NO324426B1 - 2-aminokarbonyl-9H-purinderivater, samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk sammensetning - Google Patents
2-aminokarbonyl-9H-purinderivater, samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO324426B1 NO324426B1 NO20025821A NO20025821A NO324426B1 NO 324426 B1 NO324426 B1 NO 324426B1 NO 20025821 A NO20025821 A NO 20025821A NO 20025821 A NO20025821 A NO 20025821A NO 324426 B1 NO324426 B1 NO 324426B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound according
- alkyl
- compound
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 204
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- BMHHQPYFORGXQA-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=C2N=CNC2=N1 BMHHQPYFORGXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 359
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 30
- -1 diphenylethyl Chemical group 0.000 claims description 104
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 30
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 19
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004263 tetrahydroisoquinolin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C1([H])* 0.000 claims description 9
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 8
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 8
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003031 C5-C7 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- WXTOFTCCIXLSKC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC(=O)NCCN)CCN1C1=CC=CC=N1 WXTOFTCCIXLSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 3
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 claims description 3
- YVSWMCHIHVFURN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoylamino]ethyl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)NCCNC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC=N1 YVSWMCHIHVFURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- SZYKXWYPIRIZOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)urea Chemical compound C1CC(NC(=O)NCCN)CCN1C1=CC=CC=N1 SZYKXWYPIRIZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- RWJFUQDRQOIAAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purine-2-carboxylate Chemical group C=12N=CNC2=NC(C(=O)OCC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RWJFUQDRQOIAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXVIJLXEICIWMK-CRDHKZEPSA-N ethyl 9-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(acetyloxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purine-2-carboxylate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O3)OC(C)=O)C2=NC(C(=O)OCC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UXVIJLXEICIWMK-CRDHKZEPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 208000031816 Pathologic Dilatation Diseases 0.000 claims 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZOTHAEBAWXWVID-HXEFRTELSA-N uk-432,097 Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(C(=O)NCCNC(=O)NC3CCN(CC3)C=3N=CC=CC=3)=NC(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 ZOTHAEBAWXWVID-HXEFRTELSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 348
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 115
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 88
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 29
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 22
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 22
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 20
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 9
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- IDONZQXOTAQLGQ-JLFWUPFSSA-N methyl 6-(2,2-diphenylethylamino)-9-[(2r,3r,4s,5s)-5-(ethylcarbamoyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]purine-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(C(=O)OC)=NC(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 IDONZQXOTAQLGQ-JLFWUPFSSA-N 0.000 description 5
- MSKMBXDBXGKGAA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)N1C=CN=C1 MSKMBXDBXGKGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QSPJNNJCKODYAA-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperidin-1-ylethyl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)NCCN1CCCCC1 QSPJNNJCKODYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZLCNRXKVBAALW-UHFFFAOYSA-N O=[Ru](=O)=O Chemical compound O=[Ru](=O)=O GZLCNRXKVBAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- YMNZWLFPHCJDLQ-LQZKXZFMSA-N n-(2-aminoethyl)-6-(2,2-diphenylethylamino)-9-[(2r,3r,4s,5s)-5-(ethylcarbamoyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]purine-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(C(=O)NCCN)=NC(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 YMNZWLFPHCJDLQ-LQZKXZFMSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBCGBDRDSFKQJL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-(2-piperidin-1-ylethyl)urea Chemical compound NCCNC(=O)NCCN1CCCCC1 WBCGBDRDSFKQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXLHDUSMPQSNA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]urea Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)NCCN QOXLHDUSMPQSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007929 acylimidazolides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOMNDTRDTVQWCJ-FJRSXGRASA-N ethyl 9-[(3ar,4r,6s,6as)-6-(ethylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)N=C2N([C@@H]3O[C@@H]([C@H]4OC(C)(C)O[C@H]43)C(=O)NCC)C=NC2=C1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FOMNDTRDTVQWCJ-FJRSXGRASA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYWRCBGOEWFFBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purine-2-carboxylate Chemical compound C=12N=CNC2=NC(C(=O)OC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PYWRCBGOEWFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- QFUYDHQYDTUFRN-BMWKMAGWSA-N n-(2-aminoethyl)-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purine-2-carboxamide Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(C(=O)NCCN)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFUYDHQYDTUFRN-BMWKMAGWSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 229960001841 potassium permanganate Drugs 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005076 sodium hypochlorite Drugs 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNUKUWNSGVICSX-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)CCN1CC1=CC=CC=C1 KNUKUWNSGVICSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HLXRAUSYSWXMKH-GCJQMDKQSA-N (2s,3s,4r,5s)-n-ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)[C@H]1O[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H]1O HLXRAUSYSWXMKH-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- BTFKDZSYIKUCGF-LZCNBPATSA-N (3ar,4r,6s,6ar)-4-methoxy-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxole-6-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H]2[C@H](OC)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]21 BTFKDZSYIKUCGF-LZCNBPATSA-N 0.000 description 1
- VXLJJPYWNSWXPX-NBCVKUGOSA-N (3ar,4r,6s,6as)-4-[6-(2,2-diphenylethylamino)-2-ethoxycarbonylpurin-9-yl]-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxole-6-carboxylic acid Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]4OC(C)(C)O[C@@H]4[C@H](O3)C(O)=O)C2=NC(C(=O)OCC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VXLJJPYWNSWXPX-NBCVKUGOSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTBKLVBOJZRNG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)(O)CC=CC2=C1 POTBKLVBOJZRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZINLSYKXBADTA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC=N1 CZINLSYKXBADTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBLOPVVMUVLMZ-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpiperidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N)CCN1C1=CC=CC=N1 IRBLOPVVMUVLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVIRKOCSSOKHBX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1CCNCC1 SVIRKOCSSOKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMFXAHTEXHTRS-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(CN)C1=CC=CC(Cl)=C1 VQMFXAHTEXHTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBLZLWVKSCVVHI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3-methylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C(CN)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 YBLZLWVKSCVVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGHPQZXIZJMKU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(O)OCCC1O CJGHPQZXIZJMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CCCCO1 ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEJMGHPAYJBTA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2CN(CCN)CCC2=C1 JTEJMGHPAYJBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHOJQBCWXOFET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound CC(C)C1CCN(CCN)CC1 LSHOJQBCWXOFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYLYRJKKWRFNP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yl)-7H-purin-6-amine Chemical compound N=1C=2N=CNC=2C(N)=NC=1C1CCCCO1 ATYLYRJKKWRFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFFJVUZBSXDLH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-propan-2-ylpiperidin-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CC(C(C)C)CCN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QVFFJVUZBSXDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPPUWNXRKGTHC-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(propan-2-yl)amino]acetonitrile Chemical compound N#CCN(C(C)C)C1CCCCC1 XUPPUWNXRKGTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABUQSOJXMWYSI-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl(propan-2-yl)amino]acetonitrile Chemical compound N#CCN(C(C)C)C1CCCC1 UABUQSOJXMWYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYRIHTWDIGAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,2-diphenylethyl)-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(Cl)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IAYRIHTWDIGAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SLASUOSJPVRJDB-BBJOTMRQSA-N 4-[[2-[[6-(2,2-diphenylethylamino)-9-[(2r,3r,4s,5s)-5-(ethylcarbamoyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]purine-2-carbonyl]amino]ethylcarbamoylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(C(=O)NCCNC(=O)NCC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=NC(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 SLASUOSJPVRJDB-BBJOTMRQSA-N 0.000 description 1
- YBPWIUSXQXYTSR-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpiperidine Chemical compound CC(C)C1CCNCC1 YBPWIUSXQXYTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CNC2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQGGVJKGRHHQMZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-9-(oxan-2-yl)purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GQGGVJKGRHHQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTNJTGCEWQKDW-RKCWLVDCSA-N 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purine-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N=C2N([C@@H]3O[C@H](CO)[C@H]4OC(O[C@H]43)(C)C)C=NC2=C1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BHTNJTGCEWQKDW-RKCWLVDCSA-N 0.000 description 1
- GGBDMBQBMDMLGX-XTCMURJCSA-N 9-[(3ar,4r,6s,6as)-6-(ethylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)-n-[2-[(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoylamino]ethyl]purine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)NCCNC(=O)NC2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N=C2N([C@@H]3O[C@@H]([C@H]4OC(C)(C)O[C@H]43)C(=O)NCC)C=NC2=C1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GGBDMBQBMDMLGX-XTCMURJCSA-N 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122086 Adenosine A2a receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKLYFDVJSEWCV-FOUBCARRSA-N [(2s,3s,4r,5s)-4-benzoyloxy-2-(ethylcarbamoyl)-5-methoxyoxolan-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC)O[C@@H]([C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UBKLYFDVJSEWCV-FOUBCARRSA-N 0.000 description 1
- JYWFLYKBWNLYIW-ISJRUSPKSA-N [(2s,3s,4r,5s)-5-acetyloxy-4-benzoyloxy-2-(ethylcarbamoyl)oxolan-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H](OC(C)=O)O[C@@H]([C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 JYWFLYKBWNLYIW-ISJRUSPKSA-N 0.000 description 1
- NSPRILMOBDFCPT-UHFFFAOYSA-N [2-(ethylcarbamoyl)oxolan-3-yl] benzoate Chemical compound CCNC(=O)C1OCCC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 NSPRILMOBDFCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOWFJATINCKSI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(aminomethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CN)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UZOWFJATINCKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENSSUOWXZLKBJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(imidazole-1-carbonylamino)methyl]benzoate Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)NCC(C=C1)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IENSSUOWXZLKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CXVFEDWKHCYEQA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethylcarbamoylamino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CXVFEDWKHCYEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODWSEYYZUUUOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2,2-diphenylethylamino)-9-(oxan-2-yl)purine-2-carboxylate Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(C(=O)OCC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AODWSEYYZUUUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHBLUPHQWRKOE-WBMMKZCBSA-N ethyl 9-[(3ar,4r,6r,6ar)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purine-2-carboxylate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]4OC(C)(C)O[C@@H]4[C@@H](CO)O3)C2=NC(C(=O)OCC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ACHBLUPHQWRKOE-WBMMKZCBSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000055905 human ADORA2A Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RAWTVKLJVPHOSF-YUGARCTCSA-N methyl 9-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(acetyloxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purine-2-carboxylate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O3)OC(C)=O)C2=NC(C(=O)OC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RAWTVKLJVPHOSF-YUGARCTCSA-N 0.000 description 1
- HYYAUSVFVORFJK-GUQHISFFSA-N methyl 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purine-2-carboxylate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(C(=O)OC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYYAUSVFVORFJK-GUQHISFFSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- JHXBPQUKAFQZCE-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n'-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 JHXBPQUKAFQZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTGCBQSIGWTVFC-UHFFFAOYSA-N n-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)NC(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 GTGCBQSIGWTVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHNPNAXHDPNBE-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylethyl)-2-methylsulfanyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(SC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XUHNPNAXHDPNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBYPRSDEVSCAU-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylethyl)-2-methylsulfonyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYBYPRSDEVSCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSMDRRCQOZJKT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[cyclohexyl(propan-2-yl)amino]ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCC1N(C(C)C)CCNC(=O)N1C=CN=C1 ODSMDRRCQOZJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHAQJKICMIGRH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[cyclopentyl(propan-2-yl)amino]ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1CCCC1N(C(C)C)CCNC(=O)N1C=CN=C1 SEHAQJKICMIGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGEXOWFANSIFAZ-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclopentanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCC1 HGEXOWFANSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical group [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M potassium;methanethiolate Chemical compound [K+].[S-]C BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Det er beskrevet forbindelser med formel (1) og farmasøytisk akseptable: salter og solvater derav, og fremgangsmåter for fremstilling derav, mellomprodukter anvendt i fremstillingen, sammensetninger som inneholder disse og anvendelse av slike forbindelser.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-aminokarbonyl-9H-purinderivater, samt anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, og farmasøytisk sammensetning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig purinderivater. Denne oppfinnelsen vedrører spesielt 2-aminokarbonyl-9H-purinderivater og fremgangsmåter for fremstilling derav, mellomprodukter anvendt i fremstillingen, sammensetninger som inneholder disse og anvendelse av slike derivater.
Disse derivatene er selektive funksjonelle agonister av human adenosin A2a reseptoren og kan bli anvendt som anti-inflammatoriske midler for behandling av, interalia, sykdommer i åndedrettskanalen.
Adenosin er et allestedsnærværende molekyl som har en sentral rolle i intermediær metabolisme hos pattedyr. Uavhengig av dette virker adenosin på
en mengde overflatereseptorer for å danne forskjellige responser. Adenosin reseptor klassifisering har vist tilstedeværelse av minst fire subtyper: A1, A2am A2b og A3. Stimulering av adenosin A2 reseptorer på overflaten av humane neutrofiler er rapportert og potent inhibere en rekke neutrofile funksjoner. Aktiverte neutrofiler kan skade lungevev ved frigjøring av reaktive oksygenformer, for eksempel, superoksid anion radikaler (CV), og granul produkter, for eksempel, human neutrofil elastase (HNE), blant andre inflammatoriske mediatorer. I tillegg utøver aktiverte neutrofiler både de nbvo syntese og frigjøring av arachidonatprodukter så som leukotrien B4 (LYB4).
LTB4 er et potent kjemotiltrekkende middel som rekrutterer ytterligere neutrofiler
til inflammatorisk fokus, men frigjort 02" og NHE påvirker negativt lungeekstracellulært matriks. A2 reseptor subtype som medierer mange av disse responsene (CV og LTB4/HNE frigjøring og celleadhesjon) er bestemt som A2a. A2 subtypen (A2a eller A2b) som medierer de andre effektene må fortsatt bli bestemt.
Selektiv agonist aktivitet ved A2a reseptoren er betraktet å gi høyere
terapeutisk fordel enn anvendelse av ikke-selektive adenosin reseptoragonister på grunn av at interaksjonen med andre subtyper er assosiert med negative
effekter i lungen i dyremodeller og humane vevsstudier. For eksempel skjer bronkokonstriksjon hos astmatikere, men ikke hos ikke-astmatikere når eksponert for inhalert adenosin. Denne responsen er i det minste delvis grunnet aktivering av A1 reseptor subtypen. Aktivering av A1 reseptorer fremmer også neutrofil kjemotakse og adherens til endotelialceller og fremmer dermed skade av lunger. Mange pasienter med respiratorisk sykdom vil videre være sådan beskrevne pVagonister, og negativ interaksjon er blitt vist i dyrestudier mellom isoprenalin og adenosin reseptorer negativt koblet til adenylat syklase. Degranulering av humane mastceller blir fremmet av aktivering av adenosin A2b reseptorer og selektivitet over A2b reseptoren er også fordelaktig.
Vi har nå overraskende oppdaget at foreliggende purinderivater inhiberer den neutrofile funksjonen og er selektive agonister av adenosin A2a reseptoren. De kan også ha antagonist aktivitet ved adenosin A3 reseptoren. Foreliggende forbindelser kan bli anvendt for å behandle en hvilke som helst sykdom for hvilken en adenosin A2a reseptoragonist er indikert. De kan bli anvendt for å behandle en sykdom hvor leukocytt (for eksempel neutrofil, eosinofil, basofil, lymfocytt, makrofag) - indusert vevsskade er implisert. De er nyttige som anti-inflammatoriske midler for behandling av sykdommer i åndedrettskanalen så som respiratorisk distress-syndrom hos voksne (ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, bronkieektase, kronisk sinusitt og rinitt. Foreliggende forbindelser kan også bli anvendt for å behandle septisk sjokk, ereksjonsfeilfunksjon hos hankjønn, infertilitet hos hankjønn, infertilitet hos hunkjønn, hypertensjon, slag, epilepsi, cerebral ischemi, perifer vaskulær sykdom, post-ischemisk reperfusjonsskade, diabetes, revmatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis, dermatitt, allergisk dermatitt, eksem, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, Heliobacter pylori gastritt, ikke-Heliobacter pylori gastritt, ikke-steroidal anti-inflammatorisk medikament indusert skade på mage-tarm kanalen eller en psykotisk forstyrrelse, eller for leging av sår.
Ifølge en første utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor
R<1> er CrC6 alkyl substituert med 1 eller 2 substituenter som hver er uavhengig valgt fra fenyl, i det nevnte fenyl er eventuelt substituert med C1-C6 alkyl eller halogen;
(A) R<2> er H, R<15> er H og X er (i) uforgrenet C2-C3 alkylen eller (ii) en gruppe med formel:
hvor W er C5-C7 sykloalkylen
(B) R<15> er H og R<2> og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til er pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, eller (C) R2 er H og R<15> og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl;
R<3> er H og R<4> er
(a) pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, i det hver er eventuelt substituert med benzyl eller pyridyl, eller
(b) -(C2-C6 alkylen)-R8,
(c) -(Ci-C6 alkylen)-R13, eller
(d) eller C3-C8 sykloalkyl;
R5 er CH2OH eller CONR14R14;
R<8> er (i) pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl eller tetrahydroisokinolin-1 -yl, i det hver er eventuelt substituert på et ringkarbonatom med CrC6 alkyl, eller (ii) NR11 R12;
R<11> er d-Ce alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl;
R<12> er CrC6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl;
R<13> er (a) fenyl eventuelt substituert med -C02H eller -(C1-C3 alkylen)-NR14R14, eller (b) pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, hver er eventuelt substituert med benzyl;
R<14> er H eller d-C6 alkyl;
Y er CO.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel
hvor R1, R2, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet at den har formelen:
hvor R5 er <C>ONR<14>R<1>4, R1<8> er en ester-dannende gruppe og R<1> og R<14> er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R21 og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, R<5A> er CH2OH, CH2OR<23> eller CONR<1>4R14, R2<3> er en beskyttelsesgruppe og R<1>, R<2>, R<3>, R14, R1<5>, X og Y er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R<1>, R2, R3, R4, R1<5>, X og Y er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R<24> er en beskyttelsesgruppe og R<1>, R<2>, R3, R4, R<15>, X og Y er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R<24> er en beskyttelsesgruppe og R1, R<2>, R<15> og X er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R<18> er en ester-dannened gruppe, R<21> og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, og R<1> er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R18 er en ester-dannende gruppe, R<21> og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, og R<1> og R<14 >er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R21 og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe og R<1> og R<14> er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R<18> er en ester-dannende gruppe og R<1> er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R21 og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe R\ R2, R<3>, R4, R1<5>, X og Y er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor R21 og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, og R<1>, R2, R3, R<4>, R<15>, X og Y er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den formelen:
hvor Z5/Z6 er en avspaltbar gruppe og R<1>, R2, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor Z* fZ? er en avspaltbar gruppe og R1, R<2>, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1.
I ovennevnte definisjoner betyr halogen fluor, klor, brom eller jod og alkyl, alkylen, alkanoyl og alkoksygrupper inneholdende det nødvendige antall karbonatomer, unntatt for indikert, kan være uforgrenet eller forgrenet. Eksempler på alkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek-butyl og t-butyl. Eksempler på alkoksy innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, sek-butoksy og t-butoksy. Eksempler på alkanoyl innbefatter acetyl og propanoyl. Eksempler på alkylen innbefatter metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen og 1,2-propylen. Eksempler på sykloalkyl innbefatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og syklkoheptyl (tilsvarende eksempler for sykloalkyl gjelder også). Eksempler på sykloalkylen innbefatter syklopentylen, sykloheksylem og sykloheptylen.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) innbefatter syreaddisjon og basesalter derav.
Egnede syreaddisjonssalter blir dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter og eksempler utgjør hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, hydrogenfosfat, acetat, maleat, malat, fumarat, laktat, tartrat, sitrat, gukonat, suksinat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p_-toluensulfonat, pamoat, adipat og xinafoat (1-hydroksy-1-naftoat) salter.
Egnede basesalter blir dannet fra baser som danner ikke-toksiske salter og eksempler er natrium, kalium, aluminium, kalsium, magnesium, sink og dietanolamin salter.
For en oversikt angående egnede salter se Berge et al., J. Pharm. Sei., 66,1-19, 1977.
Farmasøytisk akseptable solvater av forbindelser med formel (I) og salter derav innbefatter hydrater derav.
Også inkludert innenfor foreliggende ramme av forbindelser med formel (I) og salter derav er polymorfer og radiomerkede derivater derav.
En forbindelse med formel (I) kan inneholde en eller flere ytterligere asymmetriske karbonatomer og eksisterer derfor i to eller flere stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter individuelle stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) og hvor hensiktsmessig, individuelle tautomere former derav, sammen med blandinger derav.
Separering av diastereomerer kan bli oppnådd ved konvensjonelle teknikker, for eksempel, ved fraksjonskrystallisering, kromatografi eller HPLC av en stereoisomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et egnet salt eller et derivat derav. En individuell enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også bli fremstilt fra et tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved oppløsning, så som ved HPLC av tilsvarende racemat ved anvendelse av en egnet chiral bærer eller ved fraksjonskrystailisasjon av diastereomere salter dannet ved omsetning av tilsvarende racemat med en egnet optisk aktiv syre eller base, etter behov.
Det er foretrukket at R<1> er C1-C6 alkyl eventuelt substituert med 1 eller 2 fenyl substituenter, i det nevnte fenyl er eventuelt substituert med C1-C6 alkyl eller halogen.
Det er foretrukket at R<1> er C1-C6 alkyl eventuelt substituert med 1 eller 2 fenyl substituenter, i det nevnte fenyl er eventuelt substituert med metyl eller klor.
Det er foretrukket at R<1> er C1-C6 alkyl eventuelt substituert med 1 eller 2 fenyl substituenter.
Det er foretrukket at R<1> er C1-C6 alkyl substituert med 1 eller 2 fenyl substituenter, i det nevnte fenyl er eventuelt substituert med metyl eller klor. Det er foretrukket at R<1> er C1-C6 alkyl substituert med 1 eller 2 fenyl substituenter.
Det er foretrukket at R<1> er CrC6 alkyl substituert med 2 fenyl substituenter, i det nevnte fenyl er eventuelt substituert med metyl eller klor.
Det er foretrukket at R<1> er Ci-C6 alkyl substituert med 2 substituenter som hver uavhengig er valgt fra fenyl, 3-metylfenyl og 3-klorfenyl.
Det er foretrukket at R<1> er Ci-C6 alkyl substituert med 2 fenyl substituenter.
Det er foretrukket at R<1> er difenyletyl, bis(3-metylfenyl)etyl eller bis(3-klorfenyl)etyl.
Det er foretrukket at R<1> er difenyletyl.
Det er foretrukket at R<1> er 2,2-difenyletyl, 2,2-bis(3-metylfenyl)éiyreller 2,2-bis(3-klorfenyl)etyl.
Det er foretrukket at R<1> er 2,2-difenyletyl.
Det er foretrukket at R2 er H.
Det er foretrukket at R<15> er H.
Det er foretrukket at X er 1,2-etylen eller 1,3-propylen.
Det er foretrukket at X er 1,2-etylen.
Det er foretrukket at R<2> er H, R<15> er H og X er 1,2-etylen, 1,3-propylen eller en gruppe med formel:
-W-
hvor W er C5-C7 sykloalkylen.
Det er foretrukket at R2 er H , R<15> er H og X er 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-sykloheksylen.
Det er foretrukket at R2 er H, R<15> er H og X er 1,2-etylen.
Det er foretrukket at R<15> er H og R<2> og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er 3-pyrrolidinyl eller 3- eller 4-piperidinyl, i det hver er eventuelt substituert med Ci-C6 alkyl.
Det er foretrukket at R<15> er H og R<2> og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er 3-pyrrolidinyl eller 4-piperidinyl.
Det er foretrukket at R2 og R<15> og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er 3-pyrrolidinyl eller 3- eller 4-piperidinyl, i det hver er eventuelt substituert med CrC6 alkyl.
Det er foretrukket at R2 er H og R<15> og X, tatt sammen med nitr6genatomet som de er koblet til, er 3-pyrrolidinyl eller 4-piperidinyl.
Det er foretrukket at R3 er H.
Det er foretrukket at R4 er piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, i det hver er eventuelt substituert med benzyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl eller pyridin-4-yl, nevnte pyridin-2-yl, pyridin-3-yl og pyridin-4-yl er hver eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl, Ci-C6 alkoksy, C3-C8 sykloalkoksy, hydroksy, okso eller halogen.
Det er foretrukket at R4 er piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, hver substituert med benzyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl eller pyridin-4-yl.
Det er foretrukket at R<4> er piperidin-4-yl substituert med pyridin-2-yl.
Det er foretrukket at R4 er 1-(pyridin-2-yl)piperidin-4-yl.
Det er foretrukket at R4 er -(C2-C6 alkylen)-R<8>.
Det er foretrukket at R<4> er -CH2CH2R<8>.
Det er foretrukket at R4 er -(Ci-C6 alkylen)-R<13>.
Det er foretrukket at R<4> er -CH2R<13> eller -CH2CH2R<13>.
Det er foretrukket at R4 er C3-C8 sykloalkyl.
Det er foretrukket at R4 er sykloheksyl.
Det er foretrukket at R5 er-CH2OH eller-CONH(CrC6 alkyl).
Det er foretrukket at R5 er -CONHCH2CH3.
Det er foretrukket at R<8> er (i) azetidin-1 -yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl eller tetrahydroisokinolin-1-yl, i det hver er eventuelt substituert på et ringkarbonatom med C1-C6 alkyl og nevnte piperazin-1-yl og homopiperazin-1-yl er eventuelt substituert på ringnitrogenatomet som ikke er koblet til C2-C6 alkylengruppen med Ci-C6 alkyl ellre (ii) er NR11R12.
Det er foretrukket at R<8> er piperidin-1-yl eller tetrahydroisokinolin-1-yl i det hver er eventuelt substituert på et ringkarbonatom med CrC6 alkyl.
Det er foretrukket at R<8> er piperidin-1-yl, 4-isopropylpiperidin-1-yl eller tetrahydroisokinolin-1-yl.
Det er foretrukket at R<8> er NR11R<12> hvor NR11R<12> er N(Ci-C6 alkyl)2, N(Ci-C6 alkyl)(C3-C8 sykloalkyl) eller N(Ci-C6 alkyl)(benzyl).
Det er foretrukket at NR11R<12> er N,N-diisopropylamino, N,N-di-n-butylamino, N-syklopentyl-N-isopropylamino, N-sykloheksyl-N-isopropylamino eller N-benzyl-N-isopropylamino.
Det er foretrukket at R<11> er H eller Ci-C6 alkyl og R<12> er H, CrC6 alkyl. C3-C8 sykloalkyl eller benzyl.
Det er foretrukket at R<11> er d-C6 alkyl og R<12> er Ci-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl.
Det er foretrukket at R<11> er isopropyl eller n-butyl og R<12> er isopropyl, n-butyl, syklopentyl, sykloheksyl eller benzyl.
Det er foretrukket at R<13> er enten fenyl eventuelt substituert med -(Ci-C3 alkylen)-NR<14>R<14> eller-CO2H, eller piperidin^2-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl i det hver er eventuelt substituert med benzyl.
Det er foretrukket at R<13> er fenyl, 4-(N,N-dietylamino)metylfenyl, 4-karboksyfenyl eller 1-benzylpiperidin-4-yl.
Det er foretrukket at Y er CO.
Det er foretrukket at
Det er foretrukket at forbindelsen ifølge krav 1 er 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R)4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purin-2-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Det er videre foretrukket at forbindelsen ifølge krav 1 er 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-yl)karbonyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-amino)metyl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Foreliggende oppfinnelse beskriver også forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor Z8/Z<9> er en avspaltbar gruppe og R1, R<2>, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1.
Det er også beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den er
etyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat;
etyl 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloksy)-5-[(acetyloksy)metyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat; etyl 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat;
etyl 9-8(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroksymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat;
(3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-(etoksykarbonyl)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksylsyre;
etyl 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat;
9-{(3aR,4RI6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylsyre;
9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2)2dimetyltetrahydrofuro[3)4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purin-2-karboksamid; tert-butyl 2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etylkarbamat; N-(2-aminoetyl)-N'-[1 -(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]urea dihydroklorid eller N-(2-aminoetyl)-N'-[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]urea.
Spesielt foretrukne utførelsesformer av en forbindelse med formel (I) er de i eksempeldelen nedenfor, spesielt de i eksemplene 8 og 34, sammen med farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter
(a) for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er CO og R<1>, R<2>, R3, R4, R<5>, R<15> og X er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse ifølge formel:
med en forbindelse ifølge formel:
R<3>R<4>NCOZ<1>
(III)
hvor Z<1> er en avspaltbar gruppe; eller
(b) aminokarbonyleringsreaksjon av en forbindelse ifølge formel:
(XVII)
hvor Z<3> er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse ifølge formel:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R1<5>, X og Y er som definert i krav 1, i nærvær av et karbonmonoksid og en koblingskatalysator; eller
(c) avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel:
hvor R21 og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, R<5A> er CH2OH, CH2OR<23> eller CONR<1>4R14, R2<3> er en beskyttelsesgruppe og R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<14>, R<15>, X og Y er som definert i krav 1, i det beskyttelsesgruppen(ene) blir fjernet sammen, separat eller i en hvilke som helst kombinasjon;
eller
(d) for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er CS og R1, R2, R3, R4, R5, R1<5> og X er som i definert i krav 1, omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<5>/Z<6> er en avspaltbar gruppe, med et amin ifølge formel formel:
eller
(e) for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er SO2 og R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<7> er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse ifølge formel (II) som definert i del (a); eller (f) for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er C=N(CN) og R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<8>/Z<9> er en avspaltbar gruppe, med et amin ifølge formel:
eller
(g) omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor R18 er en ester-dannende gruppe, med et amin ifølge formel:
hvor R<1>, R2, R<3>, R4, R5, R1<5>, X og Y er som definert i krav 1 : i det hvilke som helst av nevnte fremgangsmåter er eventuelt etterfulgt av omdanning av en forbindelse ifølge formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En forbindelse med formel (I) hvor Y er CO kan følgelig bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel: med en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<1> er egnet avspaltbar gruppe så som klor eller 1H-imidazol-1-yl.
I en typisk prosedyre blir forbindelsene omsatt sammen i et egnet løsningsmiddel så som toluen, isopropanol eller diklormetan, eller en hvilken som helst kombinasjon derav, eventuelt med oppvarming så som ved tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet.
Forbindelser med formel (III) kan bli fremstilt ved konvensjonelle prosedyrer.
En forbindelse med formel (II) kan bli fremstilt som vist i skjema 1.
hvor R<16> er C1-C4 alkyl, R<17> er en egnet beskyttelsesgruppe så som tetrahydro-2H-pyran-2-yl, R<18> er en egnet-dannende gruppe så som C1-C6 alkyl eller benzyl, fortrinnsvis C1-C4 alkyl og R<19> og R<20> er enten hver en egnet beskyttelsesgruppe så som acetyl eller benzoyl, eller, tatt sammen, er en egnet beskyttelsesgruppe så som CrC6 alkylen eventuelt substituert med fenyl, for eksempel 1,1-dimetylmetylen eller fenylmetylen.
I en typisk prosedyre, hvor R<17> er tetrahydro-2H-pyran-2-yl, blir en klorpurin med formel (IV) N-beskyttet ved omsetning med 3,4-dihydro-2H-pyran i nærvær av en egnet syrekatalysator så som p-toluensulfonsyre (PTSA), benzensulfonsyre, kamfersulfonsyre, saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre eller pyridinium p-toluensulfonat og i et egnet løsningsmiddel så som etylacetat, toluen, diklormetan, dimetylformamid (DMF), tert-butyl metyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran (THF) eller acetonitril, ved fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført i etylacetat i nærvær av PTSA med oppvarming. Andre egnede beskyttelsesgrupper R<17> er nevnt i Greene et al referansen nevnt heri.
En forbindelse med formel (V) som blir fremstilt kan bli omdannet til et amin med formel (VI) ved omsetning med en forbindelse ifølge formel:
Forbindelsene blir omsatt i nærvær av en egnet syreakseptor, for eksempel trietylamin, 4-metylmorfolin eller N-etyldiisopropylamin og i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol eller isopropanol ved fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. Det er foretrukket at N-etyldiisopropylamin og isopropanol blir anvendt under tilbakeløpsbetingelser.
Et amin med formel (VI) blir deretter omsatt med et natrium eller kalium tioalkoksid i et egnet løsningsmiddel så som dimetylsulfoksid (DMSO), DMF eller 1-metyl-2-pyrrolidinon, ved fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. Det er foretrukket at natrium eller kaliumtiometoksid i DMF ved 100°C blir anvendt som reaksjonsbetingelser.
En tioeter med formel (VII) som blir fremstilt blir deretter oksidert til et sulfon med formel (VIII) ved anvendelse av en egnet oksidant så som okson
(varemerke) (kaliumperoksymonosulfat), dimetyldioksiran, m-klorperbenzosyre eller pereddiksyre, eventuelt i nærvær av en egnet base, for eksempel natriumbikarbonat, og i et egnet løsningsmiddel så som vandig aceton eller diklormetan, ved en temperatur på fra romtemperatur til 50°C. Det er foretrukket at okson (varemerke) og natriumbikarbonat blir anvendt i vandig aceton ved romtemperatur.
Et sulfon med formel (VIII) kan bli omdannet til et nitril med formel (IX) ved omsetning med en egnet cyanidkilde så som kaliumcyanid, sinkcyanid, natriumcyanid eller kobbercyanid og i et egnet løsningsmiddel så som DMSO, DMF, 1-metyl-2-pyrrolidinon, THF eller acetonitril, ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. Foretrukne betingelser er kaliumcyanid i DMF ved 120°C.
Alternativt kan et klorpurin med formel (VI) bli omdannet til et nitril med formel (IX) ved anvendelse av en egnet cyanidkilde, for eksempel kaliumcyanid, sinkcyanid, natriumcyanid eller kobbercyanid i et egnet løsningsmiddel, for eksempel DMF, DMSO, 1-metyl-2-pyrrolidinon, THF eller acetonitril, eventuelt i nærvær av en egnet palladium katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) eller palladium(ll)acetat i kombinasjon med trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, (R)- eller (S)- eller racemisk-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftyl eller 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocene, og eventuelt i nærvær av en egnet base, for eksempel trietylamin, 4-metylmorfolin eller N-etyldiispropylåmih, ved én temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen åv løsningsmidlet (eventuelt undertrykk). Alternativt kan reaksjonen bli utført ved omsetning av et klorpurin ifølge formel (VI) med natrium eller kalium cyanid i et egnet løsningsmiddel så som DMSO, 1 -metyl-2-pyrrolidinon eller DMF, ved fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført ved anvendelse av sinkcyanid, trietylamin og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i DMF ved 80-85°C under et forhøyet argontrykk.
Et nitril med formel (IX) kan bli avbeskyttet for å gi et nitril med formrel (X) under
konvensjonelle betingelser. For eksempel hvor R<17> er tetrahydro-2H-pyran-2-yl, kan avbeskyttelsen bli utført i nærvær av en egnet syre så som saltsyre,
trifluoreddiksyre, svovelsyre, triklorsyre, fosforsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, metansulfonsyre eller kamfersulfonsyre i et egnet løsningsmiddel så som CrC4 alkanol som kan eventuelt inneholde vann, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur så som tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet. pH kan bli justert til mellom pH 8 og pH 11 i opparbeidningsprosedyren med en vandig base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat for å danne den frie basen av forbindelsen med formel (X). Foretrukne betingelser er anvendelse av
2M vandig saltsyre i etanol ved romtemperatur eller anvendelse av trifluoreddiksyre i vandig isopropanol under tilbakeløpsbetingelser, etterfulgt av justering av pH i opparbeidningen til fra pH 9 - 10,5 med vandig natriumhydroksidløsning.
Et nitril med formel (X) kan bli omdannet til en ester med formel (XII) ved omsetning med et natrium eller kalium C1-C4 alkoksid i et tilsvarende C1-C4 alkanol løsningsmiddel, eventuelt ved en forhøyet temperatur, og som innbefatter syrebehandling i løpet av opparbeidningen. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført ved anvendelse av natriummetoksid i metanol ved tilbakeløpstemperaturen med behandling med vandig saltsyre i løpet av opparbeidningen.
Alternativt kan esteren med formel (XII) bli dannet ved karbonylering av en forbindelse ifølge formel (VI) med en forbindelse ifølge formel: ved anvendelse av karbonmonooksid, eventuelt under trykk, sammen med en egnet palladiumkatalysator i nærvær av en egnet base, for eksempel en tertiær aminbase, og eventuelt ved en forhøyet temperatur, for å tilveiebringe en forbindelse med formel:
Typisk blir en katalytisk mengde palladium (II) acetat sammen med en egnet ligand så som 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocene, trifenylfosfin, tri-o-tolyl fosfin eller BINAP ((R)- eller (S)- eller racemisk-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl), en egnet alkohol med formel R<18>OH, for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol eller 1 -butanol (anvendt også som løsningsmiddel) og en base så som et trietylamin, Hunigs base (etyldiisopropylamin), 5-metylmorfolin, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, blir anvendt under karbon monoksid, eventuelt under 1-3000kPa trykk i en forseglet beholder ved fra 20 til 200°C. En forbindelse med formel (VIA) kan bli avbeskyttet for å tilveiebringe en forbindelse med formel (XII) ved anvendelse av egnede avbeskyttelsesbetingelser som de beskrevet for omdanning av en forbindelse ifølge formel (IX) til en forbindelse ifølge formel
(X).
Esteren med formel (XII) kan bli koblet til en forbindelse med formel:
hvor Z2 er en egnet avspaltbar gruppe så som acetoksy, benzoyloksy, metoksy eller halogen, for eksempel klor og R<19> og R20 er egnede beskyttelses grupper som tidligere definert, i nærvær av en egnet syre eller Lewis syre, for eksempel trimetylsilyl trifluormetansulfonat, fortrinnsvis ved anvendelse av et overskudd
derav. Reaksjonen kan bli utført ved anvendelse av en forbindelse ifølge formel (XI) i form av en 2R- eller 2S-diastereoisomer, eller som en epimerisk blanding derav. Reaksjonen blir typisk utført i et egnet løsningsmiddel, foreksempel 1,2-dimetoksyetan, diklormetan, acetonitril, 1,1,1-trikloretan eller toluen, eller en blanding derav, fortrinnsvis ved forbehandling av forbindelsen ifølge formel (XII) in situ med et egnet silyleringsmiddel, for eksempel trimetylsilyl trifluormetansulfonat, N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetylsilylklorid eller heksametyldisilizan, eventuelt i nærvær av en tertiær aminbase, for eksempel en metylmorfolin, før tilsetning av en forbindelse ifølge formel (XI). Forhøyede
temperaturer kan bli anvendt i reaksjonen. Foretrukne betingelser innbefatter behandling av en forbindelse ifølge formel (XII) først med N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid i 1,1,1-trikloretan, oppvarming av reaksjonen under tilbakeløp, før behandling med en løsning av en forbindelse ifølge formel (XI) og trimetylsilyl trifluormetansulfonat i toluen og deretter oppvarming ved over 100°C. Det er å bemerke at når en forbindelse ifølge formel (XI) hvor R<5>n er CH2OH blir anvendt kan hydroksylgruppen bli beskyttet på egnet måte i denne reaksjonen (se senere R<5A> definisjon), som deretter kan bli avbeskyttet i påfølgende transformasjon for å gi en forbindelse ifølge formel (XIV).
Avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel (XIII) kan bli oppnådd ved anvendelse av konvensjonelle betingelser, for eksempel hvor R<19> og R<20> er hver acetyl eller benzoyl, under basiske betingelser så som anvendelse av natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, 1,2-dimetoksyetan, THF, DMF, aceton, 2-butanon eller 4-metyl-2-pentanon, eventuelt også i nærvær av vann, ved en temperatur på fra 0 til 80°C. Alternativt kan enten en tertiær aminbase så som trietylamin, diisopropyletylamin eller 4-metylmorfolin i et alkohol løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol eller 1-propanol bli anvendt ved en temperatur på fra 0 til 80°C, eller et natrium eller kalium C1-C4 alkoksid, for eksempel natriummetoksid eller etoksid, i en tilsvarende C1-C4 alkanol, for eksempel metanol eller etanol, kan bli anvendt. Videre kan et amin så som ammoniakk, metylamin, etylamin, dimetylamin og et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, THF eller diklormetan bli anvendt ved en temperatur på fra 0 til 80°C. Det er foretrukket at natriumkarbonat i metanol ved romtemperatur blir anvendt.
En ester ifølge formel (XIV) kan bli omdannet til et amid ifølge formel (II) ved omsetning med en forbindelse ifølge formel:
(XV)
eventuelt ved en forhøyet temperatur, eventuelt i et inert løsningsmiddel så som 1,2-dimetoksyetan eller 2-metoksyetyleter og eventuelt under trykk. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført i fravær av løsningsmiddel ved en temperatur på fra 100-120°C. Fagfolk innenfor dette området vil vite at for å oppnå ønsket regioselektivitet kan en egnet beskyttelsesgruppe (for eksempel trifluoracetyl) eventuelt bli anvendt i denne reaksjonen lokalisert på et valgt N atom av en forbindelse ifølge formel (XV) og det beskyttede mellomproduktet som blir fremstilt kan deretter bli avbeskyttet.
En forbindelse ifølge formel (II) kan også bli fremstilt ved
aminolarbonyleringsreaksjonen av en forbindelse ifølge formel (XVII) med en forbindelse ifølge formel:
ifølge en lignende prosedyre som den beskrevet for omdanning av en forbindelse ifølge formel (XVII) til en forbindelse ifølge formel (l) nedenfor. Fagfolk innenfor dette området vil vite at for å oppnå ønsket regioselektivitet kan en egnet beskyttelsesgruppe (for eksempel trifluoracetyl) eventuelt bli anvendt for denne reaksjonen liggende på et valgt N atom av en forbindelse ifølge formel (XV), og det beskyttede mellomproduktet som blir dannet kan deretter bli avbeskyttet.
En forbindelse ifølge formel (XI) eller (XV) kan bli fremstilt ved konvensjonelle prosedyrer.
Forbindelser ifølge formel (I) hvor Y er CO kan bli fremstilt ved aminokarbonyleringsreaksjon av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<3> er egnet avspaltbar gruppe så som brom, jod, -Sn(Ci-Ci2 alkyl)3 eller CF3SO2O-, fortrinnsvis jod, med en forbindelse ifølge formel: i nærvær av karbon monoksid og en egnet koblingskatalysator (det er å bemerke at denne veien også kan bli anvendt for forbindelser ifølge formel (I) hvor Y er forskjellig fra CO). Det er foretrukket at katalysatoren er en palladium (II) katalysator, mer foretrukket 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenediklorpalladium (II) (eventuelt som et 1:1 kompleks med diklormetan). Alternativt kan palladium (II) acetat bli anvendt i nærvær av en egnet ligand så som 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocene, trifenylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin eller (R)-, (S)- eller racemisk 2,2'-bis(difenylf osf ino)-1,1 '-binaftyl.
I en typisk prosedyre blir reaksjonen utført i en forseglet beholder i nærvær av karbon monoksid ved et forhøyet trykk, for eksempel omtrent 345kPa (50 psi), ved en forhøyet temperatur, for eksempel omtrent 60°C, og i et egnet løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, metanol eller etanol. Eventuelt kan en egnet organisk base være tilstede så som tertiært amin, for eksempel trietylamin, N-etyldiisopropylamin eller 4-metylmorfolin.
Mellomprodukter med formel (XVII) kan bli fremstilt som vist i skjema 2.
hvor R<5A> er som definert nedenfor, Z<3> er som tidligere definert for ern forbindelse med formel (XVII) ogn "Ac" er acetyl (til tross for at det er å bemerke at alternative egnede beskyttelsesgrupper som eksemplifisert heri kan bli anvendt i denne omdanningen).
I en typisk prosedyre blir en forbindelse ifølge formel (XIX) omsatt med et amin ifølge formel:
i nærvær av en egnet syreakseptor, for eksempel trietylamin, og i et egnet løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, ved en forhøyet temperatur, om nødvendig. Produktet ifølge formel (XX) som blir oppnådd kan bli avbeskyttet ved hydrolyse for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel (XVII) ved en konvensjonell prosedyre så som ved anvendelse av en egnet uorganisk base, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat og i et
egnet løsningsmiddel, for eksempel metanol, etanol, isopropanol, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, aceton, 1,2-dimetoksyetan,
tetrahydrofuran, dimetylformamid, aceton, 2-butanon eller 4-metyl-2-pentanon, eventuelt under vandige betingelser ved fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet, for eksempel romtemperatur. Alternativt kan avbeskyttelsen bli utført ved anvendelse av en egnet aminbase så som trietylamin, diisopropyletylamin, 4-metylmorfolin, ammoniakk, metylamin, etylamin eller dimetylamin i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran eller diklormetan ved fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet.
Et mellomprodukt ifølge formel (XIX) kan bli fremstilt ved en konvensjonell prosedyre.
Et mellomprodukt ifølge formel (XVII) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel: med en forbindelse ifølge formel:
under lignende betingelser som de som tidligere er blitt beskrevet for omdanning av forbindelser ifølge formlene (II) og (III) til en forbindelse ifølge formel (I). Fagfolk innenfor dette området vil vite at for å oppnå ønsket regioselektivitet kan en egnet beskyttelsesgruppe (for eksempel trifluoracetyl) eventuelt bli anvendt for denne reaksjonen beliggende på et valgt N atom av en forbindelse ifølge formel (XV) og det fremstilte beskyttede mellomproduktet kan deretter bli avbekyttet.
En forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er CO kan bli fremstilt ved avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel:
hvor R21 og R<22> har enten hver en egnet beskyttelsesgruppe så som acetyl eller benzoyl, eller, tatt sammen, er en egnet beskyttelsesgruppe så som C1-C6 alkylen eventuelt substiutert med fenyl, for eksempel 1,1-dimetylmetylen eller fenylmetylen, R5A er CH2OH, CH2OR<23> eller CONR14R14 og R<23> er en egnet beskyttelsesgruppe så som acetyl eller benzoyl (det er å bemerke at denne veien også kan bli anvendt for forbindelser med formel (I) hvor Y er forskjellig fra CO).
Konvensjonelle betingelser for avbeskyttelse kan bli anvendt <p>g vil avhenge av naturen til beskyttelsesgruppene R<21>, R22 og R2<3> som skal bli fjernet. Fagfolk innenfor dette området vil vite at beskyttelsesgruppene R21, R22 og R23 kan bli fjernet alle sammen, separat eller i en hvilke som helst kombinasjon for å gi en forbindelse med formel (I). For eksempel når R<5A> er CH2OR<23> kan enten R21 og R<22> først bli avbeskyttet og deretter etterfulgt av R<23>, eller vice-versa. I en typisk prosedyre hvor R<2>1, R22 og R<23> er hver acetyl blir avbeskyttelsen oppnådd ved anvendelse av en egnet uorganisk base, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat og i et egnet løsningsmiddel, for eksempel metanol, etanol, isopropanol, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, aceton, 2-butanon eller 4-metyl-2-pentanon, eventuelt under vandige betingelser, ved fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet, for eksempel romtemperatur. Alternativt kan avbeskyttelsen bli utført ved anvenedelse av en egnet aminbase så som trietylamin, diisopropyletylamin, 4-metylmorfolin, ammoniakk, metylamin, etylamin eller dimetylamin i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran eller diklormetan ved fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet, eller ved anvendelse av et natrium eller kalium C1-C4 alkoksy, alkoksid, for eksempel natriummetoksid eller etoksid, i tilsvarende C1-C4 alkanol, for eksempel metanol eller etanol.
I en typisk prosedyre hvor R<21> og R22 tatt sammen er 1,1-dimetylmetylen kan en forbindelse ifølge formel (XXI) bli avbeskyttet ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, trifluoreddiksyre, svovelsyre, fosforsyre, pyridinium p-toluensulfonat, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, metansulfonsyre, eddiksyre eller maursyre, eller en blanding derav, eller en syreione-utvekslingsharpiks, eventuelt i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel etanol, og eventuelt under vandige betingelser. Reaksjonen kan bli utført ved en forhøyet temperatur så som tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet.
Avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel (XXI) for å gi en forbindelse ifølge formel (I) kan også bli oppnådd in situ ved å følge omdanningen av en forbindelse ifølge formel (XXII) til en forbindelse ifølge formel (XXI) som beskrevet nedenfor. Her hvor R<21>, R22 og R<23> er hver acetyl er avbeskyttelsesmetoden ved anvendelse av uorganisk base foretrukket, for eksempel blir reaksjonsblandingen inneholdende en forbindelse ifølge formel (XXI) behandlet med vandig natriumhydroksid løsning i 1,2-dimetoksyetan ved fra 5-20°C.
En forbindelse ifølge formel (XXI) kan bli fremstilt ved kobling av en forbindelse ifølge formel: med en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<4> er en egnet avspaltbar gruppe så som acetoksy, benzoyloksy, metoksy eller halogen, for eksempel klor, under lignende betingelser som de som tidligere er blitt beskrevet for omdanning av en forbindelse ifølge formel (XII) til
(XIII).
En forbindelse ifølge formel (XXII) kan bli fremstilt ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer som illustrert i skjema 3. Slike metoder kan bli tilpasset fra de som tidligere er beskrevet heri.
hvor R<24> er en egnet beskyttelsesgruppe så som tetrahydro-2H-pyran-2-yl.
En syre ifølge formel (XXVI) kan bli fremstilt ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer, for eksempel ved basisk hydrolyse av en forbindelse ifølge formel (IX) så som ved anvendelse av vandig natriumhydroksid løsning etterfulgt av surgjøring i opparbeidningen.
En forbindelse ifølge formel (XXIII) kan bli fremstilt ved konvensjonelle prosedyrer.
En forbindelse ifølge formel (XXI) hvor R<5A> er CONR14R<14> kan også bli fremstilt som vist i skjema 4. I en typisk prosedyre blir en forbindelse ifølge formel (XII) omsatt med en forbindelse ifølge formel (XXIII) hvor R<5A> er CH2OR<23> ved anvendelse av lignende betingelser som de som tidligere er beskrevet for omdanning av en forbindelse ifølge formel (XII) til (XIII).
Forbindelsen ifølge formel (XXX) fremstilt kan bli avbeskyttet under konvensjonelle betingelser for eksempel hvor R<21>'<23> er hver acetyl kan det anvendes en egnet base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksid, natriummetoksid eller kalium tertiær-butoksid i nærvær av et egnet alkohol løsningsmiddel, for eksempel etanol, eventuelt i nærvær av et annet løsningsmiddel så som 1,2-dimetoksyetan, eventuelt i nærvær av vann og eventuelt ved en forhøyet temperatur i opp til 24 timer, og kan også eventuelt direkte bli oppnådd ved anvendelse av den rå reaksjonsblandingen fra det tidligere trinnet.
Forbindelsen ifølge formel (XXXI) som blir fremstilt kan bli beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe eller egnede beskyttelsesgrupper. Når R<21> og R<22>, tatt sammen, er 1,1-dimetylmetylen kan dette bli oppnådd ved omsetning med aceton, eller et ketal av aceton, eller en kombinasjon av begge, i nærvær av en syre så som saltsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, i et løsningsmiddel så som aceton, toluen, diklormetan eller tetrahydrofuran, eventuelt ved en forhøyet temperatur. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført ved anvendelse av aceton og 2,2-dimetoksypropan i nærvær av svovelsyre.
Alternativt kan en forbindelse ifølge formel (XXX) bli omdannet direkte til en forbindelse ifølge formel (XXXII) ved selektiv enzymatisk hydrolyse for eksempel ved anvendelse av et egnet lipase enzym.
Forbindelsen ifølge formel (XXXII) som blir fremstilt kan bli oksidert til en karboksylsyre ifølge formel (XXXIII) i enten et trinn ved behandling med et egnet oksideringsmiddel i et egnet løsningsmiddel eller i to-trinn ved behandling først med et egnet oksideringsmiddel i et egnet løsningsmiddel for å danne tilsvarende aldehyd og deretter påfølgende behandling med et egnet oksideringsmiddel i et egnet løsningsmiddel. Typiske enkle trinn betingelser innbefatter behandling av den primære alkoholen med et oksideringsmiddel så som kromsyre, natriumperiodat, kromium trioksid, kalium permanganat, natrium kloritt, natrium hypokloritt eller oksygen, i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, diklormetan, toluen eller etylacetat, eventuelt i nærvær av en egnet katalysator så som rutenium trioksid, rutenium klorid, 2,2,6,6-tetrametetylpiperidinyl-1-oksy fri radikal eller platina, eventuelt i nærvær av en katalysator så som natrium hypokloritt, natriumbromid eller kaliumbromid, eventuelt i nærvær av vann, eventuelt i nærvær av en faseovergangskatalysatpr så som tetra-butylammoniumbromid, benzyl trietylammonium klorid eller tetra-butyl ammoniumklorid, eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, natriumhydrogen karbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksid, og eventuelt i nævær av ytterligere tilsetningsstoffer så som natriumklorid. Egnede to-trinnsbetingelser innbefatter innledende behandling med et oksideringsmiddel så som Swern reagens, tetrapropylammonium perruthenat, pyridinium dikromat, pyridinium klorkromat, svovel trioksid-pyridin kompleks eller 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benziodoksol-3(1H)-one i et egnet løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en ytterligere oksidant så som N-metylmorfolin-N-oksid og deretter behandling av mellomprodukt aldehyd med en annen egnet oksidant så som kromsyre, natriumåperiodat, kromiumtrioksid, kalium permanganat, natrium kloritt, natrium hypokloritt eller oksygen, i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, diklormetan, toluen eller etylacetat, eventuelt i nærvær av en hensiktsmessig katalysator så som rutenium trioksid, rutenium klorid, 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyM-oksy fri radikal eller platina, eventuelt i nærvær av en ytterligere katalysator så som rutenium trioksid, rutenium klorid, 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyM -oksy fri radikal eller platina, eventuelt i nærvær av en ytterligere katalysator så som natrium hypokloritt, natriumbromid eller kaliumbromid, eventuelt i nærvær av vann, eventuelt i nærvær av en fase overgangskatalysator så som tetra-butylammoniumbromid, benzyltrietylammoniumklorid eller tetra-butyl ammoniumklorid, eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, natrium hydrogen karbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksid, og eventuelt i nærvær av ytterligere additiver så som natriumklorid. Foretrukne betingelser innbefatter behandling av alkoholen ifølge formel (XXXII) med en katalytisk mengde 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyM -oksy fri radikal i acetonitril, i nærvær vann og natrium dihydrogen fosfat, etterfulgt av tilsetning av vandig natriumhypokloritt (katalytisk mengde) og vandig natriumkloritt ved en forhøyet temperatur. Alternativt blir alkoholen ifølge formel (XXXII) behandlet med 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-1-oksy fri radikal (katalytisk mengde) og natriumhypokloritt i diklormetan i nærvær av vann, natriumbikarbonat og en katalytisk mengde tetrabutylammoniumbromid.
Den karbosykliske syren ifølge formel (XXXIII) som blir fremstilt kan bli omdannet til et amid ifølge formel (XXXIV) ved anvendelse av konvensjonelle koblingsbetingelser så som ved aktivering av syren ved anvendelse av et egnet aktiveringsmiddel, eventuelt i nærvær av en katalysator og deretter behandling med et overskudd av amin ifølge formel:
i et egnet løsningsmiddel. Typisk blir reaksjonen utført bed behandling av syren med et aktjveringsmiddel så som N'N'-karbonyldiimidazol, tionylklorid, oksalylklorid eller fosforoksyklorid i et løsningsmiddel så som THF, DMF, etylacetat, acetonitril, toluen, aceton eller diklormetan ved en temperatur på fra 0 til 100°C i 1-20 timer, etterfulgt av tilsetning av aminet ellefet syreaddisjonssalt derav, eventuelt i nærvær av en tertiær aminsyre akseptor så som trietylamin, etyldiisopropylamin eller N-metylmorfolin, ved fra 0 til 100°C. Alternativt blir syren omsatt med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid eller N,N'-disykloheksylkarbodiimid og deretter 1 -hydroksy-7-azabenzotriazol eller 1-hydroksybenzotriazol hydrat, etterfulgt av aminet i nærvær av et overskudd av 4-metylmorfolin, trietylamin eller etyldiisopropylamin 1 THF, DMF, etylacetat, acetonitril, toluen, aceton eller diklormetan ved romtemperatur. Reaksjonen kan også bli utført ved omsetning av syren med benzotriazol-1 -yloksytris(pyrrolidino)fosfonium heksafluorfosfat, brom-tris-pyrrolidino-fosfonium heksaf luorfosfat eller Mukaiyamas reagens (2-klor-1-metylpyridinium iodid) og aminet i nærvær av 4-metylmorfolin, trietylamin eller etyldiisopropylamin i THF, DMF, diklormetan eller etylacetat ved romtemperatur. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført ved opprinnelig behandling av syren med N'N'karbonyldiimidazol i etylacetat, etterfulgt av tilsetning av aminet i THF.
Forbindelsen med formel (XXXIV) fremstilt kan bli hydrolysert for å tilveiebringe en karboksylsyre med formel (XXXV) under konvensjonelle esterhydrolysebetingelser så som ved anvendelse av en alkalimetallbase i et egnet løsningsmiddel i nærvær av vann, eventuelt ved en forhøyet temperatur, etterfulgt av behandling med syre for å danne karboksylsyren. I en typisk reaksjon blir reaksjonen utført ved anvendelse av litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid i et løsningsmiddel så som vandig etanol, metanol, isopropanol, butanol, industrielt metylert alkohol, tetrahydrofuran, DMF, 1,2-dimetoksyetan ved fra 0 til 100°C. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført ved anvendelse av natriumhydroksid i en blanding av metanol og vann ved 20-65°C.
Syren med formel (XXXV) som blir fremstilt kan bli omdannet til et amid med med formel (XXI) ved anvendelse av konvensjonelle koblingsbetingelser så som ved aktivering av syren med et egnet aktiveringsmiddel, eventuelt i nærvær av en katalysator, og deretter behandling med et overskudd amin med formel:
i et egnet løsningsmiddel. I en typisk prosedyre blir syren behandlet med et aktiveringsmiddel så som N'N'-karbonyldiimidazol, tionylklorid, oksalylklorid eller fosforoksyklorid i et løsningsmiddel så som THF, DMF, etylacetat, acetonitril, toluen, aceton eller diklormetan ved fra 0 til 100°C, etterfulgt av tilsetning av aminet eller et syreaddisjonssalt derav, eventuelt i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin, etyldiisopropylamin eller N-metylmorfolin ved fra 0 til 100°C. Alternativt blir syren omsatt med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid eller N,N'-disykloheksylkarbodiimid deretter 1 -hydroksy-7-azaebenzotriazol eller 1-hydroksybenzotriazol hydrat, etterfulgt av aminet i nærvær av et overskudd av 4-metylmorfolin, trietylamin eller etyldiisopropylamin i THF, DMF, etylacetat, acetonitril, toluen, aceton eller diklormetan ved romtemperatur. Reaksjonen kan også bli utført ved omsetning av syren med benzotriazol-1 -yloksytris(pyrrolidino)fosfonium heksafluorfosfat, brom-tris-pyrrolidino-fosfonium heksafluorfosfat eller Mukaiyamas reagens (2-klor-1 - metylpyridinium idodid) og amin i nærvær av 4-metylmorfolin, trietylamin eller etyldiisopropylamin i THF, DMF, diklormetan eller etylacetat ved romtemperatur. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført ved innledende behandling av syren med N'N'-karbonyldiimidazol i diklormetan, etterfulgt av tilsetning av aminet, eventuelt i form av et egnet syreaddisjonssalt så som hydrokloridsalt, og i nærvær av en syre akseptor så som trietylamin ved romtemperatur.
En forbindelse med formel (XXXIII) kan også bli fremstilt som vist i skjema 5.
En triol med formel (XXXI) kan bli selektivt oksidert for å tilveiebringe en diol med formel (XXXVII), typisk ved anvendelse av et selektivt oksideringsmiddel så som natriumhypokloritt i nærvær av en katalyttisk mengde 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-1:oksy fri radikal og bromid ion (gitt som natriumbromid, kaliumbromid eller tetraalkylammoniumbromid), eller ved anvendelse av oksygen i nærvær av en platina katalysator, i et egnet løsningsmiddel, så som vann, acetonitril, diklormetan, toluen eller etylacetat eller i en blanding av et organisk løsningsmiddel og vann sammen med en faseoverføringskatalysator så som tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumklorid eller benzyltrietylammoniumklorid.
Diol med formel (XXXVII) kan bli beskyttet ved anvendelse av en egnet beskyttelsesgruppe eller egnede beskyttelsesgrupper. Når beskyttelsesgruppen er 1,1-dimetylmetylen kan dette bli oppnådd ved omsetning med aceton, eller et derivat av aceton, i nærvær av et syrereagens. I en typisk reaksjon blir diol omsatt med aceton, eller et ketal av aceton så som 2,2-dimetoksypropan eller en kombinasjon av begge, i nærvær av en syre så som saltsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre og i et løsningsmiddel så som aceton, toluen, diklormetan eller tetrahydrofuran, eventuelt ved en forhøyet temperatur.
En forbindelse ifølge formel (XXI) hvor R<5A> er CONR14R<14> kan også bli fremstilt som vist i skjema 6.
I en typisk prosedyre blir en forbindelse ifølge formel (XXI) hvor R<5A> er CH2OR<23 >hvor R<21>"<23> er egnede beskyttelsesgrupper så som acetyl avbeskyttet under konvensjonelle betingelser så som ved behandling med en base så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksid, natriummetoksid eller kalium tertiær butoksid i et egnet alkohol løsningsmiddel, unntatt i nærvær av et ytterligere løsningsmiddel så som 1,2-dimetoksyetan, eventuelt i nærvær av vann og eventuelt ved en forhøyet temperatur.
Forbindelsen med formel (XXXVIII) som blir fremstilt kan bli selektivt beskyttet under konvensjonelle betingelser. Hvor R21 og R22, tatt sammen, er 1,1-dimetylmetylen, og dette kan bli oppnådd ved omsetning av triol med aceton, eller et ketal av aceton så som 2,2-dimetoksypropan, eller en kombinasjon av begge, i nærvær av en syre så som saltsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre og i et løsningsmiddel så som aceton, toluen, diklormetan eller tetrahydrofuran, eventuelt ved forhøyet temperatur.
Alternativt kan en forbindelse ifølge formel (XXI) bli omdannet direkte til en forbindelse med formel (XXXIX) ved selektiv enzymatisk hydrolyse, for eksempel ved anvendelse av et egnet lipaseenzym.
Alkoholen med formel (XXXIX) kan bli oksidert til en syre med formel (XXXX) ved anvendelse av lignende betingelser med de som tidligere er blitt beskrevet for omdanning av en forbindelse ifølge formel (XXXII) til (XXXIII).
Syren ifølge formel (XXXX) kan bli omdannet til dette amid med formel (XXI) ved anvendelse av lignende betingelser med de som er tidligere beskrevet for omdanning av en forbindelse ifølge formel (XXXIII) til (XXXIV).
En forbindelse med formel (I) hvor Y er CS kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<5> og Z<6> er hver en egnet avspaltbar gruppe, med en forbindelse ifølge formel (II), etterfulgt av omsetning av mellomproduktet ifølge formel: oppnådd med et amin ifølge formel:
Z<5> og Z<6> kan være like eller forskjellige og er typisk valgt fra -S(CrC6 alkyl) eller 1H-imidazol-1-yl.
En forbindelse med formel (I) hvor Y er SO2 kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<7> er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse ifølge formel (II), eventuelt i nærvær av en syreakseptor. En forbindelse med formel (XXVII) kan bli fremstilt ved konvensjonelle aktiveringsprosedyrer fra en forbindelse ifølge formel: for eksempel ved anvendelse av PCI5 hvor Z<7> er Cl. En forbindelse med formel (XXVIII) kan bli fremstilt ved omsetning av klorsulfonsyre med et amin ifølge formel:
En forbindelse med formel (I) hvor Y er C=N(CN) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<8> og Z<9> er hver en avspaltbar gruppe, med en forbindelse ifølge formel (II), etterfulgt av omsetning av mellomproduktet med formel: oppnådd med et amin med formel:
Z<8> og Z<9> kan være like eller forskjellige, for eksempel -S(CrC6 alkyl), fortrinnsvis -SCH3.1 en typisk prosedyre blir en løsning av en forbindelse ifølge formel (II) i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, behandlet med dimetylcyanotioimidokarbamat, fortrinnsvis ved romtemperatur. Når reaksjonen er vesentlig fullført blir et amin med formel R<3>R<4>NH tilsatt og reaksjonsblandingen blir oppvarmet, fortrinnsvis ved tilbakeløp, for å tilveiebringe nødvendig produkt.
En hvilke som helst forbindelse ifølge formel (I) kan bli fremstilt ved omsetning av en ester ifølge formel (XIV) med et amin ifølge formel:
eventuelt ved en forhøyet temperatur, eventuelt i et inert løsningsmiddel så som 1,2-dimetoksyetan eller 2-metoksyetyleter og eventuelt under trykk. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført i fravær av løsningsmidlet ved en temperatur på fra 100-120°C.
Alle ovennevnte reaksjoner og fremstillinger av nye utgangsmaterialer ved anvendelse av foregående metoder er konvensjonelle og hensiktsmessige reagenser og reaksjonsbetingelser for deres ytelse eller fremstilling samt prosedyrer for isolering av ønskede produkter som vil være velkjent for fagfolk innenfor dette området med referanse til litteratur og eksempler og prepareringer. Spesielt er egnede beskyttelses og avbeskyttelsesprosedyrer velkjente innenfor fagområdet, for eksempel som beskrevet i Greene et al, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons Ltd..
Et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel (I) kan lett bli fremstilt ved sammenblanding av løsninger av en forbindelse ifølge formel (I) og ønsket syre elle base, etter behov. Saltet kan presipitere fra løsningen og bli samlet ved filtrering eller kan bli isolert ved avdampning av løsningsmidlet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient, et fortynningsmiddel eller en bærer.
Det er også beskrevet forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, kjennetegnet ved at den er for anvendelse som et medikament.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, kjennetegnet ved at den er for anvendelse som en A2a reseptor agonist.
Det er også beskrevet forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, kjennetegnet ved at den er for anvendelse som et anti-inflammatorisk middel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, kjennetegnet ved at den er for anvendelse ved behandling av respiratorisk sykdom.
Det er også beskrevet en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, kjennetegnet ved at den er for anvendelse ved behandling av septisk sjokk, ereksjonsfeilfunksjon hos menn, hankjønnsfaktor infertilitet, hunkjønnsfaktor infertilitet, hypertensjon, slag, epilepsi, cerebral ischemi, perifer vaskulær sykdom, post ischemisk reperfusjonsskade, diabetes, revmatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis, dermatitt, allergisk dermatitt, eksem, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, Heliobacter pylori gastritt, ikke-Heliobacter pylori gastritt, ikke-steroidal anti-inflammatorisk medikament indusert skade på mage-tarm kanalen eller en psykotisk forstyrrelse eller for leging av sår.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, for fremstilling av et medikament med A2a reseptoragonist aktivitet.
Det er også beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, for fremstilling av et anti-inflammatorisk middel.
Foreliggende oppfinnelse beskriver videre anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, for fremstilling av et medikament for behandling av en respiratorisk sykdom.
Det er også beskrevet anvendelse ifølge krav 54, hvor sykdommen er valgt fra gruppen bestående av respiratorisk distress syndrom (ARDS) hos voksne, bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, bronkiektasis, kronisk sinusitt og rinitt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig også anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, for fremstilling av et medikament for behandling av septisk sjokk, ereksjonsfeilfunksjon hos hankjønn, hankjønnsfaktor infertilitet, hunkjønnsfaktor infertilitet, hypertensjon, slag, epilepsi, cerebral ischemi, perifer vaskulær sykdom, post ischemisk reperfusjonsskade, diabetes, revmatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis, dermatitt, allergisk dermatitt, eksem, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, Heliobacter pylori gastritt, ikke-Heliobacter pylori gastritt, ikke-steroidal anti-inflammatorisk medikament indusert skade på mage-tarm kanalen eller en psykotisk forstyrrelse eller for leging av sår.
Anti-inflammatoriske egenskaper til forbindelsene ifølge formel (I) blir demonstrert ved deres evne til å inhibere neutrofil funksjon som indikerer A2a reseptoragonist aktivitet. Dette blir vurdert ved å bestemme profilen til forbindelsen i en analyse hvor superoksid produksjonen ble målt fra neutrofiler aktivert av fMLP. Neutrofilene ble isolert fra human periferalblod ved anvendelse av dekstran sedimentering etterfulgt av sentrifugering gjennom Ficoll-Hypaque løsningen. Hvilke som helst kontaminerende erytrocytter i granulocytt peletten ble fjernet ved lysering med is-kald destillert vann. Superoksidproduksjon fra neutrofilene ble indusert av fMLP i nærvær av en innledende konsentrasjon av cytochalasin B. Adenosin deaminase ble inkludert i analysen for å fjerne eventuelt endogent produsert adenosin som kan undertrykke superoksidproduksjonen. Effekten av forbindelsen på fMPL indusert respons ble registrert kolorimetrisk fra reduksjon av cytokrom C med analysebufferen. Potensen til forbindelsene ble vurdert ved konsentrasjonen som gir 50% inhibisjon (IC50) sammenlignet med kontrollresponsen til fMLP.
Forbindelser med formel (I) kan bli administrert alene, men vil generelt bli administrert blandet sammen med en egnet farmasøytisk eksipient, et fortynningsmiddel eller en bærer valgt med hensyn til valgt rute for administrering og standardfarmasøytisk praksis.
For eksempel kan forbindelsene ifølge formel (I) bli administrert oralt, bukalt eller subtingualt i form av tabletter, kapsler, multipartikulater, geler, filmer, ovuler, eliksirer, løsninger eller suspensjoner, som kan inneholde smaks- eller fargemidler, for øyeblikkelig, forsinket modifisert, vedvarende puls eller kontrollert frigjøringsanvendelser. Forbindelsene med formel (I) kan også bli administrert som hurtig-dispergerende eller hurtig-oppløsende doseringsformer eller i form av en høy energi dispersjon eller som belagte partikler. Egnede formuleringer av forbindelsene ifølge formel (I) kan være i belagt eller ikke-belagt form, etter behov.
Slike faste farmasøytiske sammensetninger, for eksempel, tabletter kan inneholde eksipienter så som mikrokrystallinsk cellulose, laktose, natriumsitrat, kalsiumkarbonat, dibasisk kalsiumfosfat, glycin og stivelse (fortrinnsvis mais, potet eller tapiokastivelse), oppløsningsmidler så som natriumstivelse glykollat, kroskarmellose natrium og visse komplekse silikater og granuleringsbindemidler så som polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), sukrose, gelatin og akasi. I tillegg kan
smøremidler så som magnesiumstearat, natriumstearyl fumarat, natrium laurylsulfat, stearinsyre, glyceryl behenat og talk kan bli inkludert.
Generelt eksempel
En formulering av tabletten kan typisk inneholde fra 0,01 mg til 500 mg av aktiv forbindelse, mens tablettfyllvekter kan variere fra 50 mg til 1000 mg. Et eksempel på en formulering for en 10 mg tablett er illustrert nedenfor:
Tabletter kan bli fremstilt ifølge en standard fremgangsmåte, for eksempel,
direkte kompersjon eller en våt eller tørr granuleringsprosess.Tablettkjernene kan bli belagt med hensiktsmessige belegg.
Faste sammensetninger av en lignende type kan også bli anvendt som fyllstoff i gelatin eller HPMC kapsler. Foretrukne eksipienter i dette henseendet innbefater laktose, stivelse, en cellulose, melkesukker eller en høy molekylvekt polyetylenglykol. For vandige suspensjoner og/eller eliksirer kan forbindelsene ifølge formel (I) bli kombinert med forskjellige søtnings- eller smaksmidler, fargestoffer eller innfargningsstoffer, med emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler og med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol eller glycerin og kombiansjoner derav.
Forbindelsene med formel (I) kan også bli administrert parenteralt, for eksempel, intravenøst, intra-arterielt, intraperitonealt, intrathekalt, intraventrikulært, intrauretalt, intrasternalt, intrakranial, intramuskulært eller subkutant, eller de kan bli administrert ved infusjon eller nålfrie injeksjonsteknikker. For slik parenteral administrering blir de best anvendt i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre forbindelser, for eksempel, et koløsningsmiddel og/eller nok salt eller glukose for å gjøre løsningen isotonisk med blod. De vandige løsningene kan bli bufret på egnet måte (fortrinnsvis til en pH på fra 3 til 9), hvis nødvendig. Preparering av egnede parenterale formuleringer under sterile betingelser blir lett oppnådd ved standardfarmasøytiske teknikker som er velkjente for fagfolk innenfor dette området.
For oral og parenteral administrering til humane pasienter vil det daglige doseringsnivået av forbindelsene med formel (I) vanligvis være fra 0,00001 til 100 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,0001 til 100 mg/kg (i enkelt eller oppdelte doser).
Derfor kan tabletter eller kapsler av forbindelsen ifølge formel (I) inneholde fra 0,01 til 500 mg av aktiv forbindelse for administrering enkeltvis eller to eller flere samtidige, etter behov. Legen vil i et hvert tilfelle bestemme den aktuelle doseringen som vil være mest egnet for en hvilke som helst individuell pasient og den vil variere med alder, vekt og respons til den spesielle pasienten. Ovennevnte doseringer er eksempler på det gjennomsnittlige tilfellet. Det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder kommer i betraktning og disse er også innenfor rammen av denne oppfinnelsen.
Forbindelser med formel (I) kan også bli administrert intranasalt eller ved inhalering og blir hensiktsmessig levert i form av en tørr pulverinhalator eller en aerosolspray presentasjon fra en trykkbelastet beholder, pumpe, spray, forstøver (fortrinnsvis en forstøver ved anvendelse av elektrohydrodynamikk for å danne et fint støv) eller en forstøver, med eller uten anvendelse av et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, en hydrofluoralkan så som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134A
[varemerke]) eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [varemerke], karbondioksid et ytterligere perfluorinert hydrokarbon så som Perflubron (varemerke) eller annen egnet gass. Når det gjelder en trykkbelastet aerosol kan doseringsenheten bli bestemt ved å tilveiebringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Den trykkbelastede beholderen, pumpen, spray, forstøver eller atomisator kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive
forbindelsen, for eksempel ved anvendelse av en blanding av etanol (eventuelt vandig etanol) eller et egnet middel for dispergering, oppløsning eller utvidelse av frigjøringen og drivmidlet som løsningsmidlet, som kan i tillegg inneholde et smøremiddel, for eksempel sorbitan trooleat. Kapsler, blærer og beholdere (dannet for eksempel fra gelatin eller HPMC) for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan bli formulert slik at den inneholder en pulverblanding av en forbindelse med formel (I), en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse og et ytelses modifiserende middel så som 1-leucin, mannitol eller magnesium stearat.
En egnet løsningsformulering for anvendelse i en forstøver ved anvendelse av elektrohydrodynamikk for å danne et fint støv kan inneholde fra 1 u.g til 10 mg av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav og anvendelsesvolumet kan variere fra 1 til 100 fil. En typisk formulering kan omfatte en forbindelse ifølge formel (I) eller salt derav, propylenglykol, sterilt vann, etanol og natriumklorid.
Aerosol eller tørrpulver formuleringer blir fortrinnsvis arrangert slik at hver oppmålte dose eller "drag" inneholder fra 1 til 4000 fig av en forbindelse ifølge formel (I) for levering til pasienten. Den totale daglige dosen med en aerosol vil være i området på fra 1 jag til 20 mg som kan bli administrert i en enkeltdose eller, mer vanlig, i oppdelte doser i løpet av dagen.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I) bli administrert i form av en suppositorie eller en pessar, eller kan bli påført topisk i form av en losjon, løsning, krem, salve eller støvpulver. Forbindelsene med formel (I) kan også bli administrert dermalt eller transdermalt, for eksempel, ved anvendelse av et hudplaster. De kan også bli administrert via lunge, vaginalt eller rektale veier. For applikasjon topisk på huden kan forbindelsene med formel (I) bli formulert som en egnet salve inneholdende den aktive forbindelsen suspendert eller oppløst i for eksempel en blanding med en eller flere av følgende: mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propylenglykol, polyoksyetylen polyoksypropylen forbindelse, emulgeringsvoks og vann. Alternativt kan de bli formulert som en egnet losjon eller krem, suspendert eller oppløst i for eksempel en blanding av en eller flere av følgende: mineralolje, sorbitan monostearat, en polyetylenglykol, flytende parafin, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearyl alkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
Forbindelser med formel (I) kan også bli anvendt i kombinasjon med en syklodekstrin. Syklodekstriner er kjent for å danne inklusjons og ikke-inklusjonskomplekser med medikamentmolekyler. Dannelse av et medikament-syklodekstrinkompleks kan modifisere oppløseligheten, oppløsningsraten, biotilgjengeligheten og/eller stabilitetsegenskapene til et medikamentmolekyl. Medikament-syklodekstrinkomplekser er generelt nyttige for de fleste doseringsformene og administreringsveiene. Som et alternativ til direkte kompleksdannelse med medikamentet kan syklodekstrin bli anvendt som et hjelpeadditiv, for eksempel som en bærer, et fortynningsmiddel eller et oppløsningsmiddel. Alfa-, beta- og gamma-syklodekstriner blir vanligvis anvendt og egnede eksempler er beskrevet i WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 og WO-A-98/55148.
Det er å bemerke at alle referanser heri når det gjelder behandling innbefatter legende, palliativ og profylaktisk behandling.
I eksemplene og prepareringene som følger betyr "THF" tetrahydrofuran, "DMSO" betyr dimetylsulfoksid og "TLC" betyr tynnsjiktskromatografi.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge formel (I): EKSEMPEL 1
6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5SV5- f( etvlamino^ karbonvn- 3. 4-
dihvdroksvtetrahvdro- 2- f uranvl)- N- l2- rf ( 2-( 1 - piperidinvhetvll amin) karbonvl) aminoletvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
N-(2-aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 10) (90 mg, 0,15 mmoi) og N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-1H-imidazol-1-karboksamid (preparering 18) (36 mg, 0,16 mmol) ble løst opp i diklormetan (3 ml). Toluen (4 ml) og isopropanol (1 ml) ble tilsatt og diklormetan ble fjernet ved avdampning ved atmosfærisk trykk. Gjenværende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. TLC analyse viste at reaksjonen var ufullstendig slik at ytterligere N-[2-(1 -piperidinyl)etyl]-1 H-imidazol-1 - karboksamid (25 mg, 0,11 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen ble fortsatt i fire timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:konsentrert vandig ammoniakk (90 :10 :1, i volum). Produktinneholdende fraksjoner ble avdampet og resulterende fast stoff triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (60 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,20 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,90 (1H, m), 4,90-4,60 (4H, m), 4,40 (2H, m), 3,60-3,00 (8H, m), 2,45-2,25 (6H, m), 1,60-1,40 (6H, m), 1,00 (3H,t).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 729.
EKSEMPEL 2
N-( 2- r( fr2-( diisopropvlamino) etvnamino) karbonvl) amino1etvl)- 6- rf2. 2-difenvleWnamino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5SV5- r( eWlamino^ karbonvil- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanyl)- 9H- purin- 2- karboksamid
N-(2-aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4SI5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 10) (90 mg, 0,16 mmol) og N-[2-(diisopropylamino)etyl]-1H-imidazol-1-karboksamid (preparering 19) (40 mg, 0,17 mmol) ble løst opp i diklormetan (3 ml). Toluen (4 ml) og isopropanol (1 ml) ble tilsatt og diklormetan ble deretter fjernet ved avdampning ved atmosfærisk trykk. Den gjenværende løsningen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. TLC analyser viste at reaksjonen ikke var fullstendig slik at ytterligere N-[2-(diisopropylamino)etyl]-1H-imidazol-1-karboksamid (30 mg, 0,13 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere fire timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan:metanol:konsentrert vandig ammoniakk (90 : 10: 1 , i volum) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (60 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3+CD3OD) 8 : 8,15 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,15 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 3,60-3,10 (6H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,45 (2H, m), 1,00-0,85 (15H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 745.
EKSEMPEL 3
9- r( 2R. 3R. 4S. 5R)- 3. 4- dihvdroksv- 5-( hvdroksvmetvhtetrahvdro- 2- furanvll- 6- fr2. 2-difenvletvl) amino1- N- r( fr2- f1- piperidinvnetvn amino) karbonvnaminoletvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
N-(2-aminoetyl)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksamid (preparering 17)
(90 mg, 0,17 mmol) og N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-1 H-imidazol-1-karboksamid (preparering 18) (40 mg, 0,18 mmol) ble løst opp i en blanding av toluen (4 ml) og isopropanol (1 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (85 :15 :1,5, i volum). Fraksjoner inneholdende produkt ble avdampet og det resulterende fast stoffet ble triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (85 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3+CD3OD) 8: 7,95 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,85 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,40-4,20 (5H, m), 4,00 (1H, m), 3,80 (iH, m), 3,60 (1H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,10 (2H, m), 2,35-2,15 (6H, m), 1,50-1,30 (6H, m). LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 688.
EKSEMPEL 4
9- r( 2R. 3R. 4S. 5R)- 3. 4- dihvdroksv- 5- mvdroksvmetvntetrahvdro- 2- furanvll- N- f2-r(( r2-( diisopropvlamin) etvllamino) karbonvhamino1etvl)- 6-
r( 2. 2- difenyletvl) amino1- 9H- purin- 2- karboksamid
N-(2-aminoetyl)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksamid (preparering 17)
(90 mg, 0,17 mmol) og N-[2-(diisopropylamino)etyl]-1H-imidazol-1-karboksamid (preparering 19) (50 mg, 0,19 mmol) ble løst opp i en blanding av toluen (4 ml) og isopropanol (1 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (85 :15 :1,5, i volum). Produktinneholdende fraksjoner ble avdampet og det resulterende fast stoffet triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (85 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3-CD3OD) 8: 8,00 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,85 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,40-4,20 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,60-3,30 (4H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,45 (2H, m), 0,90 (12H, d).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 704.
EKSEMPEL 5
6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- r( etvamino) karbonvn- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- N-( 2- rf([ 2-( 4- isopropyl- 1- piperidinvnetyll amino) karbonvnamino1etvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
Fremstilt fra N-(2-aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 22) ifølge en lignende metode som eksempel 1.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3) 8 : 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, d), 4,75 (1H, brs), 4,50-4,20 (5H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,25 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,30 (1H, m), 1,10 (2H, m), 0,95 (3H, t), 0,90 (1H, m), 0,80 (6H, d).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 772.
EKSEMPEL 6
N-( 2-( r(( 2- rsvklopentvl( isopropvnamino1etvl) amino) karbonvnamino) etvn- 6- f( 2. 2-difenvletvnamino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- ffetvlamino) karbonvll- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
Fremstilt fra"N-(2-aminoetyl)-6-[(2I2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3RI4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 10) og N-{2-[syklopentyl(isopropyl)amino]etyl}-1H-imidazol-1-karboksamid (preparering 26) ifølge en lignende metode som eksempel 1.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3) 8: 8,15 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,70 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 3,60-2,90 (10H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 1,70-1,20 (8H, m), 1,00-0,90 (9H, m).
EKSEMPEL 7
N-( 2-( ff( 2- rsvkloheksvl( isopropvl) amino1etvl) amino) karbonvllamino) etvn- 6- r( 2. 2-difenvletvl) amino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- r( etvlamino^ karbonvll- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
Fremstilt fra N-(2-aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S(5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 10) og N-{2-[sykloheksyl(isopropyl)amino]etyl}-1H-imidazol-1-karboksamid (preparering 29) ifølge en lignende metode som eksempel 1.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3) 8: 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, m), 4,70-4,55 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,40-4,25 (3H, m), 3,60-2,90 (10H, m), 2,60-2,40 (3H, m), 1,75-1,60 (4H, m), 1,50 (1H, m), 1,20-1,05 (6H, m), 1,00-0,90 (9H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 786.
EKSEMPEL 8
6- r( 2. 2- difenvletvl) amino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- r( etvlamino) karbonvn- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- N-( 2- r(( f1-( 2- Dvridinvh- 4-piperidinvllamino) karbonvl) amino1etvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
Fremstilt fra N-(2-aminoetyl)-6-[(2I2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 10) og N-[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-1H-imidazol-1-karboksamid (preparering 30) ifølge en lignende metode som eksempel 1.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8,40 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,40-7,30 (4H, m), 7,25-7,20 (4H, m), 7,10 (2H, m), 6,70 (1H, d), 6,55 (1H, m), 6,10 (1H, m), 4,50-4,35 (4H, m), 4,00 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,85 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (3H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 778.
EKSEMPLENE 9- 27
Forbindelsene i følgende angitte eksempler ble fremstilt ved en lignende metode som den i eksempel 1 ved anvendelse av hensiktsmessig amin og imidazolid utgangsmaterialer.
Tabell 1 viser strukturer til forbindelsen og tabell 2 angir de analytiske dataene for hver forbindelse.
Betegnelsen "n-Bu" i tabell 1 betyr n-butyl.
Imidazolid utgangsmaterialet for eksemplene 13, 24 og 25 kan bli fremstilt som beskrevet i Monatsh. Chem., 88, 35 (1957).
Imidazolid utgangsmaterialet for eksempel 14 og 26 kan bli fremstilt som beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,11,1205 (1996).
Imidazolid utgangsmaterialet for eksempel 15 kan bli fremstilt som beskrevet i Justus Liebigs Ann. Chem., 648, 72 (1961).
EKSEMPEL 28
( 2S. 3S. 4R. 5RV5-( 2-( U3RV3- r(( r2-( diisoDroDvlamino^ etvllamino) karbonvn aminolpvrrolidinvl)- karbonvlV6- f( 2. 2- difenvletvl) amino1- 9H- purin- 9- vl)- N- etv^ -
dihvdroksvtetrahvdro- 2- furankarboksamid
En løsning av 6-[(2,2-difenylety])amino]-9-{(2R)3R)4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylsyre (preparering 39) (200 mg, 0,37 mmol), N-[2-(diisopropylamino)etyl]-N'-[(3R)-pyrrolidinyl]urea (preparering 44) (106 mg, 0,41 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (79 mg, 0,41 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (5 mg, 0,037 mmol) i diklormetan (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Vann (1 ml) ble tilsatt og det organiske laget ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (2 x 1 ml) og kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (90 :10 :1, i volum) med et skift til diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (80 : 20 : 1, i volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble resten triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff,
(0,1 g, 35%).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,30-4,10 (4H, m), 3,70-3,40 (4H, m), 3,30-3,00 (7H, m), 2,50 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,10-0,90 (15H, m).
LRMS: m/z[MH<+>] 771.
EKSEMPEL 29
( 2S. 3S. 4R. 5RV5-( 2-((( 3S)- 3- r(( r2-( diisoDropvlamino) etvllamino) karbonvnamino1
pvrrolidinvl)- karbonvn- 6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9H- purin- 9- vl>- N- etvl- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furankarboksamid
Fremstilt fra e-^^-difenyletyOaminol-Q^^R.SR^S.SSJ-S-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylsyre (preparering 39) og N-[2-(diisopropylamino)etyl]-N'-[(3S)-pyrrolidinyl]urea (preparering 45) ifølge samme metode eksempel 28. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,30-4,10 (4H, m), 3,80-3,60 (4H, m), 3,10-2,90 (7H, m), 2,55 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,30 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,10-0,90 (15H, m).
LRMS: m/z [M-H<+>] 769.
EKSEMPEL 30
6-( r2. 2- bis( 3- metvlfenvl) etvllamino)- N-( 2- ff( r2-( diisopropylamino) etvnamino) karbonvn- amino1etvl)- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5SV5-f( etvlamino) karbonvn- 3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2-karboksamid
En løsning av (2R,3R,4S,5S)-4-(benzyloksy)-2-(6-{[2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furanyl benzoat (prearering 48) (200 mg, 0,24 mmol), N-(2-aminoetyl)-N'-{2-(diisopropylamino)etyl]urea (preparering 52) (270 mg, 1,18 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (27 mg, 0,024 mmol) i THF (5 ml) ble karbonylert ved 60°C og 345 KPa under en karbonmonooksid atmosfære i 14 timer. TLC analyser viste ønsket produkt sammen med delvis avbeskyttet materiale. For å oppnå fullstendig fjerning av benzoat beskyttelsesgruppene ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk, resten ble løst opp i metanol (10 ml), natriumkarbonat (10 mg) ble tilsatt og blandingen ble om rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble deretter på ny avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol (90 :10, i volum) med skift til diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (90 : 10 :1, i volum). Etter avdampning av de hensiktsmessige fraksjonene ble resten trituert med dietyleter, filtrert og deretter tørket for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff, (0,11 g, 61%).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, s), 7,20-7,10 (6H, m), 6,95 (2H, m), 6,10 (1H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 3,55-3,00 (10H, m), 2,55 (2H, m), 2,30 (6H, s), 1,10-0,90 (15H, m).
LRMS: m/z [MH<+>] 773.
EKSEMPEL 31
6- fr2. 2- bis( 3- klorfenvnetvnamino)- N- f2- r(( f2-( diisopropvlamino^ etvn amino) karbonvn- aminoletvl)- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- ffetvlamino) karbonvn- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
Fremstilt fra (2R,3R,4S,5S)-4-(benzylol<sy)-2-(6-{[2,2-bis(3-klorfenyl)etyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furanyl benzoat (preparering 49) og N-(2-aminoetyl)-N'-[2-(diisopropylamino)etyl]urea (preparering 52) ved en lignende metode som eksempel 30. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, s), 7,45-7,15 (6H, m), 6,10 (1H, m), 4,50-4,40 (4H, m), 3,60-3,20 (6H, m), 3,05 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,45 (2H, m),
1,05 (3H,t), 0,90(12H,d).
LRMS: m/z [M-H+] 815.
EKSEMPEL 32
6-( r2. 2- bis( 3- klorfenvnetvllamino)- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- r( etvlamino) karbonvn- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- N-( 2- f( U2-( 1-piperidinvnetvllamino) karbonvnamino1etvl)- 9H- Purin- 2- karboksamid
Fremstilt fra (2R,3R,4S,5S)-4-(benzyloksy)-2-(6-{[2,2-bis(3-klorfenyl)etyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furanyl benzoat (preparering 49) og N-(2-aminoetyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)etyl]urea (preparering 53) ved en lignende metode som eksempel 30. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, brs), 7,45-7,10 (8H, m), 6,10 (1H, d), 4,50-4,35 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H,t).
LRMS: m/z [M-H<+>] 797.
EKSEMPEL 33
6-{[2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-N-{2-[({[2-(1-piperidinyl)etyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purin-2-karboksamid
Fremstilt fra (2R,3R,4S,5S)-4-(benzyloksy)-2-(6-{[2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amino}-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furanyl benzoat (preparering 48) og N-(2-aminoetyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)etyl]urea (preparering 53) ved en lignende metode som eksempel 30. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, brs), 7,20-7,10 (6H, m), 6,95 (2H, m), 6,10 (1H, d), 4,45-4,30 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 2,20 (6H, s), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).
LRMS: m/z [MH<+>] 758.
EKSEMPEL 34
4- r(( r( 2-( r( 6- r( 2. 2- difenvletvhaminol- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5-rfetvlamino) karoonvn- 3. 4- dihvdroks\^ etrahvdro- 2- furanvlV9H- purin- 2-vnkarbonvllamino) etvnaminolkarbonvl)- amino) metvl1benzosvre
En løsning av benzyl 4-[({[2-{[(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4SI5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-yl)karbonyl]amino}etyl)amino]karbonyl}amino)metyl]benzoat (preparering 55)
(150 mg, 0,18 mmol) i etanol (10 ml) ble hydrogenen ved romtemperatur over 10% v/v palladium-på-karbon (30 mg) i 28 timer ved 414 KPa. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Arbocel (varemerke) og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (26 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,40 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,15 (2H, m), 6,10 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 3,60-3,40 (4H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).
LRMS : m/z [M-H<+>] 750.
EKSEMPEL 35
6- r( 2. 2- difenvletvnaminol- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- ffetvlamino) karbonvl1- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- N-( 2- f(( f1-( 2- pyridinvn- 4-piperidinvllamino) lkarbonvnamino1etvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
Til en løsning av 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 71) (20,9 g, 0,0255 mol) i absolutt etanol (200 ml) ble det tilsatt vandig saltsyre (76,5 ml av en 1M løsning 0,0765 mol) og resulterende løsning ble oppvarmet ved 60-65°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (200 ml) ble forsiktig tilsatt. Den resulterende blandingen ble deretter konsentrert i vakuum og den vandige blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (200 ml) og deretter diklormetan (200 ml). Ekstrakter ble tørket over vannfri magnesiumsulfat som forårsaket deponering av en gummi som ble på ny oppløst ved tilsetning av diklormetan (100 ml) og metanol (20 ml). Den resulterende fiolette løsningen ble deretter konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et lilla skum (20,86 g) som ble renset ved flash kromatografi på silikagel (600 g) ved eluering med en gradient bestående av 6% v/v metanol i diklormetan og et skifte til 8% v/v metanol i diklormetan og skifting til 10% v/v metanol i diklormetan med et skifte til 15% v/v metanol i diklormetan for å gi tittelforbindelsen i flere fraksjoner med forskjellig renhet. Hovedfraksjonen (11,4 g) ble løst opp i diklormetan (264 ml) og ble deretter filtrert for å fjerne det uoppløselige materialet. Til denne løsningen ble det tilsatt dietyleter (112 ml) og resulterende slørete blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Faststoffene ble deretter samlet ved filtrering og ble tørket i vakuum. Dette materialet ble deretter malt ved anvendelse av et stempel og morter og ble tørket ytterligere i vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (9,9 g) som et fint fargeløst pulver.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 778.
<1>H-NMR (600 MHz, d6-DMSO, 30°C) 8: 8,80 (0.8H, brt), 8,67 (0,2H, br s), 8,53 (0.2H, brs), 8,48 (0.8H, s), 8,28 (1H, t), 8,10-8,02 (1,8H, m), 7,84 (0,2H, br s), 7,50-7,30 (5H, m), 7,26 (4H, t), 7,14 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,56 (1H, dd), 6,11-5,82 (3H, m), 5,65 (1H, d), 5,57 (0.2H, br s), 5,53 (0.8H, d), 4,72 (0.2H, br s), 4,68-4,50 ((2.2H, m), 4,36-4,21 (2,8H, m), 4,17 (0.8H, br s), 4,04 (2H, br d), 3,67-3,55 (1H, m), 3,40-3,10 (6H, m (delvis utydelig grunnet vanntoppen)), 2,91 (0.4H, brs), 2,81 (1,6H, brt), 1,74 (2H, brd), 1,30-1,16 (2H, m), 0,98 (3H, t). Oppnåelse av <1>H NMR spekteret ved 70°C resulterer i at signalene som skyldes observasjon av mer enn en form ved 30°C forsvinner.
Følgende prepareringer beskriver preparering av visse mellomprodukter anvendt i foregående eksempler.
PREPARERING 1
2. 6- diklor- 9-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vD- 9H- purin
2,6-diklor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) og 4-toluensulfonsyre monohydrat (0,2 g) ble løst opp i etylacetat (300 ml), og blandingen ble oppvarmet til 50°C og en løsning av 3,4-dihydro-2H-pyran (12,6 ml, 0,14 mol) i etylacetat (50 ml) ble sakte tilsatt over 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt (100 ml) og deretter ble pH til løsningen justert til 7 ved tilsetning av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble deretter separert, og vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble azeotropbehandlet med pentan (x 2) for å gi tittelforbindelsen som et noe urent hvitt fast stoff (30,9
g)<->
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m),
3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).
PREPARERING 2
2- klor- N-( 2. 2- difenvletvn- 9-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vn- 9H- burin- 6- amin
En løsning av 2,6-diklor-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin (preparering 1)
(30,9 g, 0,11 mol) i isopropylalkohol (600 ml) ble behandlet med N-etyl-N-isopropyl-2-propanamin (47,5 ml, 0,27 mol) og 2,2-difenyletylamin (24,8 g, 0,13 mol) og den resulterende blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble deretter
azeotrop behandlet med etylacetat. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en gradient bestående av etylacetat: heksan (40 : 60, i volum) og ved gradvis forandring av dette til etylacetat: heksan (60 : 40, i volum) for å gi tittelforbindelsen som et skum (49,7 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-
5,70 (1H, brs), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d),
3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, rn).
PREPARERING 3
N-( 2. 2- difenvletvn- 2-( metvlsulfanvn- 9-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vn-9H- purin- 6- amin
En løsning av 2-klor-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin (preparering 2) (49,7 g, 0,11 mol) i tørr N,N-dimetylformamid (200 ml) ble behandlet med natriumtiometoksid (10 g, 0,14 mol) og resulterende blanding ble deretter oppvarmet under en atmosfære av nitrogen ved 100° i 90 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 72 timer og deretter på ny oppvarmet ved 100°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann (1000 ml). En suspensjon ble dannet og denne ble ekstrahert med dietyleter (x 2). De kombinerte organiske lagene ble så vasket sekvensielt med vann og saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat, deretter filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble azeotropbehandlet med dietyleter og dette ble etterfulgt av pentan for å gi tittelforbindelsen som et skum (48,9 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
PREPARERING 4
N-( 2. 2- difenvletvh- 2-( metvlsulfonvh- 9- ftetrahvdro- 2H- pvran- 2- vn-9H- purin- 6- amin
En løsning av okson (varemerke) (kaliumperoksymonosulfat) (44 g, 71,7 mmol)
i vann (200 ml) ble dråpevis tilsatt over 2 timer til en løsning av N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin (preparering 3) (25 g, 56,2 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (20 g, 238 mmol) i aceton (1000 ml) og vann (250 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, filtrert og resten ble deretter vasket med aceton. Aceton ble fjernet fra filtratet under redusert trykk og den resulterende vandige resten ble ekstrahert med etylacetat og deretter med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, og tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble deretter triturert med dietyleter, filtrert, vasket med dietyleter og
penten og deretter tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (20,32 9)<.>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, br s), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).
PREPARERING 5
6- f( 2. 2- difenvletvnamino1- 9-( tetrahvdro- 2H- pvran- 2- vn- 9H- purin- 2- karbonitril
En løsning av N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin (preparering 4) (20,1 g, 42,1 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (100 ml) ble behandlet med kaliumcyanid (5,5 g, 84,6 mmol) og blandingen ble deretter oppvarmet ved 120°C i 24 timer under en atmosfære av nitrogen.
Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i vann (1000 ml) og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Det resulterende faststoffet ble så filtrert og
vasket flere ganger med vann. Faststoffet ble deretter løst opp i diklormetan og løsningen ble vasket med vann, tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble azeotropbehandlet med dietyl (to ganger) for å gi tittelforbindelsen som en olje (17 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, brs), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
PREPARERING 6
6- f( 2. 2- difenvletvl) amino1- 9H- purin- 2- karbonitril
En løsning av 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitril (preparering 5) (17 g, 40,1 mmol) i etanol (850 ml) ble behandlet med 2N vandig saltsyre (50 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten løst opp i etanol og løsningsmidlet ble på ny fjernet under redusert trykk. Resten ble triturert med dietyleter, filtrert, vasket med dietyleter og pentan, og tørket for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (13,6 g).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, brs), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 341.
PREPARERING 7
metvl 6- f( 2. 2- difenvletvnamino1- 9H- Durin- 2- karboksvlat
En løsning av 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril (preparering 6)
(5,0 g, 14,7 mmol) og natriummetoksid (4,0 g, 74,1 mmol) i metanol (300 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Deretter ble ytterligere natriummetoksid (2,0 g, 37 mmol) og metanol (100 ml) tilsatt og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble deretter løst opp i tetrahydrofuran (THF)
(375 ml), 2N vandig saltsyre (125 ml) ble så tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. THF ble fjernet under redusert trykk og suspensjonen gjort basisk til pH 7 med mettet vandig natriumbikarbonat løsning. Etylacetat (100 ml) ble deretter tilsatt og det hvite faststoffet besto hovedsakelig av det filtrerte ønskede produktet, og vasket med litt vann og etylacetat og deretter tørket. Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol (90 :10, i volum) skiftet gradvis tii diklormetan : metanol (75 : 25, i volum) ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 1,25 g (25%). Avdampning av etylacetat filtratet ga 2,6 g av utgangsmaterialet.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 12,40 (1H, brs), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 375.
PREPARERING 8
Metvl 9-(( 2R. 3R. 4R. 5SV3. 4- bis( benzvloksvV5- r( etvlamino^ karbonvll- tetrahvdro-2- furanvl)- 6- r( 2. 2- difenvletvl) amino1- 9H- purin- 2- karboksvlat
En suspensjon av metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 7) (440 mg, 1,18 mmol) i 1,1,1-trikloretan (25 ml) ble behandlet med N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (1,7 ml, 6,95 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble behandlet med en løsning av (2S,3S,4R,5R)- og (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloksy)-4-(benzyloksy)-2-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furanyl benzoat (preparering 14) (620 mg, 1,4 mmol) i vannfri toluen (25 ml) og deretter med trimetylsilyl trifluormetansulfonat (0,26 ml, 1,42 mmol). Den resulterende løsningen ble deretter oppvarmet ved 110°C under en atmosfære av nitrogen i 2,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble deretter separert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering i en gradient med diklormetan : etylacetat (5 :1, i volum) og deretter diklormetan : etylacetat (1 :1, i volum) for å gi tittelforbindelsen som et skum (540 mg, 60%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,10 (3H, m), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,35-7,20 (16H, m), 6,40 (1H, m), 6,20 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,40 (3H, m), 4,00 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,15 (3H, t). LRMS (termospray): m/z [MNa<+>] 777.
PREPARERING 9
Metvl 6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9- U2R. 3R. 4S. 5S)- 5- rfetvlamino) karbonvn-3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2- karboksvlat
En løsning av metyl 9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzyloksy)-5-[(etylamino)karbonyl]-tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 8) (3,4 g, 4,5 mmol) og natriumkarbonat (50 mg) i tørr metanol (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i en blanding av diklormetan : metanol (95 : 5, i volum, 60 ml). Uorganiske salter ble filtrert ut og filtratet avdampet under redusert trykk. Resten ble triturert med dietyleter, filtrert ut og tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, (2,4 g, 98%).
<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,60 (1H, m), 8,15 (2H, br s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,60-4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10-4,05 (2H, m), 4,00-3,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 547.
PREPARERING 10
N-( 2- aminoetvlV6- r( 2. 2- difenvletvl) amino1- 9- U2R. 3R. 4S. 5S)- 5-f( etvlamino) karbonvn- 3. 4- dihydroksytetrahvdro- 2-furanvl)- 9H- purin- 2- karboksamid
En blanding av metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 9) (1,1 g, 2 mmol) og 1,2-etylendiamin (1,1 g, 18,3 mmol) ble oppvarmet ved 105°C i 2,5 timer. Blandingen ble løst opp i litt diklormetan og rensetved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (85 :15 :1,5, i volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble resten triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff, (0,99 g, 86%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,75 (1H, brs), 8,60 (1H, br s), 7,50 (1H, br s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,90 (1H, d), 6,10 (1H, br s), 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,45-4,20 (4H, m), 3,50-3,35 (4H, m), 2,95 (2H, t), 1,25 (3H, t).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 575.
PREPARERING 11
( 3aS. 4S. 6R. 6aRVN- etvl- 6- metoksv- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuror3. 4- d1
f 1. 31dioksol- 4- karboksamid
Okslylklorid (14,0 ml, 160 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksylsyre (J. Amer. Chem. Soc, 80, 5168-5173 (1958)) (23,30 g, 107
mmol) i vannfri diklormetan (120 ml) og N,N-dimetylformamid (2 dråper) og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer helt til utvikling av gass var blitt opphørt. TLC analyse viste at noe av utgangsmaterialet fortsatt - var igjen og derfor ble ytterligere N,N-dimetylformamid (2 dråper) tilsatt og røringen ble fortsatt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble azeotropbehandlet med vannfri diklormetan (x 2). Resten ble løst opp i vannfri diklormetan (200 ml) og løsningen ble behandlet dråpevis med etylamin (2 M løsning i tetrahydrofuran, 140 ml, 280 mmol). Denne løsningen ble latt stå ved romtemperatur i 48 timer. Dietyleter (250 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med et gradientsystem av diklormetan ved gradvis å skifte dette til diklormetan : etylacetat (44 : 66, i volum) for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (24,70 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 6,53 (1H, brm), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 246.
PREPARERING 12
( 2S. 3S. 4R. 5R)- og ( 2S. 3S. 4R. 5S)- N- etvl- 3. 4- dihvdroksv- 5- metoksvtetrahvdro- 2-furankarboksamid
En løsning av (SaS^S.eR.eaRJ-N-etyl-e-metoksy^^-dimetyltetrahydrofurotS^-d][1,3]dioksol-4-karboksamid (preparering 11) (24,60 g, 100 mmol) og pyridinium p-toluensulfonat (2,50 g, 10 mmol) i metanol (500 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. NMR analyser viste at noe utgangsmateriale var -.., fortsatt igjen-og:derfor-ble^øsniingsmidlet fjernet under redusert trykk: Resten - - ble løst opp i metanol (500 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. NMR analyser viste at noe av utgangsmaterialet var fortsatt igjen og derfor ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble løst opp i metanol (500 ml) og oppvarmet under tilbakeløp og dette fortsatte i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble azeotrop behandlet med diklormetan (x3) for å gi tittelforbindelsen som en olje og som en blanding av a og p anomerer (20,50 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 6,58 (1H, br m), 4,99 (0.25H, d), 4,94 (0.75H, d), 4.46 (0.25H, d), 4,37 (1.5H, m), 4,24 (0.25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0.75H, s), 3.47 (2.25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m). PREPARERING 13
( 2S. 3S. 4R. 5RV oa ( 2S. 3S. 4R. 5S)- 4-( benzvloksv)- 2- f( etvlamino) karbonvll- 5-metoksvtetrahvdro- 3- furanyl benzoat
En løsning av benzoylklorid (30,0 ml, 259 mmol) i diklormetan (100 ml) ble sakte tilsatt til en løsning av (2S,3S,4R,5R)- og (2S,3S,4R,5S)-N-etyl-3,4-dihydroksy-5-metoksytetrahydro-2-furankarboksamid (preparering 12) (20,50 g, 100 mmol) og pyridin (33,0 ml, 4,09 mmol) i diklormetan (400 ml) og den resulterende blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble deretter fordelt mellom dietyleter og-vandig saltsyre-(4M, 300 ml). Lagene ble så separert og det vandige laget ble på ny ekstrahert med dietyleter. De organiske lagene ble kombinert, og vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med et gradientsystem bestående av diklormetan : dietyleter (95 : 5, i volum) og gradvis skifting av dette til diklormetan : dietyleter (80 : 20, i volum) for å gi tittelforbindelsen som en olje og som en blanding av anomerer (37,0 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,16 (0.5H, d), 7,95 (1.5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0.75H, dd), 5,46 (0.25H, d), 5,23 (0.75H, d), 5,17 (0.25H, t), 4,80 (1H, m) 3,59 (2.25H, s), 3,49 (0.75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t)
PREPARERING 14
( 2S. 3S. 4R. 5R)- oa ( 2S. 3S. 4R. 5S)- 5- tecetvloksv)- 4-( benzovloksv)- 2-f( etvlamino) karbonvl1tetrahvdro- 3- furanvl benzoat
En løsning av (2S,3S,4R,5R)- og (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoyloksy)-2-[(etylamino)karbonyl]-5-metoksytetrahydro-3-furanyl benzoat (preparering 13)
(37,0 g, 89,6 mmol) i en blanding av eddiksyre (330 ml, 5,77 mol) og eddiksyreanhydrid (67 ml, 709 mmoll) ble avkjølt til -10°C og deretter behandlet dråpevis med vandig saltsyre (12 N, 7,0 ml, 132 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 timer i løpet av denne tiden ble den oppvarmet til romtemperatur. Etter
avkjøling av blandingen til 0°C ble vann (1000 ml) sakte tilsatt til blandingen og den ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De organiske lagene ble kombinert og vasket sekvensielt med vann, en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med et gradientsystem bestående av dietyleter: pentan (66 : 44, i volum) og gradvis skifte av dette til dietyleter. Resten ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med et gradientsystem bestående av diklormetan : dietyleter (95 : 5, i volum) gradvis skifting av dette til diklormetan : dietyleter (90 :10, i volum) for å gi tittelforbindelsen som en blanding av a og p anomerer (15,40 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0.8H, d), 7,24-7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0.4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0.6H, d), 5,44 <0,4H, t),
4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,61-1, d), 3,86 (2H, m), 2,17 (1.8H, s), 2,10 (1.2H, s), 1,20 (3H, m).
PREPARERING 15
Metvl 9-(( 2R. 3R. 4R. 5R)- 3. 4- bis( acetvloksv)- 5- rfacetvloksv) metvlltetrahvdro- 2-furanvl)- 6- r( 2. 2- difenvletvhamino1- 9H- purin- 2- karboksvlat
En suspensjon av metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 7) (1,5 g, 4,02 mmol) i 1,1,1-trikloretan (40 ml) ble behandlet med N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (4,8 ml, 19,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i vannfri toluen (40 ml) og 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-p-D-ribofuranose (1,65 g, 5,19 mmol) og trimetylsilyl trifluormetansulfonat (0,98 ml, 5,43 mmol) ble tilsatt. Resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp under en atmosfære av nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket med en mettet vandig løsning av natrium hydrogenkarbonat. Det organiske laget ble deretter separert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av gradienteluering med etylacetat: pentan (70 : 30, i volum) og deretter etylacetat: pentan (80 :20, i volum) og deretter etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et skum (2,05 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,00 (1H, brs), 7,35-7,20 (11H, m), 6,25 (1H, m), 5,85-5,70 (3H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,00 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H,s).
LRMS (termospray): m/z [MNa<f>] 655
PREPARERING 16
Metvl 9- r( 2R. 3R. 4S. 5R)- 3. 4- dihvdroksv- 5- mvdroksvmetvntetrahvdro- 2- furanvn-6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9H- purin- 2- karboksvlat
En løsning av metyl 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloksy)-5-[(acetyloksy)metyl]-tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 15) (2,0 g, 3,17 mmol), natriumkarbonat (35 mg) og tørr metanol (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en gradienteluering med diklormetan : metanol (94 : 6, i volum) og deretter diklormetan : metanol (92 : 8, i volum) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (1,5 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 7,80 (1H, br s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, br s), 5,75 (2H, m), 5,10 (1H, m), 4,90 (1H, br s), 4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80-3,70 (4H, m); 3,15 (1H, s).
LRMS (termospray): m/z [MNa<+>] 528.
PREPARERING 17
N-( 2- aminoetvlV9- r( 2R. 3R. 4S. 5R)- 3. 4- dihvdroksv- 5-( hvdroksvmetvntetrahvdro-2- furanvn- 6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9H- purin- 2- karboksamid
En blanding av metyl 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 16) (0,52 g, 1,03 mmol) og 1,2-etylendiamin (0,6 g, 10 mmol) ble oppvarmet ved 105°C i 3 timer. Blandingen ble deretter oppløst i litt diklormetan og renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluering rried diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (85 :15 :1,5, i volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble resten triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff, (0,43 g, 78%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,00 (1H, s), 7,30-7,15 (12H, m), 5,85 (1H, d), 4,70 (1H, t), 4,40-4,30 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,95-3,85 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,80 (2H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 534.
PREPARERING 18
N- r2-( 1 - piperidinvhetvn- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
2-(1-piperidinyl)etylamin (1,28 g, 10 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av N,N'-karbonyldiimidazol (1,62 g, 10 mmol) i THF (25 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (50 ml), og etylacetatlaget ble separert, vasket med saltvann (30 ml) og tørket (Na2S04). Avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,8 g).
<1>H-NNR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, brs), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).
PREPARERING 19
N- f2- fdiisopropylamino) etvll- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
N<1>,N<1->diisopropyl-1,2-etandiamin (1 g, 6,94 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av N,N'-karbonyldiimidazol (1,12 g, 6,94 mmol) i diklormetan (50 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time og fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med vann (60 ml), tørket (vannfri magnesium sulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (600 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, brs), 3,40-3,35 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,75-2,70 (2H, m), 1,05-1,00 (6H, m).
PREPARERING 20
2- r2-( 4- isopropyl- 1 - pjperidinvOetvll- 1 H- isoindol- 1, 3( 2H)- dion
En løsning av 4-isopropylpiperidin (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-brometyl)ftalamid (5,4 g, 21,3 mmol), kaliumkarbonat (5,9 g, 45,4 mmol) og acetonitril (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og deretter omrørt ved romtemperatur over natt. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget ble deretter separert og det vandige laget ekstrahert med ytterligere etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble deretter tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet ved avdampning under redusert trykk. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluering med et gradientsystem bestående av diklormetan og et skifte til diklormetan : dietyleter (50 : 50, i volum) og et skifte til dietyleter for å gi tittelforbindelsen (3,3 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 301
PREPARERING 21
2-/ 4- isopropvl- 1- piperidinvhetvlamin
En løsning av 2-[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)etyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (preparering 20) (3,2 g, 10,6 mmol) i en 33% v/v løsning av metylamin i etanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ytterligere etanol (60 ml) ble tilsatt og løsningsmidlet ble på ny fjernet under redusert trykk. Resten ble suspendert i diklormetan (100 ml) og faststoffet ble filtrert ut. Dette ble vasket med diklormetan (100 ml). Filtratet ble avdampet under redusert trykk og den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan : metanol: 0,88 vandig NH3 løsning (90 : 10 :1, i volum) for å gi en fargeløs olje. Beholder-til-beholder destillasjon (150-160°C, 4kPa) ga tittelforbindelsen (1,0 g, 55%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d). LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 171.
PREPARERING 22
N- r2-( 4- isopropvl- 1 - piperidinvDetvll- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra 2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)etylamin (preparering 21) og N,N'-karbonyldiimidazol ifølge en lignende prosedyre som preparering 19.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).
PREPARERING 23
N- isopropvlsvklopentanamin
Pearlmans katalysator (20% v/v palladium hydroksid-på-karbon (1,5 g) ble tilsatt til en løsning av syklopentylamin (15 ml, 0,21 mol) i aceton (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass ved 414kPa (60psi). Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Arbocel (varemerke) og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (15 ml) som en tynn olje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 3,20-3,10 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,10-1,00 (6H, m).
PREPARERING 24
rSvklo<p>ro<p>vlfiso<p>ro<p>vhaminolacetonitril
Hydroksyacetonitril (8,2 ml av en 70% v/v løsning i vann, 0,1 mol) ble tilsatt til en løsning av N-isopropylsyklopentanamin (11,43 g, 0,09 mol) (preparering 23) i etanol (60 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, latt bli avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble
renset ved kromatografi på silikagel eluerende med diklormetan : metanol (98 :
2, i volum) for å gi tittelforbindelsen (14,1 g) som en klar olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 3,60-3,50 (2H, s), 3,30-3,20 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 1,45-1,30 (2H, m), 1,15-1,05 (6H, m).
PREPARERING 25
N1- syklopentvl- N1- isopropvl- 1. 2- etandiamin
Litiumaluminiumhydrid (66 ml av en 1 molar løsning i tetrahydrofuran, 0,066 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av [syklopentyl(isopropyl)amino]acetonitril (10 g, 0,66 mol) (preparering 24) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble latt bli avkjølt til romtemperatur og latt stå over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt i
et isbad og behandlet dråpevis med 4,8 ml av en 7,5% v/v vandig natriumhydroksid løsning etterfulgt av 7,4 ml vann. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppslemmet med dietyleter (200 ml) i 30 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble avdampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (10,30 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 3,10-2,95 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05-0,95 (6H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH<+>] 171.
PREPARERING 26
N-{ 2- rsvklopentvl( isopropyl) amino1etvl)- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra N<1->syklopentyl-N<1->isopropyl-1,2-etandiamin (preparering 25) og N,N'-karbonyldiimidazol en lignende fremgangsmåte for fremstilling 19.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, brs), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).
PREPARERING 27
rsvkloheksvl( isopropyl) amino1acetonitril
Fremstilt fra N-isopropylsykloheksylamin og hydroksyacetonitril ved en lignende fremgangsmåte som preparering 24.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 3,55 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,85-1,70 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,10 (8H, m).
PREPARERING 28
N1- svkloheksvl- N1- isopropvl- 1. 2- etandiamin
Fremstilt fra [sykloheksyl(isopropyl)amino]acetonitril (preparering 27) ved en lignende fremgangsmåte som preparering 25.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 3,00 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,40 (1H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,25-1,10 (4H, m), 1,05-0,90 (8H, m).
PREPARERING 29
N-( 2- rsvkloheksvl( isopropvl) amino1etvl}- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra N<1->sykloheksyl-N<1->isopropyl-1,2-etandiamin (preparering 28) og N,N'-karbonyldiimidazol ved en lignende fremgangsmåte som preparering 19.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,05 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,65 (1H, brs), 3,40 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,45 (TH, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,10-1,00 (8H, m).
PREPARERING 30
N- n -( 2- pvridinvn- 4- piperidinvll- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra 1-(2-pyridinyl)-4-aminopiperidin (WO 99/65895) og N,N'-karbonyldiimidazol ved en lignende fremgangsmåte som preparering 19.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,15 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,65 (1H, m), 6,55 (1H, m), 5,90 (1H, d), 4,25 (2H, d), 4,05 (1H, m), 2,95 (2H, t), 2,10 (2H, d), 1,55 (2H, t).
PREPARERING 31
N-( 3- aminopropvn- 6- r( 2. 2- difenvletvhaminol- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5-f( etvlåmino) karbonyll- 3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2-karboksamid
En blanding av metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{{2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 9) (0,35 g, 0,64 mmol) og 1,3-diaminopropan (0,45 g, 6,1 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Blandingen ble løst opp i litt diklormetan og renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (80 : 20 :1,2, i volum) og et skifte til diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (88 :12 : 2, i volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble resten triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff, (0,22 g, 58%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,40 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,30 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,50 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,85 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,10 (3H,t).
LRMS : m/z [MH<+>] 590.
PREPARERING 32
Trans- N-( 4- aminosvkloheksvn- 6- r( 2. 2- difenvletvhaminol- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5-r( etvlamino) karbonvn- 3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2-karboksamid
En blanding av metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 9) (0,35 g, 0,64 mmol) og trans-1,4-diaminosykloheksan (0,6 g, 6,14 mmol) ble oppvarmet ved 105°C i 3 timer. Blandingen ble løst opp i litt diklormetan og renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (80 : 20 :1,2, i volum) og et skifte til diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (88 :12 : 2, i volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble resten triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff, (0,32 g, 79%).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,80 (1H, brs), 8,10 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00 (1H, m), 6,15 (1H, m), 5,15 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, m), 2,75 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,40-1,20 (7H, m).
LRMS : m/z [MH<+>] 630.
PREPARERING 33
N-( 1- benzvl- 4- piperidinvn- 6- r( 2. 2- difehvletvnaminol- 9- f( 2R.' 3R. 4S. 5S)- 5-r( etvlamino) karbonvll- 3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvll- 9H- purin- 2-karboksamid
En blanding av metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R(3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 9) (1,0 g, 1,83 mmol) og 1 -benzyl-4-piperidinylamin (2,4 ml, 11 mmol) ble oppvarmet ved 105°C i 4 timer. Blandingen ble løst opp i litt diklormetan og renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol (98 : 2, i volum) og et skifte til diklormetan : metanol (95 : 5, i volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble resten triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff, (1,0 g, 80%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,45 (1H, br s), 8,30 (2H, m), 8,20 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,60 (1H, m), 5,50 (1H, m), 4,60-4,50 (2H, m), 4,25 (1H, s), 4,20-4,10 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 <2H, m), 0,90 (3H, m).
LRMS : m/z [M-H<+>] 703.
PREPARERING 34 N- r( 3R)- 1- benzvlpvrrolidinvll- 6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S^- 5-r( etylamino) karbonvll- 3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2-karboksamid
Fremstilt fra metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 9) og (3R)-1-benzylpyrrolidinylamin ved en lignende prosedyre som fremstilling 33. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, brs), 7,40-7,10 (15H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (7H, m), 3,60 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,60 (3H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 1,80 (1H,m), 1,05 (3H,t).
LRMS : m/z [M-H<+>] 689.
PREPARERING 35
N- r( 3SV1- benzvlpvrrolidinvll- 6- f( 2. 2- difenvletvnamino1- 9-( f2R. 3R. 4S. 5S)- 5-r( etvlamino) karbonvn- 3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- 9H- purin- 2-karboksamid
Fremstilt fra metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 9) og (3S)-1-benzylpyrrolidinylamin ved en lignende prosedyre som fremstilling 33. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,35 (1H, brs), 7,40-7,10 (15H, m), 6,05 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,30 (6H, m), 3,60 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 1,80 (1H, m), 0,95 (3H, t). LRMS : m/z [M-H<+>] 689.
PREPARERING 36
6- r( 2. 2- difenvletvnaminol- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- fretylamino) karbonvn- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- N-( 4- piperidinvh- 9H- purin- 2- karboksamid
En løsning av N-(1-benzyl-4-piperidinyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 33) (1,03 g, 1,47 mmol), palladium (II) hydroksid (0,9 g) og ammoniumformat (0,46 g, 7,3 mmol) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Arbocel (varemerke), løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (90 : 10 :1, i volum) ved et skifte til diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (80 : 20 : 2, i volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble målforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff, (0,6 g, 67%).
<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8,45 (1H, brs), 8,30 (2H, m), 8,20 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,70-5,50 (2H, m), 4,70-4,50 (2H, m), 4,25 (1H, s), 4,20-4,10 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,55 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,40 (2H, m), 0,90 (3H, m). LRMS: m/z [M-H+] 615.
PREPARERING 37
6- f( 2. 2- difenvletvl^ amino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5SV5- f( etvlamino^ karbonvn- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- N- r( 3RVpvrrolidinvn- 9H- purin- 2- karboksamid
Fremstilt fra N-[(3R)-1 -benzylpyrrolidinyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 34) ved en lignende prosedyre som preparering 36. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, brs), 7,35-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (6H, m), 3,40 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).
LRMS : m/z [M-H<+>] 599.
PREPARERING 38
6- f( 2. 2- difenvletvnaminol- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S)- 5- r( etvlamino) karbonvn- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvl)- N- f( 3SVpvrrolidinvlV9H- purin- 2- karboksamid
Fremstilt fra N-[(3S)-1 -benzylpyrrolidinyl]-6-[(2,2-difenyletyl)arhino]-9-{(2R,3R,4SI5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 35) ved en lignende prosedyre som preparering 36. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (1H, br s), 7,35-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,55-4,25 (6H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,30 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).
LRMS : m/z [M-H<+>] 601.
PREPARERING 39
6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5SV5- r( etvlamino^ karbonvn- 3. 4-dihvdroksvtetrahvdro- 2- furanvU- 9H- purin- 2- karboksvlsvre
En løsning av metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3(4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 9) (0,7 g, 1,28 mmol) og 10% v/v vandig natrium hydroksid løsning-(4,3 ml,-3,2 mmol) i metanol (3,2 ml) ble omrørt-ved .. romtemperatur i 14 timer. Løsningen ble justert til pH 4 ved tilsetning av 2N vandig saltsyre og presipitert hvitt fast stoff ble samlet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med vann og tørket under redusert trykk for å gi målforbindelsen som et hvitt pulver (0,21 g, 30%).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,65-8,45 (1H, m), 8,35 (1H, br s), 8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, m), 5,70 (1H, br s), 4,60-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,20 (2H, m), 0,90 (3H, t).
LRMS: m/z [M-H+] 615.
PREPARERING 40
( 2S. 3S. 4R. 5R)- 5- r6- r( 2. 2- difenvletvnaminol- 2- a- r4- trifluoracetvl) amino1- 1-piperidinvl) karbonvl)- 9H- purin- 9- vll- N- etvl- 3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2-furankarboksamid
En løsning av metyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S15S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksylat (preparering 39) (0,2 g, 0,38 mmol), 2,2,2-trifluor-N-(4-piperidinyl)acetamid (83 mg, 0,42 mmol) og 1-3-dimetylaminopropyl)-3-—etylkarbodiimid hydroklorid (81 mg, 0,42 mmol)-i diklormetan (5-mt) ble omrørt-ved romtemperatur i 48 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 96 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved avdampning under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (95 : 5 :1, i volum) ved et skifte til diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (80 : 20 :1, volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble målforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff (43 mg, 18%).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,20 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,20 (3H, m), 4,00 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).
LRMS : m/z [M-H<+>] 709.
PREPARERING 41
( 2S. 3S. 4R. 5RV5-( 2- r( 2- amino- 1- piperid^ 9H- purin- 9- vl)- N- etvl- 3. 4- dihvdroksvtetrahvdro- 2- furankarboksamid
En løsning av metyl (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-({4-[(triflubracé^ dihydrøksytetrahydrb-2-furankarboksamid (preparering 40) (40 mg, 0,056 mmol) i metanol (1 ml) og konsentrert vandig ammoniakkløsning (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff, (35 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,00 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).
LRMS : m/z [M-H+] 615.
PREPARERING 42
N- r( 3R)- 1- benzvlpvrrolidinvll- N'- f2-( diisopropvlamino) etvl1urea
(3R)-1 -benzylpyrrolidinylamin (0,5 g, 2,84 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-[2-(diisopropylamino)etyl]-1H-imidazbl-1-karboksamid (preparering 19)
(0,68 g, 2,84 mmol) i 1,1,1-trikloretan (2,5 ml) og isopropanol (2,5 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (95 : 5 : 0,4, i volum) ved et skifte til diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (90 :10 : 2, i volum). Etter avdampning av hensiktsmessige fraksjoner ble målforbindelsen oppnådd spm.... et hvitt fast stoff (0,98 g).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 : 7,30-7,20 (5H, m), 4,15 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (4H, m), 2,80-2,65 (2H, m), 2,55-2,30 (4H, m), 2,20 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,00 (12H, d).
LRMS: m/z [MH<+>] 348.
PREPARERING 43
N- r( 3S)- 1- benzvlpvrrolidinvl1- N'- r2-( diisopropvlaminolietvllurea
Fremstilt fra (3S)-1-benzylpyrrolidinylamin og N-[2-(diisopropylamino)etyl]-1H-imidazol-1-karboksamid (preparering 19) ved samme metode som preparering 42. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6: 7,30-7,20 (5H, m), 4,15 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (4H, m), 2,80-2,65 (2H, m), 2,55-2,30 (4H, m), 2,20 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,00 (12H, d).
LRMS : m/z [MH<+>] 348.
PREPARERING 44
N- r2-( diisopropylaminotetvll- N'- f( 3R)- Pvrrolidinvriurea
En løsning av N-[(3R)-1-benzylpyrrolidinyl]-N'-[2-(diisopropylamino)etyl]urea (preparering 42) (1,10 g, 3,16 mmol), palladium (II) hydroksid (1,0 g) og ammoniumformat (1,0 g, 16 mmol) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Arbocel (varemerke) og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff, (0,67 g, 67%).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 : 4,15 (1H, m), 3,20-2,90 (7H, m), 2,70-2,55 (3H, m), 2,10 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,10 (12H, d).
LRMS : m/z [MH<+>] 258.
PREPARERING 45
N- 2-( diisopropylamino) etvl1- N'- r( 3SVpvrrolidinvnurea
Fremstilt fra N-[(3S)-1 -benzylpyrrolidinyl]-N'-[2-(diisopropylamino)etyl]urea (preparering 43) ved samme metode som preparering 44. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 : 4,15 (1H, m), 3,20-2,90 (7H, m), 2,70-2,55 (3H, m), 2,10 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,10 (12H, d).
LRMS : m/z [MH<+>] 258.
PREPARERING 46
( 2Rv3R. 4S. 5Sl- 2-( 2- åmino- 6- klor- 9H- purin- 9- vn- 4-( benzvloksv)- 5-f( etvlamino) karbonvl1- tetrahvdro- 3- furanvl benzoat
En suspensjon av 2-amino-6-klorpurin (4,60 g, 27,13 mmol) i 1,1,1-trikloretan (230 ml) ble oppvarmet med N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (20 ml, 81,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble behandlet med en løsning av (2S,3S,4R,5R)- og (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloksy)-4-(benzoyloksy)-2-[(etylamino)karbonyl] tetrahydro-3-furanylbenzoat (preparering 14) (14,39 g, 32,6 mmol) i vannfri toluen (230 ml) og trimetylsilyl trifluormetansulfonat (20 ml, 108,5 mmol). Den resulterende løsningen ble deretter oppvarmet ved 90°C under en nitrogenatmosfære i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat (250 ml) og deretter vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (350 ml) og deretter saltvann (350 ml). Det organiske laget ble separert og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan : metanol (98 : 2 i volum) for å gi tittelforbindelsen som et skum (8,1 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 : 8,10-7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H,t).
LRMS : m/z"[MHl 552:
PREPARERING 47
( 2R. 3R. 4S. 5S)- 4- benzvloksv)- 2-( 6- klor- 2- iod- 9H- Durin- 9- vl)- 5-
[( etvlamino) karbonvn- tetrahvdro- 3- furanvl benzoat
n-butyl nitritt (4,65 ml, 39,7 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl)-4-(benzyloksy)-5-[(etylamino)karbonyl]-tetrahydro-3-furanyl benzoat (preparering 46) (8,10 g, 14,7 mmol), jod (3,73 g, 14,7 mmol), kobber(l) iodid (6,16 g, 32,3 mmol) og dijodmetan (12,55 ml, 155,8 mmol) i THF (100 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidelt ble fjernet under
redusert trykk. Resten ble fordelt mellom vandig natrium metabisulfitt løsning og (5% v/v, 100 ml) og diklormetan (100 ml). Det organiske laget ble separert, filtrert gjennom Arbocel (varemerke), tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med diklormetan : metanol (99 :1, i volum) for å gi tittelforbindelsen som et gult skum (7,55 g, 78%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 7,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).
LRMS : m/z [MNa<+>] 684.
PREPARERING 48
( 2R. 3R. 4S. 5S)- 4-( benzvloksv)- 2-( 6-( r2. 2- bisr3- metvlfenvl) etvnamino)- 2- iod- 9H-purin- 9- vh- 5- r( etvlamino) karbonvntetrahvdro- 3- furanvl benzoat
En løsning av ((aR.aR^S.SSJ^^benzyloksyJ^^e-klor-a-iod-gH-purin-Q-yO-S-[(etylamino)karbonyl]-tetrahydro-3-furanyl benzoat (prepareirng.47) (0)6.g,,Q,91 ..... mmol) og 2,2-bis(3-metylfenyl)etylamin (0,3 g, 1,36 mmol) i isopropanol (20 ml) ved omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatgroafi på silikagel eluerende med diklormetan : metanol (99 :1, i volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et beige skum (0,67 g, 87%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 : 8,00 (2H, m), 7,75 (3H, m), 7,60-7,40 (5H, m),
7,25 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,10-7,00 (7H, m), 6,20-6,00 (3H, m), 4,85 (1H, m), 4,25-4,10 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,30 (6H, s), 1,20 (3H, t).
LRMS : m/z [MH<+>] 852.
PREPARERING 49
( 2R. 3R. 4S. 5SV4- rbenzvloksv)- 2-( 6-( r2. 2- bis( 3- klorfenvnetvnamino)- 2- iod- 9H-purin- 9- vn- 5- f( etvlamino) karbonvntetrahvdro- 3- furnayl benzoat
Fremstilt4ra4(2R,3F^^
[(etylamino)karbonyl]-tetrahydro-3-furanyl benzoat (preparering 47) og 2,2-bis(3-klorfenyl)etylamin ved samme metode som preparering 48. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult skum.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 : 8,00 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,55-7,40 (4H, m), 7,30-7,10 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).
PREPARERING 50
Benz<y>l 2- r( lf2-( diisopropvlamino) etvnamino) karbonvl) amino1etylkarbamat
En løsning av benzyl 2-aminoetylkarbamat hydroklorid (4,33 g, 18,8 mmol), N-[2-(diisopropylamino)etyl]-1 H-imidazol-1-karboksamid (preparering 19) (3,73 g, 15,64 mmol) i trietylamin (2,62 ml, 18,8 mmol) i diklormetan (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter vasket med vann (20 ml). Det vandige laget ble separert og ekstrahert med ytterligere diklormetan (20 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (6,25 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 7,40-7,30 (5H, m), 5,50 (1H, br s), 5,10 (1H, s), 4,90 (1H, brs), 3,30 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,55 (2H, m), 1,00 (12H, d).
LRMS : m/z [MH<+>] 365.
PREPARERING 51
Benz<y>l 2 -\({\ 2 -( 1 - piperidinvhetvllaminolkarbonvnaminoletvlkarbamat
Fremstilt fra benzyl 2-aminoetylkarbamat hydroklorid og N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-1 H-imidazol-1-karboksamid (preparering 18) ved en lignende prosedyre som preparering 50. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 : 7,30-7,20 (5H, m), 6,00 (1H, brs), 5,50 (1H, m), 5,10-5,00 (3H, brs), 3,30-3,10 (6H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m).
LRMS : m/z [MH<+>] 349.
PREPARERING 52
N-( 2- aminoetv0- N'- f2-( diisopropvlamino) etvnurea
En løsning av benzyl 2-[({[2-(diisopropylamino)etyl]amino}karbonyl)-amino]etylkarbamat (preparering 50) (6,25 g, 14,45 mmol) i etanol (100 ml) ble hydrogenen ved romtemperatur over palladium (II) hydroksid (250 mg) i 4 timer ved 414 KPa. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Arbocel (varemerke) og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluerende med et gradientsystem bestående av diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (90 :10 : 1, i volum) ved et skifte til diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (90 :10 : 2, i volum) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (3,6
8)-
1H-NMR~(400 MHz, CDCI3) 5 : 5,30 (1H, br sj, 5J5 (1H, m), 3,20 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1,05 (12H, d).
LRMS: m/z [MH+] 231.
PREPARERING 53
N-( 2- aminoetvl)- N'- f2- f1- piperidinvnetvllurea
Fremstilt fra benzyl 2-[({[2-(1 -iperidinyl)etyl]amino}karbonyl)amino]etylkarbamat-(preparering 51) ved en lignende metode som preparering 52. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 5,65 (1H, br s), 5,15 (1H, m), 3,20 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m).
LRMS : m/z[MH+]215.
PREPARERING 54
Benzyl 4- M1 H- imidazol- 1 - vlkarbonvhaminolmetvllbenzoat
Benzyl 4-(aminometyl)benzoat hydroklorid (1,0 g, 36 mmol) ble løst opp i 10%
v/v vandig natriumhydroksid løsning (20 ml) og løsningen ekstrahert med diklormetan (30 ml). Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampet under redusert trykk for å gi den frie basen av aminet som en tykk olje. Denne ble løst opp i diklormetan (20 ml)
og løsningen dråpevis tilsatt til en løsning av N,N'-karbonyldiimidazol (1,62 g,
10 mmol) i diklormetan (20 ml). Etter omrøring i en time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med vann (3 x 40 ml) og saltvann (40 ml). Løsningen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampet under redusert trykk for å gi målforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,97 g, 81%).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,50-7,30 (9H, m), 6,95 (1H, s), 5,40 (2H, s), 4,60 (2H, m).
LRMS : m/z [MH<+>] 336.
PREPARERING 55
Benz<y>l 4- f(( r( 2-( rr6- f( 2. 2- difenvletvnaminol- 9-(( 2R. 3R. 4S. 5S.)- 5-f( etvlamino) karbonvll- 3. 4- dihvdroksvtetrahydro- 2- furany)- 9H- purin- 2-vl) karbonvnamino) etvl) amino1karbonvl)- amino) metyllbenzoat
Fremstilt fra N-(2-aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-karboksamid (preparering 10) og benzyl 4-{[(1 H-imidazol-1 - ylkarbonyl)amino]metyl}benzoat (preparering 54) ved en lignende metode som ekesempel 1. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 : 8,35 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,40-7,10 (17H, m), 6,05 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,70 (1H, m), 4,45-4,20 (6H, m), 3,55-3,40 (4H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 1,00 (3H, t).
LRMS : m/z [M-H+] 841.
PREPARERING 56
N- f2-( dibutvlamino) etvn- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra N<1>,N<1->dibutyl-1,2-etandiamin og N,N'-karbonyldiimidazol ved en lignende metode som preparering 19. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,75 (1H, brs), 3,40 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,40-1,20 (8H, m), 0,85 (6H,t).
LRMS : m/z [M-H<+>] 267.
PREPARERING 57
N-( 2- rbenzvlflsopropvDamino1etvl)- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra N1-benzyl- N1-isopropyl-1,2-etandiamin og N,N'-karbonyldiimidazol ved en lignende metode som preparering 19. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 : 7,85 (1H, s), 7,30-7,15 (5H, m), 7,10 (1H, s),
7,05 (1H, s), 6,00 (1H, brs), 3,50 (2H, s), 3,25 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,65 (2H, m), 1,10 (6H, d).
PREPARERING 58
N-( 1 - benzvl- 4- piperidinvn- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra 1-benzyl-4-piperidinylamin og N,N<1->karbonyldiimidazol ved en lignende metode som preparering 19. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,10 (1H, s), 7,40-7,20 (6H, m), 7,10 (1H, s), 5,85 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,25-2,00 (4H, m), 1,60 (2H,m).
PREPARERING 59
N- K1 - benzvl- 4- piperidinvnmetvll- l H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra (1-benzyl-4-piperidinyl)metylamin og N,N'-karbonyldiimidazol ved en lignende metode som preparering 19. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (6H, m), 7,10 (1H, s), 5,90 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,35 (2H, m), 2,90 (2H,. m), 2,00 (2H, m), 1,75-1,60 (3H, m), 1,40-1,30 (2H, m).
PREPARERING 60
N-( 4- Kdietvlamino) metvllbenzvl)- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra N-[4-aminometyl)benzyl]-N,N-dietylamin og N,N'-karbonyldiimidazol ved en lignende metode som preparering 19. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,15 (1H, s), 7,35-7,05 (6H, m), 4,60 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,50 (4H, q), 1,05 (6H, t).
LRMS : m/z [MH<+>] 287.
PREPARERING 61
N- r2-( 3. 4- dihvdro- 2( 1 H)- isokinolinvhetvn- 1 H- imidazol- 1 - karboksamid
Fremstilt fra 2-(3,4-dihydro-2(1 H)-isokinolinyl)etylamin og N,N'-karbonyldiimidazol ved en lignende metode som preparering 19. Målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 : 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,15-6,95 (5H, m), 6,65 (1H, brs), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,75 (4H, m).
PREPARERING 62
Etyl 6- f( 2. 2- difenvletvnamino1- 9-( tetrahvdro- 2H- pyran- 2- vn- 9H- purin- 2-karboksvlat
Til en suspensjon av palladium (II) acetat (1,50 g, 0,00668 mol) i absolutt etanol (1000 ml) ble det tilsatt 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocene (7,00 g, 0,0126 mol) og resulterened suspensjon ble omrørt under en atmosfære av nitrogen i 18 timer for å gi blanding av katalysator. Til en blanding av 2-klor-N-(2,2-difenyletyl)-9-
(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin (WO/0023457) (preparering 2) (700 g, 1,61 mol) og absolutt etanol (4500 ml) i en autoklav ble det tilsatt vannfri natriumkarbonat (94 g, 0,887 mol) og blandingen av katalysator ble fremstilt ovenfor. Autoklaven ble spylt to ganger med karbon monooksid gass og deretter trykkbelastet til 2000 kPa ved anvendelse av karbonmonoksidgass. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 103-107°C med omrøring i 10 timer, og autoklaven ble deretter ventilert, spylt med karbonmonoksid og deretter på nytt trykkbelastet til 2000kPa med karbonmonoksid. Oppvarming ved 103-107°C med omrøring ble fortsatt i ytterligere 14 timer. Blandingen ble avkjølt til 60°G og deretter filtrert gjennom et sjikt av varm Celite (varemerke). Det resulterende filtratet ble avkjølt til omgivelsestemperatur hvorpå krystallisering oppsto og, omrøring ved denne temperaturen i 7 timer ble den resulterende suspensjonen filtrert. Filterkaken ble vasket med kald absolutt etanol (500 ml) og faststoffet ble tørket i vakuum i 24 timer ved 55°C for å gi tittelforbindelsen som et kremfarget faststoff (575 g), smp. 138-140°C.
LRMS (positiv atmosfæretrykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>]: 472.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 8,05 (1H, s), 7,45-7,15 (10H, m), 5,95-5,80 (2H, m), 4,60-4,30 (5H, m), 4,15 (1H, brs), 3,80 (1H, brt), 2,20-1,60 (6H, m), 1,50 (3H, t).
PREPARERING 63
Etyl 6- r( 2. 2- difenvletvhamino1- 9H- purin- 2- karboksvlat
Til en omrørt suspensjon av etyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboksylat (preparering 62) (250 g, 0,530 mol) i absolutt etanol (1250 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt trifluoreddiksyre (73,5 g, 0,645 mol) og resulterende blanding ble oppvarmet ved 50°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og faststoffet ble samlet ved filtrering. Filtérkaken ble vasket med absolutt etanol (350 ml) og ble deretter tørket i vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (206,5 g) som et kremfarget fint pulver, smp. >200°C. LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 388. <1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 8,36 (1H, brs), 8,00 (1H, brt), 7,48-7,12 7 (10H, m), 4,80-4,00 (5H, br m), 1,48-1,22 (3H, br m). PREPARERING 64 Etyl 9-(( 2R. 3R. 4R. 5RV3. 4- bis( acetvloksv)- 5- r( acetvloksv) metvntetrahvdro- 2-furanvl)- 6- r( 2. 2- difenvletvl) amino1- 9H- purin- 2- karboksvlat
Til en suspensjon av etyl 6-[(2,3-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 63) (40,0 g, 0,103 mol) i vannfri 1,2-dimetoksyetan (240 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 4-metylmorfolin (11,5 g, 12,5 ml, 0,114 mol) og resulterende blanding ble oppvarmet til 45°C med omrøring. Til denne blandingen ble det deretter tilsatt trimetylsilyl trifluormetansulfonat (27,5 g, 22,4 ml, 0,124 mol) over en periode på 10 minutter. Den resulterende orangefargede løsningen ble deretter oppvarmet til 55°C, og en løsning av 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-p-D-ribofuranose (36,1 g, 0,113 mol) i 1,2-dimetoksyetan (100 ml pluss 20 ml for å skylle gjennom) ble tilsatt over en periode på 10 minutter. Reaksjonen ble deretter omrørt ved 57-60°C i 2 timer hvoretter blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter forsiktig tilsatt til en blanding av mettet vandig natriumbikarbonatløsning (400 ml) og etylacetat (400 ml) med omfattende omrøring. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (400 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et orangefarget skum (74,9 g) som kunne bli anvendt som det er i neste trinn. Dette råproduktet kan bli renset ved anvendelse av flash kromatografi på silikagel ved eluering med et gradientsystem bestående av 10% v/v dietyleter i diklormetan og et skifte til 25% v/v dietyleter i diklormetan for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 646.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7,98 (1H, br s), 7,40-7,17 (10H, m), 6,27 (1H, d), 6,00-5.78 (3H, m), 4,60-4,30 (8H, m), 2,16 (3H, s), 2,08 (6H, s), 1,45 (3H, t).
PREPARERING 65
Etyl 9- f( 2R. 3R. 4S. 5R)- 3. 4- dihvdroksv- 5- mvdroksvmetvntetrahvdro- 2- furanvll- 6-r( 2. 2- difenvletvnamino1- 9H- Purin- 2- karboksvlat
Til en løsning av rå etyl 9-{(2RI3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloksy)-5-[(acetyloksy)metyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-pyrin-2-karboksylat (preparering 64) (74,9 g, antatt 0,103 mol) i varm absolutt etanol (330 ml) ble det tilsatt natriumetoksid (1,2 g, 0,018 mol) i porsjoner over 23 timer. Den resulterende blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 3 tirner og deretter ble iseddiksyre (1,5 ml) tilsatt. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et lysebrunt skum (63,7 g) som ble anvendt som det er i neste trinn. Det rå produktet kan bli renset ved flash kromatografi på silikagel ved eluering med et gradientsystem bestående av et 5% v/v isopropanol i diklormetan og et skifte til 7,5% v/v isopropanol i diklormetan og et skifte til 10% v/v isopropanol i diklormetan etterfulgt av syklisering fra tertiær butylmetyleter for å gi tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 118-120°C.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 520.
<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 : 8,61 (0.25H, brs), 8,47 (0.75H, brs), 8,17 (1H, brt), 7,45-7,10 (10H, m), 5,92 (1H, brs), 5,41 (1H, brs), 5,10 (1H, brd), 5,00 (1H, t), 4,80-4,45 (3H, m), 4,44-4,10<2H, m), 4,09-4,03 (2H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,78-3,61 (1H, m), 3,60-3,50 (1H, m), 1,48-1,11 (3H, m).
PREPARERING 66
Etyl 9- r( 3aR. 4R. 6R. 6aRV6- hvdroksvmetvlV2. 2- dimetvltetrahvdrofurof3. 4-dini. 31dioksol- 4- vll- 6- r( 2. 2- difenvletvl) aminol- 9H- purin- 2- karboksvlat
Til en løsning av rå etyl 9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-clihyclroksy-5-(hydroksymetyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenyletyl)arnino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 65) (62,7 g, antatt 0,103 mol) i tørr aceton (314 ml) under" én atmosfære av nitrogen ble det tilsatt konsentrert svovelsyre "(5,3 ml;
0,103 mol) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. 2,2-dimetoksypropan (21,5 g, 25,4 ml, 0,207 mol) ble deretter tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til mettet vandig natriumbikarbonatløsning (300 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og den vandige resten ble ekstrahert med etylacetat (400 ml og deretter 200 ml). De organiske fasene ble kombinert og vasket med mettet saltvann (300 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi et gult skum (58,2 g). Løsningen av dette materialet i tertiær-butyl metyl eter (250 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur, under en atmosfære av nitrogen, for å gi en suspensjon som deretter ble avkjølt i is i 1 time og faststoffet ble deretter samlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med kald tertiær-butyl metyl eter (50 ml) og produktet ble tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (12,7 g). Morvæsken ble renset ved flash kromatografi på silikagel (400 g) eluerende med 75% v/v etylacetat i heptan for å gi et delvis urent produkt (32,9 g) som et skum som ble krystallisert
fra tertiær-butyl metyl eter (150 ml) for å gi ytterligere mer tittelforbindelse (8,3 g). Morvæskene ble på ny konsentrert i vakuum for å gi et skum (23,2 g) som ble renset ved flash kromatografi eluerende ved anvendelse av et
gradientsystem bestående av 50% v/v etylacetat i toluen og et skifte til 90% v/v etylacetat i toluen for å gi to fraksjoner (9,7 g og 11,8 g) som ble separat krystallisert fra tertiær-butyl metyl eter (100 mg og 120 ml) for å gi ytterligere mer tittelforbindelse (6,6 g og 8,8 g henholdsvis). Det totale utbyttet av tittelforbindelsen var derfor 36,4 g og det ble isolert som et fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 126-128°C.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 560.
<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 8,60 (0.25H, br s), 8,45 (0.75H, s), 8,19 (1H, brt), 7,42-7,11 (10H, m), 6,19 (1H, brs), 5,40-5,25 (1H, m), 5,12-4,90 (2H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 4,80-4,45 (1H, brs), 4,44-4,02 (2H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 1,57 (3H, s), 1,50-1,10 (6H, m).
PREPARERING 67
f3aS. 4S. 6R. 6aR)- 6- r6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 2-( etoksvkarbonvn- 9H- Purin- 9- vn-2. 2- dimetvltetrahvdrofuror3. 4- din. 31dioksol- 4- karboksvlsvre
Til en løsning av etyl 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroksymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 66) (15,4 g, 0,0276 mol) i acetonitril under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 2,2,6,6,-tetrametylpiperidinyM-oksy, fri radikal (0,30 g, 0,0019 mol) og vandig natrium dihydrogenfosfat (120 ml av en 0.67M løsning). Den resulterened blandingen ble oppvarmet til 45°C med omrøring. En løsning av natriumkloritt (6,5 g, 0,072 mol) i vann (75 ml) og en løsning av natriumhypokloritt (0,32 ml av kommersiell løsning med 12% v/v tilgjengelig klor 0,000551 mol) i vann (38 ml) ble tilsatt separat og samtidig til den om rørte blandingen over en periode på 1 time. Den resulterende blandingen ble deretter omrørt ved 45-50°C i 10 timer og i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en løsning av natriumsulfitt (18g, 0,143 mol) i vann (300 ml) med omrøring. Etter omrøring i 5 minutter ble pH justert til 3,7 ved tilsetning av 2M vandig saltsyre og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (200 ml) og deretter 100 ml. De organiske fasene ble kombinert, tørket over vannfri magnesium sulfat og ble deretter konsentrert i vakuum for "å gi tittelforbindelsen (15,1 g) som et fargeløst skum som ble anvendt som det er i neste trinn. Om nødvendig kan dette råproduktet bli renset ved standardmetoder, for eksempel ved flash kromatografi på silikagel. LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [Mh<T>] 574. <1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5:12,80 (1H, br s), 8,52 <0,25H, br s), 8,38 (0,75H, s), 8,13 (1H, brt), 7,45-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,48 (1H, d), 4,80-4,00 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,45-1,13 (6H, m). PREPARERING 68 ( 3aS. 4S. 6R. 6aRV6- f6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- 2-( etoksvkarbonvlV9H- purin- 9- vn-2. 2- dimetvltetrahvdrofurof3. 4- dlf1. 31dioksol- 4- karboksvlsvre
Til en løsning av 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroksymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 66) (5,0 g, 0,089 mol) i diklormetan (75 ml) ble det tilsatt-2,2,6,6,-tetrametylpiperidinyl-1-oksy, fri radikal (0,020 g, 0;000:128 moi); tetrabutylammoniumbromid (0,22 g, 0,000682 mol) og mettet vandig natrium bikarbonatløsning (25 ml). Til denne hurtig om rørte blandingen ble det deretter tilsatt en vandig løsning av natriumhypokloritt (33 ml av en 0,531 M løsning, 0,0175 mol) over en periode på 15 minutter ved omgivelsestemperatur og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer. Til den resulterende blandingen ble det tilsatt en vandig løsning av natriumsulfitt (50 ml av 10% v/v løsning) og omrøringen ble fortsatt i 10 minutter. Den noe slørete organiske fasen ble deretter separert, og ble deretter konsentrert til tørrhet i vakuum for å gi et gult skum. Dette materialet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vandig saltsyre (25 ml av en 2M løsning). Den organiske fasen ble deretter vasket med vann og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble på ny løst opp i etylacetat (50 ml) og ble på ny konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (5,23 g) som et svakt gult skum som ble anvendt som det er i neste trinn. Om nødvendig kan dette råproduktet bli renset ifølge standardmetoder, for eksempel ved flash kromatografi på silika gel.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 574.
<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 12,80 (1H, brs), 8,52 (0.25H, brs), 8,38 (0.75H, s), 8,13 (1H, brt), 7,45-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,48 (1H, d), 4,80-4,00 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,45-1,13 (6H, m).
PREPARERING 69 Etvl 9-(( 3aR. 4R. 6S. 6aS)- 6- r( etvlamino^ karbonvn- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuro r3. 4- diri. 31dioksol- 4- vl)- 6- rf2. 2- difenvletvnaminol- 9H- purin- 2- karboksvlat
Til en løsning av (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-(etoksykarbonyl)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ykarboksylsyre (preparering 67 og 68) (20,0 g, 0,0349 mol) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (6,80 g, 0,0418 mol) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Til denne løsningen ble det deretter tilsatt en løsning av etylamin i tetrahydrofuran (24,4 ml av en 2M løsning, 0,0488 mol) med avkjøling ved 15°C, og resulterende blanding ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Til blandingen ble det tilsatt mer av en løsning av etylamin i tetrahydrofuran (3,5 ml av en 2M løsning, 0,0007 mol) og omrøringe ble fortsatt i ytterligere 2 timer hvoretter deonisert vann (10 ml) ble tilsatt. Resulterende blanding ble konsentrert i vakuum og resten ble deretter fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vandig sitronsyre (200 ml av en 0,5M løsning). Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). De organiske fasene ble kombinert og ble suksessivt vasket med deionisert vann (200 ml), mettet vandig natriumbikarbonat løsning (200 ml) og mettet saltvann (200 ml), og ble deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et kremfarget skum (20,22 g). Råproduktet ble renset ved flammekromatografi på silikagel (700 g) eluerende med et gradientsystem bestående av 65% v/v etylacetat i heptan med et skifte til 80% v/v etylacetat i heptan og et skifte til etylacetat, for å gi tittelforbindelsen (16,55 g) som et fargeløst skum.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 601.
<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 8,53 (0.25H, br s), 8,38 (0.75H, s), 8,15 (1H, brt), 7,42-7,12 (11H, m), 6,40 (1H, brs), 5,59 (1H, brs), 5,40 (1H, brs), 4,80-4,00 (6H, m), 2,83-2,60 (2H, m), 1,55 (3H, s), 1,45-1,25 (6H, m), 0,52 (3H, brt).
PREPARERING 70
9-(( 3aR. 4R. 6S. 6aSV6- r( etvlamino) karbonvll- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuror3. 4-dlf1. 31dioksol- 4- vl)- 6- l( 2. 2- difenvletvhaminol- 9H:burin- 2- kårboksvfe
Til en løsning av etyl 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat (preparering 69) (16,47 g, 0,0274 mol) i metanol (164 ml) ble det tilsatt vandig natriumhydroksid (30,2 ml av en 1M løsning, 0,0302 mol) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur under en atmosfære av nitrogen i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentret i vakuum og til resten ble det tilsatt diklormetan (160 ml) og deionisert vann (160 ml). pH til denne blandingen ble justert til pH 4 ved tilsetning av vandig 2M saltsyre med omrøring. Den organiske fasen ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (75 ml). De organiske fasene ble deretter kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (15,5 g) som et kremfarget skum som ble anvendt som det er i neste trinn. Om nødvendig kan dette råproduktet bli renset ved standardmetoder, så som flammekromatografi på silika gel.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 573.
<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 12,71 (1H, brs), 8,52 (0.25H, brs), 8,36 (0.75H, s), 8,08 (1H, brt), 7,50 (1H, brt), 7,40-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, brs), 5,55 (1H, brd), 5,38 (1H, br d), 4,75-4,40 (2,5H, m), 4,25-4,03 (1,5H, m), 2,88-2,63 (2H, m) 1,55 (3H, s), 1,34 (3H, m), 0,52 (3H, br t).
PREPARERING 71
9-(( 3aR. 4R. 6S. 6aSV6- rfetvlamino) karbonvn- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuror3. 4-din. 31dioksol- 4- vl)- 6- r( 2. 2- difenvletvnamino1- N-( 2- r(( ri-( 2- pvridinvn- 4-piperidinvllamino) karbonvnamino1etvl- 9H- purin- 2- karboksamid
Til en løsning av 9-{(3aR,4R,6SI6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2I2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylsyre (preparering 70) (14,98 g, 0,0262 mol) i diklormetan (75 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (4,7 g, 0,029 mol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer for å gi en løsning av oppnådd åcylimidazolid. Til en løsning av N-(2-aminoetyl)-N'-[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]urea dihydroklorid (preparering 73) (10,1 g, 0,0301 mol) i diklormetan (75 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt trietylamin (5,6 g, 7,7 ml, 0,055 mol) og den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 15°C. Til denne suspensjonen ble det deretter tilsatt løsning av åcylimidazolid fremstilt ovenfor og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer hvoretter deionisert vann (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vandig sitronsyre (150 ml av en 0,5M løsning) som var blitt mettet med natriumklorid. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (75 ml). De organiske fasene ble kombinert og ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Etter separering av fasene ble det vandige 'laget ekstrahert med diklormetan (75 ml) og de organiske fasene ble deretter kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (21,28 g) som et lyseblått skum som ble anvendt som det er i neste trinn. Dette råproduktet kan bli renset ved stadardmetoder så som ved flash kromatografi på silikagel eluerende med et system omfattende 95:5:0,5 i volum, diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk for å gi den rene tittelforbindelsen. LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 818.
<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8,51 (1H, br s), 8,33 (1H, br s), 8,09 (1H, m), 8,01 (1H, brt), 7,58 (1H, brt), 7,48 (1H, t), 7,42-7,10 (10H, m), 6,78 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 6,42 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 5,95 (1H, br d), 5,60 (1H, br d), 5,39 (1H, brd), 4,72-4,55 (2.5H, m), 4,33-4,00 (3,5H, m), 3,75-3,55 (1H, m), 3,44-3,20 (4H, m (delvis observert ved vanntopp)), 2,88 (2H, br t), 2,80-2,62 (2H, m), 1,87-1,70 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,36-1,20 (2H, m), 0,47 <3H, t).
PREPARERING 72
tert- butvl 2- f(( ri-( 2- pvridinvl)- 4- piperidinvnamino) karbonvl) amino1etvlkarbamat
Til en isavkjølt løsning av 1-(2-pyridinyl)-4-piperidinylamin dihydroklorid (EP-A-0021973) (20,82 g, 0,0832 mol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (14,85 g, 0,915 mol) i acetonitril (140 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt N,N-di-iso-propyletylamin (22,0 g, 29,7 ml, 0,170 mol) over en periode på 20 minutter. Den resulterende lysebrune løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter og en løsning av tert-butyl N-(2-aminoetyl)karbamat (14,0 g, 0,0874 mol) i acetonitril (10 ml pluss 5 ml skylling) ble tilsatt over en periode på 5
minutter. Den resulterende blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling"til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og resten ble løst opp i etylacetat (150 ml). Denne løsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat løsning (70 ml) og deionisert vann (20 ml). De vandige fasene ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsningen ble konsentrert til et volum på omtrent 200 ml i vakuum. Den resulterende løsningen ble deretter destillert ved atmosfærisk trykk helt til volumet var omtrent 75 ml. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur hvorpå krystallisering oppsto. Den resulterende tykke oppslemmingen ble fortynnet med etylacetat (60 ml) og ble avkjølt på is. Faststoffet ble samlet ved filtrering og filterkaken ble vasket med kald etylacetat (2 x 30 ml). Det resulterende faststoffet ble tørket i vakuum ved 50°C i 20 timer for å gi råproduktet (24,0 g) som ble omkrystallisert fra etylacetat (270 ml) for å gi tittelforbindelsen (20,7 g) som et fargeløst fast stoff.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 364.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 8,20-8,10 (1H, m), 7,45 (1H, t), 6,65 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 5,42 (1H, brt), 5,25 (1H, brs), 5,04 (1H, d), 4,15 (2H, d), 3,90-3,68 (1H, m), 3,47-3,10 (4H, m), 3,00 (2H, brt), 2,00 (2H, brd), 1,55-1,28 (11H, m).
PREPARERING 73
N-( 2- aminoetvl)- N'- ri- f2- pvridinvh- 4- Diperidinvllurea dihvdroklorid
Til en suspensjon av tert-butyl 2-[({[1 -(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etylkarbamat (preparering 72) (20,6 g, 0,0567 mol) i etylacetat (115 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt en mettet løsning av. hydrogenklorid i etylacetat (115 ml) og resulterende tykk oppslemming ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Faststoffet ble samlet ved filtrering og filterkaken ble vasket med etylacetat (2 x 50 ml) hvoretter den ble tørket i vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (21,0 g) som et hygroskopisk fargeløst faststoff; smp. 112-120°C.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 264.
<1>H-NMR (300 MHz, D20) 8: 7,92 (1H, t), 7,78 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,86 (1H, t), 4,00 (2H, brd), 3,85-3,70 (1H, m), 3,47-3,24 (4H, m), 3,18-2,95 (2H, m), 2,10-1,92 (2H, m), 1,53 (2H, brq).
PREPARERING 74
N-( 2- aminoetvl)- N'- ri-( 2- pvridinvl)- 4- piperidinvnurea
Til en suspensjon av 1-(2-pyridinyl)-3-piperidinylamin dihydroklorid (EP-A-0021973) (1,0 g, 0,0040 mol) i etylacetat (10 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (0,713 g, 0,0044 mol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter denne tiden ble trietylamin (0,40 g, 0,5 ml, 0,004 mol) deretter tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer hvoretter ytterligere N,N'-karbonyldiimidazol (0,145 g, 0,0009 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og den ble deretter tilsatt til en løsning av 1,2-diaminoetan (2,4 g, 2,7 ml, 0,04 mol) i etylacetat (3 ml) over 15 minutter sammen med ytterligere etylacetat (17 ml) og anvendt for å skylle gjennom apparaturen. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer dg~ble vasket méd mettet vandig natriumbikarbonat løsning. Lagene ble deretter separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De organiske lagene ble deretter kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert i vakuum for å gi råproduktet (0,83
g). Undersøkelse av dette råproduktet ved høy ytelse væskekromatografi-massespektroskopi og <1>H NMR, ved sammenligning med en genuin prøve av
tittelforbindelsen (som fri base, fremstilt fra N-(2-aminoetyl)-N'-[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyljurea dihydroklorid (preparering 73)), viste at tittelforbindelsen var tilstede som hoved bestanddel sammen med mindre urenheter.
LRMS (positiv atmosfærisk trykk kjemisk ionisering): m/z [MH<+>] 264.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 8,15 (1H, d), 7,44 (1H, t), 6,64 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 5,42-5,30 (2H, m), 4,15 (2H, br s), 3,90-3,70 (1H, m), 3,28-3,08 (2H, m), 3,05-2,88 (2H, m), 2,79 (2H, t), 2,07-1,85 (2H, m), 1,52-1,28 (2H, m).
FARMAKOLIGISK DATA
Forbindelsene ifølge eksemplene 1 -35 ble testet for biologisk aktivitet ved metoden beskrevet på sidene 51 og 52 og alle ble funnet å ha en IC50 på mindre enn 100 nM.
Claims (73)
1. Forbindelse, karakterisert ved formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor
R<1> er C-|-C6 alkyl substituert med 1 eller 2 substituenter som hver er uavhengig valgt fra fenyl, i det nevnte fenyl er eventuelt substituert med C1-C6 alkyl eller halogen; (A) R<2> er H, R<15> er H og X er (i) uforgrenet C2-C3 alkylen eller (ii) en gruppe med formel:
hvor W er C5-C7 sykloalkylen (B) R<15> er H og R2 og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til er pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, eller (C) R2 er H og R<15> og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl;
R3 erHog R4 er (a) pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, i det hver er eventuelt substituert med benzyl eller pyridyl, eller (b) -(C2-C6 alkylen)-R8, (c) -(Ci-C6 alkylen)-R13, eller (d) eller C3-C8 sykloalkyl;
R<5> er CH2OH eller CONR14R14;
R<8> er (i) pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl eller tetrahydroisokinolin-1-yl, i det hver er eventuelt substituert på et ringkarbonatom med CrC6 alkyl, eller (ii) NR11 R12;
R<11> er Ci-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl;
R<12> er Ci-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl;
R<13> er (a) <f>enyl eventuelt substituert med -C02H eller -(Ci-C3 alkylen)-NR14R14, eller (b) pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, hver er eventuelt substituert med benzyl;
R<14> er H eller Ci-C6 alkyl;
Y er CO.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er Ci-C6 alkyl eventuelt substituert med 1 eller 2 fenylsubstituenter, i det nevnte fenyl er eventuelt substituert med Ci-C6 alkyl eller halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er difenyletyl, bis(3-metylfenyl)etyl eller bis(3-klorfenyl)etyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er 2,2-difenyletyl, 2,2-bis(3-metylfenyl)etyl eller 2,2-bis(3-klorfenyl)etyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er 2,2-difenyletyl.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<2>erH.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av dé foregående kravene, karakterisert ved a t R15 er H.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at Xer1,2-etylen eller 1,3-propylen.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at Xer1,2-etylen.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<2>er H, R<15> er H og X er 1,2-etylen, 1,3-propylen eller en gruppe med formel:
hvor W er C5-C7 sykloalkylen.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R<2> er H, R<15> er H og X er 1,2-etylen, 1,3-propylen eller en gruppe med formel:
hvor W er C5-C7 sykloalkylen.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R2 er H, R15 er H og X er 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-sykloheksylen.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R2er H, R15er H og X er 1,2-etylen.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R15 er H og R2 og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er 3-pyrrolidinyl eller 3- eller 4-piperidinyl, i det hver er eventuelt substituert med C1-C6 alkyl.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R15er H og R<2 >og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er 3-pyrrolidinyl eller 4-piperidinyl.
16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -5, karakterisert ved at R2 og R<15> og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er 3-pyrrolidinyl eller 3- eller 4-piperidinyl, i det hver er eventuelt substituert med C1-C6 alkyl.
17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at R2 er H og R15 og X, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er 3-pyrrolidinyl eller 4-piperidinyl.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<3>erH.
19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R<4> er piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, i det hver er eventuelt substituert med benzyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl eller pyridin-4-yl, nevnte pyridin-2-yl, pyridin-3-yl og pyridin-4-yl er hver eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl, d-C6 alkoksy, C3-C8 sykloalkoksy, hydroksy, okso eller
halogen.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at R4 er piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl, hver substituert med benzyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl eller pyridin-4-yl.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at R4 er piperidin-4-yl substituert med pyridin-2-yl.
22. Forbindelse ifølge krav 21,karakterisert ved at R4 er 1 -(pyridin-2-yl)piperidin-4-yl.
23. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved at R<4>er-(C2-C6alkylen)-R<8>.
24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R4 er -CH2CH2R<8>.
25. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved at R<4>er-(Ci-C6alkylen)-R<13.>
26. Forbindelse ifølge krav 25, karakterisert ved at R4 er -CH2R<13 >eller-CH2CH2R<13>.
27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved at R<4>er C3-C8sykloalkyl.
28. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R<4> er sykloheksyl.
29. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R5 er -CH2OH eller -CONHfd-Ce alkyl).
30. Forbindelse ifølge krav 29, karakterisert ved at R5 er - CONHCH2CH3.
31. Forbindelse ifølge krav 23 eller 24, karakterisert ved at R<8> er (i) azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl,
homopiperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl eller tetrahydroisokinolin-1-yl, i det hver er eventuelt substituert på et ringkarbonatom med C1-C6 alkyl og nevnte piperazin-1-yl og homopiperazin-1-yl er eventuelt substituert på ringnitrogenatomet som ikke er koblet til C2-C6 alkylengruppen med Ci-C6 alkyl ellre (ii) er NR11 R12.
32. Forbindelse ifølge krav 31, karakterisert ved at R<8> er piperidin-1-yl eller tetrahydroisokinolin-1-yl i det hver er eventuelt substituert på et ringkarbonatom med C1-C6 alkyl.
33. Forbindelse ifølge krav 32, karakterisert ved at R<8> er piperidin-1-yl, 4-isopropylpiperidin-1-yl eller tetrahydroisokinolin-1-yl.
34. Forbindelse ifølge krav 31, karakterisert ved at R<8>erNR<11>R12 hvor NR11 R12 er N(CrC6 alkyl)2, N(Ci-C6 alkyl)(C3-C8 sykloalkyl) eller N(CrC6 alkyl)(benzyl).
35. Forbindelse ifølge krav 34, karakterisert ved at NR11 R12 er N,N-diisopropylamino, N,N-di-n-butylamino, N-syklopentyl-N-isopropylamino, N-sykloheksyl-N-isopropylamino eller N-benzyl-N-isopropylamino.
36. Forbindelse ifølge krav 31,karakterisert ved at R<11> er H eller C1-C6 alkyl og R<12> er H, Ci-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl.
37. Forbindelse ifølge krav 36, karakterisert ved at R<11> er Ci-C6 alkyl og R<12> er C1-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl.
38. Forbindelse ifølge krav 37, karakterisert ved at R<11> er isopropyl eller n-butyl og R<12> er isopropyl, n-butyl, syklopentyl, sykloheksyl eller benzyl.
39. Forbindelse ifølge krav 25 eller 26, karakterisert ved at R<13> er enten fenyl eventuelt substituert med -(C1-C3 alkylen)-NR<14>R<14> eller -CO2H, eller piperidin-2-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl i det hver er eventuelt substituert med benzyl.
40. Forbindelse ifølge krav 39, karakterisert ved at R<13> er fenyl, 4-(N.N-dietylamino)metylfenyl, 4-karboksyfenyl eller 1-benzylpiperidin-4-yl.
41. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved atYerCO.
42. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at
43. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purin-2-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
44. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R)4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3I4-dihydroksytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-yl)karbonyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-amino)metyl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
45. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient, et fortynningsmiddel eller en bærer.
46. Forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, k a rakterisert ved at den er for anvendelse som et medikament.
47. Forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, k a rakterisert ved at den er for anvendelse som en A2a reseptor agonist.
48. Forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, k a rakterisert ved at den er for anvendelse som et anti-inflammatorisk middel.
49. Forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av respiratorisk sykdom.
50. Forbindelse ifølge krav 49, karakterisert ved at sykdommen er valgt fra gruppen bestående av respiratorisk distress syndrom hos voksne (ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, bronkie ektase, kronisk sinusitt og rinitt.
51. Forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, karakterisert ved at den er for anvendelse ved behandling av septisk sjokk, ereksjonsfeilfunksjon hos menn, hankjønnsfaktor infertilitet, hunkjønnsfaktor infertilitet, hypertensjon, slag, epilepsi, cerebral ischemi, perifer vaskulær sykdom, post ischemisk reperfusjonsskade, diabetes, revmatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis, dermatitt, allergisk dermatitt, eksem, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, Heliobacter pylori gastritt, ikke-Heliobacter pylori gastritt, ikke-steroidal anti-inflammatorisk medikament indusert skade på mage-tarm kanalen eller en psykotisk forstyrrelse eller for leging av sår.
52. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, for fremstilling av et medikament med A2a reseptoragonist aktivitet.
53. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, for fremstilling av et anti-inflammatorisk middel.
54. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, for fremstilling av et medikament for behandling av en respiratorisk sykdom.
55. Anvendelse ifølge krav 54, hvor sykdommen er valgt fra gruppen bestående av respiratorisk distress syndrom (ARDS) hos voksne, bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, bronkiektasis, kronisk sinusitt og rinitt.
56. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 og 45, for fremstilling av et medikament for behandling av septisk sjokk, ereksjonsfeilfunksjon hos hankjønn, hankjønnsfaktor infertilitet, hunkjønnsfaktor infertilitet, hypertensjon, slag, epilepsi, cerebral ischemi, perifer vaskulær sykdom, post ischemisk reperfusjonsskade, diabetes, revmatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis, dermatitt, allergisk dermatitt, eksem, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, Heliobacter pylori gastritt, ikke-Heliobacter pylori gastritt, ikke-steroidal anti-inflammatorisk medikament indusert skade på mage-tarm kanalen eller en psykotisk forstyrrelse eller for leging av sår.
57. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter (a) for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er CO og R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse ifølge formel:
med en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<1> er en avspaltbar gruppe; eller (b) aminokarbonyleringsreaksjon av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<3> er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse ifølge formel:
hvor R<1>, R2, R3, R4, R<5>, R<15>, X og Y er som definert i krav 1, i nærvær av et karbonmonoksid og en koblingskatalysator; eller (c) avbeskyttelse av en forbindelse ifølge formel:
hvor R21 og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, R<5A> er CH2OH, CH2OR23 eller CONR14R14, R23 er en beskyttelsesgruppe og R<1>, R<2>, R3, R4, R<14>, R<15>, X og Y er som definert i krav 1, i det beskyttelsesgruppen(ene) blir fjernet sammen, separat eller i en hvilke som helst kombinasjon;
eller (d) for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er CS og R1, R2, R3, R<4>, R5, R1<5> og X er som i definert i krav 1, omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<5>/Z<6> er en avspaltbar gruppe, med et amin ifølge formel formel:
eller (e) for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er S02 og R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<7> er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse ifølge formel (II) som definert i del (a); eller (f) for fremstilling av én forbindelse ifølge formel (I) hvor Y er C=N(CN) og R<1>, R<2>, R3, R4, R<5>, R<15> og X er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor Z<8>/Z<9> er en avspaltbar gruppe, med et amin ifølge formel:
eller (g) omsetning av en forbindelse ifølge formel:
hvor R<18> er en ester-dannende gruppe, med et amin ifølge formel:
hvor R<1>, R2, R3, R4, R<5>, R<15>, X og Y er som definert i krav 1 : i det hvilke som helst av nevnte fremgangsmåter er eventuelt etterfulgt av omdanning av en forbindelse ifølge formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
58. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R1, R2, R<5>, R<15> og X er som definert i krav 1.
59. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R5 er <C>ONR14R<14>, R<18> er en ester-dannende gruppe og R<1> og R<14> er som definert i krav 1.
60. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R<21> og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, R<5A> er CH2OH, CH2OR<23> eller CONR<1>4R14, R23 er en beskyttelsesgruppe og R<1>, R<2>, R<3>, R<14>, R<15>, X og Y er som definert i krav 1.
61. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R<1>, R2, R3, R4, R<15>, X og Y er som definert i krav 1.
62. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R<24> er en beskyttelsesgruppe og R1, R2, R3, R<4>, R<15>, X og Y er som definert i krav 1.
63. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R<24> er en beskyttelsesgruppe og R1, R<2>, R<15> og X er som definert i krav 1.
64. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R<18> er en ester-dannened gruppe, R<21> og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, og R1 er som definert i krav 1.
65. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R18 er en ester-dannende gruppe, R21 og R22 er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, og R<1> og R<14> er som definert i krav 1.
66. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R21 og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe og R<1> og R<14> er som definert i krav 1.
67. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R<18> er en ester-dannende gruppe og R<1> er som definert i krav 1.
68. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R21 og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe R<1>, R2, R3, R<4>, R<15>, X og Y er som definert i krav 1.
69. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R<21> og R<22> er enten hver en beskyttelsesgruppe, eller, tatt sammen, er en beskyttelsesgruppe, og R<1>, R<2>, R3, R4, R<15>, X og Y er som definert i krav 1.
70. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor Z5/Z<6> er en avspaltbar gruppe og R1, R<2>, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1.
71. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor Z8/Z<9> er en avspaltbar gruppe og R1, R<2>, R5, R1<5> og X er som definert i krav 1.
72. Forbindelse, karakterisert ved at den er etyl 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat; etyl 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloksy)-5-[(acetyloksy)metyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat; etyl 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat;
etyl 9-8(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroksymetyl)-2I2-dimetyltetrahydrofuro[3I4-
d][1,3]dioksol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat; (3aS)4S)6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-(etoksykarbonyl)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksylsyre;
etyl 9-{(3aR>4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylat;
9-{(3aR,4R)6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2dimetyltetrahydrofuro[3I4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboksylsyre;
9-{(3aR,4R)6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purin-2-karboksamid; tert-butyl 2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etylkarbamat; N-(2-aminoetyl)-N'-[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]urea dihydroklorid eller N-(2-aminoetyl)-N'-[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]urea.
73. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor
R<1> er H, C1-C6 alkyl eller fluorenyl, i det nevnte CrC6 alkyl er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra fenyl og naftyl, i det nevnte fenyl og naftyl er eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen eller cyano;
R<2> er H eller Ci-C6 alkyl;
enten R<3> og R<4> tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til er azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperidinyl eller homopiperazinyl, i det hver er eventuelt substituert på et ringnitrogen eller karbonatom med C1-C6 alkyl eller C3-C8 sykloalkyl og eventuelt substituert på et ringkarbonatom som ikke er ved siden av et ringnitrogenatom med -NR<6>R<7>,
eller, R<3> er H, Ci-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl og R4 er (a) azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, homopiperidin-3-yl eller homopiperidin-4-yl, i det hver er eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl, fenyl, benzyl eller het, eller (b) -(C2-C6 alkylen)-R8, eller (c) -(d-Ce alkylen)-R13;
R5 er CH2OH eller CONR14R14;
R6 og R<7> er enten hver uavhengig H eller C1-C6 alkyl eller, tatt sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, er azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, nevnte azetidinyl, pyrrolidinyl og piperidinyl er eventuelt substituert med C1-C6 alkyl;
R<8> er (i) azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl, homopiperidin-1-yl, homopiperazin-1-yl ellet tetrahydroisokinolin-1-yl, hver er eventuelt substituert på et ringkarbonatom med C1-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl, fenyl, Ci-C6 alkoksy-(Ci-C6)-alkyl, R<9>R<9>N-(Ci-C6)-alkyl, fluor-(C1-C6)-alkyl, -CONR<9>R<9>, - COOR<9> eller C2-C5 alkanoyl og eventuelt substituert på et ringkarbonatom som ikke er ved siden av et ringnitrogenatom med fluor-(Ci-C6)-alkoksy, halogen, -OR<9>, cyano, -S(0)mR<10>, -NR<9>R<9>, -S02NR<9>R<9>, -NR<9>COR<10> eller -NR<9>S02R<1>°, og nevnte piperazin-1-yl og homopiperazin-1-yl er eventuelt substituert på ringnitrogenatomet som ikke er koblet til C2-C6 alkylengruppen med CrC6 alkyl, fenyl, C1-C6 alkoksy-
(C2-C6)^alkyl, R<9>R<9>N-(C2-C6)-alkyl, fluor-(Ci-C6)-alkyl, C2-C5 alkanoyl, -COOR<10>, C3-C8 sykloalkyl, -S02R<10>, -S02NR<9>R<9> eller-CONR<9>R9 eller (ii) NR<11>R12;
R<9> er H, d-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller fenyl;
R<10> er Ci-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller fenyl;
R11 er H, Ci-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl eller benzyl;
R<12> er H, d-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl, fenyl, benzyl, fluor-(d-C6)-alkyl, - CONR<9>R<9>, -COOR10, C2-C5 alkanoyl eller-S02NR<9>R<9>;
R<13> er fenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl eller pyridin-4-yl, i det hver er eventuelt substituert med Ci-C6 alkyl, d-C6 alkoksy, halogen eller cyano;
R<14> er H eller C1-C6 alkyl eventuelt substituert med syklopropyl;
R1<5> er H eller d-C6 alkyl;
m er 0,1 eller 2;
X er uforgrenet C2-C3 alkylen eventuelt substituert med Ci-C6 alkyl eller C3-C8 sykloalkyl;
Y er CO, CS, S02 eller C=N(CN); og
"het" anvendt i definisjonen av R<4> er en C-koblet, 4- til 6-leddet ring, heterosyklisk gruppe som har enten fra 1 til 4 ringnitrogenheteroatomer eller 1 eller 2 nitrogenringheteroatomer og 1 oksygen eller 1 svovelring heteroatom, eventuelt substituert med Ci-C6 alkyl, C3-C8 sykloalkyl, d-C6 alkoksy, C3-C8 sykloalkoksy, hydroksy, okso eller halogen.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0014048A GB0014048D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-06-06 | Purine derivatives |
GB0018246A GB0018246D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-25 | Purine derivatives |
GB0024920A GB0024920D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-10-11 | Purine derivatives |
PCT/IB2001/000973 WO2001094368A1 (en) | 2000-06-06 | 2001-06-05 | 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20025821D0 NO20025821D0 (no) | 2002-12-04 |
NO20025821L NO20025821L (no) | 2003-02-04 |
NO324426B1 true NO324426B1 (no) | 2007-10-08 |
Family
ID=27255754
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20025821A NO324426B1 (no) | 2000-06-06 | 2002-12-04 | 2-aminokarbonyl-9H-purinderivater, samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk sammensetning |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1292604B1 (no) |
JP (2) | JP4129176B2 (no) |
KR (1) | KR100484704B1 (no) |
CN (1) | CN1249074C (no) |
AR (1) | AR030289A1 (no) |
AT (1) | ATE431356T1 (no) |
AU (2) | AU6053701A (no) |
BG (1) | BG107216A (no) |
BR (1) | BR0111263A (no) |
CA (1) | CA2414018C (no) |
CU (1) | CU23240B7 (no) |
CZ (1) | CZ20023875A3 (no) |
DE (1) | DE60138702D1 (no) |
DK (1) | DK1292604T3 (no) |
DZ (1) | DZ3439A1 (no) |
EA (1) | EA004983B1 (no) |
EE (1) | EE200200678A (no) |
ES (1) | ES2324816T3 (no) |
GC (1) | GC0000287A (no) |
HK (2) | HK1054042A1 (no) |
HR (1) | HRP20020960A2 (no) |
HU (1) | HUP0301330A3 (no) |
IL (2) | IL152783A0 (no) |
IS (1) | IS6599A (no) |
MA (1) | MA26910A1 (no) |
MX (1) | MXPA02012033A (no) |
NO (1) | NO324426B1 (no) |
NZ (1) | NZ522184A (no) |
OA (1) | OA12279A (no) |
PA (1) | PA8518801A1 (no) |
PL (1) | PL360435A1 (no) |
SK (1) | SK16752002A3 (no) |
TW (1) | TWI227240B (no) |
WO (1) | WO2001094368A1 (no) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7378400B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
TWI227240B (en) * | 2000-06-06 | 2005-02-01 | Pfizer | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
SG176313A1 (en) | 2001-10-01 | 2011-12-29 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
GB0129273D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Crystalline drug form |
GB0129270D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
US6974803B2 (en) | 2001-12-06 | 2005-12-13 | Pfizer Inc | Pharmaceutical combination |
WO2003086408A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases |
US7067509B2 (en) | 2003-03-07 | 2006-06-27 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto |
US20060178403A1 (en) * | 2003-03-07 | 2006-08-10 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto |
TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1685135B1 (en) | 2003-10-21 | 2010-05-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | TETRAHYDRO-FURO[3,4-d]DIOXOLE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR INHIBITING PLATELET AGGREGATION |
US7749981B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
US7335648B2 (en) | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
GB2422782A (en) | 2003-10-21 | 2006-08-09 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Non-nucleotide compositions and method for treating pain |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2576826C (en) | 2004-08-02 | 2014-09-30 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
WO2006023272A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
GT200500281A (es) * | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007045477A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Human antibodies against il-13 and therapeutic uses |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE549337T1 (de) | 2006-04-21 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten |
AU2007302263A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors |
WO2008052734A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
PT2231642E (pt) | 2008-01-11 | 2014-03-12 | Novartis Ag | Pirimidinas como inibidores de quinase |
NZ600238A (en) | 2008-06-19 | 2014-04-30 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclic compound and use thereof |
WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
JP2012528140A (ja) | 2009-05-29 | 2012-11-12 | ファイザー・リミテッド | 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
CN105078978A (zh) | 2009-08-17 | 2015-11-25 | 因特利凯公司 | 杂环化合物及其用途 |
WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
CA2828219A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1121372B1 (en) * | 1998-10-16 | 2006-06-28 | Pfizer Limited | Adenine derivatives |
GB9913932D0 (en) * | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
TWI227240B (en) * | 2000-06-06 | 2005-02-01 | Pfizer | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
-
2001
- 2001-05-31 TW TW090113146A patent/TWI227240B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-04 AR ARP010102656A patent/AR030289A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-05 AU AU6053701A patent/AU6053701A/xx active Pending
- 2001-06-05 CN CNB018108024A patent/CN1249074C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 NZ NZ522184A patent/NZ522184A/en unknown
- 2001-06-05 AU AU2001260537A patent/AU2001260537B2/en not_active Ceased
- 2001-06-05 JP JP2002501916A patent/JP4129176B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 BR BR0111263-5A patent/BR0111263A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 CZ CZ20023875A patent/CZ20023875A3/cs unknown
- 2001-06-05 AT AT01934242T patent/ATE431356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 EE EEP200200678A patent/EE200200678A/xx unknown
- 2001-06-05 MX MXPA02012033A patent/MXPA02012033A/es active IP Right Grant
- 2001-06-05 DZ DZ013439A patent/DZ3439A1/fr active
- 2001-06-05 EP EP01934242A patent/EP1292604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 KR KR10-2002-7016606A patent/KR100484704B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 OA OA1200200363A patent/OA12279A/en unknown
- 2001-06-05 CA CA002414018A patent/CA2414018C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 HU HU0301330A patent/HUP0301330A3/hu unknown
- 2001-06-05 DE DE60138702T patent/DE60138702D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 EA EA200201179A patent/EA004983B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 ES ES01934242T patent/ES2324816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 PL PL36043501A patent/PL360435A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-05 WO PCT/IB2001/000973 patent/WO2001094368A1/en active Application Filing
- 2001-06-05 SK SK1675-2002A patent/SK16752002A3/sk unknown
- 2001-06-05 IL IL15278301A patent/IL152783A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-05 GC GCP20011415 patent/GC0000287A/en active
- 2001-06-05 DK DK01934242T patent/DK1292604T3/da active
- 2001-06-06 PA PA20018518801A patent/PA8518801A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-23 BG BG107216A patent/BG107216A/bg unknown
- 2002-10-29 IS IS6599A patent/IS6599A/is unknown
- 2002-11-26 CU CU20020281A patent/CU23240B7/es not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 MA MA26930A patent/MA26910A1/fr unknown
- 2002-12-04 NO NO20025821A patent/NO324426B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-05 HR HR20020960A patent/HRP20020960A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-05 HK HK03106312A patent/HK1054042A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-05 HK HK06109837A patent/HK1089447A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-21 IL IL184144A patent/IL184144A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-15 JP JP2008005804A patent/JP2008150383A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO324426B1 (no) | 2-aminokarbonyl-9H-purinderivater, samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk sammensetning | |
US20060122145A1 (en) | 2-Aminocarbonyl-9H-purine derivatives | |
DE60119492T2 (de) | Purinderivate | |
AU2001260537A1 (en) | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives | |
AU764106B2 (en) | Purine derivatives | |
US6350735B1 (en) | Purine derivatives | |
US6448236B1 (en) | Purine derivatives | |
KR20030036248A (ko) | 푸린 유도체 | |
IL152783A (en) | 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |