JP4129176B2 - ２−アミノカルボニル−９ｈ−プリン誘導体類 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明はプリン誘導体類に関する。更に詳しくは、本発明は、２−アミノカルボニル−９Ｈ−プリン誘導体類、並びにそのような誘導体類の製造法、そのような誘導体類の製造に使用する中間体、そのような誘導体類を含有する組成物、及びそのような誘導体類の使用に関する。
【０００２】
これらの誘導体類は、ヒトのアデノシンＡ２ａ受容体に対する選択的、機能的アゴニストであり、抗炎症薬として、とりわけ気道疾患の治療に使用することができる。
【０００３】
アデノシンは、哺乳動物の中間代謝で中心的役割を演ずる分子で、どこにでも存在している。独立して、アデノシンは複数の表面受容体に作用し、様々な反応を引き起こす。アデノシン受容体の分類化で、少なくとも４種類のサブタイプ、すなわちＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３の存在が明らかになった。ヒト好中球表面のアデノシンＡ２受容体を刺激すると、好中球の一連の機能を強力に抑制すると報告されている。活性化した好中球は、他の炎症媒介物の中でも、反応性酸素種、例えばスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ2 -）、及び顆粒生成物、例えばヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を放出することによって肺組織を損傷できる。さらに、活性化好中球は、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）などのアラキドン酸生成物のデノボ合成及び放出を行う。ＬＴＢ4は、好中球をさらに炎症巣に集める強力な化学誘因物質である。一方、放出されたＯ2 -及びＨＮＥは、肺の細胞外マトリックスに有害作用を及ぼす。このような反応（Ｏ2 -及びＬＴＢ4／ＨＮＥの放出及び細胞接着）の多くを媒介するＡ２受容体のサブタイプは、Ａ２ａとして認められている。他の作用を媒介するＡ２サブタイプ（Ａ２ａ又はＡ２ｂ）はまだ確定されていない。
【０００４】
Ａ２ａ受容体における選択的アゴニスト活性は、非選択的アデノシン受容体アゴニストを使用するよりも大きな治療上の利益を提供すると考えられる。なぜならば、動物モデルの肺及びヒト組織研究によれば、他のサブタイプとの相互作用があると有害作用を伴うからである。例えば、吸入アデノシンの投与を受けると、喘息患者は気管支収縮を起こすが、非喘息患者は起こさない。この反応は、少なくとも一部はＡ１受容体サブタイプの活性化によるものである。Ａ１受容体の活性化は、好中球の化学走性と内皮細胞への接着をも促進するので、肺の傷害を促進する。さらに、呼吸器疾患を有する多くの患者はβ2アゴニストも同時に処方されるので、動物試験では、イソプレナリンと、アデニル酸シクラーゼに阻害的に結合するアデノシン受容体との間に負の相互作用があることが示されている。ヒト肥満細胞の顆粒消失は、アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化によって促進されるので、Ａ２ｂ受容体に対する選択性も利益がある。
【０００５】
我々は、驚くべきことに、本発明のプリン誘導体類が好中球機能を抑制し、アデノシンＡ２ａ受容体の選択的アゴニストであることを見出した。これらの誘導体類は、アデノシンＡ３受容体におけるアンタゴニスト活性も有しうる。本発明の化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストが適応となる任意の疾患の治療に使用できる。本発明の化合物は、白血球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）誘発性の組織損傷が関係する疾患の治療に使用できる。本発明の化合物は、抗炎症薬として、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎などの気道疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は、敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒にも使用できる。
【０００６】
従って、第一の実施の形態において、本発明は、式：
【０００７】
【化３３】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はフルオレニルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており；
（Ａ）Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ15はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｘは、（ｉ）選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された非分枝Ｃ2−Ｃ3アルキレンであるか、又は（ii）式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、Ｗは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１である｝の基のいずれかである、又は、
（Ｂ）Ｒ15はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている、又は、
（Ｃ）Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており；
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上でＮＲ6Ｒ7で置換されているか、
又は、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり、Ｒ4は、
（ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は
（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13、又は
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである
のいずれかであり；
Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり；
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており；
Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ9又はＣ2−Ｃ5アルカノイルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ9、シアノ、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9ＣＯＲ10又は−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10で置換されており、前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基に結合していない環窒素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9又は−ＣＯＮＲ9Ｒ9で置換されている、又は
（ii）ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ10、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル又は−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9であり；
Ｒ13は、（ａ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、シアノ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14、−ＣＯＮＲ14Ｒ14又は−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯＮＲ14Ｒ14で置換されているか、又は（ｂ）アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されており；
Ｒ14は、Ｈ、又は選択によりシクロプロピルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり；そして
Ｒ4及びＲ13の定義中に使用した“ヘット”は、Ｃ−連結の４〜６員環の複素環で、１〜４個の環窒素へテロ原子、又は１もしくは２個の窒素の環ヘテロ原子と１個の酸素もしくは１個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている］の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
第二の実施の形態において、本発明は、式：
【０００９】
【化３４】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はフルオレニルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており；
Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上でＮＲ6Ｒ7で置換されているか、
又は、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり、Ｒ4は、
（ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は
（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、又は
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である
のいずれかであり；
Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり；
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており；
Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ9又はＣ2−Ｃ5アルカノイルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ9、シアノ、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9ＣＯＲ10又は−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10で置換されており、前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基に結合していない環窒素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9又は−ＣＯＮＲ9Ｒ9で置換されている、又は
（ii）ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ10、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル又は−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9であり；
Ｒ13は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており；
Ｒ14は、Ｈ、又は選択によりシクロプロピルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ15は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｘは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された非分枝のＣ2−Ｃ3アルキレンであり；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり；そして
Ｒ4の定義中に使用した“ヘット”は、Ｃ−連結の４〜６員環の複素環で、１〜４個の環窒素へテロ原子、又は１もしくは２個の窒素の環ヘテロ原子と１個の酸素もしくは１個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている］の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
上記定義中、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、アルキル、アルキレン、アルカノイル及びアルコキシ基は、示されている場合以外は必要な数の炭素原子を含有する非分枝又は分枝鎖であり得る。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルなどである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシなどである。アルカノイルの例は、アセチル及びプロパノイルなどである。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン及び１，２−プロピレンなどである。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどである（シクロアルコキシについても対応する例が当てはまる）。シクロアルキレンの例は、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシクロヘプチレンなどである。“ヘット”は、芳香族又は部分もしくは完全飽和であってよく、“Ｃ−連結”とは、隣接基に環炭素原子で結合していることを意味する。“ヘット”の例は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルなどである。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は、その酸付加塩及び塩基性塩などである。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成されるもので、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、アジピン酸塩及びキシナフォエート（１−ヒドロキシ−２−ナフトエート）である。
【００１２】
適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成されるもので、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの各塩である。
【００１３】
適切な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７参照。
式（Ｉ）の化合物及びその塩の医薬上許容しうる溶媒和物は、その水和物を含む。
【００１４】
これ以外に本発明の範囲内に含まれる式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その多形及び放射標識誘導体類である。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してよいので、二つ以上の立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、及び必要に応じてその個々の互変異性体、並びにその混合物を含む。
【００１５】
ジアステレオ異性体の分離は、式（Ｉ）の化合物又はその適切な塩又は誘導体の立体異性体混合物を、分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの従来技術を用いて分離することによって達成できる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、対応する光学的に純粋な中間体から製造できる。あるいは、適切なキラルサポートを用い、対応するラセミ化合物を、例えばＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．で分割することにより、又は、必要に応じて、対応するラセミ化合物を適切な光学活性の酸もしくは塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶により製造できる。
【００１６】
好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はハロで置換されている。
【００１７】
好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
【００１８】
好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ1は、１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
【００１９】
好ましくは、Ｒ1は、１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ1は、２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
【００２０】
好ましくは、Ｒ1は、フェニル、３−メチルフェニル及び３−クロロフェニルからそれぞれ独立して選ばれる２個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ1は、２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ1は、ジフェニルエチル、ビス（３−メチルフェニル）エチル又はビス（３−クロロフェニル）エチルである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ1は、ジフェニルエチルである。
好ましくは、Ｒ1は、２，２−ジフェニルエチル、２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル又は２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチルである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ1は、２，２−ジフェニルエチルである。
好ましくは、Ｒ2はＨである。
好ましくは、Ｒ15はＨである。
【００２４】
好ましくは、Ｘは、１，２−エチレン又は１，３−プロピレンである。
好ましくは、Ｘは１，２−エチレンである。
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１である｝の基である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０、ｐは０である｝の基である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又はシクロヘキシレンである。
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は１，４−シクロへキシレンである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又はトランス−１，４−シクロへキシレンである。
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレンである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００２９】
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３０】
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表す。
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、（３Ｒ）−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３２】
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３３】
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表す。
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
【００３４】
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、（３Ｒ）−ピロリジニル、（３Ｓ）−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
【００３５】
好ましくは、Ｒ3はＨである。
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりベンジル又は前述の定義のようなヘットで置換されている。
【００３６】
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで置換されており、前記ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている。
【００３７】
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで置換されている。
【００３８】
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれベンジルで置換されている。
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれピリジン−２−イルで置換されている。
【００３９】
好ましくは、Ｒ4は、ピリジン−２−イルで置換されたピペリジン−４−イルである。
好ましくは、Ｒ4は、１−ベンジルピペリジン−４−イルである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ4は、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルである。
好ましくは、Ｒ4は、−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ4は、−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ8である。
好ましくは、Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である。
好ましくは、Ｒ4は、−ＣＨ2Ｒ13又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13である。
【００４２】
好ましくは、Ｒ4はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ4はシクロヘキシルである。
好ましくは、Ｒ5は、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ5は、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3である。
好ましくは、Ｒ5は−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3である。
好ましくは、Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており、前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基に結合していない環窒素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている、又は（ii）ＮＲ11Ｒ12である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ8は、ピペリジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００４５】
好ましくは、Ｒ8は、選択により環炭素原子上でイソプロピルで置換されたピペリジン−１−イルである。
好ましくは、Ｒ8は、ピペリジン−１−イル、４−イソプロピルピペリジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルである。
【００４６】
好ましくは、Ｒ8はＮＲ11Ｒ12であり、ＮＲ11Ｒ12は、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）又はＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ベンジル）である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ8はＮＲ11Ｒ12であり、ＮＲ11Ｒ12は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ又はＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノである。
【００４８】
好ましくは、Ｒ11は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ11は、イソプロピル又はｎ−ブチルである。
【００４９】
好ましくは、Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルである。
好ましくは、Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ12は、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はベンジルである。
好ましくは、Ｒ13は、選択により−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14又は−ＣＯ2Ｈで置換されたフェニルであるか、又は、それぞれ選択によりベンジルで置換されたピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピペリジン−４−イルのいずれかである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ13は、選択により−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2もしくは−ＣＯ2Ｈで置換されたフェニル、又はベンジルで置換されたピペリジン−４−イルである。
【００５２】
好ましくは、Ｒ13は、フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−カルボキシフェニル又は１−ベンジルピペリジン−４−イルである。
好ましくは、Ｒ14は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ14は、Ｈ又はエチルである。
好ましくは、ＹはＣＯである。
好ましくは、
【００５４】
【化３５】
は、
【００５５】
【化３６】
【００５６】
【化３７】
【００５７】
【化３８】
【００５８】
【化３９】
又は、
【００５９】
【化４０】
である。
【００６０】
上記の好適な基において、“Ｅｔ”はエチルを、“ｉＰｒ”はイソプロピルを、“ｎＢｕ”はｎ−ブチルを、そして“Ｐｈ”はフェニルを意味する。
式（Ｉ）の化合物の特に好適な実施の形態は、以下の実施例の項に記載の化合物、特に実施例８及び３４に記載の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示したような従来法を用いて製造できる。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15、Ｘ及びＹは、別途記載のない限り、式（Ｉ）の化合物について以前に定義した通りである。
【００６２】
１．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００６３】
【化４１】
の化合物と、式：
【００６４】
【化４２】
［式中、Ｚ1は、クロロ又は１Ｈ−イミダゾール−１−イルのような適切な脱離基である］の化合物との反応によって製造できる。
【００６５】
典型的な方法では、これらの化合物は、トルエン、イソプロパノールもしくはジクロロメタン、又はその任意の組合せのような適切な溶媒中で、選択により、例えば溶媒の還流温度に加熱して、一緒に反応させる。
【００６６】
式（III）の化合物は従来法によって製造できる。
式（II）の化合物は、スキーム１に示した手順に従って製造できる。
【００６７】
【化４３】
【００６８】
【化４４】
上記スキーム中、Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ17は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルのような適切な保護基であり、Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンジル、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルのような適切なエステル形成基であり、Ｒ19及びＲ20は、それぞれアセチル又はベンゾイルのような適切な保護基であるか、又は一緒になって、選択によりフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキレン、例えば１，１−ジメチルメチレン又はフェニルメチレンのような保護基のいずれかである。
【００６９】
Ｒ17がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである典型的な方法において、式（IV）のクロロプリンは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応によってＮ−保護される。この反応は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、ベンゼンスルホン酸、カンフルスルホン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸又はピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのような適切な酸触媒の存在下、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で実施される。好ましくは、当該反応は、酢酸エチル中、ＰＴＳＡの存在下、加熱しながら実施される。他の適切な保護基Ｒ17は、本明細書中に記載のＧｒｅｅｎｅらの参考文献に記載されている。
【００７０】
製造された式（Ｖ）の化合物は、式：
【００７１】
【化４５】
の化合物との反応によって、式（VI）のアミンに転化できる。これらの化合物は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの適切な酸受容体の存在下、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で反応させる。好ましくは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンとイソプロパノールを還流条件下で使用する。
【００７２】
次に、式（VI）のアミンを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ又は１−メチル−２−ピロリジノンのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、ナトリウム又はカリウムチオアルコキシドと反応させる。好ましくは、ナトリウム又はカリウムチオメトキシド、ＤＭＦ中、１００℃、という反応条件が使用される。
【００７３】
製造された式（VII）のチオエーテルを、次に、酸化して式（VIII）のスルホンとする。この反応は、Ｏｘｏｎｅ（商標）（カリウムペルオキシモノスルフェート）、ジメチルジオキシラン、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酢酸のような適切な酸化剤を用い、選択により、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトン又はジクロロメタン水溶液のような適切な溶媒中、室温〜５０℃の温度で実施する。好ましくは、Ｏｘｏｎｅ（商標）及び炭酸水素ナトリウムを、アセトン水溶液中、室温で使用する。
【００７４】
式（VIII）のスルホンは、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化ナトリウム又はシアン化銅のような適切なシアン化物供給源との反応により、式（IX）のニトリルに転化できる。この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で実施する。好適な条件は、シアン化カリウム、ＤＭＦ中、１２０℃である。
【００７５】
あるいは、式（VI）のクロロプリンを、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化ナトリウム又はシアン化銅のような適切なシアン化物供給源を用いて式（IX）のニトリルに転化してもよい。この反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、選択により適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくはラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと組み合わせた酢酸パラジウム（II）の存在下、選択により、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度（選択により加圧下）で実施する。あるいは、反応は、式（VI）のクロロプリンを、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン又はＤＭＦのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、シアン化ナトリウム又はカリウムと反応させることによって実施してもよい。好ましくは、反応は、シアン化亜鉛、トリエチルアミン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用い、ＤＭＦ中、加圧アルゴン下、８０〜８５℃で実施する。
【００７６】
式（IX）のニトリルは、従来条件下で脱保護して式（Ｘ）のニトリルにできる。例えば、Ｒ17がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルの場合、脱保護は、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トリクロロ酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸又はカンフルスルホン酸のような適切な酸の存在下、選択により水を含有していてもよいＣ1−Ｃ4アルカノールのような適切な溶媒中、好ましくは溶媒の還流温度のような高めた温度で実施できる。後処理工程で、ｐＨを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基水溶液を用いてｐＨ８〜ｐＨ１１の間に調整すると、式（Ｘ）の化合物の遊離塩基を生成させることができる。好適な条件は、エタノール中、２Ｍの塩酸水溶液を用いて室温で実施するか、又はイソプロパノール水溶液中、トリフルオロ酢酸を用いて還流条件下で行い、その後、後処理工程で水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ９〜１０．５に調整する。
【００７７】
式（Ｘ）のニトリルは、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシドと、対応するＣ1−Ｃ4アルカノール溶媒中、選択により高めた温度で反応させることにより、そして後処理時に酸で処理することにより、式（XII）のエステルに転化できる。好ましくは、反応は、メタノール中、ナトリウムメトキシドを用い、還流温度で実施し、後処理時に塩酸水溶液を用いて処理する。
【００７８】
あるいは、式（XII）のエステルは、式（VI）の化合物を、式：
Ｒ18ＯＨ
でカルボニル化して製造してもよい。この反応は、一酸化炭素を用い、選択により加圧下で、例えば第三級アミン塩基のような適切な塩基の存在下、適切なパラジウム触媒を用いて、選択により高めた温度で実施する。すると、式：
【００７９】
【化４６】
の化合物が得られる。典型的には、触媒量の酢酸パラジウム（II）を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、又はＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくはラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）のような適切なリガンドと共に用い、式Ｒ18ＯＨの適切なアルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、又は１−ブタノール（溶媒としても使用）を、塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（エチルジイソプロピルアミン）、４−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを、一酸化炭素下、選択により１〜３０００ｋＰａの圧力下、密封容器中、２０〜２００℃で用いる。式（VIA）の化合物を脱保護すると、式（XII）の化合物が得られる。適切な脱保護条件は、式（IX）の化合物から式（Ｘ）の化合物への転化で記述したような条件である。
【００８０】
式（XII）のエステルは、式：
【００８１】
【化４７】
［式中、Ｚ2は、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ又はハロ、例えばクロロのような適切な脱離基であり、Ｒ19及びＲ20は、先に定義したような適切な保護基である］の化合物と、適切な酸又はルイス酸、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下、好ましくはその過剰量を用いて、カップリングできる。反応は、式（XI）の化合物を２Ｒ−又は２Ｓ−ジアステレオ異性体の形態で、又はそのエピマー混合物として用いて実施できる。反応は、典型的には、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，１，１−トリクロロエタン又はトルエン、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、選択によりＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン塩基の存在下、好ましくは、式（XII）の化合物を、式（XI）の化合物を加える前に、原位置でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルクロリド又はヘキサメチルジシラザンなどの適切なシリル化剤で前処理することにより実施される。反応には高めた温度を使用してもよい。好適な条件は、式（XII）の化合物を、まず、１，１，１−トリクロロエタン中、反応を還流下で加熱しながら、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドで処理した後、式（XI）の化合物及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのトルエン中溶液で処理し、次いで１００℃を超える温度で加熱する、というものである。Ｒ5がＣＨ2ＯＨである式（XI）の化合物を使用する場合、ヒドロキシル基はこの反応のために適切に保護でき（以下のＲ5Aの定義参照）、その後の変換時に脱保護されて式（XIV）の化合物が得られるということは理解されるであろう。
【００８２】
式（XIII）の化合物の脱保護は、従来条件を使用して達成できる。例えば、Ｒ19及びＲ20がそれぞれアセチル又はベンゾイルの場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどを用いた塩基性条件下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどの溶媒中、選択により水も存在する中、０〜８０℃の温度で実施される。あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような第三級アミン塩基を、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は１−プロパノールのようなアルコール溶媒中、０〜８０℃の温度で使用するか、又は、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又はエトキシドを、対応するＣ1−Ｃ4アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で使用する、のいずれかでもよい。さらに、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミンのようなアミンと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ又はジクロロメタンのような適切な溶媒を、０〜８０℃の温度で使用することもできる。好ましくは、メタノール中、炭酸ナトリウムを室温で使用する。
【００８３】
式（XIV）のエステルは、式：
【００８４】
【化４８】
の化合物との反応によって、式（II）のアミドに転化できる。この反応は、選択により高めた温度で、選択により１，２−ジメトキシエタン又は２−メトキシエチルエーテルのような不活性溶媒中、選択により加圧下で実施される。好ましくは、この反応は溶媒の不在下、１００〜１２０℃の温度で実施される。当業者であれば、所望の位置選択性を達成するには、式（XV）の化合物の選択されたＮ原子上の位置で行われる本反応に、適切な保護基（例えばトリフルオロアセチル）を選択により使用できることは理解されよう。製造された保護中間体は次に脱保護される。
【００８５】
式（II）の化合物は、式（XVII）の化合物を、式：
【００８６】
【化４９】
の化合物でアミノカルボニル化する反応によっても製造できる。反応法は、以下に記載した、式（XVII）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転化と同様である。当業者であれば、所望の位置選択性を達成するには、式（XV）の化合物の選択されたＮ原子上の位置に、適切な保護基（例えばトリフルオロアセチル）を選択により使用できることは理解されよう。製造された保護中間体は次に脱保護される。
【００８７】
式（XI）又は（XV）の化合物は従来法によって製造できる。
２．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００８８】
【化５０】
［式中、Ｚ3は、ブロモ、ヨード、−Ｓｎ（Ｃ1−Ｃ12アルキル）3又はＣＦ3ＳＯ2Ｏ−のような適切な脱離基、好ましくはヨード］の化合物を、式：
【００８９】
【化５１】
の化合物でアミノカルボニル化する反応によって製造できる。この反応は、一酸化炭素及び適切なカップリング触媒の存在下で実施される（この反応経路は、ＹがＣＯ以外の式（Ｉ）の化合物にも使用できることはわかるであろう）。好ましくは、触媒はパラジウム（II）触媒、更に好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（選択によりジクロロメタンとの１：１錯体として）である。あるいは、酢酸パラジウム（II）を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン又は（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくはラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適切なリガンドの存在下で使用してもよい。
【００９０】
典型的な方法において、本反応は、密封容器中、高めた圧力、例えば約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の一酸化炭素の存在下、高めた温度、例えば約６０℃で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール中で実施される。選択により、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又は４−メチルモルホリンなどの第三級アミンのような適切な有機塩基が存在していてもよい。
【００９１】
式（XVII）の中間体は、スキーム２に示すようにして製造できる。
【００９２】
【化５２】
上記スキーム中、Ｒ5Aは以下に定義の通り、Ｚ3は、式（XVII）の化合物で先に定義の通り、“Ａｃ”はアセチルである（ただし、この変換反応には本明細書中に例示したような代替の適切な保護基も使用できることは理解されよう）。
【００９３】
典型的な方法において、式（XIX）の化合物を、式：
【００９４】
【化５３】
のアミンと、トリエチルアミンなどの適切な酸受容体の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、必要であれば高めた温度で反応させる。得られた式（XX）の生成物は、加水分解により脱保護して式（XVII）の化合物にすることができる。この反応は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適切な無機塩基を使用し、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどの適切な溶媒中、選択により水性条件下で、０℃〜溶媒の還流温度、例えば室温で、といった従来法によって実施される。あるいは、この脱保護は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンのような適切なアミン塩基を用い、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で実施することもできる。
【００９５】
式（XIX）の中間体は従来法によって製造できる。
式（XVIII）の中間体は、式：
【００９６】
【化５４】
の化合物を、式：
【００９７】
【化５５】
の化合物と、式（II）及び（III）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転化で前述したのと同様の条件下で反応させることによって製造できる。当業者であれば、所望の位置選択性を達成するには、式（XV）の化合物の選択されたＮ原子上の位置に、適切な保護基（例えばトリフルオロアセチル）を選択により使用できることは理解されよう。製造された保護中間体は次に脱保護される。
【００９８】
３．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００９９】
【化５６】
［式中、Ｒ21及びＲ22は、それぞれアセチル又はベンゾイルような適切な保護基であるか、又は一緒になって、選択によりフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキレン、例えば１，１−ジメチルメチレン又はフェニルメチレンのような適切な保護基のいずれかであり、Ｒ5Aは，ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ23又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり、Ｒ23は、アセチル又はベンゾイルのような適切な保護基である］の化合物の脱保護によって製造できる（この反応経路は、ＹがＣＯ以外の式（Ｉ）の化合物にも使用できることはわかるであろう）。
【０１００】
従来の脱保護条件が使用されるが、それは除去されるＲ21、Ｒ22及びＲ23の保護基の性質によって異なる。さらに、当業者であれば、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の保護基は、全部一緒に、別個に、又は任意の組合せで除去して、式（Ｉ）の化合物にできることは理解されるであろう。例えば、Ｒ5AがＣＨ2ＯＲ23の場合、Ｒ21及びＲ22を最初に脱保護してからＲ23を脱保護するか、又はその逆のいずれかである。Ｒ21、Ｒ22及びＲ23がそれぞれアセチルである典型的な方法において、脱保護は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適切な無機塩基を使用し、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどの適切な溶媒中、選択により水性条件下で、０℃〜溶媒の還流温度、例えば室温で達成される。あるいは、この脱保護は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンのような適切なアミン塩基を用い、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で実施しても、又は、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又はエトキシドを、対応するＣ1−Ｃ4アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で使用して実施してもよい。
【０１０１】
典型的な方法において、Ｒ21及びＲ22が一緒になって１，１−ジメチルメチレンの場合、式（XXI）の化合物は、選択によりエタノールなどの適切な溶媒中、選択により水性条件下で、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸又はギ酸、又はそれらの混合物、又は酸性イオン交換樹脂のような適切な酸で処理することによって脱保護できる。当該反応は、溶媒の還流温度のような高めた温度で実施できる。
【０１０２】
式（XXI）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得るには、以下に記載の式（XXII）の化合物から式（XXI）の化合物への転化に従えば、原位置で達成することもできる。ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23がそれぞれアセチルの場合、無機塩基を使用する脱保護法が好適である。例えば、式（XXI）の化合物を含有する反応混合物を、１，２−ジメトキシエタン中、５〜２０℃で水酸化ナトリウム水溶液で処理する。
【０１０３】
式（XXI）の化合物は、式：
【０１０４】
【化５７】
の化合物を、式：
【０１０５】
【化５８】
［式中、Ｚ4は、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ又はハロ、例えばクロロのような適切な脱離基である］の化合物と、式（XII）の化合物から（XIII）への転化で前述したのと同様の条件下でカップリングさせることによって製造できる。
【０１０６】
式（XXII）の化合物は、スキーム３に示すような従来法を用いて製造できる。このような方法は、本明細書中で前述した方法から適応できる。
【０１０７】
【化５９】
上記スキーム中、Ｒ24はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルのような適切な保護基である。
【０１０８】
式（XXVI）の酸は、例えば、式（IX）の化合物の塩基性加水分解、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用い、後処理で酸性化するといった従来法によって製造できる。
【０１０９】
式（XXIII）の化合物は従来法によって製造できる。
Ｒ5AがＣＯＮＲ14Ｒ14である式（XXI）の化合物は、スキーム４に示すような方法で製造できる。
【０１１０】
【化６０】
【０１１１】
【化６１】
【０１１２】
【化６２】
典型的な方法において、式（XII）の化合物を、式（XII）の化合物から（XIII）への転化で前述したのと同様の条件を用いて、Ｒ5AがＣＨ2ＯＲ23である式（XXIII）の化合物と反応させる。
【０１１３】
製造された式（XXX)の化合物は、従来条件下で脱保護できる。例えば、Ｒ21-23がそれぞれアセチルの場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適切な塩基を用い、エタノールなどの適切なアルコール溶媒の存在下、選択により１，２−ジメトキシエタンのような別の溶媒の存在下、選択により水の存在下、選択により高めた温度で最大２４時間、そしてまた選択により前工程からの粗反応混合物を用いて直接的に脱保護する。
【０１１４】
製造された式（XXXI）の化合物は、一つ又は複数の適切な保護基で保護できる。Ｒ21及びＲ22が、一緒になって１，１−ジメチルメチレンを表す場合、この保護は、アセトン、又はアセトンのケタール、又はその両方の組合せとの反応によって実施できる。この反応は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、選択により高めた温度で実施される。好ましくは当該反応は、硫酸の存在下、アセトン及び２，２−ジメトキシプロパンを用いて実施される。
【０１１５】
あるいは、式（XXX）の化合物は、選択的酵素加水分解により、例えば適切なリパーゼ酵素を用いて、式（XXXII）の化合物へ直接転化できる。
製造された式（XXXII）の化合物は、一段階又は二段階反応のいずれかで式（XXXIII）のカルボン酸に酸化できる。一段階反応の場合は、適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理し、二段階反応の場合は、まず適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理して対応するアルデヒドを生成させ、次いで適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理する。典型的な一段階反応の条件は、第一級アルコールを、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム又は酸素のような酸化剤で処理することを含む。さらに、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルのような適切な溶媒中、選択により三酸化ルテニウム、塩化ルテニウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基又は白金のような適当な触媒の存在下、選択により次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム又は臭化カリウムのような触媒の存在下、選択により水の存在下、選択によりテトラ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ブチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、選択により炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下、そして選択により塩化ナトリウムのような追加の添加剤の存在下、といった条件を含む。適切な二段階反応の条件は、最初の処理を、適切な溶媒中、選択により、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような追加の酸化剤の存在下、Ｓｗｅｒｎ試薬、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化硫黄−ピリジン錯体又は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンのような酸化剤で行い、次に中間体のアルデヒドを、適切な溶媒中で別の適切な酸化剤で処理することを含む。このとき、別の適切な酸化剤とは、例えば、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム又は酸素などであり、適切な溶媒とは、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルなどである。また、選択により、三酸化ルテニウム、塩化ルテニウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基又は白金のような適当な触媒の存在下、選択により次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム又は臭化カリウムのような追加の触媒の存在下、選択により水の存在下、選択によりテトラ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ブチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、選択により炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下、そして選択により塩化ナトリウムのような追加の添加剤の存在下で実施する。好適な条件は、式(XXXII)のアルコールを、アセトニトリル中、水及びリン酸二水素ナトリウムの存在下、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基で処理し、次いで次亜塩素酸ナトリウム水溶液（触媒量）及び亜塩素酸ナトリウム水溶液を高めた温度で加えることを含む。あるいは、式(XXXII)のアルコールを、ジクロロメタン中、水、炭酸水素ナトリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基（触媒量）及び次亜塩素酸ナトリウムで処理する。
【０１１６】
製造された式（XXXIII）のカルボン酸は、従来のカップリング条件を用いて式（XXXIV）のアミドに転化できる。すなわち、適切な溶媒中、選択により触媒の存在下、適切な活性化剤で酸を活性化し、次いで、過剰量の式：
ＨＮＲ14Ｒ14
のアミンで処理する。典型的には、該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタンのような溶媒中、０〜１００℃の温度で１〜２０時間、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル又はオキシ塩化リンのような活性化剤で酸を処理し、次いで、選択によりトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような第三級アミンの酸受容体の存在下、０〜１００℃で、アミン又はその酸付加塩を加えることによって実施する。あるいは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタン中、室温で、酸を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ、次に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と反応させ、それから、過剰量の４−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させてもよい。該反応はまた、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は酢酸エチル中、室温で、酸を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬（２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド）と、及び４−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させて実施することもできる。好ましくは、該反応は、酸を、酢酸エチル中、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで最初の処理をし、次いで、ＴＨＦ中、アミンを加えることによって実施する。
【０１１７】
製造された式（XXXIV）の化合物は、従来のエステル加水分解条件下で加水分解して式（XXXV）のカルボン酸にできる。すなわち、適切な溶媒中、水の存在下、選択により高めた温度で、アルカリ金属塩基を使用し、次いで酸で処理してカルボン酸にする。典型的な反応では、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、工業用メタノール変性エタノール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、１，２−ジメトキシエタンの水溶液のような溶媒中、０〜１００℃で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて実施する。好ましくは、該反応は、メタノールと水の混合物中、２０〜６５℃で水酸化ナトリウムを用いて実施する。
【０１１８】
製造された式（XXXV）の酸は、従来のカップリング条件を用いて式（XXI）のアミドに転化できる。すなわち、適切な溶媒中、選択により触媒の存在下、適切な活性化剤で酸を活性化し、次いで、過剰量の式：
【０１１９】
【化６３】
のアミンで処理する。典型的な方法では、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタンのような溶媒中、０〜１００℃で、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル又はオキシ塩化リンのような活性化剤で酸を処理し、次いで、選択によりトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下、０〜１００℃で、アミン又はその酸付加塩を加える。あるいは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタン中、室温で、酸を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ、次に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と反応させ、それから、過剰量の４−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させてもよい。該反応はまた、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は酢酸エチル中、室温で、酸を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬（２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド）と、及び４−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させて実施することもできる。好ましくは、該反応は、酸を、ジクロロメタン中、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで最初の処理をし、次いで、アミンを、選択により塩酸塩のような適切な酸付加塩の形態で、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下、室温で加えることによって実施する。
【０１２０】
式（XXXIII）の化合物は、スキーム５に示す方法で製造することもできる。
【０１２１】
【化６４】
式（XXXI）のトリオールは、選択的酸化によって式（XXXVII）のジオールにできる。典型的には、次亜塩素酸ナトリウムのような選択的酸化剤を、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基及び臭化物イオン（臭化ナトリウム、臭化カリウム又はテトラアルキルアンモニウムブロミドとして提供される）の存在下で使用する。又は、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルのような適切な溶媒中、又は、有機溶媒と水並びにテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド又はベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の混合物中、白金触媒の存在下、酸素を使用する。
【０１２２】
式（XXXVII）のジオールは、適切な一つ又は複数の保護基を用いて保護できる。保護基が１，１−ジメチルメチレンの場合、これは、酸性試薬の存在下、アセトン又はアセトン誘導体との反応によって達成できる。典型的な反応では、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、選択により高めた温度で、ジオールを、アセトン、又はアセトンのケタール、例えば２，２−ジメトキシプロパン、又は両方の組合せと反応させる。
【０１２３】
Ｒ5AがＣＯＮＲ14Ｒ14である式（XXI）の化合物は、スキーム６に示す方法でも製造できる。
【０１２４】
【化６５】
【０１２５】
【化６６】
典型的な方法において、Ｒ5AがＣＨ2ＯＲ23である式（XXI）の化合物［式中、Ｒ21-23は、アセチルのような適切な保護基］は、従来条件下で脱保護される。すなわち、適切なアルコール溶媒中、選択により１，２−ジメトキシエタンのような別の溶媒の存在下、選択により水の存在下、そして選択により高めた温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基で処理する。
【０１２６】
製造された式（XXXVIII）の化合物は、従来条件下で選択的に保護できる。Ｒ21及びＲ22が一緒になって１，１−ジメチルメチレンを表す場合、これは、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、選択により高めた温度で、トリオールを、アセトン、又はアセトンのケタール、例えば２，２−ジメトキシプロパン、又は両方の組合せと反応させることによって達成できる。
【０１２７】
あるいは、式（XXI）の化合物は、選択的酵素加水分解によって、例えば適切なリパーゼ酵素を使用して、式（XXXIX）の化合物に直接転化することができる。
【０１２８】
式（XXXIX）のアルコールは、式（XXXII）の化合物から（XXXIII）への転化で前述したのと同様の条件を使用して、式（XXXX）の酸に酸化できる。
式（XXXX）の酸は、式（XXXIII）の化合物から（XXXIV）への転化で前述したのと同様の条件を使用して、式（XXI）のアミドに転化できる。
【０１２９】
４．ＹがＣＳである式（Ｉ）の化合物は、式：
Ｚ5ＣＳ．Ｚ6
［式中、Ｚ5及びＺ6はそれぞれ適切な脱離基］の化合物を、式（II）の化合物と反応させ、次いで、得られた式：
【０１３０】
【化６７】
の中間体を、式：
Ｒ3Ｒ4ＮＨ
のアミンと反応させることによって製造できる。
Ｚ5及びＺ6は、同じ又は異なっていてよく、典型的には、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又は１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選ばれる。
【０１３１】
５．ＹがＳＯ2である式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１３２】
【化６８】
［式中、Ｚ7は脱離基］の化合物を、式（II）の化合物と、選択により酸受容体の存在下で反応させることによって製造できる。式（XXVII）の化合物は、式：
【０１３３】
【化６９】
の化合物から、従来的活性化法、例えばＺ7がＣｌの場合、ＰＣｌ5を用いて製造することができる。式（XXVIII）の化合物は、クロロスルホン酸を、式：
Ｒ3Ｒ4ＮＨ
のアミンと反応させることによって製造できる。
【０１３４】
６．ＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１３５】
【化７０】
［式中、Ｚ8及びＺ9はそれぞれ脱離基］の化合物を、式（II）の化合物と反応させ、次いで、得られた式：
【０１３６】
【化７１】
の中間体を、式：
Ｒ3Ｒ4ＮＨ
のアミンと反応させることによって製造できる。
Ｚ8及びＺ9は、同じ又は異なっていてよく、例えば、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、好ましくは−ＳＣＨ3である。典型的な方法では、エタノールのような適切な溶媒中の式（II）の化合物の溶液を、好ましくは室温で、ジメチルシアノチオイミドカーバーメートで処理する。反応が実質的に完了したら、式Ｒ3Ｒ4ＮＨのアミンを加え、反応混合物を、好ましくは還流温度に加熱して、必要な生成物を得る。
【０１３７】
７．式（Ｉ）の任意の化合物は、式（XIV）のエステルを、式：
【０１３８】
【化７２】
のアミンと、選択により高めた温度で、選択により１，２−ジメトキシエタン又は２−メトキシエチルエーテルのような不活性溶媒中、選択により加圧下で、反応させることによって製造できる。好ましくは、該反応は、溶媒の不在下、１００〜１２０℃の温度で実施される。
【０１３９】
上記反応、及び前記方法で使用する新規出発物質の製造法は、すべて従来的なものであり、それらの実施又は製造に使用する適当な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物の単離法は、先行文献並びに本明細書中の実施例及び製造例を参照すれば、当業者にはわかるであろう。特に、適切な保護及び脱保護法は、当該技術分野では周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅらの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）”、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されている。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、所望の酸又は塩基を、必要に応じて一緒に混合することによって容易に製造できる。塩は溶液から析出するので、ろ過によって回収するか、又は溶媒の蒸発によって回収できる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の抗炎症性は、該化合物の、Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を示す好中球機能抑制能力によって示される。この能力を評価するには、ｆＭＬＰによって活性化された好中球から産生されるスーパーオキシドを測定するアッセイで化合物の特性を調べればよい。好中球は、ヒト末梢血から、デキストラン沈降の後、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ溶液による遠心分離を用いて単離した。顆粒球ペレットに混入している赤血球はすべて氷冷蒸留水で溶解（リーシス）して除去した。好中球からのスーパーオキシド産生は、初回免疫濃度のサイトカラシンＢの存在下でｆＭＬＰによって誘発した。アデノシンデアミナーゼをアッセイに使用し、スーパーオキシド産生を抑制しうる内因性のアデノシンをすべて除去した。ｆＭＬＰが誘発した応答に対する化合物の作用を、アッセイ緩衝液中のシトクロムＣの減少から比色法でモニタした。化合物の薬効は、ｆＭＬＰに対する対照の応答と比較して５０％の抑制を示す濃度（ＩＣ50）によって評価した。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は単独でも投与できるが、一般的には、意図する投与経路や標準製薬実施基準に従って選択した適切な医薬用賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１４３】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、錠剤、カプセル、マルチパーティキュレート(multi-particulate)、ゲル、フィルム、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬内又は舌下投与できる。これらは、速放、遅延放出、修飾放出、徐放、拍動放出又は制御放出用に、風味剤又は着色剤を含んでいてもよい。式（Ｉ）の化合物は、速分散又は速溶解剤形として、又は高エネルギー分散の形態で、又は被覆粒子としても投与できる。式（Ｉ）の化合物の適切な製剤は、所望であれば、被覆又は非被覆のいずれの形態でもよい。
【０１４４】
このような固体の医薬組成物、例えば錠剤は、賦形剤として、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）など、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩など、及び顆粒結合剤として、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアなどを含有していてもよい。さらに、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクを含有していてもよい。
一般例
錠剤の製剤は典型的には０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有するが、錠剤の充填重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇになる。１０ｍｇ錠剤の製剤の一例を以下に示す。
成分 ％ｗ／ｗ
式（Ｉ）の化合物又は塩 １０．０００*
ラクトース ６４．１２５
デンプン ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム ３．０００
ステアリン酸マグネシウム １．５００
*量は薬物活性に従って調整する。
【０１４５】
錠剤は、標準法、例えば、直接圧縮法又は湿式もしくは乾式造粒法によって製造できる。錠剤コアは適当なオーバーコートで被覆してよい。
同様の種類の固体組成物をゼラチン又はＨＰＭＣカプセルの充填剤として使用することもできる。これに関する好適な賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁液及び／又はエリキシルの場合、式（Ｉ）の化合物は、各種の甘味剤又は風味剤、着色剤又は染料、乳化及び／又は懸濁剤、それに水、エタノール、プロピレングリコール又はグリセリン、及びそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下投与できる。又は注入技術もしくは無針注射技術によって投与してもよい。そのような非経口投与の場合、該化合物は無菌水溶液の形態で最もよく使用され、無菌水溶液は、共溶媒及び／又は該溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖などの他の物質を含有していてよい。水溶液は、必要であれば適切に緩衝される（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【０１４７】
ヒト患者に経口及び非経口投与する場合、式（Ｉ）の化合物の日用量は、通常０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇである（１回に又は分割して）。
【０１４８】
従って、式（Ｉ）の化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて一時に１個又は２個以上投与するために、０．０１〜５００ｍｇの活性化合物を含有しうる。いずれにしても、医師が各患者にもっとも適切と思われる実際の用量を決定することになるが、これは、各患者の年齢、体重、応答によって異なる。前記用量は平均的ケースの例である。当然のことながら、これより高い又は低い用量範囲が利益のある個々の例もあり、それらも本発明に含まれる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は鼻腔内又は吸入によって投与することもできる。そうした場合、乾燥粉末吸入器の形態、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは微細なミストを発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザ）又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で送達されるのが都合がよい。このとき、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（商標）のような更なる過フッ素化炭化水素、又は他の適切なガスを使用してもよい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計測した用量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ又はネブライザは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。溶媒としては、例えば、エタノール（選択によりエタノール水溶液）又は適切な分散剤、可溶化剤、伸展放出剤、及び噴射剤の混合物を用いるが、さらにトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含んでいてもよい。吸入器又は吹入器に使用するカプセル、ブリスター及びカートリッジ（例えばゼラチン又はＨＰＭＣ製）は、式（Ｉ）の化合物と、ラクトース又はデンプンのような適切な散剤基剤と、１−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような特性修飾剤とを含んで製剤化できる。
【０１５０】
微細なミストを発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザに使用するための適切な溶液製剤は、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその塩を含み、発射体積は１〜１００μｌまで様々であり得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、プロピレングリコール、無菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含みうる。
【０１５１】
エアゾール又は乾燥粉末製剤は、患者への送達用に、好ましくは、各計測用量又は“パフ”に１〜４０００μｇの式（Ｉ）の化合物を含むように調整される。エアゾールを用いた場合の総日用量は１μｇ〜２０ｍｇの範囲で、これを、１回に、又はより通常的には一日全体を通して分割して投与することができる。
【０１５２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤又はペッサリーの形態でも投与できる。又はローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは散布剤の形態で局所塗布することもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えば皮膚パッチを使用して皮膚又は経皮投与することもできる。また、肺、膣又は直腸経路で投与することもできる。
【０１５３】
皮膚への局所塗布の場合、式（Ｉ）の化合物は、例えば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水の一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤化できる。あるいは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして製剤化することもできる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物はシクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接及び非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の溶解度、溶出速度、生体内利用性及び／又は安定性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形及び投与経路に有用である。薬物との直接複合体化のほかにも、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもできる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最も普通に使用されており、適切な例が、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１５５】
本明細書中で、治療というときには、治癒的、対症的及び予防的治療が含まれることは理解されるであろう。
従って、本発明は以下のことを提供する。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物；
（ii）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の製造法；
（iii）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物；
（iv）医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖ）Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を有する医薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（vi）抗炎症薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（vii）呼吸器疾患治療用の医薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（viii）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる（vii）における使用；
（ix）敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒用の医薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用；
（ｘ）ヒトを含む哺乳動物をＡ２ａ受容体アゴニストで治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（xi）ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（xii）ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（xiii）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる（xii）における方法；
（xiv）ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒のための方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（xv）本明細書中に開示したある種の新規中間体。
【０１５６】
以下の実施例及び製造例中、“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを、“ＤＭＳＯ”は、ジメチルスルホキシドを、“ＴＬＣ”は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１５７】
以下の実施例で、式（Ｉ）の化合物の製造法を示す。
実施例１
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化７３】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１０）（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１８）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。トルエン（４ｍｌ）とイソプロパノール（１ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを大気圧で蒸発除去した。残った溶液を還流下で４時間加熱した。ＴＬＣ分析から反応が不完全であることが示されたので、さらにＮ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えて加熱を４時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離して精製した。生成物含有画分を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た（６０ｍｇ）。
【０１５９】
【数１】
実施例２
Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６０】
【化７４】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１０）（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１９）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。トルエン（４ｍｌ）とイソプロパノール（１ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを大気圧で蒸発除去した。次に、残った溶液を還流下で４時間加熱した。ＴＬＣ分析から反応が不完全であることが示されたので、さらにＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間加熱を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離して精製し、標記化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ）。
【０１６１】
【数２】
実施例３
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６２】
【化７５】
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１７）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１８）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）とイソプロパノール（１ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を還流下で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８５：１５：１．５）で溶離して精製した。生成物含有画分を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た（８５ｍｇ）。
【０１６３】
【数３】
実施例４
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシ メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６４】
【化７６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１７）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１９）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）とイソプロパノール（１ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を還流下で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８５：１５：１．５）で溶離して精製した。生成物含有画分を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た（８５ｍｇ）。
【０１６５】
【数４】
実施例５
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６６】
【化７７】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１０）とＮ−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例２２）から、実施例１と同様の方法によって製造した。
【０１６７】
【数５】
実施例６
Ｎ−（２−｛［（｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６８】
【化７８】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１０）とＮ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例２６）から、実施例１と同様の方法によって製造した。
【０１６９】
【数６】
実施例７
Ｎ−（２−｛［（｛２−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７０】
【化７９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１０）とＮ−｛２−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例２９）から、実施例１と同様の方法によって製造した。
【０１７１】
【数７】
実施例８
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７２】
【化８０】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１０）とＮ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例３０）から、実施例１と同様の方法によって製造した。
【０１７３】
【数８】
実施例９−２７
以下の表にまとめた実施例の化合物は、適当なアミンとイミダゾリドの出発物質を用い、実施例１と同様の方法によって製造した。
【０１７４】
表１に化合物の構造を、表２に各化合物の分析データを示す。
表１中の“ｎ−Ｂｕ”という用語は、ｎ−ブチルを意味する。
実施例１３、２４及び２５の出発物質のイミダゾリドは、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，８８，３５（１９５７）の記載に従って製造できる。
【０１７５】
実施例１４及び２６の出発物質のイミダゾリドは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１１，１２０５（１９９６）の記載に従って製造できる。
【０１７６】
実施例１５の出発物質のイミダゾリドは、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，６４８，７２（１９６１）の記載に従って製造できる。
【０１７７】
【表１】
【０１７８】
【表２】
実施例２８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛（３Ｒ）−３−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピロリジニル｝−カルボニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０１７９】
【化８１】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（製造例３９）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジニル］ウレア（製造例４４）（１０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を室温で１４時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、有機層を分離させた。水性相をさらにジクロロメタンで抽出し（２×１ｍｌ）、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８０：２０：１）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて、標的化合物を白色固体として得た（０．１ｇ、３５％）。
【０１８０】
【数９】
実施例２９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛（３Ｓ）−３−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピロリジニル｝−カルボニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０１８１】
【化８２】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（製造例３９）及びＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジニル］ウレア（製造例４５）から、実施例２８と同様の方法によって製造した。標記化合物を白色粉末として得た。
【０１８２】
【数１０】
実施例３０
６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８３】
【化８３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４８）（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア（製造例５２）（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を、６０℃、一酸化炭素雰囲気下３４５ＫＰａで１４時間カルボニル化した。ＴＬＣ分析で、所望の生成物及び部分的に脱保護された物質が示された。ベンゾエート保護基の完全除去を達成するために、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を再度減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９０：１０）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて、標的化合物を白色固体として得た（０．１１ｇ、６１％）。
【０１８４】
【数１１】
実施例３１
６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８５】
【化８４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４９）及びＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア（製造例５２）から、実施例３０と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０１８６】
【数１２】
実施例３２
６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８７】
【化８５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４９）及びＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ウレア（製造例５３）から、実施例３０と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０１８８】
【数１３】
実施例３３
６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８９】
【化８６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４８）及びＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ウレア（製造例５３）から、実施例３０と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０１９０】
【数１４】
実施例３４
４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］安息香酸
【０１９１】
【化８７】
ベンジル４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゾエート（製造例５５）（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を、室温で、１０％ｗ／ｗパラジウム担持炭素（３０ｍｇ）上、４１４ＫＰａで２８時間水素化した。Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）を通して触媒をろ過除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色粉末として得た（２６ｍｇ）。
【０１９２】
【数１５】
実施例３５
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１９３】
【化８８】
９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ｝カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例７１）（２０．９ｇ、０．０２５５モル）の無水エタノール（２００ｍｌ）中溶液に、塩酸水溶液（１Ｍ溶液７６．５ｍｌ、０．０７６５モル）を加え、得られた溶液を６０〜６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度にまで放冷し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）を慎重に加えた。次に、得られた混合物を真空下で濃縮した後、水性混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）、次いでジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させたところ、ゴム状物の沈殿をみたので、これをジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）を加えて再溶解した。次に得られた菫色溶液を真空下で濃縮し、粗生成物を紫色泡沫（２０．８６ｇ）として得た。これをシリカゲル（６００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中６％ｖ／ｖメタノールからジクロロメタン中８％ｖ／ｖメタノール、ジクロロメタン中１０％ｖ／ｖメタノール、ジクロロメタン中１５％ｖ／ｖメタノールに変化する傾斜溶離で精製し、いくつかの画分に純度の様々な標記化合物を得た。主画分（１１．４ｇ）をジクロロメタン（２６４ｍｌ）に溶解し、ろ過して不溶物を除去した。この溶液にジエチルエーテル（１１２ｍｌ）を加え、得られた曇った混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させた。次に、この物質を乳棒と乳鉢を用いてすりつぶし、さらに真空下、５０℃で乾燥させ、標記化合物（９．９ｇ）を無色微粉末として得た。
【０１９４】
【数１６】
７０℃で1Ｈ ＮＭＲスペクトルを取ると、３０℃で観測される二つ以上の配座異性体に起因するシグナルが消滅する。
【０１９５】
以下の製造例で、前記実施例に使用したある種の中間体の製造法を示す。
製造例１
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０１９６】
【化８９】
２，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）と４−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、混合物を５０℃に加熱して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）中溶液を３０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により７に調整した。有機層を分離し、水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して溶媒を減圧下で除去した。残渣をペンタンと共沸させ（×２）、標記化合物をわずかに不純な白色固体として得た（３０．９ｇ）。
【０１９７】
【数１７】
製造例２
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９８】
【化９０】
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（製造例１）（３０．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（６００ｍｌ）中溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（４７．５ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）及び２，２−ジフェニルエチルアミン（２４．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと共沸させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（体積比４０：６０）から酢酸エチル：ヘキサン（体積比６０：４０）に徐々に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を泡沫として得た（４９．７ｇ）。
【０１９９】
【数１８】
製造例３
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２００】
【化９１】
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例２）（４９．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中溶液をナトリウムチオメトキシド（１０ｇ、０．１４ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で９０分間加熱した。該混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで１００℃でさらに２時間再加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０００ｍｌ）で希釈した。懸濁液が形成されたので、これをジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル、次いでペンタンと共沸させ、標記化合物を泡沫として得た（４８．９ｇ）。
【０２０１】
【数１９】
製造例４
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２０２】
【化９２】
Ｏｘｏｎｅ（商標）（カリウムペルオキシモノスルフェート）（４４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）中溶液を、２時間かけて、Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例３）（２５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の、アセトン（１０００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）中溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、ろ過して、残渣をアセトンで洗浄した。ろ液からアセトンを減圧下で除去し、得られた水性残渣を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、次いで乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（２０．３２ｇ）。
【０２０３】
【数２０】
製造例５
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ ラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２０４】
【化９３】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例４）（２０．１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液をシアン化カリウム（５．５ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０００ｍｌ）に注ぎ、さらに１時間撹拌を続けた。得られた固体をろ過し、水で数回洗浄した。次に、固体をジクロロメタンに溶解し、該溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルと共沸させ（２回）、標記化合物を油状物として得た（１７ｇ）。
【０２０５】
【数２１】
製造例６
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２０６】
【化９４】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例５）（１７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８５０ｍｌ）中溶液を２Ｎの塩酸水溶液（５０ｍｌ）で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を固体として得た（１３．６ｇ）。
【０２０７】
【数２２】
製造例７
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２０８】
【化９５】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例６）（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（４．０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液を、還流下で２４時間加熱した。さらに、ナトリウムメトキシド（２．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）とメタノール（１００ｍｌ）を加え、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３７５ｍｌ）に溶解し、２Ｎの塩酸水溶液（１２５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、懸濁液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７にアルカリ化した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、主として所望の生成物からなる白色固体をろ過し、少量の水と酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９０：１０）からジクロロメタン：メタノール（体積比７５：２５）に徐々に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を白色固体として得た（１．２５ｇ、２５％）。酢酸エチルろ液の蒸発により、出発物質２．６ｇを得た。
【０２０９】
【数２３】
製造例８
メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２１０】
【化９６】
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例７）（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリクロロエタン（２５ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．７ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を還流下で１時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１４）（６２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２５ｍｌ）中溶液、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２６ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。次に、得られた溶液を窒素雰囲気下、１１０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積比５：１）、次いでジクロロメタン：酢酸エチル（体積比１：１）の傾斜法で溶離して精製し、標記化合物を泡沫として得た（５４０ｍｇ、６０％）。
【０２１１】
【数２４】
製造例９
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２１２】
【化９７】
メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例８）（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）の無水メタノール（６０ｍｌ）中溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５、６０ｍｌ）中に取った。無機塩をろ過除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（２．４ｇ、９８％）。
【０２１３】
【数２５】
製造例１０
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２１４】
【化９８】
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）と１，２−エチレンジアミン（１．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で２．５時間加熱した。該混合物を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８５：１５：１．５）で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて、標的化合物を白色固体として得た（０．９９ｇ、８６％）。
【０２１５】
【数２６】
製造例１１
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド
【０２１６】
【化９９】
塩化オキサリル（１４．０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，５１６８−５１７３（１９５８））（２３．３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中撹拌溶液に滴下添加し、該混合物をガスの発生が終わるまで室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、まだ一部の出発物質が残っていることが示されたので、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えて撹拌を１時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジクロロメタンと共沸させた（×２）。残渣を無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、該溶液に、エチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１４０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えて処理した。この溶液を室温で４８時間放置した。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。該混合物をろ過し、溶媒を減圧下でろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンからジクロロメタン：酢酸エチル（体積比４４：６６）に徐々に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を黄色固体として得た（２４．７０ｇ）。
【０２１７】
【数２７】
製造例１２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２１８】
【化１００】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（製造例１１）（２４．６０ｇ、１００ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍｌ）中溶液を還流下で１８時間加熱した。ＮＭＲ分析により、まだ一部の出発物質が残っていることが示されたので、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、還流下で８時間加熱した。ＮＭＲ分析により、まだ一部の出発物質が残っていることが示されたので、溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、還流下での加熱を２４時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと共沸させ（×３）、標記化合物を油状物のα及びβアノマーとして得た（２０．５０ｇ）。
【０２１９】
【数２８】
製造例１３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２２０】
【化１０１】
塩化ベンゾイル（３０．０ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド（製造例１２）（２０．５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びピリジン（３３．０ｍｌ、４０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液にゆっくり加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルと塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）の間で分配させた。層が分離し、水性層をジエチルエーテルで再抽出した。有機層を合わせ、水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比９５：５）からジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比８０：２０）に徐々に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を油状物のアノマー混合物として得た（３７．０ｇ）。
【０２２１】
【数２９】
製造例１４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２２２】
【化１０２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１３）（３７．０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）の、酢酸（３３０ｍｌ、５．７７ｍｏｌ）と無水酢酸（６７ｍｌ、７０９ｍｍｏｌ）の混合物中溶液を、−１０℃に冷却し、次いで塩酸水溶液（１２Ｎ、７．０ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えて処理した。該混合物を１８時間撹拌し、その間に自然に室温にまで温められた。該混合物を０℃に冷却後、水（１０００ｍｌ）をゆっくり混合物に加え、次いで酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル：ペンタン（体積比６６：４４）からジエチルエーテルに徐々に変化する傾斜系で溶離して精製した。残渣をさらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比９５：５）からジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比９０：１０）に徐々に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物をα及びβアノマーの混合物として得た（１５．４０ｇ）。
【０２２３】
【数３０】
製造例１５
メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２２４】
【化１０３】
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例７）（１．５ｇ、４．０２ｍｏｌ）の１，１，１−トリクロロエタン（４０ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．８ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を還流下で２時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、無水トルエン（４０ｍｌ）中に取り、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（１．６５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．９８ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下及び還流下で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ペンタン（体積比７０：３０）、次いで酢酸エチル：ペンタン（体積比８０：２０）、次いで酢酸エチルによる傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物を泡沫として得た（２．０５ｇ）。
【０２２５】
【数３１】
製造例１６
メチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２２６】
【化１０４】
メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例１５）（２．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５ｍｇ）及び無水メタノール（４０ｍｌ）の溶液を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９４：６）、次いでジクロロメタン：メタノール（体積比９２：８）による傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物を白色粉末として得た（１．５ｇ）。
【０２２７】
【数３２】
製造例１７
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２２８】
【化１０５】
メチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例１６）（０．５２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び１，２−エチレンジアミン（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で３時間加熱した。該混合物を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８５：１５：１．５）で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標的化合物を白色固体として得た（０．４３ｇ、７８％）。
【０２２９】
【数３３】
製造例１８
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３０】
【化１０６】
２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配させ、酢酸エチルの層を分離し、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（１．８ｇ）。
【０２３１】
【数３４】
製造例１９
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３２】
【化１０７】
Ｎ1，Ｎ1−ジイソプロピル−１，２−エタンジアミン（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ）で洗浄、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去した。これにより標記化合物を白色固体として得た（６００ｍｇ）。
【０２３３】
【数３５】
製造例２０
２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２３４】
【化１０８】
４−イソプロピルピペリジン（３．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモメチル）フタルイミド（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の溶液を還流下で２．５時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発除去した。得られた油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンからジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比５０：５０）、さらにジエチルエーテルに変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を得た（３．３ｇ）。
【０２３５】
【数３６】
製造例２１
２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン
【０２３６】
【化１０９】
２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（製造例２０）（３．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の、エタノール中３３％ｗ／ｗメチルアミン溶液（６０ｍｌ）中溶液を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、さらにエタノールを加え（６０ｍｌ）、溶媒を再度減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、固体をろ過除去した。これをジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８ＮＨ3水溶液（体積比９０：１０：１）で溶離して精製し、無色油状物を得た。バルブ−バルブ蒸留（１５０〜１６０℃、４ｋＰａ）により、標記化合物を得た（１．０ｇ、５５％）。
【０２３７】
【数３７】
製造例２２
Ｎ−［ ２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダ ゾール−１−カルボキサミド
【０２３８】
【化１１０】
２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン（製造例２１）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法で製造した。
【０２３９】
【数３８】
製造例２３
Ｎ−イソプロピルシクロペンタンアミン
【０２４０】
【化１１１】
Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（２０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム担持炭素）（１．５ｇ）を、シクロペンチルアミン（１５ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）で撹拌した。１６時間の撹拌後、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１５ｍｌ）をさらさらの（低粘度の）油状物として得た。
【０２４１】
【数３９】
製造例２４
［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル
【０２４２】
【化１１２】
ヒドロキシアセトニトリル（７０％ｗ／ｗの水溶液８．２ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を、Ｎ−イソプロピルシクロペンタンアミン（１１．４３ｇ、０．０９ｍｏｌ）（製造例２３）のエタノール（６０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、放冷して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）で溶離して精製し、標記化合物（１４．１ｇ）を透明油状物として得た。
【０２４３】
【数４０】
製造例２５
Ｎ 1 −シクロペンチル−Ｎ 1 −イソプロピル−１，２−エタンジアミン
【０２４４】
【化１１３】
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１モル溶液６６ｍｌ、０．０６６ｍｏｌ）を［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル（１０ｇ、０．６６ｍｏｌ）（製造例２４）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、一晩放置した。該反応混合物を氷浴で冷却し、７．５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍｌ、次いで水７．４ｍｌを１滴ずつ加えて処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で３０分間スラリー化した後、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、標記化合物を無色油状物として得た（１０．３０ｇ）。
【０２４５】
【数４１】
製造例２６
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２４６】
【化１１４】
Ｎ1−シクロペンチル−Ｎ1−イソプロピル−１，２−エタンジアミン（製造例２５）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、実施例１９と同様の方法によって製造した。
【０２４７】
【数４２】
製造例２７
［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル
【０２４８】
【化１１５】
Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミンとヒドロキシアセトニトリルから、製造例２４と同様の方法によって製造した。
【０２４９】
【数４３】
製造例２８
Ｎ 1 −シクロヘキシル−Ｎ 1 −イソプロピル−１，２−エタンジアミン
【０２５０】
【化１１６】
［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル（製造例２７）から、製造例２５と同様の方法によって製造した。
【０２５１】
【数４４】
製造例２９
Ｎ−｛２−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２５２】
【化１１７】
Ｎ1−シクロヘキシル−Ｎ1−イソプロピル−１，２−エタンジアミン（製造例２８）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。
【０２５３】
【数４５】
製造例３０
Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２５４】
【化１１８】
１−（２−ピリジニル）−４−アミノピペリジン（ＷＯ９９／６５８９５）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。
【０２５５】
【数４６】
製造例３１
Ｎ−（３−アミノプロピル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２５６】
【化１１９】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と１，３−ジアミノプロパン（０．４５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。該混合物を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８０：２０：１．２）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８８：１２：２）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標的化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ、５８％）。
【０２５７】
【数４７】
製造例３２
トランス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ） カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２５８】
【化１２０】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で３時間加熱した。該混合物を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８０：２０：１．２）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８８：１２：２）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標的化合物を白色固体として得た（０．３２ｇ、７９％）。
【０２５９】
【数４８】
製造例３３
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６０】
【化１２１】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（１．０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−４−ピペリジニルアミン（２．４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間加熱した。該混合物を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）からジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標的化合物を白色固体として得た（１．０ｇ、８０％）。
【０２６１】
【数４９】
製造例３４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６２】
【化１２２】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）と（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニルアミンから、製造例３３と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２６３】
【数５０】
製造例３５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６４】
【化１２３】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）と（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニルアミンから、製造例３３と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２６５】
【数５１】
製造例３６
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−（４−ピペリジニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６６】
【化１２４】
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例３３）（１．０３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（II）（０．９ｇ）、及びギ酸アンモニウム（０．４６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を還流下で３時間加熱した。Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）を通して触媒をろ過除去し、溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８０：２０：２）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、標的化合物を白色固体として得た（０．６ｇ、６７％）。
【０２６７】
【数５２】
製造例３７
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６８】
【化１２５】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例３４）から、製造例３６と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２６９】
【数５３】
製造例３８
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２７０】
【化１２６】
Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例３５）から、製造例３６と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２７１】
【数５４】
製造例３９
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸
【０２７２】
【化１２７】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（０．７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．３ｍｌ）中溶液を室温で１４時間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液を加えて該溶液のｐＨを４に調整し、析出した白色固体をろ過により回収した。該固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標的化合物を白色粉末として得た（０．２１ｇ、３０％）。
【０２７３】
【数５５】
製造例４０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２７４】
【化１２８】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（製造例３９）（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミド（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで還流下でさらに９６時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９５：５：１）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８０：２０：１）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、標的化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、１８％）。
【０２７５】
【数５６】
製造例４１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］− ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２７６】
【化１２９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド（製造例４０）（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１ｍｌ）及び濃アンモニア水（０．５ｍｌ）中溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、標的化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。
【０２７７】
【数５７】
製造例４２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア
【０２７８】
【化１３０】
（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニルアミン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１９）（０．６８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリクロロエタン（２．５ｍｌ）及びイソプロパノール（２．５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を還流下で４時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９５：５：０．５）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：２）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、標的化合物を白色固体として得た（０．９８ｇ）。
【０２７９】
【数５８】
製造例４３
Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア
【０２８０】
【化１３１】
（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニルアミンとＮ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１９）から、製造例４２と同一の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２８１】
【数５９】
製造例４４
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジニル］ウレア
【０２８２】
【化１３２】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア（製造例４２）（１．１０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（II）（１．０ｇ）、及びギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を還流下で２時間加熱した。Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）を通して触媒をろ過除去し、溶媒を減圧下で蒸発により除去し、標的化合物を白色固体として得た（０．６ｇ、６７％）。
【０２８３】
【数６０】
製造例４５
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジニル］ウレア
【０２８４】
【化１３３】
Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア（製造例４３）から、製造例４４と同一の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２８５】
【数６１】
製造例４６
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８６】
【化１３４】
２−アミノ−６−クロロプリン（４．６０ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリクロロエタン（２３０ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２０ｍｌ、８１．４ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を還流下で６時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１４）（１４．３９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２３０ｍｌ）中溶液及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｌ、１０８．５ｍｍｏｌ）で処理した。次に、得られた溶液を窒素雰囲気下、９０℃で９０分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３５０ｍｌ）、次いで食塩水（３５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）で溶離して精製し、標記化合物を泡沫として得た（８．１ｇ）。
【０２８７】
【数６２】
製造例４７
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８８】
【化１３５】
亜硝酸ｎ−ブチル（４．６５ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４６）（８．１０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．７３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、及びジヨードメタン（１２．５５ｍｌ、１５５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液に加え、該混合物を還流下で２．５時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタ亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配させた。有機層を分離し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）を通してろ過し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９９：１）で溶離して精製し、標記化合物を黄色泡沫として得た（７．５５ｇ、７８％）。
【０２８９】
【数６３】
製造例４８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２９０】
【化１３６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４７）（０．６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチルアミン（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）中溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９９：１）で溶離して精製し、標記化合物を淡褐色泡沫として得た（０．６７ｇ、８７％）。
【０２９１】
【数６４】
製造例４９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２９２】
【化１３７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４７）と２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチルアミンから、製造例４８と同一の方法によって製造した。標記化合物を黄色泡沫として得た。
【０２９３】
【数６５】
製造例５０
ベンジル２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカルバメート
【０２９４】
【化１３８】
ベンジル２−アミノエチルカルバメートヒドロクロリド（４．３３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１９）（３．７３ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．６２ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を還流下で１４時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、次いで水（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層を分離し、さらにジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて標記化合物を黄色油状物として得た（６．２５ｇ）。
【０２９５】
【数６６】
製造例５１
ベンジル２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカルバメート
【０２９６】
【化１３９】
ベンジル２−アミノエチルカルバメートヒドロクロリドと、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１８）から、製造例５０と同様の方法によって製造した。標記化合物を黄色油状物として得た。
【０２９７】
【数６７】
製造例５２
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア
【０２９８】
【化１４０】
ベンジル２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカルバメート（製造例５０）（６．２５ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を、室温で、水酸化パラジウム（II）（２５０ｍｇ）上、４１４ＫＰａで４時間水素化した。触媒をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）を通してろ過除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：２）に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（３．６ｇ）。
【０２９９】
【数６８】
製造例５３
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ウレア
【０３００】
【化１４１】
ベンジル２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカルバメート（製造例５１）から、製造例５２と同様の方法によって製造した。標記化合物を黄色油状物として得た。
【０３０１】
【数６９】
製造例５４
ベンジル４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【０３０２】
【化１４２】
ベンジル４−（アミノメチル）ベンゾエートヒドロクロリド（１．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶解し、溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させてアミンの遊離塩基をドロドロの（粘稠な）油状物として得た。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、該溶液をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に滴下添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×４０ｍｌ）及び食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて標的化合物を白色固体として得た（０．９７ｇ、８１％）。
【０３０３】
【数７０】
製造例５５
ベンジル４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］ベンゾエート
【０３０４】
【化１４３】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例１０）及びベンジル４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（製造例５４）から、実施例１と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０３０５】
【数７１】
製造例５６
Ｎ−［２−（ジブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３０６】
【化１４４】
Ｎ1，Ｎ1−ジブチル−１，２−エタンジアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０３０７】
【数７２】
製造例５７
Ｎ−｛２−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３０８】
【化１４５】
Ｎ1−ベンジル−Ｎ1−イソプロピル−１，２−エタンジアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０３０９】
【数７３】
製造例５８
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１０】
【化１４６】
１−ベンジル−４−ピペリジニルアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０３１１】
【数７４】
製造例５９
Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１２】
【化１４７】
（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチルアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０３１３】
【数７５】
製造例６０
Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１４】
【化１４８】
Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０３１５】
【数７６】
製造例６１
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１６】
【化１４９】
２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチルアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０３１７】
【数７７】
製造例６２
エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３１８】
【化１５０】
酢酸パラジウム（II）（１．５０ｇ、０．００６６８モル）の無水エタノール（１０００ｍｌ）中懸濁液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７．００ｇ、０．０１２６モル）を加え、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で１８時間撹拌して触媒混合物を得た。オートクレーブ中の２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＷＯ／００２３４５７）（製造例２）（７００ｇ、１．６１モル）と無水エタノール（４５００ｍｌ）の混合物に、無水炭酸ナトリウム（９４ｇ、０．８８７モル）と、製造した上記触媒混合物を加えた。オートクレーブを一酸化炭素ガスで２回フラッシュしてから一酸化炭素ガスを用いて２０００ｋＰａに加圧した。次に、該混合物を撹拌しながら１０３〜１０７℃で１０時間加熱した後、オートクレーブを通気し、一酸化炭素でフラッシュしてから再度一酸化炭素で２０００ｋＰａに加圧した。撹拌しながら１０３〜１０７℃での加熱をさらに１４時間続けた。該混合物を６０℃に冷却し、温Ｃｅｌｉｔｅ（商標）床を通してろ過した。得られたろ液を周囲温度に放冷したところ、結晶化が起こった。この温度で７時間撹拌後、得られた懸濁液をろ過した。ろ過ケーキを冷無水エタノール（５００ｍｌ）で洗浄し、固体を真空下、５５℃で２４時間乾燥させ、標記化合物をクリーム色固体として得た（５７５ｇ）、融点１３８〜１４０℃。
【０３１９】
【数７８】
製造例６３
エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２０】
【化１５１】
窒素雰囲気下、エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例６２）（２５０ｇ、０．５３０モル）の無水エタノール（１２５０ｍｌ）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸（７３．５ｇ、０．６４５モル）を加え、得られた混合物を５０℃で２０時間加熱した。該混合物を冷却し、固体をろ過により回収した。ろ過ケーキを無水エタノール（３５０ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて標記化合物（２０６．５ｇ）をクリーム色の微粉末として得た。融点＞２００℃。
【０３２１】
【数７９】
製造例６４
エチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２２】
【化１５２】
窒素雰囲気下、エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例６３）（４０．０ｇ、０．１０３モル）の無水１，２−ジメトキシエタン（２４０ｍｌ）中懸濁液に、４−メチルモルホリン（１１．５ｇ、１２．５ｍｌ、０．１１４モル）を加え、得られた混合物を撹拌しながら４５℃に加熱した。次に、該混合物に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２７．５ｇ、２２．４ｍｌ、０．１２４モル）を１０分間かけて加えた。次に、得られたオレンジ色の溶液を５５℃に加熱し、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（３６．１ｇ、０．１１３モル）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ＋洗浄に２０ｍｌ）中溶液を１０分間かけて加えた。次に、反応を５７〜６０℃で２時間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷却した。次に、該反応混合物を、激しく撹拌している炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に慎重に加えた。層を分離させ、水性相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮し、粗生成物をオレンジ色泡沫（７４．９ｇ）として得た。この粗生成物は、次の工程でそのまま使用できるが、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン中１０％ｖ／ｖジエチルエーテルからジクロロメタン中２５％ｖ／ｖジエチルエーテルに変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を無色泡沫として得ることができる。
【０３２３】
【数８０】
製造例６５
エチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２４】
【化１５３】
粗エチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例６４）（７４．９ｇ、推定０．１０３モル）の温無水エタノール（３３０ｍｌ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（１．２ｇ、０．０１８モル）を２３時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物をさらに３時間撹拌し、氷酢酸（１．５ｍｌ）を加えた。該混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を淡褐色泡沫（６３．７ｇ）として得た。この粗生成物は、次の工程でそのまま使用できるが、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン中５％ｖ／ｖイソプロパノールからジクロロメタン中７．５％ｖ／ｖイソプロパノール、次にジクロロメタン中１０％ｖ／ｖイソプロパノールに変化する傾斜系で溶離して精製し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化して標記化合物を無色結晶として得ることができる。融点１１８〜１２０℃。
【０３２５】
【数８１】
製造例６６
エチル９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２６】
【化１５４】
窒素雰囲気下、粗エチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例６５）（６２．７ｇ、推定０．１０３モル）の無水アセトン（３１４ｍｌ）中溶液に、濃硫酸（５．３ｍｌ、０．１０３モル）を加え、得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次に、２，２−ジメトキシプロパン（２１．５ｇ、２５．４ｍｌ、０．２０７モル）を加え、撹拌をさらに２．５時間続けた。次に、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３００ｍｌ）に加え、得られた混合物を周囲温度で０．２時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、水性残渣を酢酸エチル（最初４００ｍｌ、次に２００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して黄色泡沫（５８．２ｇ）を得た。これのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍｌ）中溶液を周囲温度、窒素雰囲気下で撹拌し、懸濁液を得た。次にこれを氷中で１時間冷却し、固体をろ過により回収した。ろ過ケーキを冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を真空下で乾燥させて標記化合物を無色固体として得た（１２．７ｇ）。母液をシリカゲル（４００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中７５％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶離して精製し、わずかに不純な生成物（３２．９ｇ）を泡沫として得た。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）から結晶化し、さらに標記化合物を得た（８．３ｇ）。母液を再度真空下で濃縮し、泡沫（２３．２ｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、トルエン中５０％ｖ／ｖ酢酸エチルからトルエン中９０％ｖ／ｖ酢酸エチルに変化する傾斜系で溶離して精製し、２画分（９．７ｇ及び１１．８ｇ）を得た。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（それぞれ１００ｍｌ及び１２０ｍｌ）から別々に結晶化させ、さらに標記化合物を得た（それぞれ６．６ｇ及び８．８ｇ）。従って、標記化合物の総収量は３６．４ｇとなり、無色の結晶固体として単離した。融点１２６〜１２８℃。
【０３２７】
【数８２】
製造例６７
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
【０３２８】
【化１５５】
窒素雰囲気下、エチル９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例６６）（１５．４ｇ、０．０２７６モル）のアセトニトリル中溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基（０．３０ｇ、０．００１９モル）とリン酸二水素ナトリウム水溶液（０．６７Ｍ溶液１２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら４５℃に加熱した。亜塩素酸ナトリウム（６．５ｇ、０．０７２モル）の水（７５ｍｌ）中溶液と、次亜塩素酸ナトリウム（１２％ｗ／ｖの塩素を含む市販溶液０．３２ｍｌ、０．０００５５１モル）の水（３８ｍｌ）溶液を、別個かつ同時に撹拌混合物に１時間かけて加えた。次に、得られた混合物を４５〜５０℃で１０時間撹拌し、周囲温度で１８時間撹拌した。次に、該反応混合物を、撹拌している亜硫酸ナトリウム（１８ｇ、０．１４３モル）の水（３００ｍｌ）溶液に加えた。５分間の撹拌後、２Ｍの塩酸水溶液を加えてｐＨを３．７に調整し、混合物を酢酸エチル（最初２００ｍｌ、次に１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、標記化合物（１５．１ｇ）を無色泡沫として得た。これは、そのまま次の工程に使用するが、必要であれば、この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーなどの標準手段によって精製することができる。
【０３２９】
【数８３】
製造例６８
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
【０３３０】
【化１５６】
エチル９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例６６）（５．０ｇ、０．００８９モル）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基（０．０２０ｇ、０．０００１２８モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．２２ｇ、０．０００６８２モル）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）を加えた。次に、迅速に撹拌したこの混合物に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．５３１Ｍ溶液３３ｍｌ、０．０１７５モル）を、周囲温度で１５分間かけて加え、さらに１．５時間撹拌を続けた。得られた混合物に、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ溶液５０ｍｌ）を加え、撹拌を１０分間続けた。次に、わずかに曇った有機相を分離し、真空下で濃縮して乾燥し、黄色泡沫を得た。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）と塩酸水溶液（２Ｍ溶液２５ｍｌ）の間で分配させた。次に、有機相を水で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に再溶解し、再度真空下で濃縮して標記化合物（５．２３ｇ）を淡黄色泡沫として得た。これはそのまま次の工程に使用したが、必要であれば、この粗生成物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーなどの標準手段によって精製することができる。
【０３３１】
【数８４】
製造例６９
エチル９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３３２】
【化１５７】
窒素雰囲気下、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（製造例６７及び６８）（２０．０ｇ、０．０３４９モル）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．８０ｇ、０．０４１８モル）を加え、得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。次いで、この溶液に、エチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ溶液２４．４ｍｌ、０．０４８８モル）を１５℃に冷却しながら加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物に、さらにエチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ溶液３．５ｍｌ、０．０００７モル）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。この後、脱イオン水（１０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、次に残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）とクエン酸水溶液（０．５Ｍ溶液２００ｍｌ）の間で分配させた。層が分離したので、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、脱イオン水（２００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）、及び飽和食塩水（２００ｍｌ）の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物をクリーム色の泡沫として得た（２０．２２ｇ）。該粗生成物をシリカゲル（７００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中６５％ｖ／ｖ酢酸エチルから、ヘプタン中８０％ｖ／ｖ酢酸エチルに変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物（１６．５５ｇ）を無色泡沫として得た。
【０３３３】
【数８５】
製造例７０
９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸
【０３３４】
【化１５８】
エチル９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例６９）（１６．４７ｇ、０．０２７４モル）のメタノール（１６４ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ溶液３０．２ｍｌ、０．０３０２モル）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１．５時間撹拌した。次に、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣にジクロロメタン（１６０ｍｌ）と脱イオン水（１６０ｍｌ）を加えた。この混合物のｐＨを、２Ｍの塩酸水溶液を撹拌しながら加えて４に調整した。有機相を分離し、水性層をジクロロメタン（７５ｍｌ）で抽出した。次に、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（１５．５ｇ）をクリーム色の泡沫として得た。これはそのまま次の工程に使用したが、必要であれば、この粗生成物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーなどの標準手段によって精製することができる。
【０３３５】
【数８６】
製造例７１
９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０３３６】
【化１５９】
窒素雰囲気下、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（製造例７０）（１４．９８ｇ、０．０２６２モル）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．７ｇ、０．０２９モル）を加え、得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌して、誘導アシルイミダゾールの溶液を得た。窒素雰囲気下、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］ウレアジヒドロクロリド（製造例７３）（１０．１ｇ、０．０３０１モル）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（５．６ｇ、７．７ｍｌ、０．０５５モル）を加え、得られた懸濁液を１５℃に冷却した。次に、この懸濁液に、上で製造したアシルイミダゾール溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、脱イオン水（５ｍｌ）を加えた。該混合物を塩化ナトリウムで飽和したクエン酸水溶液（０．５Ｍ溶液１５０ｍｌ）で洗浄した。層が分離したので、水性相をジクロロメタン（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。相分離後、水性相をジクロロメタン（７５ｍｌ）で抽出し、次に有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（２１．２８ｇ）を淡青色泡沫として得た。これはそのまま次の工程に使用したが、この粗生成物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、体積比９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水で構成される系で溶離するなどの標準手段で精製し、純粋な標記化合物を得ることができる。
【０３３７】
【数８７】
製造例７２
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカーバーメート
【０３３８】
【化１６０】
窒素雰囲気下、１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニルアミンジヒドロクロリド（ＥＰ−Ａ−００２１９７３）（２０．８２ｇ、０．０８３２モル）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４．８５ｇ、０．９１５モル）のアセトニトリル（１４０ｍｌ）中氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（２２．０ｇ、２９．７ｍｌ、０．１７０モル）を２０分間かけて加えた。得られた淡褐色溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カーバーメート（１４．０ｇ、０．０８７４モル）のアセトニトリル（１０ｍｌ＋洗浄に５ｍｌ）中溶液を５分間かけて加えた。次に、得られた混合物を還流下で２．５時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７０ｍｌ）と脱イオン水（２０ｍｌ）で順に洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄した。該有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶液を約２００ｍｌの体積になるまで真空下で濃縮した。次に、得られた溶液を体積約７５ｍｌになるまで大気圧で蒸留した。該溶液を周囲温度に放冷した間に結晶化した。得られたドロドロのスラリーを酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、氷上で冷却した。固体をろ過により回収し、ろ過ケーキを冷酢酸エチルで洗浄した（２×３０ｍｌ）。得られた固体を真空下、５０℃で２０時間乾燥させ、粗生成物（２４．０ｇ）を得た。これを酢酸エチル（２７０ｍｌ）から再結晶させて、標記化合物（２０．７ｇ）を無色固体として得た。
【０３３９】
【数８８】
製造例７３
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］ウレアジヒドロクロリド
【０３４０】
【化１６１】
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカーバーメート（製造例７２）（２０．６ｇ、０．０５６７モル）の酢酸エチル（１１５ｍｌ）中溶液に、塩化水素の酢酸エチル（１１５ｍｌ）中飽和溶液を加え、得られたドロドロのスラリーを周囲温度で２時間加熱した。固体をろ過により回収し、ろ過ケーキを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、真空下、５０℃で乾燥させて、標記化合物（２１．０ｇ）を吸湿性の無色固体として得た。融点１１２〜１２０℃。
【０３４１】
【数８９】
製造例７４
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニ ル］ウレア
【０３４２】
【化１６２】
窒素雰囲気下、１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニルアミンジヒドロクロリド（ＥＰ−Ａ−００２１９７３）（１．０ｇ、０．００４０モル）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７１３ｇ、０．００４４モル）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この後、トリエチルアミン（０．４０ｇ、０．５ｍｌ、０．００４モル）を加え、撹拌をさらに２時間続けた後、さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１４５ｇ、０．０００９モル）を加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌してから、１，２−ジアミノエタン（２．４ｇ、２．７ｍｌ、０．０４モル）の酢酸エチル（３ｍｌ）中溶液に、１５分間かけて加えた。器具の洗浄に使用した追加の酢酸エチル（１７ｍｌ）も一緒に加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。層が分離したので、水性相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して粗生成物（０．８３ｇ）を得た。この粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー−質量分析及び１Ｈ ＮＭＲで検査し、標記化合物の純試料（Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］ウレアジヒドロクロリド（製造例７３）から製造した遊離塩基）と比較したところ、標記化合物が主成分として、少量の不純物と共に存在していることがわかった。
【０３４３】
【数９０】
薬理学的データ
実施例１〜３５の化合物の生物活性を、（国際出願明細書）５１及び５２ページに記載の方法によって試験し、いずれもＩＣ50が１００ｎＭ未満であることが判明した。
本発明はプリン誘導体類に関する。更に詳しくは、本発明は、２−アミノカルボニル−９Ｈ−プリン誘導体類、並びにそのような誘導体類の製造法、そのような誘導体類の製造に使用する中間体、そのような誘導体類を含有する組成物、及びそのような誘導体類の使用に関する。
【０００２】
これらの誘導体類は、ヒトのアデノシンＡ２ａ受容体に対する選択的、機能的アゴニストであり、抗炎症薬として、とりわけ気道疾患の治療に使用することができる。
【０００３】
アデノシンは、哺乳動物の中間代謝で中心的役割を演ずる分子で、どこにでも存在している。独立して、アデノシンは複数の表面受容体に作用し、様々な反応を引き起こす。アデノシン受容体の分類化で、少なくとも４種類のサブタイプ、すなわちＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３の存在が明らかになった。ヒト好中球表面のアデノシンＡ２受容体を刺激すると、好中球の一連の機能を強力に抑制すると報告されている。活性化した好中球は、他の炎症媒介物の中でも、反応性酸素種、例えばスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ2 -）、及び顆粒生成物、例えばヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を放出することによって肺組織を損傷できる。さらに、活性化好中球は、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）などのアラキドン酸生成物のデノボ合成及び放出を行う。ＬＴＢ4は、好中球をさらに炎症巣に集める強力な化学誘因物質である。一方、放出されたＯ2 -及びＨＮＥは、肺の細胞外マトリックスに有害作用を及ぼす。このような反応（Ｏ2 -及びＬＴＢ4／ＨＮＥの放出及び細胞接着）の多くを媒介するＡ２受容体のサブタイプは、Ａ２ａとして認められている。他の作用を媒介するＡ２サブタイプ（Ａ２ａ又はＡ２ｂ）はまだ確定されていない。
【０００４】
Ａ２ａ受容体における選択的アゴニスト活性は、非選択的アデノシン受容体アゴニストを使用するよりも大きな治療上の利益を提供すると考えられる。なぜならば、動物モデルの肺及びヒト組織研究によれば、他のサブタイプとの相互作用があると有害作用を伴うからである。例えば、吸入アデノシンの投与を受けると、喘息患者は気管支収縮を起こすが、非喘息患者は起こさない。この反応は、少なくとも一部はＡ１受容体サブタイプの活性化によるものである。Ａ１受容体の活性化は、好中球の化学走性と内皮細胞への接着をも促進するので、肺の傷害を促進する。さらに、呼吸器疾患を有する多くの患者はβ2アゴニストも同時に処方されるので、動物試験では、イソプレナリンと、アデニル酸シクラーゼに阻害的に結合するアデノシン受容体との間に負の相互作用があることが示されている。ヒト肥満細胞の顆粒消失は、アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化によって促進されるので、Ａ２ｂ受容体に対する選択性も利益がある。
【０００５】
我々は、驚くべきことに、本発明のプリン誘導体類が好中球機能を抑制し、アデノシンＡ２ａ受容体の選択的アゴニストであることを見出した。これらの誘導体類は、アデノシンＡ３受容体におけるアンタゴニスト活性も有しうる。本発明の化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストが適応となる任意の疾患の治療に使用できる。本発明の化合物は、白血球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）誘発性の組織損傷が関係する疾患の治療に使用できる。本発明の化合物は、抗炎症薬として、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎などの気道疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は、敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒にも使用できる。
【０００６】
従って、第一の実施の形態において、本発明は、式：
【０００７】
【化３３】
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はフルオレニルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており；
（Ａ）Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ15はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｘは、（ｉ）選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された非分枝Ｃ2−Ｃ3アルキレンであるか、又は（ii）式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、Ｗは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１である｝の基のいずれかである、又は、
（Ｂ）Ｒ15はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている、又は、
（Ｃ）Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており；
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上でＮＲ6Ｒ7で置換されているか、
又は、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり、Ｒ4は、
（ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は
（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13、又は
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである
のいずれかであり；
Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり；
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており；
Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ9又はＣ2−Ｃ5アルカノイルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ9、シアノ、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9ＣＯＲ10又は−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10で置換されており、前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基に結合していない環窒素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9又は−ＣＯＮＲ9Ｒ9で置換されている、又は
（ii）ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ10、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル又は−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9であり；
Ｒ13は、（ａ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、シアノ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14、−ＣＯＮＲ14Ｒ14又は−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯＮＲ14Ｒ14で置換されているか、又は（ｂ）アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されており；
Ｒ14は、Ｈ、又は選択によりシクロプロピルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり；そして
Ｒ4及びＲ13の定義中に使用した“ヘット”は、Ｃ−連結の４〜６員環の複素環で、１〜４個の環窒素へテロ原子、又は１もしくは２個の窒素の環ヘテロ原子と１個の酸素もしくは１個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている］の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
第二の実施の形態において、本発明は、式：
【０００９】
【化３４】
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はフルオレニルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており；
Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上でＮＲ6Ｒ7で置換されているか、
又は、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり、Ｒ4は、
（ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は
（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、又は
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である
のいずれかであり；
Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり；
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており；
Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ9又はＣ2−Ｃ5アルカノイルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ハロ、−ＯＲ9、シアノ、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9ＣＯＲ10又は−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10で置換されており、前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基に結合していない環窒素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9又は−ＣＯＮＲ9Ｒ9で置換されている、又は
（ii）ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ10、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル又は−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9であり；
Ｒ13は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており；
Ｒ14は、Ｈ、又は選択によりシクロプロピルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ15は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｘは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された非分枝のＣ2−Ｃ3アルキレンであり；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり；そして
Ｒ4の定義中に使用した“ヘット”は、Ｃ−連結の４〜６員環の複素環で、１〜４個の環窒素へテロ原子、又は１もしくは２個の窒素の環ヘテロ原子と１個の酸素もしくは１個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている］の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
上記定義中、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、アルキル、アルキレン、アルカノイル及びアルコキシ基は、示されている場合以外は必要な数の炭素原子を含有する非分枝又は分枝鎖であり得る。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルなどである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシなどである。アルカノイルの例は、アセチル及びプロパノイルなどである。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン及び１，２−プロピレンなどである。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどである（シクロアルコキシについても対応する例が当てはまる）。シクロアルキレンの例は、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシクロヘプチレンなどである。“ヘット”は、芳香族又は部分もしくは完全飽和であってよく、“Ｃ−連結”とは、隣接基に環炭素原子で結合していることを意味する。“ヘット”の例は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルなどである。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は、その酸付加塩及び塩基性塩などである。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成されるもので、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、アジピン酸塩及びキシナフォエート（１−ヒドロキシ−２−ナフトエート）である。
【００１２】
適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成されるもので、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの各塩である。
【００１３】
適切な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７参照。
式（Ｉ）の化合物及びその塩の医薬上許容しうる溶媒和物は、その水和物を含む。
【００１４】
これ以外に本発明の範囲内に含まれる式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その多形及び放射標識誘導体類である。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してよいので、二つ以上の立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、及び必要に応じてその個々の互変異性体、並びにその混合物を含む。
【００１５】
ジアステレオ異性体の分離は、式（Ｉ）の化合物又はその適切な塩又は誘導体の立体異性体混合物を、分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの従来技術を用いて分離することによって達成できる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、対応する光学的に純粋な中間体から製造できる。あるいは、適切なキラルサポートを用い、対応するラセミ化合物を、例えばＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．で分割することにより、又は、必要に応じて、対応するラセミ化合物を適切な光学活性の酸もしくは塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶により製造できる。
【００１６】
好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はハロで置換されている。
【００１７】
好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
【００１８】
好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ1は、１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
【００１９】
好ましくは、Ｒ1は、１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ1は、２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
【００２０】
好ましくは、Ｒ1は、フェニル、３−メチルフェニル及び３−クロロフェニルからそれぞれ独立して選ばれる２個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ1は、２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ1は、ジフェニルエチル、ビス（３−メチルフェニル）エチル又はビス（３−クロロフェニル）エチルである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ1は、ジフェニルエチルである。
好ましくは、Ｒ1は、２，２−ジフェニルエチル、２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル又は２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチルである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ1は、２，２−ジフェニルエチルである。
好ましくは、Ｒ2はＨである。
好ましくは、Ｒ15はＨである。
【００２４】
好ましくは、Ｘは、１，２−エチレン又は１，３−プロピレンである。
好ましくは、Ｘは１，２−エチレンである。
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１である｝の基である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０、ｐは０である｝の基である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又はシクロヘキシレンである。
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は１，４−シクロへキシレンである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プロピレン又はトランス−１，４−シクロへキシレンである。
好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレンである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００２９】
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３０】
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表す。
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、（３Ｒ）−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３２】
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３３】
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表す。
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
【００３４】
好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、（３Ｒ）−ピロリジニル、（３Ｓ）−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
【００３５】
好ましくは、Ｒ3はＨである。
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりベンジル又は前述の定義のようなヘットで置換されている。
【００３６】
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれ選択によりベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで置換されており、前記ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている。
【００３７】
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで置換されている。
【００３８】
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれベンジルで置換されている。
好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれピリジン−２−イルで置換されている。
【００３９】
好ましくは、Ｒ4は、ピリジン−２−イルで置換されたピペリジン−４−イルである。
好ましくは、Ｒ4は、１−ベンジルピペリジン−４−イルである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ4は、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルである。
好ましくは、Ｒ4は、−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ4は、−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ8である。
好ましくは、Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である。
好ましくは、Ｒ4は、−ＣＨ2Ｒ13又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13である。
【００４２】
好ましくは、Ｒ4はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ4はシクロヘキシルである。
好ましくは、Ｒ5は、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ5は、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3である。
好ましくは、Ｒ5は−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3である。
好ましくは、Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており、前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基に結合していない環窒素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている、又は（ii）ＮＲ11Ｒ12である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ8は、ピペリジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００４５】
好ましくは、Ｒ8は、選択により環炭素原子上でイソプロピルで置換されたピペリジン−１−イルである。
好ましくは、Ｒ8は、ピペリジン−１−イル、４−イソプロピルピペリジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルである。
【００４６】
好ましくは、Ｒ8はＮＲ11Ｒ12であり、ＮＲ11Ｒ12は、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）又はＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ベンジル）である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ8はＮＲ11Ｒ12であり、ＮＲ11Ｒ12は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ又はＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノである。
【００４８】
好ましくは、Ｒ11は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキルである。
好ましくは、Ｒ11は、イソプロピル又はｎ−ブチルである。
【００４９】
好ましくは、Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルである。
好ましくは、Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ12は、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はベンジルである。
好ましくは、Ｒ13は、選択により−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14又は−ＣＯ2Ｈで置換されたフェニルであるか、又は、それぞれ選択によりベンジルで置換されたピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピペリジン−４−イルのいずれかである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ13は、選択により−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2もしくは−ＣＯ2Ｈで置換されたフェニル、又はベンジルで置換されたピペリジン−４−イルである。
【００５２】
好ましくは、Ｒ13は、フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−カルボキシフェニル又は１−ベンジルピペリジン−４−イルである。
好ましくは、Ｒ14は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ14は、Ｈ又はエチルである。
好ましくは、ＹはＣＯである。
好ましくは、
【００５４】
【化３５】
【００５５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【００５９】
【化４０】
【００６０】
上記の好適な基において、“Ｅｔ”はエチルを、“ｉＰｒ”はイソプロピルを、“ｎＢｕ”はｎ−ブチルを、そして“Ｐｈ”はフェニルを意味する。
式（Ｉ）の化合物の特に好適な実施の形態は、以下の実施例の項に記載の化合物、特に実施例８及び３４に記載の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示したような従来法を用いて製造できる。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15、Ｘ及びＹは、別途記載のない限り、式（Ｉ）の化合物について以前に定義した通りである。
【００６２】
１．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００６３】
【化４１】
【００６４】
【化４２】
【００６５】
典型的な方法では、これらの化合物は、トルエン、イソプロパノールもしくはジクロロメタン、又はその任意の組合せのような適切な溶媒中で、選択により、例えば溶媒の還流温度に加熱して、一緒に反応させる。
【００６６】
式（III）の化合物は従来法によって製造できる。
式（II）の化合物は、スキーム１に示した手順に従って製造できる。
【００６７】
【化４３】
【化４４】
【００６９】
Ｒ17がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである典型的な方法において、式（IV）のクロロプリンは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応によってＮ−保護される。この反応は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、ベンゼンスルホン酸、カンフルスルホン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸又はピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのような適切な酸触媒の存在下、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で実施される。好ましくは、当該反応は、酢酸エチル中、ＰＴＳＡの存在下、加熱しながら実施される。他の適切な保護基Ｒ17は、本明細書中に記載のＧｒｅｅｎｅらの参考文献に記載されている。
【００７０】
製造された式（Ｖ）の化合物は、式：
【００７１】
【化４５】
【００７２】
次に、式（VI）のアミンを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ又は１−メチル−２−ピロリジノンのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、ナトリウム又はカリウムチオアルコキシドと反応させる。好ましくは、ナトリウム又はカリウムチオメトキシド、ＤＭＦ中、１００℃、という反応条件が使用される。
【００７３】
製造された式（VII）のチオエーテルを、次に、酸化して式（VIII）のスルホンとする。この反応は、Ｏｘｏｎｅ（商標）（カリウムペルオキシモノスルフェート）、ジメチルジオキシラン、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酢酸のような適切な酸化剤を用い、選択により、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトン又はジクロロメタン水溶液のような適切な溶媒中、室温〜５０℃の温度で実施する。好ましくは、Ｏｘｏｎｅ（商標）及び炭酸水素ナトリウムを、アセトン水溶液中、室温で使用する。
【００７４】
式（VIII）のスルホンは、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化ナトリウム又はシアン化銅のような適切なシアン化物供給源との反応により、式（IX）のニトリルに転化できる。この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で実施する。好適な条件は、シアン化カリウム、ＤＭＦ中、１２０℃である。
【００７５】
あるいは、式（VI）のクロロプリンを、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化ナトリウム又はシアン化銅のような適切なシアン化物供給源を用いて式（IX）のニトリルに転化してもよい。この反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、選択により適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくはラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと組み合わせた酢酸パラジウム（II）の存在下、選択により、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度（選択により加圧下）で実施する。あるいは、反応は、式（VI）のクロロプリンを、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン又はＤＭＦのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、シアン化ナトリウム又はカリウムと反応させることによって実施してもよい。好ましくは、反応は、シアン化亜鉛、トリエチルアミン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用い、ＤＭＦ中、加圧アルゴン下、８０〜８５℃で実施する。
【００７６】
式（IX）のニトリルは、従来条件下で脱保護して式（Ｘ）のニトリルにできる。例えば、Ｒ17がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルの場合、脱保護は、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トリクロロ酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸又はカンフルスルホン酸のような適切な酸の存在下、選択により水を含有していてもよいＣ1−Ｃ4アルカノールのような適切な溶媒中、好ましくは溶媒の還流温度のような高めた温度で実施できる。後処理工程で、ｐＨを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基水溶液を用いてｐＨ８〜ｐＨ１１の間に調整すると、式（Ｘ）の化合物の遊離塩基を生成させることができる。好適な条件は、エタノール中、２Ｍの塩酸水溶液を用いて室温で実施するか、又はイソプロパノール水溶液中、トリフルオロ酢酸を用いて還流条件下で行い、その後、後処理工程で水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ９〜１０．５に調整する。
【００７７】
式（Ｘ）のニトリルは、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシドと、対応するＣ1−Ｃ4アルカノール溶媒中、選択により高めた温度で反応させることにより、そして後処理時に酸で処理することにより、式（XII）のエステルに転化できる。好ましくは、反応は、メタノール中、ナトリウムメトキシドを用い、還流温度で実施し、後処理時に塩酸水溶液を用いて処理する。
【００７８】
あるいは、式（XII）のエステルは、式（VI）の化合物を、式：
Ｒ18ＯＨ
でカルボニル化して製造してもよい。この反応は、一酸化炭素を用い、選択により加圧下で、例えば第三級アミン塩基のような適切な塩基の存在下、適切なパラジウム触媒を用いて、選択により高めた温度で実施する。すると、式：
【００７９】
【化４６】
【００８０】
式（XII）のエステルは、式：
【００８１】
【化４７】
【００８２】
式（XIII）の化合物の脱保護は、従来条件を使用して達成できる。例えば、Ｒ19及びＲ20がそれぞれアセチル又はベンゾイルの場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどを用いた塩基性条件下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどの溶媒中、選択により水も存在する中、０〜８０℃の温度で実施される。あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような第三級アミン塩基を、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は１−プロパノールのようなアルコール溶媒中、０〜８０℃の温度で使用するか、又は、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又はエトキシドを、対応するＣ1−Ｃ4アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で使用する、のいずれかでもよい。さらに、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミンのようなアミンと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ又はジクロロメタンのような適切な溶媒を、０〜８０℃の温度で使用することもできる。好ましくは、メタノール中、炭酸ナトリウムを室温で使用する。
【００８３】
式（XIV）のエステルは、式：
【００８４】
【化４８】
【００８５】
式（II）の化合物は、式（XVII）の化合物を、式：
【００８６】
【化４９】
【００８７】
式（XI）又は（XV）の化合物は従来法によって製造できる。
２．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００８８】
【化５０】
【００８９】
【化５１】
【００９０】
典型的な方法において、本反応は、密封容器中、高めた圧力、例えば約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の一酸化炭素の存在下、高めた温度、例えば約６０℃で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール中で実施される。選択により、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又は４−メチルモルホリンなどの第三級アミンのような適切な有機塩基が存在していてもよい。
【００９１】
式（XVII）の中間体は、スキーム２に示すようにして製造できる。
【００９２】
【化５２】
【００９３】
典型的な方法において、式（XIX）の化合物を、式：
【００９４】
【化５３】
【００９５】
式（XIX）の中間体は従来法によって製造できる。
式（XVIII）の中間体は、式：
【００９６】
【化５４】
【００９７】
【化５５】
【００９８】
３．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００９９】
【化５６】
【０１００】
従来の脱保護条件が使用されるが、それは除去されるＲ21、Ｒ22及びＲ23の保護基の性質によって異なる。さらに、当業者であれば、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の保護基は、全部一緒に、別個に、又は任意の組合せで除去して、式（Ｉ）の化合物にできることは理解されるであろう。例えば、Ｒ5AがＣＨ2ＯＲ23の場合、Ｒ21及びＲ22を最初に脱保護してからＲ23を脱保護するか、又はその逆のいずれかである。Ｒ21、Ｒ22及びＲ23がそれぞれアセチルである典型的な方法において、脱保護は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適切な無機塩基を使用し、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどの適切な溶媒中、選択により水性条件下で、０℃〜溶媒の還流温度、例えば室温で達成される。あるいは、この脱保護は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンのような適切なアミン塩基を用い、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で実施しても、又は、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又はエトキシドを、対応するＣ1−Ｃ4アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で使用して実施してもよい。
【０１０１】
典型的な方法において、Ｒ21及びＲ22が一緒になって１，１−ジメチルメチレンの場合、式（XXI）の化合物は、選択によりエタノールなどの適切な溶媒中、選択により水性条件下で、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸又はギ酸、又はそれらの混合物、又は酸性イオン交換樹脂のような適切な酸で処理することによって脱保護できる。当該反応は、溶媒の還流温度のような高めた温度で実施できる。
【０１０２】
式（XXI）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得るには、以下に記載の式（XXII）の化合物から式（XXI）の化合物への転化に従えば、原位置で達成することもできる。ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23がそれぞれアセチルの場合、無機塩基を使用する脱保護法が好適である。例えば、式（XXI）の化合物を含有する反応混合物を、１，２−ジメトキシエタン中、５〜２０℃で水酸化ナトリウム水溶液で処理する。
【０１０３】
式（XXI）の化合物は、式：
【０１０４】
【化５７】
【０１０５】
【化５８】
【０１０６】
式（XXII）の化合物は、スキーム３に示すような従来法を用いて製造できる。このような方法は、本明細書中で前述した方法から適応できる。
【０１０７】
【化５９】
【０１０８】
式（XXVI）の酸は、例えば、式（IX）の化合物の塩基性加水分解、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用い、後処理で酸性化するといった従来法によって製造できる。
【０１０９】
式（XXIII）の化合物は従来法によって製造できる。
Ｒ5AがＣＯＮＲ14Ｒ14である式（XXI）の化合物は、スキーム４に示すような方法で製造できる。
【０１１０】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【０１１３】
製造された式（XXX)の化合物は、従来条件下で脱保護できる。例えば、Ｒ21-23がそれぞれアセチルの場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適切な塩基を用い、エタノールなどの適切なアルコール溶媒の存在下、選択により１，２−ジメトキシエタンのような別の溶媒の存在下、選択により水の存在下、選択により高めた温度で最大２４時間、そしてまた選択により前工程からの粗反応混合物を用いて直接的に脱保護する。
【０１１４】
製造された式（XXXI）の化合物は、一つ又は複数の適切な保護基で保護できる。Ｒ21及びＲ22が、一緒になって１，１−ジメチルメチレンを表す場合、この保護は、アセトン、又はアセトンのケタール、又はその両方の組合せとの反応によって実施できる。この反応は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、選択により高めた温度で実施される。好ましくは当該反応は、硫酸の存在下、アセトン及び２，２−ジメトキシプロパンを用いて実施される。
【０１１５】
あるいは、式（XXX）の化合物は、選択的酵素加水分解により、例えば適切なリパーゼ酵素を用いて、式（XXXII）の化合物へ直接転化できる。
製造された式（XXXII）の化合物は、一段階又は二段階反応のいずれかで式（XXXIII）のカルボン酸に酸化できる。一段階反応の場合は、適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理し、二段階反応の場合は、まず適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理して対応するアルデヒドを生成させ、次いで適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理する。典型的な一段階反応の条件は、第一級アルコールを、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム又は酸素のような酸化剤で処理することを含む。さらに、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルのような適切な溶媒中、選択により三酸化ルテニウム、塩化ルテニウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基又は白金のような適当な触媒の存在下、選択により次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム又は臭化カリウムのような触媒の存在下、選択により水の存在下、選択によりテトラ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ブチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、選択により炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下、そして選択により塩化ナトリウムのような追加の添加剤の存在下、といった条件を含む。適切な二段階反応の条件は、最初の処理を、適切な溶媒中、選択により、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような追加の酸化剤の存在下、Ｓｗｅｒｎ試薬、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化硫黄−ピリジン錯体又は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンのような酸化剤で行い、次に中間体のアルデヒドを、適切な溶媒中で別の適切な酸化剤で処理することを含む。このとき、別の適切な酸化剤とは、例えば、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム又は酸素などであり、適切な溶媒とは、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルなどである。また、選択により、三酸化ルテニウム、塩化ルテニウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基又は白金のような適当な触媒の存在下、選択により次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム又は臭化カリウムのような追加の触媒の存在下、選択により水の存在下、選択によりテトラ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ブチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、選択により炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下、そして選択により塩化ナトリウムのような追加の添加剤の存在下で実施する。好適な条件は、式(XXXII)のアルコールを、アセトニトリル中、水及びリン酸二水素ナトリウムの存在下、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基で処理し、次いで次亜塩素酸ナトリウム水溶液（触媒量）及び亜塩素酸ナトリウム水溶液を高めた温度で加えることを含む。あるいは、式(XXXII)のアルコールを、ジクロロメタン中、水、炭酸水素ナトリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基（触媒量）及び次亜塩素酸ナトリウムで処理する。
【０１１６】
製造された式（XXXIII）のカルボン酸は、従来のカップリング条件を用いて式（XXXIV）のアミドに転化できる。すなわち、適切な溶媒中、選択により触媒の存在下、適切な活性化剤で酸を活性化し、次いで、過剰量の式：
ＨＮＲ14Ｒ14
のアミンで処理する。典型的には、該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタンのような溶媒中、０〜１００℃の温度で１〜２０時間、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル又はオキシ塩化リンのような活性化剤で酸を処理し、次いで、選択によりトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような第三級アミンの酸受容体の存在下、０〜１００℃で、アミン又はその酸付加塩を加えることによって実施する。あるいは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタン中、室温で、酸を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ、次に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と反応させ、それから、過剰量の４−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させてもよい。該反応はまた、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は酢酸エチル中、室温で、酸を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬（２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド）と、及び４−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させて実施することもできる。好ましくは、該反応は、酸を、酢酸エチル中、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで最初の処理をし、次いで、ＴＨＦ中、アミンを加えることによって実施する。
【０１１７】
製造された式（XXXIV）の化合物は、従来のエステル加水分解条件下で加水分解して式（XXXV）のカルボン酸にできる。すなわち、適切な溶媒中、水の存在下、選択により高めた温度で、アルカリ金属塩基を使用し、次いで酸で処理してカルボン酸にする。典型的な反応では、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、工業用メタノール変性エタノール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、１，２−ジメトキシエタンの水溶液のような溶媒中、０〜１００℃で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて実施する。好ましくは、該反応は、メタノールと水の混合物中、２０〜６５℃で水酸化ナトリウムを用いて実施する。
【０１１８】
製造された式（XXXV）の酸は、従来のカップリング条件を用いて式（XXI）のアミドに転化できる。すなわち、適切な溶媒中、選択により触媒の存在下、適切な活性化剤で酸を活性化し、次いで、過剰量の式：
【０１１９】
【化６３】
【０１２０】
式（XXXIII）の化合物は、スキーム５に示す方法で製造することもできる。
【０１２１】
【化６４】
【０１２２】
式（XXXVII）のジオールは、適切な一つ又は複数の保護基を用いて保護できる。保護基が１，１−ジメチルメチレンの場合、これは、酸性試薬の存在下、アセトン又はアセトン誘導体との反応によって達成できる。典型的な反応では、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、選択により高めた温度で、ジオールを、アセトン、又はアセトンのケタール、例えば２，２−ジメトキシプロパン、又は両方の組合せと反応させる。
【０１２３】
Ｒ5AがＣＯＮＲ14Ｒ14である式（XXI）の化合物は、スキーム６に示す方法でも製造できる。
【０１２４】
【化６５】
【化６６】
【０１２６】
製造された式（XXXVIII）の化合物は、従来条件下で選択的に保護できる。Ｒ21及びＲ22が一緒になって１，１−ジメチルメチレンを表す場合、これは、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、選択により高めた温度で、トリオールを、アセトン、又はアセトンのケタール、例えば２，２−ジメトキシプロパン、又は両方の組合せと反応させることによって達成できる。
【０１２７】
あるいは、式（XXI）の化合物は、選択的酵素加水分解によって、例えば適切なリパーゼ酵素を使用して、式（XXXIX）の化合物に直接転化することができる。
【０１２８】
式（XXXIX）のアルコールは、式（XXXII）の化合物から（XXXIII）への転化で前述したのと同様の条件を使用して、式（XXXX）の酸に酸化できる。
式（XXXX）の酸は、式（XXXIII）の化合物から（XXXIV）への転化で前述したのと同様の条件を使用して、式（XXI）のアミドに転化できる。
【０１２９】
４．ＹがＣＳである式（Ｉ）の化合物は、式：
Ｚ5ＣＳ．Ｚ6
［式中、Ｚ5及びＺ6はそれぞれ適切な脱離基］の化合物を、式（II）の化合物と反応させ、次いで、得られた式：
【０１３０】
【化６７】
Ｒ3Ｒ4ＮＨ
のアミンと反応させることによって製造できる。
Ｚ5及びＺ6は、同じ又は異なっていてよく、典型的には、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又は１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選ばれる。
【０１３１】
５．ＹがＳＯ2である式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１３２】
【化６８】
【０１３３】
【化６９】
Ｒ3Ｒ4ＮＨ
のアミンと反応させることによって製造できる。
【０１３４】
６．ＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１３５】
【化７０】
【０１３６】
【化７１】
Ｒ3Ｒ4ＮＨ
のアミンと反応させることによって製造できる。
Ｚ8及びＺ9は、同じ又は異なっていてよく、例えば、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、好ましくは−ＳＣＨ3である。典型的な方法では、エタノールのような適切な溶媒中の式（II）の化合物の溶液を、好ましくは室温で、ジメチルシアノチオイミドカーバーメートで処理する。反応が実質的に完了したら、式Ｒ3Ｒ4ＮＨのアミンを加え、反応混合物を、好ましくは還流温度に加熱して、必要な生成物を得る。
【０１３７】
７．式（Ｉ）の任意の化合物は、式（XIV）のエステルを、式：
【０１３８】
【化７２】
【０１３９】
上記反応、及び前記方法で使用する新規出発物質の製造法は、すべて従来的なものであり、それらの実施又は製造に使用する適当な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物の単離法は、先行文献並びに本明細書中の実施例及び製造例を参照すれば、当業者にはわかるであろう。特に、適切な保護及び脱保護法は、当該技術分野では周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅらの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）”、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されている。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、所望の酸又は塩基を、必要に応じて一緒に混合することによって容易に製造できる。塩は溶液から析出するので、ろ過によって回収するか、又は溶媒の蒸発によって回収できる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の抗炎症性は、該化合物の、Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を示す好中球機能抑制能力によって示される。この能力を評価するには、ｆＭＬＰによって活性化された好中球から産生されるスーパーオキシドを測定するアッセイで化合物の特性を調べればよい。好中球は、ヒト末梢血から、デキストラン沈降の後、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ溶液による遠心分離を用いて単離した。顆粒球ペレットに混入している赤血球はすべて氷冷蒸留水で溶解（リーシス）して除去した。好中球からのスーパーオキシド産生は、初回免疫濃度のサイトカラシンＢの存在下でｆＭＬＰによって誘発した。アデノシンデアミナーゼをアッセイに使用し、スーパーオキシド産生を抑制しうる内因性のアデノシンをすべて除去した。ｆＭＬＰが誘発した応答に対する化合物の作用を、アッセイ緩衝液中のシトクロムＣの減少から比色法でモニタした。化合物の薬効は、ｆＭＬＰに対する対照の応答と比較して５０％の抑制を示す濃度（ＩＣ50）によって評価した。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は単独でも投与できるが、一般的には、意図する投与経路や標準製薬実施基準に従って選択した適切な医薬用賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１４３】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、錠剤、カプセル、マルチパーティキュレート(multi-particulate)、ゲル、フィルム、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬内又は舌下投与できる。これらは、速放、遅延放出、修飾放出、徐放、拍動放出又は制御放出用に、風味剤又は着色剤を含んでいてもよい。式（Ｉ）の化合物は、速分散又は速溶解剤形として、又は高エネルギー分散の形態で、又は被覆粒子としても投与できる。式（Ｉ）の化合物の適切な製剤は、所望であれば、被覆又は非被覆のいずれの形態でもよい。
【０１４４】
このような固体の医薬組成物、例えば錠剤は、賦形剤として、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）など、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩など、及び顆粒結合剤として、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアなどを含有していてもよい。さらに、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクを含有していてもよい。
一般例
錠剤の製剤は典型的には０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有するが、錠剤の充填重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇになる。１０ｍｇ錠剤の製剤の一例を以下に示す。
成分 ％ｗ／ｗ
式（Ｉ）の化合物又は塩 １０．０００*
ラクトース ６４．１２５
デンプン ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム ３．０００
ステアリン酸マグネシウム １．５００
*量は薬物活性に従って調整する。
【０１４５】
錠剤は、標準法、例えば、直接圧縮法又は湿式もしくは乾式造粒法によって製造できる。錠剤コアは適当なオーバーコートで被覆してよい。
同様の種類の固体組成物をゼラチン又はＨＰＭＣカプセルの充填剤として使用することもできる。これに関する好適な賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁液及び／又はエリキシルの場合、式（Ｉ）の化合物は、各種の甘味剤又は風味剤、着色剤又は染料、乳化及び／又は懸濁剤、それに水、エタノール、プロピレングリコール又はグリセリン、及びそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下投与できる。又は注入技術もしくは無針注射技術によって投与してもよい。そのような非経口投与の場合、該化合物は無菌水溶液の形態で最もよく使用され、無菌水溶液は、共溶媒及び／又は該溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖などの他の物質を含有していてよい。水溶液は、必要であれば適切に緩衝される（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【０１４７】
ヒト患者に経口及び非経口投与する場合、式（Ｉ）の化合物の日用量は、通常０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇである（１回に又は分割して）。
【０１４８】
従って、式（Ｉ）の化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて一時に１個又は２個以上投与するために、０．０１〜５００ｍｇの活性化合物を含有しうる。いずれにしても、医師が各患者にもっとも適切と思われる実際の用量を決定することになるが、これは、各患者の年齢、体重、応答によって異なる。前記用量は平均的ケースの例である。当然のことながら、これより高い又は低い用量範囲が利益のある個々の例もあり、それらも本発明に含まれる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は鼻腔内又は吸入によって投与することもできる。そうした場合、乾燥粉末吸入器の形態、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは微細なミストを発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザ）又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で送達されるのが都合がよい。このとき、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（商標）のような更なる過フッ素化炭化水素、又は他の適切なガスを使用してもよい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計測した用量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ又はネブライザは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。溶媒としては、例えば、エタノール（選択によりエタノール水溶液）又は適切な分散剤、可溶化剤、伸展放出剤、及び噴射剤の混合物を用いるが、さらにトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含んでいてもよい。吸入器又は吹入器に使用するカプセル、ブリスター及びカートリッジ（例えばゼラチン又はＨＰＭＣ製）は、式（Ｉ）の化合物と、ラクトース又はデンプンのような適切な散剤基剤と、１−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような特性修飾剤とを含んで製剤化できる。
【０１５０】
微細なミストを発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザに使用するための適切な溶液製剤は、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその塩を含み、発射体積は１〜１００μｌまで様々であり得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、プロピレングリコール、無菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含みうる。
【０１５１】
エアゾール又は乾燥粉末製剤は、患者への送達用に、好ましくは、各計測用量又は“パフ”に１〜４０００μｇの式（Ｉ）の化合物を含むように調整される。エアゾールを用いた場合の総日用量は１μｇ〜２０ｍｇの範囲で、これを、１回に、又はより通常的には一日全体を通して分割して投与することができる。
【０１５２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤又はペッサリーの形態でも投与できる。又はローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは散布剤の形態で局所塗布することもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えば皮膚パッチを使用して皮膚又は経皮投与することもできる。また、肺、膣又は直腸経路で投与することもできる。
【０１５３】
皮膚への局所塗布の場合、式（Ｉ）の化合物は、例えば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水の一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤化できる。あるいは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして製剤化することもできる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物はシクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接及び非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の溶解度、溶出速度、生体内利用性及び／又は安定性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形及び投与経路に有用である。薬物との直接複合体化のほかにも、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもできる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最も普通に使用されており、適切な例が、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１５５】
本明細書中で、治療というときには、治癒的、対症的及び予防的治療が含まれることは理解されるであろう。
従って、本発明は以下のことを提供する。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物；
（ii）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の製造法；
（iii）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物；
（iv）医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖ）Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を有する医薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（vi）抗炎症薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（vii）呼吸器疾患治療用の医薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（viii）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる（vii）における使用；
（ix）敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒用の医薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用；
（ｘ）ヒトを含む哺乳動物をＡ２ａ受容体アゴニストで治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（xi）ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（xii）ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（xiii）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる（xii）における方法；
（xiv）ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒のための方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法；
（xv）本明細書中に開示したある種の新規中間体。
【０１５６】
以下の実施例及び製造例中、“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを、“ＤＭＳＯ”は、ジメチルスルホキシドを、“ＴＬＣ”は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１５７】
以下の実施例で、式（Ｉ）の化合物の製造法を示す。
実施例１
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化７３】
【０１５９】
【数１】
Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６０】
【化７４】
【０１６１】
【数２】
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６２】
【化７５】
【０１６３】
【数３】
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシ メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６４】
【化７６】
【０１６５】
【数４】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６６】
【化７７】
【０１６７】
【数５】
Ｎ−（２−｛［（｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６８】
【化７８】
【０１６９】
【数６】
Ｎ−（２−｛［（｛２−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７０】
【化７９】
【０１７１】
【数７】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７２】
【化８０】
【０１７３】
【数８】
以下の表にまとめた実施例の化合物は、適当なアミンとイミダゾリドの出発物質を用い、実施例１と同様の方法によって製造した。
【０１７４】
表１に化合物の構造を、表２に各化合物の分析データを示す。
表１中の“ｎ−Ｂｕ”という用語は、ｎ−ブチルを意味する。
実施例１３、２４及び２５の出発物質のイミダゾリドは、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，８８，３５（１９５７）の記載に従って製造できる。
【０１７５】
実施例１４及び２６の出発物質のイミダゾリドは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１１，１２０５（１９９６）の記載に従って製造できる。
【０１７６】
実施例１５の出発物質のイミダゾリドは、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，６４８，７２（１９６１）の記載に従って製造できる。
【０１７７】
【表１】
【表２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛（３Ｒ）−３−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピロリジニル｝−カルボニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０１７９】
【化８１】
【０１８０】
【数９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛（３Ｓ）−３−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピロリジニル｝−カルボニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０１８１】
【化８２】
【０１８２】
【数１０】
６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８３】
【化８３】
【０１８４】
【数１１】
６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８５】
【化８４】
【０１８６】
【数１２】
６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８７】
【化８５】
【０１８８】
【数１３】
６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８９】
【化８６】
【０１９０】
【数１４】
４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］安息香酸
【０１９１】
【化８７】
【０１９２】
【数１５】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１９３】
【化８８】
【０１９４】
【数１６】
【０１９５】
以下の製造例で、前記実施例に使用したある種の中間体の製造法を示す。
製造例１
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０１９６】
【化８９】
【０１９７】
【数１７】
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９８】
【化９０】
【０１９９】
【数１８】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２００】
【化９１】
【０２０１】
【数１９】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２０２】
【化９２】
【０２０３】
【数２０】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ ラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２０４】
【化９３】
【０２０５】
【数２１】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２０６】
【化９４】
【０２０７】
【数２２】
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２０８】
【化９５】
【０２０９】
【数２３】
メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２１０】
【化９６】
【０２１１】
【数２４】
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２１２】
【化９７】
【０２１３】
【数２５】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２１４】
【化９８】
【０２１５】
【数２６】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド
【０２１６】
【化９９】
【０２１７】
【数２７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２１８】
【化１００】
【０２１９】
【数２８】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２２０】
【化１０１】
【０２２１】
【数２９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２２２】
【化１０２】
【０２２３】
【数３０】
メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２２４】
【化１０３】
【０２２５】
【数３１】
メチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２２６】
【化１０４】
【０２２７】
【数３２】
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２２８】
【化１０５】
【０２２９】
【数３３】
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３０】
【化１０６】
【０２３１】
【数３４】
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３２】
【化１０７】
【０２３３】
【数３５】
２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２３４】
【化１０８】
【０２３５】
【数３６】
２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン
【０２３６】
【化１０９】
【０２３７】
【数３７】
Ｎ−［ ２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダ ゾール−１−カルボキサミド
【０２３８】
【化１１０】
【０２３９】
【数３８】
Ｎ−イソプロピルシクロペンタンアミン
【０２４０】
【化１１１】
【０２４１】
【数３９】
［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル
【０２４２】
【化１１２】
【０２４３】
【数４０】
Ｎ 1 −シクロペンチル−Ｎ 1 −イソプロピル−１，２−エタンジアミン
【０２４４】
【化１１３】
【０２４５】
【数４１】
Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２４６】
【化１１４】
【０２４７】
【数４２】
［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル
【０２４８】
【化１１５】
【０２４９】
【数４３】
Ｎ 1 −シクロヘキシル−Ｎ 1 −イソプロピル−１，２−エタンジアミン
【０２５０】
【化１１６】
【０２５１】
【数４４】
Ｎ−｛２−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２５２】
【化１１７】
【０２５３】
【数４５】
Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０２５４】
【化１１８】
【０２５５】
【数４６】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２５６】
【化１１９】
【０２５７】
【数４７】
トランス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ） カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２５８】
【化１２０】
【０２５９】
【数４８】
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６０】
【化１２１】
【０２６１】
【数４９】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６２】
【化１２２】
【０２６３】
【数５０】
Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６４】
【化１２３】
【０２６５】
【数５１】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−（４−ピペリジニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６６】
【化１２４】
【０２６７】
【数５２】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６８】
【化１２５】
【０２６９】
【数５３】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２７０】
【化１２６】
【０２７１】
【数５４】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸
【０２７２】
【化１２７】
【０２７３】
【数５５】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２７４】
【化１２８】
【０２７５】
【数５６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］− ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２７６】
【化１２９】
【０２７７】
【数５７】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア
【０２７８】
【化１３０】
【０２７９】
【数５８】
Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア
【０２８０】
【化１３１】
【０２８１】
【数５９】
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジニル］ウレア
【０２８２】
【化１３２】
【０２８３】
【数６０】
Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジニル］ウレア
【０２８４】
【化１３３】
【０２８５】
【数６１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８６】
【化１３４】
【０２８７】
【数６２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８８】
【化１３５】
【０２８９】
【数６３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２９０】
【化１３６】
【０２９１】
【数６４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２９２】
【化１３７】
【０２９３】
【数６５】
ベンジル２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカルバメート
【０２９４】
【化１３８】
【０２９５】
【数６６】
ベンジル２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカルバメート
【０２９６】
【化１３９】
【０２９７】
【数６７】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア
【０２９８】
【化１４０】
【０２９９】
【数６８】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ウレア
【０３００】
【化１４１】
【０３０１】
【数６９】
ベンジル４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【０３０２】
【化１４２】
【０３０３】
【数７０】
ベンジル４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］ベンゾエート
【０３０４】
【化１４３】
【０３０５】
【数７１】
Ｎ−［２−（ジブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３０６】
【化１４４】
【０３０７】
【数７２】
Ｎ−｛２−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３０８】
【化１４５】
【０３０９】
【数７３】
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１０】
【化１４６】
【０３１１】
【数７４】
Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１２】
【化１４７】
【０３１３】
【数７５】
Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１４】
【化１４８】
【０３１５】
【数７６】
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１６】
【化１４９】
【０３１７】
【数７７】
エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３１８】
【化１５０】
【０３１９】
【数７８】
エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２０】
【化１５１】
【０３２１】
【数７９】
エチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２２】
【化１５２】
【０３２３】
【数８０】
エチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２４】
【化１５３】
【０３２５】
【数８１】
エチル９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２６】
【化１５４】
【０３２７】
【数８２】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
【０３２８】
【化１５５】
【０３２９】
【数８３】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
【０３３０】
【化１５６】
【０３３１】
【数８４】
エチル９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３３２】
【化１５７】
【０３３３】
【数８５】
９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸
【０３３４】
【化１５８】
【０３３５】
【数８６】
９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０３３６】
【化１５９】
【０３３７】
【数８７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカーバーメート
【０３３８】
【化１６０】
【０３３９】
【数８８】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］ウレアジヒドロクロリド
【０３４０】
【化１６１】
【０３４１】
【数８９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニ ル］ウレア
【０３４２】
【化１６２】
【０３４３】
【数９０】
実施例１〜３５の化合物の生物活性を、（国際出願明細書）５１及び５２ページに記載の方法によって試験し、いずれもＩＣ50が１００ｎＭ未満であることが判明した。
Claims (48)
- 式：
Ｒ1は、１又は２個のフェニル置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニルはＣ1−Ｃ6アルキル又はハロで置換されていてもよく；
（Ａ）Ｒ2はＨであり、Ｒ15はＨであり、そしてＸは（ｉ）非分枝Ｃ2−Ｃ3アルキレンであるか、又は（ii）式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１である｝の基のいずれかである、又は、
（Ｂ）Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはピペリジン−４−イルであり、又は、
（Ｃ）Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはピペリジン−４−イルであり；
Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、
（ａ）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、またはピペリジン−４−イルで、それぞれベンジル又はピリジルで置換されていてもよく、又は
（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13、又は
（ｄ）Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり；
Ｒ8は、（ｉ）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれは環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよく、又は
（ii）ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、またはベンジルであり、
Ｒ13は、（ａ）−ＣＯ2Ｈまたは−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14で置換されていてもよいフェニルであるか、又は（ｂ）ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、またはピペリジン−４−イルで、それぞれはベンジルで置換されていてもよく；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｙは、ＣＯである］の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ1が、ジフェニルエチル、ビス（３−メチルフェニル）エチル又はビス（３−クロロフェニル）エチルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ1が、２，２−ジフェニルエチル、２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル又は２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチルである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ1が２，２−ジフェニルエチルである、請求項３に記載の化合物。
- Ｒ2がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ15がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｘが、１，２−エチレン又は１，３−プロピレンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｘが１，２−エチレンである、請求項７に記載の化合物。
- Ｒ2がＨ、Ｒ15がＨ、そしてＸが１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１である｝の基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ2がＨ、Ｒ15がＨ、そしてＸが１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は式：
−（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p−
｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０、ｐは０である｝の基である、請求項９に記載の化合物。 - Ｒ2がＨ、Ｒ15がＨ、そしてＸが１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は１，４−シクロへキシレンである、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ2がＨ、Ｒ15がＨ、そしてＸが１，２−エチレンである、請求項１１に記載の化合物。
- Ｒ15がＨであり、Ｒ2及びＸが、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表し、それぞれはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ15がＨであり、Ｒ2及びＸが、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表している、請求項１３に記載の化合物。
- Ｒ2がＨであり、Ｒ15及びＸが、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表し、それぞれはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ2がＨであり、Ｒ15及びＸが、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表している、請求項１５に記載の化合物。
- Ｒ3がＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ4が、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、それぞれはベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルで置換されていている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ4が、ピリジン−２−イルで置換されたピペリジン−４−イルである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｒ4が、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルである、請求項１９に記載の化合物。
- Ｒ4が、−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ4が、−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ8である、請求項２１に記載の化合物。
- Ｒ4が、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ4が、−ＣＨ2Ｒ13又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13である、請求項２３に記載の化合物。
- Ｒ4がＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ4がシクロヘキシルである、請求項２５に記載の化合物。
- Ｒ5が、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ5が−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3である、請求項２７に記載の化合物。
- Ｒ 8 が、（ｉ）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれは環炭素原子上でＣ 1 −Ｃ 6 アルキルで置換されていてもよく、又は（ ii ）ＮＲ 11 Ｒ 12 である、請求項２１又は２２に記載の化合物。
- Ｒ8が、ピペリジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルであり、それぞれは環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい、請求項２９に記載の化合物。
- Ｒ8が、ピペリジン−１−イル、４−イソプロピルピペリジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルである、請求項３０に記載の化合物。
- Ｒ8がＮＲ11Ｒ12であり、ＮＲ11Ｒ12は、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）又はＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ベンジル）である、請求項２９に記載の化合物。
- ＮＲ11Ｒ12が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ又はＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノである、請求項３２に記載の化合物。
- Ｒ11がＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ12がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルである、請求項２９に記載の化合物。
- Ｒ11がイソプロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ12がイソプロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はベンジルである、請求項３４に記載の化合物。
- Ｒ13が、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14又は−ＣＯ2Ｈで置換されていてもよいフェニルであるか、又は、それぞれベンジルで置換されていてもよいピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピペリジン−４−イルである、請求項２３又は２４に記載の化合物。
- Ｒ13が、フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−カルボキシフェニル又は１−ベンジルピペリジン−４−イルである、請求項３６に記載の化合物。
-
- 化合物が、６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
- 化合物が、４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］安息香酸又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物［式中、ＹはＣＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15及びＸは請求項１に定義の通り］の製造方法であって、式：
- 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物［式中、ＹはＣＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15及びＸは請求項１に定義の通り］の製造方法であって、式：
- 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物［式中、ＹはＣＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15及びＸは請求項１に定義の通り］の製造方法であって、式：
- 式：
- 式：
- 式：
- 式：
- ９−｛（３ａＲ、４Ｒ、６Ｓ、６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド。
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