TWI227240B - 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives - Google Patents

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TWI227240B
TWI227240B TW090113146A TW90113146A TWI227240B TW I227240 B TWI227240 B TW I227240B TW 090113146 A TW090113146 A TW 090113146A TW 90113146 A TW90113146 A TW 90113146A TW I227240 B TWI227240 B TW I227240B
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Simon John Mantell
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Description

1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關嘌呤衍生物。特別是，本發明有關2 -胺羰基- 9 Η -嘌呤衍生物及該衍生物之製法、製法中所 用的中間物、含該化合物之組成物及其用途。 本發明之衍生物爲人類腺苷A 2 a受體之選擇性的官 能性激動劑，可於特別是呼吸道疾病的治療上用作爲消炎 劑。 腺苷是普遍存在的分子，對哺乳動物之調節代謝作用 扮演著重要的角色。腺苷分別作用於許多表面受體而產生 多種反應。腺苷受體的分類已顯示至少存在有4種亞型： A 1、A 2 a、A 2 b和A 3。已經報導刺激人領嗜中性 白血球表面上的腺苷A 2受體具有抑制一定範圍之嗜中性 白血球功能的潛力。活化的嗜中性白血球會經由釋放反應 性氧物質（例如過氧化物（〇2 ~ ))和顆粒產物（例如人 類嗜中性白血球彈性蛋白酶（Η N E ))至其他炎性介質 中而傷害肺部組織。此外，活化的嗜中性白血球進行重新 (de novo )合成作用及釋出花生四烯酸酯產物例如白三烯 素B 4 ( L T B 4 ) 。L T B 4爲一種有潛力的化學吸引劑 ’可補充新的嗜中性白血球至發炎位置，然而釋出的0 2 _ 和Η N E對肺細胞外基質有不良的影響。調節許多種上述 的反應（0 2 和L Τ Β 4 / Η Ν Ε釋放及細胞黏著）之 A 2受體亞型定爲A 2 a。調節其他作用的A 2亞型（ A 2 a或A 2 b )仍有待進一步地確認。 A 2 a受體之選擇性激動劑活性認爲比非選擇性腺苷 受體激動劑提供更大的治療利益，因爲與其他的亞型間之 本、紙適用中ίϊ家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐）'一 ^^裝 ^ 訂.— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 交互作用與動物模式和人類組織硏究中肺所生成的不良影 響有關，例如當以吸入的腺苷挑戰時所產生之喘息性枝氣 管狹窄，但不是非喘息性枝氣管狹窄。此反應至少一部份 是由於A 1受體亞型的活化。A 1受體的活化亦促進嗜中 性白血球對內皮細胞的趨化性和黏著性，如此而導致肺受 損。此外，許多患有呼吸性疾病的患者將同時投服以/3 2 -激動劑，而於動物硏究中在負向地與腺苷酸環化酶偶合之 異丙去甲腎上腺素和腺苷受體間亦已顯現出副作用。經由 腺苷A 2 b受體的活化可促進人類肥大細胞的脫粒作用， 因此對腺苷A 2 b受體具有選擇性亦是有利的。 吾人目前驚訝地發現本發明之嘌呤衍生物可抑制嗜中 性白血球的功能且爲腺苷A 2 a受體之選擇性激動劑。其 對腺苷A 3受體亦具有激動劑活性。本發明之化合物可用 於治療任何與腺苷A 2 a受體激動劑有關的疾病。其可用 於治療與由白血球（例如嗜中性白血球、嗜酸性白血球、 嗜鹼性白血球、淋巴球、巨噬細胞）誘發的組織傷害有關 的疾病。其可作爲消炎劑而用於治療呼吸道疾病，例如成 人呼吸窘迫徵候群（A R D S )、枝氣管炎、慢性枝氣管 炎、慢性阻塞性肺病、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫、枝 氣管擴張症、慢性鼻竇炎和鼻炎。本發明之化合物亦可用 於治療敗血性休克、雄性勃起功能障礙、雄性因素不孕症 、雌性因素不孕症、高血壓、中風、癲癇、大腦局部缺血 、末稍血管疾病、局部缺血後再灌流傷害、糖尿病、類風 濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 5 - ^wi ^ ^IT. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 B7 五、發明説明（3 ) 濕瘆、潰瘍性結腸炎、C r 〇 h n s氏病（局部迴腸炎）、炎性 腸症、幽門螺桿菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎、因非類 固醇消炎藥所引發的胃腸道受損或精神失調症，或用於傷 口的癒合。 是故，本發明之第一體系提供一種如下式所示之化合 物 ,R1 HN 一
R——Ν R——Ν 4ηΛ I ------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R1是H'Ci — C6烷基或芴基，該岭廿βι 6知基任 意地爲1或2個分別選自苯基和萘基之取代基所$ π _ 苯基和萘基任意地爲C 1 一 C 6烷基、C 1 一 C 6恰^ b Μ氧基、鹵 基或氰基所取代； (A) R2 是 Η 或 C!— C6 烷基，1^15是1^ 现C 1 — C6院基，及X是（i )無支鏈的C2 - C3伸|完其1 ^ 而其 可任意地爲C 1 — C 6院基或C 3 - C 8環院基所取代^ 11)如下式所示之基團： (C Η 2 )
W (C Η 2 ) ρ - 其中w是c 5 - c 7伸環烷基，而其可任意地爲c i 费 或 C 6烷 基所取代 是0或1，及P是0或1，或
1227240 A7 B7 五、發明説明（4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (B) R15是Η或Ci—Ce烷基，及R2和X與所相 連的氮原子一起形成氮雜環丁烷一 3 -基、吡咯烷〜3〜 基、|派症一 3 -基、哌d定一 4 一基、高哌ti定一 3 -基或高 哌啶一 4 一基，而其可分別任意地爲C i 一 C 6烷基所取代 ，或 (C ) R 2是Η或C i 一 C 6烷基，R 1 5和X與所相連 的氮原子一起形成氮雜環丁烷一 3 -基、吡咯烷一 3 -基 、喊卩定一 3 -基、脈卩定一 4 一基、局喊卩定一 3 -基或高脈 啶一 4 一基，而其可分別任意地爲C i 一 C 6烷基所取代； 或者，R 3和R 4與所相連的氮原子一起形成氮雜環丁 烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高_啶基或高哌嗪基 ，而其環上氮或碳原子分別可任意地爲C : 一 C 6院^ ^ C 3 - C 8環烷基所取代且其不與環上氮原子相鄰之環上碳 原子可分別任意地爲一 N R 6 R 7所取代； 或者，R3是H、Cl— C6烷基、c3 - Csfek基或 苄基，R 4是氮雜環丁烷一 3 —基、吡咯烷一 3 一基、呢口疋 —3 —基、哌啶—4 —基、高哌啶—3 —基或咼哌11疋—4 一基，而其可分別任意地爲C i 一 C 6烷基、c 3 基、苯基、苄基或h e t所取代，或 (C 2 - C 6伸烷基）
—(C
C ：IT. I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 8環烷
R 或
c 6伸烷基）一 R
C 6烷基或C 或 C 8環烷基；
R5 是 CH2〇H 或 CONR
R R 6和R 7分別各是Η或C i 一 C 6烷基，或與所相連的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 A7 B7 五、發明説明（5 ) 氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，而該 氮雜環丁烷基、吡咯烷基和哌啶基可分別任意地爲C : -C 6烷基所取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 8是（1 )氮雜環丁烷一 1 一基、吡咯烷一 1 一基、 哌啶一 1 一基、嗎啉一 4 一基、哌嗪一 1 一基、高哌啶一 1 一基、高哌嗪一 1 一基或四氫異喹啉一 1 一基，而其環 上碳原子可分別任意地爲C i 一 C 6烷基、C 3 — C 8環烷基 、苯基、C i 一 C 6烷氧基一（c i 一 C 6 )烷基、 R9R9N — (Ci—Ce)烷基、氟—（Ci— c6)烷基 、一c〇N R 9 R 9、一 c〇〇R 9或C 2 — C 5烷醯基所取 代，而其不與環上氮原子相鄰之環上碳原子任意地爲氟 —(Ci—Ce)烷氧基、鹵基、一 OR9、氰基、 一 S (〇）mR10——NR9R9——S〇2NR9R9、 一 N R 9 C〇R 1 ◦或一 N R 9 S〇2 R 1 ◦所取代，及該哌嗪 一 1 一基和高哌嗪—1 一基之不與C 2 - C 6伸烷基相鄰之 環上氮原子可任意地爲C 1 一 C6院基、苯基、C 1 一 C6院 氧基—（C2— C6)院基、R9R9N — (C2— C6)院 基、截—（Cl 一 C6)院基、C2 - C5院釀基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —C〇〇R10、c3-C8 環烷基、一S〇2R10、 —S〇2NR9r9或—c〇NR9R9所取代，或 (i i ) N R 1 1 R 1 2 ; R9是H'Ci—Cs烷基、C3— C8環烷基或苯基； R1Q是Ci—Cs烷基、C3 - C8環烷基或苯基； R]1是H、Ci — c6烷基、C3 — C8環烷基或苄基 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297&釐 1 - 8 -"" 1227240 Μ _ Β7 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R12是H、Ci— C6烷基、C3—C8環烷基、苯基 、苄基、氟一（Ci — Ce)烷基、一 C〇NR9r9、 —COOR1。、c2— 〇5烷醯基或—S〇2Nr9R ， R 1 3是（a )苯基、吡啶一 2 —基、吡啶一 3 一基或 吡D定—4 一基，而其可任意地爲C 1 一 C 6院基、C 1 C 6 烷氧基、一（C^— C3伸烷基）一（Cl— C6烷氧基）、 鹵基、氰基、一 （Ci — c3伸烷基）—CN、一 c〇2H 、一（Ci— C3 伸烷基）一 COaH、一 C〇2 — c6 烷基）、一 （Ci—Cs 伸烷基）—c〇2(Cl 一 C6 烷基）、—（c i — c 3 伸烷基）一 N R i 4 R 1 4、 —C〇NR14R14 或—（Ci — Cs 伸烷基）一 C〇N R 1 4 R 1 4所取代，或（b )氮雜環丁烷一 2 一基、 氮雜環丁烷一 3 -基、吡咯烷一 2 一基、吡略烷一 3 一基 、哌啶一 2 —基、哌啶一 3 —基、哌啶一 4 一基、咼哌啶 一 2 -基、高哌啶一 3 -基或高_啶一 4 一基，而其可分 別任意地爲C i 一 c 6烷基、C 3 - C 8環烷基、苯基、爷基 或h e t所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1 4是Η或任意地爲環丙基所取代之c 1 一 C 6烷基， m是〇、1或2 ; Y 是 C〇、CS、S〇2 或 C 二 N (CN);及 R 4和R 1 3的定義中所用之、' h e t 〃是經C 一連結 之4至6員雜環，其具有1至4個丨哀氣雜原子或者具有1 或2個環氮雜原子和1個環氧雜原子或1個環硫雜原子， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 而其可任意地爲Ci— Ce院基、C3— C8環院基、Ci 一 C 6烷氧基、C 3 - C 8環烷氧基、羥基、酮基或鹵基所取 代。 本發明之第二體系提供一種如下式所示之化合物： /R1
HN
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中 . R1是Η、Ci — C6院基或荀基’該Ci—C6院基任 意地爲1或2個分別選自苯基和萘基之取代基所.取代，該 苯基和萘基任意地爲Ci—C6烷基、Ci—Ce烷氧基、鹵 基或氰基所取代； R2是Η或Ci—Ce烷基； 或者，R 3和R 4與所相連的氮原子一起形成氮雜環丁 烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基 ，而其環上氮或碳原子分別可任意地爲C i - C 6烷基或 C 3 - C 8環烷基所取代且其不與環上氮原子相鄰之環上碳 原子可分別任意地爲一 N R 6 R 7所取代； 或者’ R 3是Η、Cl — C6院基、C3— Cs環院基或 苄基，R 4是氮雜環丁烷一 3 —基、吡咯烷一 3 -基、哌啶 -3 —基、哌啶—4 —基、高哌啶一 3 -基或高哌啶一 4 -装-- C请先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)
、1T .豐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 「1〇 - 1227240 A7 ___ B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一基，而其可分別任意地爲C 1 一 C 6烷基、C 3 - C 8環烷 基、苯基、苄基或h e t所取代，或 —(C2— C6伸烷基）—R8，或 —(C i — C 6 伸烷基）—R 1 3 ; R5 是 CH2〇H 或 C〇NR14R14 ; R 6和R 7分別各是Η或C i — C 6烷基，或與所相連的 氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，而該 氮雜環丁烷基、吡咯烷基和哌啶基可分別任意地爲C i -C 6烷基所取代； R8是（i )氣雑ί哀丁院一 1 —基、吼略院一 1 —基、 哌陡一 1 —基、嗎啉一 4 一基、_嗉一 1 一基、高哌D定一 1 一基、高哌嗪一 1 —基或四氫異喹啉—1 一基，而其環 上6灰原子可分別任意地爲C 1 一 C 6院基、C 3 - C 8環院基 、苯基、Ci—Ce烷氧基—（Ci— c6)烷基、 R R9N — (Ci—C6)院基、M — (Ci— C6)院基 、一 C〇NR9R9、一 C〇〇R9或c2— c5烷醯基所取 代，而其不與環上氮原子相鄰之環上碳原子任意地爲氟-(Ci— C6)院氧基、鹵基、一OR9、氰基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —S (〇）mR10、一 NR9R9、一 S〇2NR9R9、 —N R 9 C〇R 1 0或一 N R 9 S〇2 R 1 0所取代，及該卩成嗪 —1 一基和高哌嗪一 1 一基之不與C 2 - C 6伸烷基相鄰之 環上氮原子可任意地爲Ci 一 C6烷基、苯基、Ci— C6院 氧基—（C2— c6)烷基、R9R9N — (C2— C6)院 基、氟—（Cl—C6)院基、Cz— C5院醯基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1227240 A7 B7
五、發明説明（9 ) 一 C 〇〇 R 1 0 、 C C 8環院基 —S〇2NR9R9或一C〇NR9R9所取代’或 (iONR11!^12; R9是H、Ci— C6烷基、C3 - C8環院基或苯基 _ C 8環烷基或苯基；
R
是Cl — C6院基、C
R
是Η 、C
C 6院基、C C 8環院基或；基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12是H、Cl — c6烷基、C3 - C8環烷基、苯基 、苄基、氟一（Ci— C6)烷基、一 c〇nr9r9、 —C Ό 〇 R 1 ◦、C 2 — C 5 烷醯基或一 S 〇 2 N R 9 R 9 ; R 1 3是苯基、吡啶—2 —基、吡啶一 3 —基或吡陡一 4 一基，而其可任意地爲Ci—Ce烷基、Cl 一 Ce院氧基 、鹵基或氰基所取代； R 1 4是Η或任意地爲環丙基所取代之c 1 一 c 6烷基； R15是11或（：1— C6烷基； m是〇、1或2 ; X是無支鏈的C 2 - C 3伸烷基，而其可任意地爲C i 一 C 6烷基或C 3 - C 8環烷基所取代； Y 是（：〇、03、8〇2或（：=1^(〇1^):及 R 4的定義中所用之h e t 〃是經C 一連結之4至6 員雜環，其具有1至4個環氮雜原子或者具有1或2個環 氮雑原子和1個環氧雜原子或1個環硫雜原子，而其可任 意地爲C ί 一 C 6烷基、C 3 - C 8環烷基、C i — C 6烷氧 基、C 3 - C 8環烷氧基、羥基、酮基或鹵基所取代。 ------------^--Γ---、玎----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 _______B7 ____ 五、發明説明（10 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述定義中，鹵基意指氟、氯、溴或碘。且含有所需 的碳原子數之烷基、伸烷基、烷醯基和烷氧基，除非特別 指明，可爲支鏈或直鏈。烷基的例子包含甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。 烷氧基的例子包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基 、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。烷醯 基的例子包含乙醯基和丙醯基。伸烷基的例子包含伸甲基 、1 ，1—伸乙基、1 ，2 —伸乙基、1 ’ 3 —伸丙基和 1 ，2 -伸丙基。環烷基的例子包含環丙基、環丁基、環 戊基、環己基和環庚基（亦可適用於對應之環烷氧基的例 子）。伸環院基的例子包含伸環戊基、伸環己基和伸環庚 基。& h e t 〃可爲芳族或部份或全飽和者，'' C 一連結 〃意指利用環碳原子與鄰近基團相鍵結。'' h e t 〃的例 子包含吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑 基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠 嗪基和吡嗪基。 式（I )所示之化合物之藥學上可接受之鹽包含其酸 加成鹽和鹼鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適合的酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸所形成，其 例子包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、順丁烯二酸鹽 、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸 鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸 鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯酸酸鹽、雙羥萘酸鹽、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 13 - 1227240 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（11 ) 己一酸鹽和xinafoate ( 1 —經基—2 —萘酸鹽）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合的鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼所形成，其例子 包含鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅和二乙醇胺鹽。 適合的鹽之總論參見 Berge et al，J. Pharm. Sci., 66, 1-19， 1977 。 式（I )所示之化合物及其鹽之藥學上可接受之溶劑 化物包含其水合物。 本發明之化合物及其鹽的範圍亦包含其多晶型物和放 射標記的衍生物。 式（I )所示之化合物可含有一或多個額外之不對稱 碳原子，因此其可以二或多種立體異構物的形式存在。本 發明包含式（I )所示之化合物之個別的立體異構物，及 適當的話，其個別的互變異構體，及其混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 非鏡像異構物之分離可經由利用例如分步結晶、層析 或Η P L C等傳統的技術分離式（I )所示之化合物或其 適合鹽或衍生物之立體異構混合物而達成。式（I )所示 之化合物之個別的鏡像異構物亦可根據所需由對應之光學 純質中間物製備，或經由使用適合的對掌性載體而以例如 Η P L C法解析其對應的消旋物而獲致，或經由以分步結 晶法分離由對應的消旋物與適合之光學活性酸或鹼反應所 形成之非鏡像異構鹽而獲致。 較佳的是，R 1是任意地爲1或2個苯基取代基所取代 iCi— C6烷基，而該苯基可任意地爲Ci—C6烷基或鹵 基所取代。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 _ 1227240 Α7 Β7 L、發明説明（12) _交佳的是，R 1是任意地爲1或2個苯基取代基所取代
之C 1 ^ C 6烷基，而該苯基可任意地爲甲基或氯所取代。 較佳的是，R 1是任意地爲1或2個苯基取代基所取代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
之C L 1〜C 6烷基。 較佳的是，R 1是爲1或2個苯基取代基所取代之C i ~ C 6烷基，而該苯基可任意地爲甲基或氯所取代。 較佳的是，R 1是爲1或2個苯基取代基所取代之C i C δ院基。 較佳的是，R 1是爲2個苯基取代基所取代之C i -C 6垸基，而該苯基可任意地爲甲基或氯所取代。 較佳的是，R 1是爲2個分別選自苯基、3 -甲基苯基 # 3〜氯苯基之取代基所取代的c 1 一 c 6烷基。 較佳的是，R 1是爲2個苯基取代基所取代之C χ -C 6院基。 較佳的是，R1是二苯乙基、雙（3 —甲苯基）乙基或 雙（3 —氯苯基）乙基。 較佳的是，R 1是二苯乙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的是，R1是2，2 —二苯乙基、2，2 —雙（3 一甲苯基）乙基或2，2 —雙（3 —氯苯基）乙基。 較佳的是，R 1是2，2 -二苯乙基。 較佳的是，R 2是Η。 較佳的是，R 1 5是Η。 較佳的是，X是1，2 -伸乙基或1，3 —伸丙基。 較佳的是，X是1 ，2 —伸乙基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 15 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 較佳的是，R2是H、R15是H、及X是1 ，2 —伸 乙基、1，3 —伸丙基或如下式所示之基團： —(C Η 2 ) η - W - ( C Η 2 ) ρ - 其中W是c5 — C7伸環烷基，η是0或1 ’及？是〇 或1。 較佳的是，R 2是Η、R 1 5是η、及X是1 ，2 一伸 乙基、1，3 —伸丙基或如下式所示之基團： —(CH2) n— W — (CH2 ) ρ — 其中W是c5— c7伸環烷基，η是0，及^)是〇。 較佳的是，R2是Η、R15是Η、及X垦1，2 -伸 乙基、1，3 —伸丙基或1，4 一伸環己基。 較佳的是，R 2是Η、R 1 5是η、及X是1 ，2 —伸 乙基、1，3 —伸丙基或反式一 1，4 一伸瓌S基。 較佳的是，R 2是Η、R 1 5是η、及X是1 ’ 2 —伸 乙基。 較佳的是，R 1 5是Η，且R 2和X與所相連結的氮原 子一起形成3 —吡咯烷基或3 -或4 一哌啶基’而其可分 別任蒽地爲C 1 一 C 6院基所取代。 車父佳的是，R 1 5是Η，且R 2和X與所相連結的氮原 子一起形成3 -吡咯烷基或4 -哌啶基，而其可分別任意 地爲C i 一 C 6烷基所取代。 較佳的是，R 1 5是Η，且R 2和X與所相連結的氮原 子一起形成3 —吡咯烷基或3 —或4 一哌啶基。 較佳的是，R 1 5是Η，且r 2和X與所相連結的氮原 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) Α4規格（210Χ2^ϋ ' ---------φ-批衣----r---IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240
較佳的是，R 2是Η，且R 和 咯烷基或 A7 B7 五、發明説明（14 ) 子一起形成3 -吡咯烷基或4 一哌啶基。 較佳的是，R 1 5是Η，且r 2和X與所相連結的氮原 子一起形成（3 R ) -吡咯烷基或4 一哌啶基。 聿父佳的是，R 2是Η，且R 1 5和X與所相連結的氮原 子一起形成3 -吡咯烷基或3 -或4 一哌啶基，而其可分 別任意地爲C 1 一 C 6烷基所取代。 X與所相連結的氮原 子一起形成3 -吼略院基或4 一哌卩定基，而其可为別任思 地爲C i 一 C 6烷基所取代。 較佳的是，R 2是Η，且R 1 5和X與所相連結的氮原 子一起形成3 -吡咯烷基或3 -或4 一 _啶墓。 較佳的是，R 2是η，且R 1 5和X與所相連結的氮原 子一起形成3 -吼略院基或4 —哌D定基。 較佳的是，R 2是Η，且R 1 5和X與所相連結的氮原 子一起形成（3 R ) -吡咯烷基、（3 S ) 一 4 一哌啶基 較佳的是，R 3是Η I--------0-¾衣--I----、玎------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的是，R 4是哌啶一 3 -基或哌啶 —4 —基，而其 所取代。 一 4 一基，而其 3 —基或吡 可分別任意地爲苄基或如上所定義之h e 較佳的是，R 4是哌啶一 3 -基或_啶一 基、吡啶 、口比啶一 3 —基或 -C 8環院 可分別任怠地爲；基、D[t卩定一 2 啶一 4 一基所取代，而該吡啶一 2 -基 口比D定一 4 一基分別任意地爲C 1 一 C 6院基 基、Ci— C6烷氧基、C3 - C8環烷氧
C 、羥基、酮基或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 1227240 A7 B7 五、發明説明（15 ) 鹵基所取代。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的是，R 4是_ D定一 3 -基或D辰D定一 4 一基’而其 分別爲苄基、吡啶一 2 —基、吡啶一 3 —基或吡啶一 4 一 基所取代。 較佳的是，R 4是_ D定一 3 -基或_ D定一 4 一基’而其 分別爲苄基所取代， 較佳的是，R 4是哌啶一 3 -基或哌啶一 4 一基，而其 分別爲吡啶- 2 -基所取代。 較佳的是，R 4是經吡啶—2 —基所取代之哌啶—4 一 基。 較佳的是，R 4是1 一苄基哌啶—4 一基。 較佳的是，R 4是1 一（吡啶—2 —基）哌啶一 4 一基 〇 較佳的是，R 4是一（C 2 - C 6伸烷基）一 R 8。 較佳的是，R 4是—C Η 2 C Η 2 R 8。 較佳的是，R 4是一（C : 一 C 6伸烷基）一 R 1 3。 較佳的是，R4 是—CH2R13 或—CH2CH2R13 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的是，R 4是C 3 - C 8環烷基。 較佳的是，R 4是環己基。 較佳的是，R5是一CH2〇H或一C〇NH (C! — C 6烷基）。 較佳的是，R5是一 CH2〇H或 -c〇nhch2ch3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 18 - 1227240 A7 B7 五 、發明説明（16 ) 較佳的是，R5是—C〇NHCH2CH3。 較佳的是，R 8是（i )氮雜環丁烷—1 一基、吡D各烧 1 '''基、卩底旋一 1 一基、嗎啉一 4 一基、_嗪一 1 高哌啶一 1 一基、高哌嗪一 1一基或四氫異喹啉〜 基 基’而其環上碳原子可分別任意地爲C 1 - C 6烷基所取代 ’及該哌嗪—1 一基和高哌D秦一 1 一基之不與c 2 — C 6 _ 院基相鄰之環上氮原子可任意地爲c i - C 6烷基所取代， 或（iijNR11!^12。 聿父佳的是’ R 8是爬D定一 1 一基或 基
，而其 較佳的是，R 8是哌啶-1 一基，而其環上碳原子可任 意地爲異丙基所取代。 較佳的是，R 8是哌啶—1 一基、4 一異丙基哌啶—1 一基或四氫異喹啉一1一基。 較佳的是，R 8是N R 1 1 R 1 2，其中N R 1 1 R 1 2 N (Cl — C6 院基）2、N (Cl—C6 院基）（C3—C ί哀院基）或N (Ci—C6院基）（爷基）。 較佳的是，R 8是N R Ϊ哀上碳原子可分別任意地爲C 1 - C 6院基所取代 是 I---------------IIT-------- 2f先閑讀背面之注意事項再填寫本頁)
R
其中N R 1 1 R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是 N，N -二異丙胺基、N，N -二正丁胺基、N—環戊基 異丙胺基、N -環己基一 N -異丙胺基或N —节基 -N --N — 較 較 較
異丙胺基。 佳的是，R 佳的是，R 佳的是，R 是Η或Ci — C6烷基。 是Cl— C6院基。 是異丙基或正丁基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1227240 A7 B7 五、發明説明（17 ) 較佳的是，R 1 2是Η、C i — C 6烷基、C 3 — C 8環 烷基或苄基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的是，R 1 2是c i 一 C 6烷基、C 3 - C 8環烷基 或苄基。 較佳的是，R 1 2是異丙基、環戊基、環己基或苄基。 較佳的是，R 1 3是任意地爲一（C i 一 C 3伸烷基）一 NR14R14或一 C〇211所取代之苯基，或者是_11定一 2 一基、哌啶一 3 -基或哌啶一 4 一基，而其可分別任意地 爲苄基所取代。 較佳的是，R 1 3是任意地爲 一 CH2N (CH2CH3) 2或一 〇〇2^1所取代之苯基， 或者是經；基所取代之_陡一 4 一基。 較佳的是，R 1 3是苯基、4 — ( N，N —二乙胺基） 甲苯基、4 一羧苯基或1 —苄基哌啶一 4 一基。 較佳的是，R 1 4是Η或C ! 一 C 6烷基。 較佳的是，R 1 4是Η或乙基。 較佳的是，Υ是C〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 20 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（18較佳的是， 5 f R3 X〆 、R4 是 YR 〇 Ύ" 、NHC〇NH〆
NHCONH^^^*N
iPr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H |
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t> H r、Ph W γ、Ph Y 'X'<i/">SVNHC〇NHCf· iPr
Y iri H | 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（19 ) j-j nBu 'X^^HCONH^^N-nBu 〇 〇 slHCONHCH0Ph iPr Y 〇 \^\/NHC〇NH\^N/iPr* 、iPr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y v NHCONHCH2CH2Ph 〇 Y 〇
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N(Et)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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〇 ^^^Nihconh- o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 22 - 1227240 Α7 Β7 五、發明説明（20 )
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iPr I 〇 Υ〇
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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丫 -NHCONHCH0Ph
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 23 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（21
N -C 〇 N 〇
iPr I,Ν. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 項再填· 裝_ NHCONH" 、iPr ，或 丫 〇
iPr 费 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NHCONH〆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 24 1227240 A7 B7 五、發明説明（22 ) 上述較佳基團中，、、E t 意指乙基，、' 1 p r 意 指異丙基，η B u 〃意指正丁基，及、、p h 〃意指苯基 〇 式（I )所示之化合物中之特別合宜的體系是下文實 施例中所例示者’特別是實例8和3 4所例示者，及其藥 學上可接受之鹽和溶劑化物。 式（I )所示之化合物可使用傳統的方法製備，例如 以下所例示的方法，其中，除非特別指明，R 1、R 2、 R 3、R 4、R 5、R 1 5、X和Y均係如前述之式（I )所 示之化合物中所定義者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
X R——N 〇^\ 〇 0H r2inh 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH (II) 與下式所示之化合物反應而製得 R 3 R 4 N C 〇 Z 1 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） -25 - 1 · 式（I )所示之化合物（其中γ是c〇）可經由令 2 下式所示之化合物： 1227240 A7 _ B7 _ 五、發明説明（23 ) 其中Z1是適合的離去基例如氯或1 Η -咪哩一 1 —基。 通常，化合物於適合的溶劑（例如甲苯、異丙醇或二 氯甲烷或其組合物）中’任意地在加熱條件（例如溶劑的 回流溫度）下反應。 式（I I I )所示之化合物可由傳統的方法製備。 式（I I )所示之化合物可由反應圖1所例示的步驟 製備。 I--------^|^裝---—訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -26 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（24 反應圖1
α
CI
CI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(VI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -27- 1227240 Α7 Β7 五、 發明説明（25 反應圖1 (續）
(XII 〇
8 〇
8 R1 >.....OH R5’ V (XIV) OH
)/ A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R 1 6是C i 一 C 4烷基，R 1 7是適合的保護基例如 四氫一 2 H —吡喃一 2 -基，R 1 8是適合的酯形成基例如 Ci 一 C6烷基或苄基，宜爲Ci— C4烷基，及R19和 R 2 ^分別各是適合的保護基例如乙醯基或苯甲醯基，或者 二者一起形成適合的保護基例如C i - C 6伸烷基，而其可 任意地爲苯基所取代，例如1 ，1 -二甲基伸甲基或苯基 伸甲基。 通常，當R17是四氫—2H —吡喃—2 —基時，式（ I V )所示之氯嘌呤是經n -保護的，其方法是與3，4 -二氫-2 Η —吡喃在適合的酸觸媒（例如對甲苯磺酸（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-28 - 1227240 A7 ____B7 五、發明説明（26 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P T s A )、苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸或 對甲苯磺酸吡錠鹽）的存在下於適合的溶劑（例如乙酸乙 酯、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲醯胺（DMF)、第三丁 基甲基醚、二異丙醚、四氫呋喃（THF )或乙腈）中在 〇 °C至溶劑的回流溫度下反應。反應宜在乙酸乙酯中在 p T S A的存在下及加熱的情況下進行。其他適合的保護 基R 1 7揭示於本文中所述之Greene的參考文獻中。 式（V )所示之化合物可經由與下式所示之化合物反 應而轉換成式（V I )所示之胺 R 1 N Η 2 (XVI)。 化合物係在適合的酸受質（例如三乙胺、4 -甲基嗎 啉或Ν -乙基二異丙胺）的存在下及於適合的溶劑（例如 甲醇、乙醇或異丙醇）中在室溫至溶劑的回流溫度下反應 。較佳的是，使用Ν -乙基二異丙胺和異丙醇及在回流的 情況下反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接著式（V I )所示之胺與硫醇鈉或鉀於適合的溶劑 (例如二甲亞砸（DMS〇） 、DMF或1 一甲基一2 — _略烷酮）中在室溫至溶劑的回流溫度下反應。反應條件 宜爲使用甲硫醇鈉或鉀於D M F中在1 〇 〇 °C的溫度下反 應。 接著所製得之式（V I I )所示之硫醚使用適合的氧 化劑（例如〇x〇ne (商標名）（過一硫酸鉀）、二甲基二環 氧乙烷 '間氯過苯甲酸或過乙酸）任意地在適合的鹼（例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐）-29 1227240 A7 ___ B7 五、發明説明（27 ) 如碳酸氫鈉）的存在下於適合的溶劑（例如水性丙酮或二 氯甲烷）中在室溫至50 °C下氧化成式（vi I I)所示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之硕。較佳的是，使用oxone (商標名）和碳酸氫鈉於水性 丙酮中在室溫下反應。 式（V I I I )所示之硕可經由與適合的氰化物源（ 例如氰化鉀、氰化鋅、氰化鈉或氰化銅）於適合的溶劑（ 例如D M S〇、D M F、1 —甲基—2 —吡略院酮、 T H F或乙腈）中在室溫至溶劑的回流溫度下反應而轉換 成式（I X )所示之腈。較佳的條件是使用氰化鉀於 DMF中在12 0°C下反應。 或者’式（V I )所示之氯嘌呤可使用適合的氰化物 源（例如截化鉀、截化_、気化鈉或氰化銅）於適合的溶 劑（例如D M F、D M S〇、1 —甲基一2 —吡硌烷酮、 T H F或乙腈）中任意地在適合的鈀觸媒（例如四（三苯 膦）鈀（0 )、醋酸鈀（I I )加上三苯膦、三（鄰甲苯 )膦、（R ) -或（S ) -或消旋的一 2，2 > —雙（二 苯膦基）一 1 ，1 / 一聯萘或1 ，1 > 一雙（二苯膦基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二茂鐵）的存在下及任意地在適合的鹼（例如三乙胺、4 -甲基嗎啉或Ν -乙基二異丙胺）的存在下在室溫至溶劑 的回流溫度下（任意地在加壓的情況下）反應而轉換成式 (I X )所示之腈。或者，反應可在令式（V I )所示之 氯嘌呤與氰化鈉或氰化鉀於適合的溶劑（例如D M S〇、 1 —甲基一 2 —吡咯烷酮或D M F )中在室溫至溶劑的回 流溫度下進行。較佳的是，反應在使用氰化鋅、三乙胺和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ：30 - 1227240 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 四（三苯膦）鈀（0)於DMF中在8〇 — 8 5°C及高氬 氣壓力下進行。 式（I X )所示之腈可在傳統的條件下去保護而得式 (X )所示之腈。例如，當R 1 7是四氫一 2 Η —吡喃一 2 -基時，去保護反應可在適合的酸（例如鹽酸、三氟醋酸 、硫酸、三氯醋酸、磷酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲擴酸 或樟腦磺酸）的存在下於適合的溶劑（例如可任意地含有 水之C i 一 C 4烷醇）中在高溫（例如溶劑的回流溫度）下 進行。在收拾反應的過程中，可利用水性鹼（例如氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀）將p Η調整至p Η 8至 ρ Η 1 1以形成式（X )所示之化合物的游離鹼。較佳的 條件是使用2 Μ鹽酸水溶液於乙醇中在室溫下處理，或者 使用三氟醋酸於水性異丙醇中在回流的條件下處理，及繼 之在收拾反應的過程中，以氫氧化鈉水溶液將ρ Η調整至 Ρ Η 9 - 1 0 · 5。 式（X )所示之腈可經由與C 1 一 C 4烷醇鈉或鉀於對 應的C i - C 4烷醇溶劑中任意地在高溫下反應以及在收拾 反應期間以酸處理而轉換成式（X I I )所示之酯。較佳 的是，使用甲醇鈉於甲醇中在回流的溫度下進行反應及在 收拾反應期間以鹽酸處理。 或者，式（X I I )所示之酯可經由令式（V I )所 示之化合物與下式所示之化合物： R 1 8 〇 Η 使用一氧化碳任意地在加壓的情況下和在適合的鈀觸媒和 (請先閱讀背面之注意事
4 項再填A 裝— :寫本頁} -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -31 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（29 ) 適合的鹼（例如三乙胺鹼）的存在下及任意地在高溫下進 行碳化反應而得下式所示之化合物： 州/
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常，使用催化劑量的醋酸鈀（I I )與適合的配體 (例如1 ，1 一雙（二苯膦基）二茂鐵、三苯膦、三（鄰 甲苯）膦或B I N A P ( ( R )或（S )或消旋性一 2， 2 〃 —雙（二苯膦基）一 1 ，1 ——聯蔡）、式R 1 8〇Η 所示之適合的醇（例如甲醇、乙醇、1 一丙醇、異丙醇或 1 — 丁醇（亦作爲溶劑用））和鹼（例如三乙胺、Hunigs 鹼（乙基二異丙胺）、4 一甲基嗎啉、碳酸鈉、碳酸氫鈉 、碳酸鉀或碳酸鉋）任意地在1至3 0 0 0 k P a —氧化 碳的存在下於密封容器中在2 0至2 0 0 °C下反應。 式（X I I )所示之酯可與下式所示之化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XI) (其中z2是適合的離去基例如乙醯氧基、苯醯氧基、甲氧 基或鹵基例如氯，及R 1 9和R 2 ^是如上所定義之適合的保 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 32 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（3Q ) 護基）在宜爲過量之適合的酸或路易士酸（例如三氟甲磺 酸三甲基甲矽烷酯）的存在下偶合。反應可在使用2 R -或2 S -非鏡像異構型之式（X I )所示之化合物或其差 向異構混合物的情況下進行。反應通常是在適合的溶劑（ 例如1 ，2 —二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙腈、1 ，1 ， 1 -三氯乙烷或甲苯或其混合物）中進行。較宜的是，在 加入式（X I )所示之化合物前，在當場以矽化劑（例如 三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯、N，0 —雙（三甲基甲矽烷 基）乙醯胺、三甲基甲矽烷基氯或二（三甲基甲矽烷基） 胺）任意地在三級胺鹼（例如N -甲基嗎啉）的存在下預 處理式（X I I )所示之化合物。反應可在高溫下進行。 較佳的條件包含先以N，0 -雙（三甲基甲矽烷基）乙醯 胺於1 ，1 ，1 一三氯乙烷中處理式（X I I )所示之化 合物和接著在回流的情況下加熱反應，及以由式（ X I )所示之化合物和三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯於甲苯 所形成的溶液處理和接著在1 0 0 °c以上的溫度下加熱。 使用式（X I )所示之化合物（其中R 5是C Η 2〇Η )是 適當的，爲了進行反應，羥基可適當地被保護（參見下文 中R 5 Α的定義），而其可在後續的轉換反應中去保護而得 到式（X I V )所示之化合物。 式（X I I I )所示之化合物的去保護反應可在傳統 的條件下完成，例如當R 1 9和R 2 ^分別各是乙醯基或苯甲 醯基時，在鹼性條件下（例如使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸絶）於適合的溶劑（例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -33 - I--------i衣----Ί.--1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 五、發明説明（31 ) 如甲醇、乙醇、異丙醇 2 二甲氧基乙烷、THF 一 2 — 丁酮或4 一甲基—2_戊酮）中任 意地在水的存在下在0S8的溫度下進行反應。或者 ，可使用三級胺驗（例如三乙胺、二異丙基乙胺或4 —甲 基嗎啉）於適合的醇溶劑（例如甲醇、乙醇、異丙醇或工 一丙醇）中在0至8 0t：的溫度丁進行反應，或者可使用 c 1 - C 4烷醇鈉或鉀（例如甲醇鈉或乙醇鈉）於對應的 C i 一 C 4烷醇（例如甲醇或乙醇)中進行反應。此外，可 使用胺（例如氨'甲胺、乙胺或二甲胺）和適合的溶劑（ 例如甲醇、乙醇、異丙醇、THF或二氯甲烷）中在〇至 8 0 °C的溫度下進行反應。較佳的是’使用碳酸鈉於甲醇 中在室溫下進行反應。 式（X I V )所示之酯可經由與下式所示之化合物： D M F、丙酮 -壯衣-- C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂
R
NH-X-NHR (XV) 任思地在局濫下及任意地在惰性溶劑（例如1 ，2 一二甲 氧基乙院或2 -甲氧基乙基醚）中及任意地在加壓的情況 下反應而轉換成式（I I )所示之醯胺。較佳的是，反應 在無溶劑的情況下在1 〇 〇 一 1 2 〇 t的溫度下進行。熟 悉此項技術人士均了解，爲了得到所欲的立體選擇性，於 反應中’可任意地在式（X V )所示之化合物中所擇的N 原子上使用適當的保護基（例如三氟乙醯基），而被保護 的中間物可接著在後續反應中去保護。 式（I I )所示之化合物亦可由式（X V I I )所示 费 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（32 ) 之化合物與下式所示之化合物進行胺羰化反應而製得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R15NH - X - NHR2 (XV) 其方法類似於下文所述之將式（X V I I )所示之化合物 轉換成式（I )所示之化合物的步驟。熟悉此項技術人士 均了解’爲了得到所欲的立體選擇性，於反應中，可任意 地在式（X V )所示之化合物中所擇的N原子上使用適當 的保護基（例如三氟乙醯基），而被保護的中間物可接著 在後續反應中去保護。 式（X I )或（X v )所示之化合物可以傳統的方法 製備。 2 · 式（I )所示之化合物（其中Y是C〇）可經由令 下式所示之化合物： /R1
HN
(XVII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中Z 3是適合的離去基例如溴、碘、—s n ( C J — C12烷基）3或CF3S〇2〇-，宜爲碘）與下式所示之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35 - 1227240 A7 ______ B7 五、發明説明（33 ) 化合物 R15NH - X - NR2 - y__NR3R4 (XVIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一氧化碳和適合的偶合觸媒的存在下進行胺羰化反應而 製得（須明白的是此途徑亦可用於製備式（I )所示之化 合物中γ不是C〇者）。較佳的是，觸媒是鈀（I I )觸 媒’更宜的是1 ，1 / 一雙（二苯膦基）二茂鐵二氯絡鈀 (1 I )(任意地爲與二氯甲院所形成之1 : 1混合物） 。或者，可在適合的配體（例如1 ，1 / 一雙（二苯膦基 )二茂鐵、三苯膦、三（鄰甲苯）膦或（R) —或（S) 一或消旋的—2，2 / -雙（二苯膦基）—1 ，1 聯 萘）的存在下使用醋酸鈀（I I )。 通常，反應在密封管中在一氧化碳的存在下在加壓（ 例如約3 4 5 k P a ( 5 0 p s i ))和高溫（例如約 6 0 °C )的情況下於適合的溶劑（例如四氫呋喃、甲醇或 乙醇）中進行。任意地，反應中可存在有適合的有機鹼例 如三級胺，例如三乙胺、N —乙基二異丙胺或4 一甲基嗎 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啉 式
V X 備 製 2 圖 應 反 據 根 可 物 間 中 之 示 所 一適 尺 張 紙 準一標 家 釐 公 7 9 2 36 1227240 A7 B7 五 、發明説明（34
水解 (XVII) 其中’ R 5 A係如下所定義，z 3係如上述之式（X V I I )之化合物所定義，及、、A c 〃是乙醯基（須明白的是， 本文中所例示之其他適合的保護基可應用於此轉換反應） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常，式（X I X )所示之化合物與下式所示之胺： R 1 N Η 2 (XVI) 在適合的酸受體（例如三乙胺）的存在下於適合的溶劑（ 例如乙腈）中反應（必要時在高溫下進行）。式（X X ) 所示之產物可經由傳統的水解方法去保護而得式（ X V I I )所示之化合物，例如使用適合的無機鹼（例如 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸 鉋）於適合的溶劑（例如甲醇、乙醇、異丙醇、1 ，2 - 二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、丙酮、2 —丁 酮或4 -甲基- 2 -戊酮）中任意地在水性的條件下在〇 t至溶劑的回流溫度下（例如室溫）進行反應。或者，去 保護反應可在使用適合的胺鹼（例如三乙胺、二異丙基乙 裝 _ . ^ 訂 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 _____ B7 ________ 五、發明説明（35 ) " '~~~' — 胺、4 一甲基嗎啉、氨、甲胺、乙胺或二甲胺）於適合的 溶劑（例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃或二 氯甲烷）中在0 °c至溶劑的回流溫度下進行。 式（X I X )所示之中間物可以傳統的方法製備。 式（X V I I I )所示之中間物可經由令下式所示之 化合物： R15NH-X-NHR2 (XV) 與下式所示之化合物： R 1 R 2 N C Ο Z 1 (III) 在與上述之將式（I I )和（I I I )所示之化合物轉換 成式（I )所示之化合物相類似的條件下反應而製得。熟 悉此項技術人士均了解，爲了得到所欲的立體選擇性，於 反應中，可任意地在式（X V )所示之化合物中所擇的N 原子上使用適當的保護基（例如三氟乙醯基），而被保護 的中間物可接著在後續反應中去保護。 抽衣 ：IT. C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - 1 · 式（I )所示之化合物（其中Y是C〇）可經由使 2 下式所示之化合物去保護而製得 1227240 A7
五、發明説明（36 ) hn-r1
f f 、R4 (XXI) 其中R 2 1和R 2 2分別各是適合的保護基例如乙醯基或苯甲 醯基’或者一起形成適合的保護基例如任意地爲苯基所取 代之C 1 — C 6伸烷基，例如1，1 —二甲基伸t基 伸甲基，11"是（：112〇^1、〇^12〇1123或 C〇N R 1 4 R 1 4而R 2 3是適合的保護基例如乙醯基或苯 甲醯基（須明白的是此途徑亦可用於製備式（I )所示之 化合物中Y不是C〇者）。 可使用傳統的去保護條件，且將決定於將被去除之保 護基R 2 1、R 2 2和R 2 3的性質。此外，熟悉此項技術人 士均了解，保護基R 2 1、R 2 2和R 2 3可同時、分別或其 任何組合形式去除而得到式（I )所示之化合物。例如， 當R5A是CH2〇R23時，可先去保護接著 是R 2 3，反之亦然。通常，當R 2 1、R 2 2和R 2 3分別是 乙醯基時，去保護反應可在使用適合的無機鹼（例如氫氧 化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鉋） 於適合的溶劑（例如甲醇、乙醇、異丙醇、1 ，2 —二甲 氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、丙酮、2 — 丁酮或 AWI ^ 1 ^IT. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（37 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一甲基- 2 —戊酮）中任意地在水性的條件下在〇 〇c至 i谷劑的回流溫度下（例如室溫）進行。或者，去保護反應 可在使用適合的胺鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、4 一 甲基嗎啉、氨、甲胺、乙胺或二甲胺）於適合的溶劑（例 如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫咲喃或二氯甲烷） 中在0 °C至溶劑的回流溫度下進行，或者在使用c 1 一 C 4 院醇鈉或鉀（例如甲醇鈉或乙醇鈉）於對應的C 1 一 C 4院 醇（例如甲醇或乙醇）中進行。 通常，當R21和R22 —起形成1 ，1 一二甲基伸甲基 時’式（X X I )所示之化合物可經由以適合的酸（例如 鹽酸、三氟醋酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸吡錠鹽、對甲 苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙酸或甲酸，或其混合物）或 酸性離子交換樹脂任意地在適合的溶劑（例如乙醇）中任 意地在水性條件下處理而去保護。反應可在高溫例如溶劑 的回流溫度下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（X X I )所示之化合物之去保護而得式（I )所 示之化合物的反應亦可在如下文所述之將式（XX I ]；) 所示之化合物轉成式（X X I )所示之化合物的反應後在 當場進行。當R 2 1、R 2 2和R 2 3分別是乙醯基時，使用 無機鹼進行去保護反應是較合宜的，例如以氫氧化鈉水溶 液於1 ，2 —二甲氧基乙烷中在5 - 2 0°C下處理含有式 (X X I )所示之化合物的反應混合物。 式（X X I )所示之化合物可經由令下式所示之化合 物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 1227240 A7 五、發明説明（38
,R1 HN
R15 R2 R3 I I I \丫/ ^R4 (XXII) 與下式所示之化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中Z4是適合的離去基例如乙醯氧基、苯甲醯氧基、甲 氧基或鹵基例如氯）在與前述之將式（χ I I )所示之化 合物轉換成式（X I I I )所示之化合物的步驟相類似的 條件下進行偶合反應而製得。 式（X I I )所示之化合物可以如反應圖3所示之傳 統的方法製備。前文所揭示之條件可應用於此方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -41 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（39 )
一 R
OH (XXVI) 反應圖 (XVIII)
R· 、X
,NHR
X RIN
2 f R——N R——Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備
R j (XXII) 其中R24是適合的保護基例如四氫〜2 Η -哏喃—2 -基 〇 式（X X V I )所示之酸可經由傳統的步驟製備，例 如使用氫氧化鈉水溶液對式（I X )所示之化合物進行鹼 性水解反應及繼之於收拾反應的步驟中進行酸化處理。 式（X X I I I )所示之化合物可以傳統的方法 式（XX I )所示之化合物（其中尺54是〇 4)亦可根據反應圖4所示之方法製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -42 1227240 A7 _ B7 五、發明説明（40 ) 反應圖4
(XI R1
5:
、9 2 R 22 R 〇 R1
OR1 綱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1
R1
10 21 R 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 -
R210° 、R22 (XXXIII) 1227240 A7 B7 五、發明説明（41 ) 反應圖4 (續） (XXXII) η/1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-…哪(XXXIV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 44 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) 反應圖4 (續） (XXXIV) HN〆
通常，式（XI I)所示之化合物與式（XXI I I )所示之化合物（其中在與前述之 將式（X I I )所不之化合物轉換成式（X I I I )所示 之化合物的步驟相類似的條件下反應。 式（X X X )所示之化合物可在傳統的條件下去保護 ，例如當R 2 1 — 2 3分別各是乙醯基時’使用適合的鹼（例 如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉或第三丁醇鉀）在適 合的醇溶劑（例如乙醇）中及任意地在另一種溶劑（例如 1 ，2 -二甲氧基乙烷）的存在下任意地在水的存在下任 意地在高溫下反應高達2 4小時’且亦可任意地直接使用 前一步驟所得之反應粗產物。 式（X X X I )所示之化合物可經一個適合的保護基 或數個適合的保護基所保護。當R 2 1和R 2 2 一起爲1 ’ 1 . ^^IT. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 45 - 1227240 A7 _ B7 五、發明説明（43 ) -二甲基伸甲基時，此保護反應可經由與丙酮或丙酮的縮 酮或二者之組合在酸（例如鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、 硫酸、磷酸或三氟醋酸）的存在下於溶劑（例如丙酮、甲 苯、二氯甲烷或四氫呋喃）中任意地在高溫下反應而完成 。較佳的是，反應在使用丙酮和2 ，2 —二甲氧基丙烷的 情況下及在硫酸的存在下進行。 或者，式（X X X )所示之化合物可經由選擇性酶促 水解反應（例如使用適合的脂肪酶）而直接轉換成式（ X X X I I )所示之化合物。 所得之式（X X X I I )所示之化合物可氧化成式（ X X X I I I )所示之羧酸，其方法可爲單一步驟反應: 以適合的氧化劑於適合的溶劑中處理；或者爲二步驟反應 :先以適合的氧化劑於適合的溶劑中處理而得對應的醛及 繼之以適合的氧化劑於適合的溶劑中處理。典型的單一步 驟反應包含以氧化劑（例如鉻酸、過碘酸鈉、三氧化鉻、 過錳酸鉀、亞氯酸鈉、次氯酸鈉或氧）於適合的溶劑（例 如乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯）中任意地在適合的 觸媒（例如三氧化釕、氯化釕、2，2 ，6，6 —四甲基 哌啶基- 1 -氧基自由基或鉛）的存在下任意地在水的存 在下任意地在相移轉觸媒（例如溴化四丁銨、氯化苄基三 乙銨或氯化四丁銨）的存在下任意地在無機鹼（例如碳酸 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉）的存在下及任意地在 額外的添加劑（例如氯化鈉）的存在下處理一級醇。適合 的二步驟反應包含先以氧化劑（例如S w e r η試劑、高 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，項再填办 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -46 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 鍊酸四丙銨、二鉻酸吡錠、氯鉻酸吡錠、三氧化硫一吡啶 複合物或1 ，1 ，1 一三乙醯氧基—1 ，1—二氫一 1 ， 2 —本並碘噁茂（benziodoxol ) — 3 ( 1 H)—酮）於適 合的溶劑中任意地在額外的氧化劑（例如N -甲基嗎啉一 N 我化物）的存在下處理，及繼之以另一個適合的氧化 劑（例如鉻酸、過碘酸鈉、三氧化鉻、過錳酸鉀、亞氯酸 鈉、次氯酸鈉或氧）於適合的溶劑（例如乙腈、二氯甲烷 、甲苯或乙酸乙酯）中任意地在適合的觸媒（例如三氧化 釕、氯化釕、2 ，2，6 ，6 —四甲基哌啶基一 1 —氧基 自由基或鉑）的存在下任意地在額外的觸媒（例如次氯酸 鈉、溴化鈉或溴化鉀）的存在下任意地在水的存在下任意 地在相移轉觸媒（例如溴化四丁銨、氯化苄基三乙銨或氯 化四丁銨）的存在下任意地在無機鹼（例如碳酸鈉、碳酸 氫鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉）的存在下及任意地在額外的添 加劑（例如氯化鈉）的存在下處理所得之醛中間物。較佳 的條件包含在水和磷酸二氫鈉的存在下以催化劑量的2， 2 ，6 ，6 —四甲基哌啶基一1 —氧基自由基於乙腈中處 理式（X X X I I )所示之醇，及繼之添加次氯酸鈉水溶 液（催化劑量）和亞氯酸鈉水溶液在高溫下處理。或者， 在水、碳酸氫鈉和催化劑量的溴化四丁銨的存在下以2， 2 ，6 ’ 6 —四甲基卩底π定基一 1 一氧基自由基（催化劑量 )和次氯酸鈉於二氯甲烷中處理式（X X X I I )所示之 醇。 式（X X X I I I )所示之化合物可利用傳統的偶合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - I 扯衣 ： 訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 五、發明説明（45 條件而轉換成式（X X X I V )所示之醯胺，例如以適合 的活化劑任意地在觸媒的存在下活化酸，及接著以過量之 下式所示之胺 Η N R 1 4 R 1 4 於適合的溶劑中處理。通常，反應的方法是以活化劑（例 如Ν $，Ν Ε-羰基二咪唑、亞硫醯氯、草醯氯或三氯氧化 溶劑（例如T H F、D M F、乙酸乙酯、乙腈、甲 酮或二氯甲烷）中在〇至1 〇 〇它的溫度下處理酸 0小時，及繼之在0至1 0 0 °C的溫度下任意地在 酸受體（例如三乙胺、乙基二異丙胺或N -甲基嗎 存在下加入胺或其酸加成鹽。或者，酸與1 一（ 3 胺基丙基）一 3 -乙基碳化一亞胺鹽酸鹽或N， 二環己基碳化二亞胺反應，接著與1 一羥基一 7 -並三唑或1
磷）於 苯、丙 1至2 三級胺 啉）的 一二甲 N / - 氮雜苯 量之4 T H F 羥基苯並三唑水合物反應，繼之在過 甲基嗎啉、三乙胺或乙基二異丙胺的存在下於 DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲 烷中與胺在室溫下反應。反應亦可在令酸與六氟磷酸苯並 基氧基三（吡咯烷基）鐵鹽、六氟磷酸溴-三 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三唑一 1 —I1比略院基—鱗鹽或Mukaiyama試劑（碘化2 —氯—1 — 甲基吡 的存在 溫下進 咪唑於 下進行 三乙胺或乙基二異丙胺 、DMF、二氯甲烷或乙酸乙酯中在室 是，反應是在先以N ，N —每基_. 處理酸及繼之於T H F中加入胺的情況 錠）和胺在4 一甲基嗎啉 下於T H F 行。較佳的 乙酸乙酯中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -48- 1227240 A7 B7 五、發明説明（46 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所得之式（X X X I V )所示之化合物可在傳統的酯 水解條件下水解成式（X X X V )所示之羧酸，例如使用 鹼金屬鹼於適合的溶劑中在水的存在下任意地在高溫下處 理’及繼之以酸處理而得羧酸。通常，反應係使用氫氧化 鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀於溶劑（例如水性乙醇、甲醇、 異丙醇、丁醇、工業級甲基化酒精、四氫呋喃、D M F、 1 ，2 —二甲氧基乙烷）中在0至1 00°C的溫度下進行 。較佳的是，反應係使用氫氧化鈉於甲醇和水的混合物中 在2 〇 — 6 5 °C下進行。 所得之式（X X X V )所示之酸可在傳統的條件下轉 換成式（X X I )所示之醯胺，例如任意地在觸媒的存在 下以適合的活化劑活化酸，及接著以過量之下式所示之胺 r15nh-x-nr2-y-nr3r4 (XVI I I ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於適合的溶劑中處理。通常，以活化劑（例如N /，N > -羰基二咪唑、亞硫醯氯、草醯氯或三氯氧化磷）於溶劑 (例如T H F、D M F、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或 二氯甲烷）中在0至1 0 0 °C的溫度下處理酸，及繼之在 ◦至1 0 0 °C的溫度下任意地在三級胺（例如三乙胺、乙 基二異丙胺或N -甲基嗎啉）的存在下加入胺或其酸加成 鹽。或者，酸與1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽或N，N / -二環己基碳化二亞胺反應， 接著與1 -羥基- 7 -氮雜苯並三唑或1 -羥基苯並三唑 水合物反應，繼之在過量之4 -甲基嗎啉、三乙胺或乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -49 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（47 ) 二異丙胺的存在下於THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、 甲苯、丙酮或二氯甲烷中與胺在室溫下反應。亦可令酸與 六氟磷酸苯並三唑一 1 一基氧基三（吡咯烷基）鳞鹽、六 氟磷酸溴—三—吡咯烷基—鱗鹽或Mukaiyama試劑（碘化 2 -氯一 1 一甲基吡錠）和胺在4 一甲基嗎啉、三乙胺或 乙基一異两胺的存在下於THF、DMF、二氯甲院或乙 酸乙酯中在室溫下反應。較佳的是，反應是在下列情況下 進行：先以N /，N — —羰基二咪唑於乙酸乙酯中處理酸 及繼之加入胺（任意地爲適合的酸加成鹽（例如鹽酸鹽） 形式）及在酸受體（例如三乙胺）的存在下在室溫下進行 〇 式（X X X I I I )所示之化合物亦可根據反應圖5 所揭示之方法製備。 反應圖5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 hn/r1
(XXXIII) 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 50 - 1227240 A7 __B7 _ _ 五、發明説明（48 ) 式（X X X I )所示之三醇可選擇性地被氧化成式（ X X X V I I )所示之二醇，通常是在催化劑量的2，2 ，6 ，6 —四甲基哌啶基一 1 一氧基自由基和溴原子（以 溴化鈉、溴化鉀或溴化四烷銨的形式提供）的存在下使用 選擇性氧化劑（例如次氯酸鈉）（或者在鈀觸媒的存在下 使用氧）於適合的溶劑（例如水、乙腈、二氯甲烷、甲苯 或乙酸乙酯）中，或者於有機溶劑與水的混合物中且存在 有相移轉觸媒（例如溴化四丁銨、氯化苄基三乙銨或氯化 四丁銨）的情況下進行選擇性氧化反應。 式（X X X V I I )所示之二醇可經一個適合的保護 基或數個適合的保護基所保護。當保護基爲1，1 -二甲 基伸甲基時，此保護反應可經由與丙酮或丙酮的衍生物在 酸性試劑的存在下達成。通常，二醇與丙酮或丙酮的縮酮 (例如2 ，2 -二甲氧基丙烷）或二者之組合在酸（例如 鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸）的 存在下於溶劑（例如丙酮、甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃） 中任意地在高溫下反應而完成。 I--------0^—------1Τ——---— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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R R 中 其 Γν 物 合 化 之 示 所 圖 應 反 據 根 可 亦 備 製 法 方 是之 A 示 揭 所 適 度 尺 一張 -紙 本 準 標 國 國. 釐 公 7 9 2 1227240 A7 B7 五、發明説明（49 反應圖
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'9 21 R 22 R ΛΟ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 52 - 1227240 Α7 Β7 五 、發明说明（50 ) 反應圖6 (續） (XXXIX)Υ ο ΗΝ 一
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2 R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Y (XXI) 通常，式（XX I )所示之化合物（其中R5A是 C Η 2〇R 2 3，R 2 1 — 2 3是適合的保護基例如乙醯基）係 在傳統的條件下去保護。例如，使用鹼（例如氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉或第三丁醇 鉀）在適合的醇溶劑中及任意地在另一種溶劑（例如1 ， 2 -二甲氧基乙烷）的存在下任意地在水的存在下任意地 在高溫下處理。 式（X X X V I I I )所示之化合物可在傳統的條件 下選擇性地被保護。當R 2 1和R 2 2 —起爲1 ，1 一二甲基 伸甲基時，此保護反應可經由令三醇與丙酮或丙酮的縮酮 或二者之組合在酸（例如鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^53 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I227240 五、發明説明（51 ; 酸、磷酸或三氟醋酸）的存在下於溶劑（例如丙酮、甲苯 '二氯甲烷或四氫呋喃）中任意地在高溫下反應而完成。 或者’式（X X I )所示之化合物可經由選擇性酶促 水解反應（例如使用適合的脂肪酶）而直接轉換成式（ x X X I X )所示之化合物。 式（XXX I X)所示之醇可在與前述之式（ X X X I I )所示之化合物轉換成式（X X X I I I )所 示之化合物相類似的條件下氧化成式（X X X X )所示之 酸。 式（XXXX)所示之酸可在與前述之式（ X X X I I I )所示之化合物轉換成式（X X X I V )所 示之化合物相類似的條件下轉換成式（X X I )所示之醯 胺。 4 · 式（I )所示之化合物（其中Y是c S )可經由令 下式所示之化合物 Z 5 C S · Z 6 (其中Z5和Z6分別各是適合的離去基）與式（1 I )所 示之化合物反應，及繼之令所得之下式所示之中間物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 54- I ---------Ί.--IT-----I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 --——^ _ _B7 五、發明説明（52 ) hn/r1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (XXIVA) 與下式所示之胺反應而製得 R 3 R 4 N Η 其中，Ζ5和Ζ6可相同或不同，且通常是選自一 s (Ci —c6烷基）或1H —咪唑—基。 5 · 式（I )所示之化合物（其中Y是S〇2 )可經由令 下式所示之化合物 R 3 R 4 N S 0 2 Z 7 (XXVI I ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中z 7是離去基）與式（I I )所示之化合物任意地在 酸受體的存在下反應而製得。式（X X V I I )所示之化 合物可利用傳統的活化步驟由下式所示之化合物製備 R 3 R 4 N S Ο 3 Η (XXVI I I ) 例如當Ζ 7是C 1時使用p C 1 5。式（X X V I I I )所 示之化合物可經由令氯磺酸與下式所示之胺反應而製得 R 3 R 4 Ν Η。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -55 - 1227240 A 7 ______B7 _— 五、發明説明（53 ) 6 · 式（I)所示之化合物（其中丫是〇 = 1^ (CN) )可經由令下式所示之化合物 Z8C=N(CN) .Z9 (XXIX) (其中Z 8和Z 9分別各是離去基）與式（I I )所示之化 合物反應，及繼之令所得之下式所示之中間物 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事
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R15 R2 I I N、x/N、c=n(cn).z8/z9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XXIVB) 與下式所示之胺反應而製得 R 3 R 4 N Η 其中，Ζ8和Ζ9可相同或不同地爲例如—S (Ci—Ce烷 基），宜爲一 SCH3。通常，式（II)所示之化合物於 適合的溶劑（例如乙醇）所形成的溶液以氰基硫代亞胺碳 酸二甲酯處理，宜在室溫下進行。當反應實質上完成時， 加入式R 3 R 4 N Η所示之胺，及加熱反應混合物（宜在回 流的情況下加熱）以得所欲之產物。 7 · 任何式（I )所示之化合物可經由令式（X I V ) 所示之酯與下式所示之胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -56 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（54 ) r15nh-x-nr2 - γ - NR3R4 (XVIII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 任意地在高溫下任意地於惰性溶劑（例如1 ’ 2 -二甲氧 基乙烷或2 —甲氧基乙醚）中及任意地在加壓的情況下反 應而製得。較佳的是，反應係在無溶劑的情況下在1 〇 〇 —1 2 0 °c的溫度下進行。 所有上述之反應及上述方法中所用之新穎的反應起始 物的製備法均是便利的，且反應和製法中所用之適當的試 劑和反應條件以及單離所欲之產物的步驟均是可爲熟悉此 項技術人士參考文獻的範例及相關的實施例和製備例而得 知者。特別的是，適合的保護和去保護步驟係爲先前技藝 中所習知的，例如 Greene et al， vv Protective Groups in Organic Synthesis 〃，Third Edition, John Wiley& Sons Ltd•所 揭示者。 式（I )所示之化合物之藥學上可接受之鹽適當的話 可經由混合式（I )所示之化合物與所欲之酸或鹼的溶液 而立即製得。鹽可自溶液中沉澱出及利用過濾而收集，或 者可經由蒸發溶劑的方式獲致。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I )所示之化合物的消炎性係經由其抑制與 A 2 a受體激動劑活性有關之嗜中性白血球的功能而加以 證明。此可經由在測定經f M L P活化的嗜中性白血球所 產生的過氧化物之分析實驗中測定化合物的反應情形而加 以評估。嗜中性白血球係利用葡聚醣沉降法及繼之Ficoll-Hypaque溶液離心法而由人類末稍血管血液中分離出。粗性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - 1227240 A7 _ B7 五、發明説明（55 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 細胞團塊中之所有的污染性紅血球均利用溶胞作用以冰冷 的蒸餾水去除。由嗜中性白血球之產製過氧化物的作用係 經由在初始濃度的細胞鬆驰素B的存在下由f M L P所誘 發。分析中使用腺苷脫胺酶以除去任何內源性製造的腺苷 (其可能抑制過氧化物的產製）。化合物對f M L Ρ誘發 的反應之作用係以比色法由分析緩衝液中之細胞分裂色素 C的減少量而加以監視。化合物的效力係由與對照組之 f M L Ρ的反應相比較得到5 0 %抑制量的濃度（I C 5 〇 )而加以評估。 式（I )所示之化合物可單獨投服，但通常根據投服 途徑和標準的藥學經驗而與適合的藥學賦形劑、稀釋劑或 載體一起投服。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如，式（I )所示之化合物可經口、頰或舌下的途 徑以錠劑、膠囊、多重粒、凝膠、薄膜、卵形劑、酏劑、 溶液或懸浮液的形式投服（可含有調味劑或色料）以供立 即、延遲、改良、持續、脈衝式、或控制釋出的應用。式 (I )所示之化合物亦可以快速分散或快速溶解的劑型或 以高能分散液的劑型或以包衣粒劑的形式投服。式（I ) 所示之化合物之適合的調合物可根據所需而呈塗覆或未塗 覆的形式。 固態藥學組成物例如錠劑可含有賦形劑（例如微晶纖 維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘胺酸和澱 粉（宜爲玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或樹薯澱粉））、崩散劑 (例如澱粉乙醇酸鈉、c r 〇 s s c a r m e 11 〇 s e s 〇 d i u m和一些複合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 - 1227240 A7 ______B7 ____ 五、發明説明（56 ) 矽酸鹽）、和粒化黏合劑（例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基 甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、蔗 糖、明膠和金合歡膠）。此外，亦可包含潤滑劑，例如硬 脂酸鎂、富馬酸硬脂酯鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、山窬 酸甘油酯和滑石。 一般實施例 雖然錠劑塡充重量可爲5 Omg至1 0 0 〇mg，錠 劑調合物通常可含有〇 · 〇 1 m g至5 0 0 m g的活性化 合物。以下爲1 0 m g錠劑的調合物的例子： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· >項再填寫太 成份 % w/w 式（I)所示之化合物或其鹽 100.000 乳糖 64.125 澱粉 21.375 corosscarmellose sodium 3.000 硬脂酸鎂 1.500 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *根據藥物活性而調整用量 錠劑可根據標準方法製備，例如利用直接壓錠或濕式 或乾式造粒的方法。核錠可塗覆以適合的外層。 類似型態的固體組成物亦可用作爲明膠或Η P M C膠 囊的塡充物。關於此點，較佳的賦形劑包含乳糖、澱粉、 纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。對水性懸浮液及/或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 59 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 酏劑而言’式（I )所示之化合物可與各種增甜劑或調味 劑、色料或染料、乳化劑及/或懸浮劑和稀釋劑（例如水 、乙醇、丙二醇或甘油）、及其混合物混合使用。 式（I )所示之化合物亦可以非經腸的方法投服，例 如經靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、 胸骨內、顱內、肌內或皮下投服，或者其可以灌流或無針 注射技術投服。對非經腸投服而言，其最好以無菌水溶液 的形式投服，而該無菌水溶液可含有其他的成份例如潛溶 劑及/或足量的鹽或蔗糖以使溶液與血液等滲透壓。必要 時，水溶液應適當地緩衝（宜至P η 3至9 )。無菌的狀 態下之適合的非經腸投服用調合物可爲熟悉此項技術人士 根據標準的製藥技術而立即獲致。 當經口和非經腸投服至人類患者時，式（I .)所示之 化合物之單劑或多重劑的每日劑量通常爲〇 · 〇 〇 〇 〇 1 至 100mg/kg ，宜爲 〇 · 〇〇〇1 至 i〇〇mg/ kg。 因此’式（I )所示之化合物之錠劑或膠囊可含有 0 · 0 1至5 0 〇 m g活性化合物以供根據所需每次投服 一錠或二錠或更多錠。醫師將決定最適合於個別患者之實 際劑量，且該劑量將根據特定患者之年齡、體重和反應而 加以變化。上述劑量係爲一般情形的例子，當然會有使用 更高或更低的劑量之個別情況，而這些均在本發明的範圍 內。 式（I )所示之化合物亦可經鼻內或吸入的方式投服 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) A4規格（210x297公釐）_ 6〇 _ I-------裝----1—--訂-----1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 B7 五、發明説明（58 ) ’而其可以乾粉吸入器或噴灑氣溶膠的形式輸送，而氣溶 膠係以加壓容器、啷筒、噴灑器、噴霧器（宜爲利用電流 體動力學以產生微細霧氣之噴霧器）或霧化器在有或無使 用適合的推進劑（例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯 四氟乙烷、氫氟烷（例如1 ，1 ，1 ，2 —四氟乙烷（Η FA 1 34A〔商標名〕）或 1，1，1 ，2 ，3 ，3 ’ 3 —七氟丙烷（HFA 227EA〔商標名〕））、 二氧化碳、另外的氟化烴例如Perflubron 〔商標名〕或其 他適合的氣體）之情況下噴灑。當使用加壓的氣溶膠時， 可利用閥以輸送預定量之劑量單位。加壓的容器、唧筒、 噴灑器、噴霧器或霧化器可含有含活性化合物的溶液或懸 浮液，例如使用由乙醇（任意地爲水性乙醇）或用於分散 、助溶或延長釋出之適合的試劑及推進劑所形成的混合物 作爲溶劑，且其可額外地含有潤滑劑例如山梨糖醇酐三油 酸酯。供吸入器或吹入器用之膠囊、泡殼（blister )和藥 筒（cartndge )(例如由明膠或Η P M C製成者）可調製 成含有由式（I )所示之化合物、適合的粉末基質（例如 乳糖或澱粉）及特性改良劑（例如白胺酸、甘露糖醇或硬 脂酸鎂）所形成之粉末混合物。 供利用電流體動力學以產生微細霧氣的噴霧器用之適 合的溶液調合物可含有1 // g至1 0 m g式（I )所示之 化合物或其鹽，而活動體積可爲1至1 〇 0 // 1 。典型的 調合物可含有式（I )所示之化合物或其鹽、丙二醇、無 菌水、乙醇和氯化鈉。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1~61 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •項再填々 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（59 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣溶膠或乾粉調合物宜調製成使各預定劑量或'' pu f f 〃含有1至4000//g式（I )所示之化合物 以輸送至患者。氣溶膠之每日總劑量是爲1 # g至2〇 mg ’而其可爲供全天使用之單一劑型或，更普遍地，多 重劑型。 或者，式（I )所示之化合物可以栓劑或子宮套的形 式:投服’或者其可以洗劑、溶液、乳霜、軟膏或撒粉的形 式局部投服。式（I )所示之化合物亦可由皮膚或經皮投 服’例如利用皮膚貼布。亦可經由肺、陰道或直腸的途徑 投服。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 局部投服至皮膚時，式（I )所示之化合物可調製成 含有活性化合物之適合的軟膏，而其中活性化合物係懸浮 或溶於，例如，具有一或多種下成份之混合物中：礦物油 、液態凡士林、白色凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化 丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，其可調製成適合的洗劑 或乳霜’懸浮或溶於，例如，具有一或多種下成份之混合 物中：礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚乙二醇、液態 石蠟、聚山梨酸酯6 0、鯨鱲酯鱲、硬脂醇、2 -辛基癸 醇、苄醇和水。 式（I )所示之化合物亦可與環糊精一起混用。環糊 精已知可與藥物分子形成包含型（inclusion )和非包含型 (n on-inclusion )複合物。樂物一環糊精複合物可改良藥 物之溶解度、溶化速率、生物可吸收率及/或安定性。藥 物-環糊精複合物普遍地應用於大多數的劑型和投服途徑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（60 ) 。或者’除了直接與藥物形成複合物之外，環糊精亦可用 作爲輔助添加劑，例如作爲載體、稀釋劑或增溶劑。α 一 、/3〜和7 一環糊精是最常用的，適當的例子揭示於 W〇-A- 91/11172、 w〇 〜A — 94/02518 和 w〇-A-98/55148。 須明白的是，本文中所有關於治療乙辭均包含治癒、 減輕和預防性治療。 本發明提供： (i ) 一種式（I )所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽或溶劑化物； (i i ) 一種用於製備式（I )所不之化合物或其藥 學上可接受之鹽或溶劑化物之方法； (1 i 1 ) 一種藥學組成物，其包含式（I )所示之 化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，以及藥學上可 接受之賦形劑、稀釋劑或載體； (i v ) —種式（I )所示之化合物或其藥學上可接 受之鹽、溶劑化物或組成物，其係用作爲藥物； (v) —種式（I )所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽、溶劑化物或組成物之用於製備具有A 2 a受體激動 劑活性之藥物的用途； (v i ) —種式（I )所τκ之化合物或其藥學上可接 受之鹽、溶劑化物或組成物之用於製備消炎劑的用途； (v i i ) —種式（I )所不之化合物或其藥學上可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -63 - ^w— ^ ： _IT. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（61 ) 接受之鹽、溶劑化物或組成物之用於製備供治療呼吸道疾 病的藥物之用途； (Vi i i)如（VI i)之用途，其中該疾病係選 自成人呼吸窘迫徵候群（A R D S )、枝氣管炎、慢性枝 氣管炎、慢性阻塞性肺病、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫 、枝氣管擴張症、慢性鼻竇炎和鼻炎； (i X ) —種式（I )所示之化合物或其藥學上可接 受之鹽、溶劑化物或組成物之用於製備供治療下列疾病之 用途：敗血性休克、雄性勃起功能障礙、雄性因素不孕症 、雌性因素不孕症、高血壓、中風、癲癇、大腦局部缺血 、末稍血管疾病、局部缺血後再灌流傷害、糖尿病、類風 濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、 濕疹、潰瘍性結腸炎、Crohns氏病（局部迴腸炎）、炎性 腸症、幽門螺桿菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎、因非類 固醇消炎樂所引發的胃腸道受損或精神失調症，或用於傷 口的癒合； (X ) —種用於治療帶有A 2 a受體激動劑之哺乳動 物（包含人類）的方法，其包含予該哺乳動物投服以治療 有效量之式（I )所示之化合物或其藥學上可接受之鹽、 溶劑化物或組成物； (X 1 ) —種用於治療哺乳動物（包含人類）之發炎 性疾病的方法，其包含予該哺乳動物投服以治療有效量之 式（I )所示之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物 或組成物； 本^^尺度適财關家辟（CNS ) A4規格（21GX297公釐)-64- "' I --------1T-----1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 __一 B7 五、發明説明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (X 1 i ) —種用於治療哺乳動物（包含人類）之呼 吸道疾病的方法，其包含予該哺乳動物投服以治療有效量 之式（I )所不之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化 物或組成物； (x i 1丨）如（x i i )之方法，其中該疾病係選 自成人呼吸窘迫徵候群（A R D S )、枝氣管炎、慢性枝 氣管炎、慢性阻塞性肺病、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫 、枝氣管擴張症、慢性鼻竇炎和鼻炎； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (X i v ) —種用於治療哺乳動物（包含人類）之下 列疾病的方法：敗血性休克、雄性勃起功能障礙、雄性因 素不孕症、雌性因素不孕症、高血壓、中風、癲癇、大腦 局邰缺血、末稍血管疾病、局部缺血後再灌流傷害、糖尿 病、類風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏 丨生皮炎、濕疼、潰瘍性結腸炎、Cr oh ns氏病（局部迴腸炎 )、炎性腸症、幽門螺桿菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎 、因非類固醇消炎藥所引發的胃腸道受損或精神失調症， 或用於傷口的癒合，其包含予該哺乳動物投服以治療有效 量之式（I )所示之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑 化物或組成物；及 (X v ) —些本文中所揭示之新穎的中間物。 下列實施例和製備例中，、、T H F 〃意指四氫呋喃， 、'0減3〇〃意指二甲亞硕，及、、丁1^(：〃意指薄層色層 分析法。 下列實施例說明式（I )所示之化合物的製備方法° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -65 - 1227240 Α7 Β7 五、發明説明（63 ) 實例1 6 —〔（ 2，2 — 二苯乙基 )胺基〕 — 9 - {( 2 R ，3 R，4 S，5 S ) 一 5 —〔 (乙胺基 ) ΥΡ 甘 〕一 3 4 - 二羥基四氫一 2 呋喃基} -Ν - { 2 一〔 ({ [ 2 -( 1 一哌啶基）乙 基 〕胺基} 羰基）胺基 〕乙 基} 一 9 Η - 嘌呤一 2 -甲醯胺
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •項再填{ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N— (2 —胺乙基）一6 — 〔 （2 ，2 —二苯乙基） 胺基〕一9— { (2R，3R，4S，5S) — 5 —〔（ 乙胺基）羰基〕一 3 ，4 一二羥基四氫一 2 —呋喃基} 一 9H —嘌呤一2 —甲醯胺（製備例1〇）（9〇mg， 〇.15mmo 1)和N — 〔2 — (1—哌啶基）乙基〕 一 1H —咪唑一 1 一甲醯胺（製備例18) (36mg， 〇· 1 6 m m ο 1 )溶於二氯甲烷（3 m£)。加入甲苯（ 4m£)和異丙醇（12)，在大氣壓下蒸發除去二氯甲烷 。回流加熱殘餘的溶液4小時。T L C分析顯示反應未完 成，因此再加入N —〔 2 — ( 1 -哌啶基）乙基〕一 1 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -66 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（64 ) —咪口坐—1—甲醯胺（25mg，〇.llmm〇l)， 並繼續加熱4小時。在低壓下除去溶劑，殘餘物於矽膠上 經管柱層析純化，以二氯甲烷··甲醇：濃氨水（9 0 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 〇 : 1 ’體積比）洗提，蒸發含產物的簡份，所得之固 體以乙醚碾製，過濾及乾燥，得標題化合物，爲白色粉末 (6 0 m g )。 1H — NMR (400MHz ，CDC13) 5: 8 · 2 0 ( 1 Η，s )， 7·35-7·20(10Η，γπ)， 5 · 9 0 ( 1 Η，m )， 4·90 — 4.60 (4H，m)， 4 · 4 〇（2 Η，m )， 3 · 60 - 3.00(8H，m)’ 2·45 — 2.25(6H，m)， 1.60-12.4 〇（6H，m)， 1 · 0 0 ( 3 Η，t )。 LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕729。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 ϋ 一 { 2 -〔 （ ί ί 2 —(異丙胺基）乙基1胺基}羰某 I胺基〕乙基} — Pi — 〔 （2 ，2 —二苯乙某）胺基〕一 —9— { (2R，3R，4S，5S)— 5 —〔（乙胺基） 羰基〕—3 ，4 一二羥基四氫一 2 —呋喃基丨一 9H —嘌 口令一2 —甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（65 H3C\ /CH3 - CH， CH0 N— (2 —胺乙基）—6 —〔 （2 ’ 2 —二苯乙基） 胺基〕—9 — { ( 2 R，3 R，i S，5 S ) — 5 —〔（ 乙胺基）羰基〕一 3，4 —二羥基四氫—2 —呋喃基} 一 9H —嘌呤一 2 —甲醯胺（製備例10) (90mg， 0 · 16 mm o 1 )和N —〔2 —(二異丙胺基）乙基〕 一 1H —咪唑一 1 一甲醯胺（製備例19) (40m g， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H3C^/
Λ Η Η O (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 17mmo 1)溶於二氯甲烷（3m£)。加入甲苯（ 4m£)和異丙醇（12)，在大氣壓下蒸發除去二氯甲烷 。回流加熱殘餘的溶液4小時。T L C分析顯示反應未完 成，因此再加入N —〔 2 — ( —*異丙胺基）乙基〕一 1H —咪唑—1—甲胺（3〇mg，0 · 13mmo 1)， 並繼續加熱4小時。在低壓下除去溶劑，殘餘物於矽膠上 經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水（90: 1 0 ·· 1 ，體積比）洗提，得標題化合物，爲白色固體（ 6 〇 m g )。 1H-NMR(400MHz,CDCl3 + CD3〇D) 5 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（66 ) 8 · 1 5 ( 1 Η，s )， 7.30-7. 10 (lOH^m)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 1 5 ( 1 Η，m )， 4.70 — 4.5 〇（3H，m)， 4.4 0 — 4.3 0 (3H，m)， 3. 60-3. 10(6 H^m)， 3.〇5 — 2.85( 4H，m)， 2.45(2H，m)， 1.0〇一 〇.85(15H，m)。 LRMS(熱噴霧）：m/z 〔MH+〕 745。 實例3 9 —〔 （2R，3R，4S，5S) — 3，4 —二羥基— 5—(羥甲基）四氫一 2 —呋喃基〕一 6 —〔 （2 ’ 2 — 二苯乙基）胺基〕一 N — { 2 —〔 （ { 〔 2 — ( 1 —哌暖 基）乙基〕胺基}羰基）胺基〕乙基} —9H —嘌呤一 2 一甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH 又
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 69 - 1227240 A7 ______ B7 五、發明説明（67 ) (2 —月女乙基）一9 —〔 （2R，3R，4S 5S) — 3 ，4 —二羥基—5 —(羥甲基）四氫—2一咲 喃基〕—6 — 〔 （2，2 —二苯乙基）胺基〕—9H —嘌 哈一2 —甲醯胺（製備例i7) (9〇mg ，〇.17 m m 〇 i )和n —〔 2 — ( 1 —哌啶基）乙基〕一丄η — 咪11坐〜1 —甲醯胺（製備例1 8 ) ( 4 0 m g，〇 ·工8 m m 〇丨）溶於甲苯（4 “）和異丙醇（1 a )之混合物 中。回流加熱溶液4小時，在低壓下除去溶劑。殘餘物於 矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水（ 8 5 : 1 5 : 1 · 5，體積比）洗提，蒸發含產物的餾份 ’所得之固體以乙醚碾製，過濾及乾燥，得標題化合物， 爲白色粉末（8 5mg)。 1H-NMR(400MHz,CDCl3 + CD3〇D) 5 : 7 · 9 5 ( 1 Η，s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 m o m m o m 5 o I ， CV3 ， ， oo ， r—I oo .Η · Η Η · H · . 714113221 -(-((-(- _ 5 5 0 0 0 0 0 5 0 384065135 754433321 5 0 4 H 3
H 8 m 8 ) ( J ( mno \)/ _o Η m m Η
噴熱 sM R L m H 3 m 6 6 z
Η H
) ) Hm m M 8 8 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -70 - n 227240 A7 B7 五、發明説明（68 實例4 9 —〔 （2R，3R，4S，5S) — 3 ，4 —二羥基— 5 -（羥甲基）四氫一 2 —呋喃基〕一 N — {2 —〔 （ { 〔2 -（異丙胺基）乙基〕胺基}羰基）胺基〕乙基} 一 6 —〔 （2 ，2 -二苯乙基）胺基〕-9H -嘌呤一2- 甲醯胺
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N — (2 —胺乙基）—9 —〔 （2R’3R’4S’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5S) — 3 ，4 一二羥基一 5 —(羥甲基）四氫一 2 —呋 喃基〕一6 —〔 （2 ，2 - —*苯乙基）胺基〕一 9H —嘿 呤一2 —甲醯胺（製備例1 7 ) ( 9〇m g ，0 · 1 7 mmo 1 )和N—〔2 —(二異丙胺基）乙基〕一1H — 咪唑一1 一甲醯胺（製備例19) (5〇mg，〇.19 m m ο 1 )溶於甲苯（4 )和異丙醇（1 )之混合物 中。回流加熱溶液4小時，在低壓下除去溶劑。殘餘物於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（69 ) 矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水（ 8 5 : 1 5 : 1 . 5，體積比）洗提，蒸發含產物的餾份 ，所得之固體以乙醚碾製，過濾及乾燥，得標題化合物， 爲白色粉末（85mg)。 1H-NMR(400MHz,CDCl3 + CD3〇D) (5 : 8 ·〇〇（1 Η ， s )， 7.3 〇- 7.10( 10H，m)， 5.85(lH，m) ，4.75(lH，m)， 4.40-4.20 (4H，m)， 4.15(lH，m) ，3.95(lH，m)， 3 . 8 〇（1 H，m )， 3.60 — 3.30 (4H，m)， 3.05 — 2.85 (4H，m)， 2.45(2H，m) ，0.90(12H，d) 。 LRMS(熱噴霧）：m/z 〔MH+〕 7 0 4。 實例5 6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9 — { (2R，3 R，4S，5S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3 ，4 — 二羥基四氫一 2 —呋喃基} — N- {2 -〔（丨〔2—( 4 一異丙基一 1 — 口底口定基）乙基〕月安基} 鑛基）月安基〕乙 基} 一 9 Η —嘌呤—2 —甲醯胺 (請先閲讀背面之注意事_ 項再填· :寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -72 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（70 H3C、
〇 XΗ ίί
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1之方法，由N — (2 —胺乙基）一 6 —〔 (2，2 —二苯乙基）胺基〕—9— { (2R，3R，4 S，5S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕一 3 ，4 —二羥基 四氫一 2 —呋喃基} —9H -嘌呤—2 —甲醯胺（製備例 1〇）和N — 〔 2 — （ 4 一異丙基一 1 一哌啶基）乙基〕 一 1 Η -咪唑一 1 一甲醯胺（製備例2 2 )製備。 1H-NMR(400MHz,CD3〇D/CDCl3) ά : 8 · 1 〇（1 Η，s )， 7. 30-7. 10(1 OH ^m)， 5 · 9 5 ( 1 Η，d )， 4.75(lH，brs)， 4.5 0 — 4.2 〇（5H，m)， 3.5 0- 3.40 (2H，m)， 3.20 (lH，m) ，3.10(2 H，m)， 2 . 8 0 ( 2 H ^ m ) ，2.25(2H，m)， 1.80(2H，m)，1.55(2H，m)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·. •項再填. 裝·
、1T 曹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73 1227240 A7 B7 五、發明説明（71 ) 1.3〇（2H，m) ，1 〇.95(3H，t)〇. 〇· 8 〇（6 Η ， d )。 LRMS (熱噴霧）：m/z 1 〇（2 Η，m ) 〇（1 Η ，m )， ΜΗ 7 7 實例 N — ( 2 一 { [ ( { 2 — ( 戊 基 ( 異 丙 基） 胺 基 ] 乙 基 } 胺 基 ) 山甘 ] 胺 基 } 乙 基 ) 6 ( ( 2， 2 — 二 苯 乙 基 ) 胺 基 9 { ( 2 R ， 3 R 4 S ，5 S ) — 5 — ( ( 乙 胺 基） 振 基 ] 3 y 4 二 羥 基 四 氫一 2 _ 呋 喃 基 } 9 Η 一嘌 哈 — 2 — 甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H3C\/
人 Η Η 〇 根據實例1之方法，由N -（ 2 —胺乙基）一 6 — 〔 (2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9— { (2R，3R， 4S ，5S) —5 —〔（乙胺基）羰基〕—3 ，4 一二羥 基四氫一 2 —呋喃基} —9H —嘌呤一 2 —甲醯胺（製備 例1 0 )和N — { 2 -〔環戊基（異丙基）胺基〕乙基} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（72 ) 一 1 Η -咪唑一 1 一甲醯胺（製備例2 6 )製備。 1H-NMR(400MHz,CD3〇D/CDCl3) 5 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 · 1 5 ( 1 Η，s )， 7.35 — 7.15(l〇H，m)， 6.1〇（lH，m) ，4.7〇（2H，m)， 4 · 5 5 ( 1 Η，m )， 4·4〇一 4.3〇（3H，m)， 3.6 0-2.90(10 H，m)， 2.60-2.40(2H，m)， 1.70 — 1.20(8H，m)， 1.00 - 0.90(9H，m)。 .實例7 N -（2 - {〔 （ {2 -〔環己基（異丙基）胺基〕乙基 }胺基）羰基〕胺基}乙基）一 6 —〔 （2，2 —二苯乙 基）胺基〕—9 — { (2R，3R，4S，5S) — 5 — 〔（乙胺基）鑛基〕—3，4 — 一經基四氫—2 —咲喃基 }—9H—嘌呤一2—甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75 - 1227240 A7 B7
〇 五、發明説明（73
H3C、 根據實例1之方法，由N -（ 2 —胺乙基）一 6 —〔 (2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9— { (2R，3R， 4S ，5 S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3 ，4 —二羥 基四氫一 2 -呋喃基} — 9H -嘌呤一 2 —甲醯胺（製備 例1 0 )和N — { 2 -〔環己基（異丙基）胺基〕乙基} —1 Η -咪唑一 1 一甲醯胺（製備例2 9 )製備。 1H-NMR(400MHz，CD3〇D/CDCh)5 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 so m 5 m 5 0 o o ， 1± ， LO ， CXI A一 CO Η · Η · H · · · · 7— 1± IXzl‘ CXI CXI IX (-(-(- - - _ 0 0 5 0 5 0 0 0 5 130744667 876444321 m Η ο X)/m Η 2
\)/m\)/ N)/ m m m H ,, Η ο Η H 3 13 4 Γν /IV /IV /IV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（74 ) 1 · 5 〇（1 Η，m )， 1.20-1. 05 (6H^m) 1·〇〇一 〇.9〇（6H，m) LRMS (熱噴霧）：m/z [ΜΗ 7 8 6 實例8 6 — C (2， 2 — 二苯乙基 )胺基〕 — 9 - { (2 R ，3 R ’ 4 S，5 S ) -5-( (乙胺基 ) YrLU 甘 ] 一 3 4 - 二羥 基 四氫一 2 呋喃基} -Ν - { 2 -〔 ( {[ 1 -( 2 — 吡啶基） 4 一酿β定基 〕胺基} 羰基） 胺基〕 乙 基} -9 Η 一嘌呤 2 -甲醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •項再填古 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H3C\X
〇
根據實例1之方法，由N —（ 2 —胺乙基）一 6 — 〔 (2，2 —二苯乙基）胺基〕—9— { (2R，3R， 4S，5S)— 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3，4 —二羥 基四氫一 2 -呋喃基} —9H —嘌呤一 2 —甲醯胺（製備 例1 0 )和N -〔 1 一 （ 2 -吡啶基）一 4 一哌啶基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77 - 1227240 A7 ---B7 五、發明説明（75 ) 1 Η -味D坐〜1 一甲醯胺（製備例3 〇 )製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 U ^ ^ U R (400MHz ， CD3〇D) 5 : 8.4〇(lH，m)，8.〇〇(lH，d)， 8.〇5(iH，d)，7.45(lH，m)， 7.4〇〜7.3〇(4H，m)， 7·25〜7·2 0(4Η，πί)， 7.l〇(2H，m)，6.70(lH，d)， 6 · 55 (iH，m)，6 ·1〇（lH，m)， 4.5〇 — 4.35(4H，m)， 4.〇〇(2H，m)，3.65(lH，m)， 3.5〇(2H，m) ，3.4(2H，m)， 3.3〇(iH，m)，3.25(lH，m)， 2 - 85 (2Hjm) ， 1 · 8〇（2H，m)， 1.3〇（2H，m) ，1.0〇（3H，m)。 LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕 778。 實例9至2 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下表所列示之實例化合物係根據實例1之方法由適合 的胺和咪唑起始物製備。 表1顯示化合物的結構’表2爲各化合物的分析數據 〇 表1中之'、η — B u 〃意指正丁基。 實例1 3、2 4和2 5的咪唑起始物可根據M〇natsh. Chem.，88, 35 ( 1 957)所揭不之方法製備。 I紙張尺度適财國( CNS ) A4規格（21GX297公釐) 1227240 A7 B7 五、發明説明（76 ) 實例1 4和2 6的咪唑起始物可根據J. Chem. Soc.
Perkln Trans· 1，11，1 205 ( 1 996)所揭示之方法製備。 貝例1 5的咪哩起始物可根據j u s t u s L i e b i g s A η η.
Chem·，648, 72 ( 1 96 1 )所揭示之方法製備。 I------------Ί.---IT-----1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（77 表] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 化合物 9 ΟγΟ ΗΝ〆 </NyS h s t ϋΝ〜Λ〜 Η I / …0H 〇 HaC^N 10 OyO~~~^ HN〆 Η I 〉…"0H 〇 H3C^NY^h 11 〇3〇 一 η χ3…"〇h ° 〜NY^H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（78 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（79 15 h3c、^/
yj 人
16 H3C-^
人
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 h3c、^/
h3c^z
Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82 _ 1227240 A7 B7
五、發明説明（8Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 22 CXX) ΗΝ〆 〇η ° 'ο 〇Η 〇 h3c 人 ch3 23 OyO HN〆 ifVcW H JL /…·1 〇H CH3 24 ΟΌ HN〆 </NYS h 〇 25 ΟΌ~~^ HN〆 η r>··."〇H ° 〜NY^H 1 I-------0^—------、玎------- -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84 - 1227240 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 )
^^^批衣 ^1T· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 85 1227240 A7 B7 五、發明説明（83 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 實例 1H-NMR(400MHz +溶劑 LRMS (電噴霧）：m / z 9 (CDCh/CDsOD) 5 :8.10(lH,s)，7.30-7.10(10H，m)， 6.00(lH，d)，4.80(lH,brs)， 4.60-4.25 (5H,m)3.50-3.40(2H,m), 3.20(lH，m)，3.10(2H，m)，2.45(2H，m)， 2.35(2H，m)，1.40- 1.35(4H，m)， 1.20(4H，m)，1.00(3H，t)，0· 80(6H，t). [MH + ]773 10 (CDCh/CDsOD) 5 :8.35(lH，m)，7.90(lH，m)， 7.30-7.10(15H，m)，5.95(lH，m)， 5.20(lH，m)，4.75(lH，m)， 4.55-4.45 (2H，m),4.40-4.20(3H，m)， 3.60-3.20( 1 0H，m)，2.65(lH,m)， 2.50(lH，m)，2.00- 1.80(2H，m)， 1.70- 1.5 5 (2H，m)，1.20(lH，m)， 1.05-0.90(3H，m). [MH + ]792 I 1 (CDCh/CDsOD) 5 :8.10(lH，s)，7.30-7.10(15H，m)， 6.05(lH,m)，4.70-4.55(2H，m)， 4.45(lH，m)，4.40-4.25(3H，m)， 3.55-3.15(8H,m),3.00-2.80(3H,m), 2.45(lH，m)，1.00-0.90(9H，m). [MH + ]794 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86 - v 4 12 -724〇
發明説明（84 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 12 (CDCh/CDsOD) δ :8.35(lH,brs),8.10(lH,s), 7.30-7.10(15H,m),6.05(lH,m), 4.75(lH，brs)，4.65(lH，brs),4.50(lH，m)， 4.40- 4.20(3H，m) ,3.60-3.10(1 OH，m>， 3.00-2.85 (2H,m),2.75(2H,m), 1.80(2H，m)，1.50(2H,m)， 1.40- 1.10(3H),0.90(3H,m). [MH + ]806 13 (CDCb/CDsOD) 5 :8.10(1 H，m),7.3 0-7.05(1 5H，m)， 6.00(lH，brs)，4.50(2H，brs),4.45(lH，s)， 4.3 5-4.20(6H，m),3.50_3.15(6H，m), 0.95(3H，t). [MH + ]708 [MNa + ]730 14 (CDCh/CDsOD) 5 :8.40(lH，brs)，8.15(lH，s)， 7.30-7.00( 1 5H，m)，6.10(lH,brs)， 4.65-4.50(3H,m),4.35-4.20(3H,m), 3.60_3.15(6H，m)，2.60(2H，m)， 0.95(3H，t)· [MH + ]722, [MNa + ]744 15 (CDCh/CDsOD) 5 :8.15(lH，s)，7.30-7.10(10H，m)， 6.05(lH，m)，4.70-4.20(6H，m)， 3.60- 3.20(7H，m),1.70(2H，m), 1.60- 1.40(3H,m),1.20(2H,m), 1.00-0.90(6H，m)· [MH + ]700, [MNa + ]722 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本威張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87 - 1227240 Γ Α7 \ Β7 五、發明説明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 (CDCh/CDsOD) (5 :8.05(lH，s)，7.30-7.00( 1 3H，m), 6.90(lH，m)，6.00(lH，m)， 4.70- 4.60(2H，m),4.40-4.20(4H,m), 3.70- 3.60(2H,m),3.5 5-3.10(8H,m), 2.90-2.60(6H,m),0.90(3H,m). [MH + ]778 17 (CDCh/CDsOD) 5 :8.10(lH,s),7.30-7.05( 1 5H,m), 6.0〇（lH,brs)，4.50(lH,s)，4.45(lH,brs)， 4.35-4.20(6H，m)，3.50-3.15(6H，m)， 0.95(3H,t). [MH + ]598 [M Na + ]620 18 ί !. j (CDCh/CDsOD) 5 :8.60(lH，brs)，8.15(lH，s)， 7.30-7.15(10H,m),6.05(lH,d), 4.80(lH，brs),4.50-4.30(5H，m)， 3.60-3.15(8H,m),2.45-2.35(6H,m), 1.70(2H，m)，1.55(4H，m)，1.40(2H，m)， 1.05(3H,t). [MH + ]744 1 丄9 (CDCh/CDsOD) 5 :8.15(lH,s)，7.30-7.10(10H，m)， 6.05(lH，m)，4.70(lH，m)，4.45(2H，m)， 4.40-4.20(3H，m)，3.50-3.10(6H，m)， 3.05-2.90(4H，m)，2.45(2H，m), 1.70(2H,m), 1.00-0.90( 1 5H，m). [MH + ]760 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -88 - 1227240 A7 B7 發明説明（86 20 (CDCh/CDsOD) (5 : 8.5 0 (1 Η，s)，7.9 5 (1 Η，s)， 7.40-7.20( 1 0H，m)，6.50(lH，m)， 4.80(lH，m)，4.60-4.35(3H，m), 4.30-4.20(2H，m)，3.80(lH，m)， 3.60(lH，m)，3.40-3.20(3H，m)， 2.60-2.40(6H，m)，2.15_2.00(4H，m)， 1.65- 1.20( 1 0H，m)，1.20(3H，t).
[MH + ]784 21 (CDCh/CDsOD) 5 :8.30(lH，s)，7.85(lH，m)， /.30-7.10(10H,m),6.10(lH,m), 4.60(lH，m)，4.5 0(lH，m)，4.3 5(2H，m)， 4.20(2H，m)，3.80(lH，m)， 3.50-3.20(3H，m),3.10(2H，m)， 2.90(2H，m)，2.50(2H，m)，2.00(4H，m)， 1.40- 1.20(4H，m)，1.05(3H，t)， 1.00-0.90(1 2H，m).
[MH + ]800 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CDCh/CDsOD) (5 :8.40(lH，s)，7.30-7.10(10H，m)， 6.10(lH，m)，4.80(lH，m)， • 50-4.25 (5H,m)，4.05(lH,m), 3.90(2H,m),3.40-2.90(8H,m), 2.60(2H，m)，1.90(2H,m)，1.50(2H，m)， 1.10-1.00(15H，m) [MH + ]786 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 · 1227240 A7 B7 五、發明説明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23 (CDCh/CDsOD) 5 :8.40(lH，s)，7.30-7.10(10H，m)， 6.10(lH，m)，4.80(lH，m)， 4.50-4.25(7H，m),4.05(lH,m)， 3.70(lH，m)，3.60-3.10(8H，m), 2.60(2H，m)，2.15(lH，m)，2.10(lH，m)， 1.10-1.00(15H，m)· [MH + ]771 24 ! (CDCh/CDsOD) δ :8.40(lH，s),7.40-7.10(15H，m)， 6.70(lH，m)，6.10(lH，m)，4.60(lH，m)， 4.45(2H，m)，4.50-4.30(4H，m)， 3.80(lH，m)，3.60-3.20(7H，m)， 2.30(lH，m)，2.10(lH，m)，1.05(3H，t). [MH + ]735 25 (CDCh/CDsOD) 5 :8.20(lH，s),7.3 0-7.10(15H,m)， 5.95(lH，m)，4.70-4.40(4H，m)， 4.30-4.20(4H，m)，3.80(lH，m), 3.55(lH,m),3.30-3.00(4H,m), 2.00- 1.80(2H,m),2.40(2H,m), 1.10(3H,t). [MH；]746 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90 - 1227240 A7 B7 本、發明説明（88 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 26 ! (CDsOD) 5 :8.40(lH,s),7.40-7.10(15H,m), 6.10(lH，m)，4.60-4.20(7H，m)， 3.70(lH，m)，3.50-3.20(6H，m)， 2.80(2H,m)，2.25(lH，m),2.00(lH，m), 1.00(3H,t). [M-H + ]746 27 I I ] CDsOD) 5 :8.40(lH,s),8.00(lH,m),7.5 0(lH,m), 7.35 -7.20(8H,m),7.10(2H,m), 6.80(lH，m)，6.60(lH，m)，6.05(lH，m)， 4.60-4.15(8H，m)，3.80-3.65(2H，m)， 3.50-3.20(4H,m)，2.85(2H，m)， 2.25(lH，m)，2.0 0(lH，m)，l .85(2H，m)， 1.45(2H，m)，1.00(3H，t). [M-H + ]802 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（89 ) 實例2 8 ({ ( 3 R ) (2 S ，3 S ，4 R ， 5 R ) — 5 — { 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 —〔 ( {〔2 — ( —^異丙胺基）乙基〕胺基} 凝基） 胺基〕吡咯烷基} 一羰基）一 6 -〔 （2 ，2 -二苯乙基 胺基〕—9H —嘌呤—9 —基} — N —乙基—3，4 — 羥基四氫一 2 —呋喃甲醯胺
h3c、 〇 )胺基〕一 9 — { (2R -3， 一甲酸 6 — 〔（2，2 —二苯乙 ，3R，4S，5S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕 4一二羥基四氫一2—呋喃基}-9H—嘌呤一2 (製備例 39) (20〇mg，〇.37mmol) 、N —〔2 -（二異丙胺基）乙基〕—N>—〔 （3R)—吡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 咯烷基〕脲（製備例4 4 ) ( 1 0 6 m g，0 · 4 1 mmo 1) 、1 一 （3 —二甲胺基丙基）—3 —乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（7 9 m g ，〇· 4 1 m m ο 1 )和1 —羥 基苯並三唑（5mg ，0 · 037mmo 1)於二氯甲烷 (5 )所形成的溶液在室溫下攪拌1 4小時。加入水（ 1 U )，分離出有機層。水層再以二氯甲院萃取（2 X 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 2)，合倂的萃取液以無水硫酸鎂乾燥，在低壓下蒸發溶 劑’殘餘物於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇 :濃氨水（90 : 10 : 1 ，體積比）至二氯甲烷：甲醇 :濃氨水（8 0 ·· 2 0 : 1 ，體積比）之梯度洗提，蒸發 適當的餾份，所得之殘餘物以乙醚碾製，過濾及乾燥，得 標題化合物，爲白色固體（〇 · 1 g，3 5 % )。 'H-NMR (400MHz ， CDC13) (5 ： 8 · 2 5 ( 1 Η，s )， 7 · 3 0 - 7 · 1 0 ( 1 0 Η，m ) ’ 5.95(lH，m)，4.7〇（lH，m)， 4 · 4 5 ( 2 Η，m )， 4.30- 4. 10 (4Hjm)， 3.7〇-3.40(4H，m)， 3.30- 3.00(7H，m)， 2.50(2H，m)，2.20(2H，m)， 1 · 8 0 ( 1 H，m )， 1 · 1 0 - 0 · 9 0 ( 1 5 H，m ) LRMS:m/z [ Μ H + ] 771。 實例2 9 (2S，3S，4R，5R)-5- {2—(((3S) -3 -〔 ( {〔 2 (二異丙胺基）乙基〕月女基} 滕基） 胺基〕吡咯烷基丨一羰基）一 6 -〔（ 2，2 —二苯乙某 ) 胺基〕一9H — 口票口令一9 —基} — N —乙基一3 ’ 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93 - --------® ------、玎-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 B7 五、發明説明（91 基四氫一 2 —呋喃甲醯胺
H3C
0人
H3C
CH
NH
1N
-3 C
-3 丨C 例 9 羰呤 實 一 } 嘌基 據 1 基 | 胺例 根基胺 Η 丙備 胺乙 9 異製 2 X)/ ) 5 4 方 CXI 3 甲 | 之 c I I D 備 8 { D .2 基製 I 基一乙
基丨} { 脲 乙一基 I 3 苯 5 喃 2 基 二 I 呋t烷 -} I -咯 2 s 2 N % ，一5 | 和 | 2 ， 氫} } ( s 0 9 S C 4 基 3 3 I ， 羥例^ 6 R 二備 t 由 3 | 製 | ， ， 4 ( ' 法R， 酸 N 末 粉 色 白 爲 物 合 化 題 標 得 C D C Ζ ΗΜ 〇 ο 4 Γ\ RΜ Ν I Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50 5 500050 239438153 875443322 sommoobmm J IX ? > IX οο Qw J ) Η · Η Η · · · Η Η τ—I ^r—I 〇〇A* 00 CXI 1± CXI I I - ( ( /{V /(\ \)/τη Η ? τ—Η Γ\ m ο ’ τ Η · ο 4 Η Η Η 4 4 7 2
Ay \)/ \)y ο_ LO m m m 4 8 \)/ \)/mm Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（92 ) 1 · 6 〇（2 Η，m )， 1.10 — 〇 ·9〇（15Η，ιχι) LRMS:m/z 〔Μ — H+〕 76 實例3〇 6 — { 〔2 ，2 —雙（3 —甲苯基）乙基〕胺基丨一 Ν — {2 —〔（{ 〔2 -（異丙胺基）乙基〕胺基丨羰基）一 胺基〕乙基}— 9— { (2R，3R，4S，5S)— 5 乙胺基）羰基〕 3 ， 4 羥 一 2 -呋喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基} 一 9 Η —嘌呤一 2 —甲醯胺 H3C\/
〇 h3c 丫 CH3 八人 /CH, 〇 CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯甲酸（2R，3R，4S ，5S)— 4—(苯甲醯 氧基）—2— (6— { 〔2 ，2 —雙（3 —甲苯基）乙基 〕胺基} 一2 —碘：一9H -嘌哈一 9 —基）一5 —〔（乙 胺基）羰基〕四氫一 3 —呋喃酯（製備例4 8 ) ( 2 0 0 mg ，〇· 24mm〇 1) 、N — (2 —胺乙基）一N — -〔2 —（二異丙胺基）乙基〕脲（製備例5 2 )( 270mg ，1 · 18mm〇1)和四（三苯膦）鈀（〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 95 - 1227240 A7 _____B7 五、發明説明（93 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )(27mg，〇.〇24mmol )於 T H F ( 5 m£ ) 所形成的溶液在6 0。C和3 4 5 K P a —氧化碳壓力下進 行羰化反應1 4小時。T L C分析顯示含有所欲之產物及 部份去保護的物質。爲了完全去除苯甲酸酯保護基，在低 壓下蒸發溶劑，殘餘物溶於甲醇（1 0 )，加入碳酸鈉 C 1 〇 m g )，令混合物在室溫下攪拌2 4小時，再次在 1壓下蒸發溶劑，殘餘物於矽膠上層析經管柱層析純化， 以二氯甲烷：甲醇（9 0 : 1 0 ，體積比）至二氯甲烷： 甲醇：濃氨水（9 0 : 1 0 : 1 ，體積比）之梯度洗提， 蒸發適當的餾份，殘餘物以乙醚碾製，過濾及乾燥，得標 題化合物，爲白色固體（〇 . 1 1 g，6 1 % )。 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) 5 ： 8 · 4 〇（1 Η，s )， 7·2〇- 7.10(6H，m)， 6·95(2Η，ιώ)，6.10(lH，m)， 4·45 — 4.35(4H，m)， 3·55 — 3.〇〇（10H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.5 5(2H，m)，2.30(6H，m)， 工· 10-0.90 (15H，m) L R M S ： m / z 〔MH+〕 773。 -雙（3 —氯苯某）乙基〕胺基} —N — --〔~~ίL〔 2 -（異丙胺基）乙基〕胺基}羰基）一 ) Μ 規格 ( 210X297公釐） -96- 1227240 A7 B7 五、發明説明（94 ) 胺基〕乙基}— 9— { (2R，3R，4S，5S)— 5 一〔（乙胺基）羰基〕—3 ，4 一二羥基四氫一 2 -呋喃 基} —9H—嘌呤一 2 -甲醯胺 H3C-^
人 Η Η 0 h3c 丫 ch3 ,Ν 丫 CH3 CH^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例3 0之方法，由苯甲酸（2 R，3 R，4 S ，5S)— 4 —(苯甲薩氧基）—2 — (6 — { 〔2 ’ 2 一雙（3 -氯苯基）乙基〕胺基} — 2 —碘一 9H —嘌哈 一 9 一基）—5 -〔（乙胺基）羰基〕四氫一 3 —呋喃酯 (製備例4 9 )和N —（ 2 —胺乙基）—N / —〔 2 —（ 二異丙胺基）乙基〕脲（製備例5 2 )製備，得標題化合 物，爲白色固體。 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) 5 : 8 · 4 〇（1 Η，s )， 7 · 4 5 - 7 · 1 5 ( 6 Η，m )， 6 · 1 〇（1 Η，m )， 4.5 0 — 4.4〇（4H，m)， 3·6〇一 3·2〇（6Η’ιή) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -97 - 1227240 9 0 ( 2 H，m ) 0 5 ( 3 H，t ) 8 15。 A7 B7 五、發明説明（95 ) 3.〇5(6H，m) ，2 2.45( 2H，m) ，1 〇· 9 〇（1 2 Η ， d ) L R M S ： m / z [ M - H + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c^
〇
實例3 2 6 -{ [ 2 ，2 —雙（3 — 氯苯基）乙 基 〕胺基} 一 9 - { (2 R 3 R ，4 S，5 S ) — 5 - [ (乙胺基） 甘 ] -3 4 —二 羥基四氫- 2 -呋喃基 } -N - { 2 一〔 ( {〔 2 (1 一哌啶基） 乙基〕胺基 } 羰基）胺基 〕乙 基} 一 9 H —嘌呤一 2 —甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例3 0之方法，由苯甲酸（2 R，3 R，4 S ，5 S) — 4 —(苯甲醯氧基）一2 — (6 — { 〔 2 ，2 -雙（3 —氯苯基）乙基〕胺基} 一 2 -碘一 9H —嘌呤 —9 一基）一5 —〔（乙胺基）羰基〕四氫—3 —呋喃酯 (製備例4 9 )和N —（ 2 -胺乙基）—N / -〔 2 -（ 1 -哌啶基）乙基〕脲（製備例5 3 )製備，得標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98 - 1227240 Α7 Β7 五、發明説明（96 ) 物，爲白色固體。 1H-NMR (400MHz ， CD3〇D) (5 8.4〇（lH，brs)， 7.45 — 7.1 〇（8H，m)， 4 1〇 5〇 Η d 4 3 5 ( 4 H 3.55 — 3.2 0 ( 8H，m)， 2·8〇一 2.6〇（6H，m)， 1.70- 1.4 〇（6H，m)， 1 · 0 〇（3 H，t ) L R M S ： m / z [ M - H + ] 7 9 7 m 實例3 { (2 R， Lj 又 v u 3 R，4 S，5 S ) —5 - C (乙胺基 ) 平,山甘 〕一 3 ，4 一二羥基四氫一 2 呋喃基 } -N - { 2 -〔 ({〔 2 — (1 一哌啶基） 乙 基 〕胺基 } 羰基）胺基 〕乙 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Λ Η Η
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） -99 - 1227240 Α7 Β7 五、發明説明（97 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例3 0之方法，由苯甲酸（2 R，3 R，4 S ，5 S) — 4 —(苯甲醯氧基）一2 — (6 — { 〔 2 ，2 一雙（3 -甲苯基）乙基〕胺基} 一 2 —碘一 9H —嘌呤 一 9 一基）一 5 —〔（乙胺基）羰基〕四氫一 3 —呋喃酯 (製備例48)和N —（2 -胺乙基）-N / -〔2 -（ 1 一哌啶基）乙基〕脲（製備例5 3 )製備，得標題化合 物，爲白色固體。 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) δ : 8.4〇（lH，brs)， 7.2 0 — 7.10(6H，m)， 6.95(2H，m)，6.1〇（lH，d)， 4.45 — 4.3 0 (4H，m)， 3.55- 3.2 0 (8H，m)， 2.8 0 — 2.6 0 (6H，m)， 2 · 2 〇（6 H，m )， 1.7〇一 1.4〇（6H，m)， 1 ·〇〇（3 H ， t ) LRMS:m/z 〔MH+〕 758。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 4 4 —〔 （ { 〔 （2 — { 〔6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺 基〕一9— { (2R，3R，4S，5S)— 5 —〔（乙 胺基）羰基〕一 3 ，4 一二羥基四氫一 2 -呋喃基} 一 9 Η -嘌呤-2 —基）羰基〕胺基}乙基）胺基〕羰基}— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -100 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（98 ) 胺基）甲基〕苯甲酸
〔（2 ，2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9-{(2R，3R，4S，5S)-5—〔 (乙胺基）羰基〕一 3 ，4 一二羥基四氫—2 —呋喃基} 一 9H -嘌呤一 2 -基）羰基〕胺基}乙基）胺基〕羰基 }胺基）甲基〕苯甲酸苄酯（製備例5 5 ) ( 1 5 0 m g ，〇· 1 8 m m ◦ 1 )於乙醇（1 0 m£ )所形成的溶液和 1 0 % w / w碳上鈀（3 0 m g )在室溫和4 1 4 K P a 下進行氫化反應2 8小時。以A r b 〇 c e 1 (商標名） 過濾除去觸媒，在低壓下蒸發溶劑，得標題化合物，爲白 gm 6 2 Γν 末 粉 色 8 7 7 4 4 5 D 〇 3 D C Z ΗΜ ο 〇 4 /(V RΜ Ν - Η 0 0 5 0 4 4 18 Γν Η Η Η Η 1±Α一 CX1 1±
S m m m \)/ dmm Η Η Η 2 6 1 /ι\ /^' Γ\ 0 5 0 8 2 1 7 7 6 \)ym Η 5 Γν 〇 3 4 I 〇 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -101 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（99 ) 3.6 0 — 3.40 (4H，m) ， 3·4〇一 3.2〇（2H，m)， 1 ·〇 5 ( 3 Η，t ) L R Μ S ： m / z 〔M-H+〕 750。 實例3 5 6 -〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9 — { (2R，3 R，4S，5S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3 ，4 — 二羥基四氫—2 —呋喃基} —N - {2 -〔 （ { 〔1一（ 2 -吡啶基）一 4 一哌啶基〕胺基}羰基）胺基〕乙基} 一 9 Η —嘌呤—2 —甲醯胺
HO ΟΗ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在由 9— { (3aR，4R，6S，6aS)— 6 — 〔（乙胺基）羰基〕一 2 ，2 —二甲基四氫呋喃〔3 ，4 -d ] 〔1 ，3〕二噁茂—4 —基} — 6 —〔 （2 ，2 — 二苯乙基）胺基〕一 N — {2 —〔（{ 〔1 一（2 —吡啶 基）一 4 一呢D定基〕胺基}簾基）胺基〕乙基} 一 9 Η -嘌呤一 2 —甲醯胺（製備例7 1 ) ( 2〇· 9 g ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 02 1227240 A7 B7 五、發明説明（100) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 0255mo 1 e S)於無水乙醇（20〇m£)所形 成的溶液中加入鹽酸水溶液（7 6 . 5 2之1 Μ溶液， 〇.〇765moles)，所得之溶液在6〇一65°C 下加熱2 4小時。令反應混合物冷卻至室溫，小心地加入 飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 0 )，接著所得之混合物在 真空下濃縮，接著以乙酸乙酯（2 0 0 2 )及二氯甲烷（ 2 0 0 )萃取水性混合物，萃取液以無水硫酸鎂乾燥， 此時出現膠狀物沉澱，當加入二氯甲烷（1 0 0 2 )和甲 醇（2 0 >£)後可再溶解。接著所得之紫色溶液在真空下 濃縮，得紫色泡沬狀之粗產物（2 0 · 8 6 g )。於矽膠 (6 0 0 g )上經快速層析純化，以6 % v / v甲醇/二 氯甲烷至8%v/v甲醇/二氯甲烷至1〇%v/v甲醇 /二氯甲烷至1 5 % v / v甲醇/二氯甲烷之梯度洗提， 得標題化合物，分別存在於數個不同純度的餾份中。主要 餾份（1 1 · 4 g )溶於二氯甲烷（2 6 4 )，過濾除 去不溶的物質，於此溶液中加入乙醚（1 1 2 )，所得 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之混濁的混合物在室溫下攪拌1小時，接著過濾收集固體 及在真空下乾燥。接著以杵和硏缽硏磨此物質及再次於 5 0 °C真空下乾燥，得標題化合物（9 · 9 g )，爲無色 微細粉末。 L R M S (正壓化學離子化）：m / ζ 〔 Μ Η +〕7 7 8。 lH-NMR(600MHz,d6-DMSO,3 0 °C ) 5 ： 8.80(0.8H，brt)， 8.67(〇.2H，brs)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -103 - " 1227240 A7 B7 五、發明説明（1Q1 8.53( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 880406515732867470)1408 4218527165576310 64 確 8739 ·················· j一 _VJ···· 888777665554444433 不 211〇 份 β· ... 咅 S ，， ) H t 8 :Ηο 1 8 0 7 4 5 0 0 0 4 4 0
) d t d， Η H x)y 2 1 m (( ， ， \)y 4 6 \)y H NJm^__15m 00 s · *5 . r H 7 6 H rH TD L〇 ’ ， oo ， c ， ())() 2 H 〇 t d 2 d 〇 2 3 ， ， 8 ，• . · Η Η · H Η Η Η o 2 8 2 5 s Γ b d s Γ b 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r—H l~ j TD L〇 2 8 ， 5 . .H . 2 3 s • Γ 2 b d Γ
H \)y x)ym mH H 2 8 m
〇 IX 9 H • 6 ，• 2 . H3 ， 1 2 H 3 b 6 t 而 線 譜 的 水 因 ΓνmΗ 6 致 〇 H4 b s t Γ b d Γ mH 2 rv 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -104 - 1227240
CI
A7 B7 五、發明説明（102) 在3 0 °C之1 Η N M R光譜所觀察到之至少一種構型（ conformer )的訊號在7 0 °C之1 Η N M R光譜中消失。 下列製備例說明前述實施例中所用之一些中間物的製 備方法。 製備例/ 1 2，6 - 二氯 - 9 一（四氫一 2Η - d 比喃-2 —基）一一 9 Η -嘌呤 二氯—9Η —嘌呤（20g.0.11 m ο 1 )和4 —甲苯磺酸一水合物（0 · 2 g )溶於乙酸 乙酯（3 0 0 m£ )，將混合物加熱至5 0 °C，緩緩加入由 3，4 一二氫—2H —吡喃（12 · 62，0 · 14 m ο 1 )於乙酸乙酯（5 0 m£)所形成的溶液，歷時3 0 分鐘。冷卻反應混合物至室溫，加入水（1 0 0 2 )，於 溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以調整p Η至7，分離有 機層，依序以水和鹽水沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及 在低壓下除去溶劑，殘餘物與戊烷共沸蒸餾二次，得標題 化合物，爲略微不純的白色固體（3 0 · 9 g )。 'H-NMR (400MHz ，CDCls) 5 : ^^抽衣 ；II, f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -105 - • 71227240 A7 B7 五、發明説明（1〇3) 8 · 3 〇（1 Η，s 4 · 2 5 — 4. 1 5 3 · 8 5 — 3 · 7 〇 2 . 2 0 — 1 . 6 〇
H d d 1 Η 1 Η 6 Η ，m ，m ，m 製備例2
) — 9 —(四氤一2H 胺
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
9 Η -吡喃一 2——基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 四氫 —9Η —嘌呤（製備例工）（3 〇 . 9 g ’ 〇 .工工 m ο 1 ) S、異丙( 6 〇 〇 2 )所形成的溶液以N 一乙基 一 N —異丙基一 2 —丙胺（47.5m£，〇.27m〇i )和 2，2 -二苯乙胺（2 4 · 8 g，〇 · ]L 3 m 0 !) 處理’所彳守之k 口物經回流加熱3小時。在低壓下除去淫 劑，殘餘物與乙酸乙酯共沸蒸餾。殘餘物於矽膠上經管柱 層析純化，以乙酸乙酯：己烷（4 〇 : 6 0，體積比）濟 變至乙酸乙酯：己烷（6 0 : 4 0 ，體積比）之梯度洗援 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 106 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（104) ，得標題化合物，爲泡沬狀（4 9 · 7 g )。 'H-NMR (400MHz ， CDC13) δ : 7.95-7.75 (lH^brs)， 7.35 — 7.15(1 〇H，m)， 5·8〇一 5.7〇（lH，brs)， 5.65(lH，d) ，4.35(lH，m)， 4.3 〇—4.18( lH，brs)， 4.10(lH，d) ，3.7 0(lH，t)， 2.05-1.95 (2H^m)， 1.95 — 1.8 〇（lH，m)， 1.80 — 1.55(3H，m) .製備例3 N— (2 ，2 —二苯乙基）一2 —(甲硫基）一9—(四 氫—2H —吡喃一 2 —基）—9H -嘌呤—6 -胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1〇5 ) )(49.7忌，〇.11111〇1)於1^，1\[—二甲基甲 醯胺（2 0 0 )所形成的溶液經甲硫醇鈉（1 〇 g， 〇· 1 4 m ο 1 )處理，所得之混合物在1 〇 〇和氮氣 下加熱9 0分鐘，混合物在室溫下攪拌7 2小時，接著再 在1 0 0 °C下加熱2小時，冷卻反應混合物，以水稀釋（ 1 0 0 0 )，形成懸浮液，以乙醚萃取（X 2 )，合倂 的有機層依序以水和鹽水沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾 及在低壓下除去溶劑。殘餘物與乙醚共沸蒸餾，接著與戊 烷共沸蒸餾，得標題化合物，爲泡沬狀（4 8 · 9 g )。 'H-NMR (400MHz，CDCI3) δ : 7 · 8 0 ( 1 Η，s )， 7·2〇- 7.10(10H，m)， 5·70 — 5.55(2H，d)， 4·40 — 4.20(3H，m)， 4·20- 4.05(lH，m)， 3·80 — 3.65 (lH，m)， 2 · 6 〇（3 Η，s )， 2·15 — 1.90(3H，m)， 1.90-1 .60 (3H，m) 製備例4 N — (2 ，2 —二茏乙基）一 2 —(甲磺醯基）—9—( 四氫一2 Η — D比喃一2 —基）—9 Η —嘿哈一6 —胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -108 - I 裝 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 B7 五、發明説明（1〇6)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 1 · 7 m m ο 1 )於水（2 0 0 )所形成的溶液逐滴 加至由N — (2 ，2 —二苯乙基）—2 —(甲硫基）一9 —(四氫—2H — d比喃—2 —基）—9H —曝D令一 6 —胺 (製備例3 ) ( 2 5 g，5 6 · 2 m m ο 1 )和碳酸氫鈉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2〇g ，238mmo 1)於丙酮（1000』）和水 (2 5 0 m£ )所形成的溶液中，歷時2小時。所得之混合 物在室溫下攪拌2 4小時，過濾及以丙酮沖洗殘餘物。在 低壓下除去濾液中的丙酮，所得之水性殘餘物以乙酸乙酯 萃取，接著以二氯甲烷萃取。合倂的有機層以鹽水沖洗， 以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在低壓下除去溶劑。殘餘物以 乙醚碾製，過濾，以乙醚和戊烷沖洗，接著乾燥得標題化 合物，爲白色固體（20· 32g)。 'H-NMR (400MHz ^ CDC Is) ά ： 8 · 0 0 ( 1 Η，s )， 7.35 — 7.15(10H，m)， 6.05 — 5.95 (lH，brs>， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -109 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（107) 5 · 7 5 ( 1 Η，d )， 4.40 — 4.35 (lH，m)， 4.35 — 4.2 〇（2H，brs)， 4.15 — 4.〇5(lH，m)， 3.75(lH，t) ，3.3〇（3H，s)， 2 . 1 8 — 2 ·〇 5 ( 1 H，m )， 2.〇5 — 1.98( lH，m)， 1 · 9 8 — 1 · 8 〇（1 H，m )， 1.8〇一 1.6〇（3H，m) 製備例5
6-〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕一 9 —(四氫一 2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .一吡喃一 2 —基）一 9 Η —嘌呤一 2 —甲腈
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν
CN 9 胺 I I Λ7 CD 基 一 醯呤 磺嘌 甲 I (Η 1 9 2 | _ ) ) 基 基 I 乙 2 苯 i 二喃 I 吡 2 I Η 2 2 ( I I 氫 4 例 備 製 Ν οmm IX 2 4 s Ίχ 〇 2 胺 醯 甲 基 甲 水 無 於 化 氰 以 液 溶 的 成 形 所 \My m£ 〇 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -110 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（108) 鉀（5 · 5g，84 · 6mmo 1)處理，混合物在 1 2 0 °C和氮氣下加熱2 4小時。冷卻混合物至室溫，將 之倒入水（1 0 0 〇 2 )中並繼續攪拌1小時。過濾所得 之固體’並以水沖洗數次，接著將所得之固體溶於二氯甲 烷’溶液以水沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在低壓下 除去溶劑，殘餘物與乙醚共沸蒸餾二次，得標題化合物， 爲油狀物（1 7 g )。 'H-NMR (400MHz ^ CDCls) 5 ： 8.00(1H，s)， 7·40- 7.20 (10H，m)， 6·〇0- 5.75(lH，brs)， 5 · 7 〇（1 Η，d )， 4 · 4 〇 一 4 · 2 〇（3 Η ， m )， 4·20 — 4.1〇（lH，m)， 3.80-3.70(lH，m)， 2.20 - 1.90(3H，m)， 1.9〇一1.6〇（3H，m) 製備例6 L·:〔 （2，2 —二苯乙基）胺基〕—9H —嘌昤—2 — 一甲腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -111- ^ϋ· i^n mu —^ϋ In m 士ϋϋ i^— —^ϋ n^i ^ Jr n ·ϋϋ ϋϋ -ϋϋ ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 五、發明説明（109)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕一9 —(四氫— 2 Η —吡喃一 2 —基）一 9 Η —嘌呤一 2 —甲腈（製備例 5) (17g ， 4〇· lmmo 1)於乙醇（850m£) 所形成的溶液以2 N鹽酸水溶液（5 0 )處理，混合物 在室溫下攪拌2 4小時。在低壓下除去溶劑，殘餘物溶於 乙醇，再次在低壓下除去溶劑，殘餘物以乙醚碾製，過濾 及以乙醚和戊烷沖洗，乾燥，得標題化合物，爲固體（ 1 3 . 6 g ) ° 'H-NMR (400MHz ，MDS〇一d6) δ ： 8 · 3 〇（1 Η，s )， 8.2〇-8.05(lH，brs)， 7·4〇一 7.10(1 〇H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·6〇 — 4.40(1.4H，m)， 4.2 〇—4.00 (1 .6H，m) LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕3 41。 製備例7 6 -〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕一 9Ή 一嘌呤—2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（110) 甲酸甲酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —〔 （2，2 -二苯乙基）胺基〕一 9H —嘌呤— 2 —甲腈（製備例 6 ) ( 5 · 0 g，1 4 . 7 m m 〇 1 ) 和甲醇鈉（4 · 0 g，7 4 · 1 m m ο 1 )於甲醇（ 3 0 0 )所形成的溶液經回流加熱2 4小時。再加入甲 醇鈉（2.〇忌，37!11111〇1)和甲醇（100^£)， 並繼續加熱2 4小時。冷卻反應混合物及在低壓下除去溶 劑。殘餘物溶於四氫呋喃（T H F ) ( 3 7 5 4 )，加入 2 N鹽酸水溶液（1 2 5 2)，混合物在室溫下攪拌2 4 小時。在低壓下除去T H F，以飽和碳酸氫鈉水溶液使懸 浮液鹼化至ρ Η 7。加入乙酸乙酯（1 0 0 )，過濾主 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 要由所欲之產物所形成的白色固體，以少量的水和乙酸乙 酯沖洗及乾燥。於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷： 甲醇（9 0 : 1 0，體積比）漸變至二氯甲烷：甲醇（ 7 5 : 2 5，體積比）之梯度洗提，得標題化合物，爲白 色固體，1 · 2 5 g ( 2 5 % )。蒸發乙酸乙酯濾液，得 2 · 6 g反應起始物。 'H-NMR (400MHz ，CDCls) 5 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -113- 1227240 A7 B7 五、發明説明（111 ) 12.4 0 (lH，brs)， 8.05(lH，s) ，7.55(lH，s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.3 0 — 7.2 0(1 〇H，m)， 4.8〇（2H，m) ，4.75(lH，m) 3 · 8 0 ( 3 H，s ) LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕375。 製備例8 9 — { (2R，3R，4R，5S)— 3 ，4 —雙（苯甲 醯氧基）一 5 —〔（乙胺基）羰基〕四氫一 2 —呋喃基} —6 -〔 （2，2 —二苯乙基）胺基〕一 9H —嘌呤一 2 甲酸甲酯 HN 一 H3C、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 -〔 （2 ，2 -二苯乙基）胺基〕一 9H -嘌呤 2 —甲酸甲酯（製備例7 ) ( 4 4 0 m g ’ 1 · 1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114 - 1227240 A7 __B7 五、發明説明（112 ) m m ο 1 )於1 ’ 1 ，1 一三氯乙烷（2 5 m£ )所形成的 懸浮液經N，〇一雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（1 · 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m£，6 · 9 5 m m ο 1 )處理。混合物經回流加熱1小時 。令溶液冷卻至室溫，在低壓下除去溶劑。殘餘物以由苯 甲酸（28，33，4尺，5尺）一和（23，33， 4R，5S) — 5 —(乙醯氧基）一 4 一（苯甲醯氧基） 一 2 -〔（乙胺基）羰基〕四氫一 3 -呋喃酯（製備例 14) (62〇111忌，1.4111111〇1)於無水甲苯（ 2 5 m£ )所形成的溶液處理，及接著以三氟甲磺酸三甲基 甲矽烷酯（0 · 2 6 2，1 · 4 2 m m ο 1 )處理。所得 之溶液在1 1 0 °C和氮氣下加熱2 . 5小時。冷卻混合物 至室溫，以乙酸乙酯（2 0 0 )稀釋，以飽和碳酸氫鈉 水溶液沖洗。分離有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，在 低壓下除去溶劑。殘餘物於矽膠上經管柱層析純化，以二 氯甲烷··乙酸乙酯（5 : 1 ，體積比）至二氯甲烷：乙酸 乙酯（1 : 1 ，體積比）之梯度洗提，得標題化合物，爲 泡沬狀（5 4 0 m g，6 0 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (400MHz > CDCla) (5 ： 8.10(3H，m) ，7.80(2H，d)， 7 · 6 0 ( 1 H，m )， 7·5〇- 7.40(4H，m)， 7.35 — 7.20(16H，m)， 6.4〇（lH，m) ，6.2〇（2H，m) ’ 5.90(lH，m) ，4.9〇（lH，d)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -115 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（113) 4.40(3H，m) ，4.0〇（3H，s)， 3.55( lH，m) ，3.35(lH，m)， 1 . 1 5 ( 3 Η，t ) LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MNaf〕777。 製備例9 6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9 — { (2R，3 R，4S，5S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3，4 — 二羥基四氫—2 —呋喃基} — 9H —嘌呤一 2 —甲酸甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9— { (2R，3R，4S，5S)— 3，4 —雙（ 苯甲醯氧基）一 5 — 〔（乙胺基）羰基〕四氫一 2 —呋喃 基} 一6 -〔 （2 ，2 -二苯乙基）胺基〕一 9H -嘌呤 —2 —甲酸甲酯（製備例8 ) ( 3 · 4 g，4 · 5 m m ◦ 1 )和碳酸鈉（5 0 m g )於乾燥甲醇（6 0 ) 所形成的溶液在室溫下攪拌4小時。在低壓下除去溶劑， 殘餘物置於二氯甲烷：甲醇混合物（9 5 : 5 ，體積比， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -116 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（114) 6 0 )中。過濾出無機鹽，在低壓下蒸發濾液，殘餘物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以乙醚碾製，過濾及乾燥，得標題化合物，爲白色固體（ 2 · 4 g，9 8 % )。 'H-NMR (400MHz，d6 - DMS〇）5 : 8 · 6 0 ( 1 Η，m )， 8.15(2H，brs) ， 7.4 0 — 7.15( 1〇Η，πι)， 6.00(lH，brs) ， 5.60(lH，brs)， 5.50(lH，brs)， 4.6〇- 4.40(3H，m)， 4 · 3 0 ( 1 H，s )， 4.01- 4.05(2H，m)， 4·0〇 — 3.80(3H，m)， 3.20(2H，m) ，l.〇0(3H， t) LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕547。 製備例1 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N — (2 —胺乙基）一 6 — 〔 （2 ’ 2 — ~~^苯乙基）胺基 〕-9 - { (2 R， 3 R，4 S， 5 S ) - 5 -〔 (乙 胺 基）羰基〕 一 3 ， 4 一二羥基四售 1 一 2 -呋喃基} 一 9 Η 一嘌呤一 2 —甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -117 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（115)
〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕一9一 { ( 2 R ，3R，4S，5 S) - 5 —〔（乙胺基）羰基〕一3 ， 4 一二羥基四氫一 2 —呋喃基} -9H —嘌呤—2 —甲酸 甲酯（製備例 9 ) ( 1 · 1 g ，2 m m ο 1 )和 1 ，2 — 乙二胺（1 · lg，18 · 3mmo 1)之混合物在 1〇5 °C下加熱2 · 5小時。將混合物溶於少量二氯甲烷 ，於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水 (8 5 : 1 5 : 1 · 5，體積比）洗提，蒸發適當的餾份 ，殘餘物以乙醚碾製，過濾及乾燥，得標題化合物，爲白 色固體（〇.99g，86%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (400MHz ， CDC13) ά : 8.75(lH，brs)， 8.6〇 （lH，brs)， 7.5〇（lH，brs)， 7.40 — 7.2 0(1 〇H，m)， 6 · 9 〇（1 H ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -118- 1227240 A7 B7 五、發明説明（116) 6.10(lH，brs)， 5.05( lH，s) ，4.55(1H，s)， 4·45 — 4·20(4Η，ιη)， 3·5〇 — 3.35(4 Η，m)， 2.95(2H，t)，1.25(3H，t) LRMS(熱噴霧）：m/z 〔ΜΗ+〕5 7 5。 製備例1 1 (3aS ，4S ，6R ，6aR) — ν —乙基一6 —甲氧 基—2，2 —二甲基四氫呋喃〔3，4 — d〕 il，3〕 二噁茂一4一甲醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3 / 3 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在攪拌的情況下，於由（3 a R，4 S，6 R，6 a R) — 6 —甲氧基一 2 ’ 2—~甲基四氫咲喃〔3 ，4 — d〕 〔1，3〕二噁茂一4 一甲酸（J.Am.Chem.Soc·， 8 〇，5168 -5173 (1958)) ( 2 3.3 0
g ，1〇7 m m〇1 )於無水二氯甲烷（1 2 0 )和N ，N -二甲基甲醯胺（2滴）所形成的溶液中逐滴加入草 醯氯（1 4 · 0 m£，1 6 0瓜m ◦ 1 )。混合物在室溫下 攪拌3小時直到氣體不再釋出。T L c分析顯示仍有部份 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 119 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（彳17) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 起始物殘留，因此再加入N，N —二甲基甲醯胺（2滴） 並繼續攪拌1小時。在低壓下除去溶劑，殘餘物與無水二 氯甲烷共沸蒸餾（X 2 )。殘餘物溶於無水二氯甲烷（ 2 0 0 m£ )，溶液以乙胺逐滴處理（2 Μ四氫呋喃溶液， 1 4 0 m£，2 8 0 m m ο 1 )。將此溶液在室溫下靜置 4 8小時。加入乙醚（2 5 0 J )，攪拌混合物1 5分鐘 。過濾混合物，在低壓下除去濾液中之溶劑。殘餘物於矽 膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷漸變至二氯甲烷：乙酸 乙酯（4 4 : 6 6，體積比）之梯度洗提，得標題化合物 ，爲黃色固體（2 4 · 7 0 g )。 'H-NMR (4 0 0MHz ， CDC 13) 5 ： 6.53(lH，brm)， 5 · 1 2 ( 1 Η，d d )，5 · 0 7 ( 1 Η，d )， 4.6〇（lH，d) ，4.54(lH，dd) ， 3.46(3H，s) ，3.32(2H，m)， 1.51(3H，s) ，1.34(3H，S)， 1 · 1 5 ( 3 H，t ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕246。 製備例1 2 一（2 S，3 S，4 R，5 R )-和（2 S，3 S，4 R， _5S) — N —乙基一3 ，4 —二羥基一5 —甲氣基四氫一 —呋喃甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（118) CH3
aS，4S，6R，6aR) — N —乙基—6 — 甲氧基 —2 ，2 一二甲基四氫呋喃 u惡茂一 4 一甲_胺（製備例1 3，4 一 d〕 1 ) (24. 〇 g ，1 0 0 mm ◦ 1 )和對甲苯磺酸11比錠（2 · 5 〇 g， 1 0 m m ο 1 )於甲醇（5 0 0 J )所形成的溶液經回流 力口熱1 8小時。N M R分析顯不仍有部份起始物殘留’因 此在低壓下除去溶劑，殘餘物溶於甲醇（5 0 0 2 ) ’回 流加熱8小時。N M R分析#貞不仍有部份起始物殘留，因 此在低壓下除去溶劑’殘餘物溶於甲醇（5 0 0 )，繼 續回流加熱2 4小時。在低壓下除去溶劑’殘餘物與二氯 甲烷共沸蒸餾（x 3 )，得油狀標題化合物，爲α和A反 構體（anomer )之混合物（2 0 · 5 0 g )。 iH — NMR (4〇〇MHz ，CDC 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 4 4 4 4 4 4 5 8 ( 1 Η，b r m )， 99 (0.25H，d)， 94(0.75H，d)， 46 (〇.25H，d)， 3 7 ( 1 · 5 H，m )， 24(0.25H，dd) • 0 5 ( 1 H ，m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 1227240 A7 ___ B7 ____ 五、發明説明（119) 3.52( 〇.75H，s)， 3.47( 2.25H，s)， 3.3〇（2H，m)，l.l6(3H，m) 製備例1 3 苯甲酸（2 S ，3 S ，4 r，5 R )—和（2 S ，3 S ， Λ_E；_l5S) — 4 —(苯甲酸氧基）一2 —〔（乙fe碁） 1基〕一5 —甲氧基四氫—3-d夫喃酯 严3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將苯甲醯氯（3〇 · 〇m£，259mm〇 1)於一氯 甲烷（1 0 0 2 )所形成的溶液緩緩地加至由（2 S， 3S，4R，5R) —和（2S ，3S ，4R，5S) — N —乙基一 3 ，4 —二羥基一 5 —甲氧基四氫一 2 —呋喃 甲醯胺（製備例 12) (20 · 50g ，l〇〇mmo 1 )和吡啶（3 3 · 0 m£，4 0 9 m m ο 1 )於二氯甲烷（ 4 0 0 m£ )所形成的溶液中，所得之混合物在室溫下攪拌 1 8小時。在低壓下除去溶劑，殘餘物於乙醚和鹽酸水溶 液（1 Μ ’ 3 0 0 m£ )間分配。分層，水層以乙醚反萃取 ’曰倂有抜層’依序以水和鹽水沖冼，以無水硫酸鎂乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -122- 1227240 A7 B7 五、發明説明（120) ’過濾及在低壓下除去溶劑。殘餘物於矽膠上經管柱層析 純化，以二氯甲烷：乙醚（9 5 : 5 ，體積比）漸變至二 氯甲烷：乙醚（8 0 : 2 0 ，體積比）之梯度洗提，得油 狀標題化合物，爲α和β反構體之混合物（3 7 · 0 g )。 2H-NMR (400MHz ， CDCI3) δ: 8 · 1 6 ( 0 · 5 Η，d )， 7.95(1. 5H，d)， 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8155806370999 8 8 2 6 8 6 4 2 1 8 5 4 3
o 7 ( I Η Η 4 IX 例 備 製 酸 甲 苯 R 4 /(V /IV x(\ o o o o xiv
T_1 T_1 T_i THi THi T_l \)y Tr_ Tr_ xh_ T_i \)y Tr_ Tr_ \ly m 5 5 5 5 m 5 5 m ， ， D^ 2 D^ 2 ， 2 D^ ， Η Η · * · · Η · · H Η ) 6 S ( r 6 b m IQ d d t s s 3 Η I ^IT. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) s
5 - \)/ S s 3 s 2 /IV 和 I }l R 5 R 4 基 氧 醯 乙 4 基I 氧 醯 甲 苯 尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐）-123 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（121) 二〔（乙胺基）羰基〕四氣—3 -呋喃酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯甲酸（2S，3S，4R，5R)—和（2S， 3 s ，4R，5 S) — 4 —(苯甲醯氧基）一2 — 〔（乙 胺基）羰基〕一 5〜甲氧基四氫一 3 —呋喃酯（製備例 13) (37.0忌，89.6111111〇1)於醋酸（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33〇』，5 · 77m〇 1)和醋酸酐（67 1，709 m m 〇 1 )之混合物所形成的溶液冷卻至一 1 〇 ，接著 逐滴以鹽酸水溶液（1 2 N，7 · 0 m£，1 3 2 m m ο 1 )處理。攪拌混合物1 8小時，期間使升溫至室溫。冷卻 混合物至0 °C，於混合物中緩緩加入水（1 〇 〇 〇 2 )， 接著以乙酸乙酯萃取（3 X 5 0 0 )，合倂有機層，依 序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，以無水硫酸鎂 乾燥，過濾，在低壓下除去溶劑。殘餘物於矽膠上經管柱 層析純化，以乙醚：戊烷（6 6 : 4 4，體積比）漸變至 乙醚之梯度洗提。殘餘物再於矽膠上經管柱層析純化，以 二氯甲烷：乙醚（9 5 : 5 ，體積比）漸變至二氯甲烷： 乙醚（9 0 : 1 0，體積比）之梯度洗提，得標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124 - 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（122) ，爲α和β反構體之混合物（1 5 · 4 0 g )。 'H-NMR (400MHz，CDC13) ά : 8.12( 〇.8H，d)， 7.97(1.2H，d) ， 7.92(1.2H，d)， 7.79(0.8H，s) ， 7.24 — 7.65 (6H，m)， 6.73( 〇.4H，s) ， 6.6 2(0.4H，brm)， 6.46( 〇.6H，brm)， 6.42( 〇.6H，d)， 6.〇7(〇.4H^dd)， 5 · 9 5 ( 0 · 6 H，t )， 5.72(0.6H，d)， 5.44(0.4H，t)， 4.94(0.4H，d)， 4.86(0.6H，d) ， 3 · 3 6 ( 2 H，m )， 2.17(1.8H，s)， 2.1〇（1.2H，s) ，1.2〇（3H，m) 製備例1 5 9— { (2R，3R，4R，5R)— 3，4 —雙（乙醯 氧基）—5 —〔（乙醯氧基）甲基〕四氬一 2 —呋喃基} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -125 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C- 、11 # 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _—_ B7 五、發明説明（123 ) —6 —〔（2，2 —二苯乙基）胺基 1 一 9 Η — 一甲酸甲酯
6 -〔 （2，2 —二苯乙基）胺基〕—9H —嘿玲— 2 —甲酸甲酯（製備例7 ) ( 1 · 5 g ，4 · 0 2 m m ο 1 )於1 ，1 ，1 —三氯乙烷（4 〇 )所形成的 懸浮液經N，◦一雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（4 . 8 ，1 9 · 6 m m ο 1 )處理。混合物經回流加熱2小時 。令溶液冷卻至室溫，在低壓下除去溶劑。殘餘物置於無 水甲苯（4〇m£)中，加入1 ，2 ，3 ，5 —四一〇一乙 醯基—6 — D —呋喃核糖（1 · 65g，5 · 19 m m ο 1 )和三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯（〇 . 9 8 j， 5 . 4 3 m m ο 1 )。所得之溶液在氮氣下回流加熱3小 時。冷卻混合物至室溫，以乙酸乙酯（2 0 0 m£ )稀釋， 以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。分離有機層，以無水硫酸鎂 乾燥，過濾，在低壓下除去溶劑。殘餘物於砂膠上經管柱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） -126 - I ^^裝 — -„ 訂 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 B7 五、發明説明（124) 層析純化，以乙酸乙酯：戊烷（7 0 : 3 0 ，體積比）至 乙酸乙酯：戊烷（8 0 : 2 0 ，體積比）至乙酸乙酯之梯 度洗提，得標題化合物，爲泡沬狀（2 · 0 5 g )。 'H-NMR (400MHz，CDC 13) 5 ·· 8.〇0(lH，brs)， 7.35 - 7.2 0(1 lH，m)， 6 . 2 5 ( 1 Η，m )， 5.85 — 5.7 0(3 H，m)， 4·50 — 4.30 (5H，m)， 4.〇〇（3H，s) ，2.15(3H，s)， 2 · 1 〇（3 H，s ) ，2 · 0 5 ( 3 H，s ) LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MNa +〕655。 製備例1 6 9 —〔（2R，3R，4S，5R)— 3，4 —二羥基— 5 - （羥甲基）四氫一 2 —呋喃基〕一6 —〔 （2 ，2 — 二苯乙基）胺基〕一9H —嘌呤一 2 —甲酸甲酯 —--------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -127 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（125)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9—{ (2R，3R，4R，5R) — 3，4 -雙（ 乙釀執基）一 5 — 〔（乙酿氧基）甲基〕四氨一 2 —咲喃 基丨—6 -〔 （2，2 —二苯乙基）胺基〕—9H —嘌呤 —2 —甲酸甲酯（製備例15) (2 . Og，3 · 17 mmol)、碳酸鈉（3 5 m g )和乾燥甲醇（4 0 m£ ) 所形成的溶液在室溫下攪拌3 · 5小時。在低壓下除去溶 劑，殘餘物於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇 (9 4 : 6 ，體積比）至二氯甲烷：甲醇（9 2 ·· 8 ，體 積比）之梯度洗提，得標題化合物，爲白色粉末（1 . 5g ) ° "H- NMR (400MHz，CDCli) δ : 7 · 8 0 ( 1 Η，b r s )， 7.35-7.2 0 (10H，m)， 5.95 (lH，brs)， 5 · 7 5 ( 2 H，m ) ，5 · 1 0 ( 1 H，m )， 4.9〇（lH，brs)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -128- 1227240 A7 B7 五、發明説明（126) 4 . ,4〇 (〔 3 Η ，m ) ，4 ·: 3〇 ( 1 Η : ，s ) 4 , .15 (] L Η : ，m ) ，3 · ! 9 0 ( 1 Η = -m ) 3.80 — 3.7 0 (4H，m)， 3 · 1 5 ( 1 Η，s ) LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MNa+〕 528。 製備例1 7
N — (2 —胺乙基）—9 —〔 （2R，3R，4S，5R )一 3 ，4 一二羥基一 5 —（羥甲基）四氫一 2 —呋喃基 〕一 6 —〔 （ 2，2 —二苯乙基）胺基〕—91一嘌呤一 2 —甲醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〔(2 R， 3 R， 4 S，5 R ) 一 3， 4 一二羥 (羥甲 基） 四 氫一 2 —呋喃基〕 -6 - 〔（2 ， 2 —二苯乙基）胺基〕一 9 Η —嘌呤一 2 —甲酸甲酯（製 備例 1 6 )(〇· 5 2 g ， 1 ·〇 3 m m ο 1 )和 1 ，2 —乙二胺（〇· 6g ，l〇mm〇1)之混合物在105 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 A7 B7 五、發明説明（127) °C下加熱3小時。將混合物溶於少量二氯甲烷，於矽膠上 經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水（8 5 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5 : 1 . 5 ，體積比）洗提，蒸發適當的餾份，殘餘物 以乙醚碾製，過濾及乾燥，得標題化合物，爲白色固體（ 〇· 4 3 g，7 8 % )。 'H-NMR (400MHz ， CDC 13) 5 : 8 . 0 0 ( 1 H— s )， 7 · 3 〇-7 · 1 5 ( 1 2 Η，m )， 5.8 5(lH，d) ，4.7〇（lH，t)， 4 . 4 0 — 4 · 3 0 ( 2 H，m )， 4.30 — 4.1 〇（3H，m)， 3.95 — 3.85 ( lH，m)， 3.80- 3.7 〇（lH，m)， 3.50-3.4 0 (2H，m)， 2 · 8 〇（2 H，m ) LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕534。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例1 8 N -〔 2 — （ 1 —哌啶基）乙基〕—1 Η —咪唑一1 —甲 醯胺
在室溫下攪拌由Ν，Ν > -羰基二咪唑（1 · 6 2 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 130 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（128) ’ 1 0 m m ο 1 )於T H F ( 2 5 m£ )所形成的溶液並於 其中加入2—（1— 定基）乙胺（1 · 28g，10 mmol)。攪拌反應混合物一夜，在低壓下蒸發除去溶 劑’殘餘物於乙酸乙酯（1 0 〇 4 )和水（5 〇 J )間分 配.，分離乙酸乙酯層，以鹽水（3 0 m£ )沖洗，及以硫酸 鈉乾燥，在低壓下蒸發溶劑，得標題化合物，爲白色固體 (1 · 8 g )。 'H-NMR (400MHz ^ CDC 13) 5 : 8.1〇（1H，s)，7.35(1H，s)， 7 · 1 0 ( 1 Η，s )， 6.80(lH，brs)， 3 · 45 (2H’m) ’ 2 · 55 (2H，ni)， 2.50 — 2.30(4H，m)， 1.60 — 1.4 0 (6H，m) _備例1 9 0 —〔2 -（二異丙胺基）乙基〕—1H —味唑一1 — 醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又 N : rsr、j| h3c 丫 ch3 丫 CH3 chu
V
在室溫下攪拌由N
N 羰基二咪唑 2 g 6 · 9 4 m m ο 1 )於二氯甲烷（5 0 m£ )所形成的溶 液並於其中加入N 1
N 二異丙基 乙 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 Α7 Β7 五 、發明説明（129) 1 g，6 · 9 4 m m ο 1 ) ◦攪拌反應混合物1小時，以 二氯甲烷（5 0 2 )稀釋，以水（6 0 2 )沖洗，以無水 硫酸鎂乾燥，在低壓下除去溶劑，得標題化合物，爲白色 固體（6 〇 0 m g )。 H — NMR (4〇〇ΜΗζ ， CDC13) 5 : 8 7 7 . 2 5 ( 1 Η 0 5 ( 1 Η，s ) 0 5 ( 1 Η，s )， 65 (lH，brs) ， 4〇一3.35(2H，m)
Q — 3 · 0 0 ( 2 H m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例2〇 〔2 — ( 4 —異丙基一 1 —哌啶基）乙基〕一 1 Η 異吲哚一1 ，3 ( 2 Η )—二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 〇
4 —異丙基哌D定（3.3g，2〇.2mmol)、 N — (2 —溴乙基）酞醯亞胺（5 · 4g，21 · 3 mmol)、碳酸鉀（5 · 9g，45 · 4mmo 1)和 乙腈（1 0 0 )所形成的溶液經回流加熱2 · 5小時， 接著在室溫下攪拌一夜。在低壓下除去溶劑，殘餘物於乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 132 1227240 A7 B7 五、發明説明（130) 酸乙酯（1 0 0 )和水（1 0 0 m£)間分配，分離有機 層，水層再以乙酸乙酯（1 〇 〇 2 )萃取。合倂的有機層 以硫酸鈉乾燥，在低壓下蒸發除去溶劑。所得之油狀物於 矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷至二氯甲烷：乙醚（ 5 0 : 5 0，體積比）至乙醚之梯度洗提，得標題化合物 • 3 g )。 'H-NMR (400 MHz ，CDC 1 δ 7 · 8 0 ( 2 Η 3 · 8 0 ( 2 Η 2 . 6 0 ( 2 Η 1 . 6 0 ( 2 Η 1 . 2 0 ( 2 Η 0 . 8 0 ( 6 Η m ) 7 · 7 0 ( 2 Η，m )， t ) ，3.0〇（2H，m)， t ) ，1 · 9 5 ( 2 Η，m )， m ) ，1.40(lH，m)， q d ) ，0.95(lH，m) d ) LRMS (熱噴霧）：m/z 〔ΜΗ 3 0 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 製備例2 2 -（ 4 一異丙基一 1 一 _啶基）乙胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2 —〔2 — (4 —異丙基一 1 一哌D定基）乙基〕一 Η —異吲哚 3(2Η) —二酮（製備例20)( 3 · 2 g ，1 0 · 6 m m ο 1 )於 3 3 % w / w 之甲胺的 乙醇溶液（6 0 m£ )所形成的溶液經回流加熱3小時。在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -133- 1227240 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（131) 低壓下除去溶劑，再加入乙醇（6 0 m£ )，再次在低壓下 除去溶劑。殘餘物懸浮於二氯甲烷（1 〇 〇 2 )，接著過 濾出固體，以二氯甲烷（1 0 0 J )沖洗，在低壓下蒸發 濾液，所得之油狀物於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲 烷：甲醇：0 · 8 8氨水（9 0 : 1 0 : 1 ，體積比）洗 提，得無色油狀物，經bulb-to-biilb蒸餾（一種短程蒸餾法 )(1 5 0 — 1 6 CTC 4 k P a )，得標題化合物（ 1 · 0 g，5 5 % )。 'H-NMR (400MHz ，CDC13) 5 : 2 · 9 0 ( 2 Η ，m ) 2 · 4 〇（2 Η，t ) 1 · 6 5 ( 2 Η，m ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1·3〇一 1.2 0 1 (4H，m)， l.〇〇（lH，m) ，〇.85(6H，d LRMS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕 171。 製備例2 2 N — 〔2—— （4——異丙基——1——印民口定基）乙基〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η 咪唑—1 一甲醯胺 W Η
根據實例1 9之方法，由2 — ( 4 —異丙基一1 —哌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -134 - !227240 A7 B7 五、發明説明（132) 啶基）乙胺（製備例2 1 )和N，N / -羰基二咪唑製備 〇 'H-NMR (400MHz，CDCI3) 5 : 8.10(lH，s) ，7.35(lH，s)， 7 . 1 0 ( 1 Η，s )， 6v80(lH，brs)， 3.45(2H，m)，2.55(2H，m)， 2 · 5 0 - 2 · 3 0 ( 4 H，m )， 1 · 6 0 — 1 · 4 〇（6 H，m )
Mm m 2 3 y -異丙基環戊胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
r.M
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Pearlman觸媒（2 0 % w/w氫氧化把/碳）（ 1 · 5g)加至由環戊胺（15m£，0 · 21mo 1)於 丙酮（2 0 0 2 )所形成的溶液中。反應混合物在4 1 4 k P a ( 6 0 P s i )氫氣下攪拌，攪拌1 6小時後，以 Arbocel (商標名）過濾反應混合物，在低壓下除去溶劑， 得標題化合物（1 5 m£ )，爲稀的油狀物。 1 Η — N M R ( 4 0 0 Μ H z，C D C 1 3 ) δ : 3.20 — 3.10(lH，m)， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -135 - 1227240 A7 B7 製備例2 4 _〔環戊基（異丙基）胺某]乙i 五、發明説明（133) 2.90-2 1.95-1 1.75-1 1.35-1 1.10-1
8 〇（1 Η，m ) 8 5 ( 2 Η，m ) 4 5 ( 4 Η，m ) 2 0 ( 2 Η，m ) 〇 〇 ( 6 Η，m ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將羥基乙腈（8 · 2 J之7 〇 % w/w水溶液’ 0 · lmo 1)加至由N -異丙基環戊胺（11 · 43g 5 0 . 0 9 m ο 1 )(製備例23)於乙醇（60J)所 形成的溶液中。反應混合物經回流加熱3小時’冷卻反應 混合物，在低壓下除去溶劑，殘餘物於矽膠上經管柱層析 純化，以二氯甲烷：甲醇（9 8 : 2 ，體積比）洗提，得 標題化合物（1 4 · 1 g )，爲澄淸油狀物。 'H-NMR (40 0 MHz，CDC I3) 5 : 3 · 6 0 - 3 · 5 0 ( 1 Η，s )， 3.3〇一3.2〇（2H，m)， 2 · 0 〇—1 · 8 5 ( 2 H，m )， 1 · 8 0 — 1 · 5 5 ( 4 H，m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -136- 1227240 A7 B7 五、發明説明（134) 1 · 45 — 1 · 30 (2H，m) 1 · 15 — 1 ·05 (6H，m) 製備例 N1 -環戊基—N1—異丙基—1 ，2 —乙二胺
的溶 1 Μ 0V 物冷 滴以 接著 於乙 濾之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 癸基〕乙腈（10g，0.66 1 )(製備冊2 4 )於四氫呋喃（1 〇 〇 m£ )所形成 液在0 °C下攪拌，於溶液中加入氫化鋁鋰（6 0 之 四氫呋喃溶液，0 · 0 6 6 m ο 1 )。反應混合物在 下攪拌2 0分鐘，接著回流加熱2小時，令反應混合 卻至室溫並靜置一夜。於冰浴中冷卻反應混合物，逐 4 . 8 rrX 7-5% W / W氫氧化鈉水溶液處理， 逐滴以7 · 4 水處理。在低壓下除去溶劑，殘餘物 醚（2 0 0 )中形成淤漿，歷時3 0分鐘，接著過 。在低壓下蒸發濾液，得標題化合物，爲無色油狀物 〇· 3〇g )。 'H-NMR (40 0 MHz ^ CDC 13) δ ： 3 · 1 〇—2 · 9 5 ( 2 Η，m )， 2·70 - 2.60 (2H，m)， 2 · 5 〇一2 · 4 〇（2 Η ， m )， 1.80-1.45 (lOH^m)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -137- 1227240 A7 五、發明説明（135)1.05-0. L R M S (熱噴霧） 製備例2 6 Β7 5 ( 6 Η，m ) m / z 〔 Μ Η + 7 Ν - { 2 -〔環戊基（異丙基）胺基〕乙基} —1Η —咪 唑一 1 一甲醯胺
Yr 根據製備例1 9之方法，由N 1 -環戊基一 N 1 —異丙 基一 1 ，2 —乙二胺（製備例25)和N，N> -羰基二 咪唑製備。 'H-NMR (400MHz ， CDC13) 5 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.10(lH，s) ，7.35 7 · 1 〇（1 Η，s )， 6.8〇（lH，brs) ， 3.45(2H，m) ，2.55 2.5 0 — 2.3 0 (4H，m) 1.60— 1.4 0 (6H，m) 製備例2 7 〔環己基（異丙基）胺基〕乙腈 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -138- 1227240 A7 B7 五、發明説明（136)
根據製備例2 4之方法，由N -異丙基環己胺和羥基 乙腈製備。 'H-NMR (400 MHz ， CDC13) 5 : 3 · 5 5 ( 2 Η，s ) ，3 · 2 0 ( 1 Η，m )， 2 · 6 5 ( 1 Η ，m )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 1 .8 5 一 1 • 7 0 ( 4 Η ，m ) 1 .3 〇 一 1 • 2 〇 ( 4 Η ，m ) 1 .1 〇 (8 Η ， m ) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例2 8 N1-環己基-N1 —異丙基一 1 ，2—乙二胺
根據製備例2 5之方法，由〔環己基（異丙基）胺基 〕乙腈（製備例2 7 )製備。 'H-NMR (400MHz ， CDC13) δ ·· 3.〇〇（lH，m) ，2.6〇（2H，m)， 2 . 5 0 ( 2 H ^ m ) ，2.4〇（lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 39 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（137) 1.75 — 1.65(4H，m)， 1.25 — 1.1 〇（4H，m)， 1.05-0.90(8H^m) 製備例2 9 N - { 2 -〔環己基（異丙基）胺基〕乙基} —1H -咪 唑一 1 一甲醯胺
根據製備例1 9之方法，由N 1 —環己基一 N 1 -異丙 基一 1 ，2-乙二胺（製備例2 8)和N，N " —羰基二 咪唑製備。 'H-NMR (400MHz ， CDC ls) 5 : 8.05(lH，s)，7.3〇（lH，s)， 7 · 1 〇（1 Η，s )， 6.65(lH，brs)， 3.4 0 (2H，m) ，3.10(2H，m)， 2.75(2H，m)，2.45(lH，m)， 1 · 8 〇一1 · 6 〇（4 H ， m )， 1.3〇一1.2〇（4H，m)， 1.1〇一 l.〇〇（8H，m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -140 - 1227240 A7 B7五、發明説明（138) 製備例3〇 N — 〔 1 一 （ 2 — d比D定基）一 4 一口尼D定基〕一 1 ϋ 一味口坐 一 1 一甲醯胺
Ν
根據製備例1 9之方法，由1 一（ 2 —吡啶基）一 4 —胺基哌啶（W〇 9 9 / 6 5 8 9 5 )和Ν，N / —羰 基二咪唑製備。 'H-NMR (400MHz δ : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .»裝· 8.15(lH，m) ，8 7.45(lH，m) ，7 7 . 0 0 ( 1 H ^ s ) ，6 6.55(lH，m) ，5 4.25(2H，d) ，4 2.95(2H，t) ，2 1 · 5 5 ( 2 H ， t ) ，C D C 1 30 5 ( 1 H，s ) 2 〇（1 H，s ) 6 5 ( 1 H，m ) 9 〇（1 H，d ) 〇 5 ( 1 H，m ) 1 〇（2 H ，d ) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例3 1 N — (3 -胺丙基）—6 —〔（2 ’ 2 — 一苯乙基）胺基 〕一9— { (2R，3R，4S，5S)— 5 —〔（乙胺 基）鑛基〕—3 ’ 4 — 一經基四氯—2 — 口夫喃基} — 9H 一嘌岭一 2 —甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -141 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（139)
〇
6 -〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9 — { (2R ，3 R，4 S，5 S ) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3， 4 一二羥基四氫—2 —呋喃基} —9H —嘌呤—2 —甲酸 甲酯（製備例 9 ) ( 0 · 3 5 g ，0 · 6 4 m m ◦ 1 )和 1 ，3 —二胺基丙烷（0 · 45g ，6 · lmmo 1)之 混合物在1 0 0 °C下加熱3小時。將混合物溶於少量二氯 甲烷，於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃 氨水（8 0 ·· 2 0 : 1 · 2，體積比）漸變至二氯甲烷： 甲醇：濃氨水（8 8 : 1 2 : 2 ，體積比）之梯度洗提， 蒸發適當的餾份，殘餘物以乙醚碾製，過濾及乾燥，得標 題化合物，爲白色固體（0 · 22g ，58%)。 'H-NMR (40 0 MHz ^ CDC Is) (5 ： 8.4〇 （lH，brs)， 7.35 — 7.15(1 〇H，m)， 6 · 3 〇（1 H，m )， 4.70 — 4.5 〇（3H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -142 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（140) 4.4 0 — 4.20 (3H，m)， 3.5 0 (2H，m) ，3.3〇（2H，m)， 2.85(2H，m) ，1.8〇（2H，m)， 1 · 1 〇（3 H，t ) L R M S ： m / z [ Μ H + ] 5 9 0 製備例3 2 反式一 N —（4 一胺己基）一6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基 )胺基〕—9 — { (2R，3R，4S，5S) — 5 —〔 (乙胺基）鐵基〕 3，4 —一經基四氫—2 —肤喃基} —9H —嘌呤一2 —甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 3 Η 6
ΗΝ Η Ν 基 乙 苯二 I 2 2 5 I \)/ S 5 S 4 R 3 }g 基 5 喃 3 呋· 1 ο 2 ( I ) 氫 9 四例 基備 羥製二 C. _ 酯 4 甲 { ] 2 ο I 基 Im 9 羰呤m _ } 嘿 4 /v 基 I 6 基胺 Η · 胺乙 9 ο R ， 酸和 2 3 甲 } 式 反 4 r—I 6 5 6 〇 烷 己 環 基 胺二 I 4 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 A7 B7 五、發明説明（141) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m m ο 1 )之混合物在1 〇 5 °C下加熱3小時。將混合物 溶於少量二氯甲院，於砂膠上經管柱層析純化，以二氯甲 烷：甲醇：濃氨水（8 0 : 2 0 : 1 · 2，體積比）漸變 至二氯甲烷：甲醇：濃氨水（8 8 : 1 2 : 2 ，體積比） 之梯度洗提，蒸發適當的餾份，殘餘物以乙醚碾製，過濾 及乾燥，得標題化合物，爲白色固體（〇 . 3 2 g，了 9 % )。 'H — NMR (400MHz，CDC 13) 5 : 8 · 8 0 ( 1 Η，b r s )， 8.10(lH，m) ，7.6〇（lH，m)， 7.4 〇—7.20 (10H，m)， 7.00(lH，m) ，6·15(1Η，πί)， 5.15(lH，m) ，4.50(lH，m)， 4.40 - 4.20 (3H，m)， 3.80(lH，m) ，3.40(2H，m)， 2.75(lH，m)，2.1〇(2H，m)， 1.95(2H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.40— 1.20(7H，m) LRMS:m/z [ Μ H + ] 6 3 0 製備例3 3 _乙基）胺基Ί 一 9 一 { 丨」儿乂收甚 (2 R 夕—◦一 L 1 Z ， ，3 R，4 S，5 乙一 S ) _«^ 本 —5 〔（乙胺某y 羰基〕 -3 ， 4 一二經基四氤一 2 — 呋喃 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -144 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（142) 基} -9H —嘌呤一 2 -甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6 —〔 （2，2 —二苯乙基）胺基〕—9 — { (2R 3 R 5 4 S 5 S ) — 5 — [ (乙胺 基 ) 振 基 ]- -3 4 — 二 經 基 四 氫 — 2 — 呋 喃 基 } 一 9 Η — 嘌 呤 — 2 - -甲 酸 甲 酯 ( 製 備 例 9 ) ( 1 • 〇 g j 1 . 8 3 m m 〇 1 ； )和 1 — 苄 基 — 4 — 哌 D定 胺 ( 2 • 4 mt ，11 m m 〇 1 )之混 合 物 在 1 〇 5 °C 下 加 熱 4 小 時 ο 將 混合物 溶 於 少 量 二氯甲 烷 ， 於 矽 膠 上 經 管 柱 層 析 純 化 以 二氯甲 院 甲 醇 (ί 3 8 2 體 積 :比 ) 漸 變 至 二 氯 甲 院 ·· 甲醇（ 9 5 5 ，體積 比 ) 之 梯 度 :洗 提 5 蒸 :發 適 當 的 餾 份 ，殘餘 物 以 乙 醚 碾製， 過 濾 及 乾 燥， 得 標 題 :化 合 物 1 爲 白 色固體 ( 1 • 〇 g ，8 〇 % ) 〇 1 Η -N M R (4 ：0 0 丨Μ Η z ，d 6 —Μ D S〇） (5 : 8 • 4 5 ( 1 Η ， b r S ) ， 8 • 3 〇 ( 2 Η m ) ， 8 • 2〇、 (1 Η， m ) 7 4 〇 一 7 1 〇 ( 1 5 Η ，m ) 5 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -145- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227240 A7 B7 五、發明説明（143) 5.95(lH，m) ，5·6〇 5 · 5 〇（1 Η，m )， 4·6〇一 4.5〇（2H，m) 4 · 2 5 ( 1 Η，s )， 4.2 0 — 4. l〇（3H，m) 3.8〇（lH，m) ，3 3.2〇（2H，m) ，2 2 ·〇 5 ( 2 H，m ) ，1 1.60(2H，m) ，0 H ，m 4 0 ( 2 H，m ) 7 0 ( 2 H，m ) 8 0 ( 2 H，m ) 9 0 ( 2 H ，m ) L R M S ： m / z [ M - H + ] 7 0 3 製備例3 4 N -〔 （ 3 R ) - 1 一苄基吡咯烷基 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9
{ ( 2 R ，3 R ，4 S
S 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 )一 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3 ，4 一二羥基四氫一 2 —咲喃基} 一 9 Η —嘌呤一 2 —甲醯胺 OU) ΗΝ" H3C、
〇 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（144) 根據製備例3 3之方法，由6 —〔（ 2 ，2 —二苯乙 基）胺基〕—9— { (2R，3R，4S，5S)— 5 — 〔（乙胺基）羰基〕一 3 ，4 一二羥基四氫一 2 —呋喃基 } 一 9 Η —嘌呤一 2 —甲酸甲酯（製備例9 )和（3 R ) - 1 -苄基吡咯烷基胺製備。得標題化合物，爲白色固體 〇 'H-NMR (400 MHz ， CD3〇D) 5 ·· 8 · 4 〇（1 Η，b r s )， 7·4 0 — 7.1〇（15H，m)， 6 · 1 0 ( 1 H，m )， 4.6〇- 4.30(7H，m)， 3.6〇（2H，m)，3.30(2H，m)， 2·9〇- 2.60(3H，m)， 2.50 — 2.30(2H，m)， 1.8〇（lH，m)，l.〇5(3H，t) LRMS:m/z [ M - H + ] 6 8 9 製備例3 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N — 〔 ( 3 S ) — 1 一爷基 〇比略院基〕一 6 — 〔 （2 ’ 2 一二苯乙基）胺基〕一 9 - { (2 R， 3 R，4 S， 5 S )—5 — 〔（乙胺基） 羰基〕 一 3 ，4 一二羥基四童 i — 2 一呋喃基} -9H —嘌呤—2 —曱醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -147- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（145)
根據製備例3 3之方法，由6 —〔（ 2 ，2 —二苯乙 基 > 胺基〕——9— {(2R，3R，4S，5S)— 5 — 〔（乙胺基）羰基〕一 3，4 一二羥基四氫一 2 —呋喃基 } 一 9 Η —嘌呤一 2 —甲酸甲酯（製備例9 )和（3 S ) - 1 -苄基吡咯烷基胺製備。得標題化合物，爲白色固體 〇 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) 5 : 8 · 3 5 ( 1 Η，b r s )， 7.4〇一 7.10(1 5H，m)， 6.〇5(lH，m) ，4.80(lH，m)， 4.6〇 — 4.30(6H，m)， 3 · 6 〇（2 H，m )， 3.30 - 3*20 (2H,m) 5 2.85(lH，m) ，2.75(lH，m)， 2 · 6 5 ( 1 H，m )， 2.50 — 2.3 0 (2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家^準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -148 - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1227240 A7 B7 五、發明説明（146) 1.8〇（lH，m) ，〇.95(3H，t) L R M S ： m / z 〔M— H+〕689 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例3 6 6 〔 ( 2 ，2 — —>苯乙基）胺基〕一 9— { ( 2 R ，3 R， '4 S ， 5 S) — 5 — 〔（乙胺基）鑛基〕—3 ， 4 一 二 1基四董 1 — 2 -呋喃基} 一 N -（ 4 一哌啶基）一 9 Η 一嘌呤一 2 —甲醯胺
〇 N— (1—爷基—4 —哌 D定基）—6 —〔 （2 ，2 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二苯乙基）胺基〕—9— { (2R，3R，4S，5S) 一 5 —〔（乙胺基）羰基〕一 3 ，4 —二羥基四氫一 2 — 呋喃基} 一 9 Η -嘌呤一 2 —甲醯胺（製備例3 3 )( 1 ·〇 3 g ， 1 · 4 7 m m 〇 1 )、氫氧化鈀（I I )( 〇· 9g)和甲酸銨（〇· 46g ，7 · 3mmo 1 )於 乙醇（1 0 m£ )所形成的溶液在回流的情況下加熱3小時 。以Arbocel (商標名）過濾除去觸媒，在低壓下蒸發除去 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） :149 - 1227240 A7 ______Jl___ 五、發明説明（147) 溶劑，殘餘物於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲 醇··濃氨水（9 0 : 1 〇 : 1 ，體積比）漸變至二氯甲烷 :甲醇··濃氨水（8 0 : 2 0 : 2 ，體積比）之梯度洗提 ，蒸發適當的餾份，得標題化合物，爲白色固體（〇 · 6 g，6 7 % )。 'H-NMR (40〇MHz ， d6 — MDSO) 5 : 8.45(lH，brs)， 8 · 3 0 ( 2 H，m )，8 · 2 0 ( 1 H ’ m ) ’ 7.40 - 7.1〇(2H，m)， 5 · 9 5 ( 1 H，m )， 5.70 - 5·50(2Η’ιβ) ’ 4·7〇 — 4.50(2H，m)， 4 · 2 5 ( 1 Η，s )， 4·2〇 — 4.40(3H，m)， 3.80( lH，m)，3.2〇（2H，m)， 2.95( 2H，m)，2.55(2H，m)， 1 · 8 〇（2 H，m )，1 · 4 0 ( 2 H，m )， 〇· 9 0 ( 3 H，m ) L R M S ： m / z [ Μ H + ] 6 15 製備例3 7 6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9 一 { (2R，3— R，4S，5 S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3 ’ 4二_ 二經基四氫一 2 —咲喃基} 一 N —〔 （ 3 R )—吡略院基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -150- 1227240 A7 B7 五、發明説明（148) 〕-9H-嘌呤一2—甲醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 根據製備例36之方法，由N -〔 （3R) — 1 一苄 基口比略院基〕一 6 —〔（ 2 ’ 2 — 一苯乙基）胺基〕一 9 —{ (2R，3R，4S ，5S)— 5 —〔（乙胺基）羰 基〕一 3 ，4 一二羥基四氫一 2 -呋喃基} —9H -嘌呤 一 2 —甲醯胺（製備例3 4 )製備，得標題化合物，爲白 色固體。 'H-NMR (400MHz ^ CDsOD) 5: 8.4〇（lH，brs) ， 7.35-7.10 (l〇H，m)， 6 · 1 〇（1 Η，m )， 4.60 - 4.3〇（6H，m)， 3 · 4 0 ( 2 Η，m )， 3.3 0 - 3.2 0 (2H，m)， 2 · 3 5 ( 1 H，m ) ，2 · 1 〇（1 H，m )， 1.25(2H，m) ，l.〇〇（3H， t) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -151 - 訂 ，参 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（149) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) LRMS:m/z [ Μ - Η + ] 5 9 9 製備例3 8 6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9— { (2R，3 R，4S，5S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3 ，4 — 二羥基四氫一 2 -呋喃基} 一 Ν -〔 （ 3 S ) -吡咯烷基 〕—9Η —嘌呤一2 —曱醯胺
根據製備例36之方法，由Ν —〔 （3S) — 1 一苄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基吡咯烷基〕一 6 -〔（ 2 ，2 —二苯乙基）胺基〕一 9 —{ (2R，3R，4S，5S)— 5 —〔（乙胺基）羰 基〕一 3 ，4 一二經基四氫一 2 —咲喃基} 一9 Η —嘌口令 一 2 -甲醯胺（製備例3 5 )製備，得標題化合物，爲白 色固體。 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) δ ·· 8 · 4 〇（1 Η，b r s )， 7.35 — 7.1〇（10H，m)， -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（150) 6 · 1 〇（1 Η，m )， 4.55 — 4.25 (6H，m)， 3.3 0 — 3.20(2H，m)， 3.〇〇（2H，m) ，2.3〇（lH，m)， 1.9 0 (lH，m) ，1.25(2H，m)， 1 ·〇〇（3 H ， t ) LRMS:m/z 〔MH +〕6〇1 製備例3 9 6 〔 ( 2，2 -二苯乙基）胺基〕一 9 — { (2R’ 3 R，4S，5S)— 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3，4 — 二羥基四氫一2—呋喃基}—9H—嘌呤一2—甲酸
〇
6-〔（2，2 —二苯乙基）胺基〕—9— { (2R ，3R，4S，5S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3 ， 4 一二羥基四氫—2 -呋喃基} —9H —嘌呤一2 —甲酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -153 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（151) 甲酯（製備例9 ) ( 〇 · 7 g ，1 · 2 8 mm〇1 )和 10% w/W氫氧化鈉水溶液（丄· 3 J，3 · 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m m ο 1 )於甲醇（2 · 3 )所形成的溶液在室溫下攪 拌1 4小時。於溶液中加入2 N鹽酸水溶液以調節至ρ η 4 ’過濾收集沉丨殿的白色固體，以水沖洗固體，在低壓下 乾_ ’得標題化合物，爲白色粉末（〇 · 2 1 g，3 0 % )° ^-NMR (400MHz ^ d6-MDSO) 5 : 8· 6 5 — 8.45 (2H，m)， 8.35(lH，brs)， 8.〇5(lH，brs)， 7·4〇一 7.1〇（l〇H，m)， 6·05- 5.95(lH，m)， 5.70(1 H，brs)， 4.60-4.40 (2H，m)， 4.30- 4.10( 3H，m)， 3.20(2H，m) ，0.90(3H，t) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L R M S ： m / z [ Μ H + ] 6 15 製備例4 0 (2S，3S，4R，5R)-5 —〔ft -〔（2，2二 二苯乙基）胺基]一 2 —（ {4 一 i (三氟乙醯基）胺1 〕一 1 一哌啶基丨羰基）—9H —嘌昤—9 一基〕—二L· 乙基一3 ，4 一 ^h基四氣一2 — 口夫喃甲釀月女 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 54 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（152)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
6 —〔 （2 ，2 -二苯乙基）胺基〕—9 一 { (2R ，-3 R，4 S，5 S ) - 5 —〔（乙胺基）羰基〕—3, 4 一二羥基四氫一 2 —呋喃基} —9H —嘌呤一 2 —甲酸 (製備例39) (〇.2g，〇.38mmol) 、2, 2，2 —三氟一 N -（4 一哌卩定基）乙醯胺（83mg， 0 · 42mmo 1)和 1 一 （3 —二甲胺丙基）一3 —乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（8lmg，〇 · 42mmo 1)於 二氯甲烷（5 )所形成的溶液在室溫下攪拌4 8小時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接著再回流加熱9 6小時。冷卻溶液至室溫，在低壓下蒸 發除去溶劑。殘餘物於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲 烷：甲醇：濃氨水（9 5 ·· 5 : 1 ，體積比）至二氯甲烷 :甲醇：濃氨水（8 0 : 2 0 : 1 ，體積比）之梯度洗提 ，蒸發適當的餾份，得標題化合物，爲白色固體（4 3 m g，1 8 % )。 'H-NMR (400MHz ^ CDaOD) 5 · 8 · 2 0 ( 1 Η，s )， -155- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1227240 A7 B7 五、發明説明（153) 7.30-7. 10 (lOH^m)， 5 · 9 5 ( 1 Η，m )， 4.7 0 — 4.6〇（2H，m)， 4·5〇一 4.4〇（2H，m)， 4·30 — 4.2〇（3H，m)， 4.〇〇（lH，m) ， 3.65(1 H ，m)， 3.2〇（2H，m)，2.95(lH，m)， 2 ·〇〇（1 H ， m ) ， 1 · 9 0 ( 1 H ， m )， 1.60(2H，m) ，l .〇4(3H，t) L R M S ： m / z 〔M— H+〕709 製備例4 1 (2S，3S，4R，5R)— 5{2 —〔（4 —胺基― 1— 口jRE定基）鑛基〕一6 — 〔 （2 ， 2 — —^苯乙基）月安基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕—9H —嘌呤一 9 一基} —N —乙基一3 ，4 —二羥基 四氫一 2 —呋喃甲醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 56 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（154) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2S，3S，4R，5R) - 5 -〔6 -〔（2, 2 —二苯乙基）胺基〕一 2 —4 一〔（三氟乙醯基） 胺基〕一 1 一哌啶基}羰基）一 9 Η -嘌呤一 9 一基〕一 Ν -乙基一 3 ，4 一二羥基四氫一 2 —呋喃甲醯胺（製備 例4 0 ) ( 4〇m g ，〇·〇5 6 m m ο 1 )於甲醇（ 1 )和濃氨水（0 · 5 )所形成的溶液在室溫下攪拌 4 8小時，在低壓下蒸發除去溶劑，得標題化合物，爲白 色固體（35mg)。 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) 5 : 8 · ,2 5 ( 1 Η 1 s ) 5 7 . ,3 〇 — 7 • 1 〇 ( 1 〇 H ， m ) 6 . ,〇 〇 ( 1 Η m ) ， 4 . ,7 〇 — 4 • 6 〇 ( 2 H ，m )， 4 . .5 〇 — 4 • 4 〇 ( 2 H 5 m )， 4 , .3 〇 — 4 1 〇 ( 3 H 5 m )， 3·7〇（1Η，ιη)，3·4〇 （1Η：，ιη)， 3.2〇（2H，m) ，2.95(lH，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 . 1 0 ( 1 H ^ m )，1.95(lH，m)， 1·6〇（2Η，ηι)，1〇·5(3Η，ΐ) LRMS:m/z [ Μ H + ] 6 15 製備例4 2 N — [. ( 3 R ) 一 1 一 〒基 D比咯院基〕—N —〔2 - ( 二異丙胺基）乙基〕脲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 57 - 1227240 A 7 B7 五、發明説明（彳55)
攪拌由N —〔 2 —（二異丙胺基）乙基〕一 1H —咪 唑一 1—甲醯胺（製備例19) ( 0 . 6 8 g > 2 . 8 4 mo l)於1 ，1 ，1—二氯乙院（2 · 5m£)和異丙醇 (2 · 5 )所形成的溶液，於溶液中加入（3 R ) — 1 —苄基吡咯烷基胺（〇· 5 g ，2 · 8 4 m m ο 1 )。反 應混合物經回流加熱4小時。令溶液冷卻至室溫，在低壓 下蒸發除去溶劑，殘餘物於矽膠上經管柱層析純化’以二 氯甲烷：甲醇：濃氨水（9 5 : 5 : 0 ♦ 5，體積比）至 二氯甲烷：甲醇：濃氨水（9 0 : 1 0 : 2 ，體積比）之 梯度洗提，蒸發適當的餾份，得標題化合物’爲白色固體 (〇· 9 8 g )。 iH — NMR (4〇〇MHz ， CDsOD) δ : 7. 30-7. 20(5 Η— m)， 4 · 1 5 ( 1 Η，m )， 3·60 — 3.50(2H，m) ’ 3.30 — 3.20 (2H，m) ’ 3 · 1 0 — 3 · 0 0 ( 4 Η，m )， 2.80-2.65 (2H^m)， 2.55 — 2.30 (4 H，m)， 2.20(lH，m) ，1.55(lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -158 - I -_批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（156) l.〇0(12H，d)， L R M S ： m / ζ 〔 Μ Η 1〕3 4 8 製備例4 3 Ν —〔 （ 3 S ) - 1 —苄基吡咯烷基〕一 Ν / —〔 2 —( 二異丙胺基）乙基〕脲
根據製備例4 2之方法，由（3 S ) — 1 一苄基吡咯 烷基胺和Ν -〔 2 -（二異丙胺基）乙基〕一 1 Η —咪唑 .一 1 一甲醯胺（製備例1 9 )製備，得標題化合物，爲白 色固體。 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) 5 : 7.30 — 7.2 0( 5 H，m)， 4 · 1 5 ( 1 Η，m )， 3·6〇一 3.5〇（2H，m)， 3·3〇一 3.2〇（2H，m)， 3·1〇一 3.〇〇 （4H，m)， 2 · 8 〇—2 · 6 5 ( 2 Η，m )， 2.55 — 2.3 〇（4H，m)， 2 ·〇〇（1 Η ， m ) ， 1 · 5 5 ( 1 Η ， m )， 1 ·〇〇（1 2 Η ， d ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（157) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) LRMS:m/z [ Μ Η + ] 3 4 8 製備例4 4 Ν -〔2 -（二異丙胺基）乙基〕一 —〔 （3R)— 吡咯烷基〕脲
Ν -〔 （3R) - 1 一；基吼略院基〕一 Ν -〔2 一（二異丙胺基）乙基〕脲（製備例4 2 ) ( 1 · 1 0 g ，3.16mm〇l)、氫氧化紀（I I) (l.Og) 和甲酸銨（1 ·〇g ，1 6 m m ο 1 )於乙醇（1 0 m£) 所形成的溶液經回流加熱2小時，以Arbocel (商標名）過 濾除去觸媒，在低壓下蒸發除去溶劑，得標題化合物，爲 白色固體（〇.6g，67%)。 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) 5 ： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 · 1 5 ( 1 Η，m )， 3·2〇一 2.9〇（7H，m)， 2.70 - 2.5 5 (3H，m)， 2.1〇（lH，m) ，1.65(lH，m)， 1 · 1 〇（1 2 H，d ) L R M S ： m / z 〔MH+〕258 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -160 - 1227240 A7 五、發明説明（158) 製備例4 5 N -〔2 —（二異丙胺基）乙基〕一 N>—〔 （3S) - 吡咯烷基〕脲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據製備例4 4之方法，由N —〔（ 3 S ) — 1 一苄 基吡略烷基〕—N > -〔 2 -（二異丙胺基）乙基〕脲（ 製備例4 3 )製備，得標題化合物，爲白色掘體。 'H-NMR (400MHz ， CDsOD) 5 : 4 · 1 5 ( 1 Η，m )， 3·2〇一2·9〇（7Η，ιη)， 2.7 0- 2.55 (3H，m)， 2.1〇（lH，m)，1.65(lH，m)， 1 · 1 〇（1 2 H，d ) LRMS:m/z 〔MH+〕2 58 製備例4 6 苯甲酸（2R，3R，4S ，5S) — 2 — (2 —胺基— 6 —氯—9H —嘿口令—9 —基）—4 —(苯甲酸氧基）— 5 -〔（乙胺基）羰基〕一四氫一 3 —呋喃酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -161 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（159)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —胺基—6—氯嘌呤（4 · 6〇g，27 · 13 mmo 1)於1 ，1 ，1 一三氯乙烷（23〇2)所形成 的懸浮液經N ’ ◦一雙（三甲基甲砂院基）乙醯胺（2 〇 ，8 1 · 4 m m 〇 1 )處理。混合物經回流加熱6小時 。令溶液冷卻至室溫，在低壓下除去溶劑。殘餘物以由苯 甲酸（23，33，411，511)—和（23，33， 4R，5S) — 5 —（乙醯氧基）一 4 —(苯甲醯氧基） 一 2 —〔（乙胺基）羰基〕四氫一 3 -呋喃酯（製備例 14) (14 · 39g ，32· 6mmo 1)於無水甲苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 3 0 2 )和三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯（2 0 2， 1 0 8 · 5 m m 〇 1 )所形成的溶液處理。所得之溶液在 9〇°C和氮氣下加熱9 0分鐘。冷卻混合物至室溫，以乙 酸乙酯（2 5 0 )稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 3 5 〇m£)及鹽水（3 5 〇m£)沖洗。分離有機層’以無 水硫酸鎂乾燥，過濾，在低壓下蒸發。殘餘物於矽膠上經 管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇（9 8 ·· 2，體積比） -162- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 A7 B7 五、發明説明（160) 洗提，得標題化合物，爲泡沬狀（8 · 1 g )。 'H-NMR (400MHz，CDC13) (5: 8. 10-7.95 (3H^m)， 7 · 8 〇（2 Η，m )， 7.5〇一7.3〇（6H，m)， 6 · 9 0 ( 1 H，m )， 6.4〇一6.2〇（3H，m)， 5 · 2 〇（2 H，b r s )， 4 · 9 〇（1 H，m ) ，3 · 4 5 ( 1 H，m )， 3-3〇（lH，m)，1.15(3H，t) LRMS:m/z [ Μ H + ] 5 5 2 製備例4 7 苯甲酸（2R，3R，4S ，5S) — 4 —(苯甲醯氧基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 )—2 — (6 —氯—2 —碘—9H —嘌呤 基）一 5 一〔（乙胺基）羰基 四氫一 3 —呋喃酯
k 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c 3 Η 正 將
〇mm 7 由 至 加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 1 63 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（161) 苯甲酸（2R，3R ’ 4S ，5S) —2 — (2 —胺基— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —氯一 9H —嘌呤一 9 —基）一4—(苯甲醯氧基）— 5 —〔（乙胺基）羰基〕一四氫—咲喃酯（製備例 4 6) (8 · 10g ’ 14· 7mmol)、碑（ 3.73g’14.7mmol)、碘化銅（ι) (6 · 16g ，32 · 3mm〇 1)和二碘甲院（ 12 · 55』，155 · 8mm〇 1)於丁 HF (i〇〇 )所形成的懸浮液中，混合物經回流加熱2 · 5小時。 冷卻i谷液至室溫’在低壓下除去溶劑，殘餘物於偏亞硫酸 氫鈉水溶液（5 % w/ v，1 〇 〇 d )和二氯甲院（ 1〇0m£)間分配’分離有機層，以Arbocel (商標名）過 濾，以無水硫酸鎂乾燥，在低壓下蒸發溶劑。殘餘物於矽 膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇（9 9 : 1 ，體 積比）洗提，得標題化合物，爲黃色泡沫（7 · 5 5 g， 7 8%)。 'H-NMR (400MHz，CDC 13) 5 : 8.55(1H，s) ，8.〇5(2H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 · 8 0 ( 2 H，m )， 7.65 — 7.30 (6H，m)， 6.75(lH，m)，6.50(lH，m)， 6 · 1 0 - 6 · 0 0 ( 2 H，m )， 4 · 9 〇（1 H，m )， 3.60-3.40 (2 H^m)， 1 · 2 5 ( 3 H，t ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1 64 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（162) L R M S : m / z Μ N a 6 8 4 製備例4 8苤里酸（2 R ，4S，5S) - 4—(苯甲醯氧基 λ 二.2 一（ 6 二雙（3 —田茏基）乙基〕胺 碁丄—2 —碘二—91一嘌呤—g —某）一 5 —〔（乙胺基 —) 锻基〕一四氨一3 — 口夫喃酉旨
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5S) — 4 —(苯甲醯 氧基）—2 -（6 -氯一 2 -碘一 gH 一嘌呤—g —基） (乙胺基）羰基〕一四氫一 3 一呋喃酯（製備例 〇· 6 g ，〇· 9 1 m m 〇 1 )和 2 ， 2 —雙（ g’1.36mm〇l)於異 一 5 -4 7) 3 —甲苯基）乙胺（〇 . 丙醇（2 0 m£ )所形成的溶液在室溫下攪拌4 8小時。在 低壓下除去溶劑，殘餘物於矽膠上經管柱層析純化，以二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -165- 1227240 A7 B7 五、發明説明（163) 氯甲烷：甲醇（9 9 : 1 ，體積比）洗提，得標題化合物 ，爲米黃色泡沬（0 · 67g，87%)。 'H-NMR (400MHz ， CDC13) 5 : 8 . 0 0 ( 2 H ^ m ) ，7.75(3H，m)， 7.6 0 — 7.4〇（5H，m)， 7.25 (lH，m)，7.15(lH，m)， 7.1〇一 7.〇〇（7H，m)， 6 · 2 0 - 6 · 0 〇（3 H，m )， 4 · 8 5 ( 1 H，m )， 4.25 — 4.10(3H，m)， 3.65(lH，m) ，3.50(lH，m)， 2.3〇（6H，s) ，1.20(3H，t) L R M S ： m / z 〔MH+〕852 製備例4 9 苯甲酸（2R，3R，4S，5S) —4 —(苯甲醯氧基 )一 2 -（6 - { 〔2 ，2 -雙（3 -氯苯基）乙基〕胺 基} 一2 -碘一 9H -嘌呤一 9 一基）—5 -〔（乙胺基 )羰基〕一四氫一 3 —呋喃酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 66 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（164)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 根據製備例4 8之方法，由苯甲酸（2 R，3 R， 4S，5S) — 4 —(苯甲醯氧基）—2 — (6 —氯—2 —碘一 9H -嘌呤一 9 一基）一5 -〔（乙胺基）羰基〕 —四氫一 3 —呋喃酯（製備例47)和2 ，2 —雙（3 -氯苯基）乙胺製備，得標題化合物，爲黃色泡沬。 'H-NMR (400MHz ，CDC13) (5 ： 8.〇〇（2H，m) ，7.8〇（3H，m)， 7 · 6 〇（1 H，m )， 7.55 — 7.4 0 (4H，m)， 7.3 0- 7.1 0 (9H，m)， 6 · 2 5 ( 1 H，m )， 6.15 — 6.0 5 (2H，m)， 5 · 9 〇（1 H ， m ) ， 4 · 9 〇（1 H ， m )， 4.25 — 4.15 (2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -1 67 -
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（165) 3.65(lH，m) ，3.5〇（lH，m)， 1 · 2 5 ( 3 Η，t ) 製備例5〇 ~〔 ( {〔2 -（一異丙胺基）乙基〕胺擬基）胺 基〕乙基胺基甲酸苄酯
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —胺乙基胺基甲酸苄酯鹽酸鹽（4 · 33 g， 1 8 . 8 m m ο 1 ) 、N —〔2—（二異丙胺基）乙基〕 一 1 Η -咪唑一 1 一甲醯胺（製備例1 9 ) ( 3 . 7 3 g ’ 15 · 64mmo 1)和三乙胺（2 · 62m£， 1 8 · 8 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 0 〇 me )所形成的溶 液經回流加熱1 4小時。冷卻溶液至室溫，接著以水（ 2〇)沖洗，分離水層，再以二氯甲烷（2 0 2 )萃取 ，合倂的有機層以無水硫酸鎂乾燥，在低壓下蒸發溶劑’ 得標題化合物，爲黃色油狀物（6 · 2 5 g )。 'H-NMR (40 0 MHz，CDC 13) 5 : 7·40 — 7.30(5H，m)， 5.5〇（lH，brs)， 5 · 1 〇 ( 1 H，s )， 4.90(lH，brs)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -168- 1227240 A7 B7 五、發明説明（166) 3.3〇（4H，m) ，3.10(2H，m)， 3.〇0(2H，m) ，2.55(2H，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l.〇〇（12H，d)， LRMS:m/z 〔MH+〕365 製備例5 1 2 -〔 （ {〔 2 -（ 1 —哌碇基）乙基〕胺基}羰基）胺 基〕乙基胺基甲酸苄酯
根據製備例5 0之方法，由2 —胺乙基胺基甲酸苄酯 鹽酸鹽和N —〔 2 —（ 1 一哌啶基）乙基〕一 Γ Η —咪唑 - 1 一甲醯胺（製備例1 8 )製備，得標題化合物，爲黃 色油狀物。 'H-NMR (400MHz，CDCls) 5 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 30-7. 20(5 H— m)， 6.0〇（lH，brs)， 5 · 5 0 ( 1 H，m )， 5.1〇一 5.〇〇（3H，brs)， 3.3 0 — 3.1〇（6H，m)， 2.4 0 (6H，m) ，1.55(4H，m)， 1 · 4 〇（2 H，m ) LRMS:m/z [ Μ H + ] 3 4 9 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） [227240 A7 B7 五、發明説明（167) 製備例5 2 N— (2 —胺乙基）一 N / —〔2 —（二異丙胺基）乙基 脲 〇 h3c、 ,ck H0N、 人 Η Η CH. 2 〔（{ 〔 2 (二異丙胺基）乙基〕胺基}羰基 )胺基〕乙基胺基甲酸苄酯（製備例5 0 ) ( 6 . 2 5 g ，1 4 · 4 5 m m ο 1 )於乙醇（1 0 〇 )所形成的溶 液和氫氧化鈀（I I ) ( 2 5 0 m g )在室溫和4 1 4 K P a下進行氫化反應4小時。以Arbocel (商標名）過濾 除去觸媒，在低壓下蒸發溶劑，殘餘物於矽膠上經管柱層 析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水（9 0 : Γ 0 : 1 ， 體積比）至二氯甲烷：甲醇：濃氨水（9 0 : 1 0 : 2 ， 體積比）之梯度洗提，得標題化合物，爲黃色油狀物（ • 6 g
H — NMR (40〇MHz ，CDC δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.30(lH，brs) 5.15(lH，m) ，3 3.〇5(2H，m)，2 2 · 6 〇（2 H ，m ) ， 1 L R M S ： m / z [ Μ H + ] • 2 0 ( 4 H，m ) • 8 0 ( 2 H，m ) •〇 5 ( 1 2 H，d :31° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -170- 1227240五、發明説明（168) 製備例5 3 N —（2 —胺乙基）—N 〕脲 A7 B7 〔2 — ( 1 一口底口定基）乙基 H0N. Λ
根據製備例5 2之方法，由2 -〔 （ {〔 2 —（ 1 哌啶基）乙基〕胺基}羰基）胺基〕乙基胺基甲酸苄酯 製備例5 1 )製備，得標題化合物.，爲黃色油狀物。 'H-NMR (400MHz ， CDCls) δ ·· • 6 5 ( 1 Η .1 5 ( 1 Η .8 0 ( 2 Η b r s ) m ) ，3 m ) ，2 2 0 ( 4 Η，m ) 4 〇（6 Η，m ) 1.55(4H，m)，1.40(2H，m) L R M S ： m / z [ Μ H + ] 2 15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例5 4 4 一 { 〔 （1H —咪唑—1 一基羰基）胺基〕甲基}苯甲 酸苄酯 Λ
'〇0 4 一 （胺甲基）苯甲酸苄酯鹽酸鹽 〇g 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -171 - 1227240 A7 ___ B7 __ 五、發明説明（169) m m ο 1 )溶於1 〇 % w / w氫氧化鈉水溶液（2 0 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，以二氯甲烷（3 0 m£ )萃取溶液，分離有機層，以無水 硫酸鎂乾燥，在低壓下蒸發溶劑，得胺的自由鹼，爲濃稠 油狀物。將此物質溶於二氯甲烷（2 0 2 )，將溶液逐滴 加至由N，N> —羰基二咪唑（1 · 62g ，1〇 m m ◦ 1 )於二氯甲烷（2 0 mC )所形成的溶液中，在室 溫下攪拌1小時後，反應混合物以乙醚（1 〇 〇 )稀釋 ’以水（3 X 4 0 4)和鹽水（4 0 4 )沖洗。溶液以無 水硫酸鎂乾燥，在低壓下蒸發溶劑，得標題化合物，爲白 色固體（0.97g，81%)。 ΧΗ — NMR (400MHz，CDC13) 5 : 8.20(lH，s) ’8.〇〇(2H，d) ’ 7·5〇- 7.30(9H，m)， 6.95(lH，s) ，5.4〇(2H，s)， 4 · 6 〇（2 H，m ) LRMS:m/z 〔MH+〕336 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例5 5 4 — 〔（{〔（2— {〔6 — 〔（2，2 —二苯乙 基〕-9— {(2R，3R，4S，) - 5 -〔丄^ 胺基）羰基〕一3 ，4 —二羥基四氣—9 一呋喃基}二_^- Η -嘌呤一 2 —基）羰基〕胺基}乙H胺某〕羰 胺基）甲基〕苯甲酸苄酯 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 A7 B7 五、發明説明（17〇) h3c^/
ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1之方法，由Ν —（ 2 —胺乙基）一 6 —〔 (2，2 —二苯乙基）胺基〕—9— { (2R，3R， 4S，5S) — 5 —〔（乙胺基）簾基〕—3 ，4 —二經 基四氫一 2 —呋喃基} -9H —嘌呤一 2 —甲醯胺（製備 例1 0 )和4 一 {〔（ 1 Η -咪唑一 1 一基羰基）胺基〕 甲基}苯曱酸苄酯（製備例5 4 )製備，得標題化合物， 爲白色固體。 'H-NMR (400MHz ， CD3〇D) 5 : 8.35(lH，s)，7.7〇（2H，d)， 7.40 — 7.10(1 7H，m)， 6.〇5(lH，m) ，5.2〇（2H，m)， 4 · 7 〇（1 H，m )， 4.45 — 4.2 0 (6H，m)， 3.55 — 3.40 (4H，m)， 3.2 0 — 3.3 0 (2H，m)， 1 · 0 〇（3 H，t ) L R M S ： m / z 〔Μ — H+〕841 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -173- 1227240 A7 五、發明説明（171) 製備例5 6 N — 〔2 — （二丁胺基）乙基〕一 1H —咪唑一 1 一甲醯
根據製備例1 9之方法，由N 1，N 1 —二丁基—1 ， 2 -乙二胺和N，N > -羰基二咪唑製備，得標題化合物 ，爲白色固體。 'H-NMR (400MHz ， CDCI3) 5 : 8.〇5(lH，s) ，7.25(lH，s)， 7 ·〇 5 ( 1 Η，s )， 6.75(lH，brs)， 3.40(2H，m)，2.60(2H，m)， 2.50-2.30(4H^m)， 1.4 〇—1.20(8 H，m)， 〇· 8 5 ( 6 H，t ) L R M S ： m / z 〔M— H+〕267。 製備例5 7 N - { 2 -〔苄基（異丙基）胺基〕乙基} -1H —咪唑 一 1 一甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1 74 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（172)
根據製備例1 9之方法，由N1 -苄基一 N1 -異丙基 1 ，2 -乙二胺和N，N > -羰基二咪唑製備，得標題 化合物，爲白色固體。 'H-NMR (400MHz ^ CDC 1 7 · 8 5 ( 1 Η ，s )， 7 . 7 · 6 · s ) 10(lH，s) ，7·〇5(1Η 〇〇（1 Η ， b r s )， 5〇（2H，s) ，3.25(2H，m) 〇〇（lH，m) ，2.65(2H，m) 1 〇（6 H，d ) 製備例5 8 N — ( 1 —苄基—4 一哌啶基）一 1 Η —咪唑—1 —甲醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據製備例
N ， N 山甘 9之方法 咪唑製備 由1 一苄基一 4 一哌啶胺和 得標題化合物，爲白色固體 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1227240 A7 B7 五、發明説明（173) 〇 'H-NMR (400MHz ， CDC13) 5 : 8 · 1 〇（1 Η，s )， 7.4 0 — 7.2〇（6H，m)， 7.1〇（lH，s) ，5.85(lH，m)， 3.85(lH，m) ，3.5〇（lH，m)， 2.9〇一 2.8〇（2H，m) ， 2 · 2 5 - 2 ·〇 0 ( 4 H，m )， 1 · 6 0 ( 2 H，m ) 製備例5 9 N -〔 （1 一苄基一 4 一哌啶基）甲基〕—1H —咪唑一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N N 和 胺 甲 固 色 白 Η
R Μ N 〇 〇 〇 〇
H
Η H 物 合 化 題 標 得 備 製 唑 咪 二 基 羰 5 3 _ < C D C Z Η Μ 〇 〇 s s s ) 〇 m 9 H 5 5
Η H m \)ym .爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1 76 _ 1227240 A7 B7 五、發明説明（174) 2.9 0 (2H，m) ，2.〇0(2H，m)， 1.75 — 1.6 〇（3H，m)， 1.4〇一 1.3〇（2H，m) 製備例6〇 N — { 4 一 （二乙胺基）甲基}苄基} —1H —咪唑一1 一甲醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n>Vv^ch3 根據製備例1 9之方法，由N —〔 4 一 （胺甲基）苄 基〕一 N，N -二乙胺和N，N / -羰基二咪唑製備，得 標題化合物，爲白色固體。 'H-NMR (400MHz ， CDCI3) 5 ： 8 · 1 5 ( 1 Η，s )， 7.35- 7.05( 6 H，m)， 4.6〇（2H，s) ，3.5〇（2H，s)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.5〇（4H，q) ，l.〇5(6H，t) LRMS:m/z [ Μ H 1 ] 2 8 7 製備例6 1 N —〔2 —（3 ，4 一二氫—2 (1H) —異喹啉基）乙 基〕一.1 Η -咪唑一 1 一甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -1 77 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（175)
根據製備例1 9之方法，由2 —（ 3 ，4 一二氫一 2 (1 Η ) —異喹啉基）乙胺和N，N > -羰基二咪唑製備 ，得標題化合物，爲白色固體。 'H-NMR (40 0 MHz ， CDC13) 5 ·· 8 · 0 5 ( 1 Η，s ) ，7 · 2 5 ( 1 Η，s )， 7.15 — 6.95 (5H，m)， 6.6 5(lH，brs)， 3.7〇（2H，s) ，3.6〇（2H，m)， 2.9〇（2H，m)，2.75(4H，m) 製備例6 2
6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕一 9一（四氫—2H 一吡喃一 2 —基）一 9 Η —嘌呤一 2 —甲酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -178 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（176) 在醋酸鈀（II) (1.50g，0.〇〇668 πί ◦ 1 e s )於無水乙醇（1 〇 〇 〇 4 )所形成的懸浮液 中加入1 ，1 / 一雙（二苯膦基）二茂鐵（7 · 〇0g， 〇.〇126moles)，所得之懸浮液在氮氣氛下攪 拌1 8小時’得觸媒混合物。於壓熱器中，在2 -氯一 N —(2 ’ 2 — 一苯乙基）一9一（四氫一2H — 口比喃一2 —基）—9H —嘌呤一6 —胺（W 〇/〇〇23 4 57) (製備例 2) (700g，1.61moles)和無水 乙醇（4 5 0 0 m£ )之混合物中加入無水碳酸鈉（9 4 g ，〇.8 8 7 m ◦ 1 e s )和上述製得之觸媒混合物。以 一氧化碳氣沖刷壓熱器二次，接著以一氧化碳氣體加壓至 2 0〇0 k P a ，混合物加熱至1 〇 3 — 1 0 7 °C並攪拌 1 0小時，接著釋放掉壓熱器的氣體，以一氧化碳沖刷’ 再以一氧化碳加壓至2000kPa ，繼續在103— 1 0 7 °C下加熱攪拌1 4小時。冷卻混合物至6 0 °C，以 溫的Celite (商標名）墊過濾，令所得之濾液冷卻至室溫 ，期間產生結晶。在此溫度下攪拌1 7小時後，過濾所得 之懸浮液，以冰冷的無水乙醇（5 0 〇 2 )沖洗濾塊’固 體在5 5 °C真空下乾燥2 4小時，得標題化合物’爲乳黃 色固體（575g) ，m.p. l38 — l40°C° L R M S (正壓化學離子化）：m / z 〔 Μ Η +〕 4 7 2。 1 Η - Ν Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ，C D C 1 3 ) 5 : 8 · 0 5 ( 1 Η，s )， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） -179 - --------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -L·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 B7 五、發明説明（177) 7 , .4 5 — 7 • 1 5 ( 1 〇 H， m ) 5 , .9 5 — 5 • 8 〇 ( 2 H ，m )， 4 · .6 〇 — 4 • 3 〇 ( 5 H ,m )， 4 , .1 5 ( 1 Η y b r d ) y 3 · ,8 〇 ( 1 Η b r t ) y 2 . .2 〇 — 1 6 〇 ( 6 H ，m )， 1 · 5 0 ( 3 Η，t ) 製備例6 3 6 —〔 （2，2 —二苯乙基）胺基〕—9H —嘌呤—2 — 甲酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣下，於由6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕 —9 —(四氯—2H — 口比喃一2 —基）—9H — π票哈一 2 —甲酸乙酯（製備例62) (25〇g，〇.53〇 m ο 1 e s )於無水乙醇（1 2 5 0 )所形成的懸浮液 中加入三氟醋酸（73 · 5g，〇· 645m〇1 es) ，所得之混合物在5 0 t下加熱2 0小時。冷卻混合物， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 80 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（178) 過濾收集固體，濾塊以無水乙醇（3 5 0 m£ )沖洗，接著 在5 0 °C真空下乾燥，得標題化合物（2 0 6 · 5 g ) ’ 爲乳黃色微細粉末，m · p · > 2 0 0 °C。 L R M S (正壓化學離子化）·· m / ζ 〔 Μ H f〕3 8 8。 'H-NMR (300MHz ^ de-MDSO) δ ： 8.36(lH，brs)， 8.00(lH^brt)， 7 · 4 8 - 7 · 1 2 7 ( 1 0 H，m )， 4.80 — 4.0〇（5H，brm)， 1.48— 1.22 (3H，brm) 製備例6 4 9— { (2R，3R，4R，5R) — 3 ，4—二（乙醯 氧基）一 5 — 〔（乙醯氧基）甲基〕四氫一 2 —呋喃基} —6 —〔 （2，2 -二苯乙基）胺基〕—9H -嘌呤—2 一甲酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -181 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（179) 在氮氣下，在由6 -〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕 —9H —嘌卩令一 2 —甲酸乙酯（製備例6 3) (40 ·〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) g ，0 · 103m〇 1 es)於無水1 ，2 —二甲氧基乙 烷（2 4 0 2 )所形成的懸浮液中加入4 一甲基嗎啉（ 11.5g，12.5m£，〇.114moles)，所 得之混合物在4 5 °C下攪拌加熱，於此混合物中加入三氟 甲磺酸三甲基甲矽烷酯（2 7 · 5 g，2 2 · 4 ， 0 · 1 2 4 m ◦ 1 e s )，歷時1 0分鐘。接著加熱所得 之橙色溶液至5 5 °C，加入由1 ，2 ，3 ，5 —四—〇一 乙醯基一冷一D —呋喃核糖（36 · lg，0 · 113 mo 1 e s)於1 ，2 —二甲氧基乙烷（10 0m£加上 2 0 沖洗）所形成的溶液，歷時1 〇分鐘。接著反應混 合物在5 7 - 6 0 °C下攪拌加熱2小時，之後冷卻混合物 至室溫。接著小心地將反應混合物加至劇烈攪拌中之由飽 和碳酸氫鈉水溶液（4 0 0 m£ )和乙酸乙酯（4 0 0 ) 所形成的混合物中。分層，水層以乙酸乙酯（4 0 0 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 萃取，合倂的有機層以無水硫酸鎂乾燥，接著在真空下濃 縮，得粗產物，爲橙色泡沬（7 4 · 9 g )，其可直接用 於下一步驟。粗產物可於矽膠上經快速層析純化，以1 〇 % v/v乙醚/二氯甲烷漸變至2 5%v/v乙醚/二 氯甲院之梯度洗提，得標題化合物，爲無色泡沬。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕646。 'H-NMR (300MHz ^ CDCls) 5 ： 7 · 9 8 ( 1 Η，b r s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -182 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（18〇) 7.4 〇一7.17(1 〇H，m)， 6 · 2 7 ( 1 Η ，d )， 6 . 0 〇 —5 · 7 8 ( 3 Η ，m )， 4 . 6 〇 -4 . 3〇 ( 8 Η ，m )， 2 . 1 6 (3 Η ，S ) ，2 . .〇 8 ( 6 H ， s ) 1 · 4 5 ( 3 Η，t ) 製備例6 5 9 —〔 （2R，3R，4S，5R) — 3 ，4 —二羥基— 5-（羥甲基）四氫—2 —呋喃基〕一 6 —〔 （2 ，2 — 二苯乙基）胺基〕—9H —嘌呤一 2 —甲酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
訂 在由粗質 9 — { (2R，3R，4R，5R) — 3 ， 4 —二（乙醯氧基）—5 —〔（乙醯氧基）甲基〕四氫— 2 —咲喃基} — 6 -〔 （2，2 — —*苯乙基）胺基〕—9 Η -嘌呤一 2 —甲酸乙酯（製備例6 4 ) ( 7 4 · 9 g ， 假設爲0 · 1〇3 m ◦ 1 e s )於溫的無水乙醇（3 3〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -183 - 1227240 A7 _B7____ 五、發明説明（181) 2 )所形成的溶液中分批加入乙醇鈉（1 · 2 g ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 0 1 8 m ο 1 e s )，歷時2 3小時。所得之混合物 再攪拌3小時，接著加入冰醋酸（1 · 5 m£ )。在真空下 濃縮混合物，得粗產物，爲淡棕色泡沬（6 3 · 7 g ) ’ 其可直接用於下一步驟。粗產物可於矽膠上經快速層析純 化，以5% v/v異丙醇/二氯甲烷至7 · 5% v / v異丙醇/二氯甲烷至1 〇% v/v異丙醇/二氯甲烷 之梯度洗提，接著以第三丁基甲基醚結晶，得標題化合物 ，爲無色晶體，m. p · 118 — 120°C。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕520。 'H-NMR (300MHz ^ de-MDSO) 5 : 8.61 (lH^brd)， 8.47(0.7H，brs)， 8.17(lH，brt)， 7.45- 7.10 (10H，m)， 5.92(lH，brd)， 5 · 4 1 ( 1 H，b r d )， 5.1〇（lH，brd)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 · 0 0 ( 1 H，t )， 4.80 — 4.4 5 (3H，m)， 4.44 — 4.10(2H，m)， 4.09- 4.03 ( 2H，m)， 4 ·〇〇一3 · 9 0 ( 1 H ， m )， 3 · 7 8 — 3 · 6 1 ( 1 H，m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 184 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（182) 3.60 — 3.5 0 (lH，m)， 1.48 — 1.11 (3H，m) 製備例6 6 9 — 〔 （3aR，4R，6R，6aR)— 6—(羥甲基 )—2，2 — 一 甲基四氫咲喃〔3，4 — d〕〔1 ’ 3〕 二噁茂一 4 一基〕一 6 —〔 （2 ，2 —二苯乙基）胺基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —9 Η —嘌呤一 2 —甲酸乙酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣下，在由粗質9 一〔 （2R，3R，4S， 5R) — 3 ，4 —二羥基—5 —(羥甲基）四氫一2 —呋 喃基〕一 6 —〔 （2 ，2 -二苯乙基）胺基〕一 9Η —嘌 呤—2 —甲酸乙酯（製備例6 5 ) ( 6 2 · 7 g，假設爲 〇.1 0 3 m〇1 e s )於無水丙酮（3 1 4 m£ )所形成 的溶液中加入濃硫酸（5 · 3 m£，〇· 1〇3 m ο 1 e s )。所得之混合物在室溫下攪拌2 . 5小時，接著加入2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -185- 1227240 A7 _B7 五、發明説明（183) ，2 —甲氧基丙烷（21 · 5g，25 · 42， 0 . 2 0 7 m ο 1 e s )，再繼續攪拌2 · 5小時。接著 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將反應混合物加至飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0 0 )中， 所得之混合物在室溫下攪拌〇 · 2小時。在真空下濃縮混 合物，水性殘餘物以乙酸乙酯萃取（先4 0 0 2接著 2 0 0 U )，合倂的有機層以飽和鹽水（3 0 0 m£ )沖洗 ’以無水硫酸鎂乾燥，在真空下濃縮，得黃色泡沫（ 5 8 · 2 g )。將此物質於第三丁基甲基醚（2 5 0 2 ) 所形成的溶液在氮氣和室溫下攪拌以形成懸浮液，於冰上 冷卻1小時，接著過濾收集固體。濾塊以冰冷的第三丁基 甲基醚（5 0 m£ )沖洗，產物在真空下乾燥，得標題化合 物，爲無色固體（12. 7g)。母液於矽膠（400g )上經快速層析純化，以7 5 % v / v乙酸乙酯/庚烷 洗提’得略不純的產物（3 2 · 9 g )，爲泡沬狀。以第 三丁基甲基醚（1 5 〇 d )結晶得更多標題化合物（ 8 · 3 g )。母液再次於真空下濃縮得泡沬狀物質（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 . 2 g )，經快速層析純化，以5 0 % v / v乙酸 乙酯/甲苯漸變至9 0% v/v乙酸乙酯/甲苯之梯度 洗提，得2餾份（9 · 7 g和1 1 . 8 g )，分別以第三 丁基甲基醚結晶（分別爲1 〇 〇 i和1 2 0 mT )，得更多 標題化合物（分別爲6 · 6 g和8 . 8 g )。標題化合物 的總產率爲3 6 · 4 g，爲無色晶狀固體，^1.0· 1 2 6 - 1 2 8。。。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕560。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21 〇 X297公釐） -186 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（184) 'H-NMR (300MHz ， d6 — DMSO) δ : 8.60(0.25H，brs)， 8.45( 〇.75H，brs)， 8.19(lH，brt)， 7.42 — 7.11(l〇H，m)， 6.19(lH，brs)， 5.4 0 — 5.25 (lH，m)， 5 · 1 2 - 4 · 9 0 ( 2 H，m )， 4·78 — 4.82 (lH，m)， 4·80 — 4.45 (lH，brs)， 4.44 — 4.0 2 (4H，m)， 3.65- 3.50(2H，m)， 1 · 5 7 ( 3 H，s )， 1.5〇—1.10(6H，m) 製備例6 7 (3aS，4S，6R，6aR)-6 —〔6-〔 （2, 2 - 一苯乙基）胺基〕—2 —(乙氧鑛基）-9 H- 口票玲 —9 —基〕—2 ，2 —二甲基四氫呋喃〔3 ，4 — d〕〔 1 ，3〕二噁茂一 4 一甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^衣· 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -187- 1227240 A7 ____B7 五、發明説明（彳85)
父 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣下，在由9 —〔 （3aR，4R，6R，6a R) — 6 —(羥甲基）一2 ，2—二甲基四氫呋喃〔3 ， 4— d〕 〔1，3〕二噁茂—4一基〕—6—〔（2，2 —二苯乙基）胺基〕一 9H —嘌呤一 2 -甲酸乙酯（製備 例66) (15.4g，〇.〇276moles)於乙 腈所形成的溶液中加入2，2 ，6 ，6 —四甲基哌啶基一 1—氧基自由基（0 · 30g ，〇 · 〇〇19mo 1 es )及磷酸二氫鈉水溶液（1 2 〇 之〇 · 6 7 Μ溶液）。 所得之混合物經攪拌加熱至4 5 ◦ C，於攪拌的混合物中分 別且同時地加入由亞氯酸鈉（6 . 5 g，0 . 0 7 2 m ◦ 1 e s )於水（7 5 m£ )所形成的溶液及由次氯酸鈉 (0 · 3 2 市售之含有12%〜/^氯的溶液， 〇·〇〇〇5 5 1 m ο 1 e s )於水（3 8 )所形成的 溶液，.歷時1小時。接著所得之混合物在4 5 - 5 0 °C下 攪拌1 0小時，及在室溫下攪拌1 8小時。接著在攪拌的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X297公釐） -188 -
、1T b. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 ___ B7 五、發明説明（186) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 情況下將反應混合物加至亞硫酸鈉（1 8 g，〇 . i 4 3 m ο 1 e s )於水（3 0 0 J )所形成的溶液中。攪梓5 分鐘後，於混合物中加入2 Μ鹽酸水溶液以調整ρ η至 3 · 7 ，混合物以乙酸乙酯萃取（先2 0 0 2接著i 〇 〇 』），合倂的有機層以無水硫酸鎂乾燥，接著在真空下濃 縮’得標題化合物（1 5 · 1 g ) ’爲無色泡沫，其可直 接用於下一步驟。必要時，粗產物可經標準方法純化，例 如於矽膠上經快速層析純化。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕574。 'H-NMR (300MHz，d6 — MDs〇) 5 : 12.80(lH，brs)， 8.52 (0.25H，brs)， 8.38(0. 75H，s)， 8.13(lH，brt)， 7.45-7. 12 (lOH^m)， 6.40(lH，s)，5.81(lH，d)， 5.48 (lH，d)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.80 — 4.00 (6H，m)， 1.52(3H，s)， 1 · 4 5 - 1 . 1 3 ( 6 H，m ) 製備例6 8 _(3 a S，4 S，6 R，6 a R ) — 6 — [ 〔（ 2， _2 —二苯乙某）胺基〕—2 -(乙氧羰基）1 H _嘿D令 本紙^^度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210><297公釐） 189 _ 〜' - 1227240 A7 ___ B7_____ 五、發明説明（187) 一_0^—基〕一2 ，2 —二甲某四氤呋喃〔3 ，
3〕二噁茂一 4 —甲酸 HO
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΙΊΊ 〇 〇· 2 5 鈉水 m〇 於所 在由 9 — 〔 （3aR，4R，6R，6aR)—6 — (羥甲基）一2，2 —二甲基四氫呋喃〔3，4 一 d〕〔 1 ，3〕二噁茂—4 一基〕—6-〔 （2 ，2 —二苯乙基 )胺基〕—9 Η —嘌呤一2 —甲酸乙酯（製備例6 6 )( 5 · 〇g ，〇·〇089m〇1 e s)於二氯甲院（75 ni )所形成的溶液中加入2 ，2 ，6 ，6 -四甲基哌啶基 一 1—氧基自由基（0 ·〇2〇g ，〇·〇〇〇128 les)、溴化四丁銨（〇.22g， 0 0 0 6 8 2 m ο 1 e s )和飽和碳酸氫鈉水溶液（ J )。快速擾伴混合物’在室溫下於其中加入次氯酸 溶液（33^£之0 · 531M 溶液，〇 . 〇175 1. e s )，歷時1 5分鐘，再繼續攪拌1 · 5小時。 得之混合物中加入亞硫酸鈉水溶液（5 0 4之1 〇 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -190 - 1227240 A7 -- 五、發明説明（188) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W / V溶液）並繼續攪拌1 〇分鐘。接著分離出略微混 濁的有機層，在真空下濃縮至乾燥，得黃色泡沫。令此物 質於乙酸乙酯（5 0 2 )和鹽酸水溶液（2 5 之2 μ溶 液）間分配，接著以水沖洗有機層，及在真空下濃縮。殘 餘物再溶於乙酸乙酯（5 0 m£ )，再次於真空下濃縮，得 標題化合物（5 . 2 3 g )，爲淡黃色泡沬。必要時，粗 產物可經標準方法純化，例如於矽膠上經快速層析純化。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕5 74。 iH — NMR (300MHz ， d6 — DMSO) δ ： 12.80 (lH，brs)， 8.52( 〇.25H，brs)， 8.38( 〇.75H，s)， 8.13(H，brt)， 7 .45 — 7 · 12 (l〇H，m)， 6.4〇（lH，s) ，5.81(lH，d)， 5 · 4 8 ( 1 H，d )， 4.80 — 4.00 (6 H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 5 2 ( 3 H，s )， 1.45 — 1.13(6H，m) 製備例6 9 9 - I (3aR，4R，6S，6aS)— 6 —〔（乙胺 基）鑛基〕—2，2 — 一甲基四氫口夫喃 ί 3，4 — d〕f 1 ，3〕二11惡茂一 4 —基} — 6 —〔 （2 ，2 —二苯乙某 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~\〇ΪΓ " 1227240 A7 B7 五、發明説明（189) )胺基〕一 9 Η —嘌昤一 2 —甲酸^酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣下，在由（3aS ，4S ，6R，6aR)— 6 —〔6 —〔 （2，2 —二苯乙基）胺基〕—2 —(乙氧 羰基）一 9H —嘌呤一 9 一基〕一 2，2 —二甲基四氫呋 喃〔3，4 — d〕 〔1 ，3〕二噁茂—4一甲酸（製備例 67 和 68) (2〇.〇g，〇.〇349moles) 於無水四氫呋喃（1 〇 〇 m£ )所形成的溶液中加入1 ， 1 / —羰基二咪唑（6 · 80g ，〇 ·〇418 moles)，所得之混合物在室溫下攪拌1 · 5小時。 接著冷卻至1 5 °C，並於此溶液中加入乙胺的四氫呋喃溶 液（24 · 4m£2 2M 溶液，0 · 〇488mo 1 e s) ’接著在室溫下攪拌所得之混合物2小時。於混合物中再 加入乙胺的四氫呋喃溶液（3 · 5 之2 Μ溶液， 〇· 0 0 0 7 m ο 1 e s )，並繼續攪拌2小時，之後加 入去離子水（1 0 )。所得之混合物在真空下濃縮，接 著殘餘物於乙酸乙酯（2 0 0 2 )和檸檬酸水溶液（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 192 訂 如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227240 A7 _ B7__ 五、發明説明（190) 2 0 0 2之〇 · 5 Μ溶液）間分配，分層，水層以乙酸乙 酯（5 0 4 )萃取。合倂的有機層依序以去離子水（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0 0 2)、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 0 2 )和飽和食 鹽水（2 0 0 )沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，在真空下濃 縮，得粗產物，爲乳黃色泡沬（2 0 · 2 2 g )。粗產物 於矽膠上經快速層析純化，以6 5 % v / v乙酸乙酯/ 庚烷至8 0 % v / v乙酸乙酯/庚烷至乙酸乙酯之梯度 洗提，得標題化合物（1 6 · 5 5 g )，爲無色泡沬。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕601。 'H-NMR (300MHz ， d6 — DMSO) δ : 8.53(0.25H，brs)， 8.38(0.75H，s)， 8.15(lH，brt)， 7.42 — 7.12(llH，m)， 6.40(lH^brs)， 5.59(lH，brd)， 5.40(lH，brd) ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.80 — 4.00 (6H，m)， 2.83-2.6 0 (2H，m)， 1 · 5 5 ( 3 H，s )， 1.45 — 1.25(6H，m)， 0.52(3H，brt) -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1227240 A7 ------ -B7 五、發明説明（191) 製備例7 Π -9—- { ( R，6S，6aS)— 6 —〔（乙胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一基一1-鑛基丄—二甲某四氫呋喃〔3，4 — d〕〔 -1-—- 3〕—基}— 6 —〔（2，2 —二苯乙基 -)j安基〕—_S-ILzl 嘌哈—_ 酪
在由 9 — { (3aR，4R，6S ，6aS) — 6 — 〔（乙胺基）羰基〕一 2 ，2 —二甲基四氫呋喃〔3 ，4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —d〕〔工，3〕二噁茂—4 —基}— 6 —〔（2，2 — 二苯乙基）胺基〕一 9 Η —嘌呤一 2 -甲酸乙酯（製備例 6 9 ) (1 6-47g，〇.〇274moles)於甲 醇（1 6 4 m£ )所形成的溶液中加入氫氧化鈉水溶液（ 30. 22之11^溶液，〇.〇3〇2111〇16 3)，所 得之混合物在氮氣和室溫下攪拌1 · 5小時。接著反應混 合物在真空下濃縮，於殘餘物中加入二氯甲烷（1 6 〇 j )及去離子水（1 6 0 )。在攪拌的情況下於混合物中 加入2 Μ鹽酸水溶液以調整混合物至ρ η 4。分離有機層 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） :撕_ '~--- 1227240 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（192) ，水層以二氯甲烷（7 5 mC )萃取，合倂的有機層以無水 硫酸鎂乾燥’在真空下濃縮，得標題化合物（1 5 . 5 g )’爲乳黃色泡沫，其可直接用於下一步驟。必要時，粗 產物可經標準方法純化，例如於矽膠上經快速層析純化。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕573。 1H — NMR (3〇0MHz ， d6 — DMS〇）5 ： 1 2 · 7 1 ( 1 Η，b r s )， 8 . 5 2 ( 0 . 2 5 H - b r s )， 8.3 6(〇.75H，s)， 8.〇8(lH，brt)， 7.5〇（lH，brt)， 7.40 — 7. 12(1 OH，m)， 6 · 4 〇（1 H，b r s )， 5.55(lH，brd)， 5.38(lH，brd)， 4.75- 4.40( 2 .5H，m)， 4.25 — 4.0 3(1. 5H，m)， 2.88-2.63 (2H^m)， 1.55 (3H，s) ，1.34(3H，m)， 〇.52(3H，brt)， 製備例7 1 9 — { ( 3 a R，4 R，6 S ，6 a S ) — 6 —〔（乙胺 基）鑛基〕一2，2 — 一甲基四氧咲喃〔3，4 — d〕 〔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 L·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -195- 1227240 A7 B7 五、發明説明（193) 1 ，3〕二噁茂一 4 一基} 一6—〔 （2 ，2 —二苯乙基 )胺基〕一 N — {2 —〔 （ { 〔1— (2 —吼 D定基）一4
在氮氣下，在由9 — { (3aR，4R，6S ，6a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S) — 6 —〔（乙胺基）羰基〕—2 ，2 —二甲基四氫呋 喃〔3，4 — d〕 〔1，3〕二噁茂—4—基}—6—〔 (2 ，2 —二苯乙基）胺基〕—9H —嘌呤一 2 —甲酸（ 製備例7〇）（14.98g，0.0262moles )於二氯甲烷（7 5 2 )所形成的溶液中加入1 ，1 / 一 羰基二咪唑（4 · 7g ，〇·〇29mo 1 es)，所得 之混合物在室溫下攪拌1 . 5小時，得所欲之醯基咪唑烷 。在氮氣下，在由N — （2 —胺乙基）一 — 〔 1 一 （ 2 -吡啶基）一 4 一哌啶基〕脲二鹽酸鹽（製備例7 3 ) (1〇· lg ，〇· 03〇lm〇1 es)於二氯甲院（ 7 5 )所形成的溶液中加入三乙胺（5 · 6 g ，7 · 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -196- 1227240 A7 __ B7__ 五、發明説明（194) m£，〇·〇5 5 m ο 1 e s )。冷卻所得之懸浮液至ι 5 °C，並於此懸浮液中加入上述製得之醯基咪唑烷溶液，接 著在室溫下攪拌所得之混合物2小時，之後加入去離子水 (5 )。所得之混合物以檸檬酸水溶液（1 5 0 d之 0 · 5 Μ溶液）沖洗，接著加入氯化鈉使之飽和。分層， 水層以二氯甲烷（7 5 m£ )萃取。合倂的有機層以飽和碳 酸氫鈉水溶液沖洗。分層，水層以二氯甲烷（7 5 4 )萃 取，合倂的有機層以無水硫酸鎂乾燥，在真空下濃縮，得 標題化合物（2 1 · 2 8 g )，爲淡藍色泡沬，其可直接 用於下一步驟。粗產物可經標準方法純化，例如於矽膠上 經快速層析純化，以9 5 : 5 : 0 · 5二氯甲烷：甲醇： 濃氨水洗提而得純質標題化合物。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕8 1 8。 'H-NMR ( 3 00MHz，d6 — DMS〇）5 : 8-51 (lH^brs)， 8.33(lH，brs)， 8 ·〇 9 ( 1 H ，m )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 8 8 2 8 2 1
> ， Η . \)y _u no XL XL 5 r—H ， Γ Γ \)y rv b b t o d Η Η Η · H m Η d
Η H s s Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） -197- 1227240 A7 B7 五、發明説明（195) 6〇 Η ， b r d Η Η b r d ) b r d ) 4 4 無法辨 2 7 2-4. 5 ( 2 · 5 H ，m ) 3-4.00
H m 7 4 4-3 識）），2 8 0-2 8 7-1 • 2 0 ( 4 H，m (因小的譜線而部份 • 8 8 ( 2 Η，b r t )， .6 2 ( 2 H，m )， • 7 0 ( 2 H ，m )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 5 3 ( 3 H ， s ) 3 7 ( 3 H ， s )， 〇 4 7
H 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
製備例7 2 (2 -吼陡基）一 4 一喊d定基〕胺基} 羰基）胺基〕乙基胺基甲酸第三丁酯 人 Η Η 在氮氣下，在冰冷之由1 一（ 2 -吡啶基）一 4 一哌 啶胺二鹽酸鹽（E P - A - 0 0 2 1 9 7 3 )( 2〇.82忌，〇.〇832111〇163)和1 ， — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -198 - 1227240 A7 B7 五、發明説明（196) 羰基一咪哩（14 · 85g，0 · 915mo 1 e s)於 乙腈（1 4 0 )所形成的溶液中加入N，N —二異丙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙胺（22.〇g，29.7m£，0.170moles )’歷時2 0分鐘。所形成的淡棕色溶液在室溫下攪拌 2 〇分鐘，於其中加入由n —（ 2 —胺乙基）胺基甲酸第 三丁酯（14 · Og ，〇 ·〇874m〇1 e s)於乙腈 (1 0 m£加上5 m£沖洗）所形成的溶液，歷時5分鐘。接 著所得之混合物經回流加熱2 . 5小時。冷卻至室溫，反 應混合物在真空下濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯（1 5 0 )中。此溶液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（7 0 )和去
離子水（2 0 m£)沖洗。水層以乙酸乙酯萃取（2 X 1 0 0 m£ )，合倂的有機層以水沖洗。有機層以無水硫酸 鎂乾燥，在真空下濃縮溶液至約2 0 0 。接著所得之溶 液在大氣壓下蒸餾直到體積約爲7 5 m«，冷卻溶液至室溫 ，期間生成結晶。所得之濃稠淤漿以乙酸乙酯（6 0 4 ) 稀釋並於冰上冷卻。過濾收集固體，以冰的乙酸乙酯沖洗 濾塊（2 X 3 0 )，所得之掘體在5 0 °c真空下乾燥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0小時，得粗產物（2 4 · 0 g )。以乙酸乙酯（ 2 7 0 m£ )再結晶，得標題化合物（2 0 · 7 g )，爲無 色固體。 L R M S (正壓化學離子化）：m / ζ 〔 Μ Η +〕3 6 4。 'H-NMR (300MHz，CDCIs) ά ： 8 · 2 〇一8 · 1 〇（1 Η ， m )， 7.45(lH，t) ，6.65(lH，d)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -199 - 1227240 A7 — __ B7 五、發明説明（197) 6.58(lH，dd)， bbd80bb8 J ) CO I-1 ， ， CV1 THX Tl T1 T_1 T1 Η Η H . · E H · 1—I t—I r-H 00 oo CXI CXI /' /IV /(\ I I /IV Γ\ I 25407005 4 2 0 9 4 0 05 55533321 s S , Γ Γ \)y 1 4 t S (err 4 Η Η m m
\)y XJ
τ—I Η m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 例 備 製一
N 基 乙 胺
N 基 啶 吡 1 2 4 一哌啶基〕脲二鹽酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣下，在由2 -〔（{ 〔1 一（2 — 11比11定基）一 4 -哌啶基〕胺基}羰基）胺基〕乙基胺基甲酸第三丁酯 (製備例 72) (20 - 6g > 〇 . 〇567πίο les )於乙酸乙酯（1 1 5』）所形成的懸浮液中加入飽和之 鹽酸的乙酸乙酯溶液（1 1 5 2 )，所得之濃稠淤漿在室 溫下攪拌2小時，過濾收集固體，以乙酸乙酯沖洗濾塊（ 2 X 5 0 m£ )，所得之固體在5 0 °C真空下乾燥，得標題 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 200 _ 1227240 A7 B7五、發明説明（198) 化合物（2 1 . 0 g )，爲吸水性無色固體，111.0· 1 1 2 — 1 2 0 0 C。 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔MH+〕264。 'H-NMR (300MHz ， D2〇）5 ： 7.92(lH，t) ，7.78(lH，d)， 7.23(lH，d) ，6.86(lH，t)， 4.00 (2H^brd)， 3 · 8 5 - 3 · 7 0 ( 1 H，m )， 3.47 — 3.24(4H，m)， 3.18 — 2.95(2H，m)， 2.1〇 — 1.92(2H，m)， 1.53(2H，brq) 製備例7 4 N — (2 —胺乙基）—N〃 —〔 1— (2 —吡啶基）—4 一哌啶基〕脲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在氮氣下，在由1 一（ 2 —吡啶基）—4 —哌D定胺二 鹽酸鹽（EP — A — 00 21973) (l.〇g， 〇·〇.0 4〇m ο 1 e s )於乙酸乙酯（1〇2 )所形成 的懸浮液中加入1 ，1 / 一羰基二咪唑（0 · 7 1 3 g， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -201 - 1227240 A7 ____ B7 五、發明説明（199) 〇 · 0 0 4 4 m ο 1 e s )，所得之混合物在室溫下攪拌 1小時。此時加入三乙胺（〇 · 4 0 g，0 · 5 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 . 0 0 4 m ο 1 e s )，接著再繼續攪拌2小時。再加 入更多的1，1 / —羰基二咪唑（〇 · 145g， 0 .0009moles)，並繼續攪拌反應混合物2小 時。將此溶液加入由1 ，2 —二胺基乙烷（2 · 4 g， 2 · 7 ，〇 · 〇 4 m ο 1 e s )於乙酸乙酯（3 )所 形成的溶液中，歷時1 5分鐘，同時並再加入乙酸乙酯（ 1 7 m£ )用以沖洗裝置。所得之混合物在室溫下攪拌1 8 小時’並以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。分層，水層以乙酸 乙酯萃取（2 X 2 0 4 )。合倂的有機層以無水硫酸鎂乾 燥，在真空下濃縮，得粗產物（〇 · 8 3 g )。以高效能 液相層析-質譜和1 Η N M R檢測粗產物，並與標題化合物 的純樣品比較（爲自由鹼，由Ν —（ 2 —胺乙基）一 Ν / 一〔1 一（ 2 —吡啶基）一 4 一哌啶基〕脲二鹽酸鹽（製 備例7 3 )製得），結果顯示標題化合物爲主要成份，其 中含有少量的雜質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LRMS (正壓化學離子化）：m/z 〔ΜΗ+〕264。 'H-NMR (300MHz ^ CDC13) 5 : 8 · 1 5 ( 1 Η，d )，7 · 4 4 ( 1 Η，t )， 6.64(lH，d) ，6.59(lH，dd) ， 5.42 — 5.30(2H，m)， 4.15(2H，brd)， 3.9 0 — 3.70(lH，m)， -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 A7 B7 五、發明説明（200) 3.28 — 3.0 8(2H，m)， 3.05 — 2.88 (2H，m)， 2 · 7 9 ( 2 Η，t )， 2·〇7— 1.85(2H，m)， 1.52 — 1.28(2H，m) 藥理數據 根據說明書（對應於原文說明書第5 1和5 2頁）所 揭示之方法，測試實例1至3 5化合物之生物活性，結果 發現I C 5 〇均低於1 0 0 η Μ。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 _ 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -203-

Claims (1)

  1. 申請專利範圍 附件2A: 第90 1 1 3 1 46號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國93年10月15曰修正 1 · 一種如下式所示之化合物
    R R2 R3 N、 ij N 、χ人 y/N\r4 -I----1----__1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其藥 R 意地爲 ( 學上可接受之鹽，其中 1是經2個苯基所取代之C , 一 c 6烷基，該苯基任 一 C 6烷基、或鹵基所取代； C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) R2 是 Η，R15 是 Η，及 X 是 1 ，2 、1 ’ 3-伸丙基或如下式所示之基團： 一（CH2) n-W — (CH2) ρ — 其中W是C 5 - C 7伸環烷基，η是〇或丄，及.ρ是〇或 ，或 (Β) 1^15是}1，及1^2和）[與所相連的氮原子一起 形成吼略院一 3 —基、卩卩定一 3 ·-基或哌卩定一 4 一基，或 (C) R2是Η，及R]5和X與所相連的氮原子一起 开$成吼略院—3 —基、哌卩定一 3 —基或_卩定一 4 一基， R3是Η或Ci — Cs烷基，及是 (a )哌啶一 3 —基或哌啶—4 一基，而其可分別任 伸乙基 本紙張尺度適用中國國家禚準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 修正 / 補无 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 意地爲苄基或吡啶基所取代，或 (b) — (C2 - C6 伸烷基）—R (c ) — ( C C 6伸烷基）_ R 1 或 d C C 8環院基； R5 是 CH2〇H 或 C ONR R R 8是（i )哌啶—1 —基或四氫異D奎啉 基，而 其環上碳原子可分別任意地爲C i - C 6烷基所取代，或 (i i ) N R 1 1 R 1 2 ; R 1 1是Η、C 1 — C 6院基或C 5 — C 8環院基； R12是H、Ci — Ce院基、C3 - Ce環烷基或千基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 是（a )本基、卩It卩定一 2 —基、卩比卩定一 3 -基或 吡d定一4 —基，而其可任意地爲一 c〇2H或 一（C】—C 3伸烷基）—N R 1 4 R 1 4所取代，或（b ) 哌啶一 2 -基、哌啶一 3 -基或哌啶一 4 一基，而其可分 別任意地爲苄基所取代； R Y是C〇。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1是二苯 乙基、雙（3 —甲苯基）乙基或雙（3 —氯苯基）乙基。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 1是 2，2 —二苯乙基、2，2 —雙（3 —甲苯基）乙基或 2，2 —雙（3 —氯苯基）乙基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1是 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 2 - 1227240 势年〖0月If日修正_補充 A8 B8 C8 D8 R R 1 1 ，且 或哌 且R 申請專利範圍 ，2 —二苯乙基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2是Η、 疋Η、及Χ是1 ，2 —伸乙基、1 ，3〜伸丙基或 ，4 一伸環己基。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中R 2是 疋H、及X是1 ，2 —伸乙基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R i 5 R和X與所相連結的氮原子一起形成吡咯燒〜^ D定—4 一基。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2㈢ 15 ^ ΰ和X與所相連結的氮原子一起形成吡咯〜 卩底π定一 4 一基 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4玲 -2 -基所取代之呢d定一 4 一基。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中r (毗啶一 2 —基）哌啶一 4 一基。 Η、 是ΗΗ， 基或 輕D比 楚1 R 中 其 物 合 化 之 項 1~1 第 圍 範 利 專 請 申 如 基 己 環 是 ----------訂 絲 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是 5 R 中 其 物 合 化 之 項 1± 第 圍 範 利 專 請 2 甲 Η 如 C .Η 2 Ν *—- ο C Η C 第啶 圍 _ 範基 利丙 專異 請 一 申 4 如、 .基 3 - I~^ ΊΧ R 中 其 物 合 化 之 項 啉 咱 異 氫 四 或 基 是 基 R 中 其 物 合 化 之 項 γΉ 第 圍 範 利 專 請 串 如 4 r-Η 是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίοX297公釐） -3 - 1227240
    p年U?月IP1 補充 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 N R 1 1 R 其中R11是Ci—C6院基，及R 是 C C6烷基、C3 - C8環烷基或苄基。 5 .如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中N R 1 1 R 是N N 二異丙胺基 N N 二正丁胺基 N 環戊基 N 異丙胺基、N -環己 N -異丙胺基或 N 苄基一N-異丙胺基 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1 3是 苯基、4 一（N，N —二乙胺基）甲苯基、4 —羧苯基或 1 一；基呢D定—4_基。 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 丫' 〇 R2I R3I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X〆 、R4 是 Y' y 、NHCONH· NHCONhT^^ N
    iPr iPr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HCON N、 ΊΡγ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -4 - 227240 矜制⑽r日4 士1 梱无 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NHCON
    IT N 〇 NHCONH
    Oh 〇
    〇 JHCONHC
    ^^Kihconh^-n Ό (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iPr r> nBu I NHCONH，vN、nBU NHCONHCH.Ph 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -5 - 1227240 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 H |PrNx-^HCONH^^N^Ph \^\^NHCONH\^N/iPr 、iP「 NHC〇NHCH2CH2Ph YN' 〇 、NHCONI* 、C0oH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y sIHCONH^ k^\^N(Et)2 、NHC〇NHK、^\ o 丫、 〇
    NHCONH
    HCONH- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1227240 产-St A8 B8 C8 D8 申請專利乾圍
    〇 NHCONH
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HN
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7 - 1227240 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    〇 iPr ,Ν、 、NHC〇NH〆 ΊΡγ 或
    iPr
    NHCONH^^^^ ’ ΊΡγ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其是6 -〔 (2，2 —二苯乙基）胺基〕一 9— { (2R，3R， 4S ，5S) — 5 —〔（乙胺基）羰基〕一 3 ，4 —二羥 基四氫一2 —咲喃基} — Ν — {2 -〔 （ { 〔1— (2 — 吡啶基）一 4 一哌啶基〕胺基}羰基）胺基〕乙基} 一 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽 之 受 接 可 上 學 藥 其 或 胺 醯 甲 I 2 I 哈 嘌 I Η 4 是 其 物 合 化 之 項 !—I 第 圍 範 利 專 請 串 如 9 1± 2 /IV 6 2 2 基 乙 苯 9 基 羰 I 基 5 喃 I 呋 \ly I S 2 5 | ， 氫 S 四 4 基 , 羥 R 二 3 | ， 4 R ， 2 3 基胺 Η 胺乙 9 基 嘌 基 羰 t~\ 基 胺 \1/ 基 乙 s—，, 基上 胺學 )藥 基其 羰或 }酸 基甲 一 苯 CXI t—\ - 基 呤甲 鹽 之 受 接 可 基 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 修正 補充 1227240 六、申請專利範圍 2 0 ·如申請專利範圍第1項之式（I )所示之化合 物或其藥學上可接受之鹽，其係用作爲藥物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 1 ·如申請專利範圍第1項之式（I )所示之化合 物或其藥學上可接受之鹽，其係用作爲A 2 a受體激動劑 〇 2 2 ·如申請專利範圍第1項之式（I )所示之化合 物或其藥學上可接受之鹽，其係用作爲消炎劑。 2 3 ·如申請專利範圍第1項之式（I )所示之化合 物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療呼吸道疾病。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中該疾 病係選自成人呼吸窘迫徵候群（ARDS)、枝氣管炎、 慢性枝氣管炎、慢性阻塞性肺病、胰囊性纖維變性、氣喘 、氣腫、枝氣管擴張症、慢性鼻竇炎和鼻炎。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 ·如申請專利範圍第1項之式（I )所示之化合 物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療敗血性休克、雄 性勃起功能障礙、雄性因素不孕症、雌性因素不孕症、高 血壓、中風、癲癇、大腦局部缺血、末稍血管疾病、局部 缺血後再灌流傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬 化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結腸炎、 Crohns氏病（局部迴腸炎）、炎性腸症、幽門螺桿菌性胃 炎、非幽門螺桿菌性胃炎、因非類固醇消炎藥所引發的胃 腸道受損或精神失調症，或用於傷口的癒合。 2 6 · —種如申請專利範圍第1項之式（I )所示之 化合物或其藥學上可接受之鹽之用於製備具有A 2 ^受體 冬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1227240 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 激動劑活性之藥物的用途。 2 7 · —種如申請專利範圍第1項之式（I )所示之 化合物或其藥學上可接受之鹽之用於製備消炎劑的用途。 2 8 · —種如申請專利範圍第1項之式（I )所示之 ft合物或其藥學上可接受之鹽之用於製備供治療呼吸道疾 病的藥物之用途。 2 9 ·如申請專利範圍第2 8項之用途，其中該疾病 係自成人呼吸窘迫徵候群（ARDS)、枝氣管炎、慢 性枝氣管炎、慢性阻塞性肺病.、胰囊性纖維變性、氣喘、 氣腫、枝氣管擴張症、慢性鼻竇炎和鼻炎。 3 0 · —種如申請專利範圍第1項之式（丨）所示之 化合物或其藥學上可接受之鹽之用於製備供治療敗血性休 克、雄性勃起功能障礙、雄性因素不孕症、雌性因素不孕 症、高血壓、中風、癲癇、大腦局部缺血、末稍血管疾病 、局部缺血後再灌流傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多 發性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結 腸炎、Crohns氏病（局部迴腸炎）、炎性腸症、幽門螺桿 菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎、因非類固醇消炎藥所引 發的胃腸道受損或精神失調症、或供傷口的癒合用的藥物 之用途。 3 1 · —種用於製備如申請專利範圍第1項之式（I )所示之化合物的方法，其包含 (a )當製備式（I )所示之化合物（其中γ是c〇，及 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 1 5和X均如申請專利範圍 ——I ! — — It— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 絲* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ‘10- 1227240 JI:充 修補 月 I 8 8 8 8 ABCD t、申請專利範圍 第1項所定義）時，令下式所示之化合物 HN
    15 R2 I .NH (II) 與下式所示之化合物反應 R 3 R 4 N C 〇 Z 1 (III) 其中Z1是離去基；或 (b )令下式所示之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、IT.
    z3 (XVII) (其中Z3是離去基）與下式所示之化合物 r15nh-x-nr2-y-nr3r4 (XVIII) 在一氧化碳和偶合觸媒的存在下進行胺羰化反應（其 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - [227240 修正 ' 補无 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 中 R 1 、R 2、R R R 4、R 利範圍第1項所定義）；或 X和Y均如申請專 (c )使下式所示之化合物去保護 HN
    R 15 X f f Ύ 、R4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XXI) 其中R 2 1和R 2 2分別各是保護基，或者一起形成保護基， R5A是CH2〇H、CH2〇R23或C〇NR14R14及 R23 是保護基，及 R1、R2、R3、R4、R14、R15、 X和Y均如申請專利範圍第1項所定義，其中保護基可同 時、分別或任何組合形式去除；或 (d)當製備式（I )所示之化合物（其中Y是CS ，及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 1 5和X均如申請專利 範圍第1項所定義）時，令下式所示之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 1227240 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 HN .R1
    、X CS.Z5/Z6 R16 R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XXIVA) (其中z 5/z 6是離去基）與下式所示之胺反應 R 3 R 4 N Η ;或 (e )當製備式（I )所示之化合物（其中Υ是S〇2 ，及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R } 5和χ均如申請專利 範圍第1項所定義）時，令下式所示之化合物： R 3 R 4 N S 0 2 Ζ 7 (XXVI I ) Ζ7是離去基）與（a )部份中之式（I I )所示之 反應；或 ί )當製備式（I )所示之化合物（其中γ是 (CN)，及尺1、只2、113、114、尺5、尺15和 申請專利範圍第1項所定義）時，令下式所示之化 (其中 化合物 ( C = Ν X均如 合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本X ) -ΦΙ. 、言 1227240 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 HN
    f f N\x/N、C=N(CN).Z8/Z9 (XXIVB) (其中Z 8 / z9是離去基）與下式所示之胺反應 R 3 R 4 N Η •，或 (g )令下式所不之化合物· /R1 -----------HI I I _ I n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HN
    .OR 18 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R 1 8是酯形成基）與下式所示之胺反應 R15NH-X-NR2-Y-NR3R4 (XVI I I ) (其中R1、R2、R3、R4、R5、Rl5、又和¥均如申 請專利範圍第1項所定義）， 其中上述任一種方法均可任意地接著將式（I ) m $ 之化合物轉換成其藥學上可接受之鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 1227240 年Ιϋ月ιΓ日 修正補充 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 3 2 . 其中R 1 所定義。 R 種如下式所示之化合物： /R1 ΗΝ
    .ΝΗ X 、N R15 R2 (II) R R 1 5和X均如申請專利範圍第1項 ———-----f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 種如下式所示之化合物： /r1 HN
    OR1 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R5是C〇NR14R14，R18是酯形成基，及R1和 R 1 4係申請專利範圍第1項所定義。 3 4 · —種如下式所示之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 -
    A8 B8 C8 D8 HN
    f f f (XXI) 1227240 申請專利範圍 、R4 其中R 2 1和R 2 2分別各是保護基，或者一起形成保護基， 尺"是（：112〇11、CHsOR23 或 C〇NR14R14 ，及 R23 是保護基，及 R1、R2、R3、R4、R14、R15、 X和Y均如申請專利範圍第1項所定義。 3 5 . —種如下式所示之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    R——N RIN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 第 中 圍 其範 R 3 利 專 請 甲 如 均 Y 和 X 5、 物 1 合 化 之 示 所 式 。 下 、 義如 定種 R所一 、 項 . R R 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - 1227240 補充 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 ΗΝ〆
    R15 R2 R3 、R4 (XXIV) 其中R 2 4是保護基，及R 1、R 2、R 和Y均如申請專利範圍第1項所定義。 3 7 . —種如下式所示之化合物： HN R R X
    ^15 xy R ,NHR2 其中R24是保護基，及R1 利範圍第1項所定義。 3 8 · —種如下式所示之化合物： /R1 HN R 和X均如申請專 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    其中R 1 8是酯形成基，R 2 1和R 2 2分別各是保護基，或 者一起形成保護基，及R 1係申請專利範圍第1項所定義。 3 9 . —種如下式所示之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 -
    1227240 申請專利範圍 HN
    R21Q OR22 (XXXIV) 其中R18是酯形成基，R21和R22分別各是保護基，或 者一起形成保護基，及R 1和R 1 4係申請專利範圍第1項 所定義。 4 0 . —種如下式所示之化合物： -----------^wl — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HN"
    訂 其中R 2 1和R 2 2分別各是保護基，或者一起形成保護基 及R 1和R 1 4係申請專利範圍第1項所定義。 41.一種如下式所示之化合物： /R1 HN
    其中R 1 8是酯形成基，及R 1係申請專利範圍第1項所定 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 227240 产 A8 B8 C8 D8 HN HO
    X〆 「、申請專利範圍 義。 4 2 . —種如下式所示之化合物 R2 R3 、R4 (XXXIX) 其中R 2 1和R 2 2分別各是保護基，或者一起形成保護基， 及R 1、R 2 ' R 3、R 4、R 1 5、X和Y係申請專利範圍 第1項所定義。 4 3 . —種如下式所示之化合物： /R1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HN〆
    R15 I R2 R3 、R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XXXX) 其中R 2 1和R 2 2分別各是保護基，或者一起形成保護基， 及R 1、R 2、R 3 ' R 4、R 1 5、X和Y係申請專利範圍 第1項所定義。 4 4 . 一種如下式所示之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - 1227240 修正補充j A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 HN
    R15 R2 I I 、cs.z5/z6 (XXIVA) 其中Z5/Z6是離去基，及RhR 申請專利範圍第1項所定義。 4 5 · —種如下式所示之化合物 /R1 R R 和X係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HN
    R15 R2 、C=N(CN).Z8/ZS 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XXIVB) 其中Z8/Z9是離去基，及R】、R 申請專利範圍第1項所定義。 R R 1 5和X係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 -
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