HU197747B - Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU197747B
HU197747B HU853956A HU395685A HU197747B HU 197747 B HU197747 B HU 197747B HU 853956 A HU853956 A HU 853956A HU 395685 A HU395685 A HU 395685A HU 197747 B HU197747 B HU 197747B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
preparation
priority
thienyl
starting materials
Prior art date
Application number
HU853956A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40131A (en
Inventor
C Jagadish Sircar
W Garry Pinter
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/767,202 external-priority patent/US4772606A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HUT40131A publication Critical patent/HUT40131A/hu
Publication of HU197747B publication Critical patent/HU197747B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A századforduló óta ismert 8-amino-guanidinról R. Parks és munkatársai leírták, hogy gátolják a purin nukleozid foszforiláz (PNP) enzimet (Biochem. Pharmacol. 31, 163(1982).
A 9-(2-furfuril)-guanin ismert vegyület (J. Am. Chem. Soc. 81, 3046 (1959)), melynek hatásosságáról nem írnak. A találmány tárgyát új purinszármazékok, különösen 9-heteroaril-guaninok képezik, melyeknek PNP-gátló hatása nem nyilvánvaló a szokásosan képzett szakember előtt.
A 8-amino-9-bejrzil-guanin megbeszélés tárgyát képezte (16th Annual Graduate Student Meeting in Medicinái Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan). A megtárgyalt 8-amino-9-benzil-guanin szintézise vagy biológiai aktivitása alapján azonban nem lehet a találmány szerinti vegyületekre közvetlenül következtetni.
Találmányunk különböző új eljárásait veszik figyelembe Ji-Wang Chern és munkatársai közleményükben („A Convenient Synthesis of 2-N-methoxy-carbonyl-amino-oxazolo [5,4-d] pyrimidines, J. Hét. Chem. 21, 1245—1246 (1984)). Hasonló szintézist írnak le S. Ram és munkatársai („A Synthesis of Carbamic acid [Imidazo-Heteroaromatic] -Methyl Ester Derivatives Using Methoxycarbonyl Isothiocyanato”, Heterocycles 22, 1789—1790 (1984)), melyben metoxi-karbonil-izotiocianátot használnak o-diamino-pirimidin-származékok gyűrűzárásához és így a 8-helyzetben metoxi-karbonil-amino-funkcionalítást tartalmazó purinszármazékokat kapnak. E két szintézis mechanizmusát tárgyalják Ji-Wang Chern és munkatársai („The Növel Ring Opening of an Oxazolo [5,4-d] Pyrimidine and Subsequent Rearrangement to Form an Imidazo [4,5-d] Pyrimidine, Heterocycles 22, 2439—2441 (1984)).
Egyik közlemény sem írja le a reakciókörülményeket vagy az Ar szubsztituens heteroaril- vagy szubsztituált heteroarilcsoport jelentését, melyet a találmány szerinti új eljárással előállított I általános képletre az alábbiakban meghatározunk. Vagyis a III, II és I általános képletű új vegyületekre alább megadott megfelelő Ar csoportok heteroarilvagy szubsztituált heteroaril-jelentését, sem ezek nyilvánvaló variánsait a fenti irodalmi hivatkozások nem tartalmazzák.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport;
R2 jelentése -NH2 csoport vagy
-NHCORg általános képletű csoport;
R3 hidrogénatom, brómatom vagy
-NHR általános képletű csoport, melyben
R hidrogénatomot vagy -COOR6 általános képletű csoportot je2 lent, ahol R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;
n =1;
m =θ vagy 1;
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, és
Ar jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, benzo [b] tien-3-il vagy 3-piridil-csoport, vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására.
A találmány körébe tartozik azon gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként valamely I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt. Ezek a készítmények autoimmun betegségek, mint izületi gyulladás, általános lupus erythematosus, gyulladásos bélbetegségek, sclerosis multiplex, fiatalkori cukorbaj, továbbá transzplantáció, vírusos fertőzések és rák kezelésére alkalmasak, az I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó egységdózis-íormát beadva a betegeknek. Az alkalmazott mennyiség tehát az autoimmun betegségek kezeléséhez szükséges hatásos mennyiség. A szokásosan képzett orvos a kezelést természetesen a hatásosnál kisebb mennyiséggel kezdi el és a kívánt hatás eléréséig növeli a dózist, ügyelve arra, hogy a toxikusnál kisebb mennyiséget alkalmazzon.
A találmány szerinti eljárásban kapott következő köztitermékek újak:
(1) a III általános képletű vegyület, ahol R4, R5, R6, n, m és Ar jelentése az I általános képletnél megadott;
(2) a II általános képletű vegyület, ahol R6, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti;
és (3) a IV általános képletü vegyület, ahol n, m, R4, R5 és Ár jelentése a fenti.
A találmány szerinti új eljárások a következők:
(A) Üj eljárás olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol
R, jelentése -OH vagy -SH csoport;
R2 jelentése -NH2 csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, -NHR vagy
-NHCOOR6 általános képletű csoport, ahol R és R6 jelentése megadott, és n, m, R4, R5 és Ar jelentése is megadott. Az eljárás szerint egy III általános képletű vegyületet — ahol R6, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — melegítünk, és a kapott vegyületet, amelyben R,-OH csoportot és R3-NHCOOR6 általános képletű csoportot jelent, kívánt esetben önmagában ismert módon olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R, -SH csoportot és R3 -NH2 csoportot jelent.
A fenti eljárás különösen alkalmas 8-amino-9- [ (2-tienil) -metil] -guanin előállítására.
(B) Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R, hidroxilcsoport, R2, R4,
-2197747
R5, m, n és Ar jelentése a megadott, és R3 hidrogénatom — előállítására, az eljárás szerint egy IV általános képletű vegyületet — a képletben R4, R5, R6, n, m és Ar a megadott jelentésű — melegítés közben hangyasavval és formamiddal reagáltatunk; és — kívánt esetben — a kapott vegyületet, amelyben R, jelentése -OH csoport, önmagában ismert módon olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R, jelentése -SH csoport.
(C) Eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése -OH csoport, R3 brómatom és R2, R4, R5, n, m és Ar a megadott jelentésű; az eljárás szerint egy V általános képletű vegyületet — R2, R4, R5, Rg, n, m és Ár a megadott jelentésű — N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk szerves oldószerben.
(D) Eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, hidroxilcsoport,
R3 -NH2 csoport, és
R,, R2, R4, R5, m, n és Ar jelentése a megadott; az eljárás szerint egy VI általános képletű vegyületet — ahol R2, R4, R5, R6, n, m és Ar jelentése a megadott — melegítés közben hidrazinnal reagáltatunk, és — kívánt esetben — a kapott vegyületet, amelyben R, jelentése hidroxilcsoport, ismert eljárásokkal olyan vegyületté alakítjuk át, ahol R, -SH csoportot jelent.
Kívánt esetben az A)-D) eljárásokkal kapott vegyületek bármelyikét önmagában ismert módon savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A III általános képletű vegyületeket — ahol R6, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol R6, n, m, R4, R5 és Ár jelentése a fenti — kapcsoló reagenssel hozunk érintkezésbe oldószer jelenlétében és így a III általános képletű vegyülethez jutunk.
Az eljárásban kapcsoló reagensként előnyösen Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet használunk. Előnyös oldószer a vízmentes dimetil-formamid.
A II általános képletű vegyületeket — ahol R6, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — vízmentes metanolban vízmentes HCl-dal visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet meglúgosítva és (rövidszénláncú) alkoxi-ka rbonil-izotiocianáttal kezelve a II általános képletű vegyületet kapjuk.
A IV általános képletű vegyületeket — ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy az (1) műveletben 2-amino-6-klór-4-pirimidinolt metoxi-etanolban aril-alkil-aminnal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében;
a (2) műveletben az (1) művelet termékét vizes nátrium-nitrit-oldattal kezeljük, a (3) műveletben a (2) művelet termékét nátrium-ditionittal redukáljuk formamidban és 90% hangyasavban és így IV általános képletű vegyületet kapunk.
Bizonyos körülmények között szükséges, hogy a fenti köztitermékek nitrogén- vagy oxigénatomját a fenti eljárások alatt alkalmas, ismert védőcsoportokkal megvédjűk. Az ilyen nitrogén- és oxigén-védőcsoportok bevitele és eltávolítása jól ismert a szerves kémiában (lásd például: (1) „Pretective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie szerk., 43ff és 95ff oldal; (2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry 3, 191 — 281 (1963); (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry 3, 159—190 (1963); és (4) J.F.W. McOmie, Chem. Ind.603, (1979)).
Alkalmas oxigén-védőcsoport például a benzil-, terc-butil-dimetil-szilil-. metil-, izopropil-, etil-, terc-butil-. etoxi-etil-csoport és hasonlók. Az N-H kötést tartalmazó részt az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyes leírt műveleteknél meg kell védeni. Alkalmas nitrogén-védőcsoport a benzil-, trifenil-metil-, trialkil-szili 1-, triklór-etil-karbamát-, triklór-etoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbamát-csoport és hasonlók.
Bizonyos körülmények között két különböző oxigénatomot eltérő védőcsoportokkal kell megvédeni, hogy egyiküket szelektíven eltávolíthassuk, másikuk pedig a helyén maradjon. Ilyen módon használható a benzilés a terc-butil-dimetil-szilil-c.sonort: az egyik eltávolítható a másik jelenlétében, éspedig a benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel, és a terc-butil-dimetil-szilil-csoport például tetram-butil-ammónium-fluoriddal való reagálíatás útján.
A szerves kémiában járatos szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek előállítására leírt eljárásban védőcsoportokat kell alkalmazni; így a megfelelő vééőcsoportok használata szükségszerűen bennefoglaltatik a reakcióvázlatok folyamataiban, akkor is, ha nincsenek kifejezetten feltüntetve.
A leírt reakciók termékeit szokványos úton, mint extrakcióval, desztillációval, kromatográfiával és hasonlókkal izoláljuk.
A találmány szerinti vegyületek hidratált vagy szolvatált formában is lehetnek.
A fenti új eljárások közül azok, amelyek olyan I általános képletű vegyületet eredményeznek, ahol R, hidroxilcsoportot és R3 -NHCOORg általános képletű csoportot jelent, ahol R6 jelentése megadott, egy edényben végrehajthatók.
Ezenfelül maga a (rövidszénláncú) alkoxi-karbonil-izotiocianát a II általános képletű vegyület előállítási eljárásában közvetlenül alkalmazható, vagy in situ állíthatjuk elő kálium-tiocianátot acetonban szuszpendálva és a szuszpenzióhoz metil-klór-formiátot adva; ezután a keveréket visszafolyatás közben forraljuk az I általános képletű vegyület meglúgosított hidrokloridsója jelenlétében.
-3197747
Az I általános képletű vegyületek és a II és IV általános képletű közbenső termékek tautomer formában létezhetnek, mint purinok és guaninok, a mellékelt ábra szerint, Mindkét forma részét képezi a találmánynak és a leírásban nem különböztetjük meg őket.
Az „I—4 szénatomos alkilcsoport meghatározás legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-. szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelent. Az „1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport terminális hidroxilcsoportot viselő hasonló szénhidrogéncsoportot jelöl.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók szervetlen savakból, mint sósavból, kénsavból és hasonlókból, valamint szerves savakból, mint metánszulfonsavból, toluolszulfonsavból, borkősavból és hasonlókból származnak. E sók szintén ismert módszerekkel állíthatók elő.
A találmány előnyben részesített kivitelét az olyan I általános képletű vegyület képezi, ahol
R, jelentése -OH vagy -SH csoport,
R2 jelentése -NH2 csoport,
R3 jelentése hidrogén-, brómatom vagy
-NH2 csoport, n =1, m =0 vagy 1,
R4 és R5 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú hidroxilcsoportot jelent, és
Ar jelentése a már megadott, és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
A találmány másik előnyös kivitelét olyan
I általános képletű vegyület képezi, ahol R, jelentése -OH csoport,
R2 jelentése -NH2 csoport,
R3 jelentése H-, Br-atom vagy -NH2 csoport, n = 1, m - 1, és
Ar jelentése a már megadott és e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
A találmány sajátos kivitelei közé tartoznak az alábbi vegyületek:
9- [(3-piridil)-metil] -guanin,
9-(2-tienil)-guanin,
9- [ (2-piridi 1) -metil] -guanin,
9- [ (5-etil-2-tienil) -metil] -guanin,
8-bróm-9- (2-tienil-metil) -guanin,
8-bróm-9- (5-etil-2-tienil) -guanin, 8-bróm-9-(2-furfuril) -guanin,
8-bróm-9- [ (3-piridil)-metil] -guanin, 8-amino-9- (5-etil-2-tienil) -guanin,
8-amino-9- (2-tienil-metiI)-guanin és 8-amino- [9- (3-piridil)-metil] -guanin.
Legelőnyösebb vegyület a 8-amino-9-(2 -tienil-metil)-guanin.
A 8-brómvegyületek nemcsak farmako(ógíailag hasznosak, hanem a találmány sze4 rinti egyes vegyületek előállításához köztitermékekként is használhatók.
Az I általános képletű vegyületeknek a B,
A. és/vagy C. eljárással való előállítását az 1 2. illetve 3. reakcióvázlat szemlélteti.
Általában előnyben részesítjük az A. eljárást.
B. eljárás
Az 1. reakcióvázlat 8 általános képletű vegyületei kiindulóanyagokként is használhatók és a 2 képletű 2-amino-6-klór-4-hidroxi -5-nitro-pirimidin (leírása: J. Chem. Soc. 4186, 1962) 3 általános képletű alkalmas heteroaril-alkil-aminnal való reagáltatása útján állíthatók elő szerves bázis jelenlétében, magasabb hőmérsékleten. A keletkezett 4 általános képletű vegyületet azután nátrivm-ditionittal és hangyasavval kezeljük, majd a kezelést hangyasavval és formamiddal folytatjuk magasabb hőmérsékleten, és így a 8 általános képletű vegyületet kapjuk.
A 8 általános képletű kiindulóanyagot
C.W. Noelland, R.K. Robins [J. Med. Chem. 5, 558 (1962)] módosított eljárásával előállíthatjuk az 5 általános képletű vegyületből kiindulva, melyet 3 általános képletű alkalmas heteroaril-alkil-aminnal, majd salétromsavval reagáltatunk és így 6 általános képletű
5-nitrozo-pirimidint kapunk; az utóbbit redukáljuk és gyűrűzárást végzünk benne nátrium-ditionit, hangyasav és formamid segítségével, a fent leírtak szerint.
A 3 általános képletű heteroaril-alkil-aminok kereskedelmileg beszerezhetők vagy ismert módszerekkel előállíthatok.
A 8 általános képletű vegyületet ecetsavban, dimetil-formamidban vagy metanolban N-bróm-szukcinimiddel kezelve la általános képletű vegyületet kapunk, melyet hidrazin-hidráttal kezelve hidrazinszármazékot vagy közvetlenül az 1b’ általános képletű 8-amino-származékot állítjuk elő. A 8-brómvegyűlet hidrazinnal való reagáltatása nem vezet feltétlenül a 8-aminovegyülethez. így ha a 8-hidrazinvegyületet kapjuk, azt tovább reagáltatjuk Raney-nikkellel a redukció teljessé tétele és a kívánt 8-aminovegyület előállítása céljából. Az lb’ általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal tovább alakíthatók az Id általános képletű vegyület R6 szubsztituensének bevitele céljából.
A találmány szerinti eljárások — amint a 2. reakcióvázlat mutatja — általában a következők.
Egy 2-amino-6-klór-4-pirimidinolt — amely monohidrát formájú is lehet — metoxi-etanolban szuszpendálunk fölös mennyiségű amin vagy szerves bázis, mint trietil - amin jelenlétében. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk a XXX általános képletű vegyületet — ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott — és előnyösen a szuszpenzió visszafolyási hőmérsékletéig melegítjük. A visszafolyatást addig folytatjuk, amíg vékonyréteg-kromatográfiával, például 20% metanolt tartalmazó metilén-klorid eluenst használva a XX általános
-4197747 képletű vegyület — ahol n, m, R4, Rs és Ar jelentése megadott — teljes képződése mutatható ki.
A XX általános képletű vegyületet tartalmazó reakciókeveréket azután vízzel hígítjuk és nátrium-nitrittel kezeljük ecetsav jelenlétében. A nitrites kezelés hatására X általános képletű nitrozovegyületet — ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott — kapunk, amit színváltozás és csapadékképződés jelez. A kezelést szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A X általános képletű vegyületet tartalmazó reakciókeveréket ezután nátrium-ditionittal hozzuk érintkezésbe oldószerelegyben, mint formamid és hangyasav elegyében, 60— 90°C, előnyösen 70—80°C hőmérsékleten. A hőmérsékletet ezután az oldószerelegy forráspontjáig emeljük, mintegy 130—140°C-ra melegítjük legfeljebb 1 óráig, előnyösen legalább 20 percig, vagy a fent leírt, nitrozovegyületet tartalmazó keverék színének eltűnéséig és szervetlen só kiválásáig. E reakció terméke a IV általános képletű vegyület, ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott.
Ezután a IV általános képletű vegyületet szárítjuk és vízmentes oldószerben, mint metanolban, etanolbnan vagy hasonlóban szuszpendáljuk. A szuszpenziót vízmentes savval, mint HCl-dal kzelve IVa általános képletű savaddíciós sót kapunk, ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott, vagy a kezeléshez használt savnak megfelelő sót.
A IVa általános képletű sót tömény ammónium-hidroxid-oldat és 97% hidrazin keverékével meglúgosítva IVb általános képletű bázist kapunk, ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott. A bázis bomlékony, szárítását például vákuumban foszfor-pentaoxid felett végezzük.
A száraz IVb általános képletű szabad bázist ReOOCNCS általános képletű vegyület oldatához adjuk, ahol R6 jelentése megadott. Az R6OOCNCS-oldat előállítása céljából kálium-tiocianátot oldószerben, mint acetonitrilben szuszpendálunk és az ekvivalensnél valamivel kisebb mennyiségű CICOORg általános képletű vegyülettel — ahol Re jelentése megadott — kezeljük visszafolyatási hőmérsékleten 1 óráig, lehűtjük, majd keverjük, hogy a IVb általános képletű bázis hozzáadása előtt az összes alkil-klór-formiát reagáljon. A IVb általános képletű száraz szabad bázis és az RgOOCNCS. általános képletű vegyület reakciójának teljes lezajlásáról vékonyréteg-kromatográfia útján győződünk meg szilikagél-lemezeket és 20% metanolt tartalmazó metilén-klorid eluenst használva. II általános képletű vegyületet kapunk, ahol R6, n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott.
A II általános képletű vegyület és valamely kapcsoló reagens, mint N,N’-diciklohexil-karbodiimid keverékét oldószerben, mint vízmentes dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg vékonyréteg-kromatográfiával a reakció tökéletes végbe8 menését tapasztaljuk. A III általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R6, n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott.
A III általános képletű vegyületet és vízmentes kálium-karbonátot tartalmazó reakciókeveréket oldószerben, mint vízmentes metanolban szuszpendáljuk és visszafolyatás közben addig forraljuk, amíg a rétegkromatográfia az I általános képletű vegyület — ahol
R, -OH csoportot,
R3'NHCOOR6 általános képletű csoportot jelent, melyben
R6 jelentése megadott és n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott — létrejöttét ki nem mutatja.
Az I általános képletű vegyületet — ahol
R, -OH csoportot jelent és
R3’jelentése NHCOORg általános képletű csoport — kívánt esetben ismert eljárásokkal olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R3 -NHR általános képletű csoportot jelent, melyben R a -COR6 általános képletű csoporttól eltérő jelentésű.
Hasonlóan az I általános képletű vegyületet, ahol R, -SH csoportot jelent, ismert eljárásokkal olyan I általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, melyekben R, -OH csoportot jelent.
A IV, II, III és I általános képletű vegyületeket egy azonos lombikban állíthatjuk elő. Kívánt esetben azonban a IV, II, III vagy I általános képletű vegyületet szokványos módszerekkel szeparálhatjuk és tisztíthatjuk
Általában a találmány szerinti eljárások — amint a 3. reakcióvázlat — C. módszer szemlélteti — a következők:
2-Amino-6-kIór-purin, kálium-karbonát és a 2 általános képletű kiindulóanyag — amely általában kereskedelmileg kapható vagy ismert eljárásokkal előállítható — keverékét nitrogénatmoszférában 2—48 órán át keverjük. 4 és 5 általános képletű 7- és 9-sz.ubsztituáli klór-purinok keverékét kapjuk. A 4 általános képletű vegyületet szeparáljuk és vizes savval, mint sósavval kezeljük, majd bázis, mint nátrium-hidroxid híg oldatát adjuk hozzá. A keveréket melegítjük a semlegesítés biztosítása céljából, majd a várt I általános képletű vegyületet — ahol R3 hidrogénatomot jelent — szokványos módon elválasztjuk. A 7 és 8 általános képletű vegyületeket eredményező reakciókat feltüntettük az
1. reakcióvázlat — B. módszerben.
A találmány szerinti vegyületek jelentős enzimbénító és sejtmérgező hatással rendelkeznek. A purin nukleozid foszforiláz (PNP4) enzim próbájában teljes gátlás érhető el egyes találmány szerinti vegyületek mintegy 300 mikromolnál kisebb koncentrációjával. A PNP-4 aktivitást radiokémiái úton határoztuk meg a Cl4-inozinból képződött Cl4-hipoxaníín mennyiségét mérve (Biomedicine 33, 39 (1980)), enzimforrásként emberi vörösvérsej+eket használva. Ugyanezen vegyületek standard próbában (HTBA-1) [Science 214, 5
-5197747
1137 (1981)) szelektív sejtmérgező hatást gyakoroltak T-sejtekre (timusz-eredetű T-limfociták) hasonló koncentrációjú 2’-dezoxi-guanozin jelenlétében és nem voltak mér10 gezőek B-sejtekre (csontvelő-eredetű B-limfociták) hasonló mennyiségű 2’-dezoxi-guanozin jelenlétében. Jellemző példákat adunk meg az „Aktivitás táblázatiban.
Aktivitás táblázat
Példa Ar1 Előállítás PNP-4 HTBA-1 száma módszere IC50 / juM/ T-sejt+dC.uo /IOjiM/ ICso/juM/
1 . 3-Py B 21,9 51,4
2.vagy
9a. 2-Th A vagy B 0,17 0,83
3. 2-Th-5-Et B 0,93 4,15
9b. 3-Th A, B vagy C 0,085 0,49
9c. 2-Th-3-CH3 B 4,05 8,6
16Ac. 3-Th-2-CH3 A 1,72 18,2
16Ab. CH2-2-Th A 6,25 17,6
16Ah, 3-Th-5-CH3 A 0,63 2,8
1óAf. a csoport A 8,45 ?12,5
9d. ’b csoport B 140
16Ad. 2-Th-5-Me A
16Ae. 2-Py A 4,6
xPy = piridin, Th = tiofen, dGuo = dezoxi-guanidin; IC50 = gátló koncentráció 50%-a
Mivel a T-sejtek központi szerepet játszanak az immunválaszban, a találmány szerinti vegyületek az immunválasz szabályozására használhatók autoimmun betegségek, mint rheumatoid arthritis, ájtalános lupus erythematosus, gyulladásos bélbetegségek, sclerosis multiplex, fiatalkori diabetes, rák és vírusus fertőzések esetében. így a találmány kiterjed az I általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményekre, melyek melegvérűeknél abnormális immunválasszal járó autoimmun betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány ezen aspektusa értelmében a találmány szerinti vegyületek tulajdonságait oly módon hasznosítjuk, hogy melegvérűeknek a legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adjuk be, és a készítmény legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármely alkalmas úton formulálhatók, előnyösen orális, parenterális, szemészeti, helyi alkalmazáshoz vagy végbélkúpok formájában.
Például a találmány szerinti vegyületeket dózisformákká, mint tablettákká vagy szirupokká dolgozzuk fel közömbös gyógyszerészeti hordozóval, mint laktózzal vagy egyszerű sziruppal ismert eljárások segítségével összekeverve. Injektálható dózisformákhoz vivőanyagként vizet, propilénglikolt, földimogyoróolajat, szezámolajat és hasonlókat használunk. Ezekben a dózisformákban 6 a hatóanyag mennyisége körülbelül 0,05— g per dózisegység.
A találmány további ismertetésére szolgálnak a következő példák.
1. példa
9- [(3-Piridinil)-metil] -guanin
3-Piridinil-metil-amínt (15,8 ml; 0,1517 40 mól) adunk 2-amino-6-klór-4-hidroxi-5-nitropirimidin (14,45 g; 75,8 millimól) és izopropanol (600 ml) szuszpenziójához. A keveréket visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át
4E keverjük. A kikristályosodott 2-amino-4-hidroxi-6- [ (3-piridil) -metil-amino] -5-nitro-pirimidin terméket leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
A fenti nyers nitro-pirimidint (25,32 g) formamid (150 ml) és 90% hangyasav (50 ml) elegyében szuszpendáljuk és a szuszpenziót vízfürdőn 70°C-ra melegítjük. A meleg szuszpenzióhoz óvatosan nátrium-ditionitot adunk, majd 15—20 percig forraljuk. A reakcióelegyet forró vízzel (300 ml) hígítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd 20—25 percig ismét forraljuk, celiten átszűrjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott formθθ amido-pírimidint szűréssel összegyűjtjük, acetonnal mossuk és vákuumban 56°C-on szárítjuk.
A fenti terméket formarhid _(100 ml) és hangyasav (8 ml) elegyében újra szuszpendáljuk, visszafolyatás közben 3,5 óráig for65 raljuk, 400 ml jég-víz keverékre öntjük és
-6197747 szűrjük. Forró vízből kétszer átkristályosítva a kívánt termék analitikai mintáját kapjuk (4,5 g), olvadáspont (op.) > 300°C.
2. példa
Az jl. példában leírt eljárás segítségével, megfelelő heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril-metil-aminokból kiindulva a következő 9-(heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril)-metil-guanin-származékokat állítjuk elő: 9-(2-Tienil-metil)-guanin, op. > 300°C.
9- [ (2-Piridinil)-metil] -guanin, op. >300°C. (ismert vegyület': J. Am. Chem. Soc. 81, 3046 (1959)).
9- [ (3-Metil-2-tienil) -.metil] -guanin, op. > 290°C (bomlás).
9-f (2-Metil-3-tienil)-metil]-guanin, op. > 270°C (bomlás).
9- [(Benzo [b] tien-3-il)-metil] -guanin, op. > 300°C (bomlás).
9- (3-Tienil-metil)-guanin, op. 320—322°C (bomlás).
2A. példa
2-Amino-9- ](2-tienil)-metil] -6-klór-purin
2-Amino-6-klór-purin (Aldrich Chemical Co.) (7,47 g; 0,44 mól), kálium-karbonát (6,64 g; 0,48 mól) és 3-tienil-bromid (lásd a 3,746,724 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) (7,8 g; 0,44 móf) keverékét dimetil-formamidban (200 ml) nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 48 óráig keverjük. A keveréket leszűrjük a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, etil-étert adunk hozzá és a csapadékot szűréssel összegyűjtve 7- és 9-szubsztituált klór-purinok keverékét kapjuk. A 9-izomer tiszta mintáját szilikagél kromatográfiával állítjuk elő, 5% metanol/metilén-klorid eluenst használva a 7-izomertől való elválasztásra. Aceton/ /metanol elegyből kristályosítva analitikai mintát kapunk (2,36 g), amely 185°C-on lágyul meg (bomlás) és 203—204°C-on olvad (bomlás).
2B. példa
A 2A. példa eljárását használva és megfelelő heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril-metil-halogenidekből kiindulva a következő 2-amino-9-[(heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril)-metil]-6-klór-purint állítjuk elő:
2-Amino-9- [ (2,5-dimetil-3-tienil) -metil] -6-klór-purin, op. 190—192°C (a 2,5-dimetil-3-tienil-klorid kiindulóanyagot irodalmi módszerrel állítjuk elő; Buu-Hoi és Nguyen-Hoan, Trav. Chim. 68, 5, 1949)).
2-Amino-9- (3-furanil-metil)-6-klór-purin (a 3-furfuril-klorid kiindulóanyagot irodalmi módszerrel állítjuk elő; S.P. Tanis, Tetrahedron Letters 23, 3115, (1982)).
2C. példa
9- [(2,5-Dimetil-3-tienil)-metil] -guanin
2-Amino-9- [ (2,5-dimetil-3-tienil) -metil] -6-klór-purin (3,8 g; 12,9 millimól) és 2n HCl-ol12 dat keverékét gőzfürdőn 3 óra hosszat melegítjük, majd 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután In nátrium-hidroxid-oldatta! meglúgosítjuk és a keveréket még 5 percig melegítjük. Ezután a keveréket ecetsavval megsavanyítjuk, lehűtjük és átszűrjük. 3,6 g terméket kapunk. Analitikai mintát szilikagél-kromatográfiával állítunk elő 10% metanol/kloroform eluenst használva. Op. > 300°C (bomlás)
2D. példa
A 2C. példában leírt eljárást követve 9- (3-tienil)-guanint állítunk elő; op. 322°C (bomlás).
3. példa
9-[(5-Etil-2-tienil)-metil] -guanin
2-Amino-6-klór-4-pirimidinol-monohidrátot (22,96 g; 119,3 millimól) metoxi-etanolban (300 ml) szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 5-etil-2-tienil-amint (16,58 g; 119,3 millimól) (előállítva 2-etit-tiofénből, J. Am. Chem. Soc. 70, 4018 (1948) szerint)). A képződött oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd 16,8 ml trietil-amint adunk hozzá és a visszafolyatást 18 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe (600 ml) öntjük, ecetsavval (100 ml) hígítjuk, majd nátrium-nitrit (16 g) vízzel (100 ml) készült oldatával kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, a képződött lazacszínű nitrozovegyületet szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk.
A nyers nitrozo-pirimidint ezután formamid (200 ml) és 90% hangyasav (100 ml) elegyében 70°C-on nátrium-ditionittal redukáljuk, majd 20 percig forraljuk. A reakcióelegyet vízzel (300 ml) hígítjuk és a forralást 30 percig folytatjuk, forrón átszűrjük, majd hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A nyers N-formilszármazékot (28 g) szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. majd hangyasavval (10 ml) és formamiddal (100 ml) visszafolyatási hőmérsékleten 4 órán át ciklizáljuk. A forró reakcióelegyet 500 ml jeges vízre öntve a nyers guanint kapjuk, melyet tisztítás céljából forró l,5n HC1-oldatban oldunk, aktív szénnel kezelünk, majd ammónium-hidroxiddal kicsapunk. A nyers guanint ezután újraoldjuk forró In NaOH-oldatban, aktív szénnel kezeljük, átszűrjük és a szűrletet ecetsavval megsavanyítva a várt terméket kapjuk, melyet a következő műveletben további tisztítás nélkül használunk.
4. példa
A 3. példában leírt eljárás segítségével és 2-amino-6-klór-4-pirimidinolbóI és 2-tienil-aminból kiindulva 9-(2-tienil)-guanint állítunk elő; op. > 300°C.
Az előző példák szerinti eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
-7197747
vegyület tömeg (gramm) %
9- [(3-piridinil)-metilJ -guanin 4,5 24,3
9- [(2-tienil-meti l)J-guanin 62,4 48,6
9- [(2-piridinil)-metilj -guanin 4,0 22,4
9- [(3-meti 1-2-tienil)-metil] —
-guanin 4,9 11,3
9- [(2-metil)-3-tienil)-metiíJ -
-guanin 8,9 76
9-(3-tienil-metíl)-guanin 1,04 45
5. példa
8-Bróm-9-(2-tienil-metil)-guanin
N-Bróm-szukcinimidet (2,82 g; 15,7 millimól) adunk 9-(2-tienil)-guanin (3,5 g;
14,1 millimól) és dimetil-íormamid (100 ml) hideg (0°C) szuszpenziójához és a keveréket 30 percig 0°C-on és 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 75 ml vízzel hígítjuk és leszűrjük. A terméket dimetil-formamidból átkristályosítva analitikai mintát kapunk, kitermelés 3,1 g; op. 294—295°C (bomlás).
6. példa
Az 5. példában leírt eljárást megismételve és minden esetben a megfelelő 9-[(szubsztituált heteroaril)-metil]-guaninokból kiindulva a következő 8-bróm-9- [ (szubsztituált heteroaril)-metil]-guaninokat állítjuk elő:
vegyület
8-brom-9- [(2-metil-3-tienil)-guanin 8-bróm-9- [(benzo [b] -tien-3-íl)-metilj-guanin
8-Bróm-9- (5-etil-2-t ienil-meti 1] -guanin, 8-Bróm-9- [ (2-metil-3-tienil)-metil] -guanin, op. > 280°C (bomlás).
Bróm-9- [ (benzo [b] tien-3-il)-metil] - gua20 nin, op. 258—260°C (bomlás).
7. példa
8-Bróm-9- [ (3-piridiníl)-metiI] -guanin
N-bróm-szukcinimidet (1,59 g; 8,95 millimól) adunk 9-[ (3-piridil)-metil]-guanin 25 (2,0 g; 8,14 millimól) és jégecet (20 ml) szuszpenziójához és a keveréket szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket bepároljuk csökkentett nyomáson, majd vízzel hígítjuk és átszűrjük. A nyers terméket 30 vízzel eldörzsöljük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 1,91 g; op. > 300°C.
Az előző példák szerint eljárva a következő vegyületeket kapjuk:
op tömeg % (gramm)
28C 0,53 81 258- 0,58 92 260 bomlás
8. példa
8-Amino-9-(5-etíl-2-tienil-metil)-guanin-hidroklorid
8-Bróm-9- (5-etil-2-tieniI) -guanin (6,5 g; 18,3 millimól) és 60% vizes hidrazin (200 ml) keverékét nitrogénatmoszférában 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 2-Metoxi-etanolt (50 ml) adunk hozzá és a visszafolyatást levegőn még 48 órán át folytatjuk. A narancsbarnás oldatot lehűtjük, vízzel (150 ml) hígítjuk és éjszakán át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A kapott nyers terméket hidrokloridsóvá alakítjuk át, forró izopropanolból és In HCI-oldatbói való átkristályosítás útján.
Kitermelés 0,49 g; op. 215—218°C (bomlás).
9. példa
A 8. példában leírt eljárást alkalmazva és alkalmas 8-bróm-9-[(szubsztituált heteroaril)-metil]-guaninokból kiindulva a követke8 ző 8-amino-9-((szubsztituált heteroaril)-metil]-guaninokat állítjuk elő:
8-Amino-9- [ (3-piridil)-metil] -guanin, op.
300°C, továbbá
a. 8-amino-9- (2-tienil)-guanin vagy 8-amino-9- [ (2-tienil) - metil] -guanin-hidroklorid, 0,5 H2O, op. 223—226 (bomlás),
b. 8-amino-9- [ (3-tienil) -metil] -guanin-mono55 hidroklorid-monohidrát, op. 275—278°C (bomlás),
c. 8-amino-9- [ (3-metil-2-tienil)-metil] -guanin . 0,25 H2O, op. 290°C (bomlás),
d. 8-ámino-9- [(benzo [b] tien-3-il)-metil] -guanin . 0,5 H2O, op. > 300°C (bomlás).
θθ A kiindulóanyagok, mint 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-aminok, 2-tienil-amin (2-[amino-metil]-tiofénnek vagy 2-tioféh-metil-aminnak is nevezik) kereskedelmileg kaphatók (például Aldrich Chemical Company). A szubsz65 tituált tienil-aminokat a szubsztituált tiofé-8197747 nekből állítjuk elő ismert eljárások segítségével (H.D. Hartough és S.L. Meisel, J. Am. Chem. Soc. 70, 4018 (1948)).
2-Amino-6-klór-4-hidroxi-5-nitro-pirimidint ismert eljárással szintetizálunk (A. Stuart és H.C.S. Wood, J. Chem. Soc. 1963,4186).
A 2-amino-6-klór-4-pirimidinol-monohidrátot az Aldrich cégtől szereztük be.
Az előző példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő a következő vegyületeket:
vegyület tömeg
8-amino-9-(5-eti1-2-tleni1-metil) -guanin
8-amino-9- [(3-píridil)-metil] -guanin
8-amino-9-[(2-tienil)-metil]-guanin-hidroklorid 0,5 H2O monoklorid, 1,0 H2O 8-amino-9- [(3-tienil) -met ilj -guanin monohidroklorid, monohidrat 8-amino-9-[(3-metil-2-tienil)-metilj-guanin, 0,25 H2O 8-amino-9- [(benzo[b3 tien-3-il)-metilj-guanin, 0,5 E2O '
10. példa
2-Amino-4-{ [ (2-tienil )-metil] -amino) -5 -(formamido)-6-pirimidinol (a 2. reakcióvázlat IV általános képletü vegyülete, ahol n = 1, m = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar 2-tienil-csoportot jelent)
2-Amino-6-klór-4-pirimidinol-monohidrátot (85%, 100,0 g, 519,7 millimól) metoxi-etanolban (700 ml) szuszpendálunk és 2-tiofén-metil-amint (96%, 61,3 g, 519,7 millimól) adunk a szuszpenzióhoz. A keveréket visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk, majd 73 ml (d — 0,726, 0,52 mól) trietil-amint adunk hozzá és a visszafolyatást még 18 óráig folytatjuk. (A reakció lefolyását rétegkromatográfiával követjük; eluens: 20% metanol-kloroform). A reakciókeveréket jeges vízbe (1000 ml) öntjük, ecetsavval (400 ml) hígítjuk, majd vízben (300 ml) oldott nátrium-nitrittel (80 g, 1,16 mól) kezeljük. A keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, a képződött pirosas színű nitrozovepfyületet (X) szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk (a reakciót a színváltozás vagy csapadékképződés megfigyelése útján követjük nyomon).
A nyers, X általános képletű nitrozo-pirimidint (2. reakcióvázlatban X általános képlet, ahol n = 1, m = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar 2-tienil-csoportot jelent) két részletre osztjuk és mindkettőt nátrium-ditionittal (>90%, 70 g, 0,36 mól) formamid (300 ml) és 90% hangyasav (300 ml) elegyében 80°C-on redukáljuk, majd 20 percig forraljuk. Ekkor a hőmérséklet körülbelül 130—140°C. A reakciósakkor teljes, amikor a piros szín teljesen eltűnik és szervetlen só válik ki. A reakcióelegyet vízzel (300 ml) hígítjuk, a forralást
(gramm)
0,49 8
0,311 32
0,906 29
0,61 35
0,678 22,1
1,6 36,6
percig folytatjuk,
még 30 majd hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A reakció teljességét vékonyréteg-kromatográfiával állapítjuk meg (SiO2; 20% metanol-kloroform). A nyers N-formil-származékot, a 2-amino-4-{[(2-tienil)-metil]-amino}-5-íformamido)-6-pirimidinolt (100 g) szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és a következő műveletben többnyire további tisztítás nélkül használjuk fel.
10A. példa
A 10. példa eljárását alkalmazva és 3-tiofén-metil-aminból és 2-amino-6-klór-4-pirimidinolból kiindulva 2-amino-{ [ (3-tienil) -metil] -amino}-5-(formamido)-6-pirimidino 11 állítunk elő.
11. példa
A megfelelő heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril-metil-aminokból és 2-aminö-6-klór-5-nitro-4-pirimidinolból kiindulva a következő 2-amino-4- [ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -metil] -amino-5- (formamido) -6-pirimidinol-származékokat állítjuk elő (1. táblázat).
A táblázatban Me jelentése metilcsoport.
1. táblázat általános ke^plet
Ar
2- tienil
3- tienil /2-tienil/-metil vagy Ar a képletü csoport b
-9197747 táblázat (folytatás) általános képlet
Ar vagy Ar
3- Me-2-tienil e
2-Me-3-tienil £
5-Me-2-tienil g
2- piridinil h benzo[bjtien-2-il £ /3-tíenil/-metíl £ ”
5-Me-3-tienil m
4- Me-tienil o
4-Me-2-tienil p
12. példa
2,5-Diamino-4- [(2-tienil-metil)-amino] -6-ol-dihidroklorid (a 2. reakcióvázlat IVa általános képletű vegyülete, ahol n = 1, m = = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar 2-tíenil-csoportot jelent).
A fenti 10. példában előállított nyers N-formil-származékot (40 g, 150,8 millimól) vízmentes metanolban (500 ml) szuszpendáljuk és az oldaton száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk át, miközben visszafolyatás közben forraljuk. A reakciót 2,5 óráig folytatjuk, ekkor a képződő tiszta oldatból kristályok válnak ki. A keveréket jeges fürdőben lehűtve és leszűrve 2,5-diamino-4-[(2-tienil-metil)-amino]-pírimidin-6-ol-dihidroklorid sót kapunk (28,6 g). Az anyalúgot bepárolva még további 8,65 g sóhoz jutunk. A teljes kitermelés 37,25 g (79%). Az anyalúgot további tisztítás nélkül használjuk.
Ügy is eljárhatunk, hogy az N-formil-származékot 5% metanol/HCl-gázzal visszafolyatás közben forralva állítjuk elő a kívánt diamin-dihidrokloridsót.
12A. példa
A 12. példában leírt eljárás segítségével a következő 2,5-diamino-4-{( (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -metil] -amino)-pirimidin-6-ol-dihidrokloridsókat állítjuk elő (2. táblázat), a megfelelő 2-amino-4-{.[(heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-metil]-aminoj-5- (formamido) -6-pirimidinolból kiindulva (1. táblázat).
2. táblázat 10 általános képlet
Ar vagy Ar
3- tienil képletű csoport (2-tienil)-metil d_ képletű csoport
3-Me-2-tienil e^ képletű csoport
2. táblázat (folytatás) általános képlet
Ar vagy Ar
2-Me-3-tienil _f képletű csoport
5-Me-2-tienil g képletű csoport
2-piridinil £ képletű csoport benzo [b] tien-2-il j képletű csoport (3 tienil)-metil I képletű csoport
5-Me-3-tienil m képletű csoport
4-Me-3-tienil _o képletű csoport
4-Me-2-tienil p képletű csoport
13. példa
Metil- ]((2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-4- [(2-tíenil-metil)-amino] -5-pírimidinílj-amino} -tioxo-metil] -karbamát (a 2. reakcióvázlat II általános képletű vegyülete, ahol R6 metílcsoportot jelent, n = 1, m = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar. 2-tienil-csoportot jelent)
A fenti 12. példa szerint előállított nyers dihidrokloridsót (37,2 g, 0,12 mól) vízben (300 ml) szuszpendáljuk, majd tömény ammónium-hídroxid-oldat és 97% hidrazin 3:1 elegyével (40 ml) meglúgosítva szabad bázist kapunk, melyet vákuumban foszfor-pentaoxid felett 20 órán át szárítunk. A bázis k termelése 26,1 g (97%) (a 2. reakcióvázlat IVb általános képletű vegyülete, ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti). E szabad bázis bomlékony.
Kálium-tiocianát (18,1 g; 0,186 mól) és acetonitril (250 ml) szuszpenzióját metil-klór-rormiáttal (99%) (13,8 ml, 0,177 mól) kezeljük és a keveréket visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, lehűtjük és a szervetlen sókat leszűrjük. A világossárga szürletet éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keverjük. Ügyelni kell arra, hogy az összes metil-klór-formiát reagáljon a feldolgozás előtt. A száraz bázist (26,1 g) hozzáadjuk a metoxi-karbonil-izotiocianát-oldathoz és a keverést szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 36 órán át folytatjuk. A reakció teljes 'égbemenését vékonyréteg-kromatográf iával mutatjuk ki (SiO2; 20% metanol-kloroform eluens). A terméket leszűrjük és metanollal mossuk. A címben feltüntetett tiokarbamidszármazék kitermelése 37,4 g (96%), op. 225—226°C [nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) alapján 96,6% tisztaságú],
A nitro- vagy nitrozo-pirimidineket katalitikusán is redukálhatjuk és közvetlenül reagáltathatjuk etoxi-karbonil-izoíiocianáttal a tiokarbamidszármazék előállítása céljából.
A terméket további tisztítás nélkül használjuk a következő műveletben.
13A. példa
A 13. példában leírt eljárás segítségével a következő metil- /vagy etil/-[{[2-amino-l ,6-dihidroxi-6-oxo-4-{[ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -metil] -amino)-5-pirimidinilj-aminoj-tioxo-metil] -karbamát-származékokat (3. táblázat) állítjuk elő‘a megfelelő 2,5-diamino-4-[ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -metil-amino] -pirimtdin-6-ol-dihidrokloridsóból kiindulva (2. táblázat).
-10197747
3. táblázat 11 általános képlet
Ar vagy Ar
Rg
2- tienil
3- tienil /2-tienil/-metil
2-Me-3-tienil a ke'pletu csoport b ” op.
d op.
Et ch3
246-249°C /bomlás/
CH3
234-239 °C /bomlás/
CH3 op. 235-237°C /bomlás/
5-Me-2-tienil £ ” lt op. ch3 227-230 eC /bomlás/
2-Me-2-tienil ír π Et
2-piridinil h II CK3
benzo [b] tien-2-il i ” II CÜ3
/3-tienil/-metil 1 képletíí csoport ch3
5-Me-3-tienil m II ch3
4-Me-3-tienil o II CH3, Et
4-Me-2~tienil P Π CH3, Et
14. példa
Metil- [5-amino-7-{(2-tienif-metiI)-amino]-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-il] karbamát (2.
reakcióvázlat, III általános képlet, ahol R6 metilcsoportot jelent, n = 1, m = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar 2-tienil-csoportot jelent)
A 13. példa szerint előállított tiokarbamidszármazék (35 g; 0,096 rnól) és N,N’-dicíklohexíl-karbodíimíd (DCC) (59,4 g, 0,288 mól) keverékét vízmentes dimetíl-formamidban szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük. A reakció lefutását rétegkromatográfiával követjük (SiO2; 20% metanol-kloroform). A dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk és a maradékot metilén-kloriddal kétszer eldőrzsölve a kívánt, cím4.
ben megadott karbamáthoz jutunk. Kitermelés 27,8 g (90%), op. 300°C. Tisztaság 97,6% (HPLC).
Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk a következő műveletben.
14A. példa
A 14. példában leírt eljárás segítségével a következő metil- (vagy etil)-[5-amino-7-{[ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -meti 1] -aminoj-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-il j -karbamátokat (4. táblázat) állítjuk elő meg45 felelő metil- (vagy etil) - [{{2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-4-{ [(heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-metil] -amino)-5-pirimidinil)-amino}-5-pírimidinil}-amino}-tioxo-metiI] -karbarnáiból kiindulva (3. táblázat).
táblázat a'ltalános képlet
Ar vagy Ar Rg
2-tienil a képletíí csoport Et
3-tienil b kepletií csoport CK3
/2-tienil/-metil d képletíí csoport CH3
op. ?270 °C
/bomlás/
2-Me-3-tienil f kepletií csoport ch3
op. >270 °c
/bomlás/
-11197747
Ar
4. táblázat (folytatás) vagy általános Ar képlet
Jk
5-Me-2-tienil
2-piridinil benzo [bj tien-2-il /3-tienil/-metil
5-Me-3-tienil
5-Me-2-tienil
5-Me-3-tienil
4-Me-2-tienil
CHS, Et op. >250°C /bomla's/
CH3 ch3 ch3 ch3
CH3, Et CH3 Et op. ?-260 CC /bomlás/
15. példa
Metil-[2-amino-6,9-dihÍdro-6-o xo-9-2-tienil-metil-1 H-purin-8-il]-karbamát (2. reakció vázlat, I általános képlet, ahol R3 jelentése NHCOOR6 általános képletű csoport, melyben R6 metilcsoportot jelent, n = 1, m = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar 2-tienil-csoportot jelent)
Oxazolo-karbamát (előállítva a 14. példa szerint) (25 g; 0,078 mól) és vízmentes kálium-karbonát keverékét vízmentes metanolban szuszpendáljuk és 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lefolyását rétegkromatográfia segítségével követjük, a fentebb leírt rendszert alkalmazva. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot ammónium-klorid-oldatban (16,8 g; 0,312 mól 200 ml vízben) oldjuk. A kivált csapadékot összegyűjtve és megszárítva 24,39 g metil-[2-ami20 no-6,9-dihidro-6-oxo-9- (2-tienil-metil)-lH-purin-8-il]-karbamátot kapunk, amely olykor a 8-aminovegyülettel szennyezett; ebben a példában 89,58% karbamátot és 9,54% 8-aminovegyületet, azaz 8-amino-9- [ (2-tienil) -metil] 25 guanint kapunk (I általános képletű vegyütet, ahol R3 aminocsoportot jelent).
Az anyagot a következő műveletben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
3θ 15Á. példa
A 15. példa eljárását használva a következő metil- (vagy etil)-[2-amino-6,9-dihidro-6-ΟΧΟ-9-[ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -metil-lH-purin-8-il] -karbamátokat ál35 Htjuk elő (5. táblázat) megfelelő metil- (vagy etil) - [5-amino-7-{ [ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -metil] -amino)-oxazolo [5,4-d] pirimidin-2-il] -karbamátokból kiindulva (4. táblázat).
5. táblázat általános képlet
Ar vagy Ar Re.
2-tienil a képletű csoport Et op. >250°C /bomlás/
3-tienil b ti 11 ch3
/2-tienil/-metil d 11 11 ch3
2-Me-3-tienil £ 11 1» ch3
5-Me-2-tienil g képlett! csoport CH3s Et op. ?250°C /bomlás/
2-p iridinil 1 ti 11 ch3
benzofbj tien-2-il i 1» ír ch3
(3-tienil)-metil Ϊ 11 11 ch3
5-Me-3-tienil m 11 11 ch3
4-Me-3-tienil 0 11 11 CH3, Et
4-Me-2-tienil P 11 11 CÍI3, Et
-12197747
A 15. és 15A példák szerinti eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
vegyület etil- [2-amino-6,9-dihidro-6-oxo-9-(2-tienil-metil)-1H-purin-8-il]-karbamat op tömeg 7° (gramm) >250 0,31 50 /bomlás/
16. példa
8-Amino-9-[(2-tienil)-metil] guanin-hidroklorid (2. reakcióvázlat szerint előállított I általános képletű vegyület, ahol R3 = NH2, n = 1, m = 0, R4 és Rs H-atomot és Ar 2-tienil- 20 -csoportot jelent).
A 15. példa szerint előállított nyers karbamátot (89,5% karbamát plusz 9,5% 8-aminovegyület) (20,39 g; 0,064 mól) ízopropanolban (125 ml) és In HCl-oldatban (125 ml; 25 0,125 mól) szuszpendálunk és visszafolyatás közben mintegy 20 óráig forraljuk (a reakció lefolyását vékony réteg-kromatográf iával követjük (SiO2; 20% metanol/kloroform eluens; acetonitril/ecetsav/víz 8:1:1 eluens), amikor is tiszta oldat képződik. Lehűtéskor 30 a 8-amino-6- [(2-tienil)-metil)-guanin hidrokloridsója kristályosodik ki az oldatból. Kitermelés 15,1 g (76%). 98% tisztaság HPLC alapján; op. 219—222°C (bomlás).
A hidrolízist 10% metanolt tartalmazó nátrium-hidroxid-oldatban, visszafolyatási hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az oldatot semlegesítjük es a terméket alkalmas oldószerből átkristályosítjuk.
16A. példa
A 16. példában leírt eljárás segítségével a következő 8-aniino-9- [ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-metil] -guaninokat (6. táblázat) állítjuk elő megfelelő metil(vagy etil)-[2-amino-6,9-dihidro-6-oxo-9-{(heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-metilj-lH-purin-8-il]-karbamátokból kiindulva (5. táblázat).
6. táblázat 13, általános képlet
Ar vagy Ar X op. C
a. 3-tienil b 11 11 HC1 Hz0 275-278 /'b/
b. /2-tienil/-
-metil d 11 n HC1 K20 153-155 /b/
c, 2-Me-3-ti-
enil f 11 11 HC1 266-268 /b/
d. 5-Me-2-tie- g 11 11 HC1 0,25 >260
nil H20
e, 2-piridinil h 11 11 1,5 HClx 270-272 /b/
x 0,25H20
f, benzo [bjti-
en-2-il i 11 11 0,25H20 >300 /b/
gt /3-tienil/-
-metil 1 11 11 0,9 HC1 177-183 /b/
V H20
h. 5-Me-3-tie- m 11 11 HC1 0,5H20 212-215 /b/
nil
i. 4-Me-3-tie-
nil o 11 11 0,9 HC1 >240 /b/
1,25 H2O
j. 4-Me-2-tie-
nil P 11 II
13-13197747
A 16. és 16A. példák szerinti eljárással
kapott vegyületek kitermelési adatai:
vegyület op 6H-purin-6-on-2,8-diamino-1,9-dihidro-9- (3-tienil) - tömeg (gramm) 0/ /0
-metil) -monohídroklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-1,9-dihidro-9- [2 (2-tienil) - 9,05
-etil] -monoklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-1,9-dihidro-9- [ (2-metil)- 3,68 77
-monohidroklorid 6H-purin-6-on-2,8-díamino-1,9-dihidro-9- [ (5-metil) -2-tienil) -metil] -mono- 1,21 76
hidroklorid 6,12 54
6H-purin-6-on-2,8-diamino-l ,9 -dihidro-9- (2-piridinil) -
-metil)-hidroklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-9- (benzo [b] tien-2-il-metil) - 0,98
-1,9-dihidro 6H-purin-6-on-2,8-diamino-I,9-dihidro-9- [2-(3-tienil)- 0,9 20
-etil] -hidroklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-1,9-dihidro-9- ](5-metil-3-tienil)-metil] -monohidro- 3,03 63
klorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-l,9-dihidro-9- [(4-metil- 3,36
-3-tienil)-metil] -hidroklorid 6H-purin-6-on-2,8-diamino-1,9-dihidro-9- [ (4-metil-2-tienil)-metil] -monohid- 0,41 20
roklorid 0,48
17. példa
2.8- Diamino-l,9-dihidro-9-(2-tieniI-metil)-6H-purin-6-tion
Foszfor-pentaszulfid (2,4 g; 10,95 millimól), piridin (30 ml) és 8-amino-9- [ (2-tienil) -metil]-guanin (1,5 g; 4,87 millimól) keverékét visszafolyatás közben 4,5 óráig forraljuk, majd 200 ml forró vízbe öntjük és még 1 óráig forraljuk. A keveréket éjszakán szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, In NaOH-oidatban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd jégecettel pH 5,4-ig megsavanyítjuk. A csapadékot összegyűjtjük, In sósavoldatban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, ammónium-hidroxid-oldattal pH 7,07-ig semlegesítjük. 542 mg várt terméket kapunk, op. > 300° C.
17A. példa
A 17. példában leírt eljárás segítségével a következő 2,8-diamino-I,9-dihidro-9 - [ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-metil]-6H-purin-6-tionokat állítjuk elő, megfelelő 8-amino-9-[(heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-alkil]-guaninokból kiindulva:
2.8- Diamino-I,9-dihidro-9- (3-tienil-metil) -6H-purin-6-tion.0,5 H2O; op. 275°C (bomlás).
2.8- Diamino-l,9-dihidro-9- [2-(2-tienil) 14
-etil]-6H-purin-6-tion.0,25 H2O; op. > 260°C (bomlás).
A 17. és 17A. példák szerint előállított vegyületek kitermelési adatai:
vegyület tömeg % (gramm)
2.8- Diamino-l,9-dihidro-9- (3-tienil-metil)-6H-purin-6-tion, 0,5 H2O 0,54 50
2.8- Diamino-1,9-d ihi d r o-9- [2- (2-tienil) -etil] -6Hpurin-6-tion, 0,25 H2O 1,2 38
Kiindulóanyagok
A kiindulóanyagokat a következőképpen állítjuk elő ismert eljárások, vagy az irodailomban leírtakhoz hasonló eljárások segítségével:
5-Metil-2-tienil-metil-amin, H. Hartough és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 70, 4018 (1948).
Benzo [b] tiofén-2-il-metil-amin, D. Shirley és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 74, 664 (1952).
3-Metil-2-tienil-metil-amin, H. Hartough és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 70, 4018 (1948).
Benzo [b] tiofén-3-il-metil-amint Gabriel-szintézissel állítunk elő a megfelelő klórvegyületből [W. King és munkatársai, J. Org. Chem. 13, 635 (1948)].
2-Metil-3-tienil-metil-amint a megfelelő nitrilből állítunk elő lítium-alumínium-hidriddel (LAH) való redukció útján [M. Janda és munkatársai, Coll. Czech. Comm. 39, (1974)].
2-(2-Tienil)-etil-amint és 2-(3-tienil)-etil-amint W. Hertz és munkatársai módszerével állítunk elő [J. Am. Chem. Soc. 73, 351 (1951)].
2- Metil-4-tienil-metil-amint 2-metil-4-ciano -tiofén LAH-redukciójával állítunk elő; az utóbbi vegyületet a megfelelő 4-brómvegyületből [Y. Goldfarb és munkatársai, Zh. Obs. Khim. 34, 969 (1964)] és réz-(I) cianidból állítjuk elő.
3- Metil-4-tienil-metil-amint hasonlóan állítunk elő a 4. reakcióvázlat szerint.
4- Metil-2-tienil-metil-amint a megfelelő aldoxim LAH-redukciójával állítjuk elő. ·
2- és 4-Tiazolil-metÍl-aminokat az irodalomból ismert eljárások segítségével állítunk eő [R.G. Jones és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 72, 4526 (1950)].

Claims (44)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű vegyületek
    - ahol
    R, jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport;
    R2 jelentése -NH2 vagy -NHCOR6 általános képletű csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, brómatom vagy NHR általános képletű csoport, melyben
    -14197747
    R hidrogénatomot vagy -COOR6 általános képletű csoportot jelent, ahol R6 jelentése 1—4 szenatomos alkilcsoport;
    π = 1;
    m =0 vagy 1;
    R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Ar jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, benzo [b] tien-3-ilvagy 3-piridil-csoport — vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, hidroxilesöpört és R3 jelentése -NHCOOR6 általános képletű csoport, ahol R6 a megadott jelentésű és R,, R2, R4, R5, n, m és Ar a tárgyi körben megadott jelentésű, egy III általános képletű vegyületet, ahol Rg, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti, melegítünk, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, hidroxilcsoport, R3 hidrogénatom, R2, R4, Rs, n, m és Ar jelentése a tárgyi kör szerinti, egy IV általános képletű vegyületet melegítés Közben hangyasavval és formamiddal reagáltatunk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése hidroxilcsoport, R3 brómatom és R2, R4, R5, n, m és Ar a megadott jelentésű, egy kapott V általános képletű vegyületet — R4, R5, R6, n, m és Ar a megadott jelentésű — N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk szerves oldószerben, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, hidroxilcsoport, R3 -NH2 csoportot jelent, és R,, R2, R4, R5, n, m és Ar jelentése a megadott, egy kapott VI általános képletű vegyületet — R2, R4, R5, n, m és Ar jelentése a fenti — melegítés közben hidrazinnal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése hidroxilcsoport, önmagában ismert módon olyan vegyületté alakítjuk, amelyben R, -SH csoportot jelent, és kívánt esetben az a) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R3 -NHCOOR6 általános képletű csoport, ismert módon olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R3 jelentése -NH2 csoport, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet savval önmagában ismert .módón gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.08.22.)
  2. 2. Eljárás I általános képletű vegyületek — ahol
    R, jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport;
    R2 jelentése -NH2 vagy -NHCOR6 általános képletű csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, brómatom vagy -NH2 csoport;
    n =1;
    m =0 vagy 1;
    R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Ar jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, benzo [b] tien-3-il- vagy
  3. 3-piridil-csoport — vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, hidroxilcsoport, R3 hidrogénatom, R2, R4, R5, n, m és Ar jelentése a tárgyi kör szerinti, egy IV általános képletű vegyületet melegítés közben hangyasavval és iormamiddal reagáltatunk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése hidrooxilcsoport, R3 brómatom es R2, R4, R5, n, m és Ar a megadott jelentésű, egy kapott V általános képletű vegyületet — R4, Rs, Rg, n, m és Ar a megadott jelentésű — N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk szerves oldószerben, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, hidroxilcsoport, R3 -NH2 csoportot jelent, és R,, R2, R4, R5, n, m és Ar jelentése a megadott, egy kapott VI általános képletű vegyületet — R2. Rí. R5. n, m és Ar jelentése a fenti — melegítés közben hidrazinnal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése hidroxilcsoport, önmagában ismert módon olyan vegyületté alakítjuk, amelyben R, -SH csoportot jelent és kívánt esetben a kapott vegyületet savval önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
    3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek — ahol
    R, hidroxil- vagy merkaptocsoportot,
    R2 aminocsoportot,
    R3 hidrogénatomot, brómatomot vagy aminocsoportot jelent, n =1, m — 0 vagy 1,
    R4 és R5 hidrogénatom,
    Ar jelentése a 2. igénypont szerinti — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyülete két alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R, hidroxilcsoportot,
    R2 aminocsoportot,
    Rj hidrogénatomot, brómatomot vagy aminocsoportot jelent, n =1, m =0 vagy 1,
    R4 és R5 hidrogénatom,
    Ar jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
    -15197747
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Ar jelentése metilcsoporttal szubsztituált
    2- vagy 3-tienilcsoport vagy etilcsoporttal szubsztituált 2-tienil-csoport és
    R,, R2, R3, R4, R5, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás 9- [3-piridinil)-metil]-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás 9-[(2-tienij) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  8. 8. A 4. igénypont szerinti eljárás 9- [(2-piridinil)-metill-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás 9-j-(5-etil-2-tienil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-bróm-9-(2-tienil.-metil)-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  11. 11. A 4. igénypont szerinti eljárás 8-bróm-9- [ (3-piridinil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  12. 12. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (5-etil-2-tienil) -metil-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  13. 13. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-[ (2-tienil)-metil]-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  14. 14. A 4. igénypont szerinti eljárás 8-amino- [9- (3-piridinil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti tuált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  15. 15. Az 5. igénypont szerinti eljárás 9-[(3-metil-2-tienil)-metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfeleően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  16. 16. Az 5. igénypont szerinti eljárás 9-[(2-metil-3-tienil)-metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  17. 17. Az 5. igénypont szerinti eljárás 9-(3-tienil-metil)-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  18. 18. Az 5. igénypont szerinti eljárás 9- [ (2,5-dimetil-3-tienil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  19. 19. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-bróm-9- [ (2-metil-3-tienil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  20. 20. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-bróm-9- [ (benzo- [b] tien-3-il)-metil] guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  21. 21. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-bróm-9 [(2-tienil)-metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  22. 22. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino- [9- (2-tienil)-metil] -guanin-monohidroklorid-hemihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  23. 23. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (3-tienil)-metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  24. 24. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-aminc-9- [ (3-tienil) -metil] -guanin-monohidroklorid-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  25. 25. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (3-meti 1 -2-tieni 1)-metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  26. 26. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino —9- [(3-metil-2-tienil)-metil] -guanin.0,25H2O előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  27. 27. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (benzo- [b] tien-3-il) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  28. 28. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (benzo- [b] tien-3-iI) -metil] -guanin-hemihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy
    -16197747 megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  29. 29. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (2-metil-3-tienil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  30. 30. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9-[ (2-metil~3-tienil)-metil] -guanin-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  31. 31. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (5-metil-2-tienil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  32. 32. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (2-piridinil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  33. 33. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9-[ (2-piridinil)-metil] -guanin.1,5 HC1. X 0,25 HjO előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  34. 34. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [benzo- [b] tien-2-il) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  35. 35. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (benzo- [b] tien-2-il) -metil] -guanin. X 0,25 H2O hidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  36. 36. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (5-metil-3-tienil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  37. 37. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (5-metil-3-tienil) -metil] -guanin-hidroklorid-hemihidrát ’előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  38. 38. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (4-meti 1-3-tienil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  39. 39. Az 5. igénypont szerinti eljárás 8-amino-9- [ (4-meti 1-2-tienil) -metil] -guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  40. 40. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2,8-diamino-1,9-dihidro-9- (2-tienil-meti 1) -6H-purin-6-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  41. 41. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2,8-diamino-l,9-dihidro-9-(3-tienil-metil)-6H'-purin-6-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelélően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  42. 42. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2,8-diamino-l,9-dihidro-9- [2-(2-tienil) -etil] -6H-purin-6-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
  43. 43. Eljárás emlősök autoimmun betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületet — ahol
    R, jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport;
    R2 jelentése -NH2 vagy -NHCOR6 általános képletű csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, brómatom vagy -NHR általános képletű csoport, melyben
    R hidrogénatomot vagy -COORg általános képletű csoportot jelent, ahol R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    π =1;
    m =0 vagy 1;
    R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Ar jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, benzo [b] tien-3-il- vagy
    3-piridil-csoport — vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos adalék- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
    (Elsőbbsége: 1985.08.22.)
  44. 44. Eljárás emlősök autoimmun betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely a 2. igénypont szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületet — ahol
    R, jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport;
    R2 jelentése -NH2 vagy -NHCOR6 általános képletű csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, brómatom vagy -NH2 csoport;
    η — 1;
    m =0 vagy 1;
    R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Ar jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített
    -17197747 tienilcsoport, benzo [b] tien-3-il- vagy
    3-piridiI-csoport — vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos adalék- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
HU853956A 1984-10-12 1985-10-11 Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU197747B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66015284A 1984-10-12 1984-10-12
US06/767,202 US4772606A (en) 1985-08-22 1985-08-22 Purine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40131A HUT40131A (en) 1986-11-28
HU197747B true HU197747B (en) 1989-05-29

Family

ID=27097992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853956A HU197747B (en) 1984-10-12 1985-10-11 Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0178178A3 (hu)
KR (1) KR860003255A (hu)
AU (1) AU584126B2 (hu)
CA (1) CA1260934A (hu)
DK (1) DK458485A (hu)
ES (2) ES8609328A1 (hu)
FI (1) FI853891L (hu)
GR (1) GR852468B (hu)
HU (1) HU197747B (hu)
IL (1) IL76546A (hu)
NO (1) NO854050L (hu)
NZ (1) NZ213798A (hu)
OA (1) OA08120A (hu)
PH (1) PH22811A (hu)
PT (1) PT81293B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
DE69031337T2 (de) * 1989-02-27 1998-03-05 Biocryst 9-substituierte-8-unsubstituierte-9-deazaguanine
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
JPH10507171A (ja) * 1994-10-05 1998-07-14 カイロサイエンス・リミテッド Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンおよびグアニン化合物
DE19501482A1 (de) * 1995-01-19 1996-07-25 Bayer Ag 2,9-disubstituierte Purin-6-one
GB9520364D0 (en) * 1995-10-05 1995-12-06 Chiroscience Ltd Compouundds
GB9520363D0 (en) * 1995-10-05 1995-12-06 Chiroscience Ltd Compounds
DE19541264A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Purin-6-on-derivate
EP2336133A1 (en) 2001-10-30 2011-06-22 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
CA2602257A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Conforma Therapeutics Corporation Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors
EP2773207B1 (en) * 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2844578A (en) * 1955-09-14 1958-07-22 Du Pont Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO854050L (no) 1986-04-14
HUT40131A (en) 1986-11-28
DK458485A (da) 1986-04-13
FI853891L (fi) 1986-04-13
NZ213798A (en) 1989-01-06
IL76546A (en) 1988-12-30
ES553606A0 (es) 1987-12-16
ES8609328A1 (es) 1986-09-01
CA1260934A (en) 1989-09-26
KR860003255A (ko) 1986-05-21
IL76546A0 (en) 1986-02-28
PH22811A (en) 1988-12-27
ES8801273A1 (es) 1987-12-16
EP0178178A3 (en) 1987-08-12
EP0178178A2 (en) 1986-04-16
PT81293B (pt) 1988-02-17
FI853891A0 (fi) 1985-10-07
ES547805A0 (es) 1986-09-01
DK458485D0 (da) 1985-10-08
AU584126B2 (en) 1989-05-18
OA08120A (fr) 1987-03-31
AU4829285A (en) 1986-04-17
PT81293A (en) 1985-11-01
GR852468B (hu) 1986-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4772606A (en) Purine derivatives
US4923872A (en) Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones
HU197747B (en) Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5929046A (en) Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
JP2001509483A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害性プリン誘導体
CA2326357A1 (en) Cyclin dependent kinase inhibitors
US20050054657A1 (en) ATM inhibitors
CA1293727C (en) 9-deazaguanines
US4952693A (en) Oxazolo-pyrimidine derivatives
US5721240A (en) 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines
US4921858A (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
CA1294960C (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
US5002950A (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
US4988702A (en) Novel 9-deazaguanines
US5051429A (en) "Pyrimidine derivatives"
US5061707A (en) 9-deazaguanines to treat psoriasis
JPS61137886A (ja) プリン誘導体
CA1289138C (en) Intermediates for purine derivatives
US5098905A (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
US5102879A (en) Method of treating gout with novel 9-deazaguanines
WO2014016789A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as pde9 inhibitors
US4996319A (en) -2-Amino-4,6-dichloro-5-(2-cyanomethyl-2-amino-5(cyanomethyl)-4,6-dichloro pyrimidine
US5101030A (en) 9-deazaguanines
CS264281B2 (cs) Způsob výroby purinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee