NO318213B1 - Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolinaminer - Google Patents
Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolinaminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO318213B1 NO318213B1 NO20032133A NO20032133A NO318213B1 NO 318213 B1 NO318213 B1 NO 318213B1 NO 20032133 A NO20032133 A NO 20032133A NO 20032133 A NO20032133 A NO 20032133A NO 318213 B1 NO318213 B1 NO 318213B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituted
- group
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 245
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- -1 (1-substituted)(2-substituted)4-chloro-1H-imidazo[4,5-c] quinoline Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical group C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- BTHZSGJQDAHDGL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,8,10-hexazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,11]hexadeca-1(16),3,5,7(11),9,12,14-heptaene Chemical compound C12=NN=NN2C2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 BTHZSGJQDAHDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=N1 GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NYDAOEQPKZSNOI-UHFFFAOYSA-N quinoline-4,5-diamine Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=N1 NYDAOEQPKZSNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=N1 XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WMQSKECCMQRJRX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(C)=NC2=C1 WMQSKECCMQRJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQPAALBDXTUHTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-methyltetrazol-1-yl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(C)=NN=N1 JQPAALBDXTUHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYEYDNVMXOUYSV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-3-nitro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)CC([N+](=O)[O-])=C(Cl)C2=C1 TYEYDNVMXOUYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBOKXFMODKQCT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)(O)C)C=NC3=C(N)N=C21 CNBOKXFMODKQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXCFDWZILVFEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)(O)C)C=NC3=C(Cl)N=C21 DHXCFDWZILVFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQRHJOAARSHIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-3-nitroquinolin-4-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)(O)C)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=NC2=C1 JTQRHJOAARSHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVIRDLVBXYYKD-UHFFFAOYSA-N 1-nitrotetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)N1C=NN=N1 KCVIRDLVBXYYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOIPJVLRQGAKQX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyltetrazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1C(O)=O QOIPJVLRQGAKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUAAUCZDOPDI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3h-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 SHKUAAUCZDOPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMXEKRSQNHUEK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C([N+]([O-])=O)C(S(=O)(=O)O)=NC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C([N+]([O-])=O)C(S(=O)(=O)O)=NC2=C1 ZKMXEKRSQNHUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical group F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- LUTSRLYCMSCGCS-BWOMAWGNSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s)-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,7,8,9,11,12,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC=C3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 LUTSRLYCMSCGCS-BWOMAWGNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCKYCSNVTXGHW-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=CC2=N1 RUCKYCSNVTXGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for å fremstille lH-imidazo[4,5-cJkinolin-4-aminer og til mellomprodukt til å.fremstille lH-imidazo[4,5-c]kinoIin-4^aminer.
Visse antivirale immunomodulatorer så som lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer og fremgangsmåter til deres fremstilling er kjent og beskrevet. For eksempel beskriver US patent nr. 4 689 338 og 4 929 624 (Gerster) en fremgangsmåte, som omfatter trinnet å oppvare en tilsvarende 4-klor-forbindelse i nærvær av aluminiumhydroksid eller ammoniakk under trykk for å tilveiebringe 4-aminoforbindelsen. US patent nr. 4 988 815 (Andre) beskriver en fremgangsmåte som omfatter aminering av 4-stillingen til en 3-nitro-l,4-diklorkinolin. Denne fremgangsmåten omfatter også et avsluttende trinn med reaksjon av ammoniakk med en 4-klor-lH-imidazo[4,5-c]kinolin.
Mildere metoder er blitt brukt for å innføre 4-aminogruppen til en lH-irhidazo[4s5-c]kinolin-4-aminer. US patent nr. 5 175 296 (Gerster) beskriver en fremgangsmåte, som omfatter reaksjon av et lH-imidazo[4,5-c]kinolin 5N-oksid med et organisk isocyanat og hydrolyse av produktet for å tilveiebringe 4-aminoforbindelsen. US patent nr. 5 367 076 (Gerster) beskriver en fremgangsmåte som omfatter reaksjon av en lH-imidazo[4,5-c]kinolin 5N-oksid med et acylerende middel og omsetter produktet med et aminerende middel for å tilveiebringe 4-aminoforbindelsen. US patent nr. 5 395 937 (Nikolaides) beskriver en fremgangsmåte som omfatter aminering av 4-stillingen til en
3-nitrokinolin-2,4-disulfonat med et substituert amin. Det avsluttende trinn i
prosessen omfatter hydrogenolyse for å tilveiebringe 4-aminoforbindelsen.
Denne oppfinnelsen.tilveiebringer én fremgangsmåte.til å fremstille et 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som omfatter trinnene;
(i) å tilveiebringe en (l-subsituert)(2-substituert)4-klor-:lH-imidazo[4J5-c] kinolin; (ii) å omsette forbindelsen fra trinn (i) med hydrazin for å tilveiebringe (1-subsituert)(2-substituert)4-hydrazin-iH-imidazo[4,5-c]kinolin; (iii) å omsette forbindelsen fra trinn (ii) med natriumnitrittt for å tilveiebringe en (5-subsituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a) kinolin; (iv) å omsette forbindelsen fra trinn (iii) med trifenylfosfin for å tilveiebringe en (1 -subsituert)(2-substituert)N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin; (v) å hydrolysere forbindelsen fra trinn (iv) for å tilveiebringe en (1-subsitu-ert)(2-substituert) 1 H-imidazo[4}5-c]kinolin-4-amin; og (vi) å isolere den (l-subsituert)(2-substituert)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter som omfatter visse av de forskjellige individuelle trinn fremsatt ovenfor og kombinasjoner av slike trinn.
En annen side av oppfinnelsen tilveiebringer også 4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-ol, 4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-sulfonater, (5-substituert)4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-aminer, (5-substituetr)tetrazol[l ,5-a]kinolin-4,5-diaminer, (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l ,5-a] kinoliner, (1-substituert)(2-substituert)4-hydrazin-lH-imidazo[4,5-c] kinoliner og (1-substituert)(2-substituert) 1-trifenylfosfinyl-1 H-imidazo
[4,5-c]kinolin-4-aminer.
Substituenter satt i parentes heri angir at substituentene er eventuelt tilstede, for . eksempel en 4-(substituert) aminoforbindelse inneholder enten en usubstituert 4-aminogruppe eller en substituert 4-aminogruppe.
Reaksjonsskjema I illustrerer fremgangsmåten. Den usubstituerte forbindelsen med formel I er en kjent forbindelse og andre forbindelser med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent for dem med kunnskap på området og beskrevet, for eksempel i Chemistry of Heterocyclic Compounds (engelsk utgave), 1981, 16, (12),
. 1286-1288 (Zyryanov).
I trinn (1) i reaksjonsskjema I blir en 4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol med formel II tilveiebragt ved å nitrere en tetrazol[ 1,5-a]kinolin-5-ol med formel 1. Konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner er velkjente. Foretrukne betingelser
i dét tilfelle hvor R er hydrogen omfatter oppheting i eddiksyre i nærvær av salpetersyre. Foretrukne betingelser i andre tilfeller vil avhenge av det spesielle tetrazol[l ,5-a]kinolin-5-ol anvendt, og de med kunnskap på området vil være i stand til å velge egnede betingelser. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (2) i reaksjonsskjema I blir det tilveiebragt en 4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-sulfonat med formel III ved å omsette en 4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-ol med formel II med et sulfonylhalogenid eller fortrinnsvis et sulfonanhydrid. Egnede sulfonylhalogenider inkluderer alkylsulfonylhalogenider så som metansulfonylklorid og trifluormetansulfonylklorid, og arylsulfonylhalogenider så som benzensulfonylklorid, p-brombenzensulfonylklorid og p-toluensulfonylklorid. Egnede sulfonanhydrider inkluderer de som tilsvarer de ovenfor nevnte sulfonylhalogenider. Sulfonanhydrider er foretrukket i lys av det faktum at sulfonatanionene dannet som et biprodukt i reaksjonen er en relativt dårlig
nukleofil og som sådan gir den ikke opphav til uønskede biprodukter slik som de i hvilken nitrogrupperi er forskjøvet. Et spesielt foretrukket sulfonanhydrid er tri fl uprm etansul fonanhydrid.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved å kombinere en forbindelse med formel II med en base, fortrinnsvis et overskudd av en tertiær aminbase (for eksempel en trialkylaminbase så som trietylamin) i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan og deretter tilsetting av sulfonylhalogenidet eller sulfonanhydridet. Tilsettingen blir fortrinnsvis utført på en kontrollert måte (for eksempel dråpevis)
og ved en redusert temperatur (for eksempel rundt 0°C). Produktet kan isoleres ved konvensjonelle fremgangsmåter eller det kan utføres uten isolasjon som beskrevet nedenfor i forbindelse med trinn(3).
I trinn (3) i reaksjonsskjema I blir det tilveiebragt en (5-substituert)4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin med formel IV ved å omsette en 4-nitrotetrazol [1,5-a]kinolin-5-sulfonat med formel III med et amin, fortrinnsvis i nærvær av et overskudd av en aminbase i et oppløsningsmiddel så som diklormetan. Egnede aminer inkluderer ammoniakk og fortrinnsvis primære aminer. Primære aminer tilveiebringer 5-substituerte aminoforbindelser med formel IV hvori aminosubstituenten er representert av RL. Særlig foretrukne aminer inkluderer isobutylamin og 2-aminometyl-2-propanol.
Reaksjonen kan utføres ved å tilsette et overskudd av amin til reaksjonsblandingen som resulterer fra trinn (2). Reaksjonen kan også utføres ved å tilsette et overskudd av amin til en oppløsningen av forbindelsen med formel III i et oppløsningsmiddel så som diklormetan. Idet sulfonatet er en relativt lett avspaltningsgruppe, kan reaksjonen kjøres ved omgivelsestemperatur. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (4) i reaksjonsskjema I blir en (5-substituert)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin med formel V tilveiebragt ved å redusere et (5-substituert)4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin med formel IV. Fremgangsmåter for en slik reduksjon er velkjent for dem med kunnskap på området. Fortrinnsvis blir reduksjonen utført ved å bruke en konvensjonell heterogen hydrogenerings-katalysator så som platina på karbon eller palladium på karbon. Reduksjonen kan egnet utføres på et Paar-apparat i et oppløsningsmiddel så som etanol. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (5) i reaksjonsskjema I blir det tilveiebragt en (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin med formel VI ved å omsette en (5-substituert)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin med formel V med en karboksylsyre eller en ekvivalent derav. Egnede ekvivalenter til karboksylsyre inkluderer syrehalogenider, ortoestere og 1,1-dialkoksyalkylalkanoater. Karboksylsyren eller ekvivalenten er valgt slik at den vil gi opphav til den ønskede 6-substituenten i forbindelse med formel VI hvori
6-substituenten er betegnet R2 (for eksempel acetylklorid vil gi opphav til en forbindelse R2 er metyl). Reaksjonen kan kjøres i fravær av oppløsningsmiddel
eller fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en karboksylsyre eller ekvivalent derav med tilstrekkelig oppvarming til å drive av all alkohol dannet som biprodukt i reaksjonen. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (6) i reaksjonsskjema I blir en (l-substituert)(2-substituért)N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-a]kinolin-4-amin med formel VII tilveiebragt ved å omsette en (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4J5-c]tetrazol[l,5-a] kinolin med formel VI med trifenylfosfin. Reaksjonen kan utføres ved å kombinere forbindelsen med formel VI med trifenylfosfin i et egnet oppløsningsmiddel så som 1,2-diklorbenzen og oppvarming. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle metoder.
I trinn (7) i reaksjonsskjema I blir en (l-substituert)(2-substituert)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VIII tilveiebragt ved hydrolyse av (l-substituert)(2-substituert)N-tirfenylfosfmyl-lH-imidazo[4,5-a]kinolin-4-amin med formel VII. En slik reaksjon kan utføres ved generelle fremgangsmåter velkjente for dem med kunnskap på området (for eksempel ved oppvarming i en lavere alkanol i nærvær av en syre). Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle metoder.
I reaksjonsskjema I kan R' være enhver gruppe som kan inkorporeres i et sulfonylhalogenid eller et sulfonanhydrid. Alkyl (for eksempel metyl), haloalkyl inkludert perfluoralkyl (for eksempel trifluormetyl) og aryl (for eksempel fenyl, halofenyl og tolyl) er alle egnede.
Reaksjonsskjema II illustrerer fremgangsmåten til oppfinnelsen .og fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Forbindelse med formel X og fremgangsmåter for deres fremstilling er kjent og beskrevet, for eksempel i europeisk patentsøknad 90.301776.3, US patent nr. 4 689 338 (Gerster), 4 698 348 (Gerster), 4 929 625 (Gerster), 4 988 815 (Andre), 5 268 376 (Gerster) og 5 389
640 (Gerster) hvor alle seks patentene er inkorporert heri som referanse.
I
I trinn (1) i reaksjonsskjema II blir en-(l-substituert)(2-'substituert)4-hydrazin-lH-: imidazo[4,5-c]kinolin med formel XI tilveiebragt ved å omsette en (1-substituert)(2-substituert)4-klor-lH-imidazo[4,5-c]kinolin med formel X med hydrazin. Reaksjonen kan utføres ved å kombinere en forbindelse med formel X med et overskudd av hydrazin og oppvarming hvis nødvendig. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle metoder.
I trinn (2) i reaksjonsskjema II blir en (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin med formel VI tilveiébragt ved å omsette en (1-substituert)(2-substituert)4-hydrazin-lH-imidazo[4,5-'c]kinolin med formel XI med natriumnitritt. Reaksjonen kan utføres ved å kombinere forbindelsen med formel IX med natriumnitritt i et egnet oppløsningsmiddel (for eksempel vann) i nærvær av en syre (for eksempel eddiksyre). Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å bruke konvensjonelle metoder.
Trinnene (3) og (4) i reaksjonsskjema II kan utføres på samme måte som henholdsvis trinnene (6) og (7) i reaksjonsskjema I.
Forbindelsene med formel VIII kan brukes i form av syreaddisjonssalter så som hydroklorider, dihydrogensulfater» trihydrogenfosfater, hydrogennitrater, metansulfonater og salter av andre farmasøytisk akseptable syrer. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med formel. VIII er generelt fremstilt ved omsetning
av de respektive forbindelser med en ekvimolar mengde av en sterk syre,
fortrinnsvis en uorganisk syre som salt-, svovel- eller fosforsyre eller en organisk
syre så som metansulfonsyre i et polart oppløsningsmiddel. Isolasjon av saltet blir fasilitert ved tilsetting av et oppløsningsmiddel i hvilket saltet er uoppløselig (for eksempel dietyleter).
Fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen tilveiebringer som et endelig produkt en
lH-imidazo[4.5-c]kinplin-4-amin, foretrukne utforminger av hvilke kan representerer av formel VIII.
Fortrinnsvis er lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin en forbindelse definert med en av
formlene XXI-XXV nedenfor:
hvori Ri i er valgt fra gruppen som består av alkyl, hydroksyalkyl, acyloksyalkyl, benzyl, (fenyl)etyl og fenyl, hvor nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituent er eventuelt substituert på benzenringen av en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med én til ca. fire karbonatomer, alkoksy med en til ca. fire karbonatomer og halogen, med det forbehold at hvis nevnte benzenring er substituert av to av nevnte deler, da inneholder nevnte deler ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvor alkyldelen inneholder to til fire karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkyldelen inneholder to til fire karbonatomer; morfolinoalkyl hvori alkyldelen inneholder to til fire karbonatomer; R21 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med en til ca. åtte karbonatomer, benzyl, (fenyl) etyl og fenyl, benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten er eventuelt substituert på benzenringen av en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med en til ca. fire karbonatomer, alkoksy med en til ca. fire karbonatomer og halogen, med det forbehold at når benzenringen er substituert av to av nevnte deler, da inneholder delene ikke mer enn 6 karbonatomer; og hver RA er uavhengig valgt fra gruppen som består av alkoksy méd en til ca. fire karbonatomer. halogen og alkyl med en til ca. fire karbonatomer og n er et helt tall fra 0 til 2, med det forbehold at hvis n er 2, da inneholder nevnte RA-grupper sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; hvori R]2 er valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede av alkenyl som inneholder fra 2 til ca. 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkenyl som inneholder 2 til ca. 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består- av rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som. inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer og cycloalkyl som inneholder fra 3 til ca. 6 karbonatomer; og cycloalkyl som inneholder 3 til ca. 6 karbonatomer substituert av rettkjedet eller forgrenet kjede av alkyl som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer; og R22 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede av alkyl som inneholder en til ca. åtte karbonatomer, benzyl, (fenyl) etyl og fenyl, benzyl, (fenyl)etyl eller fenyl substituenten er eventuelt substituert på-benzenringen på en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, og halogen med det unntak at når benzenringen er substituert med to slike deler, inneholder sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; og hver RB er uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, halogen og rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, og liten n er et helt tall fra 0 til 2, med det forbehold at hvis n er 2, så inneholder nevnte Rs-grupper sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; hvori R.23 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl med 1 til ca. 8 karbonatomer, benzyl, (fenyl)etyl og fenyl, benzyl, og (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten er eventuelt substituert på benzenringen av en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy med 1 til ca. 4 karbonatomer, <p>g halogen, med det forbehold at når benzenringen er substituert av to slike deler, da inneholder ikke delene sammen mer enn. 6 karbonatomer; og hver Rc er uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy med 1 til ca. 4 karbonatomer, halogen og rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer, og n er et helt tall fra.O til 2, med det forbehold at hvis n er 2, så inneholder nevnte Rc-grupper tilsammen ikke mer enn 6 karbonatomer;
hvori R14 er -CHRxRy
hvori Ry er hydrogen eller en karbon-karbonbinding, med det forbehold at når Ry er hydrogen, er Rx alkoksy med 1 til ca. 4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 1 til ca. 4 karbonatomer, 1-alkenyl med 2 til ca. 10 karbonatomer, tetrahydropyranyl, alkoksyalkyl hvori alkoksydelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, 2-, 3- eller 4-pyridyl, og med det ytterligere
forbehold at når Ry er en karbon-karbonbinding, danner Ry og Rx sammen en tetrahydrofuranyl gruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av hydroksy og hydroksyalkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer;
R24 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til ca. 4
karbonatomer, fenyl, og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til ca. 4 karbonatomer, og halogen; og
. Ro er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, halogen, og rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer;
hvori Ri 5 er valgt fra gruppen som består av hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til ca. 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til ca. 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av cycloalkyl som inneholder3 til ca. 6, karbonatomer og cycloalkyl som inneholder 3 til ca. 6 karbonatomer substituert av
rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer; rettkjedet eller forgrenet kjede alkenyl som inneholder 2 til ca. 10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjede alkenyl som inneholder 2 til ca. 10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen- som består av cycloalkyl som inneholder 3 til ca. 6 karbonatomer og cycloalkyl som inneholder 3 til ca. 6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer; alkoksyalkyl
hvori alkoksydelen inneholder l.til ca. 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til ca. 6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksydelen er alkanoyloksy med 2 til ca. 4 karbonatomer eller benzoyloksy, og alkyldelen inneholder 1 til ca. 6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; og fenyl; nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituent er eventuelt substituert på benzenringen av en eller to deler uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer,
alkoksy med 1 til ca. 4 karbonatomer. og halogen med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to av nevnte deler, da inneholder delene tilsammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkyldelen inneholder 2 til 4
karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkyldelen inneholder 2 til 4
karbonatomer; morfolinoalkyl hvori alkyldelen inneholder 2 til 4 karbonatomer;
R.25 er
hvori Rs og Rt er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer, fenyl og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra
gruppen som består av alkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til ca. 4 karbonatomer og halogen;
X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksydelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, haloalkyl med 1 til cå. 4 karbonatomer, alkylamid hvor alkylgruppen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1 til
ca. 4 karbonatomer, azido, alkyltio med 1 til ca. 4 .karbonatomer; og
Re er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksy som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, halogen og rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl som inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av enhver av de foregående forbindelser.
Forbindelsene listet opp ovenfor er beskrevet og krevd i flere patenter diskutert ovenfor og diskutert nedenfor.
I tilfeller hvor n kan være 0, 1, eller 2 er n fortrinnsvis 0 eller 1.
Substituentene Ra-Re ovenfor er enheter omfattet av R. Den foretrukne R-substituenten er hydrogen.
Substituentene Rj]-R[5 ovenfor er enheter omfattet av Rj. De foretrukne Rj-substituenter er alkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer, hydroksyalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til ca. karbonatomer, og arylalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til ca. 3 karbonatomer. Mest fortrinnsvis er R i-substituenten 2-metylpropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, benzyl og fenyletyl.
Substituentene R21-R-25 ovenfor er enheter omfattet av R2. De foretrukne R2-substituenter er hydrogen, alkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksydelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til ca.
4 karbonatomer, hydroksylalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til ca. 4
karbonatomer, haloalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, og aryloksymetyl. Mest fortrinnsvis er R2-substituenten hydrogen, metyl, etoksymetyl eller benzyl.
Visse R-substituenter, R]-substituenter og R2-substituenter vil være inkompatible med de spesielle reaksjonsbetingelser beskrevet ovenfor i sammenheng med reaksjonsskjemaene. De med kunnskap på området vil imidlertid være i stand til å velge alternative betingelser under hvilke flere trinn kan utføres og/eller metoder til beskyttelse og manipulering av funksjonelle grupper som vil tillate anvendelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen i fremstilling av lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer med forskjellige strukturer.
Visse lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer er blitt beskrevet som antivirale midler (for eksempel europeisk patentsøknad 90.301776.3 (Gerster), US patent nr. 4 689 338 (Gerster), 4 929 624 (Gerster), 5 266 575 (Gerster), 5 268 376 (Gerster) og 5 389 640 (Gerster) hvorav alle fem patentene er inkorporert heri som referanse).
Visse av disse forbindelsene er også kjent for å indusere biosyntese av cytokiner så som interferoner, interleukiner og tumornekrosefaktor hos mennesker og hos mus.
Eksemplene nedenfor er ment å illustrere oppfinnelsen. Alle deler og prosent-andeler er regnet på vekt med mindre noe annet er angitt.
Eksempel 1
Tetrazol[i,5-a]kinolin-5-oI
Del A
Antranilinsyre (274,3 g) og eddiksyreanhydrid (1,1 1) ble kombinert og deretter varmet opp under tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble kombinert med metanol (559 ml), deretter konsentrert under vakuum for å tilveiebringe 2-metyl-4-okso-3,l-benzoksazin som en brun olje.
De) B
Det rå 2-metyl-4-okso-3,l-benzoksazin ble oppløst i eddiksyre (1,9 1). Natriumazid (130,0 g) ble satt til oppløsningen i porsjoner under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad for å opprettholde reaksjorts-temperaturen på 25 til 30°C under tilsettingen. Reaksjonsblandingen ble tillatt å
omrøres ved omgivelsestemperatur over helgen. Eddiksyre ble fjernet under vakuum for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Faststoffet ble kombinert med 10%
natriumhydroksid (1,4 1), deretter oppvarmet på et dampbad i 1 time. Ytterligere natriumhydroksid (120 g 50% natriumhydroksid) ble tilsatt. Blandingen ble
oppvarmet på et dampbad i ytterligere 1 time og deretter tillatt å avkjøles ved omgivelsestemperatur natten over. Ytterligere natriumhydroksid (120 g 50% natriumhydroksid) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og deretter tillatt å avkjøles. Reaksjonsblandingen ble helt under hurtig omrøring i blanding av konsentrert saltsyre (1,01) og is (3 1). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Et bunnfall ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter oppslemmet med vann (4 1). Faststoffet ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter ovnstørket på 50°C for å tilveiebringe 278,0. g rå 2-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)benzosyre som et brunt faststoff, sm.p. 157-160°C. Det rå materialet ble oppløst i 10% natriumhydroksid (2,5 1). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet (95-99°C) i 2,5 timer, avkjølt, og deretter helt under kraftig omrøring i en blanding av konsentrert saltsyre (500 ml) og is (5 1). Den resulterende blanding ble tillatt å omrøres i 2 timer. Bunnfallet ble isolert
ved filtrering, renset med vann og deretter oppslemmet med vann (3 1), Faststoffet ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter tørket natten over ved omgivelsestemperatur for å tilveiebringe 228 g 2-(5-metyl-lH-tetrazoI-l-yl)benzosyre, sm.p. 164-166°C.
DelC
Aceton (3,2 1) og 2-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yljbenzosyre (228 g) ble kombinert og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Kaliumkarbonat (228 g) ble tilsatt reaksjonsblandingen i en enkelt porsjon. Jodetan (366,8 g) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og produserte en lett eksotermi. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i. ca. 4 timer og deretter rørt natten over under avkjøling til omgivelsestemperatur. De utfelte salter ble fjernet ved filtrering og deretter vasket med aceton. De kombinerte filtrater ble inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i diklormetan (1,5 1). Diklormetanoppløsningen ble vasket med vann (1,5 1), tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum for å tilveiebringe 227 g etyl-2-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoat som et hvitt fast stoff, sm.p. 98-100°C.
Del D
Kaliumetoksid (173,5 g) ble tilsatt i porsjoner under omrøring til en blanding av etyl-2-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoat (227 g) og N,N-dimetylformamid (1,6 1). Reaksjonsblandingen ble avkjølt med et isbad for å kontrollere den resulterende eksotermi. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og deretter kvalt med vann (17 1). pH-v^erdien ble justert til 5 med eddiksyre (170 ml). Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter gjenoppslemmet med vann (2,5 1). Faststoffet ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter ovnstørket (55 til 60 °C) i 16 timer for å tilveiebringe 169,0 g av et hvitt fast stoff. En 3,0 g prøve ble rekrystallisert fra etanol/diklormetan for å tilveiebringe tetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol som et hvitt fast stoff, sm.p. 248°C (dekomp.). Analyse: Beregnet for C9H6N40: %C, 58,06; %H, 3,25; %N, 30,09;
Funnet: %C, 58,02; %H, 3,29; %N, 30,20.
Eksempel 2
4-nitrotetrazolll,5-a]kinolin-5-ol-hydrat
Tetrazol[l,5-a]uqinolin-5-ol (10 g, 54 mmol, eksempel 1) ble suspendert i eddiksyre (200 ml) og deretter oppvarmet til 40°C. Salpetersyre (4 ml av 16 M, 59 mmol) ble tilsatt reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved
80°C i 30 minutter og deretter tillatt å avkjøles til omgivelsestemperatur. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, renset med vann og deretter rekrystallisert fra isopropanol/vann for å tilveiebringe 8,1 g 4-nitrotetrazol[l,5-aJkinolin-5-ol-hydrat som lysegule plater, sm.p. 186,5-187 °C. Analyse: Beregnet for C9H5N503»H20: %C, 43,3.8; %H, 2,83; %N, 28,10; Funnet: %C, 43,27; %H, 2,84; %N, 28,25.
Eksempel 3
2-metyl-[(4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinoUnyl)amino]-2-propanol Natriumazid (19,5 g, 0,3 mol), 2-metyl-[(2-klor-3-nitrokinolin-4-yl)amino]-2-propanol (29,6 g, 0,10 mol, US patent.nr. 4 988 815 eksempel 12) og N,N-dimetylformamid (100 ml) ble tilsatt en mantlet 1 1 rundbunnet flaske hvor den ytre del inneholder aceton. Reaksjonsblandingen ble omrørt med en omrøringspinne og acetonet tilbakeført for å tilveiebringe en konstant indre reaksjonstemperatur på 53°C- Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (100 ml). Det resulterende gule bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter vasket med 50% N,N-dimetylformamid/varin inntil vaskene ble lett farget. Det gul/grønne faststoffet ble deretter vasket med vann, presset tørt og vasket med eter. Faststoffet ble lufttørket for å tilveiebringe 27,2 g råprodukt som gult/lysgrønt faststoff. Dette materialet ble rekrystallisert fra etanol/diklormetan for å tilveiebringe 2-metyl-[(4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinolinyl)amino]-2-propanol som et gult krystallinsk faststoff, sm.p. 204°C (dekomp.). Analyse: Beregnet for CnHMN6Oj: %C, 51,65;
%H, 4,67; %N, 27,8; Funnet: %C, 51,30; %H, 4,69; %N, 27,43.
Eksempel 4
[(4-amino-5-tetrazol[l,5-c]kinolinyl)amino]-2-merj'l-2-propanol
2-metyl4(4-nitro-5-tetrazol[lJ5-a]kinolinyl)amino]-2-propanoI (30,2 g, 0,10 mol, eksempel 3), etanol (300 ml) og 5% Pd/C (1,0 g med 50% vannfuktighet) ble plassert i et Paar-apparat. Blandingen ble hydrogenert. Blandingen ble fortynnet
med diklormetan og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Råproduktet ble rekrystallisert fra etanol for å
tilveiebringe 20,5 g [(4-amino-5-tetrazol[l,5-c] kinolinyl)amino]-2-metyl-2-propanol som et gult/grønt krystallinsk faststoff, sm.p. 164-167°C. Analyse: Beregnet for Ci3Hi6N60: %C, 57,33; %H, 5,92; %N, 30,88; Funnet: %C, 56,94;
%H, 5,88; %N, 30,80.
Eksempel 5
a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanoI
[(4-amino-5-tetrazol[l,5-c]kinolinyl)amino]-2-metyl-2-propanol (5 g, 0,18 mol,
eksempel 4) ble oppløst i trietylortoformat.(l 7 g): Oppløsningen ble oppvarmet ved 120°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøles til
omgivelsestemperatur hvoretter den ble fortynnet med 1 N saltsyre. Maursyre (20 ml) ble tilsatt blandingen som deretter ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, deretter nøytralisert med natriumhydroksid. Det rå produkt ble rekrystallisert fra etanol/etylacetat for å tilveiebringe a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c] tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol som . faststoff, sm.p. 245-248°C. Analyse: Beregnet for Ci4Hi4N60: %C, 59,55; %H, 4,99; %N, 29,77; Funnet: %C, 59,44; %H, 4,93; %N, 29,65.
Eksempel 6
a,a-5-trimetyl-6H-imidazof4,5-c]tetrazoIIl,5-a]kinoIin-6-etanol Acetylklorid (16 g, 0,020 mol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av [(4-amino-5-tetrazol[l,5-c]kinolinyl-)amirio]-2-metyI-2-propanol (5 g, 0,18 mol,
eksempel 4) i acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved vaerelsestemperatur i 4 timer. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter oppløst i, eddiksyre (ca. 50 ml). Denne oppløsning ble utsatt for tilbakeløp i 2 timer, deretter nøytralisert med karbonat. Råproduktet ble isolert ved filtrering og deretter rekrystallisert initielt fra heksan/etylacetat, deretter fra etanol/etylacetat for å tilveiebringe a,a-5-trimetyl-6H-imidazo [4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol som et faststoff, sm.p. 202-205°C. Analyse: Beregnet for CisH^NeO: %C, 60,8; %H, 5,44; %N, 28,36; Funnet: %C, 60,68; %H3 5,48; %N, 28,28.
Eksempel 7
4-hydrazin-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin
4-k]or-l-(2-metylpropyl)-lH-iinidazo[4,5]kinolin (10,0 g, 0,0385 mol, US patent nr. 4 689 338, eksempel 77) ble satt til hydrazin (30 ml). Blandingen ble opphetet hurtig til tilbakeløp. Faststoffet oppløst med en kraftig reaksjonsvarme og deretter ble bunnfall dannet, idet reaksjonsblandingen ble utsatt for tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann. Bunnfallet ble isolert ved filtrering
og deretter suspendert i vann (100 ml). Faststoffet ble brakt til oppløsning ved tilsetning av eddiksyre. Oppløsningen ble filtrert for å fjerne spor av uoppløst faststoff. Filtratet ble gjort basisk ved tilsetning av ammoniumhydroksid. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket
for å tilveiebringe 8,0 g råprodukt som et hvitt fast stoff. En prøve av dette
materialet ble rekrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 4-hydrazin-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo [4,5-c}kinolin, sm.p. 202-205°C. Analyse: Beregnet for C14H17N5: %C, 65,86; %H, 6,71; %N, 27,43; Funnet: %C, 65,20; %H, 6,6; %N, 27,5. • ' .
Eksempel 8
6-(2-metyIpropyI)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin
En oppløsning av natriumnitritt (2,0 g, 3-mmol) i vann (5 ml) ble satt til en oppløsning av 4-hydrazino-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5]kinolin (4,0 g, 15,7 mmol, eksempel 7) i en blanding av eddiksyre (5 ml) og vann (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Et
bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket méd vann og deretter lufttørket for å tilveiebringe 4,1 g av råprodukt. Dette materialet ble rekrystallisert fra diklor-metanol/etanol for å tilveiebringe 3,0 g 6-(2-metylpropyl)-6H-imidazo [4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin som et kremfarget krystallinsk faststoff, sm.p. 208-212°C. Analyse: Beregnet for Ci4H14N6: %C, 63,14; %H, 5,30; %N, 31,56; Funnet: %C, 62,60; %H, 5,2; %N, 31,5.
Eksempel 9
a,a-dimetyI-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol
En suspensjon av 4-klor-a,a-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol (1,0 g, 3,6 mmol, US patent nr. 4 689 338, eksempel 189 del D) i hydrazin (3 ml, 6,9 mmol)
ble oppvarmet på et dampbad i 1 time og deretter fortynnet med vann. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering. Faststoffet ble oppløst i en blanding
av eddiksyre (2 ml) og vann (15 ml) og deretter kombinert med en oppløsning av natriumnitritt (0,5 g) i vann. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering,
vasket med vann og tørket for å tilveiebringe 0,71 g a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol som et hvitt faststoff, sm.p. 246-247°C (krympet ved 230°C). Analyse: Beregnet for C,4H]4N60: %C, 59,56; %H, 5,00; %N, 29,77;
Funnet: %C, 59,45; %H, 5,06; %N, 29,51.
Eksempel 10
l-(2-metylpropyI)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin 6-(2-metylpropyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[ 1,5-a]kinolin (0,2 g, 0,75 mmol, eksempel 8), trifenylfosfin (0,4 g, 1,5 mmol) og 1,2-diklorbenzen (5 ml) ble kombinert og oppvarmet under tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og deretter fortynnet med cykloheksan (25 ml). Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med
cykloheksan og deretter tørket for å tilveiebringe 1 -(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et faststoff, sm.p. 209-210°C. Analyse:.Beregnet for C32H29N4P: %C, 76,78; %H, 5,84; %N, 11,19;
Funnet: %C, 76,03;.%H, 5,87; %N, 11,09.
Eksempel 11
4-amino-a,a-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol
Trifenylfosfin (4,5 g, 17,0 mmol) ble satt til en blanding av a,a-dimetyl-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin-6-etanol (2,4 g, 8,5 mmol, eksempel 9) og 1,2-. diklorbenzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble kombinert med metanol (400 ml) og saltsyre (50 ml av 0,5 N) og deretter oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Det
resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter vasket med eter. Faststoffet ble oppløst i vann og oppløsningen ble gjort basisk med 10% natriumhydroksid. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert.
Det oppsamlede faststoffet ble renset med vann og eter og deretter rekrystallisert fra N,N-dimetylformamid/etanol for å tilveiebringe ca. 1 g av 4-amino-a,o> dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol som et faststoff, sm.p. 271-273°C. Analyse: Beregnet for C14Hi6N40: %C, 65,6; %H, 6,29; %N, 21,86; Funnet: %C, 65,37; %H, 6,26; %N, 21,61.
Eksempel 12
i
l-(2-metylpropyI)-lH-imidazo[4,5-c]kinoIin-4-amin 1 -(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-1 H-imidazo[4,5-cJkinolin-4-amin (100 mg,
eksempel 10) ble suspendert en blanding av metanol (3 ml) og saltsyre (10 ml av 0,5 N). Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og deretter tillatt å stå ved omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble gjort basisk med 10% natriumhydroksid. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter tørket for å tilveiebringe 1 -(2-metylpropyl)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Spektrålegenskapene til dette materialet passet til de for en autentisk prøve.
Eksempel 13
4-nitrotetrazol[ 1,5-a] kinotin-5-ol
Vandig natriumhydroksid (30 g av 50%) ble tilsatt til en suspensjon av 2-metyl-[(4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinolinyl)amino]-2-propanol (34,0 g, 0,1125 mol, eksempel 3) i vann (500 ml). Blandingen ble oppvarmet på et dampbad og faststoffet ble
hurtig oppløst. Oppløsningen ble oppvarmet i ca. 30 minutter og deretter begynte faststoffet å utfelles under omrøring. Blandingen ble gjort sur med 6 N saltsyre. Det resulterende faststoff ble isolert ved filtrering; vasket i rekkefølge med vann, etanol og eter; deretter tørket under vakuum ved 100°C for å tilveiebringe 23,2 g råprodukt som et blekt gult/grønt faststoff. En prøve (3,2 g) ble rekrystallisert initielt fra metanol/diklormetan og deretter fra toluen for å tilveiebringe 4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol. Analyse: Beregnet for C9H5N5O3: %C, 46,76; %H, 2,18; %N, 30,29; Funnet: %C, 46,85; %H, 2,23; %N, 29,91.
Eksempel 14
4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-yl]trifluormetansulfonat Trietylamin (0,6 ml, 4,32 mmol) ble satt til en suspensjon av 4-nitro-5-tetrazol[l,5-a]kinolin-5-ol.(l,0 g, 4,32 mmol, eksempel 2) i diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Triflikanhydrid 0,73 ml, 4,32 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timerved 0DC. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med 0,5 N saltsyre, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble kombinert med heksan (100 ml), utsatt for tilbakeløp i 15 minutter og filtrert. Et faststoff felte seg ut fra filtratet ved avkjøling. Faststoffet ble isolert ved filtrering og tørket for å tilveiebringe 0,2 g 4-nitrotetrazol[l,5-a] kinolin-5-yl]trifluormetansulfonat som et
hvitt faststoff, sm.p. 132-134°C. Analyse: Beregnet for Ci0HHF3N5O5S: %C, 33,07; %H, 1,11; %N, 19,28; Funnet: %C, 33,19; %H, 1,28; %N, 19,61: Eksempel 15
N-(2-metylpropyl)-4-hitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin Isobutylamin (1 ml) ble satt til en oppløsning av 4-tetrazol[l,5-a]kinolin-5-yljtrifluormetansulfonat (0,5 g, 1,37 mmol, eksempel 14) i diklormetan (50 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved filtrering gjennom et lag av silikagel som eluerte med 2% metanol i diklormetan. Det resulterende gule" faststoff ble rekrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe 0,31 g av N-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5Tamin, sm.p. 152-154°C. Analyse: Beregnet for C13HHN602: %C, 54,54; %H, 4,93; %N, 29,35; Funnet: %C, 54,45;
%H, 4,73; %N, 29547.'
Eksempel 16
N<5->(2-metyIpropyI)tetrazol[l,5-a]kinoIin-4,5-diamin N-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazoI[l,5-a]kinolin-5-amin (1,0 g, 3,5 mmol, eksempel 15) , etanol (100 ml) og Pt/C ble plassert i et Paar-apparat. Blandingen ble
hydrogenen ved 50 psi (3,44 x 10<5> Pa). Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe 0,35 g av N<5->(2-metylpropyl)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin som «offwhite» nåler, sm.p. 148-150°C. Analyse: Beregnet for Ci3H16N6: %C, 60,92; %H, 6,29; %N, 32,79; Funnet: %C, 60,94; %H, 6,25; %N, 32,93.
Eksempel 17
6-(2-metyIpropyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin N<5->(2-metylpropyl)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin (0,2 g, 0,78 mmol, eksempel 16) ble kombinert med dietoksymetyl acetat (2 ml) og oppvarmet på et dampbad i 3
timer. Vann (10 ml) og 10% natriumhydroksid (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Et faststoff ble isolert ved filtrering og deretter rekrystallisert fra metanol/ etylacetat for å tilveiebringe 0,16 g av 6-(2-metylpropyl)-6H-imidazo[4,5-c] tetrazol[l,5-a]kinolin som et hvitt krystallinsk faststoff, sm.p. 210-212°C. Analyse: Beregnet for Ci4HhN6: %C,
63,14; %H, 5,30; %N, 31,56; Funnet: %C, 63,12; %H, 5,32; %N, 31,61.
rr
Eksempel 18
N-(l,l-dimetyletyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5<->amin Trietylamin (6 ml), 4-nitrotetrazol[.l,5-a]kinolin-5-ol (8,7 g, 37,6 mmol, eksempel 13) og diklormetan (100 ml) ble kombinert og omrørt ved omgivelsestemperatur inntil en oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen ble avkjølt til 15°C. Triflikanhydrid (6,5 ml) ble tilsatt i porsjoner til den avkjølte oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til omgivelsestemperatur og deretter filtrert gjennom et lag av silikagel. Filtratet ble vasket med kald fortynnet saltsyre og deretter tørket over magnesiumsulfat. Trietylamin (5,25 ml) ble satt til diklormetanoppløsningen og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Tert-butylamin (4,2 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i ca. 15 minutter. Det resulterende faststoff ble isolert ved filtrering og deretter renset med silikagelkromatografi for å tilveiebringe råproduktet som et gult fast stoff. Dette materialet ble rekrystallisert fra etanol/vann for å tilveiebringe 5 g av N-(l,l-dimetyletyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin. Strukturen ble konfirmert med nukleærmagnetisk resonansspektroskopi.
Eksempel 19
Ns-(l,l-dimetyletyl)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin N-(l,l-dimetyletyl)-4-nitrotetrazol[l,5-a]kinolin-5-amin (4,2 g, eksempel 18), etanol (100 ml) og Pt/C (0,5 g) ble plassert i et Paar-apparat. Blandingen ble hydrogenert. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og deretter
■konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra" etylacetat/diklormetan for å tilveiebringe N<5->(l,l-dimetyletyl)tetrazol[l,5-a] kinolin-4,5-diamin som et blått krystallinsk faststoff.
Eksempel 20
6-(l ,l-dimetyIetyI)-6H-imidazo [4,5-c] tetrazol[l ,5-a] kinolin Dietoksymetylacetat (1,9 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av N<5->(l,l-dimetyletyl)tetrazol[l,5-a]kinolin-4,5-diamin (1,5 g, 5,9 mmol, eksempel 19) i eddiksyre (15 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time og deretter gjort basisk med natriumhydroksid. Det resulterende bunnfall ble isolert
ved filtrering og deretter rekrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 6-(l ,1-dimetyletyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a] kinolin, sm.p. 224-226°C. Analyse: Beregnet for Ci4Hi4N6: %C, 63,13; %H, 5,29; %N, 31,56; Funnet: %C, 62,90; %H, 5,44; %N, 31,52.
Eksempel 21
6H'imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a] kinolin 6-(l,l-dimetyletyl)-6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-ra]kinolin (1 g, 3,8 mmol, eksempel 20) ble satt til saltsyre (5 ml av 6 N); vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøles til omgivelsestemperatur og deretter gjort basisk (pH-verdi 11) ved tilsetning av natriumhydroksidoppløsning. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, tørket og deretter rekrystallisert fra N,N-dimetylformamid for å tilveiebringe 0,65 g av det ønskede produkt som et fast stoff. En prøve av dette materialet ble underkastet tilbakeløp i en stor mengde av diklormetan/metanol, isolert ved filtrering og deretter tørket for å tilveiebringe 6H-imidazo[4,5-c]tetrazol[l,5-a]kinolin som et faststoff, sm.p. >300°C. Analyse: Beregnet for C]0H6N6: %C, 57,14; %H, 2,88;%N, 39,98; Funnet: %C, 65,89; %H, 3,10; %N, 39,34. Strukturen ble konfirmert både ved massespektroskopi og ved nukleær magnetisk resonansspektroskopi.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte til å fremstille en kjemisk forbindelse,
karakterisert ved at den omfatter trinnene; (i) å.tilveiebringe et (l-substituert)(2-substituert)4-klor-lH-imidazo[4,5-c] kinolin; og (ii) å omsette forbindelsen fra trinn (i) med hydrazin for å tilveiebringe en (1-substituert)(2-substituert)4-h<y>drazin-lH-imidazo[4',5-c]kinolin, hvor substituenten i 1-stillingen er valgt fra gruppen sdm består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 -4 karbonatomer og alkylrestene inneholder 1 -6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2-4 karbonatomer eller benzoyloksy og alkylresten inneholder 1-6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; og fenyl; hvor nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 -4 karbonatomer, alkoksy med 1 -4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når. nevnte benzenring er substituert med 2 av nevnte rester, da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer;
disubstituert aminoalkyl hvori alkylrestene inneholder 2-4 karbonatomer; og morfolinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og
hvori substituenten i 2-stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-8 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl; hvor benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjedealkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to slike rester da inneholder restene ikke mer enn 6 karbonatomer;
hvor Rs og.RT er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl, og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 -4 karbonatomer, alkoksy med I -4 karbonatomer ' og halogen;
X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 -4 karbonatomer og alkylresten inneholder 1 -4 karbonatomer, håloalkyl med 1 -4 karbonatomer, alkylamido hvori alkylgruppen inneholder 1 -4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, azido, og alkyltio med 1 -4 karbonatomer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet; (iii) å omsette forbindelsen fra trinn (ii) med natriumnitritt for å tilveiebringe en (5-substituert)(6-substituert)6H-imidazo[4,5-c] tetrazol[l,5-a]kinolin, hvor substituenten i 5-stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-8 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl;
fenyl; hvor benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjedealkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, og halogen, med -det forbehold at når benzenringen er substituert med to slike Tester da inneholder
restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer;
hvori Rs og Rt er uavhengig valgt fra gruppen som består av. hydrogen, alkyl med 1 -4 karbonatomer, fenyl; og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, og halogen; og
X er valgt fra gruppen som.består av alkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 -4 karbonatomer og alkylresten inneholder 1 -4 karbonatomer, håloalkyl med 1 -4 karbonatomer, alkylamido hvori" alkylgruppen inneholder 1 -4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, azido, og alkyltio med 1 -4 karbonatomer; og
hvori substituenten i 6-stillingen er valgt fra gruppen som består av hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder .
3-6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer;
hydroksyalkyl med 1 -6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 -4 karbonatomer og alkylresten inneholder 1 -6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvor acyloksyresten er alkanoyloksy med 2-4 karbonatomer eller benzoyloksy, og alkylresten inneholder 1-6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; og fenyl; hvor nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 -4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to av nevnte rester da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og morofolinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet; (iv) å omsette forbindelsen fra trinn (iii) med trifenylfosfin for å tilveiebringe en (l-substituert)(2-substituert)N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin, hvor substituenten i 1 stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1 -6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1- 4 karbonatomer og alkylrestene inneholder 1-6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2-4 karbonatomer eller benzoyloksy og alkylresten inneholder 1-6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; og fenyl; hvor nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 -4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med 2 av nevnte rester, da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2- 4 karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkylrestene inneholder 2-4 karbonatomer; og morfolinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer;
og
hvori substituenten i 2-stiIlingen er valgt fra gruppen sorn består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-8 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl; hvor benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjedealkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to slike rester da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; • -v'
hvor Rs og Rt er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl, og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer og halogen;
X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkylresten inneholder 1 -4 karbonatomer og alkylrestene
inneholder 1-4 karbonatomer, håloalkyl med 1-4 karbonatomer, alkylamido hvori alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, azido, og alkyltio med 1-4 karbonatomer.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, r karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnene; (v) å hydrolysere forbindelsen fra trinn (iv) for å tilveiebringe en (I? substituert)(2-substituert) 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; og (vi) å isolere (l-substituert)(2-substituert)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvor substituenten i 1 stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder 1 -4 karbonatomer og alkylrestene inneholder 1-6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2-4 karbonatomer eller benzoyloksy og alkylresten inneholder 1-6 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; og fenyl; hvor nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 -4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med 2 av nevnte rester, da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkylrestene inneholder 2-4 karbonatomer; og morfolinoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og
hvori substituenten i 2-stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen;
rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-8 karbonatomer; benzyl;
(fenyl)etyl; fenyl; hvor benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller. 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjedealkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to slike rester da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer;
hvor. Rs og Rt er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl, og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer og halogen;
X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1 -4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkylresten inneholder 1-4 karbonatomer og alkylrestene inneholder 1 -4 karbonatomer, håloalkyl med 1 -4 karbonatomer, alkylamido hvori alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er .alkyl eller hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, azido, og alkyltio med 1-4 karbonatomer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det (l-substituert)(2-substituert) lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin er l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] kinolin-4-amin, hvor substituenten i 1 stillingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-10 karbonatomer, hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer og sykloalkyl som inneholder 3-6 karbonatomer substituert med rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer; hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksyresten inneholder
1- 4 karbonatomer og alkylrestene inneholder 1-6 karbonatomer; acyloksyalkyl hvori acyloksyresten er alkanoyloksy med 2-4 karbonatomer eller benzoyloksy og alkylresten inneholder 1-6 karbonatomer; benzyl; (fehyl)etyl; og fenyl; hvor nevnte benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1 -4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med 2 av nevnte rester, da inneholder restene sammen ikke mer enn 6 karbonatomer; acylaminoalkyl hvori alkylresten inneholder
2- 4 karbonatomer; disubstituert aminoalkyl hvori alkylrestene inneholder'2-4 karbonatomer; og morfolmoalkyl hvori alkylresten inneholder 2-4 karbonatomer; og
hvori substituenten i 2-stiIlingen er valgt fra gruppen som består av: hydrogen; rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-8 karbonatomer; benzyl; (fenyl)etyl; fenyl; hvor benzyl, (fenyl)etyl eller fenylsubstituenten eventuelt er substituert på benzenringen med 1 eller 2 rester uavhengig valgt fra gruppen som består av rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1-4 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet kjedealkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, og halogen, med det forbehold at når nevnte benzenring er substituert med to slike rester da inneholder restene ikke mer enn 6 karbonatomer;
hvor Rs og Rt er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 -4 karbonatomer, fenyl, og substituert fenyl hvori substituenten er valgt fra gruppen som består av alkyl med 1 -4 karbonatomer, alkoksy med 1 -4 karbonatomer og halogen;
X er valgt fra gruppen som består av alkoksy som inneholder 1 -4 karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkylresten inneholder 1 -4 karbonatomer og alkylrestene inneholder 1-4 karbonatomer, håloalkyl med 1-4 karbonatomer, alkylamido hvori alkylgruppen inneholder 1 -4 karbonatomer, amino, substituert amino hvori substituenten er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, azido, og alkyltio med 1 -4 karbonatomer. .
6. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel XI
hvori Ri er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer, hydroksyalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til ca. 6 karbonatomer og arylalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til ca. 3 karbonatomer; og R2 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med 1 til ca. 4 karbonatomer, alkoksyalkyl. hvori alkoksydelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer og alkyldelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, hydroksylalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer, håloalkyl hvori alkyldelen inneholder 1 til ca. 4 karbonatomer og aryloksymetyl, og R er valgt fra gruppen som består av hydrogen, rettkjedet eller forgrenet kjedealkoksy som inneholder 1-4 karbonatomer, halogen, og rettkjedet eller forgrenet kjedealkyl som inneholder 1 -4 karbonatomer.
7. Forbindelse som angitt i krav 6,
karakterisert ved at Ri er valgt fra gruppen som består av hydrogen, 2-metylpropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, benzyl og fenyletyl, og R2 er valgt fra * gruppen som består av hydrogen, metyl, etoksymetyl og benzyl.
8. Forbindelse som angitt i krav 7,
karakterisert ved at Ri er 2-metylpropyl og R2 er hydrogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/673,712 US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1996-06-21 | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| PCT/US1996/016972 WO1997048704A1 (en) | 1996-06-21 | 1996-10-22 | Process for preparing imidazoquinolinamines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032133L NO20032133L (no) | 1998-12-18 |
| NO20032133D0 NO20032133D0 (no) | 2003-05-12 |
| NO318213B1 true NO318213B1 (no) | 2005-02-21 |
Family
ID=24703817
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO986002A NO316564B1 (no) | 1996-06-21 | 1998-12-18 | Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer |
| NO20032134A NO318095B1 (no) | 1996-06-21 | 2003-05-12 | Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolin-aminer |
| NO20032132A NO318094B1 (no) | 1996-06-21 | 2003-05-12 | Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolin-aminer |
| NO20032133A NO318213B1 (no) | 1996-06-21 | 2003-05-12 | Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolinaminer |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO986002A NO316564B1 (no) | 1996-06-21 | 1998-12-18 | Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer |
| NO20032134A NO318095B1 (no) | 1996-06-21 | 2003-05-12 | Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolin-aminer |
| NO20032132A NO318094B1 (no) | 1996-06-21 | 2003-05-12 | Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolin-aminer |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US5741908A (no) |
| EP (1) | EP0912565B1 (no) |
| JP (1) | JP4139915B2 (no) |
| KR (3) | KR20040029476A (no) |
| AT (1) | ATE264326T1 (no) |
| AU (1) | AU721036B2 (no) |
| CA (1) | CA2257846C (no) |
| DE (1) | DE69632207T2 (no) |
| DK (1) | DK0912565T3 (no) |
| ES (1) | ES2215203T3 (no) |
| IL (5) | IL148318A0 (no) |
| NO (4) | NO316564B1 (no) |
| NZ (1) | NZ333169A (no) |
| PT (1) | PT912565E (no) |
| WO (1) | WO1997048704A1 (no) |
Families Citing this family (156)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608201B2 (en) | 1992-08-28 | 2003-08-19 | 3M Innovative Properties Company | Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| ATE304852T1 (de) | 1999-01-08 | 2005-10-15 | 3M Innovative Properties Co | Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| UA75622C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| AU2006216669A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| EP1427445A4 (en) * | 2001-08-30 | 2006-09-06 | 3M Innovative Properties Co | METHOD FOR MATURIZING PLASMACYTIDES DENDRITIC CELLS USING IMMUNE RESPONSE MODIFYING MOLECULES |
| PT1719511E (pt) * | 2001-11-16 | 2009-03-06 | Coley Pharm Group Inc | N-[4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo[4,5-c]quinolina-1- -il)-butil]-metano-sulfonamida, uma composição farmacêutica que a contém e sua utilização |
| NZ532769A (en) * | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| GB0204014D0 (en) * | 2002-02-20 | 2002-04-03 | Univ Surrey | Improvements relating to multifilar helix antennas |
| CA2475595C (en) * | 2002-02-22 | 2012-07-10 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and preventing uvb-induced immunosuppression |
| AU2003233519A1 (en) | 2002-05-29 | 2003-12-19 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines |
| NZ537054A (en) * | 2002-06-07 | 2006-10-27 | 3M Innovative Properties Co | Ether substituted imidazopyridines |
| DK1543002T3 (da) | 2002-07-23 | 2006-12-27 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Fremstilling af 1H-imidazo (4,5-c) quinolin-4-aminer via 1H-imidazo (4,5-c) quinolin-4-phtalimid mellemprodukter |
| DK1539752T3 (da) | 2002-07-26 | 2007-07-16 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Fremstilling af 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer via ny imidazo(4,5-c)quinolin 4-cyano og 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-carboxamid mellemprodukter |
| EP2269632B1 (en) | 2002-08-15 | 2014-01-01 | 3M Innovative Properties Co. | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| AU2003299082A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| NZ540826A (en) | 2002-12-20 | 2008-07-31 | 3M Innovative Properties Co | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| AU2003300184B8 (en) | 2002-12-30 | 2009-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| WO2004071459A2 (en) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8 |
| US7485432B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
| US8110582B2 (en) | 2003-03-04 | 2012-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| WO2004080398A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
| CA2518282C (en) * | 2003-03-13 | 2012-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
| CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| JP2006520245A (ja) * | 2003-03-13 | 2006-09-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 入れ墨の除去方法 |
| US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| EP1617871A4 (en) * | 2003-04-10 | 2010-10-06 | 3M Innovative Properties Co | DISTRIBUTION OF IMMUNE-RESPONSE-MODIFYING COMPOUNDS USING PARTICULATE CARRIER MATERIALS CONTAINING METAL |
| US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
| US7445013B2 (en) | 2003-06-17 | 2008-11-04 | Whirlpool Corporation | Multiple wash zone dishwasher |
| KR20060054371A (ko) * | 2003-07-31 | 2006-05-22 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물 |
| JP2007501252A (ja) * | 2003-08-05 | 2007-01-25 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調整剤を含有する製剤 |
| BRPI0412902A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-09-26 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por oxima |
| CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
| CA2536249A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
| ES2406730T3 (es) * | 2003-08-27 | 2013-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi |
| CA2536578A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| WO2005029037A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of tlr gene expression |
| EP1668009A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-06-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Hcv inhibitors and methods of using them |
| WO2005033049A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| RU2412942C2 (ru) | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
| JP2007508305A (ja) | 2003-10-03 | 2007-04-05 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ピラゾロピリジンおよびその類似物 |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| JP2007509987A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化 |
| AU2004291101A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
| EP1682544A4 (en) | 2003-11-14 | 2009-05-06 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE SUBSTITUTED IMIDAZO RING COMPOUNDS |
| AU2004293096A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| MY161812A (en) | 2003-11-25 | 2017-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring systems and methods |
| WO2005055932A2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including irm compounds |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| CN1914203A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-02-14 | 3M创新有限公司 | 砜取代的咪唑环醚 |
| EP1701955A1 (en) * | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| AU2004312510A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
| EP1699398A4 (en) * | 2003-12-30 | 2007-10-17 | 3M Innovative Properties Co | IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE |
| AU2004312508A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| US20050201959A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Vvii Newco 2003, Inc. | Methods and compositions for altering skin coloration |
| CA2559607C (en) * | 2004-03-15 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| AU2005228150A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| JP2007532572A (ja) * | 2004-04-09 | 2007-11-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物 |
| US20060051374A1 (en) * | 2004-04-28 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| WO2005121138A2 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| ITMI20041282A1 (it) * | 2004-06-24 | 2004-09-24 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di imiquimod |
| EP1786450A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-11-11 | 3M Innovative Properties Co | HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS |
| WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| CA2578741C (en) * | 2004-09-02 | 2014-01-14 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| WO2006029223A2 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
| WO2006042254A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Adjuvant for dna vaccines |
| WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
| NZ556399A (en) * | 2004-12-30 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical | 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-C][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-C][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| JP2008526765A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚転移の処置 |
| AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| JP5543068B2 (ja) * | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| US9248127B2 (en) * | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| AU2006212765B2 (en) * | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| CA2602083A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| CA2597446A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CA2598437A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| CA2598695A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| EP1851220A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006091567A2 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| WO2006099275A2 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Method of treating actinic keratosis |
| BRPI0609399A2 (pt) * | 2005-03-21 | 2010-03-30 | Ferrer Int | método para produzir compostos da 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 1-substituìda e intermediários dos mesmos |
| EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| EP1874345B1 (en) * | 2005-04-25 | 2012-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| CN101304748A (zh) | 2005-08-22 | 2008-11-12 | 加利福尼亚大学董事会 | Tlr激动剂 |
| AU2006287270A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| US20070081962A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Amit Munshi | Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos |
| US20070100146A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Trevor Dzwiniel | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amines |
| CA2628131C (en) * | 2005-11-04 | 2012-03-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| US8329721B2 (en) * | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| CA2653941C (en) | 2006-05-31 | 2013-01-08 | The Regents Of The University Of California | Substituted amino purine derivatives and uses thereof |
| WO2008008432A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| BRPI0807196A2 (pt) | 2007-02-07 | 2014-06-03 | Univ California | Método para prevenir ou inibir uma infecção bacteriana, vacina, composto, e, método para prevenir, tratar ou inibir a asma |
| EP2009002A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-31 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | New process for the manufacture of 1H-imidazo [4,5-c]-quinoline ring systems |
| EA201001264A1 (ru) * | 2008-02-07 | 2011-04-29 | Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7 |
| WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
| MX2011008500A (es) * | 2009-02-11 | 2011-09-26 | Univ California | Moduladores del receptor tipo toll y tratamiento de enfermedades. |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| US9242980B2 (en) | 2010-08-17 | 2016-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
| JP6415979B2 (ja) | 2011-06-03 | 2018-10-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体 |
| MX347240B (es) | 2011-06-03 | 2017-04-20 | 3M Innovative Properties Co | Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos. |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| KR20200075023A (ko) | 2012-05-04 | 2020-06-25 | 화이자 인코포레이티드 | 전립선 관련된 항원 및 백신 기재 면역치료 요법 |
| US11697851B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms |
| US11306083B2 (en) | 2017-12-20 | 2022-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-C]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3764681A (en) * | 1970-07-08 | 1973-10-09 | Lilly Co Eli | Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents |
| US3891653A (en) * | 1970-07-08 | 1975-06-24 | Lilly Co Eli | Substituted 4-5 dehydro-tetrazolo(1,5-a)quinolenes |
| ZA848968B (en) * | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| US5035420A (en) * | 1988-11-28 | 1991-07-30 | Therabite Corporation | Jaw exerciser |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| DK0385630T3 (da) * | 1989-02-27 | 1997-05-12 | Riker Laboratories Inc | 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler |
| US5756747A (en) * | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| DK0553202T3 (da) * | 1990-10-05 | 1995-07-03 | Minnesota Mining & Mfg | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer |
| US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5175296A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| CZ288182B6 (en) | 1993-07-15 | 2001-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5544161A (en) * | 1995-03-28 | 1996-08-06 | Bell Atlantic Network Services, Inc. | ATM packet demultiplexer for use in full service network having distributed architecture |
| US5684799A (en) * | 1995-03-28 | 1997-11-04 | Bell Atlantic Network Services, Inc. | Full service network having distributed architecture |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
| US6021158A (en) * | 1996-05-09 | 2000-02-01 | Texas Instruments Incorporated | Hybrid wireless wire-line network integration and management |
| US5693811A (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| US5741908A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| JP4391592B2 (ja) | 1996-10-25 | 2009-12-24 | スリーエム カンパニー | Ｔｈ２介在性および関連疾患治療のための免疫応答修飾化合物 |
| US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| EP0894797A4 (en) | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
| JPH11255926A (ja) | 1998-03-13 | 1999-09-21 | Toray Ind Inc | シリコーン成型品およびその製造方法 |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| ATE304852T1 (de) | 1999-01-08 | 2005-10-15 | 3M Innovative Properties Co | Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| US20020055517A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
| JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| EP1360486A2 (en) | 2000-12-08 | 2003-11-12 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6677347B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| UA75622C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
| US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| CA2449754A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-12-27 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease |
-
1996
- 1996-06-21 US US08/673,712 patent/US5741908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 AU AU39565/97A patent/AU721036B2/en not_active Ceased
- 1996-10-22 DK DK96946380T patent/DK0912565T3/da active
- 1996-10-22 ES ES96946380T patent/ES2215203T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 CA CA002257846A patent/CA2257846C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-22 IL IL14831896A patent/IL148318A0/xx active IP Right Grant
- 1996-10-22 NZ NZ333169A patent/NZ333169A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 PT PT96946380T patent/PT912565E/pt unknown
- 1996-10-22 KR KR10-2004-7003625A patent/KR20040029476A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-22 AT AT96946380T patent/ATE264326T1/de active
- 1996-10-22 KR KR10-2004-7003623A patent/KR20040029475A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-22 EP EP96946380A patent/EP0912565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 KR KR10-2004-7003626A patent/KR20040029477A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-22 IL IL12734896A patent/IL127348A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 JP JP50289898A patent/JP4139915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-22 WO PCT/US1996/016972 patent/WO1997048704A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-22 DE DE69632207T patent/DE69632207T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-14 IL IL12734897A patent/IL127348A0/xx active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-16 US US09/061,401 patent/US5998619A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 NO NO986002A patent/NO316564B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-17 US US09/375,587 patent/US6150523A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-04 US US09/678,192 patent/US6437131B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-21 IL IL148318A patent/IL148318A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 US US10/180,678 patent/US6534654B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-01 IL IL152039A patent/IL152039A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-28 US US10/352,606 patent/US6613902B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 US US10/360,210 patent/US6624305B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 NO NO20032134A patent/NO318095B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-12 NO NO20032132A patent/NO318094B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-12 NO NO20032133A patent/NO318213B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-21 US US10/624,014 patent/US6897314B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-27 US US10/974,258 patent/US7026482B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318213B1 (no) | Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolinaminer | |
| NO315086B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydroimidazokinolinaminer | |
| US5395937A (en) | Process for preparing quinoline amines | |
| JP3571342B2 (ja) | 縮合シクロアルキルイミダゾピリジン | |
| HU223947B1 (hu) | Közbenső termékként alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok | |
| KR100459583B1 (ko) | 이미다조퀴놀린아민류의제조방법 | |
| IL152040A (en) | 4 - triphenylphosphinylamino - 1h - imidazo [4,5-c] quinolines, their preparation and use as intermediates in processes for preparing 1h - imidazo [4,5-c] quinolin - 4 - amines | |
| KR20000016782A (ko) | 테트라히드로이미다조퀴놀린아민의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |