中で合併し、そして混合物を密封容器中で100℃で約40時間加熱する。混合物を冷却し、濾過し、真空下で蒸発させそして残留物を10:1ないし7:1塩化メチレン/エタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−(3S)−ピロリジン−3−イルアミンを得る。
【0098】
段階(2)
【化23】
24.7mL(0.61mol)のメタノール及び50mLの酢酸エチルの溶液をアルゴン下で0℃に冷却する。43.3mL(0.61mol)の塩化アセチルを少しずつ添加しそして溶液を約45分の間にそのまま室温に至らせる。この溶液を再び氷の中で冷却しそして100mLの酢酸エチル中50.0gのN−BOC−1−アミノ−2,3−ジメチレンジオキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン(vii)の溶液を約45分間にわたって添加する。溶液をそのまま室温に至らせ、次いで真空下で蒸発させて上に図示した所望のアミン塩酸塩(xiv)を得る。
【0099】
段階(3)
【化24】
38.9gの上の実施例5段階(2)からの製造物(xiv)及び73gの重炭酸ナトリウムを150mLのn−ブタノール中でアルゴン下で合併し、そして混合物を室温で約30分間撹拌する。34.2gの5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを添加しそして混合物を還流しながら約19時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル及び水に溶解する。水層を酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物をヘキサン中30%ないし100%の酢酸エチルのグラジエントで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示した所望の置換されたクロロピリミジン(xv)を得る。
【0100】
段階(4)
【化25】
【0101】
37.9gの上の実施例5段階(3)からの製造物(xv)及び25.1gのホルムアミジン アセタートを250mLのn−ブチル アセタート中で合併し、そして混合物をアルゴン下で還流しながら約2時間加熱し、その間約1時間後に追加の12.5gのホルムアミジン アセタートを、そして約1.5時間後に追加の10gのそれを添加する。混合物を冷却し、酢酸エチル及びブラインの間で分配し、ブラインを3回分の酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により精製して上に図示したクロロプリン(xvi)を得る。母液の濃縮から得られる残留物をヘキサン中80ないし100%酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して収得量を改善することができる。
【0102】
段階(5)
【化26】
0.225g(0.693mmol)の上の実施例5段階(4)からの製造物(xvi)、0.239g(1.04mmol)の上の段階(1)からの1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−(3S)−ピロリジン−3−イルアミン、及び0.582g(6.93mmol)の重炭酸ナトリウムを20mLのエタノール中で合併しそして還流しながら約60時間加熱する。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物を塩化メチレン/エタノールの30:1ないし10:1のグラジエントで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示したピロリジニルアミン(xvii)を得る。
【0103】
段階(6) 0.234gの上の実施例5段階(5)からの製造物を10mLのトリフルオロ酢酸に溶解しそして溶液を室温で一晩撹拌する。溶液を真空下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン/酢酸エチル(10:1)で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールを得る。融点 111〜114℃。
【実施例6】
【0104】
4(S)−1−ベンジルー4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オンの製造
【化27】
【0105】
段階(1)
【化28】
7.1g(24.5mmol)のN−t−BOC−L−アスパラギン酸 β−t−ブチルエステルを120mLのテトラヒドロフランに溶解する。溶液を0℃に冷却しそして2.73g(27mmol)のトリエチルアミン、次に2.66g(24.5mmol)のクロロギ酸エチルを添加する。溶液を約30分間撹拌し、そして水中3.71g(98.2mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を添加する。混合物を室温で約17時間撹拌し、真空下で濃縮しそして残留物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を1N塩酸、10%炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮しそして残留物をヘキサン中30%ないし50%酢酸エチルで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して3(S)−t−ブチル−3−BOC−アミノ−4−ヒドロキシ−n−ブタノアート(xix)を得る。
【0106】
段階(2)
【化29】
9mLの塩化メチレン中0.73gのジメチルスルホキシドの溶液を−70℃に冷却しそして塩化メチレン中塩化オキザリルの2M溶液の31mLを滴加する。溶液を約15分間撹拌しそして5mLの塩化メチレン中0.85gの3(S)−t−ブチル−3−BOC−アミノ−4−ヒドロキシ−n−ブタノアート(xix)の溶液を添加する。室温で約45分間撹拌後、1.88gのトリエチルアミンを添加する。溶液をそのまま室温まで温まらせ、約30分間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈する。溶液を1N塩酸、10%炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して3(S)−t−ブチル−3−BOC−アミノ−4−オキソ−n−ブタノアート(xx)を得る。
【0107】
段階(3)
【化30】
上の実施例6段階(2)からの製造物(xx)を9mLのメタノールに溶解しそして1.34gのベンジルアミン 塩酸塩、次に0.94gのトリエチルアミン、次に200mgの3Åモレキュラーシーブを添加する。溶液を約45分間撹拌し、そして5mLのメタノール中0.23gの塩化亜鉛及び0.22gの水素化シアノホウ素ナトリウムの溶液を添加する。溶液を約4時間撹拌し、2mLの1N水酸化ナトリウム、次に10mLの水を添加し、混合物を濃縮して約1/2量とし、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を10%炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物をヘキサン中30%ないし40%酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して上に図示したベンジルアミン(xxi)を得る。
【0108】
段階(4) 上の実施例6段階(3)からの製造物の0.90gを12mLのトルエン/酢酸(10:1)に溶解し、そして溶液を約1.5時間還流する。混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を塩化メチレン中25%−35%酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して1−ベンジル−4(S)−BOC−アミノ−2−ピロリジノンを得る。
【0109】
段階(5) 上の実施例6段階(4)からの製造物の0.64gを20mLの酢酸エチルに溶解しそして溶液を0℃に冷却する。塩化水素ガスを溶液中に約5分間バブリングし、そして混合物を室温で約18時間撹拌する。エーテルを混合物に添加しそして固体を濾過により集めて1−ベンジル−4(S)−BOC−アミノ−2−ピロリジノン 塩酸塩を得る。
【0110】
段階(6) 上の実施例5段階(4)からの保護されたクロロプリンの0.33g、0.26gの1−ベンジル−4(S)−アミノ−2−ピロリジノン 塩酸塩、及び0.29gのトリエチルアミンを10mLのエタノール中で合併しそして混合物を約50時間還流しながら加熱する。混合物を真空下で濃縮しそして残留物を20mLの1N塩酸に溶解しそして室温で約1時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮しそして残留物を、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中10%アセトニトリルないし60%アセトニトリルのグラジエントで溶離する調製用HPLCにより精製する。適当な画分を合わせ、濃縮し、そして残留物を20mLの1N塩酸に溶解し、溶媒を真空下で蒸発させ、そしてこれをを更に2回繰り返す。この残留物をメタノールに溶解し、溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物をエーテル中でこねて4(S)−1−ベンジル−4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オンを塩酸塩三水和物として得る。融点 100℃(分解)。
【実施例7】
【0111】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
段階(1) 4−ニトロフェノール(1.0g,7.19mmol)及びトリエチルアミン(3mL,21.6mmol)を無水塩化メチレン(10mL)中で一緒に溶解し、そして溶液を−15℃に冷却する。無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.81mL,10.8mmol)を添加しそして混合物を−15℃で約30分間撹拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮する。残留物を塩化メチレンで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して4−ニトロフェニル−トリフルオロメタンスルホナートを淡黄色固体として得る。
【0112】
段階(2) 3(S)−アミノ−1−ベンジルピロリジン(3.0g,17.0mmol)及びトリエチルアミン(2.50mL,17.9mmol)を一緒に窒素ガス下で無水メタノール(17mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸エチル(2.53mL,21.3mmol)を滴加する。溶液を約18時間撹拌し、真空下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレンに溶解する。溶液を重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して1−ベンジル−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジンを得る。
【0113】
段階(3) 窒素ガス下で、1−ベンジル−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジン(4.59g,16.7mmol)を無水メタノール(50mL)に溶解しそしてジ−t−ブチル ジカルボナート(3.68g,16.7mmol)及び10%パラジウム/炭素(0.90g)を添加する。次いで混合物を水素ガス下、大気圧下で約5時間撹拌する。混合物をセライト(Celite(R))を通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして濾液を真空下で蒸発させる。残留物を塩化メチレン中5メタノールで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して1−BOC−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジンを得る。
【0114】
段階(4) 1−BOC−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジン(4g)を塩化メチレン(130mL)に溶解しそしてトリフルオロ酢酸(19mL)を添加する。溶液を室温で約1時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残留物を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。層を分離しそして水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジンを得る。
【0115】
段階(5) 4−ニトロフェニル トリフルオロメタンスルホナート(0.423g,1.56mmol)及びトリエチルアミン(0.217mL,1.56mmol)を一緒に無水アセトニトリル(15mL)に溶解しそして3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジン(0.852g,4.68mmol)を添加しそして混合物を約18時間還流しながら加熱する。混合物を冷却し、真空下で濃縮しそして残留物をヘキサン中25%ないし50%酢酸エチルのグラジエントで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して1−(4−ニトロ)フェニル−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジンを得る。
【0116】
段階(6) 1−(4−ニトロ)フェニル−3(S)−トリフルオロアセチルアミノピロリジン(0.334g,1.10mmol)をメタノール/水(2:3)(20mL)中で炭酸カリウムの飽和溶液と合併し、しそして混合物を55℃で約2時間、次いで室温で約18時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮しそして残留物を水(10mL)に溶解する。水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて3(S)−アミノ−1−(4−ニトロ)フェニルピロリジンを得る。
【0117】
段階(7) 本質的に実施例3、段階12及び13、及び実施例5、段階5及び6の方法を使用して、3(S)−アミノ−1−(4−ニトロ)フェニルピロリジンから(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールが製造される。融点 119〜120℃。
【0118】
本質的に上に記述した反応行程図及び実施例の方法を使用して、次に続く本発明の使用のための化合物が適当な出発物質から製造される。
【実施例8】
【0119】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 154〜156℃;
【実施例9】
【0120】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 153〜156℃;
【実施例10】
【0121】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 187〜190℃;
【実施例11】
【0122】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 153〜154℃;
【実施例12】
【0123】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 230〜232℃;
【実施例13】
【0124】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 113〜116℃;
【実施例14】
【0125】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(フェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
【実施例15】
【0126】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(1−ピリジン−2−イルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 193〜195℃;
【実施例16】
【0127】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 121〜124℃;
【実施例17】
【0128】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 164〜166℃;
【実施例18】
【0129】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−チオフェン−2−イルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 190〜192℃;
【実施例19】
【0130】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルメルカプトピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 231〜233℃;
【実施例20】
【0131】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 251〜253℃;
【実施例21】
【0132】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 154〜156℃;
【実施例22】
【0133】
(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 130℃(分解);
【実施例23】
【0134】
(2R,3R,4S,5R)−5−メトキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、融点 198〜200℃;
【実施例24】
【0135】
(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 エチルアミド、融点 135〜138℃;
【実施例25】
【0136】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 126〜128℃;
【実施例26】
【0137】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、融点 160℃(分解);
【実施例27】
【0138】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 175〜177℃;
【実施例28】
【0139】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 166℃(分解);
【実施例29】
【0140】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 110〜111℃;
【実施例30】
【0141】
4(R)−1−ベンジル−4−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−2−オン 塩酸塩、融点 110℃(分解);
【実施例31】
【0142】
(1R,2S,3R,5S)−5−メチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 114〜116℃;
【実施例32】
【0143】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 169〜171℃;
【実施例33】
【0144】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 118〜121℃;
【実施例34】
【0145】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 135〜137℃;
【実施例35】
【0146】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 110〜112℃;
【実施例36】
【0147】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 135〜138℃;
【実施例37】
【0148】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例38】
【0149】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 123〜126℃;
【実施例39】
【0150】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 97〜99℃;
【実施例40】
【0151】
4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、融点 140℃;
【実施例41】
【0152】
(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 119〜122℃;
【実施例42】
【0153】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例43】
【0154】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例44】
【0155】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロー5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 140〜143℃;
【実施例45】
【0156】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 180〜182℃;
【実施例46】
【0157】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例47】
【0158】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール;
【実施例48】
【0159】
(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 118〜120℃;
【実施例49】
【0160】
(1R,2S,3R,5R)−5−イソプロポキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 157〜158℃;
【実施例50】
【0161】
(1R,2S,3R,5R)−5−イソプロポキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 160〜161℃;
【実施例51】
【0162】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 122〜124℃;
【実施例52】
【0163】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 110〜111℃;
【実施例53】
【0164】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 110〜112℃;
【実施例54】
【0165】
(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 128℃;
【実施例55】
【0166】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 122〜125℃;
【実施例56】
【0167】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 127〜130℃;
【実施例57】
【0168】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 131〜133℃;及び
【実施例58】
【0169】
(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、融点 106℃。
【実施例59】
【0170】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 100〜102℃;
【実施例60】
【0171】
(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、融点 95〜96℃。
【実施例61】
【0172】
(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−シクロペンタンカルボン酸−1(S)−メチルプロピルアミド、融点 215℃(分解);及び
【実施例62】
【0173】
(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−シクロペンタンカルボン酸−1(R)−メチルプロピルアミド、融点206〜212℃(分解)。
【0174】
インスリン抵抗性及び2型糖尿病の病理生理学の様相
インスリンの正常な循環濃度に対する減少した反応性の状態と定義されるインスリン抵抗性は2型糖尿病に特有の特徴でありそして筋肉、脂肪組織及び肝臓における異常の原因となる。インスリン抵抗性は2型糖尿病の発症より先に起こり、これは膵臓ベータ細胞の水準において付加的な欠損が存在する場合に現れる。末梢インスリン抵抗性が増加するインスリン生成により補償されることができる間はブドウ糖ホメオスタシスは平衡が保たれる。2型糖尿病が存在しない場合でも、インスリン抵抗性は他の人間の疾病状態の重要な特徴である。高インスリン血症と連鎖するインスリン作用の損傷は、トリグリセリドの上昇、HDL濃度の低下、VLDLの分泌増強、凝固の障害、血管抵抗の増加、ステロイドホルモン濃度における変化、四肢血流の弱化及び体重増加を含む多種の異常に導かれる。従って、インスリン抵抗性はしばしば中枢肥満、高血圧、多嚢性卵巣症候群、脂質代謝異常、及びアテローム性動脈硬化症に関連する(JCI 106, 163-164, 2000)。
【0175】
インスリン抵抗性は 脂肪組織においては脂肪分解の増加、その結果として起こる遊離脂肪酸の濃度の増加、そしてこの増加は自動的に筋肉におけるブドウ糖利用の減少、肝臓における脂肪酸の流量の増加、その結果としてVLDL生産の増加、そしてベータ細胞からのインスリン分泌の損傷の、それぞれ、原因となることにより、肝臓においては肝臓ブドウ糖生産、及びVLDL分泌の増加、その結果として起こる、それぞれ、高血糖症及び高トリグリセリド血症により、筋肉においては高血糖症の原因となるブドウ糖利用速度の減少により特徴付けられる。
【0176】
TGL 749(アデノシンA1受容体作動体)による末梢脂肪分解の阻害は血漿遊離脂肪酸の減少(第一次薬理学的効果)を引き起こす。筋肉に対する遊離脂肪酸の利用可能性の減少は肝臓におけるブドウ糖利用の増加及びVLDL生産の減少をもたらしこれは血漿トリグリセリドの減少(第二次薬理学的効果)と平行する。
【0177】
抗脂肪分解効果の測定 一般式(I)の化合物の抗脂肪分解効果を表1に示す。
【表1】
【0178】
麻酔ラットにおける血漿脂質(遊離脂肪酸、トリグリセリド、コレステロール)の測定
麻酔ラットにおける血漿脂質濃度を測定した。短時間に、ラットをペントバルビタール ナトリウムの腹腔内注射(60mg/kg)により麻酔させ、気管を切開し、そしてラット当たり一本の頚静脈に静脈内投与(巨丸注射又は注入)のためのカニューレを挿入した。麻酔はペントバルビタール ナトリウムの皮下注入により7時間まで維持した(個々の動物の麻酔深度に調節した;約24mg/kg/時間)。体温は直腸プローブ温度計で監視し、そして温度を加熱した外科用板を使用して37に維持した。ラットは外科手術後2時間までその血液水準をそのまま安定させ、その後試験化合物を腹腔内に注射した。ブドウ糖分析用血液試料(10μl)は15分毎に尾の先端から採取した。血漿脂質分析用血液試料(0.3ml)は化合物投与後2時間まで10ないし15分毎、又は5時間まで毎時のいずれかに頚静脈から採取した。標準の酵素的方法(Bergmeyer, 1974)を使用して血液ブドウ糖を測定した。
【0179】
【表2】
【0180】
意識あるラットにおけるインスリン感受性の測定 インスリン抵抗性 Zucker Fatty ラット又は Zucker Diabetic Fatty(ZDF)ラットを1日1回経口投与する試験化合物により3週間まで処理した。血漿パラメーターはそれぞれの研究日に吸入麻酔の間に眼窩後部出血により得た。研究の最後にラットを一晩飢えさせそしてそれらはインスリン巨丸注射(3U/kg皮下)を受けそして血液ブドウ糖減少を6時間まで監視した。試験化合物によるインスリン感受性の改善の場合、血液ブドウ糖減少は対照群のそれと比較してより一層明白になりそして持続した。
【0181】
【表3】
【0182】
本発明の範囲内の化合物は哺乳動物におけるアデノシン受容体作動体活性の測定のための標準のA1/A2受容体結合分析において活性を示す。本発明の化合物の受容体結合親和力を測定するために有用な典型的な試験方法を下記に記述する。
【0183】
A.生体外アデノシン受容体結合親和力の測定 A1受容体結合親和力を R. F. Bruns et al., Mol. Pharmacol., 29: 331 (1986) の方法によるラット全脳の膜試料を使用する受容体からの3H−CHA(シクロヘキシルアデノシン)[Research Biochemicals Inc., Natick, Mass.]のリガンド置換に基づく競合分析により測定した。非特異的結合は1mM テオフィリンの存在下で評価した。
【0184】
A2受容体結合親和力はラット脳線状体からの膜を使用する受容体からの、既知のA2受容体特異的アデノシン作動体である3H−CGS 21680のリガンド置換に基づく同様の分析方法により測定した。非特異的結合は20μl 2−クロロアデノシンの存在下で評価した。
【0185】
分析はガラス試験管中で25℃で2回行った。一度膜を添加し、管を渦流動させそして回転振盪機で25℃で60分間(A1分析)又は90分間(A2分析)インキュベートした。分析管をインキュベーションの中ほど及び最後に再び渦流動させた。分析は Brandel Cell Harvestor を使用して2.4cmのGF/Bフィルターを通して迅速に濾過することにより終了した。試験管は冷たい50mM トリス−HCl(pH7.7又は7.4)で3回洗浄し、濾過は15秒以内に完了した。湿ったフィルター円板を10mLの Aquasol II(New England Nuclear)を満たしたシンチレーション用ガラス瓶の中に置いた。瓶を回転振盪機で一晩振盪しそして液体シンチレーション分析器の中に置き2分間計数した。受容体結合のIC50値、すなわち放射能標識付けした標準を置換した本発明の化合物の濃度はカーブ フィッティング コンピューター プログラム(RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA)を使用して求めた。
【0186】
A1受容体結合親和力はラット副睾丸脂肪褥の標品を使用する測定も行った。
【0187】
膜標品: ラット副睾丸脂肪褥を0.25M スクロース、10mM トリス、2mM EDTA,0.1M フェニルメチルスルホニルフルオリド、及び1μg/mL ロイペプチンを含む緩衝液中でホモジナイズする(200mg湿潤組織重量/mL緩衝液)。このホモジネートを50mLの遠心分離管の中に置きそして1000g(3000RPM)で1分間遠心分離し、中間上澄液を除きそして38,000gで15分間遠心分離する。ペレットは分析緩衝液(50mM トリス及び1mM EDTA)に再懸濁したペレット(300mg原組織重量/mL分析緩衝液)であり、そして2μl/mlのアデノシン デアミナーゼの溶液(10mg/ml)を懸濁液に添加しそして懸濁液を37で30分間インキュベートする。懸濁液を38,000gで10分間遠心分離し、ペレットを20mlの分析緩衝液で一度洗浄し、分析緩衝液に再懸濁する(1.2g原湿潤組織重量/mL緩衝液)。
【0188】
分析及び計数: 管は次のように調製する:全計数(結合した全計数)管、100μLの膜懸濁液(上に記述したように調製する)、50μLの3H−シクロヘキシルアデノシン溶液(約29.9Ci/mmolの比活性を有する約1mCi/mLの溶液を分析緩衝液で100nMに希釈して調製する、以後「CHA溶液」と略記)、350μLの分析緩衝液;非特異的結合管、100μLの膜懸濁液、50μLのCHA溶液、50μLの分析緩衝液中100μLの2−クロロアデノシン、300μLの分析緩衝液;試料管、100μLの膜懸濁液、50μLのCHA溶液、50μLの試験する化合物の溶液(DMSO溶液の分析緩衝液中で連続希釈により調製することができる)、300μLの分析緩衝液;ブランク管、50μLのCHA溶液、450μLの分析緩衝液。各管は10秒間渦流動させ、23で2時間インキュベートし、そして Brandel Filtration Unit を使用し、ワットマン GF/B濾紙を使用して濾過し、5mLの50mM トリスで2回洗浄する。フィルター円板を7mLのシンチレーション用瓶の中に置き、次に瓶を約5mLの Ready Safe Scintillation Cocktail で満たし、そして計数する。
Claims (9)
- インシュリン抵抗性症候群及び糖尿病の治療のための医薬を製造するための式
上記式中、
KはN、N→O、又はCHであり、
QはCH2又はOであり、
R6は水素、アルキル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、又はシクロアルキルであり、
Xは
EはO又はSであり、
Yは水素、アルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又は置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
n及びpは、n+pが少なくとも1であることを条件として、独立して0、1、2、又は3であり、
Tは水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロ、カルボキシル、
R1、R2、及びR3は独立してH、アルキル、又はシクロアルキルであり、
Aは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はOR’であり、
Bは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はOR”であり、
R’及びR”は独立して水素、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、又は、A及びBがそれぞれOR’及びOR”である場合、R’及びR”は一緒に
- (2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−(6−(1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(フェニルピロリジン−3(S)−イルアミノ)−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−(1−ピリジン−2−イルピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−チオフェン−2−イルピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(5−メチルメルカプトピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(2R,3R,4S,5R)−5−メトキシメチル−2−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、及び(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールである請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ、そのN−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物の使用。
- (1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタンカルボン酸 エチルアミド、(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−(1S)−メチルプロピルアミド、及び(1S,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−シクロペンタンカルボン酸−(1R)−メチルプロピルアミドである請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ、そのN−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物の使用。
- (1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール 二塩酸塩、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(R)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−((3R)−ピロリジン−3−イルアミノ)−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(キノリン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−ニトロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4,5−ビストリフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、4−[3(S)−[9−((1R,2S,3R,5R)−1,2−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルシクロペンタ−3−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル、(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−5−[6−[1−(イソキノリン−1−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(4−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−フェニルピロリジン−3−(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−ヒドロキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオール、及び(1R,2S,3R,5R)−3−[6−(1−ベンジル−ピロリジン−3(S)−イルアミノ)プリン−9−イル]−5−メトキシメチルシクロペンタン−1,2−ジオールである請求項6に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ、そのN−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物の使用。
- (1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール又は(1R,2S,3R,5R)−5−ヒドロキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールである請求項6に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ、そのN−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物の使用。
- (1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール又は(1R,2S,3R,5R)−5−メトキシメチル−3−[6−[1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル]シクロペンタン−1,2−ジオールである請求項6に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ、そのN−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物の使用。
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