JP4391592B2 - Ｔｈ２介在性および関連疾患治療のための免疫応答修飾化合物 - Google Patents

Ｔｈ２介在性および関連疾患治療のための免疫応答修飾化合物 Download PDF

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Description

発明の背景
本発明は、Ｔヘルパー２型（TH2）免疫応答を阻害し、それによりTH2介在性疾患を治療するために、イミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、6,7-縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、および1,2-架橋イミダゾキノリンアミンを免疫修飾することへの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物がインターロイキン（IL）-4およびIL-5の誘導を阻害し、好酸球増加症を抑制する能力に関する。
多くのイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、6,7-縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、および1,2-架橋イミダゾキノリンアミン化合物は、強力な免疫刺激性抗ウイルスおよび抗腫瘍（抗癌を含む）活性を示しており、ワクチンに対する保護免疫系応答を増強するためのワクチンアジュバントとして有用であることが明らかにされている。以後、時々これらの化合物をまとめて本発明の「IRM」（免疫応答修飾物質）という。そのような化合物は、例えば、米国特許第4,689,338号、同第5,389,640号、同第5,268,376号、同第4,929,624号、同第5,266,575号、同第5,352,784号、同第5,494,916号、同第5,482,936号、同第5,346,905号、同第5,395,937号、同第5,238,944号、および同第5,525,612号、WO93/20847号、ならびに欧州特許出願90.301776.3号に開示されており、ここで、それらの免疫刺激性抗ウイルスおよび抗腫瘍活性について詳細に記載されており、基底細胞癌、湿疹、本態性血小板血症、Ｂ型肝炎、多発性硬化症、新生物疾患、乾癬、慢性関節リウマチ、Ｉ型単純ヘルペス、II型単純ヘルペス、およびいぼを含む特定の疾患がそれによって治療され得ることが認められている。これらのIRM化合物の１つはimiquimodとして知られており、局部用処方（AldaraTM）でヒトパピローマウイルス関連の肛門性いぼの治療のために商品化されている。
これらのIRM化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性の機構は、実質的に、様々な重要なサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子等）の誘発による免疫応答の増強によると考えられる。そのような化合物は特定の単球／マクロファージ誘導性サイトカインの迅速な放出を刺激することが明らかにされており、Ｂ細胞を刺激して、これらのIRM化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性において重要な役割を果たす抗体を分泌し得る。これらの化合物に対する主な免疫刺激性応答の１つは、インターフェロン（IFN）-α産生の誘導である。このIFN-αは、認められている急性抗ウイルスおよび抗腫瘍活性において極めて重要であると考えられている。更に、正に調節された他のサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子（TNF）、IL-1およびIL-6等）も潜在的に有益な活性を有し、こららの化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍特性に寄与すると考えられている。
しかし、実際には免疫系自体が疾患に介在するのに重要な役割を果たしていると思われる多くの疾患が存在する（即ち、免疫系の作用が実際に疾患を引き起こすのに参加するかまたは不適切なタイプの免疫応答により正確な応答が疾患を根治するのを妨げる）。そのような多くの疾患は、（TH1細胞介在性免疫とは対照的に）TH2細胞活性に関連した免疫系の体液性部門による病因性または不適切な免疫応答が関与すると考えられている。
免疫系の体液性／TH2部門は一般に、Ｂ細胞による抗体の産生を介して、細菌および寄生体等の細胞外免疫源に対して保護することを対象にし；一方、細胞性／TH1部門は一般に、ナチュラルキラー細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球および活性化されたマクロファージの活性を介してウイルスおよび癌などの細胞内免疫源を対象にしている。TH2細胞は、サイトカインIL-3、IL-4、IL-5、およびIL-10を産生すると考えられており、これらは、IgE抗体の産生を刺激すると共に好酸球（即ち、エオシン染色により認められる白血球）の補充、増殖、分化、維持および生存に関与し、好酸球増加症を生じ得る。好酸球増加症は、喘息、アレルギー、およびアトピー性皮膚炎等の多くのTH2介在性疾患の特徴である。
TH1とTH2細胞サイトカインとの間の相互作用を含む免疫系の応答の様々な局面の相互作用および重要性については、WO 97/2688号に記載されている。WO 97/2688号は、特に、本発明のIRM化合物とは異なるRibavirin▲Ｒ▼として知られる特定の抗ウイルス化合物の効果に関するが、それにもかかわらず、免疫系に対する薬物化合物の複雑かつ予測不能な効果について例示している。
発明の概要
今回、免疫系に対するそれらの免疫刺激性抗ウイルス／抗腫瘍効果に加えて、本発明のIRM化合物（イミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、6,7-縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、および1,2-架橋イミダゾキノリンアミン）も、免疫系の特定の重要な局面を負に調節するために極めて重要であることを見出した。具体的には、本発明のIRM化合物が（TH1免疫応答を増強するのに加えて）TH2免疫応答を阻害することを見出した。このことは、不適切なTH2応答が疾患を引き起こしているかまたはTH1による疾患の根治を妨げているTH2介在性疾患の治療に極めて重要である。従って、治療有効量を投与する場合、TH2介在性疾患を治療するためにこれらのIRM化合物を使用することができる。
本発明のIRM化合物の見かけ上関連した効果は、IL-4、IL-5、およびおそらく他のサイトカインの誘導を阻害することであり、それによって、これらのサイトカインに伴う疾患の治療を可能にする。こららの化合物の更に重要なかつ驚くべき効果は、好酸球の抑制であり、このことにより、好酸球増加症および関連疾患の治療が可能である。
実質的にTH2免疫応答が引き起こす／介在すると思われるいくつの疾患、および／または好酸球増加症（従って、治療有効量の本発明のIRMを投与することによる治療に反応性がある）としては、喘息、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、オーメン症候群（好酸球増加症候群）、特定の寄生体感染症、例えば、皮膚または全身性リーシュマニア症、トキソプラズマ感染症およびトリパノソーマ感染症、ならびに特定の真菌感染症、例えば、カンジダ症およびヒストプラスマ症、ならびにらい病および結核等の特定の細胞内細菌感染症が挙げられる。これらは、本発明のIRM化合物による有効な治療が明確には予測され得なかった非ウイルス性および非腫瘍性のTH2介在性疾患の例である。更に、基本的にウイルスまたは癌に関連するが重要なTH2介在性病因を伴う疾患が、本発明のIRM化合物により有益に治療され得ることも注目するべきである。本発明のIRM化合物の特に好ましい使用は、喘息およびアレルギー性鼻炎等の好酸球増加症に関連する疾患の治療についてである。
任意の適切な手段を介して、例えば、非経口的、経皮的、および経口的に本発明のIRM化合物を投与してもよい。１つの好ましい送達経路は、局所用ゲルまたはクリーム処方物を介するものである。喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のためには、計量器付吸入器からの経口および／または経鼻吸入を介してIRM化合物を送達するのが好ましい。
特に好ましいIRM化合物としては、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノールおよび1-（2-メチルプロピル）-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-4-アミン（Imiquimodとして知られている）が挙げられる。
最後に、背景において上記に記載の公開特許（米国特許第4,689,338号、同第5,389,640号、同第5,268,376号、同第4,929,624号、同第5,266,575号、同第5,352,784号、同第5,494,916号、同第5,482,936号、同第5,346,905号、同第5,395,937号、同第5,238,944号、および同第5,525,612号、WO 93/20847号、ならびに欧州特許出願90.301776.3号）において治療可能であることが認められている疾患は、一般に、ウイルス／腫瘍に基づくか、またはそうでなければTH2介在性疾患ではないと思われる。１つの例外は湿疹であり、TH2介在性疾患ではあるが、インターフェロンによって治療され得るために認められていると思われる（そして本発明の化合物によって誘導される主なサイトカイン応答であることが理解された）。しかし、当時は、本発明のIRM化合物化合物のTH2、IL-4/5、または好酸球増加症抑制能が湿疹の治療に使用可能であることは認識されていなかった。
詳細な説明
好適なIRM化合物
上記のように、本発明のイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、6,7-縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、および1,2-架橋イミダゾキノリンアミンIRM化合物は顕著な免疫調節活性を示している。好適な免疫応答修飾化合物としては、以下の式Ｉ〜Ｖの１つにより定義される1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-4-アミンが挙げられる：
Figure 0004391592
ここで、
Ｒ11は、１〜約10個の炭素原子のアルキル、１〜約６個の炭素原子のハイドロアルキル、アシルオキシアルキル（ここで、前記アシルオキシ部分が２〜約６個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、前記アルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有する）、ベンジル、（フェニル）エチルならびにフェニルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基が、１〜約４個の炭素原子のアルキル、１〜約４個の炭素原子のアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１または２部分によってベンゼン環上で任意に置換されており、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２つによって置換されている場合は、前記部分はともに６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ21は、水素、１〜約８個の炭素原子のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルは、１〜約４個の炭素原子のアルキル、１〜約４個の炭素原子のアルコキシおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１または２部分によってベンゼン上で任意に置換されており、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２つによって置換されている場合は、前記部分はともに６個以下の炭素原子を含有する；そして
それぞれのＲ1は、１〜約４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子のアルキルから成る群より独立して選択され、ｎは０〜２の整数であり、但し、ｎが２である場合、前記Ｒ1基はともに６個以下の炭素原子を含有する；
Figure 0004391592
ここで、
Ｒ12は、２〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルケニルおよび２〜約10個の炭素原子を含有する置換された直鎖または分岐鎖のアルケニル（ここで、前記置換基は１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルおよび３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルから成る群より選択される）；ならびに１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルによって置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルはから成る群より選択される；そして
Ｒ22は、水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基が、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１または２部分によってベンゼン環上で任意に置換されており、但し、前記ベンゼン環がそのような２つの部分によって置換されている場合は、前記部分はともに６個以下の炭素原子を含有する；そして
それぞれのＲ2は、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルから成る群より独立して選択され、ｎは０〜２の整数であり、但し、ｎが２である場合、前記Ｒ1基はともに６個以下の炭素原子を含有する；
Figure 0004391592
ここで、
Ｒ23は、水素、１〜約８個の炭素原子のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルは、１〜約４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より独立して選択される１または２部分によってベンゼン上で任意に置換されており、但し、前記ベンゼン環が前記部分のそのような２つの部分によって置換されている場合は、前記部分はともに６個以下の炭素原子を含有する；そして
それぞれのＲ3は、１〜約４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルから成る群より独立して選択され、ｎは０〜２の整数であり、但し、ｎが２である場合、前記Ｒ3基はともに６個以下の炭素原子を含有する；
Figure 0004391592
ここで、
Ｒ14は-CHRxRyであり、ここで、Ｒyは水素または炭素−炭素結合であり、但し、Ｒyが水素である場合、Ｒxは１〜約４個の炭素原子のアルコキシ、１〜約４個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、２〜約10個の炭素原子の1-アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜約４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜約４個の炭素原子を含有する）、2-、3-、4-ピリジルであり、更に但し、Ｒyが炭素−炭素結合である場合は、ＲyおよびＲxはともに、ヒドロキシおよび１〜約４個の炭素原子のヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたテトラヒドロフラニル基を形成する；
Ｒ24は、水素１〜約８個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換されたフェニルから成る群より選択され、ここで、前記置換基は、１〜約４個の炭素原子のアルキル、１〜約４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択される；そして
Ｒ4は、水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルから成る群より選択される；
Figure 0004391592
ここで、
Ｒ15は、水素；１〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルおよび１〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の置換されたアルキル（ここで、前記置換基は、３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルによって置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルから成る群より選択される）；２〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルケニルおよび２〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の置換されたアルケニル（ここで、前記置換基は３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルによって置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルから成る群より選択される）；１〜約６個の炭素原子のヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜約４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜約６個の炭素原子を含有する）;アシルオキシアルキル（ここで、前記アシルオキシ部分は、２〜約４個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、前記アルキル部分は１〜約６個の炭素原子を含有する）；ベンジル；（フェニル）エチル；ならびにフェニルから成る群より選択され；前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、１〜約４個の炭素原子のアルキル、１〜約４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択され、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２つによって置換されている場合、前記部分はともに６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ25は、
Figure 0004391592
ここで、
ＲSおよびＲTは、水素、１〜約４個の炭素原子のアルキル、フェニルおよび置換されたフェニルから独立して選択され、ここで、前記置換基は、１〜約４個の炭素原子のアルキル、１〜約４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択される；
Ｘは、１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜約４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜約４個の炭素原子を含有する）、１〜約４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、１〜約４個の炭素原子のハロアルキル、アルキルアミド（ここで、前記アルキル基は１〜約４個の炭素原子を含有する）、アミノ、置換されたアミノ（ここで、置換基は１〜約４個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシアルキルである）、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1-モルホリノ、1-ピロリジノ、１〜約４個の炭素原子のアルキルチオから選択される；そして、
Ｒ5は、水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルから成る群より選択される；
あるいは、上記のうちの任意の薬学的に受容可能な塩である。
好適な6,7縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンIRM化合物は、以下の式VIによって定義される：
Figure 0004391592
ここで、ｍは１、２、または３であり；
Ｒ16は、水素；３、４、または５個の炭素原子の環状アルキル；１〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルおよび１〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の置換されたアルキル（ここで、前記置換基は、３〜約６炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルによって置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルである）；１〜約10個の炭素原子および１個以上のフッ素または塩素原子を含有するフルオロ-またはクロロアルキル；２〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルケニルおよび２〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の置換されたアルケニル（ここで、前記置換基は、３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルによって置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルから成る群より選択される）；１〜約６個の炭素原子のヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は、１〜約４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜約６個の炭素原子を含有する）；アシルオキシアルキル（ここで、前記アシルオキシ部分は２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、前記アルキル部分は１〜約６個の炭素原子を含有し、但し、そのような任意のアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基は、窒素原子に直接結合した炭素原子のすべてが置換されることはない；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、１〜約４個の炭素原子のアルキル、１〜約４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より独立して選択される１または２部分によってベンゼン環上で任意に置換されており、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２つによって置換されている場合は、前記部分はともに６個以下の炭素原子を含有する；
および-CHRxRy
ここで、
Ｒyは水素または炭素-炭素結合であり、但し、Ｒyが水素である場合、Ｒxは１〜約４個の炭素原子のアルコキシ、１〜約４個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、２〜約10個の炭素原子の1-アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜約４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜約４個の炭素原子、2-、3-または4-ピリジルを含有する）更に但し、Ｒyが炭素-炭素結合である場合、ＲyおよびＲxはともに、ヒドロキシおよび１〜約４個の炭素原子のヒドロキシアルキルから成る群より独立して選択される１以上の置換機で任意に置換されたテトラヒドロフラニル基を形成する、
Ｒ26は、水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１から約６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル、モルホリノメチル、ベンジル、およびフェニルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、メチル、メトキシ、およびハロゲンから成る群より選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換され、そして
-C（RS）（RT）（X）、ここで、ＲSおよびＲTは、水素、１〜約４個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換されたフェニル（但し、前記置換基は、１〜約４個の炭素原子のアルキル、１〜約４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択される）から成る群より選択される；
Ｘは、１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜約４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜約４個の炭素原子を含有する）、１〜約４個の炭素原子のハロアルキル、アルキルアミド（ここで、前記アルキル基は１〜約４個の炭素原子を含有する）、アミノ、置換されたアミノ（前記置換基は１〜約４個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシアルキルである）、アジド、１〜約４個の炭素原子のアルキルチオ、およびモルホリノアルキル（ここで、前記アルキル部分は１〜約４個の炭素原子を含有する）から選択される群より選択される、そして
Ｒ6は、水素、フルオロ、クロロ、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、および１〜約４個の炭素原子、および少なくとも１つのフッ素または塩素原子を含有する直鎖または分岐鎖のフルオロ-またはクロロアルキルから成る群より選択される；
およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。
好適なイミダゾリンアミンIRM化合物は、以下の式VIIによって定義される：
Figure 0004391592
ここで、
Ｒ17は、水素；-CH2RW（ここで、Ｒwは、１〜約10個の炭素原子を含有する直鎖、分岐鎖、または環状のアルキル、２〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル、１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜約４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜約６個の炭素原子を含有する）、およびフェニルエチル）；および-CH=CRZRZ（ここで、それぞれのＲzは独立して１〜約６個の炭素原子の直鎖、分岐鎖、または環状のアルキルである）から成る群より選択される；
Ｒ27は、水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜約４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜約６個の炭素原子を含有し、前記ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、メチル、メトキシ、およびハロゲンから成る群より選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換される）；およびモルホリノアルキル（ここで、前記アルキル部分は１〜約４個の炭素原子を含有する）から成る群より選択される；
Ｒ67およびＲ77は、水素、１〜約５個の炭素原子のアルキルから成る群より独立して選択され、但し、Ｒ67およびＲ77はともに６個以下の炭素原子を含有し、更に但し、Ｒ77が水素である場合、Ｒ67は水素以外であり、Ｒ27は水素またはモルホリノアルキル以外であり、更に但し、Ｒ67が水素である場合、Ｒ77およびＲ27は水素以外である；
およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。
好適な1,2-架橋イミダゾキノリンアミンIRM化合物は、以下の式VIIIによって定義される：
Figure 0004391592
ここで、
Ｚは：
-（CH2）p-（ここで、ｐは１〜４である。）
-（CH2）a-C（RDRE）（CH2）b-（ここで、ａおよびｂは整数であり、ａ＋ｂは０〜３であり、ＲDは水素または１〜約４個の炭素原子のアルキルであり、ＲEは、１〜約４個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、-ORF（ここで、ＲFは１〜４個の炭素原子のアルキルである）、および-NRGR’G（ここで、ＲGおよびＲ’Gは独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルである））；および
-（CH2）a-（Y）-（CH2）b-（ａおよびｂは整数であり、ａ＋ｂは０〜３であり、ＹはＯ、Ｓ、または-NRJ-である（ここで、ＲJは水素または１〜４個の炭素原子のアルキルである））から成る群より選択される；
ここで、ｑは０または１であり、Ｒ8は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より選択される、
およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。
上記の化合物は、上記の背景に記載の特許および特許出願において開示されている。
上記の置換基Ｒ11〜Ｒ17は、一般に本明細書において「1-置換基」と呼ばれる。好適な1-置換基は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルおよび１〜６個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルである。更に好適には、1-置換基は2-メチルプロピルまたは2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルである。
上記の置換基Ｒ21〜Ｒ27は、一般に本明細書において「2-置換基」と呼ばれる。好適な1-置換基は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、アルコキシ（ここで、前記アルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する）、および１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルである。更に好適には、2-置換基は水素、メチル、ブチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルである。
ｎが０、１、または２であり得る場合、ｎは好適には０または１である。
特定の状況において治療上有効なこれらのIRM化合物の量は、もちろん、特定の化合物の活性、投与の様式、および治療される疾患等の事物に依存する。本明細書において特定の投与量を同定すること自体は実用的ではないが、当業者は、本明細書において提供される指針、これらの化合物に関連して当該分野において入手され得る情報、および一般試験に基づいて、適切な治療上有効な量を決定することができる。
免疫系の機構
最近、免疫系は主に２つの部門、体液性部門および細胞性部門に分類さえ得ることが明らかにされている。体液性部門は、Ｂ細胞による抗体の産生を介する細菌および寄生体等の細胞外病原体を除去するのに重要である。一方、細胞性部門は、ナチュラルキラー細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球および活性化されたマクロファージの活性を介してウイルス等の細胞内病原体の除去に重要である。近年、これらの２つの部門は、異なるＴヘルパー細胞（TH）集団およびそれらの異なるサイトカイン産生プロファイルを介して活性化されることが明らかにされている。Ｔヘルパー１型（TH1）細胞は、免疫応答の細胞性部門を増強し、主にサイトカインIL-2およびIFN-γを産生すると考えられている；一方、Ｔヘルパー２型（TH2）細胞は、免疫応答の体液性部門を増強し、インターロイキン-3（IL-3）、インターロイキン-4（IL-4）、インターロイキン-5（IL-5）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）等のサイトカインを産生すると考えられている。TH2の場合、IL-3、IL-5およびGM-CSFは、好酸球産生を刺激する。更に、IL-5は、好酸球の最終分化および細胞増殖を可能にし、好酸球の生存、生存能および移動を促進する一方、IL-4はIgEクラスの抗体の産生を促進する。IgEはアレルギーおよび喘息において重要な成分である。IL-5は、他のメディエーターの次の作用について好酸球を刺激し得る。
対照的に、TH1サイトカイン、IL-2およびIFN-γは、マクロファージ、NK細胞およびCTL（細胞傷害性Ｔリンパ球）を活性化するのに重要である。IFN-γもＢ細胞を刺激して、ウイルスに感染した細胞を除去するための細胞親和性抗体を特異的に分泌する。興味深いことに、IFN-α、マクロファージ誘導性サイトカインはTH-2型応答を弱めることが明らかにされている。IFN-αはまた、TH2細胞の増殖およびサイトカイン産生を阻害すると思われ、TH1細胞によるIFN-γ産生を増強する。更に、IFN-αはIgE産生および抗原によって誘導されたIL4 mRNAレベルの上昇を阻害すると思われる。
TH1刺激対TH2の負の調節
本発明のIRM化合物は、多くのモデルにおいて、細胞性免疫を増大し、このことは、TH1細胞の刺激と一致する。驚くべきことに、好酸球増加症（TH2／体液性免疫介在性プロセス）のモデルにおいて、これらの化合物は実際に好酸球増加症を阻害する。更なる研究により、これらの化合物がこのことを達成している様式は、一部、サイトカインIL-5のTH2細胞産生を阻害する化合物の能力による。本発明者らは、インビトロおよびインビボの両方のモデルにおいて、イミダゾキノリンによるIL-5産生の阻害を明らかにしている。例えば、表１に示すように、例示のIRM化合物4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノールは、抗原によって刺激された脾臓細胞培養物においてIL-5の産生を劇的に阻害する。OVA感作CFWマウス（２×106/ml）由来の脾臓細胞を、96時間、OVA（100μ/ml）とともに培養した。いくつかの培養物に濃度範囲にわたってこのIRM化合物を与えた。培養上清物を回収し、IL-5についてELISA（Endogen）により分析した。結果を、３つの同一培養物の平均±SEMとして示す。IL-5の濃度はpg/mlである。
Figure 0004391592
表１から認められ得るように、0.01μg/mlもの低いIRM化合物の濃度でも、IL-5産生を60％を超えて阻害する一方、より高い濃度はIL-5産生を100％阻害する。
インビボでは、例示の化合物4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノールは、表２に示すように、抗原により誘導されたIL-5産生を用量依存的に阻害することが示された。CFW雄性マウスを上記のようにOVAで感作した。最後の感作の14日後、動物に100μg OVA scを追加免疫した。いくつかの動物に、塩基を含まない4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノールpoを、OVAの追加免疫と同時にまたは24時間前にいずれかに与えた。OVA免疫の７時間後に血清を回収し、IL-5およびIFN-γ濃度について分析した。結果を、サイトカイン濃度の平均±SEMとして表す。
Figure 0004391592
従って、抗原の投与と同時かまたは抗原投与の１日前に投与した場合、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノールは活性であったことが明らかにされ得る。0.01mg/kgもの低い用量でも少なくとも65％IL-5産生を阻害した。
多くのTH2介在性疾患において共通する１つの特徴は、好酸球の蓄積であり、これは好酸球増加症と呼ばれる。例えば、好酸球の浸潤を伴う慢性肺炎は、気管支喘息の主な特徴である。喘息患者では、血中、気管支肺胞洗浄液および肺組織における好酸球数の増加が認められているが、アレルギーまたは前炎症反応を引き起こしている肺組織へのそれらの補充および肺組織内での調節にかかわる機構については十分に理解されていない。リンパ球由来のメデイエーターならびに好塩基球、肥満細胞、マクロファージおよび好酸球等のエフェクター細胞は、細胞の変異、走化性および好酸球の活性化の増強に関与している。証拠により、免疫系、特にCD4+Ｔ細胞、ならびに好酸球および好酸球の補充の間に関係があることが示唆されている。喘息患者およびアレルギー性肺応答の動物モデルにおける研究は、この見解を支持しており、気道内のＴ細胞と活性化された好酸球との相対数の間に密接な相対関係があるという証拠を伴う。好酸球の補充におけるＴリンパ球の重要性は、シクロスポリンＡのようなＴ細胞選択性の免疫抑制剤、FK506およびシクロホスファミドを用いる研究によって強調される。これらの薬剤は、好酸球を減少することが明らかにされている。一方、免疫刺激剤は、一般に、好酸球増加症を明確に抑制することは明らかにされていない。しかし、このことは、これらの免疫刺激剤が免疫系にどのように影響しているかの見解であり得る。
以下の３つの組の研究は、本発明のIRM化合物が好酸球増加症を抑制するために使用することができることを明らかに示している。
第１の組の研究では、IRM化合物4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノールを、抗原によるエアゾル免疫化後の肺における抗原誘導性好酸球増加症を阻害する能力について評価する。表３における結果は、抗原投与15分前に投与した4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノールが1mg/kgでマウスの肺において抗原誘導性好酸球増加症を78％阻害し得ることを示す。抗原単独を投与した動物に比較して、こららのマウスのBALにおいてIL-4の濃度は43％減少した。また、IRM化合物は、好酸球増加症の阻害を誘導したが、これは、IL-5のBAL濃度の有意な阻害（78％減少した）に相関した。CFWマウスを、０日目に１％ミョウバン中10μgのオボアルブミン（OVA）ipで感作し、次いで７日目に同じレジメンで追加免疫した。追加免疫の14日後に、１％OVA溶液を用いて30分間噴霧することによって動物に投与した。これを17および20日目に繰り返した。最後の噴霧投与の24時間後に動物を屠殺し、１％ウシ胎仔血清を含有するPBSの1.0mlを用いて気管支肺胞洗浄（BAL）を行った。分析前にBALを-70℃で保存した。肺を取り出し、氷上での30秒間の冷却期間を伴う４×30秒の均質化のために0.5％セトリミド、0.05 M KH2PO4中に置いた。次いで、1300rpm（400×g）で30分間４℃で遠心分離を行った。ペレットを回収し、4mlの0.5％セトリミド、0.05 M KH2PO4緩衝液中に再懸濁した。次いで、音波処理およびEPO評価するまでサンプルを凍結した。この後、氷上での30秒間の間隔を伴って３×15秒間の音波処理を行った。
EPO（好酸球ペルオキシダーゼ、好酸球存在のマーカーとして使用される好酸球タンパク質）アッセイは、それぞれのモルモットサンプル由来の肺組織（またはBAL液の上清）中EPOレベルを決定することから成る。375μlのPBS（pH7、RT）+25μlの0.05 M TRIS-HCL（２％Tritonを含有する）（pH8、RT）＋50μlの音波処理した肺葉から成る「サンプル溶液」の50μlを8.5μlのmM o-フェニレンジアミンジヒドロクロリド（OPD）と組み合わせた860μlの0.05 M TRIS-HCL（0.1％Tritonを含有する）（pH8、RT）に添加した。反応を開始するために、1μlの30％過酸化水素をキュベットに添加した。光学的密度の読み取りを、Beckman Du-64分光計において分光学的に４分間、490nmで測定した。
IL-5およびIL-4濃度についてELISA（Endogen）によりBALを分析し、11匹の動物由来の平均±SEMとしてデータを示した。結果を、３つの同一培養物の平均±SEMとして示す。IL-5の濃度はpg/mlである。
Figure 0004391592
第２の組の研究では、２つのIRM化合物4-アミノ-α,α-2-トリメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノール（Cmpd1）および4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノール（Cmpd2）を、肺静脈のセファデックス免疫化におけるセファデックス誘導性好酸球増加症を阻害する能力について評価した。表４における結果は、IRM Cmp Ex. 1の≧0.7mg/kgでの経口投与または気管内滴注およびCmpd2の≧0.01mg/kgでの経口投与は、免疫化の60分前に投与した場合、ラットの肺においてセファデックスで誘導された好酸球増加症を阻害し得ることを示す。Cmpd1では95％の最大阻害が認められ、Cmpd2では87％認められた。
０日目に、雄性Sprague Dawley系ラットに対してセファデックスG-200粒子を側部尾静脈に注入した（0.5mg／ラット）。14〜16日目に、ラットをハロタンで軽く麻酔し、次に、14日目の第２のセファデックス免疫化の24時間および１時間前に薬物またはビヒクル（1.0mg/kg、経口）のいずれかを投与した。14日目、薬物投与１時間後（即ち、薬物またはビヒクルの後）、セファデックスG-200粒子を、側部尾静脈に追加静脈投与した。17日目、セファデックス投与72時間後に、フェノバルビタールナトリウムの側部注入（100〜125mg/kg、jp）により動物を屠殺する。肺を放血、洗浄し、取り出した。次いで、それらを、氷上での30秒間の冷却期間を伴う４×30秒の均質化のために0.5％セトリミド、0.05 M KH2PO4中に置いた。次いで、1300rpm（400×gで30分間４℃で遠心分離を行った。ペレットを回収し、4mlの0.5％セトリミド、0.05 M KH2P04緩衝液中に再懸濁した。次いで、音波処理およびEPO評価するまでサンプルを凍結した。この後、氷上での30秒間の間隔を伴って３×15秒間の音波処理を行った。
EPO（好酸球ペルオキシダーゼ、好酸球存在のマーカーとして使用される好酸球タンパク質）アッセイは、それぞれのラットサンプル由来の肺組織（またはBAL液の上清）中EPOレベルを決定することから成る。375μlのPBS（pH7、RT）+25μlの0.05 M TRIS-HCL（２％Tritonを含有する）（pH8、RT）＋50μlの音波処理した肺葉から成る「サンプル溶液」の50μlを8.5μlのmM o-フェニレンジアミンジヒドロクロリド（OPD）と組み合わせた860μlの0.05 M TRIS-HCL（0.1％Tritonを含有する）（pH8、RT）に添加した。反応を開始するために、1μlの30％過酸化水素をキュベットに添加した。光学的密度の読み取りを、Beckman Du-64分光計において分光学的に４分間、490nmで測定した。
Figure 0004391592
第３の組の研究では、4-アミノ-α,α-2-トリメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノール（Cmpd1）および4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ［4,5-c］キノリン-1-エタノール（Cmpd2）を、肺エアゾル抗原免疫化におけるオボアルブミン誘導性好酸球増加症を阻害する能力について評価した。表５における結果は、Cmpd1の0.01mg/kgでの腹腔内投与またはエアゾル吸入およびCmpd2の0.01mg/kgでの経口投与は、それぞれ免疫化の15または60分前に投与した場合、モルモットの肺においてオボアルブミンで誘導された好酸球増加症を阻害し得ることを示す。IRM Cmpd1では92％の最大阻害が認められ、IRM Cmpd2では96％認められた。モルモットにおいて、これらの２つのイミダゾキノリン化合物は、オボアルブミンで誘導された肺の好酸球増加症に対してほぼ等価の効果を生じる。
オボアルブミンに感作させた（50mg/kg、ip、14日以上）雄性Hartley系モルモット（約250〜500g）に、クロルフェニラミン（5mg/kg、ip）および薬物またはビヒクルを免疫化15分前に気管内（またはもう１つの経路で）投与した。プレキシガラスのプラットホーム上に逆さに置いたデシケーター内に動物を置いた。プラットホームは、No.40 DeVilbiss噴霧器を介して５分間のH2Oまたはオボアルブミン（50mg/ml）のエアゾル化を可能にし、連続空気供給源からのチャンバへの定流量の空気の供給を可能にした。免疫化24時間後に、フェノバルビタールナトリウムの側部注入（100〜125mg/kg、jp）により動物を屠殺した。肺を放血、洗浄し、取り出した。次いで、それらを、氷上での30秒間の冷却期間を伴う４×30秒の均質化のために0.5％セトリミド、0.05 M KH2PO4中に置いた。次いで、1300rpm（400×g）で30分間４℃で遠心分離を行った。ペレットを回収し、4mlの0.5％セトリミド、0.05 M KH2PO4緩衝液中に再懸濁した。アッセイするまでサンプルを凍結した。この後、氷上での30秒間の間隔を伴って３×15秒間の音波処理を行った。
EPO（好酸球ペルオキシダーゼ、好酸球存在のマーカーとして使用される好酸球タンパク質）アッセイは、それぞれのモルモットサンプル由来の肺組織（またはBAL液の上清）中EPOレベルを決定することから成る。375μlのPBS（pH7、RT）+25μlの0.05 M TRIS-HCL（２％Tritonを含有する）（pH8、RT）＋50μlの音波処理した肺葉から成る「サンプル溶液」の50μlを8.5μlのmM o-フェニレンジアミンジヒドロクロリド（OPD）と組み合わせた860μlの0.05 M TRIS-HCL（0.1％Tritonを含有する）（pH8、RT）に添加した。反応を開始するために、1μlの30％過酸化水素をキュベットに添加した。光学的密度の読み取りを、Beckman Du-64分光計において分光学的に４分間、490nmで測定した。
Figure 0004391592
上記の研究は、TH2免疫応答を阻害し、IL-4およびIL-5の誘導ならびに好酸球増加症を抑制することによって、TH2介在性疾患の治療に本発明のIRM化合物を使用することができることを示す。そのような疾患の例としては、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎、早期HIV疾患、感染性単球症、および全身性エリテマトーデスが挙げられる。ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫におけるTH2応答の上昇ならびに胎生期癌との関連も認められる。しかし、本発明のIRM化合物がTH2応答を阻害しTH1応答を増大する能力は、これらの化合物が、寄生性感染症、例えば、皮膚および全身性リーシュマニア症、トキソプラズマ感染症およびトリパノソーマ感染症、特定の真菌感染症、例えば、例えば、カンジダ症およびヒストプラスマ症、ならびにらい病および結核等の特定の細胞内細菌感染症の治療に有効であることを示す。リーシュマニアに感染させたマウスにおける研究では、TH1応答は耐性と相関するが、TH2応答は感受性と相関することが明らかにされている。また、マウスの研究では、TH1細胞産生物として知られるインターフェロンγにより宿主細胞が活性化される場合、マクロファージ内に生存する寄生体、例えば、リーシュマニア成体は殺傷されることが明らかにされている。カンジダおよびヒストプラスマに感染させたマウスでは、TH1応答は耐性に相関するが、TH2応答は感受性に相関することが知られている。
従って、上記のすべてから、本発明のイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、6,7-縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、および1,2-架橋イミダゾキノリンアミンは、TH2介在性および他の関連疾患の治療に有効である。本発明は、好適な実施態様および特定の実施例について示されているが、本発明がそのような実施態様および実施例に限定されることを意図するものではない。従って、上記の開示物において言及されているすべての書面の開示内容は、本明細書において参考として援用されている。

Claims (6)

  1. ＴＨ２細胞介在性疾患を治療する医薬組成物であって、イミダゾキノリンアミンである免疫応答修飾化合物を含んでなり、ここで前記疾患が喘息であり、そして前記免疫応答修飾化合物が、式ＩＸ
    Figure 0004391592
     の化合物であるか、
    またはその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、
    Ｒ 19 は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルおよび１〜６個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルから成る群より選択され；
    Ｒ 29 は、水素、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する）、および１〜４個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルから成る群より選択される、医薬組成物。
  2. IL−４および／またはIL−５サイトカインの誘導を阻害して、喘息またはアレルギーを治療するための医薬組成物であって、イミダゾキノリンアミンである免疫応答修飾化合物を含んでなり、そして前記免疫応答修飾化合物が、式ＩＸ
    Figure 0004391592
     の化合物であるか、
    またはその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、
    Ｒ 19 は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルおよび１〜６個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルから成る群より選択され；
    Ｒ 29 は、水素、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシアルキル（ここで、前記アルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含有し、前記アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する）、および１〜４個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルから成る群より選択される、医薬組成物。
  3. 前記組成物が経口または経鼻吸入を介して投与されるように構成される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記化合物が４−アミノ−２−エトキシメチル−α,α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記Ｒ19は、２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記Ｒ29は、水素、メチル、ブチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、およびメトキシメチルから成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
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