DK169336B1 - 1-Hydroxyalkylxanthiner, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske præparater med indhold af sådanne forbindelser - Google Patents
1-Hydroxyalkylxanthiner, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske præparater med indhold af sådanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK169336B1 DK169336B1 DK551487A DK551487A DK169336B1 DK 169336 B1 DK169336 B1 DK 169336B1 DK 551487 A DK551487 A DK 551487A DK 551487 A DK551487 A DK 551487A DK 169336 B1 DK169336 B1 DK 169336B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- hydroxybutyl
- methylxanthine
- alkyl group
- hydroxypropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i DK 169336 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 1-hydroxyal-kylxanthiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater med indhold af sådanne.
EPO patentskrift nr. 39 780 angår 1,3- eller 5 1,3,8-substituerede xanthiner med sedative og anxiolyti- ske egenskaber. Disse forbindelser blev udviklet med henblik på at forstærke eller udspecificere visse terapeutisk nyttige fysiologiske virkninger hos naturlige xanthiner, såsom caffein eller theophyllin. Forbindel-10 serne ifølge det ovennævnte patentskrift udviser, trods ubestridelige neuroleptiske og anxiolytiske egenskaber, bivirkninger, især af cardiovaskulær art. I modsætning hertil har den hjertestimulerende aktivitet af de omhandlede forbindelser i sig selv åbnet for et nyt forsk-15 ningsområde i denne retning.
U.S. patentskrift nr. 2 517 410 beskriver hydro-xyalkylxanthiner med mindst ét ikke substitueret nitrogenatom. Forbindelserne beskrives som nyttige og forbedrede terapeutiske forbindelser uden egentlig angivelse 20 af, hvilken forbedring man opnår ved terapeutisk anvendelse af forbindelserne.
Det har nu overraskende vist sig, at de omhandlede forbindelser ved in vitro forsøg viser overlegen ino-tropisk aktivitet i forhold til lignende forbindelser 25 kendt fra ovennævnte skrift samt i forhold til theophyllin.
I overensstemmelse hermed er forbindelserne ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de beskrives med følgende almene formel: 30 5 DK 169336 B1 2 i » »IN A^n T X >-r8 (I) O ' R3 hvori
Rj betegner en C2C5 ω-hydroxy-n-alkylgruppe eller en 10 C3-C5 (co-l)-hydroxy-n-alkylgruppe; R3 betegner en Cj-C^ alkylgruppe; R8 betegner H, methyl eller ethyl; og summen af antallet af carbonatomer i R-l og R3 er mellem 4 og 9, 15 eller er fysiologisk acceptable salte deraf.
Følgende forbindelser omfattes mere detaljeret af opfindelsen: 1-(2-Hydroxyethyl)-3-propylxanthin, 20 l-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutylxanthin, 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-8-methylxanthin, 1-(2-Hydroxypropyl)-3-propylxanthin, 1-(2-Hydroxypropyl)-3-propyl-8-methylxanthin, 25 1-(2-Hydroxypropyl)-3-butylxanthin, 1-(3-Hydroxypropyl)-3-propylxanthin, 1-(3-Hydroxypropyl)-3-propyl-8-methylxanthin, 1-(3-Hydroxypropyl)-3-propyl-8-ethylxanthin, 30 1-(3-Hydroxypropyl)-3-butylxanthin, 1- (3-Hydroxypropyl) - 3-isobutylxanthin, 1- (3-Hydroxypropyl) -3-isobutyl-8-methylxanthin, 1-(3-Hydroxybutyl)-3-methylxanthin, 35 1-(3-Hydroxybutyl)-3-ethylxanthin, 1-(3-Hydroxybutyl)-3-ethyl-8-methylxanthin, 3 DK 169336 B1 1-(3-Hydroxybutyl)-3-propylxanthin, 1-(3-Hydroxybutyl)-3-isobutylxanthin, 1-(4-Hydroxybutyl)-3-ethylxanthin, 5 1-(4-Hydroxybutyl)-3-propylxanthin, 1-(4-Hydroxybutyl)-3-propyl-8-methylxanthin, 1-(4-Hydroxybutyl)-3-butylxanthin, 1-(4-Hydroxybutyl)-3-isobutyl-8-methylxanthin, 10 l-(4-Hydroxypentyl)-3-methylxanthin, 1-(4-Hydroxypentyl)-3-propylxanthin, 1-(5-Hydroxypentyl)-3-methylxanthin, 1-(5-Hydroxypentyl)-3-propylxanthin, og 15 1-(5-Hydroxypentyl)-3-propy1-8-methylxanthin.
Fysiologisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel I skal forstås at være salte, som disse forbindelser danner med farmaceutisk acceptable 20 baser. De omtalte salte er sådanne, hvori kationerne er uskadelige for animalske organismer og ikke i terapeutiske doser fremkalder bivirkninger. Sådanne salte inkluderer salte af alkalimetaller, såsom natrium og kalium, farmaceutisk acceptable salte af ammonium og aminer, 25 kendt af fagmanden. Man fremstiller disse salte ved at opvarme forbindelsen med den almene formel I under tilstedeværelse af den relevante base og under tilstedeværelse eller fravær af et opløsningsmiddel, foretrukket efterfulgt af omkrystallisering.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne, og mere detaljeret således: DK 169336 B1 4 A) Man lader en uracilforbindelse med den følgende formel 5 9 ? h-nVnh-c-r« <IJ:> R3 10 reagere med et alkylerende middel med formlen R-^X, hvori R-l, R3 og R8 er som defineret ved den almene formel I, idet dog R-^ ikke betegner ω-hydroxybutyl, og 15 hvori X er halogen, foretrukket brom, monosulfat, disulfat eller p-toluensulfonat, i et opløsningsmiddel, der er egnet til alle reaktanterne, såsom f.eks. dimethylformamid (DMF), dimethylsulf-oxid (DMSO) eller hexamethylphosphortriamid (HMPT), ved 20 en temperatur i området 20-40°C, og under tilstedeværelse af et alkalimetalhydroxid, f.eks. natriumhydroxid på fast form. Reaktionen gennemføres foretrukken i DMF ved 20°C i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 25 30 x. JC v „A J\ <in> R3 R3 35 Man ringslutter derefter produktet med den almene formel III ved 20-100°C i en opløsning af et alkalime- 5 DK 169336 B1 talhydroxid ifølge det nedenstående reaktionsskema: 5
0 S 0 H
RiVy hh-c-rs riVV\_ , (I) 10 r3 r3
Selv om det er muligt at isolere derivatet med den almene formel III, er det foretrukket at udføre 15 ringslutningen direkte uden at isolere eller rense det omtalte derivat. Til dette formål neutraliserer man reaktionsblandingen og bortfordamper opløsningsmidlet, hvorefter man opløser remanensen i en opløsning af et alkalihydroxid og opvarmer denne opløsning til tilbage-20 svaling.
B) Ved en variant af denne fremgangsmåde alkylerer man uracilforbindelsen (II) med et middel, der indeholder en funktion, der kan omdannes til en hydroxy gruppe, 25 f.eks. en -C00R4 funktion, i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: DK 169336 B1 6
O J
H. JL /NH-C-R.
N |f
AnX. + X-1CH,) -COO-R, cr | NHj y R3 O o -» R4-OOC- (CH2)y^NA^NH-C-R8 10 o i nh2 *3
IV
15 hvori Rg, Rg og X er som ovenfor defineret, y er et tal mellem 1 og 4, og R4 betegner en alkylgruppe. Denne alkyler ings reaktion udføres på samme måde under A) i et opløsningsmiddel, egnet til alle reaktanterne, såsom DMF, DMSO eller HMPT, ved en temperatur på 20-40°C, og 20 under tilstedeværelse af et alkalimetalhydroxid på fast form. Alkyleringstrinnet følges af ringslutning og samtidig hydrolyse af esteren (IV) ved 20-100 °C, i en opløsning af et alkalimetalhydroxid i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 25 7 DK 169336 B1
0 O
R4-OOC- ^Vy^N NH-C-Rg σ i NH, ->
5 R
R3
1 H
HOOC-(CHj)vn^V
η^Λί
0 I
10 R3 (V) 15
Selv om man direkte kan reducere syren (V) til en alkohol, er det foretrukket at omesterificere syren med en alkohol, såsom methanol, ethanol eller propanol under tilbagesvaling til opnåelse af den tilsvarende ester, 20 som man derefter reducerer ifølge kendt teknik, f.eks. under tilstedeværelse af LiAlH4 i THF til opnåelse af det følgende produkt ifølge opfindelsen: 25 O jj HO-CH,- <CH,) v.r (i> R3 30
Man kan se, at man ved denne anden udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen altid opnår ω-hy-droxyalkylxanthiner.
35 5 8 DK 169336 B1 C) I en afsluttende udførelsesform af fremgangsmåde ifølge opfindelsen fremstiller man (oo-l)-hydroxyal-kylxanthiner ved alkylering af uracilforbindelsen (II) 0 9 0*V^NH, (II> R3 10 med et alkylerende middel med formlen R5-X, hvori R3, Rg og X er som ovenfor defineret, og R5 betegner en C3-C5 (ω-l)-alkenylgruppe. Man udfører alkyleringsreaktionen 15 under samme betingelser som under A) og B), nemlig i et opløsningsmiddel, der er egnet til alle reaktanter, såsom DMF, DMSO eller HMPT, ved en temperatur i området 20-40°C og under tilstedeværelse af et alkalimetalhy-droxid på fast form. Derefter ringslutter man mellem-20 produktet ved 20-100°C i en opløsning af et alkalimetal-hydroxid i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: o 0
25 « e l| H
8 \V\_s 0 9 NH2 l (VI)
Rj r3 30
Det sidste trin omfatter hydrering af dobbeltbindingen i R5 ved en additionsreaktion af Markovnikov-type. Denne addition kan udføres på to måder: 35 9 DK 169336 B1
Metode A: under anvendelse af fortyndet svovlsyre ved en temperatur på ca. 100°C i løbet af adskillige dage.
Metode B: ved fremgangsmåden med reduktiv oxymercurering 5 -demercurering under tilstedeværelse af kvik sølvacetat og derefter NaBH4 (Larock, R.C.: Solvomercuration/Demercuration Reactions in Organic Synthesis, Springer Verlag, Berlin, 2986, kap. 2).
10
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
Præparatet ifølge opfindelsen kan foreligge på 15 forskellige farmaceutiske former med indhold af sædvanlige excipienser eller bærere, såsom tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, suspensioner, og de skal indgives oralt, sublingualt, rektalt, subkutant, intramusku-lært, intravenøst eller ved inhalering.
20 Inden de virkelige eksempler på syntese af for bindelserne ifølge opfindelsen skal vi nævne, at Tabel 1 nedenfor viser fremstillingsmetoder og det alkylerende middel til anvendelse for 27 forbindelser ifølge opfindelsen. Tabel II viser smeltepunktet, og opløsnings-25 middel til omkrystallisering af de samme 27 forbindelser, og Tabel III viser 13C NMR data.
10 DK 169336 B1
rH
O) rH r—I rH rH rH rH
ts oooooo T3 c c d d d c •rH id id id id id id ε H rH rH ftftftftftft
000 OOOOOO
Φ d C Sd ΌΌΌ P P P P P P
Ό Ititdrti -H-rH-rH ftftftftftft d ΐ ί ί εεε ιιιιιι
(D -p -P -P 000 rHiHrHcHiHrH
U 00(1) U U U I I I I I I
φ εεε 020202 ε ε ε ε ε ε
.H 0 0 0 ι-H t-l H OOOOOO
>1 P P P ØH >< >H P P P P P P
X CQfflfQ HHH n (Q n CQ CQ ffl
Η III i—I rH rH I I I I I I
<C cncmcsi <; < < ro ro ro ro ro ro
m < CQ
•P -P -P d d d id <ti id •Η *H *H
tP P P P
d id id id •h > > > H 'x *x \ r-\ < < uuu <<<:<<< •ri -p φφφ <D (D <1> φ φ φ φ Φ Φ to ΌΌΌ Ό Ό Ό •ΰΌΌ'ΟΌΌ
£ 000 000 OOOOOO
Φ +>+>+> -P +> -P -P -P -P -P -P -P
p φφφ φφφ ΦΦΦΦΦΦ H ft S 2 S 2 S 2 2 2 2 2 2 2 d *2 d -π •h d d ød H ød *H -H d -p •p ød ød ή d m d +) +) ød id id d d -P x < x id id d h Η X X id >1 ti >1 rH rH X d Ød
d ød >H >1 H -H -P
•H+) død død>i ød g> dødo -H+)d -h +> ød d -p ε -η -p ε ød φ ·η ød φ -p ·η d i øddi -P ε ød -P ε Φ ød <d co -Pidco di-P dii-pxi
d dxi (dæd idoooodHH
φ (dHH xiid x 1 1 id >1 >1
(O X >h >h HHX HHHX+J-P
rH H+J-P >i><H >( >( >1 H d d φ >,dd ft ft >1 ft ft a >1 i i ό ft 02 02 oo-P ooo-poo d 000 P P d p p p s 10 m
-H P 10 10 ft ft 02 ft ft ft 02 -Η -H
<P ft -Η -Η III ΙΙΙΙΙΙ ft III ΓΟΓΟΓΟ ΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟ Ο ΓΟΓΟΓΟ III ιιιιιι
φ r~- r~> ri ri ri rHi-HrHiHrHrH
Cd 1—I rH rH ^H rH rH rH ^H ft Ή ftftft ftftft ftftftftftft o. ødødød 000 oooooo lp -P -P -P P P P p ^ ^ p p p •Η ΦΦΦ ftftft ftftftftftft rH ft ft rH rH ft ft ft ft ft ft ft Φ XXX XXX xxxxxx to 000 000 oooooo
rH P P P P P P P P P P P P
φ Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό'Ο'Ο'ΟΌΌ Ό ftftft ftftft ftftftftftft
CH"1 HH HH *T* T1 h"< If Η M Irl Μ M
Η Η μί μ1_| Ml H-H >J-t M-| ►*-! hM HM
•Η III III ΙΙΙΙΙΙ 05 (Ί N (S CN <Ν CN ΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟ Ο III III ιιιιιι ft Η Η Η Η Η Η γΗι-Ηι-ΗιΗι-ΗγΗ d d ·η
Id Ød Ρ rH CH CO ^invD t'-OOCfcCrHW
X -p d rH rH rH
11 DK 169336 B1
+J +j +j +> -P
rH (ti (ti (ti (ti <ti
Φ p p p Ρ Ρ Η Η H
Ό >i >t >i >i >( 229 ir) 4J4J+J+J+J 33 333 ri 3 3 3 3 c 33355 q q 3 3 3 E aj ω ω Q) <d £ £ £ £ £ ρ -P -Ρ -p -p 4J +1 (j 4J +j EE666 3 3 3 3 3 φ 33333 00000 Φ Φ Φ Φ Φ Π3 ja ,Ω Λ A3 ,0 Ρ Ρ Ρ Ρ P (¾¾ ft & ft C I I I I I P -Q II 2 2 2
φ I—I I—I Η Η Η I I I I I rH rH rHHi-I
P I i I I I ^ ^ ^ ^ 11 i'i
φ EEEE6 1 1 1 1 1 E E E | E
H OOOOO HHHHH 00 000
>h p Ρ Ρ Ρ P >1 >h >1 t>i >1 Ρ Ρ Ρ Ρ P
# w w tu ffl μ ί ί ί ί i f? o mmm
H I i I I I +>+>+>+>+> II III
<ti "ti* ti1 ti* ti* wwwtBiy min m m m rtj <! etj <! »aj < « 4J +J +) +J -p -p -p
C C S 3 3 C C
(0 (ti (O 3 3 a as Η -Η -Η -Η -Η -Η ·Η cn ρ ρ Ρ ρ P ρ p C (ti (O (ti (O Id 3 3 +) -H >>>>> .> .> m H ^ θ' O- O* "> cQCQCQcam O U <!»<(< x) «Η p 4J φφφφφ φφφφφ φφ φφφ Ο ω ΌΌ'ΟΌΌ ό ό ό ό ό όό ό ό ό ιρ g 00000 00000 00 qoq φ .μ Ρ Ρ Ρ -Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ φφφφφ φφφφφ φφ ΦΦΦ Η 1¾ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 S 22 j c Μ -Η 3 Η C ,3 ·Η 3 Ή -Ρ ι3 m 3 $3 s * S S Η s eh (O X >1 r1 X 3 Η ,3 >1 Η -Η >1 -Ρ S3 S 3 ,3
3 >i 3 A S ,3 φ -H -H -H -H P
•η d ί ή -P s -h P 3 E ,3 ,3 -3 .3 φ ,3 -η p ,3 3 -ri .c φ -π i ρ ρ ρ ρ ε +J ,3 Φ P 3 i (J E ί CO 33 331
3 3 Ρ E S X P 3 I Ρ I (O (ti iticOCO
φ φ 3 I (ti Η S 3 CD S H XX XXI
0) X (ti CO X (ti X I (ti >1 Η Η Ρ Ρ P
rH Η X 1 Η P X rH Η X P >1 >1 >1 >1 >1 φ >i Η H >1 3 H >1 >ι H 5 ,3 ft ί &· Λ 0 ,C >, !>i ft fl ^,&Οί^,Ο -P O ρ p o 3 +3,3,300 ,3 O O Ρ O ΦΡ 2¾¾ •H φ +) +J 3 ω 4JPP310 E ft E ft ft
M-) g Φ Φ Oh ·Η Φ ft & ,Ω ·Η II III
a I I I I I lllll co ro co co co
0 co co to co co co co co co co II III
, Λ A Λ Λ λ A A A A A 33 333 rn t—{ —I 1—1 1—I rH rH rH rH rH rH rH ^(κΗ^Ι
H >1 >H >H rH >1 >·( rH >H rH >H Ρ -P Ρ Ρ P
•Λ 4J4J+J4J+J 4J+J4J+J+) 33 333 MH 33333 33333 ΦΦ ΦΦΦ H fi d Λ fii fi fl fl P fl ft ft Β’&δ
>1>1>1>l>1 >1 >H >1 >i >1 rH >1 >H >1 rH
φ XXXXX X x x X X XX XXX
CD OOOOO OOppp PP ppp H ppppp 3 p p ft ft p P £ £ Φ 'ΟΌΌΌ'ϋ 'ΰ'Ο'ΟΌΌ Ώ Ώ 3 3 3 Ό >1 ίΗ >1 >1 >1 ίΗ >1 >1 tH >t >( >ι >ι >η >η 3 ffimtuætG æ ιυ tc tr! te te te w te te -H lllll lllll .....
id co co co co co ^ ^ <ϋ* ^ m m in 0 T1111 222
Pq rp rH rH rH rH Hi-Hi-Hi—(rH rHrH rH?—IrH
3
3 -H
itix3Pm'ti*m\Dt~ co ¢1 o h N co ti1 miOC'
X4J3HHrHrHH HHCNC\CN CN m CNCNCN
TABEL II
12 DK 169336 B1
Xanthin nr. Snip (°C) Opløsningsmiddel til 5 _omkrystallisering 1 178-179 Acetone 2 200-202 Acetone 3 227-229 Chloroform 10 4 150-152 Chloroform 5 196-197 Methanol 6 157-158 Vand 7 145-146 Methanol 8 221-222 Methanol 15 9 196-198 Vand 10 111-112 Vand 11 159-160 Acetone 12 248-250 Ethanol 13 200-201 Acetone 20 14 217-218 Vand 15 212-213 Vand 16 163-164 Acetone 17 141-142 Acetone 18 207-208 Vand 25 19 173-174 Acetone 20 192-193 Vand 21 122-123 Acetone 22 211-212 Methanol 23 180-181 Acetone 30 24 153-154 Acetone 25 190-191 Vand 26 152-252 Vand 27 184-185 Dioxan 35 13 DK 169336 B1
CN
•
ÉN
r, 00 M % *
O I G ni (N c- æ cn <N co CN
0 & nr nr _h m" nr nr CO nr CO I I —1 I Ή I I ( (vj I I I—I I i I—I I I I I H I ri II I I Ή «» *+ c <u cn +1 ^ ^ 2 in ^ 2 Λ Ό XX co c'i'x'x X ro *5? C CiG 1—1 MNN ri i—i ri σ ao t- σι σ> ro (7\ σ\ *r cn σι ι— οκλί1 v σι σι σι • · · 1 ♦ · til·«« ·· III* · ·· Μ Ο O' O' Ο Ο O' Ο Ο Ο O' O' O' Ο CTv Ο Ο ΟΌΝ ο ο ο
3 Η Η Η ΉΗΗ iHrH ΗΗΗΗ Ή Ή »-H
rn ® σι co β'®"® ajoiævoioin ^irHooco r— cd σι r- m οο οοοο ro σι ..· ......... .... ..... · ·· ft I 2iSiS 222 οοοσιΌ« nno« cn ο © σι ιο ο ο ο
φ O' n ΟΙ Π CMCMCM (i) (ΐ| (Ί (Ί Μ (Ί Η Η (Ί Ν rH CM CM CM CM CM CM CM
ft nr σι ω νΊβ β«·π«|νιη «oon co t— nr oo ιο io io nr io<f n g ··· ·*·,.«.·· ..... ..... ·. ...
fl) ΜΌΙ O' nr nr CN « ro ai m σ\ oo oo nr σι r M· tf N οι σι nr σι nr nr jj nr nr m· cn ro ro τ *? n vn1 v n1 cm nr cn nr nr φ ΙΙΙΙΛ ΙΟ ιΛιΛ ,μ fQ JQ s s s ® |h m uvr n· nr nr \o 10 r- in t— r— cmi-icm Φ ·....·..·«..*·· H .. +) corocococo ooooo in m cmcmcm
l_l tlC CM CM CM CM CM φ ιΟΟ Λ O ID VO COCOCO
H 3 Φ ^σΌΐ oouKjioMsco ro co ro nr co r- o o o t— cm cm σι σι σι jj3 ***····«· |t··· ····* · · · · · irtjj 2 2 2 ao æ oc oo oo co nr’S’ns'nrnj· σιοοοσι ιονσ cm cm cm
^ 1 ® CMCMCM LClLn^lClLflLD O ID IO ID IO CM CO CO CO CM CO CO CM CM CM
Φ +J OIOIOI f"01^ Q J.-IHOIOI CM CM CM CM CM CN nr ΙΛ ΙΛ CN CM cH nr nr nr μ η m ······,.»··· ..... ..... ·· ...
” cr* o i t— r- t— rococo _ι_ι—>o nr nr nr nr nr nr nr r— r— r— 6 -Q ^ m m in mioio ncnnnnn io co ro ro ro cm cm cm cm cm cm cm cmcmcm il Μ (ύ io r* m m co in « m m nr Η o\ nr ro o· co nr m in in to cm oo io vd to m «I CMCMCM Γ— Γ— Γ— co co oo co cd r— 00 CO CO oo οδ ooooo o o o o o *» nr nr nr nr nr nr <n) co ro ro co co co ro co ro ro nr nr nr nr nr nr nr nr nr nr
Em to Ό _ 1 00 0 I nr co co inn*«» m in nr m cn o nr to m in ro o in m in o nr nr ro nr in ρλ r) *·· ··· *.»*·· ·»··· · · · · · ·· · ♦ · s ^ o O O O O O οοιΛΟΟιΟ ooooo ooooo o o o o o 2 n? nr in nr in ^ nr m in nr ro in m· nr <λ >r nf mvi/ιμιπ nr nr nr in Q H ri ri rlrlrl η Η Η H ι-l rlrlrlHrl rlrlHHrl H ri ri ri ri _* nr nr 00 eoifl CM 00 σι CO rM IO CO CO Γ- CO CM O CO CO CO ID CM CM CM CM ΓΦ m nr nr co nrnrna1 .r ro co nr nr co nr nr ro nr nr nr nr co nr co nr nr nr nr co Ό I iQ (5 i 2 2 2 m m m m in in mminmin m in in in in in in in )J] jn
TQ O rlHrl ri ri H 34 r-H .—I .—I .—I .—I H ri ri ri ri ri ri ri ri H HH HHH
•rl in m η to cn to m cm cm io co o m id co co ·Μ· M'incNioo nr in incoH
c ........... · .......... .· ...
. ID ID ID ID ID ID vo ιοιηιβ io io io io lO IO IO IDVOIDIOID IDID IDIOID
• 222 229 ο o ο o ο o ooooo ooooo oo 292
H HHH Η H rl r| rt Η Η Η Η Η H ri rl rl H —I »H rH HHH
Π i V
n rn i r— σι cm r- ot to >nmooior>o eo ro to to os riiooit-o σιιο eoiooi u rn ...........................
3 r- r- ® i- c- t— r* p— r— t— co r— r— r— i— r~- r-r-c-t-oo r- t- r— r— t- .«•H nr nr nr nr nr nr L. L. ir 1¾. nr -r nr -σ -σ μίτμ"» μ· μ· μ; nr nr nr
g 5-1 HHH H rl rl ^ rl r| rl rl Η Η rl Η H rl rl rl rl Η H HHH
Di C oo o o O o o vor>i- i- co co σι «τ nr t— oo co so in »o co σι so σι io in
ft CM OHH HHH O O O O Ο O OOOOO OOOOO O O OOO
to 3 i 222 222 m in in in m in m m in m in 2 2 2 2 2 22 2 2 2
___Q (-Il-Il—I HHH rl H rl rl Η H i—I rH rl i—I i—I I—I 1-1 H rl rH Η H HHH
id +> ·
Id ft Ό 3 n> r* Or—ICNCOnTintØI— COO'OrHCNfOM'insOr- K C H CM Γ0 nr m ID ^ CO σ rH 3 rH rH rH rH rH H rH H CM CN CM CM CM CMCMCM 1
A
1 +> u c co id h in 14 DK 169336 B1
Opfindelsen illustreres ved følgende Eksempler, hvori mængder angives ved vægt, medmindre andet er angivet.
5 Eksempel 1 1-(5-Hydroxypentyl)-3-propyl-8-methylxanthin (Metode A: xanthin nr. 27) 10 Man suspenderer under nitrogen 22,6 g (0,1 mol) l-propyl-5-acetylamino-6-aminouracil (II) (R3 = methyl,
Rq = methyl) i 200 ml vandfrit dimethylformamid (DMF).
Man tilsætter 21,7 g (0,13 mol) 5-brom-l-pentanol og derefter under omrøring 6 g (0,15 mol) pulveriseret fast 15 NaOH, 1 g ad gangen, med en times mellemrum. Efter tredie tilsætning overgår suspensionen til en opløsning. Opløsningen henstår natten over til fuldstændiggørelse af reaktionen, hvorefter man bortfordamper opløsningsmidlet i en roterende fordamper ved 40°C/0,l mm Hg. Den 20 olieagtige remanens, der udgør uracilforbindelsen (III) (Rj = 5-hydroxypentyl, R3 = propyl, Rg = methyl), og som ikke er renset, opløses i 100 ml 10% NaOH, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i to timer, hvorefter man afkøler i et isbad og neutraliserer til pH 5 med ed-25 dikesyre. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med koldt vand og tørres i en vakuumovn. Det tørrede produkt opløses i 500 ml ethanol, og man affarver opløsningen natten over med aktivt kul. Man udfælder produktet ved at tilsættes en liter vand, filtrere og gentage 30 behandlingen med aktivt kul. Det tørrede produkt omkrystalliseres to gange fra 120 ml dioxan. Udbytte: 23,5 g (80%); farveløse krystaller; smp. 184-185°C.
35 DK 169336 B1 15
Eksempel 2 1-(4-Hydroxybutyl)-3-butylxanthin (Metode B,: xanthin nr. 21) 5
Man opløser under nitrogen 11,3 g (0,05 mol) l-butyl-5-formylamino-6-aminouracil (II) (^= butyl, Rg = H) i 200 ml DMF, tilsætter 10,6 ml (0,075 mol) ethyl 4-brombutyrat og derefter 2 g (0,05 mol) fast NaOH på 10 pulverform under grundig omrøring i portioner på 0,5 g med en times mellemrum. Når tilsætningen er forbi, lader man blandingen reagere natten over, hvorefter man bortfordamper opløsningsmidlet og opløser den olieagtige remanens af (IV) (substituent i l-stillingen = 15 (CH2)3COOEt) i 100 ml 10% NaOH. Denne opløsning opvarmes under tilbagesvaling i en halv time, hvorefter den afkøles, neutraliseres til pH 5 med eddikesyre og filtreres. Det dannede bundfald tørres. Udbytte: 9,2 g (60%) af rå xanthin (V) (substituent i l-stillingen = 20 (CH2)3COOH, R3 = butyl, Rg = H).
Uden rensning esterificerer man produktet under tilbagesvaling i fem timer med 200 ml methanol, der indeholder 1 ml koncentreret svovlsyre. Opløsningen koncentreres til et lille rumfang og man tilsætter 50 ml 25 vand. Det dannede esterbundfald (substituent i l-stillingen = (CH2)3COOMe) frafiltreres, vaskes og tørres. Udbytte: 9 g (93%).
Uden rensning opløser man dette produkt i 200 ml vandfri tetrahydrofuran (THF), afkølet til 0 - -10°C og 30 sætter det dråbevis til en opløsning, der indeholder 2,13 g (0,056 mol) LiAlH4 i 150 ml vandfri THF. Efter fuldstændig addition lader man blandingen reagere videre i to timer ved 0°C, og man ødelægger overskud af LiAlH4 ved tilsætning af 20 ml vand. Man gør blandingen sur 35 til pH 2 med koncentreret HC1, hvorefter man bortfordamper THF. Den resterende vandige opløsning ekstraheres 16 DK 169336 B1 kontinuerligt natten over med dichlormethan. Den let misfarvede faste remanens (6,1 g) omkrystalliseres to gange fra acetone. Udbytte: 4,6 g (33% ud fra II); farveløse krystaller; smp. 122-123°C.
5
Eksempel 3 1-(3-hydroxybutyl)-3-isobutylxanthin (Metode C/Variant A, xanthin nr. 17) 10
Man opløser 11,3 g (0,05 mol) l-isobutyl-5-for-mylamino-6-aminouracil (II) (R3 = isobutyl, Rg = H) i 220 ml DMF. Man tilsætter 8,8 g (0,065 mol) 4-brom-l-buten, hvorefter man tilsætter 3 g (0,075 mol) pulveri-15 seret NaOH under omrøring i portioner på 0,5 g med en times mellemrum. Blandingen efterlades natten over, hvorefter man bortfordamper opløsningsmidlet under vakuum. Den rå remanens (R5 = 3-butenyl) opløses i 100 ml 10% NaOH og opvarmes under tilbagesvaling i en halv ti-20 me, hvorefter man afkøler opløsningen og neutraliserer til pH 5 med eddikesyre, frafiltrerer det dannede bundfald og tørrer det. Man opnår 8,5 g råprodukt (VI) (R5 = butenyl, Rg = isobutyl, Rg = H). Dette produkt renses ved passage gennem en silicasøjle (85 g) med chloroform 25 som elueringsmiddel: 6,5 g farveløst produkt.
Man opvarmer en blanding, der indeholder 6 g af den ovennævnte forbindelse, i 100 ml 20% svovlsyre til 100°C i fire dage, hvorefter man afkøler og neutraliserer til pH 5 med 50% KOH. Opløsningen inddampes til 30 tørhed, man opløser remanensen i 100 ml kogende vandfri ethanol og frafiltrerer uopløselige andele. Filtratet befries for opløsningsmidlet til opnåelse af en farvet, fast remanens (6,4 g), der passeres gennem en silicasøjle (650 g) under eluering med en gradient af chloro-35 form/methanol (0-5% methanol). Man omkrystalliserer xanthinen to gange fra acetone. udbytte: 4,5 g (33% 17 DK 169336 B1 baseret på II); snip. = 141-142°C.
Eksempel 4 5 1-(2-hydroxypropyl)-butylxanthin (Metode C: Variant B/xanthin nr. 6)
Man opløser 16 g (0,050 mol) kviksølv (II) acetat i 250 ml vand. 12,4 g (0,05 mol) l-allyl-3-butyl xan-10 thin (fremstillet som beskrevet ovenfor ud fra 1-butyl- 5-formyl-amino-6-aminouracil og allylbromid) opløst i 250 ml THF tilsættes dråbevis under omrøring i løbet af ti minutter. Efter få minutters forløb dannes et bundfald, og man fortsætter omrøringen i 30 minutter, hvor-15 efter man afkøler blandingen på et isbad. Man tilsætter 68 ml 3 N NaOH og derefter dråbevis 60 ml af en frisk fremstillet 0,5 M opløsning af NaBH4 i 3 N NaOH. Efter denne tilsætning fortsætter man omrøringen i yderligere 15 minutter, hvorefter man neutraliserer opløsningen til 20 pH 4-5 med 6 N HC1 (ca. 60 ml), mætter med NaCl og ek-straherer xanthinen med dichlormethan (3 x 200 ml). Man tørrer den organiske ekstrakt og bortfordamper opløsningsmidlet; 12,9 g råprodukt indeholdende 20% af udgangsprodukt .
25 Man adskiller produkterne, idet man lader blan dingen passere en søjle af silica med chloroform som elueringsmiddel for udgangsproduktet og chloroform/meth-anol (95/5) for den hydroxylerede xanthin (9,5 g). Man omkrystalliserer xanthinen to gange fra vand: 8,5 g 30 (64%); smp. 157-158°C.
Eksempel 5
Man har fundet, at forbindelserne (I) ifølge opfindelsen udviser en lav giftighed, og at de ingen eller 35 kun ringe effekt har på centralnervesystemet. Derimod fandt man, at de var aktive i in vitro afprøvninger for 18 DK 169336 B1 inotropisk (cardiotonisk) aktivitet. Tabel IV viser resultaterne af disse afprøvninger.
TABEL IV
19 DK 169336 B1
Xanthin nr. Cardiotonisk aktivitet^) (minimum- effektiv koncentration i yg/ml til 5 _opnåelse af en signifikant respons) 1 1 10 2 2‘5 3 2 4 3.3 5 0.6 6 4·2 15 7 1·3 8 4·2 9 2 10 °·4 11 °·7 20 12 0.5 13 50 14 0.8 15 O·6 16 0·1 25 17 1.3 18 3.3 19 °·4 20 O·7 21 2 30 22 25 23 33.3 24 0.7 25 6·7 26 O·2 35 27 °*3 DK 169336 B1 20
Sammenligninger
Theophyllin 15
Amrinon2) 100 5 Milrinon2) 0,5 IBMX3) 0,5 1) Måling af kontraktionskraften på en isoleret og elektrisk stimuleret venstre øremuskel fra et marsvin i 10 overensstemmelse med Erjavek, F. og Adamic, S., Arch.
Int. Pharmacodyn, 155: 251, 1965. Et respons betragtes som signifikant, når den oprindelige koncentrationskraft forøges med mere end 40%.
15 2) Cardiostimulerende præparat ifølge kendt teknik.
3) l-Methyl-3-isobutylxanthin.
20
Claims (5)
1 X /)-“» <V>
5 I R3 esterificerer den således opnåede forbindelse (V) og reducerer den derved opnåede ester til dannelse af 10 forbindelse (I), hvori R-l betegner gruppen -(CH2)y-CH2OH, eller C) lader en forbindelse med den almene formel: 15 0 i? 0<^N^\NIj2 (11) *3 20 reagere med et alkylerende middel med den almene formel R5-X, hvori Rg, Rq og X er som ovenfor defineret, og Rg betegner en C3-Cg alkenylgruppe, ringslutter den opnåede 25 forbindelse ved 20-100 C i en alkalimetalhydroxidopløs-ning, hydrerer dobbeltbindingen i R5 ved en additionsreaktion af Markovnikov-type til dannelse af (I), hvori betegner en C3-C5 (co-l)-hydroxy-n- alkyl gruppe.
1 I '/ 8 (I)
25 I R3 hvori
30 R·^ betegner en C2~C5 ω-hydroxy-n-alkylgruppe eller en C3-C5 (ω-l)hydroxy-n-alkylgruppe; R3 betegner en Cj-C^ alkylgruppe; Rg betegner H, methyl eller ethyl; og summen af antallet af carbonatomer i R-^ og R3 er 35 mellem 4 og 9, eller et fysiologisk acceptabelt salt af denne forbindelse, kendetegnet ved, DK 169336 B1 at man A) lader en uracilforbindelse med den følgende formel 5 0 ? *k nA/NH-C-H8 o^n'^nh, (ii> I 2 R3 10 reagere med et alkyler ende middel med formlen R^x, hvori Rj, R3 og Rg er som ovenfor defineret idet dog R-L ikke er ω-hydroxybetyl, og X betegner halogen, monosulfat, disulfat eller p-toluensulfonat, og 15 ringslutter den derved opnåede forbindelse ved 20-100°C i en alkalimetalhydroxidopløsning, eller B) lader en forbindelse med den almene formel:
20 T> ? « (II) E3 25 reagere med et alkylerende middel med den almene formel X-(CH2)y-COO-R4 30 hvori R3, Rg og X er som ovenfor defineret, y er et tal mellem l og 4, og R4 betegner en alkylgruppe, ringslutter den opnåede forbindelse i vandigt alkalisk medium til opnåelse af følgende forbindelse: 35 DK 169336 B1 0 η l! H HOOC- (CH,)
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-25 n e t ved, at den er udvalgt blandt: 1-(2-Hydroxyethyl)-3-propylxanthin, 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutylxanthin, 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-8-methylxanthin, 1-(2-Hydroxypropyl)-3-propylxanthin, 30 l-(2-Hydroxypropyl)-3-propyl-8-methylxanthin, 1-(2-Hydroxypropyl)-3-butylxanthin, 1-(3-Hydroxypropyl)-3-propylxanthin, 1-(3-Hydroxypropyl)-3-propyl-8-methylxanthin, 1-(2-Hydroxypropyl)-3-propyl-8-ethylxanthin, 35 1-(3-Hydroxypropyl)-3-butylxanthin, 1-(3-Hydroxypropyl)-3-isobutylxanthin, DK 169336 B1 1-(3-Hydroxypropyl)-3-isobutyl-8-methylxanthin, 1-(3-Hydroxybutyl)-3-methylxanthin, 1-(3-Hydroxybutyl)-3-ethylxanthin, 1-(3-Hydroxybutyl)-3-ethyl-8-methylxanthin, 5 1-(3-Hydroxybutyl)-3-propylxanthin, 1-(3-Hydroxybutyl)-3-isobutylxanthin, 1-(4-Hydroxybutyl)-3-ethylxanthin, 1-(4-Hydroxybutyl)-3-propylxanthin, 1-(4-Hydroxybutyl)-3-propyl-8-methylxanthin, 10 1-(4-Hydroxybutyl)-3-butylxanthin, 1-(4-Hydroxybuty1)-3-isobuty1-8-methylx anthin, 1-(4-Hydroxypentyl)-3-methylxanthin, 1-(4-Hydroxypentyl)-3-propylxanthin, 1-(5-Hydroxypentyl)-3-methylxanthin, 15 l-(5-Hydroxypentyl)-3-propylxanthin, og 1-(5-Hydroxypentyl)-3-propyl-8-methylxanthin.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med følgende almene formel: 20 Λγ.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 30 ved, at det indeholder en forbindele med den almene formel: 35 DK 169336 B1 ‘‘Λν». 0<^Ν^Ν R3 10 hvori R-^ betegner en C2-C5 ω-hydroxy-n-alkylgruppe eller en C3-C5 (ω-l)hydroxy-n-alkylgruppe; R3 betegner en C^-C^ alkylgruppe; Rg betegner H, methyl eller ethyl; og 15 summen af antallet af carbonatomer i Rj og R3 er mellem 4 og 9, eller et fysiologisk acceptabelt salt af denne forbindelse, sammen med en farmaceutisk acceptabel excipient.
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, k e n -20detegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 2 eller fremstillet ifølge krav 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4253/86A CH670090A5 (da) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | |
| CH425386 | 1986-10-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK551487D0 DK551487D0 (da) | 1987-10-21 |
| DK551487A DK551487A (da) | 1988-04-28 |
| DK169336B1 true DK169336B1 (da) | 1994-10-10 |
Family
ID=4272668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK551487A DK169336B1 (da) | 1986-10-27 | 1987-10-21 | 1-Hydroxyalkylxanthiner, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske præparater med indhold af sådanne forbindelser |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0269841B1 (da) |
| JP (1) | JP2527769B2 (da) |
| KR (1) | KR930010559B1 (da) |
| AT (1) | ATE82289T1 (da) |
| AU (1) | AU604767B2 (da) |
| CA (1) | CA1296001C (da) |
| CH (1) | CH670090A5 (da) |
| DE (1) | DE3782619T2 (da) |
| DK (1) | DK169336B1 (da) |
| ES (1) | ES2043631T3 (da) |
| GR (1) | GR3006223T3 (da) |
| IL (1) | IL84266A (da) |
| ZA (1) | ZA877851B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2517410A (en) * | 1947-08-15 | 1950-08-01 | Searle & Co | Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof |
| FR1211333A (fr) * | 1955-10-19 | 1960-03-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des oxyalcoylxanthines |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
-
1986
- 1986-10-27 CH CH4253/86A patent/CH670090A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-19 ZA ZA877851A patent/ZA877851B/xx unknown
- 1987-10-21 DK DK551487A patent/DK169336B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-21 AU AU79980/87A patent/AU604767B2/en not_active Ceased
- 1987-10-23 AT AT87115591T patent/ATE82289T1/de active
- 1987-10-23 ES ES87115591T patent/ES2043631T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-23 DE DE8787115591T patent/DE3782619T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-23 EP EP87115591A patent/EP0269841B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-25 IL IL84266A patent/IL84266A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 KR KR1019870011905A patent/KR930010559B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 CA CA000550244A patent/CA1296001C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-27 JP JP62271591A patent/JP2527769B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-12 GR GR920402559T patent/GR3006223T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE82289T1 (de) | 1992-11-15 |
| ES2043631T3 (es) | 1994-01-01 |
| IL84266A0 (en) | 1988-03-31 |
| ZA877851B (en) | 1988-04-22 |
| EP0269841A1 (fr) | 1988-06-08 |
| GR3006223T3 (da) | 1993-06-21 |
| EP0269841B1 (fr) | 1992-11-11 |
| DE3782619D1 (de) | 1992-12-17 |
| AU604767B2 (en) | 1991-01-03 |
| CA1296001C (en) | 1992-02-18 |
| KR930010559B1 (ko) | 1993-10-28 |
| CH670090A5 (da) | 1989-05-12 |
| AU7998087A (en) | 1988-04-28 |
| JP2527769B2 (ja) | 1996-08-28 |
| IL84266A (en) | 1992-02-16 |
| DK551487D0 (da) | 1987-10-21 |
| KR880005131A (ko) | 1988-06-28 |
| DE3782619T2 (de) | 1993-04-22 |
| JPS63122683A (ja) | 1988-05-26 |
| DK551487A (da) | 1988-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95033B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4923872A (en) | Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones | |
| EP0159264B1 (en) | Antiviral compounds | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| EP0207901B1 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic n-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| JPH0692407B2 (ja) | Ｎ▲上６▼−ジ置換プリン誘導体、その製法及び該誘導体を含有するアレルギ−性疾患の治療剤 | |
| CS390691A3 (en) | Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines | |
| EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| IE42282B1 (en) | Purine compounds and salts thereof | |
| NO316564B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer | |
| Jacobs et al. | Synthesis of SQ-32,829, a new nucleoside antiviral agent | |
| GB2075505A (en) | Di-and tri-substituted xanthines | |
| DK169705B1 (da) | 9-Deazaguaniner, farmaceutisk komposition indeholdende en sådan forbindelse, en sådan forbindelse til terapeutisk anvendelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af en farmaceutisk komposition og fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling, samt forbindelse til mellemproduktanvendelse | |
| EP0156559A2 (en) | 8-Substituted guanine derivatives | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| EP0178178A2 (en) | Purine derivatives | |
| DK169336B1 (da) | 1-Hydroxyalkylxanthiner, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske præparater med indhold af sådanne forbindelser | |
| US5002950A (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| Guillarme et al. | Rapid access to acyclic nucleosides via conjugate addition | |
| GB1569393A (en) | Purine derivates | |
| GB1599518A (en) | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof | |
| NZ194228A (en) | 2-(1,4-diazacycloalk-1-yl)-4-(morpholino or thiomorpholino)-8-substituted pyrimido(4,5-b)pyrimidines | |
| US5338741A (en) | 1-hydroxyalkylxanthines and medicaments containing them | |
| AU630223B2 (en) | Substituted purines for use in the treatment of viruses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |