NO316564B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer - Google Patents

Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer Download PDF

Info

Publication number
NO316564B1
NO316564B1 NO986002A NO986002A NO316564B1 NO 316564 B1 NO316564 B1 NO 316564B1 NO 986002 A NO986002 A NO 986002A NO 986002 A NO986002 A NO 986002A NO 316564 B1 NO316564 B1 NO 316564B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
substituted
phenyl
group
Prior art date
Application number
NO986002A
Other languages
English (en)
Other versions
NO986002D0 (no
NO986002L (no
Inventor
John F Gerster
Kyle J Lindstrom
Original Assignee
Minnesota Mining & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining & Mfg filed Critical Minnesota Mining & Mfg
Publication of NO986002D0 publication Critical patent/NO986002D0/no
Publication of NO986002L publication Critical patent/NO986002L/no
Publication of NO316564B1 publication Critical patent/NO316564B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for å fremstille lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer og til mellomprodukter for anvendelse til å fremstille 1H-imidazo[4;5-c]kinolin-4-aminer.
Visse antivirale immunomodulatorer så som lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer og fremgangsmåter til deres fremstilling er kjent og beskrevet. For eksempel beskriver US patent nr. 4 689 338 og 4 929 624 (Gerster) en fremgangsmåte som omfatter trinnet å oppvare en tilsvarende 4-klor-forbindelse i nærvær av
aluminiumhydroksid eller ammoniakk under trykk for å tilveiebringe 4-aminoforbindelsen. US patent nr. 4 988 815 (Andre) beskriver en fremgangsmåte som omfatter aminering av 4-stillingen til en 3-nitro-l,4-diklorkinolin. Denne fremgangsmåten omfatter også et avsluttende trinn med reaksjon av ammoniakk med en 4-klor-lH-imidazo[4,5-c]kinolin.
Mildere metoder er blitt brukt for å innføre 4-aminogruppen i lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer. US patent nr. 5 175 296 (Gerster) beskriver en fremgangsmåte som omfatter reaksjon av et lH-imidazo[4,5-c]kinolin 5N-oksid med et organisk isocyanat og hydrolyse av produktet for å tilveiebringe 4-aminoforbindelsen. US patent nr. 5 367 076 (Gerster) beskriver en fremgangsmåte som omfatter reaksjon av en lH-imidazo[4,5-c]kinolin 5N-oksid med et acylerende middel og omsetter produktet med et aminerende middel for å tilveiebringe 4-aminoforbindelsen. US patent nr. 5 395 937 (Nikolaides) beskriver en fremgangsmåte som omfatter aminering av 4-stillingen til et 3-nitrokinolin-2,4-disulfonat med et substituert amin. Det avsluttende trinn i prosessen omfatter hydrogenolyse for å tilveiebringe 4-aminoforbindelsen.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe nye fremgangsmåter til å fremstille 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte til å fremstille 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som omfatter trinnene; (i) å tilveiebringe en tetrazol [ 1,5-a]kinolin-5-ol; (ii) å nitrere forbindelsen fra trinn (i) for å tilveiebringe en 4-nitrotetrazol [1,5-a]kinolin-5-ol;
(iii) å sulfonylere forbindelsen fra trinn (ii) for å tilveiebringe en 4-nitro-
tetrazol[ 1,5-a]kinolin-5-sulfonat;
(iv) å omsette forbindelsen fra trinn (iii) med et amin for å tilveiebringe en (5-subsituert)-4-nitrotetrazol[ 1,5-a]kinolin-5-amin; (v) å redusere forbindelsen fra trinn (iv) for å tilveiebringe en (5-subsituert) tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin; (vi) & omsette forbindelsen fra trinn (v) med en karboksylsyre eller en ekvivalent derav for å tilveiebringe en (5-subsituetr)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[ 1,5-a]kinolin; (vii) å omsette forbindelsen fra trinn (vi) med trifenylfosfin for å tilveiebringe en (1 -subsituert)(2-substituert)N-trifenylfosfinyI-1 H-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amin; (viii) å hydrolysere forbindelsen fra tirnn (vii) for å tilveiebringe en (1-subsituert)(2-substituert)l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; og (xi) å isolere den (l-subsituert)(2-substituert)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
En annen side av oppfinnelsen tilveiebringer også 4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-ol, 4-nitrotetrazol[ls5-a]kinolin-5-sulfonater, (5-substituert)4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-aminer, (5-substituert)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diaminer, (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[ 1,5-a] kinoliner, (1 - substituert)(2-substituert)4-hydrazin-l H-imidazo [4,5-c] kinoliner og (1-substituert)(2-substituert) 1 -trifenylfosfinyl-1 H-imidazo
[4,5-c]kinolin-4-aminer.
Substituenter satt i parentes heri angir at substituentene er eventuelt tilstede, for eksempel en 4-(substituert) aminoforbindelse inneholder enten en usubstituert 4-aminogruppe eller en substituert 4-aminogruppe.
Reaksjonsskjema I illustrerer fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Den usubstituerte forbindelsen med formel I er en kjent forbindelse og andre forbindelser med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent for dem med kunnskap på området og beskrevet, for eksempel i Chemistry of Heterocyclic Compounds (engelsk utgave), 1981, 16, (12), 1286-1288 (Zyryanov).
I trinn (1) i reaksjonsskjema I blir en 4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol med formel
II tilveiebragt ved å nitrere en tetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol med formel I. Konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner er velkjente. Foretrukne betingelser i det tilfelle hvor R er hydrogen omfatter oppheting i eddiksyre i nærvær av salpetersyre. Foretrukne betingelser i andre tilfeller vil avhenge av det spesielle tetrazol[l ,5-a]kinolin-5-ol anvendt, og de med kunnskap på området vil være i stand til å velge egnede betingelser. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (2) i reaksjonsskjema I blir det tilveiebragt en 4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-sulfonat med formel III ved å.omsette en 4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-ol med formel II med et sulfonylhalogenid eller fortrinnsvis et sulfonanhydrid. Egnede sulfonylhalogenider inkluderer alkylsulfonylhalogenider så som metansulfonylklorid og trifluormetansulfonylklorid, og arylsulfonylhalogenider så som benzensulfonylklorid, p-brombenzensulfonylklorid og p-toluensulfonylklorid. Egnede sulfonanhydrider inkluderer de som tilsvarer de ovenfor nevnte sulfonylhalogenider. Sulfonanhydrider er foretrukket i lys av det faktum at sulfonatanionene dannet som et biprodukt i reaksjonen er en relativt dårlig nukleofil og som sådan gir den ikke opphav til uønskede biprodukter slik som de i hvilken nitrogruppen er forskjøvet. Et spesielt foretrukket sulfonanhydrid er tri fluorm etansul fon anhydrid.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved å kombinere en forbindelse med formel II
med en base, fortrinnsvis et overskudd av en tertiær aminbase (for eksempel en trialkylaminbase så som trietylamin) i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan og deretter tilsetting av sulfonylhalogenidet eller sulfonanhydridet. Tilsettingen blir fortrinnsvis utført på en kontrollert måte (for eksempel dråpevis)
og ved en redusert temperatur (for eksempel rundt 0<D>C). Produktet kan isoleres ved konvensjonelle fremgangsmåter eller det kan utføres uten isolasjon som beskrevet nedenfor i forbindelse med trinn(3).
I trinn (3) i reaksjonsskjema I blir det tilveiebragt en (5-substituert)4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin med formel IV ved å omsette en 4-nitrotetrazol [1,5-a]kinolin-5-sulfonat med formel III med. et amin, fortrinnsvis i nærvær av et overskudd av en aminbase i et oppløsningsmiddel så som diklormetan. Egnede aminer inkluderer ammoniakk og fortrinnsvis primære aminer. Primære aminer tilveiebringer 5-substituerte aminoforbindelser med formel IV hvori aminosubstituenten er representert av R]. Særlig foretrukne aminer inkluderer isobutylamin og 2-aminometyl-2-propanol.
Reaksjonen kan utføres ved å tilsette et overskudd av amin til reaksjonsblandingen som resulterer fra trinn (2). Reaksjonen kan også utføres ved å tilsette et overskudd av amin til en oppløsning av forbindelsen med formel III i et oppløsningsmiddel så som diklormetan. Idet sulfonatet er en relativt lett avspaltningsgruppe, kan reaksjonen kjøres ved omgivelsestemperatur. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (4) i reaksjonsskjema I blir en (5-substituert)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin med formel V tilveiebragt ved å redusere et (5-substituert)4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin med formel IV. Fremgangsmåter for en slik reduksjon er velkjent for dem med kunnskap på området. Fortrinnsvis blir reduksjonen utført ved å bruke en konvensjonell heterogen hydrogenerings-katalysator så som platina på karbon eller palladium på karbon. Reduksjonen kan egnet utføres på et Paar-apparat i et oppløsningsmiddel så som etanol. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (5) i reaksjonsskjema I blir det tilveiebragt en (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin med formel VI ved å omsette en (5-substituert)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin med formel V med en karboksylsyre eller en ekvivalent derav. Egnede ekvivalenter til karboksylsyre inkluderer syrehalogenider, ortoestere og 1,1-dialkoksyalkylalkanoater. Karboksyl syren eller ekvivalenten er valgt slik at den vil gi opphav til den ønskede 6-substituenten i forbindelse med formel VI hvori
6-substituenten er betegnet R2 (for eksempel acetylklorid vil gi opphav til en forbindelse R2 er metyl). Reaksjonen kan kjøres i fravær av oppløsningsmiddel eller fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en karboksylsyre eller ekvivalent derav med tilstrekkelig oppvarming til å drive av all alkohol dannet som biprodukt i reaksjonen. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (6) i reaksjonsskjema I blir en (l-substituert)(2-substituert)N-trifényl-fosfinyl-1 H-imidazo[455-a]kinolin-4-amin med formel VII tilveiebragt ved å omsette en (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a] kinolin med formel VI med trifenylfosfin. Reaksjonen kan utføres ved å kombinere forbindelsen med formel VI med trifenylfosfin i et egnet oppløsningsmiddel så som 1,2-diklorbenzen og oppvarming. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle metoder.
I trinn (7) i reaksjonsskjema I blir en (l-substituert)(2-substituert)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VIII tilveiebragt ved hydrolyse av (l-substituert)(2-substituert)N-tirfenylfosfmyl-lH-imidazo[435-a]kinolin-4-amin med formel VII. En slik reaksjon kan utføres ved generelle fremgangsmåter velkjente for dem med kunnskap på området (for eksempel ved oppvarming i en lavere alkanol i nærvær av en syre). Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle metoder.
I reaksjonsskjema I kan R' være enhver gruppe som kan inkorporeres i et sulfonylhalogenid eller et sulfonanhydrid. Alkyl (for eksempel metyl), haloalkyl inkludert perfluoralkyl (for eksempel trifluonnetyl) og aryl (for eksempel fenyl, halofenyl og tolyl) er alle egnede.
Reaksjonsskjema II illustrerer en annen fremgangsmåte til å fremstille forbindelsene nevnt i beskrivelsen. Forbindelser med formel IX og fremgangsmåter for deres fremstilling er kjent og beskrevet, for eksempel i US patent nr. 4 988 815 (Andre) og 5 268 376 (Gerster) hvor begge patenter er inkorporert heri som referanse.
I trinn (1) i reaksjonsskjema II blir en (5-substituert)4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-amin med formel IV tilveiebragt ved å omsette en (4-substituert) amino-2-klor-3-nitrokinolin med formel IX med natriumazid. Reaksjonen kan utføres ved å kombinere forbindelsen med formel IX med natriumazid i et egnet oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid og oppvarming (omkring 50°C). Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle metoder.
Trinnene (2), (3), (4) og (5) i reaksjonsskjema II kan utføres på sammemåte som trinnene (4), (5), (6) og (7) i reaksjonsskjema I.
Reaksjonsskjema III illustrerer en tredje fremgangsmåte til å fremstille forbindelsene nevnt i beskrivelsen. Forbindelse med formel X og fremgangsmåter for deres fremstilling er kjent og beskrevet, for eksempel i europeisk patentsøknad 90.301776.3, US patent nr. 4 689 338 (Gerster), 4 698 348 (Gerster), 4 929 625 (Gerster), 4 988 815 (Andre), 5 268 376 (Gerster) og 5 389 640 (Gerster) hvor alle seks patentene er inkorporert heri som referanse.
I trinn (1) i reaksjonsskjema III blir en (l-substituert)(2-substituert)4-hydrazin-lH-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XI tilveiebragt ved å omsette en (1-substituert)(2-substituert)4-klor-lH-imidazo[455-c]kinolin med formel X med hydrazin. Reaksjonen kan utføres ved å kombinere en forbindelse med formel X med et overskudd av hydrazin og oppvarming hvis nødvendig. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle metoder.
I trinn (2) i reaksjonsskjema III blir en (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin med formel VI tilveiebragt ved å omsette en (l-substituert)(2-substituert)4-hydrazin-lH-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XI med natriumnitritt. Reaksjonen kan utføres ved å kombinere forbindelsen med formel IX med natriumnitritt i et egnet oppløsningsmiddel (for eksempel vann) i nærvær av en syre (for eksempel eddiksyre). Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle metoder.
Trinnene (3) og (4) i reaksjonsskjema III kan utføres på samme måte som henholdsvis trinnene (6) og (7) i reaksjonsskjema I.
Forbindelsene med formel VIII kan brukes i form av syreaddisjonssalter så som hydroklorider, dihydrogensulfater, trihydrogenfosfater, hydrogennitrater, metansulfonater og salter av andre farmasøytisk akseptable syrer. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med formel VIII er generelt fremstilt ved omsetning av de respektive forbindelser med en ekvimolar mengde av en sterk syre, fortrinnsvis en uorganisk syre som salt-, svovel- eller fosforsyre eller en organisk syre så som metansulfonsyre i et polart oppløsningsmiddel. Isolasjon av saltet blir fasilitert ved tilsetting av et oppløsningsmiddel i hvilket saltet er uoppløselig (for eksempel dietyleter).
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen tilveiebringer som et endelig produkt en lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, foretrukne utforminger av hvilke kan representeres av formel VIII.
Fortrinnsvis er 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin en forbindelse definert med en av
formlene XXI-XXV nedenfor:
hvori Rn er valgt fra gruppen som består av alkyl, hydroksyalkyl, acyloksyalkyl, benzyl, (fenyl)etyl og fenyl, hvor nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituent er eventuelt substituert på benzenringen av en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med en til fire karbonatomér, alkoksy med en til fire
karbonatomer og halogen, med det forbehold at hvis nevnte benzenring er substituert av to av nevnte deler, da inneholder nevnte deler ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvor alkyldelen inneholder to til fire karbonatomer;
disubstituert am.inoalkyl hvori alkyldelen inneholder to til fire karbonatomer;
morfolinoalkyl hvori alkyldelen inneholder to til fire karbonatomer; R.2J er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med en til åtte karbonatomer, benzyl, (fenyl) etyl og fenyl, benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten er eventuelt substituert på benzenringen av en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med en til fire karbonatomer, alkoksy med en til fire karbonatomer og halogen, med det forbehold at når benzenringen er substituert av to av nevnte deler, da inneholder delene ikke mer enn 6 karbonatomer; og hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen som består av alkoksy med en til fire karbonatomer, halogen og alkyl med en til fire karbonatomer og n er et helt tall fra 0 til 2, med det forbehold at hvis n er 2, da inneholder nevnte RA-grupper sammen ikke mer enn 6 karbonatomer;
hvori Rn er valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede av alkenyl som inneholder fra 2 til 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkenyl som inneholder 2 til 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer og cycloalkyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer; og cycloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer substituert av rettkjedet eller forgrenet kjede av alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer; og R22 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede av alkyl som inneholder en til åtte karbonatomer, benzyl, (fenyl) etyl og fenyl, benzyl, (fenyl)etyl eller fenyl substituenten er eventuelt substituert på benzenringen på en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, og halogen med det unntak at når benzenringen er substituert med to slike deler, inneholder sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; og
hver Rb er uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, halogen og rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, og liten n er et helt tall fra 0 til 2, med det forbehold at hvis n er 2, så inneholder nevnte Re-grupper sammen ikke mer enn 6 karbonatomer;
hvori R23 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl med 1 til 8 karbonatomer, benzyl, (fenyl)etyl og fenyl, benzyl, og . (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten er eventuelt substituert på benzenringen av en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl med 1 til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når benzenringen er substituert av to slike deler, da inneholder ikke delene sammen mer enn 6 karbonatomer; og hver Rc er uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, halogen og rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og n er et helt tall fra 0 til 2, med det forbehold at hvis n er 2, så inneholder nevnte Rc-grupper til sammen ikke mer enn 6 karbonatomer;
hvori R]4 er -CHRxRy
hvori Ry er hydrogen eller en karbon-karbonbinding, med det forbehold at riår Ry er hydrogen, er Rx alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 1 til 4 karbonatomer, 1-alkenyl med 2 til 10 karbonatomer, tetrahydropyranyl, alkoksyalkyl hvori alkoksydelen inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, 2-, 3- eller 4-pyridyl, og med det ytterligere forbehold at når Ry er en karbon-karbonbinding, danner Ry og R* sammen en tetrahydrofuranylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy og hydroksyalkyl med 1 til 4 karbonatomer;
R24 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl, og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og halogen; og Ro er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer,.halogen, og rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer;
hvori R]5 er valgt fra gruppen som består av hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av cycloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer og cycloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer substituert av rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer; rettkjedet eller forgrenet kjede alkenyl som inneholder 2 til 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkenyl som inneholder 2 til 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av cycloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer og cycloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1 til 6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksydelen inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksydelen er alkanoyloksy med 2 til 4 karbonatomer eller benzoyloksy, og alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; og fenyl; nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituent er eventuelt substituert på benzenringen av en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to av nevnte deler, da inneholder delene til sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkyldelen inneholder 2 til 4 karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkyldelen inneholder 2 til 4 karbonatomer; morfolinoalkyl hvori alkyldelen inneholder 2 til 4 karbonatomer; R25 er
hvori Rs og Ry er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen;
X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksydelen inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, haloalkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkylamid hvor alkyl gruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1 til 4 karbonatomer, azido, alkyltio med 1 til 4 karbonatomer; og
Re er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, halogen og rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av enhver av de foregående forbindelser.
Forbindelsene listet opp ovenfor er beskrevet og krevd i flere patenter diskutert ovenfor og diskutert nedenfor.
I tilfeller hvor n kan være 0, 1, eller 2 er n fortrinnsvis 0 eller 1.
Substituentene Ra-Re ovenfor er enheter omfattet av R. Den foretrukne R-substituenten er hydrogen.
Substituentene Rn-R]5 ovenfor er enheter omfattet av Rj. De foretrukne Ri-substituenter er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, hydroksyalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, og arylalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til 3 karbonatomer. Mest fortrinnsvis er Ri-substituenten 2-metylpropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, benzyl og fenyl etyl.
Substituentene R21-R25 ovenfor er enheter omfattet av R2. De foretrukne R2-substituenter er hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksydelen inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, hydroksylalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, haloalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, og aryloksymetyl. Mest fortrinnsvis er R2-substituenten hydrogen, metyl, etoksymetyl eller benzyl.
Visse R-substituenter, Ri-substituenter og R2-substituenter vil være inkompatible med de spesielle reaksjonsbetingelser beskrevet ovenfor i sammenheng med reaksjonsskjemaene. De med kunnskap på området vil imidlertid være i stand til å velge alternative betingelser under hvilke flere trinn kan utføres og/eller metoder til beskyttelse og manipulering av funksjonelle grupper som vil tillate anvendelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen i fremstilling av lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer med forskjellige strukturer.
Visse lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer er blitt beskrevet som antivirale midler (for eksempel europeisk patentsøknad 90.301776.3 (Gerster), US patent nr. 4 689 338 (Gerster), 4 929 624 (Gerster), 5 266 575 (Gerster), 5 268 376 (Gerster) og 5 389 640 (Gerster) hvorav alle fem patentene er inkorporert heri som referanse). Visse av disse forbindelsene er også kjent for å indusere biosyntese av cytokiner så som interferoner, interleukiner og tumornekrosefaktor hos mennesker og hos mus.
Eksemplene nedenfor er ment å illustrere oppfinnelsen. Alle deler og prosent-andeler er regnet på vekt med mindre noe annet er angitt.
Eksempel 1
TetrazoI[l,5-a]kinolin-5-ol
Del A
Antranilinsyre (274,3 g) og eddiksyreanhydrid (1,1 1) ble kombinert og deretter varmet opp under tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble kombinert med metanol (559 ml), deretter konsentrert under vakuum for å tilveiebringe 2-metyl-4-okso-3,l-benzoksazin som en brun olje.
Del B
Det rå 2-metyl-4-okso-3,l-benzoksazin ble oppløst i eddiksyre (1,9 1). Natriumazid (130,0 g) ble satt til oppløsningen i porsjoner under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad for å opprettholde reaksjons-temperaturen på 25 til 30°C under tilsettingen. Reaksjonsblandingen ble tillatt å omrøres ved omgivelsestemperatur over helgen. Eddiksyre ble fjernet under vakuum for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Faststoffet ble kombinert med 10% natriumhydroksid (1,4 1), deretter oppvarmet på et dampbad i 1 time. Ytterligere natriumhydroksid (120 g 50% natriumhydroksid) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i ytterligere 1 time og deretter tillatt å avkjøles ved omgivelsestemperatur natten over. Ytterligere natriumhydroksid (120 g 50% natriumhydroksid) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og deretter tillatt å avkjøles. Reaksjonsblandingen ble helt under hurtig omrøring i blanding av konsentrert saltsyre (1,0 1) og is (3 1). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Et bunnfall ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter oppslemmet med vann (4 1). Faststoffet ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter ovnstørket på 50°C for å tilveiebringe 278,0 g rå 2-(5-metyl-1 H-tetrazol-1 -yl)benzosyre som et brunt faststoff, sm.p. 157-160°C. Det rå materialet ble oppløst i 10% natriumhydroksid (2,5 1). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet (95-99°C) i 2,5 timer, avkjølt, og deretter helt under kraftig omrøring i en blanding av konsentrert saltsyre (500 ml) og is (5 1). Den resulterende blanding ble tillatt å omrøres i 2 timer. Bunnfallet ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter oppslemmet med vann (3 1). Faststoffet ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter tørket natten over ved omgivelsestemperatur for å tilveiebringe 228 g 2-(5-metyl-l H-tetrazol-1-yl)benzosyre, sm.p. 164-166°C
Del C
Aceton (3.2 1) og 2-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)benzosyre (228 g) ble kombinert og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Kaliumkarbonat (228 g) ble tilsatt reaksjonsblandingen i en enkelt porsjon. Jodetan (366,8 g) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og produserte en lett eksotermi. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og deretter rørt natten over under avkjøling til omgivelsestemperatur. De utfelte salter ble fjernet ved filtrering og deretter vasket med aceton. De kombinerte filtrater ble inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i diklormetan (1,5 1). Diklormetanoppløsningen ble vasket med vann (1,5 1), tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum for å tilveiebringe 227 g etyl-2-(5-métyl-l H-tetrazol-1 -yl)benzoat som et hvitt fast stoff, sm.p. 98-100°C.
Del D
Kaliumetoksid (173,5 g) ble tilsatt i porsjoner under omrøring til en blanding av etyI-2-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoat (227 g) og N,N-dimetylformamid (1,6 1). Reaksjonsblandingen ble avkjølt med et isbad for å kontrollere den resulterende eksotermi. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og deretter kvalt med vann (17 1). pH-verdien ble justert til 5 med eddiksyre (170 ml). Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter, gjenoppslemmet med vann (2,5 1). Faststoffet ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter ovnstørket (55 til 60 °C) i 16 timer for å tilveiebringe 169,0 g av et hvitt fast stoff. En 3,0 g prøve ble rekrystallisert fra etanol/diklormetan for å tilveiebringe tetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol som et hvitt fast stoff, sm.p. 248°C (dekomp.). Analyse: Beregnet for C9H6N40: %C, 58,06; %H, 3,25; %N, 30,09; Funnet: %C, 58,02; %H, 3,29; %N, 30,20.
Eksempel 2
4-nitrotetrazol[l,5-a]kinoHn-5-ol-hydrat
Tetrazol[l,5-a]uqinolin-5-ol (10 g, 54 mmol, eksempel 1) ble suspendert i eddiksyre (200 ml) og deretter oppvarmet til 40°C. Salpetersyre (4 ml av 16 M, 59 mmol) ble tilsatt reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 30 minutter og deretter tillatt å avkjøles til omgivelsestemperatur. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter rekrystallisert fra isdpropanol/vann for å tilveiebringe 8,1 g 4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol-hydrat som lysegule plater, sm.p. 186,5-187°C. Analyse: Beregnet for CoHsNsCV^O: %C, 43,38; %H, 2,83; %N, 28,10; Funnet: %C, 43,27; %H, 2,84; %N, 28,25.
Eksempel 3
2-metyl-[(4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinolinyI)amino]-2-propanoI
Natriumazid (19,5 g, 0.3 mol), 2-metyl-[(2-klor-3-nitrokinolin-4-yl)amino]-2-propanol (29,6 g, 0,10 mol, US patent nr. 4 988 815 eksempel 12) og N,N-dimetylformamid (100 ml) ble tilsatt en mantlet 1 1 rundbunnet flaske hvor den ytre del inneholder aceton. Reaksjonsblandingen ble omrørt med en omrøringspinne og acetonet tilbakeført for å tilveiebringe en konstant indre reaksjonstemperatur på 53°C. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (100 ml). Det resulterende gule bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter vasket med 50% N,N-dimetylformamid/vann inntil vaskene ble lett farget. Det gul/grønne faststoffet ble deretter vasket med vann, presset tørt og vasket med eter. Faststoffet ble lufttørket for å tilveiebringe 27,2 g råprodukt som gult/lysgrønt faststoff. Dette materialet ble rekrystallisert fra etanol/diklormetan for å tilveiebringe 2-metyl-[(4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinolinyl)amino]-2-propanol som et gult krystallinsk faststoff, sm.p. 204°C (dekomp.). Analyse: Beregnet for Ci3Hi4N603: %C, 51,65; %H, 4,67; %N, 27,8; Funnet: %C, 51,30; %H, 4,69; %N, 27,43.
Eksempel 4
[(4-amino-5-tetrazol[l,5-c]kinolinyl)amino]-2-metyl-2-propanol 2-metyl-[(4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinolinyl)amino]-2-propanol (30,2 g, 0,10 mol, eksempel 3), etanol (300 ml) og 5% Pd/C (1,0 g med 50% vannfuktighet) ble plassert i et Paar-apparat. Blandingen ble hydrogenen. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Råproduktet ble rekrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 20,5 g [(4-amino-5-tetrazol[l,5-c] kinolinyl)amino]-2-metyl-2-propanol som et gult/grønt krystallinsk faststoff, sm.p. 164-167°C. Analyse: Beregnet for CuH^NeO: %C, 57,33; %H, 5,92; %N, 30,88; Funnet: %C, 56,94; %H, 5,88; %N, 30,80.
Eksempel 5
a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol [(4-amino-5-tetrazol[l,5-c]kinolinyl)amino]-2-metyl-2-propanol (5 g, 0,18 mol, eksempel 4) ble oppløst i tri etyl orto format (17 g). Oppløsningen ble oppvarmet ved 120°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøles til omgivelsestemperatur hvoretter den ble fortynnet med 1 N saltsyre. Maursyre (20 ml) ble tilsatt blandingen som deretter ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, deretter nøytralisert med natriumhydroksid. Det rå produkt ble rekrystallisert fra etanol/etyl acetat for å tilveiebringe a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c] tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol som faststoff, sm.p. 245-248°C. Analyse: Beregnet for Ci4Hi4N60: %C, 59,55; %H, 4,99; %N, 29,77; Funnet: %C, 59,44; %H, 4,93; %N, 29,65.
Eksempel 6
a,a-5-trimetyl-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanoI
Acetylklorid (16 g, 0,020 mol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av [(4-amino-5-tetrazol[l,5-c]kinolinyl)amino]-2-metyl-2-propanol (5 g, 0,18 mol, eksempel 4) i acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter oppløst i eddiksyre ( 50 ml). Denne oppløsning ble utsatt for tilbakeløp i 2 timer, deretter nøytralisert med karbonat. Råproduktet ble isolert ved filtrering og deretter rekrystallisert initielt fra heksan/etylacetat, deretter fra etanol/etylacetat for å tilveiebringe a,a-5-trimetyl-6H-imidazo [4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol som et faststoff, sm.p. 202-205°C. Analyse: Beregnet for Ci5Hi6N60: %C, 60,8; %H, 5,44; %N, 28,36; Funnet: %C, 60,68; %H, 5,48; %N, 28,28.
Eksempel 7
4-hydrazin-l'(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin
4-klor-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5]kinolin (10,0 g, 0,0385 mol, US patent nr. 4 689 338, eksempel 77) ble satt til hydrazin (30 ml). Blandingen ble opphetet hurtig til tilbakeløp. Faststoffet oppløst med en kraftig reaksjonsvarme og deretter ble bunnfall dannet, idet reaksjonsblandingen ble utsatt for tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann. Bunnfallet ble isolert ved filtrering og deretter suspendert i vann (100 ml). Faststoffet ble brakt til oppløsning ved tilsetning av eddiksyre. Oppløsningen ble filtrert for å fjerne spor av uoppløst faststoff. Filtratet ble gjort basisk ved tilsetning av ammoniumhydroksid. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket for å tilveiebringe 8,0 g råprodukt som et hvitt fast stoff. En prøve av dette materialet ble rekrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 4-hydrazin-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo [4,5-c]kinolin, sm.p. 202-205°C. Analyse: Beregnet for CmHhNs: %C, 65,86; %H, 6,71; %N, 27,43; Funnet: %C, 65,20; %H, 6,6; %N, 27,5.
Eksempel 8
6-(2-metylpropyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a)kinolin
En oppløsning av natriumnitritt (2,0 g, 3 mmol) i vann (5 ml) ble satt til en oppløsning av 4-hydrazino-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5]kinolin (4,0 g, 15,7 mmol, eksempel 7) i en blanding av eddiksyre (5 ml) og vann (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Et bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med vann og deretter lufttørket for å tilveiebringe 4,1 g av råprodukt. Dette materialet ble rekrystallisert fra diklor-metanol/etanol for å tilveiebringe 3,0 g 6-(2-metylpropyl)-6H-imidazo [4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin som et kremfarget krystallinsk faststoff, sm.p. 208-212°C. Analyse: Beregnet for CHHi4N6: %C, 63,14; %H, 5,30; %N, 31,56; Funnet: %C, 62,60; %H, 5,2; %N, 31,5.
Eksempel 9
a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c]tetrazof[l,5-a]kinolin-6-etanol En suspensjon av 4-klor-a,a-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol (1,0 g, 3,6 mmol, US patent nr. 4 689 338, eksempel 189 del D) i hydrazin (3 ml, 6,9 mmol) ble oppvarmet på et dampbad i 1 time og deretter fortynnet med vann. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering. Faststoffet ble oppløst i en blanding av eddiksyre (2 ml) og vann (15 ml) og deretter kombinert med en oppløsning av natriumnitritt (0,5 g) i vann. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket for å tilveiebringe 0,71 g a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kino!in-6-etanol som et hvitt faststoff, sm.p. 246-247°C (krympet ved 230°C). Analyse: Beregnet for CuHnNeO: %C, 59,56; %H, 5,00; %N, 29,77;
Funnet: %C, 59,45; %H, 5,06; %N, 29,51.
Eksempel 10 l-(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-l H-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amin 6-(2-metylpropyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin (0,2 g, 0,75 mmol, eksempel 8), trifenylfosfin (0,4 g, 1,5 mmol) og 1,2-diklorbenzen (5 ml) ble kombinert og oppvarmet under tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og deretter fortynnet med cykloheksan (25 ml). Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med cykloheksan og deretter tørket for å tilveiebringe l-(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et faststoff, sm.p. 209-210°C. Analyse: Beregnet for C32H29N4P: %C, 76,78; %H, 5,84; %N, 11,19;
Funnet: %C, 76,03; %H, 5,87; %N3 11,09.
Eksempel 11
4-amino-a,a-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol
Trifenylfosfin (4,5 g, 17,0 mmol) ble satt til en blanding av a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol (2,4 g, 8,5 mmol, eksempel 9) og 1,2-diklorbenzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble kombinert med metanol (400 ml) og saltsyre (50 ml av 0,5 N) og deretter oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter vasket med eter. Faststoffet ble oppløst i vann og oppløsningen ble gjort basisk med 10% natriumhydroksid. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert. Det oppsamlede faststoffet ble renset med vann og eter og deretter rekrystallisert fra N,N-dimetylformamid/etanol for å tilveiebringe 1 g av 4-amino-a,a-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l -etanol som et faststoff, sm.p. 271-273°C. Analyse: Beregnet for Ci4Hi6N40: %C, 65,6; %H, 6,29; %N, 21,86; Funnet: %C, 65,37; %H, 6,26; %N, 21,61. Eksempel 12 l-(2-metylpropyI)-l H-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amin l-(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (100 mg, eksempel 10) ble suspendert en blanding av metanol (3 ml) og saltsyre (10 ml av 0,5 N). Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og deretter tillatt å stå
ved omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble gjort basisk med 10% natriumhydroksid. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter tørket for å tilveiebringe l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Spektralegenskapene til dette materialet passet til de for en autentisk prøve.
Eksempel 13
4-nitrotetrazol[l,5-a]kinoIin-5-ol
Vandig natriumhydroksid (30 g av 50%) ble tilsatt til en suspensjon av 2-metyl-[(4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinolinyl)amino]-2-propanol (34,0 g, 0,1125 mol, eksempel 3) i vann (500 ml). Blandingen ble oppvarmet på et dampbad og faststoffet ble hurtig oppløst. Oppløsningen ble oppvarmet i 30 minutter og deretter begynte faststoffet å utfelles under omrøring. Blandingen ble gjort sur med 6 N saltsyre. Det resulterende faststoff ble isolert ved filtrering; vasket i rekkefølge med vann, etanol og eter; deretter tørket under vakuum ved I00°C for å tilveiebringe 23,2 g råprodukt som et blekt gult/grønt faststoff. En prøve (3,2 g) ble rekrystallisert initielt fra metanol/diklormetan og deretter fra toluen for å tilveiebringe 4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol. Analyse: Beregnet for C9H5N5O3: %C, 46,76; %H, 2,18; %N, 30,29; Funnet: %C, 46,85; %H, 2,23; %N, 29,91.
Eksempel 14
4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-yl]trifluormetansulfonat Trietylamin (0,6 ml, 4,32 mmol) ble satt til en suspensjon av 4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol (1,0 g, 4,32 mmol, eksempel 2) i diklormetan (20 ml).
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Triflikanhydrid 0,73 ml, 4,32 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med 0,5 N saltsyre, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble kombinert med heksan (100 ml), utsatt for tilbakeløp i 15 minutter og filtrert. Et faststoff felte seg ut fra filtratet ved avkjøling. Faststoffet ble isolert ved filtrering og tørket for å tilveiebringe 0,2 g 4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-yl]trifluormetansulfonat som et hvitt faststoff, sm.p. 132-134°C. Analyse: Beregnet for CioHi4F3N505S: %C, 33,07; %H, 1,11; %N, 19,28; Funnet: %C, 33,19; %H, 1,28; %N, 19,61.
Eksempel 15
N-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazol[l55-a]kinoUn-5-amin
Isobutylamin (1 ml) ble satt til en oppløsning av 4-tetrazol[l,5-a]kinolin-5-yl]trifluormetansulfonat (0,5 g, 1,37 mmol, eksempel 14) i diklormetan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved filtrering gjennom et lag av silikagel som eluerte med 2% metanol i diklormetan. Det resulterende gule faststoff ble rekrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe 0,31 g av N-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin, sm.p. 152-154°C. Analyse: Beregnet for CuHhNsOi: %C, 54,54; %H, 4,93; %N, 29,35; Funnet: %C, 54,45; %H, 4,73; %N, 29,47. Eksempel 16 Ns<->(2-metylpropyl)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin N-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin (1,0 g, 3,5 mmol, eksempel 15) , etanol (100 ml) og Pt/C ble plassert i et Paar-apparat. Blandingen ble hydrogenert ved 50 psi (3,44 x 105 Pa). Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe 0,35 g av Ns<->(2-metylpropyl)tetrazol[l ,5-a]kinolin-4,5-diamin som «offwhite» nåler, sm.p. 148-150°C. Analyse: Beregnet for C,3Hi6N6: %C, 60,92; %H, 6,29; %N, 32,79; Funnet: %C, 60,94; %H, 6,25; %N, 32,93.
Eksempel 17
6-(2-metylpropyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazoI[l,5-a]kinolin N<5->(2-metylpropyl)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin (0,2 g, 0,78 mmol, eksempel 16) ble kombinert med dietoksymetylacetat (2 ml) og oppvarmet på et dampbad i 3
timer. Vann (10 ml) og 10% natriumhydroksid (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Et faststoff ble isolert ved filtrering og deretter rekrystallisert fra metanol/ etylacetat for å tilveiebringe 0,16 g av 6-(2-metylpropyl)-6H-imidazo[4,5-c] tetrazol[l,5-a]kinolin som et hvitt krystallinsk faststoff, sm.p. 210-212°C. Analyse: Beregnet for Ci4Hi4N6: %C, 63,14; %H, 5,30; %N, 31,56; Funnet: %C, 63,12; %H, 5,32; %N, 31,61.
Eksempel 18
N-(l,l-dimetyletyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amm
Trietylamin (6 ml), 4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol (8,7 g, 37,6 mmol, eksempel 13) og diklormetan (100 ml) ble kombinert og omrørt ved omgivelsestemperatur
inntil en oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen ble avkjølt til 15°C. Triflikanhydrid (6,5 ml) ble tilsatt i porsjoner til den avkjølte oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til omgivelsestemperatur og deretter filtrert gjennom et lag av silikagel. Filtratet ble vasket med kald fortynnet saltsyre og deretter tørket over magnesiumsulfat. Trietylamin (5,25 ml) ble satt til diklormetanoppløsningen og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Tert-butylamin (4,2 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. Det resulterende faststoff ble isolert ved filtrering og deretter renset med silikagelkromatografi for å tilveiebringe råproduktet som et gult fast stoff. Dette materialet ble rekrystallisert fra etanol/vann for å tilveiebringe 5 g av N-(l,l-dimetyletyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin. Strukturen ble konfirmert med nukleærmagnetisk
resonansspektroskopi.
Eksempel 19
N<5->(l,l-dimeryletyl)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin
N-(l,l-dimetyletyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinoIin-5-amin (4,2 g, eksempel 18), etanol (100 ml) og Pt/C (0,5 g) ble plassert i et Paar-apparat. Blandingen ble hydrogenen. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat/diklormetan for å tilveiebringe N<5->(l,l-dimetyletyl)tetrazol[l,5-a] kinolin-4,5-diamin som et blått krystallinsk faststoff.
Eksempel 20
6-(l,l-dimetyletyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin Dietoksymetylacetat (1,9 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av N<5->(l,l-dimetyletyl)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin (1,5 g, 5,9 mmol. eksempel 19) i
eddiksyre (15 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time og deretter gjort basisk med natriumhydroksid. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter rekrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 6-(l,l-dimetyletyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a] kinolin, sm.p. 224-226°C. Analyse: Beregnet for CHH,4N6: %C, 63,13; %H, 5,29; %N, 31,56; Funnet: %C, 62,90; %H, 5,44; %N, 31,52.
Eksempel 21
6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin
6-(l,l-dimetyletyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin (l g, 3,8 mmol, eksempel 20) ble satt til saltsyre (5 ml av 6 N); vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøles til omgivelsestemperatur og deretter gjort basisk (pH-verdi 11) ved tilsetning av natriumhydroksidoppløsning. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, tørket og deretter rekrystallisert fra N,N-dimetylformamid for å tilveiebringe 0,65 g av det ønskede produkt som et fast stoff. En prøve av dette materialet ble underkastet tilbakeløp i en stor mengde av diklormetan/metanol, isolert ved filtrering og deretter tørket for å tilveiebringe 6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin som et faststoff, sm.p. >300DC. Analyse: Beregnet for Ci0H6N6: %C, 57,14; %H, 2,88; %N, 39,98; Funnet: %C, 65,89; %H, 3,10; %N, 39,34. Strukturen ble konfirmert både ved massespektroskopi og ved nukleær magnetisk resonansspektroskopi.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte til å fremstille en kjemisk forbindelse, karakterisertvedat den omfatter trinnene; (i) å tilveiebringe et tetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol; og (ii) å nitrere forbindelsen fra trinn (i) for å tilveiebringe en 4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisertvedat den ytterligere omfatter trinnet; (iii) å sulfonylere forbindelsen fra trinn (ii) for å tilveiebringe en 4-nitrotetrazol[1.5-a]kinolin-5-sulfonat.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisertvedat den ytterligere omfatter trinnet; (iv) å omsette forbindelsen fra trinn (iii) med et amin for å tilveiebringe en (5-substituert)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin, hvor substituenten på 5-aminet er valgt fra gruppen som består av: hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer, substituert med rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1 til 6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 til 4 karbonatoer og alkylresten inneholder 1 til 4 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2 til 4 karbonatomer eller benzoyloksi, og alkylresten inneholder 1 til 6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl, morbenzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten er eventuelt substituert på benzenringen med én eller to rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to av nevnte rester da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; i substituert aminoalkyl hvor alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og morfolinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisertvedat den ytterligere omfatter trinnet; (v) å redusere forbindelsen fra trinn (iv) og tilveiebringe en (5-substituert)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin, hvor substituenten på 5-aminet er valgt fra gruppen som består av: hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer, substituert med rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1 til 6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 til 4 karbonatoer og alkylresten inneholder 1 til 4 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2 til 4 karbonatomer eller benzoyloksi, og alkylresten inneholder 1 til 6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl, morbenzyl. (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten er eventuelt substituert på benzenringen med én eller to rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og halogen, méd det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to av nevnte rester da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; i substituert aminoalkyl hvor alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og morfoiinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4. karakterisertvedat den ytterligere omfatter trinnet; (vi) å omsette forbindelsen fra trinn (v) med en karboksylsyre eller en ekvivalent derav for å tilveiebringe en (5-substituert)(6-substituert)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin, hvor substituenten i 5-stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl,.hvor benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med én eller to rester uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, rettkjedet eller kjede alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når benzenringen er substituert med to slike rester da inneholder restene ikke mer enn 6 karbonatomer; og hvori Rs og Ry er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen; og X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkylresten inneholder 1 til 4 karbonatomer, haloalkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkylamido hvori alkylgruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1 til 4 karbonatomer, azido, og alkyltio med 1 til 4 karbonatomer; og hvori substituenten i 6-stillingen er valgt fra gruppen som består av hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1 til 6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkylresten inneholder 1 til 6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2 til 4 karbonatomer eller benzoyloksy, og alkylresten inneholder 1 til 6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl, hvor benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med én eller to rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to av nevnte rester, da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og roorfolinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5. karakterisertvedat den ytterligere omfatter trinnet; (vii) å omsette forbindelsen fra trinn (vi) med trifenylfosfin for å tilveiebringe en (l-substituert)(2-substituert)N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, hvor substituenten i 1-stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen: rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1 til 6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkylresten inneholder 1 til 6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2 til 4 karbonatomer eller benzoyloksy, og alkylresten inneholder 1 til 6 karbonatomer: benzyl; (fenyl)etyl; fenyl, og hvor benzyl (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med én eller to rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to av nevnte rester inneholder restene ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 ■karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkylrestene inneholder 2-4 karbonatomer; og morfolinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og hvori substituenten i 2-stiIlingen er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 8 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl, hvor benzyl; (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med én eller to rester uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede akyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når benzenringen er substituert med to slike rester inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; og hvori Rs og Rt er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl og substituert fenyl, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen; og X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer. alkoksyalkyl hvori alkoksyrestene inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkylrestene inneholder 1 til 4 karbonatomer, haloalkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkylamido hvori alkylgruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1 til 4 karbonatomer, azido, og alkyltio med 1 til 4 karbonatomer.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakteri sertvedat den ytterligere omfatter trinnene; (viii) å hydrolysere forbindelsen fra trinn (vii) for å tilveiebringe en (1-substituert)(2-substituert)lH-imidazo[4;5-c]kinolin-4-amin; og (xi) å isolere det (l-substituert)(2-substituert)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-kinolin-4-amin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvor substituenten i 1-stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 .til 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3 til 6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1 til 6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkylresten inneholder 1 til 6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2 til 4 karbonatomer eller benzoyloksy, og alkylresten inneholder 1 til 6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl, og hvor benzyl (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med én eller to rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to av nevnte rester inneholder restene ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkylrestene inneholder 2-4 karbonatomer; og morfolinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og hvori substituenten i 2-stillingen er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til 8 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl. hvor benzyl; (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med én eller to rester uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede akyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når benzenringen er substituert med to slike rester inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; og hvori Rs og Rt er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl og substituert fenyl, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen; og X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1 til 4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksyrestene inneholder 1 til 4 karbonatomer og alkylrestene inneholder 1 til 4 karbonatomer, haloalkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkylamido hvori alkylgruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1 til 4 karbonatomer, azido, og alkyltio med 1 til 4 karbonatomer.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7. karakterisertvedat den (l-substituert)(2-substituert)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin er l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] kinolin-4-amin.
9. Mellomprodukt, karakterisertvedat den er 4-nitrotetrazol[l ,5-a]kinolin-5-ol.
10. Mellomprodukt, karakterisertvedat den har formel 111 hvori R<5> er valgt fra gruppen som består av C]-C<, alkyl, Ci-Ce haloalkyl og fenyl.
11. Mellomprodukt som angitt i krav 10, karakterisertvedatR' er trifluormetyl.
12. Mellomprodukt, karakterisertvedat den har formel IV hvori Ri er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til 6 karbonatomer, hydroksyalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer og arylalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til 3 karbonatomer.
13. Mellomprodukt som angitt i krav 12, karakterisertvedatRier valgt fra gruppen som består av 2-metylpropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, benzyl og fenyletyl.
14. Mellomprodukt som angitt i krav 13, karakterisertvedatRi er 2-metylpropyl.
NO986002A 1996-06-21 1998-12-18 Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer NO316564B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/673,712 US5741908A (en) 1996-06-21 1996-06-21 Process for reparing imidazoquinolinamines
PCT/US1996/016972 WO1997048704A1 (en) 1996-06-21 1996-10-22 Process for preparing imidazoquinolinamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO986002D0 NO986002D0 (no) 1998-12-18
NO986002L NO986002L (no) 1998-12-18
NO316564B1 true NO316564B1 (no) 2004-02-23

Family

ID=24703817

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO986002A NO316564B1 (no) 1996-06-21 1998-12-18 Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer
NO20032132A NO318094B1 (no) 1996-06-21 2003-05-12 Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolin-aminer
NO20032133A NO318213B1 (no) 1996-06-21 2003-05-12 Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolinaminer
NO20032134A NO318095B1 (no) 1996-06-21 2003-05-12 Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolin-aminer

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032132A NO318094B1 (no) 1996-06-21 2003-05-12 Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolin-aminer
NO20032133A NO318213B1 (no) 1996-06-21 2003-05-12 Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolinaminer
NO20032134A NO318095B1 (no) 1996-06-21 2003-05-12 Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolin-aminer

Country Status (15)

Country Link
US (9) US5741908A (no)
EP (1) EP0912565B1 (no)
JP (1) JP4139915B2 (no)
KR (3) KR20040029476A (no)
AT (1) ATE264326T1 (no)
AU (1) AU721036B2 (no)
CA (1) CA2257846C (no)
DE (1) DE69632207T2 (no)
DK (1) DK0912565T3 (no)
ES (1) ES2215203T3 (no)
IL (5) IL148318A0 (no)
NO (4) NO316564B1 (no)
NZ (1) NZ333169A (no)
PT (1) PT912565E (no)
WO (1) WO1997048704A1 (no)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608201B2 (en) * 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US20060142202A1 (en) * 2000-12-08 2006-06-29 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
EP1427445A4 (en) * 2001-08-30 2006-09-06 3M Innovative Properties Co METHOD FOR MATURIZING PLASMACYTIDES DENDRITIC CELLS USING IMMUNE RESPONSE MODIFYING MOLECULES
US20040014779A1 (en) * 2001-11-16 2004-01-22 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways
DK1450804T3 (da) * 2001-11-29 2009-01-05 3M Innovative Properties Co Farmaceutiske formulelringer, der omfatter et immunsvarmodificerende middel
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
GB0204014D0 (en) * 2002-02-20 2002-04-03 Univ Surrey Improvements relating to multifilar helix antennas
MXPA04008023A (es) * 2002-02-22 2004-11-26 3M Innovative Properties Co Metodo para reducir y tratar inmunosupresion inducida por uvb.
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
EP1513524A4 (en) * 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
PL374884A1 (en) 2002-07-23 2005-11-14 Teva Gyogyszergyar Zartköruen Mukodo Reszvenytarsasag Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates
IL166307A0 (en) 2002-07-26 2006-01-15 Preparation of 1h-imidazoÄ4,5-cÜquinolin-4-amines via novel 1h-imidazoÄ4,5-cÜquinolin-4-cyano and 1h-imidazo Ä4,5-cÜquinolin-4-cyano and 1h-imidazoÄ4,5-cÜquinolin-4-carboxamide intermediates
BR0313587A (pt) 2002-08-15 2006-06-13 3M Innovative Properties Co composições imunoestimuladoras e métodos de estimulação de uma resposta imune
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP1578419A4 (en) 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
TW200505458A (en) * 2003-03-07 2005-02-16 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
JP4891066B2 (ja) * 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
EP1603476A4 (en) * 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
JP2007500210A (ja) * 2003-04-10 2007-01-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US7445013B2 (en) 2003-06-17 2008-11-04 Whirlpool Corporation Multiple wash zone dishwasher
AU2004261987A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
EP1651190B1 (en) * 2003-08-05 2012-09-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
TW200524927A (en) * 2003-08-12 2005-08-01 3M Innovative Properties Co Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
EP1653959B1 (en) * 2003-08-14 2015-05-27 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
CA2536249A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
RU2006105101A (ru) * 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
EP1660026A4 (en) * 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
CA2540021A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Hcv inhibitors and methods of using them
EP1668010A2 (en) * 2003-10-01 2006-06-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1h -imidazo(4,5- c )quinolines and acid addition salts thereof
CN1897948A (zh) * 2003-10-03 2007-01-17 3M创新有限公司 烷氧基取代的咪唑并喹啉
KR101494056B1 (ko) 2003-10-03 2015-02-16 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
US7897767B2 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
JP2007512349A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミンおよびオキシム置換した、イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
TW200533352A (en) * 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
CA2551399A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
US20050201959A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Vvii Newco 2003, Inc. Methods and compositions for altering skin coloration
AU2005222995B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
TW200612932A (en) * 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
CA2562283A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005121138A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
ITMI20041282A1 (it) * 2004-06-24 2004-09-24 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di imiquimod
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
ES2384390T3 (es) * 2004-09-02 2012-07-04 3M Innovative Properties Company Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US20080188513A1 (en) * 2004-12-30 2008-08-07 Taked Pharmaceutical Company Limited 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Ethanesulfonate and 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Methanesulfonate
ES2392647T3 (es) * 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón
ES2538498T3 (es) * 2004-12-30 2015-06-22 Meda Ab Utilización de Imiquimod para el tratamiento de metástasis cutáneas provenientes de un tumor de cáncer de mama
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
US20080318998A1 (en) * 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
EP1877056A2 (en) 2005-02-09 2008-01-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
AU2006216997A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
CA2598656A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
US8846710B2 (en) * 2005-02-23 2014-09-30 3M Innovative Properties Company Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
US8178677B2 (en) * 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
JP2008533189A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ １−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン化合物及びそれらのための中間体を製造するための方法
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
EP1874345B1 (en) * 2005-04-25 2012-08-15 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
ES2577514T3 (es) 2005-08-22 2016-07-15 The Regents Of The University Of California Antagonistas de TLR
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) * 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US20070081962A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Amit Munshi Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos
US20070100146A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Trevor Dzwiniel Process for the preparation of imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amines
US8088790B2 (en) 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
EP2029597A4 (en) 2006-05-31 2011-11-23 Univ California purine analogs
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
HUE025555T2 (en) 2007-02-07 2016-02-29 Univ California Conjugates and applications of synthetic tlr agonists
EP2009002A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) New process for the manufacture of 1H-imidazo [4,5-c]-quinoline ring systems
EA201001264A1 (ru) * 2008-02-07 2011-04-29 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
JP2012517428A (ja) * 2009-02-11 2012-08-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｏｌｌ様レセプター調節因子および疾患の処置
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
PL2606047T3 (pl) 2010-08-17 2017-07-31 3M Innovative Properties Company Kompozycje, preparaty i sposoby obejmujące lipidowane związki modyfikujące odpowiedź immunologiczną
EP2718292B1 (en) 2011-06-03 2018-03-14 3M Innovative Properties Company Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
MX347240B (es) 2011-06-03 2017-04-20 3M Innovative Properties Co Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos.
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US3891653A (en) * 1970-07-08 1975-06-24 Lilly Co Eli Substituted 4-5 dehydro-tetrazolo(1,5-a)quinolenes
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5035420A (en) * 1988-11-28 1991-07-30 Therabite Corporation Jaw exerciser
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
EP0385630B1 (en) * 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US5756747A (en) * 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ES2071340T3 (es) * 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5544161A (en) * 1995-03-28 1996-08-06 Bell Atlantic Network Services, Inc. ATM packet demultiplexer for use in full service network having distributed architecture
US5684799A (en) * 1995-03-28 1997-11-04 Bell Atlantic Network Services, Inc. Full service network having distributed architecture
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US6021158A (en) * 1996-05-09 2000-02-01 Texas Instruments Incorporated Hybrid wireless wire-line network integration and management
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4101302B2 (ja) 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002232498B2 (en) 2000-12-08 2006-05-04 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
CA2449754A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20020188127A1 (en) 2002-12-12
KR20040029477A (ko) 2004-04-06
NO986002D0 (no) 1998-12-18
NO318095B1 (no) 2005-01-31
US20040019213A1 (en) 2004-01-29
US6624305B2 (en) 2003-09-23
CA2257846A1 (en) 1997-12-24
NO20032132L (no) 1998-12-18
EP0912565B1 (en) 2004-04-14
KR20040029475A (ko) 2004-04-06
IL127348A0 (en) 1999-10-28
AU721036B2 (en) 2000-06-22
PT912565E (pt) 2004-08-31
US6613902B2 (en) 2003-09-02
AU3956597A (en) 1998-01-07
JP2000512995A (ja) 2000-10-03
US6437131B1 (en) 2002-08-20
DE69632207D1 (de) 2004-05-19
ATE264326T1 (de) 2004-04-15
WO1997048704A1 (en) 1997-12-24
ES2215203T3 (es) 2004-10-01
NO318213B1 (no) 2005-02-21
US20050096470A1 (en) 2005-05-05
NO20032134D0 (no) 2003-05-12
US7026482B2 (en) 2006-04-11
IL152039A (en) 2006-08-01
NZ333169A (en) 2000-08-25
US6150523A (en) 2000-11-21
US5741908A (en) 1998-04-21
EP0912565A1 (en) 1999-05-06
NO20032132D0 (no) 2003-05-12
IL152039A0 (en) 2003-05-29
IL148318A0 (en) 2002-09-12
US6897314B2 (en) 2005-05-24
IL148318A (en) 2007-05-15
DE69632207T2 (de) 2005-04-21
JP4139915B2 (ja) 2008-08-27
US20030130516A1 (en) 2003-07-10
IL127348A (en) 2004-07-25
NO318094B1 (no) 2005-01-31
NO20032134L (no) 1998-12-18
US5998619A (en) 1999-12-07
KR20040029476A (ko) 2004-04-06
US20030153762A1 (en) 2003-08-14
DK0912565T3 (da) 2004-08-09
US6534654B2 (en) 2003-03-18
NO20032133L (no) 1998-12-18
NO986002L (no) 1998-12-18
CA2257846C (en) 2007-09-11
NO20032133D0 (no) 2003-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316564B1 (no) Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer
US5395937A (en) Process for preparing quinoline amines
EP0912564B1 (en) Process for preparing tetrahydroimidazoquinolinamines
KR100459583B1 (ko) 이미다조퀴놀린아민류의제조방법
IL152040A (en) 4 - triphenylphosphinylamino - 1h - imidazo [4,5-c] quinolines, their preparation and use as intermediates in processes for preparing 1h - imidazo [4,5-c] quinolin - 4 - amines
HU220667B1 (hu) 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok
KR20000016782A (ko) 테트라히드로이미다조퀴놀린아민의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired