JP2005538057A - エーテル置換イミダゾピリジン - Google Patents
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Abstract
1位にエーテル官能基を含有するイミダゾピリジン化合物が免疫反応調整剤として有用である。本発明の化合物および組成物は、さまざまなサイトカインの生合成を誘導することができ、ウイルス性疾患や腫瘍性疾患をはじめとするさまざまな症状を治療する上で役立つ。これらの化合物ならびに、これらの化合物の調製に役立つ中間体を調製するための方法についても開示する。
Description
本発明は、1位にエーテル置換基またはチオエーテル置換基が導入され、さらに官能基を含み得るイミダゾピリジン化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を含有する製剤組成物ならびに、かかる化合物の投与によりサイトカイン生合成を誘導する方法を提供するものである。
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン環系についての信頼できる最初の報告である、バックマン(Backman)ら、J. Org. Chem. 15、1278〜1284(1950)には、抗マラリア薬として使用できる可能性のある1−(6−メトキシ−8−キノリニル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの合成について説明されている。その後、さまざまな置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの合成についての報告がなされた。たとえば、抗痙攣薬および心血管薬になり得るものとして、1−[2−(4−ピペリジル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンという化合物がジェイン(Jain)ら、J. Med. Chem. 11、第87〜92ページ(1968)によって合成された。また、いくつかの2−オキソイミダゾ[4,5−c]キノリンがバラノブ(Baranov)ら、Chem. Abs. 85、94362(1976)によって報告され、バレンイ(Berenyi)ら、J. Heterocyclic Chem. 18、1537〜1540(1981)では特定の2−オキソイミダゾ[4,5−c]キノリンが報告された。
特定の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびにその1−置換誘導体および2−置換誘導体が、抗ウイルス薬、気管支拡張薬および免疫調節物質として有用であることが、後になって明らかになった。これらの物質は、特に、米国特許第4,689,338号明細書、同第4,698,348号明細書、同第4,929,624号明細書、同第5,037,986号明細書、同第5,268,376号明細書、同第5,346,905号明細書、同第5,389,640号明細書(いずれも本願明細書に援用する)に記載されている。
免疫反応調整剤として有用な置換1H−イミダゾピリジン−4−アミン化合物が、米国特許第5,446,153号明細書、同第5,494,916号明細書、同第5,644,063号明細書、同第6,525,064号明細書、同第6,545,016号明細書、同第6,545,017号明細書に記載されている。これらの特許に記載された化合物は1位にエーテル置換基が導入されたものではない。アミド官能基、スルホンアミド官能基、尿素官能基を1位に有する特定の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが、米国特許第6,331,539号明細書、同第6451,810号明細書、同第6,541,485号明細書に記載されている。
このように免疫反応調整剤として有用な化合物が近年いくつか発見されているのにもかかわらず、サイトカインの生合成または他の機序を誘導することで免疫反応を調節する機能を持つ化合物が依然として必要とされている。
一態様において、本発明は、1位にエーテル置換基が導入されたイミダゾピリジン化合物を提供するものである。これらの化合物は一般式(Ia)
(式中、X、WおよびさまざまなRの変数は本願明細書にて定義するとおりである)で表される。他の態様において、本発明はこれらの化合物を含有する製剤組成物ならびにこれらの化合物を使用して治療効果を得る方法を提供するものである。このような効果としては、サイトカイン生合成の誘導、インターフェロン生合成の誘導、ウイルスによる症状の治療ならびに腫瘍による症状の治療があげられる。別の態様では、本発明はさらに、化合物およびその合成に役立つ中間化合の製造方法を提供するものである。
本発明の化合物の多くは、化合物の1位にエーテル結合を有する。これらの化合物は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミド、スルフォンアミド、尿素など、最初の(initial)エーテル結合後に別の置換基が導入されたものであってもよい。本発明によって得られる別の組の化合物は1位にチオエーテルが結合されている。これらのチオエーテル化合物も、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルをはじめとして、最初の(initial)チオエーテル結合後に別の置換基が導入されたものであってもよい。
本願明細書では、いくつかのクラスのエーテル置換イミダゾピリジン化合物およびチオエーテル置換イミダゾピリジン化合物を開示する。化合物の1位における置換のタイプはそれぞれ異なるが、イミダゾピリジン核の他の位置における置換基の多くは、同じグループのラジカルから独立して選択可能である。したがって、本発明のいくつかの実施形態を説明するにあたり、以下の系を使用する。異なるクラスの化合物については各々、Ib、I−1、I−2など、式Iaの異なる一般構造で示す。これらの化合物に対応する異なるR1置換基についても同様にR1-1、R1-2といった具合に特定する。各クラスの化合物で定義が同じ他の置換基については、X、Y、Z、R2、R3、R4、R5といった具合に共通の形で示す。「−N(R5)2」のように特定の置換基または化合物に同じ変数が2回出現する場合は、変数ごとにその変数に許容される値を独立して選択することができる。
一態様において、本発明の化合物は式Ia
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
−W−R1は、−O−R1-1-5と−S(O)0-2−R1-6とから選択され、
R1-1-5は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−CO−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は、=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能であり、
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
と
とから選択される環を形成することが可能であり、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
という構造を有する環を形成することが可能であり、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンであり、
RX、RYおよびRZは独立して、水素と非干渉置換基とから選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、式Iaの化合物または塩が1以上のサイトカインの生合成を誘導する。
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
−W−R1は、−O−R1-1-5と−S(O)0-2−R1-6とから選択され、
R1-1-5は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−CO−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は、=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンであり、
RX、RYおよびRZは独立して、水素と非干渉置換基とから選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、式Iaの化合物または塩が1以上のサイトカインの生合成を誘導する。
式Ibの化合物
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ib
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
−W−R1は、−O−R1-1-5と−S(O)0-2−R1-6とから選択され、
R1-1-5は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−C(O)−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能であり、
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
と
とから選択される環を形成することが可能であり、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
という構造を有する環を形成することが可能であり、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ib
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
−W−R1は、−O−R1-1-5と−S(O)0-2−R1-6とから選択され、
R1-1-5は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−C(O)−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
式I−1の化合物
一実施形態は、式(I−1)
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-1は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、からなる群から選択され、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能であり、
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
から選択される環を形成することが可能であり、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表されるクラスの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態は、式(I−1)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-1は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、からなる群から選択され、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表されるクラスの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
式I−2の化合物
もうひとつの実施形態は、式(I−2)
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-2は、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能であり、
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
という構造を有する環を形成することが可能であり、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表されるクラスの化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
もうひとつの実施形態は、式(I−2)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-2は、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表されるクラスの化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
式I−3の化合物
もうひとつの実施形態は、式(I−3)
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-3は、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Qは、結合、−C(O)−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は各々、=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能であり、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
という構造を有する環を形成することが可能である)で表されるクラスの化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
もうひとつの実施形態は、式(I−3)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-3は、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Qは、結合、−C(O)−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は各々、=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
式I−4の化合物
もうひとつの実施形態は、式(I−4)
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるクラスの化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
もうひとつの実施形態は、式(I−4)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるクラスの化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
式I−5の化合物
もうひとつの実施形態は、式(I−5)
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるクラスの化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
もうひとつの実施形態は、式(I−5)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるクラスの化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
式I−6の化合物
もうひとつの実施形態は、式(I−6)
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるチオエーテル化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
もうひとつの実施形態は、式(I−6)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるチオエーテル化合物
あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。
中間化合物
本発明のもうひとつの態様は、式II、IV、V、LVIII、LIX−1、LIX−2、LIX−3、LIX−4、LIX−5、LXXVIII、LXXIX、LXXX−4、LXXX−5の中間化合物を含む。
本発明のもうひとつの態様は、式II、IV、V、LVIII、LIX−1、LIX−2、LIX−3、LIX−4、LIX−5、LXXVIII、LXXIX、LXXX−4、LXXX−5の中間化合物を含む。
一実施形態において、あるクラスの中間化合物が式II
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能である)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
もうひとつの実施形態において、あるクラスの中間化合物が式IV
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
もうひとつの実施形態において、あるクラスの中間化合物が式V
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
もうひとつの実施形態では、あるクラスの中間化合物が式LVIII
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能である)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
もうひとつの実施形態では、あるクラスの中間化合物が式LIX−1、LIX−2、LIX−3
(式中、
R1-1、2、3は、LIX−1ではR1-1、LIX−2ではR1-2、LIX−3ではR1-3であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-1は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
からなる群から選択され、
R1-2は、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
からなる群から選択され、
R1-3は、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−CO−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能であり、
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
と
とから選択される環を形成することが可能であり、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
という構造を有する環を形成することが可能であり、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
R1-1、2、3は、LIX−1ではR1-1、LIX−2ではR1-2、LIX−3ではR1-3であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-1は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
からなる群から選択され、
R1-2は、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
からなる群から選択され、
R1-3は、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−CO−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
もうひとつの実施形態では、あるクラスの中間化合物が式LIX−4およびLIX−5
(式中、
R1-4、5は、LIX−4ではR1-4、LIX−5ではR1-5であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
R1-4、5は、LIX−4ではR1-4、LIX−5ではR1-5であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
もうひとつの実施形態において、あるクラスの中間化合物が式LXXVIII
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
BOCはtert−ブトキシカルボニルであり、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
の環を形成することが可能であり、
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
BOCはtert−ブトキシカルボニルであり、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
もうひとつの実施形態において、あるクラスの中間化合物が式LXXIX
(式中、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
もうひとつの実施形態において、あるクラスの中間化合物が式LXXX−4およびLXXX−5
(式中、
R1-4、5は、LXXX−4ではR1-4、LXXX−5ではR1-5であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
R1-4、5は、LXXX−4ではR1-4、LXXX−5ではR1-5であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
化合物の調製
式I−6の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、RI-6、R2、R3、R4およびXが上記にて定義したとおりであり、Phがフェニルである反応スキームIに準じて調製可能である。
式I−6の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、RI-6、R2、R3、R4およびXが上記にて定義したとおりであり、Phがフェニルである反応スキームIに準じて調製可能である。
反応スキームIのステップ(1)では、式Xの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンを、従来の塩素化剤で塩素化して式XIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを得る。好ましくは、式Xの化合物をオキシ塩化リンと併用して加熱する。多くの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンが周知であり、他のものについても周知の合成方法で容易に調製可能である。たとえば、リンドストーム(Lindstrom)ら、米国特許第5,446,153号明細書ならびに同特許に引用されている引用例を参照のこと。
反応スキームIのステップ(2)では、式XIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを式HO−X−NH2のアミンと反応させ、式XIIの2−クロロ−3−ニトロピリジンを得る。この反応は、トリエチルアミンの存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒に式XIの化合物を加えた溶液にアミンを添加することで実施可能なものである。式HO−X−NH2のアミンの多くが市販されている。他のものについても周知の合成方法で容易に調製可能である。
反応スキームIのステップ(3)では、式XIIの2−クロロ−3−ニトロピリジンをナトリウムフェノキシドと反応させ、式XIIIの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを得る。テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中でフェノールを水素化ナトリウムと反応させると、フェノキシドが形成される。このフェノキシドを、高めの温度で式XIIの化合物と反応させる。
反応スキームIのステップ(4)では、式XIIIの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを従来の塩素化剤で塩素化し、式XIVの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを得る。このとき、式XIIIの化合物と塩化チオニルとをジクロロメタンなどの好適な溶媒中で混合し、これを加熱することで上記の反応を実施すると好ましい。
反応スキームIのステップ(5)では、式XIVの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを還元して式XVの2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンを得る。このとき、白金/炭素触媒などの従来の不均一系触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、トルエンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中でParr装置にて適宜実施できるものである。
あるいは、ステップ(5)では、メタノールの存在下にて水素化ホウ素ナトリウムおよびNiCl2からin situでNi2Bを生成できる。得られる還元剤溶液に式XIVの化合物を添加すれば、ニトロ基の還元を実施することが可能である。アルケニル部分、アルキニル部分、アルケニレン部分またはアルキニレン部分が式XIVの化合物に含まれる場合は、これらの部分を還元せずにNi2B還元剤を用いることが可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIのステップ(6)では、式XVの2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式XVIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、オルトエステルおよび1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエートがあげられる。ここで、式XVIの化合物にて所望のR2置換基が得られるようにカルボン酸またはその等価物を選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いることで、R2が水素である化合物が得られ、オルト吉草酸トリメチルを使用すればR2がブチルである化合物が得られる。溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下で反応を実施することも可能である。反応の副産物として形成されるアルコールや水をすべて除去するために十分な熱を加えて反応を実施する。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含ませることも可能である。
あるいは、(i)式XVのジアミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのアシルハライドと反応させた後、(ii)環化してステップ(6)を実施することも可能である。パート(i)では、ピリジンなどの好適な溶媒にジアミンを加えた溶液にアシルハライドを添加する。この反応については、周囲温度で実施できる。パート(ii)では、パート(i)の生成物をピリジン塩酸塩の存在下にてピリジン中で加熱する。
反応スキームIのステップ(7)では、式XVIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを式RI-6SNaの化合物と反応させ、式IIIの2−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中にて式RI-6SHのチオールを水素化ナトリウムと反応させてアニオンを生成し、これを式XVIの化合物と反応させる。
反応スキームIのステップ(8)では、式IIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをアミン化し、式I−6の小区分である式XVIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを生成する。この反応については、式IIIの化合物と酢酸アンモニウムとを混合して加熱(140〜160℃)することで実施可能である。任意に、圧力容器内で反応を実施してもよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームIのステップ(9)では、式XVIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを酸化させ、式I−6の小区分である式XVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。好ましくは、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒に式XVIIの化合物を加えた溶液を3−クロロパーオキシ安息香酸で処理する。このとき、反応に用いる3−クロロパーオキシ安息香酸(benxzoic acid)の量を調節することで、酸化の度合いを制御する。すなわち、ほぼ1当量でスルホキシドが得られるのに対し、2当量にすればスルホンが得られる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
あるいは、反応スキームIのステップ(8)および(9)をステップ(10)および(11)のように逆にすることもできる。反応スキームIのステップ(10)では、式IIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをステップ(9)での場合のように酸化させ、式XLIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。酸化反応については、たとえば約0℃など低い温度で実施するのが好ましい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームIのステップ(11)では、式XLIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンをステップ(8)での場合のようにアミン化し、式I−6の小区分である式XVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームI
式I−1、I−2、I−3の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-1、2、3(R1-1、R1-2およびR1-3)、R2、R3、R4、R6、R9およびXが上記にて定義したとおりであり、BOCがtert−ブトキシカルボニルである反応スキームIIに準じて調製可能である。
反応スキームIIのステップ(1)では、式XIXのアミノアルコールのアミノ基をtert−ブトキシカルボニル基で保護し、式XXの化合物を得る。アミノアルコールをテトラヒドロフランに加えた溶液を、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下にてジ−tert−ブチルジカーボネートで処理する。式XIXのアミノアルコールの多くが市販されている。他のものについても周知の合成方法で容易に調製可能である。
反応スキームIIのステップ(2)では、式XXの保護したアミノアルコールを式XXIのメタンスルホネートに変換する。式XXの化合物をジクロロメタンなどの好適な溶媒に加えた溶液を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にてメタン塩化スルホニルで処理する。この反応については低い温度(0℃)で実施することが可能である。
反応スキームIIのステップ(3a)では、式XXIのメタンスルホネートを式XXIIのアジドに変換する。式XXIの化合物をN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒に加えた溶液にナトリウムアザイドを添加する。この反応については、高めの温度(80〜100℃)で実施することができる。
反応スキームIIのステップ(3b)では、式XXIIの化合物を式Hal−R9のハライドでアルキル化し、式XXIIIの化合物を得る。R9が水素である化合物では、このステップは省略される。式XXIIの化合物をN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中にて水素化ナトリウムと反応させてアニオンを形成した後、ハライドと混合する。この反応については周囲温度で実施可能である。
反応スキームIIのステップ(4)では、式XXIIIのアジドを還元して式XXIVのアミンを得る。このとき、パラジウム/炭素触媒などの従来の不均一系水素化触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中でParr装置にて適宜実施できるものである。
反応スキームIIのステップ(5)では、式XIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジン(反応スキームI参照)を式XXIVのアミンと反応させ、式XXVの2−クロロ−3−ニトロピリジンを得る。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒に式XIの化合物を加えた溶液に式XXIVのアミンを添加することで実施可能なものである。
反応スキームIIのステップ(6)では、式XXVの2−クロロ−3−ニトロピリジンをナトリウムフェノキシドと反応させ、式XXVIの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを得る。テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中でフェノールを水素化ナトリウムと反応させると、フェノキシドが形成される。このフェノキシドを、高めの温度で式XXVの化合物と反応させる。
反応スキームIIのステップ(7)では、式XXVIの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを還元して式XXVIIの2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンを得る。このとき、白金/炭素触媒などの従来の不均一系触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、たとえばトルエン、2−プロパノール、エタノールならびにこれらの混合物などの好適な溶媒中でParr装置にて適宜実施できるものである。
あるいは、ステップ(7)では、メタノールの存在下にて水素化ホウ素ナトリウムおよびNiCl2からin situでNi2Bを生成できる。得られる還元剤溶液に式XXVIの化合物を添加すれば、ニトロ基の還元を実施することが可能である。アルケニル部分、アルキニル部分、アルケニレン部分またはアルキニレン部分が式XXVIの化合物に含まれる場合は、これらの部分を還元せずにNi2B還元剤を用いることが可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIIのステップ(8)では、式XXVIIの2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式XXVIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、オルトエステルおよび1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエートがあげられる。ここで、式XXVIIIの化合物にて所望のR2置換基が得られるようにカルボン酸またはその等価物を選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いることで、R2が水素である化合物が得られ、オルト吉草酸トリメチルを使用すればR2がブチルである化合物が得られる。溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下で反応を実施することも可能である。反応の副産物として形成されるアルコールや水をすべて除去するために十分な熱を加えて反応を実施する。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含ませることも可能である。
あるいは、(i)式XXVIIのジアミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのアシルハライドと反応させた後、(ii)環化してステップ(8)を実施することも可能である。パート(i)では、ピリジンなどの好適な溶媒にジアミンを加えた溶液にアシルハライドを添加する。この反応については、周囲温度で実施できる。パート(ii)では、パート(i)の生成物をピリジン塩酸塩の存在下にてピリジン中で加熱する。
反応スキームIIのステップ(9)では、式XXVIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをアミン化し、式VIの(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル)アセトアミドを得る。この反応については、式XXVIIIの化合物と酢酸アンモニウムとを混合して加熱(140〜160℃)することで実施可能である。任意に、圧力容器内で反応を実施してもよい。
反応スキームIIのステップ(10)では、式VIの(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル)アセトアミドを酸性条件下で加水分解し、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。好ましくは、式VIの化合物を高めの温度にて塩酸/エタノールで処理する。
反応スキームIIのステップ(11)では、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを従来の方法で式I−2の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンに変換する。たとえば、式IIの化合物を式RaS(O2)Cl(式中、RaはR8−アルキル、R8−アルケニル、R8−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR8−ヘテロシクリルである)の塩化スルホニルと反応させることで、式I−2のスルホンアミドを調製することが可能である。この反応を実施するには、クロロホルムなどの好適な溶媒に式IIの化合物を加えた溶液に周囲温度で塩化スルホニルを添加すればよい。式I−2のスルファミドを調製するには、式IIの化合物と塩化スルフリルとを反応させてin situにて塩化スルファモイルを生成した後、この塩化スルファモイルを式HNR5Raのアミンと反応させればよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
式I−1のアミドについては、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンから従来の方法で調製可能である。たとえば、式IIの化合物を式RaC(O)Clの酸クロリドと反応させればよい。この反応を実施するには、任意にトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、周囲温度で、式IIの化合物をクロロホルムなどの好適な溶媒に加えた溶液に酸クロリドを添加すればよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
式I−3の尿素およびチオ尿素については、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンから従来の方法で調製可能である。たとえば、式IIの化合物を式RaN=C=Oのイソシアナートと反応させればよい。この反応を実施するには、任意にトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、周囲温度で、式IIの化合物をクロロホルムなどの好適な溶媒に加えた溶液にイソシアナートを添加すればよい。あるいは、式RaN=C=Sのチオイソシアナート、式RaS(O2)N=C=Oのスルホニルイソシアナートまたは式RaNC(O)Clの塩化カルバモイルと式IIの化合物とを反応させてもよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームIIIのステップ(1)では、式XIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを式R1-4−O−X−NH2またはR1-5−O−X−NH2のアミンと反応させ、式XXIX−4またはXXIX−5の2−クロロ−3−ニトロピリジンを得る。この反応を実施するには、トリエチルアミンの存在下にてN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒に式XIの化合物を加えた溶液にアミンを添加すればよい。反応による生成物を反応混合物から単離するには、従来の方法を用いることができる。式R1-4−O−X−NH2またはR1-5−O−X−NH2のアミンの多くが市販されている。他のものについても周知の合成方法で容易に調製可能である。たとえば、水酸化ナトリウムおよび塩化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在下にてtert−ブチル2−(ヒドロキシ)エチルカルバメートを臭化ベンジルと反応させた後、得られるtert−ブチル2−(ベンジルオキシ)エチルカルバメートを塩酸、エタノールおよび水の存在下にてベンジルオキシエチルアミン塩酸塩に変換すれば、ベンジルオキシエチルアミン塩酸塩を調製することができる。
他の例では、tert−ブチル2−(ヒドロキシ)エチルカルバメートを上述した相転移条件下で3−ブロモプロピンと反応させれば、2−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)エチルアミンおよび2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチルアミンを調製することができる。得られるtert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバメートを、ヨウ化銅(I)およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム触媒から生成されるパラジウム錯体によって3−ブロモピリジンおよび2−ブロモチアゾールなどのヘテロアリールブロミドとカップリングさせる。この反応は、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で適宜実施されるものであり、高めの温度で加熱可能である。上記のカップリング反応で得られる生成物を10%パラジウム/炭素触媒などの従来の不均一系触媒の存在下にて水素化することができる。この水素化反応は、メタノールなどの溶媒中でParr容器にて適宜実施されるものである。最後に、このようにして得られるtert−ブチル2−(ヘテロアリールプロポキシ)エチルカルバメートを脱保護して、上述した条件下で2−(ヘテロアリールプロポキシ)エチルアミンを得る。
反応スキームIIIのステップ(2)では、式XXIX−4またはXXIX−5の2−クロロ−3−ニトロピリジンをナトリウムフェノキシドと反応させ、式XXX−4またはXXX−5の3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを得る。ジグリム(ビス(2−メトキシエチル)エーテル)などの好適な溶媒中でフェノールを水素化ナトリウムと反応させると、フェノキシドが形成される。このフェノキシドを、高めの温度で式XXIX−4またはXXIX−5の化合物と反応させる。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIIIのステップ(3)では、式XXX−4またはXXX−5の3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを還元して式XXXI−4またはXXXI−5の2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンを得る。このとき、白金/炭素触媒などの従来の不均一系触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中でParr装置にて適宜実施できるものである。
あるいは、ステップ(3)では、メタノールの存在下にて水素化ホウ素ナトリウムおよびNiCl2からin situでNi2Bを生成できる。得られる還元剤溶液に式XXX−4またはXXX−5の化合物を添加すれば、ニトロ基の還元を実施することが可能である。アルケニル部分、アルキニル部分、アルケニレン部分またはアルキニレン部分が式XXX−4またはXXX−5の化合物に含まれる場合は、これらの部分を還元せずにNi2B還元剤を用いることが可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIIIのステップ(4)では、式XXXI−4またはXXXI−5の2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式XXXII−4またはXXXII−5の4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、オルトエステル、1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエート、対応のアシルハライドおよびこれらの混合物があげられる。ここで、式XXXII−4またはXXXII−5の化合物にて所望のR2置換基が得られるようにカルボン酸またはその等価物を選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いることで、R2が水素である化合物が得られ、オルト吉草酸トリメチルを使用すればR2がブチルである化合物が得られる。溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下で反応を実施することも可能である。反応の副産物として形成されるアルコールや水をすべて除去するために十分な熱を加えて反応を実施する。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含ませることも可能である。
あるいは、(i)式XXXI−4またはXXXI−5のジアミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのアシルハライドと反応させた後、(ii)環化してステップ(4)を実施することも可能である。パート(i)では、ピリジンなどの好適な溶媒にジアミンを加えた溶液にアシルハライドを添加する。この反応については、周囲温度で実施できる。パート(ii)では、パート(i)の生成物をピリジン塩酸塩の存在下にてピリジン中で加熱する。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIIIのステップ(5)では、式XXXII−4またはXXXII−5の4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをアミン化し、式I−4またはI−5の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この反応を実施するには、式XXXII−4またはXXXII−5の化合物と酢酸アンモニウムとを混合して加熱(140〜160℃)すればよい。任意に、圧力容器内で反応を実施してもよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
R1-4、5がR1-4である反応スキームIIIでは、ステップ(1)〜(5)の生成物がそれぞれ、式XXIX−4、XXX−4、XXXI−4、XXXII−4およびI−4のものである。同様に、R1-4、5がR1-5の場合は、ステップ(1)〜(5)の生成物がそれぞれ、式XXIX−5、XXX−5、XXXI−5、XXXII−5およびI−5のものになる。
反応スキームIII
式I−1の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-4、R2、R3、R4、XおよびPhが上記にて定義したとおりであり、Acがアセチルである反応スキームIVに準じて調製可能である。
反応スキームIVのステップ(1)では、式XIIIの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンをエステル化し、式XXXIIIの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンアセテートを得る。エステル化を実施するにあたっては、無水ジクロロメタンおよびピリジンなどの好適な溶媒中で酢酸無水物を使用するのが好ましい。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIVのステップ(2)では、式XXXIIIの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンアセテートを還元して式XXXIVの2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンを得る。このとき、白金/炭素触媒などの従来の不均一系触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中でParr装置にて適宜実施できるものである。
あるいは、ステップ(2)では、メタノールの存在下にて水素化ホウ素ナトリウムおよびNiCl2からin situでNi2Bを生成できる。得られる還元剤溶液に式XXXIIIの化合物を添加すれば、ニトロ基の還元を実施することが可能である。アルケニル部分、アルキニル部分、アルケニレン部分またはアルキニレン部分が式XXXIIIの化合物に含まれる場合、これらの部分を還元せずにNi2B還元剤を用いることが可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIVのステップ(3)では、式XXXIVの2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式XXXVの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、オルトエステル、1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエート、対応のアシルハライドおよびこれらの混合物があげられる。ここで、式XXXVの化合物にて所望のR2置換基が得られるようにカルボン酸またはその等価物を選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いることで、R2が水素である化合物が得られ、オルト吉草酸トリメチルを使用すればR2がブチルである化合物が得られる。溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下で反応を実施することも可能である。反応の副産物として形成されるアルコールや水をすべて除去するために十分な熱を加えて反応を実施する。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含ませることも可能である。
あるいは、(i)式XXXIVのジアミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのアシルハライドと反応させた後、(ii)環化してステップ(3)を実施することも可能である。パート(i)では、ピリジンなどの好適な溶媒にジアミンを加えた溶液にアシルハライドを添加する。この反応については、周囲温度で実施できる。パート(ii)では、パート(i)の生成物をピリジン塩酸塩の存在下にてピリジン中で加熱する。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIVのステップ(4)では、式XXXVの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンアセテートを加水分解し、式XXXVIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンアルコールを得る。この反応については、炭酸カリウムの存在下、高めの温度でメタノール中にて実施するのが好ましい。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIVのステップ(5)では、式XXXVIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンアルコールを式ハロ−R1-4の化合物と反応させ、式XXXII−4の4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。この反応を実施するには、まずN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で式XXXVIのアルコールを水素化ナトリウムと反応させて対応するアニオンを形成した後、このアニオンを式ハロ−R1-4の化合物と反応させればよい。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIVのステップ(6)では、式XXXII−4の4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをアミン化し、式I−4の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この反応を実施するには、式XXXII−4の化合物と酢酸アンモニウムとを混合して加熱(140〜160℃)すればよい。任意に、圧力容器内で反応を実施してもよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームIV
式XXXIXの化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R2、R3、R4、XおよびPhが上記にて定義したとおりであり、R13が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである反応スキームVに準じて調製可能である。
反応スキームVのステップ(1)では、式XXXII−4またはXXXII−5の小区分である式XXXVIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンのアルキン結合を還元し、同じく式XXXII−4またはXXXII−5の小区分である式XXXVIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。このとき、酸化白金触媒、白金/炭素触媒またはパラジウム/炭素触媒などの従来の不均一系触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、メタノールなどの好適な溶媒中でParr装置にて適宜実施できるものである。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームVのステップ(2)では、式XXXVIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをアミン化し、式I−4またはI−5の小区分である式XXXIXの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この反応を実施するには、式XXXVIIIの化合物と酢酸アンモニウムとを混合して加熱(140〜160℃)すればよい。任意に、圧力容器内で反応を実施してもよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームV
式I−4の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-4、R2、R3、R4、XおよびPhが上記にて定義したとおりである反応スキームVIに準じて調製可能である。
反応スキームVIのステップ(1)では、反応スキームIIIで説明したようにして調製した式XXIX−4の2−クロロ−3−ニトロピリジンを還元し、式XLの2−クロロピリジン−3,4−ジアミンを得る。このとき、白金/炭素触媒またはパラジウム/炭素触媒などの従来の不均一系触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中でParr装置にて適宜実施できるものである。
あるいは、ステップ(1)では、メタノールの存在下にて水素化ホウ素ナトリウムおよびNiCl2からin situでNi2Bを生成できる。得られる還元剤溶液に式XXIX−4の化合物を添加し、ニトロ基の還元を実施することが可能である。アルケニル部分、アルキニル部分、アルケニレン部分またはアルキニレン部分が式XXIX−4の化合物に含まれる場合は、これらの部分を還元せずにNi2B還元剤を用いることが可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームVIのステップ(2)では、式XLの2−クロロピリジン−3,4−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式XLIIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、オルトエステル、1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエート、対応のアシルハライドおよびこれらの混合物があげられる。ここで、式XLIIの化合物にて所望のR2置換基が得られるようにカルボン酸またはその等価物を選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いることで、R2が水素である化合物が得られ、オルト吉草酸トリメチルを使用すればR2がブチルである化合物が得られる。溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下で反応を実施することも可能である。反応の副産物として形成されるアルコールや水をすべて除去するために十分な熱を加えて反応を実施する。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含ませることも可能である。
あるいは、(2a)式XLのジアミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのアシルハライドと反応させた後、(2b)環化してステップ(2)を実施することも可能である。たとえば、パート(2a)では、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒に式XLのジアミンを加えた溶液にアシルハライドを添加する。この反応については、周囲温度で実施できる。任意に、たとえばトリエチルアミンなどの第3級アミンを含めるようにしてもよい。パート(2b)では、パート(2a)の生成物すなわち式XLIの化合物をトリエチルアミンの存在下にてエタノールなどの好適な溶媒中にて還流加熱する。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームVIのステップ(3)では、式XLIIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをナトリウムフェノキシドと反応させ、式XXXII−4の4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。ジグリム(ビス(2−メトキシエチル)エーテル)などの好適な溶媒中でフェノールを水素化ナトリウムと反応させると、フェノキシドが形成される。このフェノキシドを、高めの温度で式XLIIの化合物と反応させる。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームVIのステップ(4)では、式XXXII−4の4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをアミン化し、式I−4の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この反応を実施するには、式XXXII−4の化合物と酢酸アンモニウムとを混合して加熱(140〜160℃)すればよい。任意に、圧力容器内で反応を実施してもよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームVI
式XLV−1、XLV−2、XLV−3、XLVI−1、XLVI−2、XLVI−3の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-1、2、3(R1-1、R1-2、R1-3)、R2、R6、R9およびXが上記にて定義したとおりであり、R4aが−Brまたは−NO2であり、R4bがC2-10アルキニルおよびC1-10アルキルである反応スキームVIIに準じて調製可能である。
反応スキームVIIのステップ(1)では、式VIaの(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル)アセトアミドを臭素化またはニトロ化することで、式XLIVの(7−置換)−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル)アセトアミドが得られる。臭素化反応を実施するには、臭素および酢酸カリウムを用いて周囲温度で酢酸溶液中で式VIaのアセトアミドを処理すればよい。直接的なニトロ化反応を行うには、過剰な酢酸の存在下にて式VIaのアセトアミドを1当量の硝酸で処理し、この反応物を任意に還流状態で加熱すればよい。この生成物は、従来の方法で単離できるものである。
反応スキームVIIのステップ(2)では、式XLIVの(7−置換)−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル)アセトアミドを酸性条件下で加水分解し、式IIの化合物の小区分である式IIaの(7−置換)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。好ましくは、式XLIVの化合物を還流状態などの高めの温度にて塩酸/エタノールで処理する。この生成物は、従来の方法で単離できるものである。
反応スキームVIIのステップ(3)では、式IIaの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、従来の方法で式XLV−1、XLV−2またはXLV−3の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンに変換する。式XLV−1、XLV−2およびXLV−3は、それぞれ式I−1、I−2およびI−3の小区分である。たとえば、式XLV−2のスルホンアミドを調製するには、式IIaの化合物を式RaS(O2)Cl(式中、Raは、R8−アルキル、R8−アルケニル、R8−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR8−ヘテロシクリルである)の塩化スルホニルと反応させればよい。この反応を実施するには、式IIaの化合物をクロロホルムなどの好適な溶媒に加えた溶液に周囲温度にて塩化スルホニルを添加すればよい。式XLV−2のスルファミドを調製するには、式IIaの化合物と塩化スルフリルとを反応させてin situにて塩化スルファモイルを生成した後、この塩化スルファモイルを式HNR5Raのアミンと反応させればよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
式XLV−1のアミドについては、式IIaの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンから従来の方法で調製可能である。たとえば、式IIaの化合物を式RaC(O)Cl(式中、Raは、R8−アルキル、R8−アルケニル、R8−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR8−ヘテロシクリルである)の酸クロリドと反応させればよい。この反応を実施するには、任意にトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、周囲温度で、式IIaの化合物をクロロホルムなどの好適な溶媒に加えた溶液に酸クロリドを添加すればよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
式XLV−3の尿素およびチオ尿素については、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンから従来の方法で調製可能である。たとえば、式IIaの化合物を式RaN=C=O(式中、Raは、R8−アルキル、R8−アルケニル、R8−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR8−ヘテロシクリルである)のイソシアナートと反応させればよい。この反応を実施するには、任意にトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、周囲温度で、式IIaの化合物をクロロホルムなどの好適な溶媒に加えた溶液にイソシアナートを添加すればよい。あるいは、式RaN=C=Sのチオイソシアナート、式RaS(O2)N=C=Oのスルホニルイソシアナートまたは式RaNC(O)Clの塩化カルバモイルと式IIaの化合物とを反応させてもよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームVIIのステップ(4)では、都合がよいのはパラジウム錯体によって、式XLV−1、XLV−2またはXLV−3の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンをC2-10アルキンとカップリング反応させ、それぞれ式I−1、I−2およびI−3の小区分である式XLVI−1、XLVI−2またはXLVI−3の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。式XLV−1、XLV−2またはXLV−3の化合物をアセトニトリルなどの好適な溶媒に加えた溶液に、たとえばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ヨウ化銅(I)などのパラジウム触媒とトリエチルアミンなどの塩基との存在下にてアルキンを添加する。この反応は高めの温度で加熱できるものである。R4bがC2-10アルキニルの場合は、反応スキームVのステップ(1)で説明した還元を用いてR4bをC2-10アルキルに変換することができる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
反応スキームVII
式XVIIIの化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-6、R2、R3、R4およびXが上記にて定義したとおりである反応スキームVIIIに準じて調製可能である。
反応スキームVIIIのステップ(1)では、式XIIの2−クロロ−3−ニトロピリジンをアルカリ金属アジドと反応させ、式XLVIIの8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応を実施するには、無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、式XIIの化合物をたとえばナトリウムアザイドなどのアルカリ金属アジドと混合し、任意に塩化アンモニウムの存在下で約50〜100℃で加熱すればよい。あるいは、この反応を実施するには、塩化セリウムIII、好ましくは塩化セリウムIII六水和物の存在下で、90/10アセトニトリル/H2Oなどの好適な溶媒中で、式XIIの化合物とたとえばナトリウムアザイドなどのアルカリ金属アジドとを、たとえば還流状態で任意に加熱しながら混合すればよい。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームVIIIのステップ(2)では、式XLVIIの8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを従来の塩素化剤で塩素化し、式XLVIIIの8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。このとき、式XLVIIの化合物と塩化チオニルとをジクロロメタンなどの好適な溶媒中で混合し、これを加熱することで上記の反応を実施すると好ましい。
反応スキームVIIIのステップ(3)では、式XLVIIIの8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを還元して式XLIXのテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンを得る。このとき、白金/炭素触媒などの従来の不均一系触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中でParr装置にて適宜実施できるものである。
あるいは、ステップ(3)では、メタノールの存在下にて水素化ホウ素ナトリウムおよびNiCl2からin situでNi2Bを生成できる。得られる還元剤溶液に式XLVIIIの化合物を添加すれば、ニトロ基の還元を実施することが可能である。アルケニル部分、アルキニル部分、アルケニレン部分またはアルキニレン部分が式XLVIIIの化合物に含まれる場合は、これらの部分を還元せずにNi2B還元剤を用いることが可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームVIIIのステップ(4)では、式XLIXのテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式Lの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、たとえば、オルトエステルおよび1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエートがあげられる。ここで、式Lの化合物にて所望のR2置換基が得られるようにカルボン酸またはその等価物を選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いることで、R2が水素である化合物が得られ、オルト吉草酸トリメチルを使用すればR2がブチルである化合物が得られる。溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下で反応を実施することも可能である。反応の副産物として形成されるアルコールや水をすべて除去するために十分な熱を加えて反応を実施する。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含ませることも可能である。
あるいは、(i)式XLIXのジアミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのアシルハライドと反応させた後、(ii)環化してステップ(4)を実施することも可能である。パート(i)では、ピリジンなどの好適な溶媒にジアミンを加えた溶液にアシルハライドを添加する。この反応については、周囲温度で実施できる。パート(ii)では、パート(i)の生成物をピリジン塩酸塩の存在下にてピリジン中で加熱する。
反応スキームVIIIのステップ(5)では、式Lの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを式R1-6SNaの化合物と反応させ、式LIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。好ましくは、式RI-6SHのチオールをN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中にて水素化ナトリウムと反応させてアニオンを生成した後、これを式Lの化合物と反応させる。
反応スキームVIIIのステップ(6)では、式LIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを酸化させ、式LIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。好ましくは、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒に式LIの化合物を加えた溶液を、3−クロロパーオキシ安息香酸で処理する。このとき、反応に用いる3−クロロパーオキシ安息香酸(benxzoic acid)の量を調節することで、酸化の度合いを制御する。すなわち、ほぼ1当量でスルホキシドが得られるのに対し、2当量にすればスルホンが得られる。この生成物は、従来の方法で単離できるものである。
反応スキームVIIIのステップ(7)では、式LIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンをトリフェニルホスフィンと反応させ、式LIIIのN−トリフェニルホスフィニル化合物を得る。トリフェニルホスフィンとの反応については、トルエンまたは1,2−ジクロロベンゼンなどの好適な溶媒中にて、窒素雰囲気下で、たとえば還流温度などで加熱しながら実施できる。
反応スキームVIIIのステップ(8)では、式LIIIのN−トリフェニルホスフィニル化合物を加水分解し、式I−6の小区分である式XVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この加水分解については、たとえば塩酸などの無機酸の存在下、低級アルカノール中で加熱するなど、当業者間で周知の一般的な方法で実施できる。この生成物は、式XVIIIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩として従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
あるいは、反応スキームVIIIのステップ(7)および(8)を省略し、式LIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンからテトラゾロ環を還元的に除去して式XVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得ることも可能である。この反応を実施するには、触媒および酸の存在下で式LIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンと水素とを反応させればよい。この反応は、酸化白金IVなどの好適な触媒とトリフルオロ酢酸または濃塩酸などの好適な酸とを用いてParr装置にて適宜実施できるものである。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームVIII
式XVIIIaの化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R2、R3、R4およびXが上記にて定義したとおりであり、R’およびR’’が独立して水素またはC1-10アルキルであり、Etがエチルである反応スキームIXに準じて調製可能である。
反応スキームIXのステップ(1)では、式LIIの小区分である式LIIaの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを加水分解し、式LIIbの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応は、テトラヒドロフラン/メタノールなどの好適な溶媒または溶媒混合物中でエステルを水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって、従来の鹸化条件下で実施可能なものである。この反応については、任意に加熱しながら実施してもよい。以後のステップで、たとえば塩酸と一緒に攪拌することで反応混合物を酸性化し、カルボン酸を得る。
反応スキームIXのステップ(2)では、式LIIの小区分である式LIIbの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを式LIVの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン酸クロリドに変換する。この反応を実施するには、式LIIbの化合物と塩化オキサリルまたは塩化チオニルとをジクロロメタンなどの好適な溶媒中で混合し、任意に加熱すればよい。
反応スキームIXのステップ(3)では、式LIVの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン酸クロリドを、式LIIの小区分である式LIIcの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンアミドに変換する。この反応を実施するには、式LIVの化合物とアミンとをジクロロメタンなどの好適な溶媒中で混合し、周囲温度で攪拌すればよい。
反応スキームIXのステップ(4)では、式LIIcの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンアミドをトリフェニルホスフィンと反応させ、式LIIIの小区分である式LIIIaのN−トリフェニルホスフィニル化合物を形成する。トリフェニルホスフィンとの反応は、トルエンまたは1,2−ジクロロベンゼンなどの好適な溶媒中で、たとえば還流温度などで加熱しながら窒素雰囲気下にて実施可能なものである。
反応スキームIXのステップ(5)では、式LIIIaのN−トリフェニルホスフィニル化合物を加水分解し、式I−6の小区分である式XVIIIのさらに小区分である式XVIIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この加水分解については、たとえば塩酸などの無機酸の存在下、低級アルカノール中で加熱するなど、当業者間で周知の一般的な方法で実施できる。この生成物は、式XVIIIaの化合物またはその薬学的に許容可能な塩として従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
あるいは、反応スキームIXのステップ(4)および(5)を省略し、式LIIcの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンアミドからテトラゾロ環を還元的に除去して式XVIIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンをえることも可能である。この反応を実施するには、触媒および酸の存在下で式LIIcの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンアミドと水素とを反応させればよい。この反応は、酸化白金IVなどの好適な触媒とトリフルオロ酢酸または濃塩酸などの好適な酸とを用いてParr装置にて適宜実施できるものである。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームIX
式I−1、I−2、I−3の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-1、2、3(R1-1、R1-2およびR1-3)、R2、R3、R4、R6、R9、R10、R12およびXが上記にて定義したとおりであり、BOCがtert−ブトキシカルボニルである反応スキームXに準じて調製可能である。
反応スキームXのステップ(1)では、式XXVの2−クロロ−3−ニトロピリジンをアルカリ金属アジドと反応させ、式LVの8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応については、反応スキームVIIIのステップ(1)で説明したようにして実施可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXのステップ(2)では、式LVの8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを還元して式LVIのテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンを得る。この還元については、反応スキームVIIIのステップ(3)で説明したようにして実施可能である。
反応スキームXのステップ(3)では、式LVIのテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式LVIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応については、反応スキームVIIIのステップ(4)で説明したようにして実施可能である。
反応スキームXのステップ(4)では、式LVIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンのBOC基を除去して式LVIIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応を実施するには、式LVIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンをたとえばジクロロメタンなどの好適な溶媒に加えた溶液を、周囲温度にて、好ましくはトリフルオロ酢酸である酸で処理すればよい。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXのステップ(5)では、式LVIIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを、従来の方法で式LIX−1、LIX−2またはLIX−3の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに変換する。たとえば、式LVIIIの化合物と式RaS(O2)Cl(式中、Raは、R8−アルキル、R8−アルケニル、R8−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR8−ヘテロシクリルである)の塩化スルホニルとを反応させることで、式LIX−2のスルホンアミドを調製することが可能である。この反応を実施するには、クロロホルムなどの好適な溶媒に式LVIIIの化合物を加えた溶液に周囲温度で塩化スルホニルを添加すればよい。式LIX−2のスルファミドを調製するには、式LVIIIの化合物と塩化スルフリルとを反応させてin situにて塩化スルファモイルを生成した後、この塩化スルファモイルを式HNR5Raのアミンと反応させればよい。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
別の例では、式LVIIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを式Cl−R12−S(O)2Clのクロロアルカン塩化スルホニルと反応させ、R9およびR10が結合して式LIX−2の構造を有する環を形成する化合物の小区分を得る。
この反応については、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にてジクロロメタンなどの好適な溶媒に式LVIIIの化合物を加えた溶液にクロロアルカン塩化スルホニルを添加して実施すると好ましい。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)などのさらに強い塩基を用いて周囲温度で処理する前に中間クロロアルカンスルホンアミドを任意に単離してもよい。中間クロロアルカンスルホンアミドを単離するのであれば、DBUを用いる反応をN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で実施することができる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩の単離には、従来の方法を用いることができる。
式LIX−1のアミドについては、式LVIIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンから従来の方法で調製可能である。たとえば、式LVIIIの化合物を式RaC(O)Cl(式中、Raは、R8−アルキル、R8−アルケニル、R8−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR8−ヘテロシクリルである)の酸クロリドと反応させればよい。この反応を実施するには、任意にトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、周囲温度で、クロロホルムなどの好適な溶媒に式LVIIIの化合物を加えた溶液に酸クロリドを添加すればよい。この生成物は、従来の方法で単離できるものである。
別の例では、式LVIIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンと式Cl−R12−C(O)Clの塩化クロロアルカノイル化合物とを反応させ、R9およびR10が結合して以下の構造を有する環を形成する式LIX−1の化合物の小区分を得る。
この反応については、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、ジクロロメタンなどの好適な溶媒に式LVIIIの化合物を加えた溶液に塩化クロロアルカノイル化合物を添加して実施するのが好ましい。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)などのさらに強い塩基を用いて周囲温度で処理する前に中間クロロアルカンアミドを任意に単離してもよい。中間クロロアルカンアミドを単離するのであれば、DBUを用いる反応をN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で実施することができる。この生成物は、従来の方法で単離できるものである。
式LIX−3の尿素およびチオ尿素については、式LVIIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンから従来の方法で調製可能である。たとえば、式LVIIIの化合物を式RaN=C=O(式中、Raは、R8−アルキル、R8−アルケニル、R8−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR8−ヘテロシクリルである)のイソシアナートと反応させればよい。この反応を実施するには、任意にトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、周囲温度で、クロロホルムなどの好適な溶媒に式LVIIIの化合物を加えた溶液にイソシアナートを添加すればよい。あるいは、式RaN=C=Sのチオイソシアナート、式RaS(O2)N=C=Oのスルホニルイソシアナートまたは式RaNC(O)Clの塩化カルバモイルと式LVIIIの化合物とを反応させてもよい。この生成物は、従来の方法で単離できるものである。
反応スキームXのステップ(6)では、式LIX−1、LIX−2またはLIX−3の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンをトリフェニルホスフィンと反応させ、式LX−1、LX−2またはLX−3のN−トリフェニルホスフィニル化合物を得る。トリフェニルホスフィンとの反応については、トルエンまたは1,2−ジクロロベンゼンなどの好適な溶媒中にて、窒素雰囲気下で、たとえば還流温度などで加熱しながら実施できる。
反応スキームXのステップ(7)では、式LX−1、LX−2またはLX−3のN−トリフェニルホスフィニル化合物を加水分解し、式I−1、I−2またはI−3の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この加水分解については、たとえば塩酸などの無機酸の存在下、低級アルカノール中で加熱するなど、当業者間で周知の一般的な方法で実施できる。この生成物は、式I−1、I−2またはI−3の化合物またはその薬学的に許容可能な塩として従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
あるいは、反応スキームXのステップ(6)および(7)を省略し、式LIX−1、LIX−2またはLIX−3の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンからテトラゾロ環を還元的に除去して式I−1、I−2またはI−3の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得ることも可能である。この反応を実施するには、触媒および酸の存在下で式LIX−1、LIX−2またはLIX−3の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンと水素とを反応させればよい。この反応は、酸化白金IVなどの好適な触媒とトリフルオロ酢酸または濃塩酸などの好適な酸とを用いてParr装置にて適宜実施できるものである。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームX
式I−4、I−5の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-4、5(R1-4およびR1-5)、R2、R3、R4およびXが上記にて定義したとおりである反応スキームXIに準じて調製可能である。
反応スキームXIのステップ(1)では、式XXIX−4またはXXIX−5の2−クロロ−3−ニトロピリジンをアルカリ金属アジドと反応させ、式LXII−4またはLXII−5の8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応については、反応スキームVIIIのステップ(1)で説明したようにして実施可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIのステップ(2)では、式LXII−4またはLXII−5の8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを還元して式LXIII−4またはLXIII−5のテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンを得る。この還元については、反応スキームVIIIのステップ(3)で説明したようにして実施可能である。
こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIのステップ(3)では、式LXIII−4またはLXIII−5のテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式LIX−4またはLIX−5の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応については、反応スキームVIIIのステップ(4)で説明したようにして実施可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIのステップ(4)では、式LIX−4またはLIX−5の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンをトリフェニルホスフィンと反応させ、式LX−4またはLX−5のN−トリフェニルホスフィニル化合物を形成する。この反応については、反応スキームXのステップ(6)で説明したようにして実施可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIのステップ(5)では、式LX−4またはLX−5のN−トリフェニルホスフィニル化合物を加水分解し、式I−4またはI−5の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この加水分解については、反応スキームXのステップ(7)で説明したようにして実施可能である。この生成物は、式I−4またはI−5の化合物またはその薬学的に許容可能な塩として従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
あるいは、反応スキームXIのステップ(4)および(5)を省略し、式LIX−4またはLIX−5の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンからテトラゾロ環を還元的に除去して式I−4またはI−5の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得ることも可能である。この反応を実施するには、触媒および酸の存在下で式LIX−4またはLIX−5の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンと水素とを反応させればよい。この反応は、酸化白金IVなどの好適な触媒とトリフルオロ酢酸または濃塩酸などの好適な酸とを用いてParr装置にて適宜実施できるものである。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXI
式I−5の化合物および中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-5、R2、R3、R4、XおよびAcが上記にて定義したとおりである反応スキームXIIに準じて調製可能である。
反応スキームXIIのステップ(1)では、式XIIの2−クロロ−3−ニトロピリジンをエステル化し、式LXVIの2−クロロ−3−ニトロピリジンアセテートを得る。エステル化を実施するにあたっては、ピリジンおよび触媒4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下、無水ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で酢酸無水物を使用するのが好ましい。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIのステップ(2)では、式LXVIの2−クロロ−3−ニトロピリジンをアルカリ金属アジドと反応させ、式LXVIIの8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応については、反応スキームVIIIのステップ(1)で説明したようにして実施可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIのステップ(3)では、式LXVIIの8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジンを還元して式LXVIIIのテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンを得る。この還元については、反応スキームVIIIのステップ(3)で説明したようにして実施可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIのステップ(4)では、式LXVIIIのテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式LXIXの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応については、反応スキームVIIIのステップ(4)で説明したようにして実施可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIのステップ(5)では、式LXIXの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを従来の方法で加水分解し、式LXXの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。たとえば、この反応については、高めの温度でメタノールに溶解させた式LXIXの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに炭酸カリウムを添加して実施することが可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIのステップ(6)では、式LXXの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを3−ブロモプロピンと反応させ、式LXXIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応を実施するには、ジクロロメタンなどの好適な溶媒と50%水酸化ナトリウム水溶液との混合物中、触媒塩化ベンジルトリメチルアンモニウムを用いて、相転移条件下で3−ブロモプロピンを式LXXの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに添加すればよい。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIのステップ(7)では、式LXXIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを臭化ヘテロアリールまたは臭化ヘテロシクリルと反応させ、式LIX−5の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。この反応を実施するには、たとえば5−ブロモピリミジンなどの臭化ヘテロアリールまたは臭化ヘテロシクリルと式LXXIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンのアルキン基とを結合させればよい。このカップリング反応は、ヨウ化銅(I)とトリエチルアミンなどの塩基との存在下、たとえばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム触媒から生成されるパラジウム錯体を用いて実施できるものである。この反応については、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で実施でき、高めの温度で加熱することができる。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIのステップ(8)では、式LIX−5の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンをトリフェニルホスフィンと反応させ、式LX−5のN−トリフェニルホスフィニル化合物を形成する。この反応については、反応スキームXのステップ(6)で説明したようにして実施可能である。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIのステップ(9)では、式LX−5のN−トリフェニルホスフィニル化合物を加水分解し、式I−5の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この加水分解については、反応スキームXのステップ(7)で説明したようにして実施可能である。この生成物は、式I−5の化合物またはその薬学的に許容可能な塩として従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
あるいは、反応スキームXIIのステップ(8)および(9)を省略し、式LIX−5の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンからテトラゾロ環を還元的に除去して式I−5の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得ることも可能である。この反応を実施するには、触媒および酸の存在下で式LIX−5の7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンと水素とを反応させればよい。この反応は、酸化白金IVなどの好適な触媒とトリフルオロ酢酸または濃塩酸などの好適な酸とを用いてParr装置にて適宜実施できるものである。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXII
式LXXVII−1、LXXVII−2、LXXVII−3の化合物ならびに中間化合物を含む本発明のいくつかの実施形態については、R1-1、2、3(R1-1、R1-2およびR1-3)、R2、R6、R9、XおよびBOCが上記にて定義したとおりであり、Tfがトリフルオロメチルスルホニルであり、PMBが4−メトキシベンジルである反応スキームXIIIに準じて調製可能である。
反応スキームXIIIのステップ(1)では、周囲温度でプロパンニトリルと一緒に二塩化マロニルを攪拌し、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩水和物を得る。これは溶液から沈殿される。
反応スキームXIIIのステップ(2)では、過剰な硫酸ならびに1当量の硝酸中にて6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩水和物の直接的なニトロ化を実施し、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オンを得る。この反応は低めの温度で行う。こうして得られる生成物は、氷水を加えることで溶液から適宜沈殿させることが可能なものである。
反応スキームXIIIのステップ(3)では、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オンを式LXXIIのトリフラートに変換する。この反応を実施するには、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オンをジクロロメタンなどの好適な溶媒に加えた溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加すればよい。この反応は周囲温度以下の温度で実施可能なものである。続いて式XXIVのアミンを周囲温度で反応に加え、式LXXIIのピリジンを得る。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIIのステップ(4)では、式LXXIIの化合物のトリフラート基をビス(4−メトキシベンジル)アミンに置き換え、式LXXIIIのピリジンを得る。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエンなどの好適な溶媒中で実施可能なものである。この反応は、高めの温度で適宜実施されるものである。この生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIIのステップ(5)では、式LXXIIIの化合物のニトロ基を還元して式LXXIVのピリジン−7,8−ジアミンを得る。この反応を実施するには、式LXXIIIの化合物を周囲温度で好適な溶媒またはメタノール/ジクロロメタンなどの溶媒混合物に加えた溶液に水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化ニッケルを添加すればよい。こうして得られる生成物は、従来の方法で反応混合物から単離できるものである。
反応スキームXIIIのステップ(6)では、式LXXIVのピリジン−7,8−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式LXXVのイミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。この反応については、反応スキームVIIIのステップ(4)で説明したようにして実施可能である。
反応スキームXIIIのステップ(7)では、式LXXVのイミダゾ[4,5−c]ピリジンを酸性条件下で脱保護し、式LXXVIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この反応を実施するには、式LXXVのイミダゾ[4,5−c]ピリジンをトリフルオロ酢酸に溶解させ、周囲温度で攪拌すればよい。任意に、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で反応を実施してもよい。
反応スキームXIIIのステップ(8)では、式LXXVIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、式I−1、I−2、I−3の小区分である式LXXVII−1、2、3の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンに従来の方法で変換する。この反応については、反応スキームIIのステップ(11)で説明したようにして実施可能である。
反応スキームXIII
本発明のさまざまな態様および実施形態で説明した化合物を調製するにあたって、当業者であれば適切な反応スキームならびにそのステップを選択し、望ましくない反応や相反する反応を回避または最小限に抑えるだろうことは理解できよう。たとえば、R3がクロロである場合、テトラゾロ中間体を必要としない反応スキームを選択することが可能である。ピリジン環の3位でのニトロ基の還元後にピリジン環におくことで、R3またはR4でのニトロ基の還元を回避できる。アルケニル基、アルキニル基、アルケニレン基またはアルキニレン基が存在するのであれば、アルケニル基、アルキニル基、アルケニレン基またはアルキニレン基を還元することなくNi2B還元を用いてピリジン環の3位でニトロ基を還元することができる。アルケニル基またはヘテロアリール基などの容易に還元される基が存在する状態でテトラゾロ環を除去するときは、還元除去ではなく加水分解後にN−トリフェニルホスフィニル化合物を形成し、たとえばアルケニル基またはヘテロアリール基を保存するようにすればよい。
「非干渉置換基」という用語は、式Iaの化合物による1以上のサイトカインの生合成の誘導を妨げないRX基、RY基およびRZ基を示す。非干渉RX基の例としては、R2について上述した基があげられる。非干渉RY基およびRZ基の例としては、R3およびR4について上述した基があげられる。
本願明細書において、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語および接頭辞「alk」は、直鎖基と分枝鎖状の基の両方を含み、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り、これらの基は1から20個の炭素原子を含み、アルケニル基が2から20個の炭素原子を含み、アルキニル基が2から20個の炭素原子を含む。たとえば炭素原子8個以内、炭素原子6個以内、炭素原子4個以内など、合計で10個以内の炭素原子を有するものが好ましい基である。環状基は単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは3〜10環の炭素原子を有する。環状基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、置換および未置換のノルボルニルおよびノルボルネニル(norbornenyl)があげられる。
特に明記しない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」は、上記にて定義した「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」の二価の形態である。
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化された基をはじめとして、1つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された基を含む。これは、接頭辞「halo−」を含む基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。
本願明細書で使用する「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがあげられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含む芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンソフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどがあげられる。
「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含む非芳香族環または環系を含み、上述したヘテロアリール基の完全飽和誘導体ならびに部分不飽和誘導体をすべて含む。複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニルなどがあげられる。
アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アロイルオキシ、アロイルチオ、アロイルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキ(alky)カルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノならびに、ヘテロシクリルの場合は、オキソからなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。他のいずれかの基が「置換された」または「任意に置換された」ものであるとされる場合、これらの基も上記にて列挙した1以上の置換基によって置換可能である。
本発明は、本願明細書に記載の化合物を、アイソマー(ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど)、塩、溶媒和物、多形など、その薬学的に許容されるあらゆる形態で含むものである。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明はとりわけこれらの化合物のエナンチオマーならびにエナンチオマー同士のラセミ混合物各々を含む。
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物があげられる。
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
2−ブチル−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルエチル)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルエチル)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−ブチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6−ジメチル−1−(2−{[(2E)−3−フェニルプロポ−2−エニル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6−ジメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(エトキシメチル)−6−メチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−2−プロピル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリミジン−2−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イル(yll)チオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イル(yll)チオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イル(yll)チオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブイル(buyl)}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イル(yll)チオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ブペニル(bpenyl)]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリミジン−2−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ニトロ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ニトロ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ニトロ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキサ−1−イニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキサ−1−イニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4,7−ジアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4,7−ジアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4,7−ジアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−メチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−メチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−メチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−エチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−エチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−エチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジメチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジメチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジメチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジエチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジエチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジエチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
6,7−ジメチル−2−エトキシメチル−1−(2−{2−[(ピリジン−2−イル)スルホニル]エトキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
4−{[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]スルホニル}−N−ブチルベンズアミド;
4−{[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]スルホニル}−N−ブチル−N−メチルベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−ベンゾイル尿素;
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
N−{2−[2−(4−アミノ−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}ベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−ベンゼンスルホニル尿素;
1−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}ピロリジン−2−オン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポ−2−イニルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(4−フェニルブチ−3−イニル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(4−フェニルブチル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(4−フェニルブチ−3−イニルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;および
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(4−フェニルブトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
またはその薬学的に許容される塩。
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)ニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルシクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルニコチンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−シクロヘキシル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−ピリジン−3−イル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N’−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N,N−ジエチル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N’−イソプロピル尿素;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−プロピル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−メトキシエチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)キノリン−8−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(2−{2−[4−アミノ−2−(シクロプロピルエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−N−メチルキノリン−8−スルホンアミド;
2−ブチル−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2−(メトキシエチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルエチル)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6,7−ジメチル−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2−(メトキシエチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルエチル)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−6−メチル−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{2−[3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ]エチル}−2,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−ブチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6−ジメチル−1−(2−{[(2E)−3−フェニルプロポ−2−エニル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6−ジメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(エトキシメチル)−6−メチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−2−プロピル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリミジン−2−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イル(yll)チオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(メチルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(フェニルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イル(yll)チオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルチオ)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルホニル)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[3−(ブチルスルフィニル)プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{3−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]プロピル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(フェニルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イル(yll)チオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[4−(ブチルスルフィニル)ブチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブイル(buyl)}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ブチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,6,7−トリメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[4−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6,7−ジメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[4−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(フェニルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イル(yll)チオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2,7−ジメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−メトキシエチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルチオ)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルホニル)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ブペニル(bpenyl)]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−メトキシエチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−[5−(ブチルスルフィニル)ペンチル]−2−シクロプロピルメチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−エチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−エトキシメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジクロロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−シクロプロピルメチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−ブチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−2−メトキシエチル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−シクロプロピルメチル−1−{5−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルフィニル]ペンチル}−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
6−メチル−2−プロピル−1−[2−(3−ピリミジン−2−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ニトロ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ニトロ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ニトロ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキサ−1−イニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキサ−1−イニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4,7−ジアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4,7−ジアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4,7−ジアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−メチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−メチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−メチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−エチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−エチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−エチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジメチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジメチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジメチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジエチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジエチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ジエチルアミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素;
6,7−ジメチル−2−エトキシメチル−1−(2−{2−[(ピリジン−2−イル)スルホニル]エトキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
4−{[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]スルホニル}−N−ブチルベンズアミド;
4−{[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]スルホニル}−N−ブチル−N−メチルベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−ベンゾイル尿素;
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
N−{2−[2−(4−アミノ−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}ベンズアミド;
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−ベンゼンスルホニル尿素;
1−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}ピロリジン−2−オン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポ−2−イニルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(4−フェニルブチ−3−イニル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(4−フェニルブチル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(4−フェニルブチ−3−イニルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;および
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(4−フェニルブトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
またはその薬学的に許容される塩。
製剤(医薬)組成物と生物学的活性
本発明の製剤組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、上述したような本発明の化合物を治療有効量で含む。
本発明の製剤組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、上述したような本発明の化合物を治療有効量で含む。
「治療有効量」という用語は、サイトカイン誘導などの治療効果、抗腫瘍活性および/または抗ウイルス活性を誘導できるだけの十分な化合物量を意味する。本発明の製剤組成物に使用する活性化合物の正確な量は、化合物の物理的性質および化学的性質、キャリアの性質、意図した投与計画などの当業者間で周知のさまざまな要因によって変わるが、本発明の組成物には、被検体に対する化合物用量約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgが得られるだけの十分な活性成分が含まれるだろうと思われる。錠剤、薬用ドロップ、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、従来のどのような剤形を使用してもよい。
治療投与計画では本発明の化合物を単一の治療薬として投与することもできるし、あるいは、本発明の化合物を互いに組み合わせて投与したり、別の免疫反応調整剤、抗ウイルス薬、抗生物質などをはじめとする他の活性剤と組み合わせて投与してもよい。
後述する試験方法に従って実施した実験で、本発明の化合物が特定のサイトカインの産生を誘導することが明らかになっている。これらの結果から、本発明の化合物が数多くの異なる方法で免疫反応を調節できる免疫反応調整剤として有用であり、さまざまな機能障害の治療に役立つものとなっていることが分かる。
本発明による化合物を投与することで産生を誘導できるサイトカインとしては一般に、インターフェロン−α(IFN−α)および/または腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12をはじめとする特定のインターロイキン(IL)、多種多様な他のサイトカインがあげられる。サイトカインにはいくつか効果はあるが、上記のサイトカインおよび他のサイトカインは特にウイルスの産生や腫瘍細胞の成長を抑制するため、本発明の化合物はウイルス性疾患や腫瘍の治療に有用なものとなるのである。したがって、本発明は、本発明の化合物または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物でサイトカインの生合成を誘導する方法を提供するものである。
本発明の特定の化合物は、炎症性サイトカインの有意なレベルでの生成を伴うことなく、pDC2細胞(2型樹状細胞の前駆物質)を含むPBMC(抹消血単核細胞)などの造血細胞集団においてIFN−αの発現を優先的に誘導することが明らかになっている。
サイトカインの産生を誘導する機能に加え、本発明の化合物は、生得的な免疫反応の他の局面にも影響する。たとえば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されることがある。これは、サイトカインの誘導によるものと考えられる効果のひとつである。また、本発明の化合物は、マクロファージを付活し、これによって一酸化窒素の分泌が促進され、さらに多くのサイトカインが産生される。
さらに、本発明の化合物には獲得免疫反応に対する効果もある。たとえば、これらの化合物は、Bリンパ球の増殖や分化を引き起こすことができる。また、これらの化合物は、後述するようにTリンパ球からの応答を誘導するものでもある。
T細胞に対して直接影響する、あるいは、T細胞サイトカインを直接誘導するとは思えないが、本発明の化合物を投与すると、1型ヘルパーT(Th1)サイトカインIFN−γの産生が間接的に誘導され、2型ヘルパーT(Th2)サイトカインIL−4、IL−5およびIL−13の産生が阻害される。この活性は、Th1応答を上方制御および/またはTh2応答を下方制御することが望ましい疾患の治療に上記の化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物がTh2免疫反応を阻害する機能に鑑みて、これらの化合物は、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎などのなどのアトピー性疾患の治療や全身性エリテマトーデスの治療において有用である、細胞免疫に対するワクチンアジュバントとして有用であると考えられ、さらには可能性として再発性の真菌疾患およびクラミジアの治療薬として有用であるとも考えられる。
自己の免疫反応修飾効果がゆえに、これらの化合物はさまざまな状態の治療に役立つものとなる。IFN−αおよび/またはTNF−αなどのサイトカインの産生を誘導する機能があるため、これらの化合物はウイルス性疾患および腫瘍を治療する上で特に有用である。この免疫調節活性から、本発明の化合物は、生殖器疣贅;尋常性疣贅;足底疣贅;B型肝炎;C型肝炎;単純ヘルペスウイルスI型II型;伝染性軟属腫;天然痘(varriola major);HIV;CMV;VZV;ライノウイルス;アデノウイルス;インフルエンザ;およびパラ−インフルエンザ;頚上皮内腫瘍症などの上皮内腫瘍症;ヒトパピローマウイルス(HPV)および関連の腫瘍症を含むウイルス性疾患;カンジダ、アスペルギルスおよびクリプトコッカス性髄膜炎などの真菌性疾患;基底細胞ガン、有毛細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞ガン、扁平上皮ガン、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫および他のガンなどの腫瘍性疾患;カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染およびレーシュマニア症などの寄生虫疾患;結核およびマイコバクテリウム・アビウムなどの細菌感染などであるが、これに限定されるものではない疾患を治療する上で有用であると思われる。本発明の化合物を用いて治療可能な他の疾患または状態としては、日光角化症;湿疹;好酸球増多症;本態性血小板血症;ライ病;多発性硬化症;Ommen症候群;円板状エリテマトーデス;ボーエン病;ボーエン病様丘疹症;円形脱毛症;外科手術後にケロイドが形成されたり、他のタイプの術後傷痕が生じるのを抑えることなどがあげられる。さらに、これらの化合物は、慢性的な創傷を含む創傷治癒を促進または刺激することもできる。これらの化合物は、たとえば、移植患者、ガン患者、HIV患者での細胞性免疫抑制後に起こる日和見感染や腫瘍の治療に役立つこともある。
サイトカインの生合成を誘導するのに効果的な化合物量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびB細胞などの1種またはそれ以上の細胞型が、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12などの1種またはそれ以上のサイトカインを、当該サイトカインのバックグラウンドレベルを上回る量で産生させるのに十分な量である。正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約100μg/kgから約50mg/kg、好ましくは約10μg/kgから約5mg/kgの用量であると思われる。また、本発明によれば、本発明の化合物または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてウイルス感染を治療する方法ならびに動物において腫瘍性疾患を治療する方法が得られる。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、未治療の対照動物の場合と比較して、ウイルス病変、ウイルス負荷、ウイルスの生成速度および死亡率などのウイルス感染を示す1つまたはそれ以上の徴候が減少する量である。正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約100ng/kgから約50mg/kg、好ましくは約10μg/kgから約5mg/kgの用量であると思われる。腫瘍性の状態を治療するのに有効な化合物量は、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数を低減させる量である。ここでも正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約100μg/kgから約50mg/kg、好ましくは約10μg/kgから約5mg/kgの用量であると思われる。
以下、実施例を参照して本発明についてさらに説明する。これらの実施例はいずれも一例にすぎず、本発明を何ら限定するものではない。
実施例1
6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン
オキシ塩化リン(105ml)と2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(10.53g)とを混合し、還流状態になるまで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、オキシ塩化リンを減圧下にて除去した。このようにして得られる黒色の固体を酢酸エチル(300ml)に溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。塩基性の水性相を酢酸エチルで2回洗浄した。この混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる褐色の固体を、60/40酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてカラムに通した。この生成物をNMRで分析したところ、純なものであることが分かった。
6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン
オキシ塩化リン(105ml)と2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(10.53g)とを混合し、還流状態になるまで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、オキシ塩化リンを減圧下にて除去した。このようにして得られる黒色の固体を酢酸エチル(300ml)に溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。塩基性の水性相を酢酸エチルで2回洗浄した。この混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる褐色の固体を、60/40酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてカラムに通した。この生成物をNMRで分析したところ、純なものであることが分かった。
パートB
2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(1.00g)と、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)と、トリエチルアミン(0.63ml)と、2−フェノキシエチルアミン(0.59ml)とを混合し、このようにして得られる混合物を24時間で55℃まで加熱した。反応を薄層クロマトグラフィ(TLC)でモニタリングしたところ、終了していることが明らかになった。溶媒を減圧下にて除去し、残りの油をジクロロメタン(DCM)に溶解させ、水で1回洗浄した。DCMでさらに2回抽出した後、有機層同士を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。この生成物を、20/80酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてカラムに通した。このようにして得られる黄色の固体をNMRで分析したところ、次のステップで使用できるだけの十分な純度であることが分かった。
2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(1.00g)と、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)と、トリエチルアミン(0.63ml)と、2−フェノキシエチルアミン(0.59ml)とを混合し、このようにして得られる混合物を24時間で55℃まで加熱した。反応を薄層クロマトグラフィ(TLC)でモニタリングしたところ、終了していることが明らかになった。溶媒を減圧下にて除去し、残りの油をジクロロメタン(DCM)に溶解させ、水で1回洗浄した。DCMでさらに2回抽出した後、有機層同士を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。この生成物を、20/80酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてカラムに通した。このようにして得られる黄色の固体をNMRで分析したところ、次のステップで使用できるだけの十分な純度であることが分かった。
パートC
2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン
2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)(3ml)と水素化ナトリウム(油中60%)(0.56g)とを混合し、0℃まで冷却した。フェノール(1.24g)を何回かに分けてゆっくりと添加し、水素ガスの徐放を可能にした。続いて、2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン(4.00g)とジグリム(37ml)との溶液を添加し、反応混合物を16時間で150℃まで加熱した。この時点で、85%の達成度で反応が失速した。反応混合物を放置して冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。この油を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。この生成物を、20/80酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてカラムに通した。このようにして得られるオレンジ色の固体をHPLCで分析したところ、次のステップで使用できるだけの十分な純度であることが分かった。
2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン
2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)(3ml)と水素化ナトリウム(油中60%)(0.56g)とを混合し、0℃まで冷却した。フェノール(1.24g)を何回かに分けてゆっくりと添加し、水素ガスの徐放を可能にした。続いて、2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン(4.00g)とジグリム(37ml)との溶液を添加し、反応混合物を16時間で150℃まで加熱した。この時点で、85%の達成度で反応が失速した。反応混合物を放置して冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。この油を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。この生成物を、20/80酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてカラムに通した。このようにして得られるオレンジ色の固体をHPLCで分析したところ、次のステップで使用できるだけの十分な純度であることが分かった。
パートD
5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン
無水トルエン(100ml)と、5%白金/炭素(Pt/C)(1.5g)と、パートCで得られた2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン(2.97g)とを、水素圧345kPaで4時間、振盪しながらParr水素化用フラスコに入れておいた。追加で5%Pt/C(1.5g)を加え、反応を3時間継続させた。反応混合物をひだの付いた濾紙で濾過した後、折り畳んだNo.2ワットマンフィルタで濾過した。減圧下にて濾液から溶媒を除去し、このようにして得られる油を次のステップで利用した。
5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン
無水トルエン(100ml)と、5%白金/炭素(Pt/C)(1.5g)と、パートCで得られた2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン(2.97g)とを、水素圧345kPaで4時間、振盪しながらParr水素化用フラスコに入れておいた。追加で5%Pt/C(1.5g)を加え、反応を3時間継続させた。反応混合物をひだの付いた濾紙で濾過した後、折り畳んだNo.2ワットマンフィルタで濾過した。減圧下にて濾液から溶媒を除去し、このようにして得られる油を次のステップで利用した。
パートE
6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(2.41g)と、オルト酢酸トリエチル(1.60ml)と、トルエン(20ml)と、分析量のピリジンHClとを混合し、還流状態になるまで2時間加熱した。HPLCおよびMS分析から、反応が終了していることが明らかになった。この反応混合物を放置して冷却し、このようにして得られる固体を濾過して乾燥させた。乾燥させた固体をNMRで分析したところ、純な生成物であることが分かった。
6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(2.41g)と、オルト酢酸トリエチル(1.60ml)と、トルエン(20ml)と、分析量のピリジンHClとを混合し、還流状態になるまで2時間加熱した。HPLCおよびMS分析から、反応が終了していることが明らかになった。この反応混合物を放置して冷却し、このようにして得られる固体を濾過して乾燥させた。乾燥させた固体をNMRで分析したところ、純な生成物であることが分かった。
パートF
6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
酢酸アンモニウム(12.7g)とパートEで得られた6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.27g)とを入れた密閉したチューブを36時間で150℃まで加熱した。HPLCおよびTLC分析から、反応が終了していることが明らかになった。この反応物を放置して室温まで冷却した。続いて、このようにして得られる反応混合物をジクロロメタン(DCM)に溶解させ、20%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。塩基性の層をDCMで洗浄し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油を、95/5ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。生成物をイソプロピルアルコールから再結晶化させ、このようにして得られる白色の固体を真空下にて乾燥させて、m.p.197.0〜199.0℃の6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
酢酸アンモニウム(12.7g)とパートEで得られた6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.27g)とを入れた密閉したチューブを36時間で150℃まで加熱した。HPLCおよびTLC分析から、反応が終了していることが明らかになった。この反応物を放置して室温まで冷却した。続いて、このようにして得られる反応混合物をジクロロメタン(DCM)に溶解させ、20%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。塩基性の層をDCMで洗浄し、混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油を、95/5ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。生成物をイソプロピルアルコールから再結晶化させ、このようにして得られる白色の固体を真空下にて乾燥させて、m.p.197.0〜199.0℃の6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
分析:C16H18N4Oについての計算値:%C、68.06;%H、6.43;%N、19.84
実測値:%C、67.85;%H、6.33;%N、19.74。
実測値:%C、67.85;%H、6.33;%N、19.74。
実施例2
2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
2−クロロ−5,6−ジメチル−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン
トルエン(150ml)と、5%白金/炭素(5.0g)と、実施例1のパートBで得られた2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン(3.32g)とを、水素圧345kPaで4時間、振盪しながらParr水素化用フラスコに入れておいた。HPLC分析から、反応が終了していることが明らかになった。反応混合物をひだの付いた濾紙で濾過した後、折り畳んだNo.2ワットマンフィルタで濾過した。減圧下にて濾液から溶媒を除去し、このようにして得られる褐色の油を次のステップで利用した。
2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
2−クロロ−5,6−ジメチル−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン
トルエン(150ml)と、5%白金/炭素(5.0g)と、実施例1のパートBで得られた2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−(2−フェノキシエチル)ピリジン−4−アミン(3.32g)とを、水素圧345kPaで4時間、振盪しながらParr水素化用フラスコに入れておいた。HPLC分析から、反応が終了していることが明らかになった。反応混合物をひだの付いた濾紙で濾過した後、折り畳んだNo.2ワットマンフィルタで濾過した。減圧下にて濾液から溶媒を除去し、このようにして得られる褐色の油を次のステップで利用した。
パートB
4−クロロ−2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−クロロ−5,6−ジメチル−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(2.41g)と、オルト酢酸トリエチル(1.60ml)と、トルエン(20ml)と、分析量のピリジンHClとを混合し、還流状態になるまで2時間加熱した。続いて、メタノール(15ml)を加え、反応混合物を放置して冷却した。このようにして得られる白色の針状結晶を濾過して乾燥させた。乾燥させた固体をNMRで分析したところ、純な生成物であることが分かった。
4−クロロ−2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−クロロ−5,6−ジメチル−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(2.41g)と、オルト酢酸トリエチル(1.60ml)と、トルエン(20ml)と、分析量のピリジンHClとを混合し、還流状態になるまで2時間加熱した。続いて、メタノール(15ml)を加え、反応混合物を放置して冷却した。このようにして得られる白色の針状結晶を濾過して乾燥させた。乾燥させた固体をNMRで分析したところ、純な生成物であることが分かった。
パートC
2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)(40ml)と水素化ナトリウム(油中60%)(0.27g)との冷却溶液に1時間かけてフェノール(0.60g)を数回に分けて加え、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。1時間後、パートBで得られた4−クロロ−2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.91g)をナトリウムフェノキシド溶液に添加し、このようにして得られる暗褐色の混合物を7日間かけて還流状態になるまで加熱した。この時点で、反応は達成度80%であった。残りの水素化ナトリウムにメタノール(5ml)を加えて急冷した後、溶媒を減圧下にて除去した。この油を酢酸エチルに溶解させ、水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる褐色の固体を、80/20酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。乾燥させた固体をNMRで分析したところ、生成物を次のステップに利用できるだけの十分な純度であることが分かった。
2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)(40ml)と水素化ナトリウム(油中60%)(0.27g)との冷却溶液に1時間かけてフェノール(0.60g)を数回に分けて加え、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。1時間後、パートBで得られた4−クロロ−2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.91g)をナトリウムフェノキシド溶液に添加し、このようにして得られる暗褐色の混合物を7日間かけて還流状態になるまで加熱した。この時点で、反応は達成度80%であった。残りの水素化ナトリウムにメタノール(5ml)を加えて急冷した後、溶媒を減圧下にて除去した。この油を酢酸エチルに溶解させ、水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる褐色の固体を、80/20酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。乾燥させた固体をNMRで分析したところ、生成物を次のステップに利用できるだけの十分な純度であることが分かった。
パートD
2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
無水酢酸アンモニウム(11.4g)とパートCで得られた2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.14g)とを入れた密閉したチューブを、40時間で150℃まで加熱した。この反応物を放置して室温まで冷却した。続いて、このようにして得られる反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。塩基性の層を酢酸エチルで2回洗浄した。有機層同士を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られるオレンジ色の固体を、94/6ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。NMRで分析したところ、この白色の固体には酢酸アンモニウムが含まれていたため、生成物をクロロホルムに溶解させ、25%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。このようにして得られる塩基性の水性相をクロロホルムで2回抽出した。有機層同士を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる白色の固体を真空下にて60℃で24時間乾燥させ、m.p.176.0〜177.0℃の2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
無水酢酸アンモニウム(11.4g)とパートCで得られた2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.14g)とを入れた密閉したチューブを、40時間で150℃まで加熱した。この反応物を放置して室温まで冷却した。続いて、このようにして得られる反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。塩基性の層を酢酸エチルで2回洗浄した。有機層同士を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られるオレンジ色の固体を、94/6ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。NMRで分析したところ、この白色の固体には酢酸アンモニウムが含まれていたため、生成物をクロロホルムに溶解させ、25%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。このようにして得られる塩基性の水性相をクロロホルムで2回抽出した。有機層同士を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる白色の固体を真空下にて60℃で24時間乾燥させ、m.p.176.0〜177.0℃の2,6,7−トリメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
分析:C17H20N4Oについての計算値:%C、68.90;%H、6.80;%N、18.90
実測値:%C、68.71;%H、6.95;%N、18.89。
実測値:%C、68.71;%H、6.95;%N、18.89。
実施例3
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
N−{2−クロロ−5,6−ジメチル−4−[(2−フェノキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}ペンタンアミド
トリエチルアミン(1.39ml)と、無水アセトニトリル(100ml)と、実施例2のパートAで得られた2−クロロ−5,6−ジメチル−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(2.92g)とを混合し、氷浴中にて0℃まで冷却した。塩化バレリル(0.59ml)を反応混合物にゆっくりと添加した。2時間後、反応混合物を24時間で55℃まで加熱し、この時点でHPLC分析を行ったところ、反応が終了していることが分かった。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる油をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。続いて、50/50酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いて生成物をシリカゲルカラムに通した。このようにして得られる淡褐色の固体を次のステップで利用した。
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
N−{2−クロロ−5,6−ジメチル−4−[(2−フェノキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}ペンタンアミド
トリエチルアミン(1.39ml)と、無水アセトニトリル(100ml)と、実施例2のパートAで得られた2−クロロ−5,6−ジメチル−N4−(2−フェノキシエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(2.92g)とを混合し、氷浴中にて0℃まで冷却した。塩化バレリル(0.59ml)を反応混合物にゆっくりと添加した。2時間後、反応混合物を24時間で55℃まで加熱し、この時点でHPLC分析を行ったところ、反応が終了していることが分かった。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる油をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。続いて、50/50酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いて生成物をシリカゲルカラムに通した。このようにして得られる淡褐色の固体を次のステップで利用した。
パートB
2−ブチル−4−クロロ−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
トリエチルアミン(1.93ml)と、無水エタノール(35ml)と、パートAで得られたN−{2−クロロ−5,6−ジメチル−4−[(2−フェノキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}ペンタンアミド(1.32g)とを混合し、還流状態になるまで24時間加熱した。反応が失速したため、混合物を冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。ピリジン(75ml)ならびに当量のピリジンHClを添加し、反応混合物を還流状態になるまで16時間加熱した。TLC分析を行ったところ、反応が終了していることが明らかになった。この反応物を放置して冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる生成物を酢酸エチルに溶解させ、水で4回(150mlずつ)洗浄し、ピリジンHClを除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。乾燥させた褐色の固体をNMRで分析したところ、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが分かった。
2−ブチル−4−クロロ−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
トリエチルアミン(1.93ml)と、無水エタノール(35ml)と、パートAで得られたN−{2−クロロ−5,6−ジメチル−4−[(2−フェノキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}ペンタンアミド(1.32g)とを混合し、還流状態になるまで24時間加熱した。反応が失速したため、混合物を冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。ピリジン(75ml)ならびに当量のピリジンHClを添加し、反応混合物を還流状態になるまで16時間加熱した。TLC分析を行ったところ、反応が終了していることが明らかになった。この反応物を放置して冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる生成物を酢酸エチルに溶解させ、水で4回(150mlずつ)洗浄し、ピリジンHClを除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。乾燥させた褐色の固体をNMRで分析したところ、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが分かった。
パートC
2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)(1.50ml)と水素化ナトリウム(油中60%)(0.12g)とを混合し、0℃まで冷却した。1時間かけてフェノール(0.27g)を数回にわけてゆっくりと加え、水素ガスの徐放を可能にした。続いて、パートBで得られた2−ブチル−4−クロロ−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.96g)を加えたところ、反応混合物が暗褐色になった。この反応混合物を5日間かけて還流状態になるまで加熱し、この時点でHPLC分析を行ったところ、反応が終了していることが明らかになった。反応混合物を冷却し、水で洗浄した。混合物を濾過し、このようにして得られる固体を60℃にて一晩、真空下にて乾燥させた。生成物をNMRで分析したところ、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが分かった。
2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)(1.50ml)と水素化ナトリウム(油中60%)(0.12g)とを混合し、0℃まで冷却した。1時間かけてフェノール(0.27g)を数回にわけてゆっくりと加え、水素ガスの徐放を可能にした。続いて、パートBで得られた2−ブチル−4−クロロ−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.96g)を加えたところ、反応混合物が暗褐色になった。この反応混合物を5日間かけて還流状態になるまで加熱し、この時点でHPLC分析を行ったところ、反応が終了していることが明らかになった。反応混合物を冷却し、水で洗浄した。混合物を濾過し、このようにして得られる固体を60℃にて一晩、真空下にて乾燥させた。生成物をNMRで分析したところ、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが分かった。
パートD
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
酢酸アンモニウム(7.5g)とパートCで得られた2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.75g)とを入れた密閉したチューブを、150℃になるまで油浴中にて48時間加熱した。反応は70%の達成度に達し、これを放置して室温まで冷却した。続いて、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。生成物を、10/90メタノール/酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。不純物を除去するために、炭を用いて生成物をアセトニトリルから2回再結晶化させた。このようにして得られる白色の結晶を粉砕して乾燥させ、m.p.130.0〜132.0℃の2−ブチル−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
2−ブチル−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
酢酸アンモニウム(7.5g)とパートCで得られた2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.75g)とを入れた密閉したチューブを、150℃になるまで油浴中にて48時間加熱した。反応は70%の達成度に達し、これを放置して室温まで冷却した。続いて、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。生成物を、10/90メタノール/酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。不純物を除去するために、炭を用いて生成物をアセトニトリルから2回再結晶化させた。このようにして得られる白色の結晶を粉砕して乾燥させ、m.p.130.0〜132.0℃の2−ブチル−6,7−ジメチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
分析:C20H26N4Oについての計算値:%C、70.98;%H、7.74;%N、16.55
実測値:%C、70.80;%H、7.43;%N、16.56。
実測値:%C、70.80;%H、7.43;%N、16.56。
実施例4
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
tert−ブチル2−(ベンジルオキシ)エチルカルバマート
tert−ブチル2−(ヒドロキシ)エチルカルバマート(32.2g、200.4mmol)と水酸化ナトリウム(50%を300mL)の機械的に攪拌した混合物に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(3.79g、20.4mmol)および臭化ベンジル(23.8mL、200.4mmol)を添加した。室温にて12時間攪拌した後、1/1ヘキサン/酢酸エチルおよびニンヒドリン染色を用いてTLCモニタリングを行ったところ、完全な反応であることが分かった。このようにして得られる透明な溶液を氷水(1L)で希釈し、有機層を分離した。水性相をクロロホルム(4×)で洗浄した。有機層同士を混合し、水(2×)とブライン(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮したところ、透明な液体45.4gが得られた。NMR分析によって生成物を確認し、これを次のステップで利用した。
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
tert−ブチル2−(ベンジルオキシ)エチルカルバマート
tert−ブチル2−(ヒドロキシ)エチルカルバマート(32.2g、200.4mmol)と水酸化ナトリウム(50%を300mL)の機械的に攪拌した混合物に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(3.79g、20.4mmol)および臭化ベンジル(23.8mL、200.4mmol)を添加した。室温にて12時間攪拌した後、1/1ヘキサン/酢酸エチルおよびニンヒドリン染色を用いてTLCモニタリングを行ったところ、完全な反応であることが分かった。このようにして得られる透明な溶液を氷水(1L)で希釈し、有機層を分離した。水性相をクロロホルム(4×)で洗浄した。有機層同士を混合し、水(2×)とブライン(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮したところ、透明な液体45.4gが得られた。NMR分析によって生成物を確認し、これを次のステップで利用した。
パートB
2−(ベンジルオキシ)エチルアミンHCl
パートAで得られた生成物(45.4g、180.6mmol)と、エタノール中2.2M塩酸(200mL)と、10%塩酸水(20mL)とを混合し、62時間攪拌した。TLCおよびHPLC分析によって反応終了と判断された。揮発性物質を減圧下にて除去し、このようにして得られる固体を酢酸エチルから再結晶化(recrytallized)した。このようにして得られる白色のふわふわした結晶を濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、1時間乾燥させたところ、白色の固体27.4gが得られた。NMR分析で2−(ベンジルオキシ)エチルアミンの塩酸塩を確認し、これを次のステップで利用した。
2−(ベンジルオキシ)エチルアミンHCl
パートAで得られた生成物(45.4g、180.6mmol)と、エタノール中2.2M塩酸(200mL)と、10%塩酸水(20mL)とを混合し、62時間攪拌した。TLCおよびHPLC分析によって反応終了と判断された。揮発性物質を減圧下にて除去し、このようにして得られる固体を酢酸エチルから再結晶化(recrytallized)した。このようにして得られる白色のふわふわした結晶を濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、1時間乾燥させたところ、白色の固体27.4gが得られた。NMR分析で2−(ベンジルオキシ)エチルアミンの塩酸塩を確認し、これを次のステップで利用した。
パートC
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−6,7−ジメチル−3−ニトロピリジン(26.89g、121.7mmol)と、無水N,N−ジメチルホルムアミド(400mL)と、無水トリエチルアミン(48.84mL)と、パートBで得られたベンジルオキシエチルアミン塩酸塩(27.4g、146.0mmol)とを窒素下で混合し、20分間かけて90℃まで加熱し、60℃で1時間、続いて90℃で1時間加熱した。8/2ヘキサン/酢酸エチルを用いてTLC分析で判断したところ、反応は終了していた。反応混合物を減圧下にて濃縮し、このようにして得られるオレンジ色の固体を水で粉末化した。このようにして得られる固体を濾別し、酢酸エチルから再結晶化させた。再結晶化した固体をヘキサンですすぎ、50℃で30分間かけて真空下にて乾燥させたところ、次のステップで利用する黄色のふわふわした固体21.8gが得られた。NMR分析でN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミンと少量の残留塩を確認した。
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−6,7−ジメチル−3−ニトロピリジン(26.89g、121.7mmol)と、無水N,N−ジメチルホルムアミド(400mL)と、無水トリエチルアミン(48.84mL)と、パートBで得られたベンジルオキシエチルアミン塩酸塩(27.4g、146.0mmol)とを窒素下で混合し、20分間かけて90℃まで加熱し、60℃で1時間、続いて90℃で1時間加熱した。8/2ヘキサン/酢酸エチルを用いてTLC分析で判断したところ、反応は終了していた。反応混合物を減圧下にて濃縮し、このようにして得られるオレンジ色の固体を水で粉末化した。このようにして得られる固体を濾別し、酢酸エチルから再結晶化させた。再結晶化した固体をヘキサンですすぎ、50℃で30分間かけて真空下にて乾燥させたところ、次のステップで利用する黄色のふわふわした固体21.8gが得られた。NMR分析でN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミンと少量の残留塩を確認した。
パートD
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン
窒素パージ下で水素化ナトリウム(4.75g、118.8mmol、鉱油中60%)をジグリム(50mL)に加えた攪拌溶液に、ジグリム(50mL)にフェノール(11.56g、122.8mmol)を溶解させたものをカニューレで10分かけて加えた。フェノール溶液の入っていたフラスコをジグリム(2×20mL)で洗浄し、洗液を反応混合物に加えた。この反応は発熱性であったため、氷浴を用いて反応混合物を冷却した。15分後、N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(26.6g、79.2mmol)をジグリム(100mL)に加えた溶液をナトリウムフェノキシドの透明な溶液に添加しはじめた。ピリジン−4−アミン開始材料の入っていたフラスコをジグリム(3×20mL)ですすぎ、すすぎ液を同じようにナトリウムフェノキシド溶液に移した。15分後にこの移動を終え、このようにして得られるオレンジ色の溶液を、反応がHPLCによって実質的に終了したと判断されるまで、4.5時間で約150℃まで加熱した。このようにして得られる反応溶液を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる暗色の油を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を、塩化アンモニウム(1×)、1N水酸化カリウム(3×)、ブライン(2×)で洗浄(wased)した。水酸化カリウム画分同士を混合し、ジクロロメタン(4×)で抽出した。有機画分同士を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる暗色の油を、8/2ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカ400gの入ったカラムに通した。このようにして得られる単離生成物はオレンジ色の油であり、これをヘキサン/ジエチルエーテルで粉末化した。このようにして得られる黄色の固体を真空オーブンにて60℃で乾燥させたところ、生成物21gが得られた。NMRおよびLC/MSによる分析で、純度が良好なN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミンを確認した。
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン
窒素パージ下で水素化ナトリウム(4.75g、118.8mmol、鉱油中60%)をジグリム(50mL)に加えた攪拌溶液に、ジグリム(50mL)にフェノール(11.56g、122.8mmol)を溶解させたものをカニューレで10分かけて加えた。フェノール溶液の入っていたフラスコをジグリム(2×20mL)で洗浄し、洗液を反応混合物に加えた。この反応は発熱性であったため、氷浴を用いて反応混合物を冷却した。15分後、N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(26.6g、79.2mmol)をジグリム(100mL)に加えた溶液をナトリウムフェノキシドの透明な溶液に添加しはじめた。ピリジン−4−アミン開始材料の入っていたフラスコをジグリム(3×20mL)ですすぎ、すすぎ液を同じようにナトリウムフェノキシド溶液に移した。15分後にこの移動を終え、このようにして得られるオレンジ色の溶液を、反応がHPLCによって実質的に終了したと判断されるまで、4.5時間で約150℃まで加熱した。このようにして得られる反応溶液を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる暗色の油を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を、塩化アンモニウム(1×)、1N水酸化カリウム(3×)、ブライン(2×)で洗浄(wased)した。水酸化カリウム画分同士を混合し、ジクロロメタン(4×)で抽出した。有機画分同士を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる暗色の油を、8/2ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカ400gの入ったカラムに通した。このようにして得られる単離生成物はオレンジ色の油であり、これをヘキサン/ジエチルエーテルで粉末化した。このようにして得られる黄色の固体を真空オーブンにて60℃で乾燥させたところ、生成物21gが得られた。NMRおよびLC/MSによる分析で、純度が良好なN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミンを確認した。
パートE
N4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン
パートDで得られたN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン(12g、30.499mmol)をParrフラスコ中で窒素パージ下にて5%白金/炭素(2.2g)と混合した。このようにして得られる反応混合物にトルエンをゆっくりと添加した後、これを310kPaの水素で加圧した。2時間後、反応が終了した。このようにして得られる反応混合物をセライト(Celite)TM濾過助剤で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、褐色の油10.6gが得られた。NMR分析によって純度99+%のN4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンを確認した。
N4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン
パートDで得られたN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン(12g、30.499mmol)をParrフラスコ中で窒素パージ下にて5%白金/炭素(2.2g)と混合した。このようにして得られる反応混合物にトルエンをゆっくりと添加した後、これを310kPaの水素で加圧した。2時間後、反応が終了した。このようにして得られる反応混合物をセライト(Celite)TM濾過助剤で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、褐色の油10.6gが得られた。NMR分析によって純度99+%のN4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンを確認した。
パートF
2−(エトキシメチル)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
パートEで得られたN4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−アミン(5.3g、14.582mmol)と、ピリジン(50mL)と、ピリジン塩酸塩(0.034g、0.2916mmol)とを窒素下で攪拌しながら混合し、氷浴を用いて約7℃まで冷却した。エトキシアセチルクロリド(1.876g、15.311mmol)を1分かけて滴下して添加し、このようにして得られる反応混合物を30分間攪拌した。氷浴を除去した。このようにして得られる反応溶液をLC/MSで分析して想定したアミドの分子量を確認し、TLC(1/1ヘキサン/酢酸エチルを使用)およびHPLCで分析したところ、開始材料または他の副成物が存在しないことが分かった。
2−(エトキシメチル)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
パートEで得られたN4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−アミン(5.3g、14.582mmol)と、ピリジン(50mL)と、ピリジン塩酸塩(0.034g、0.2916mmol)とを窒素下で攪拌しながら混合し、氷浴を用いて約7℃まで冷却した。エトキシアセチルクロリド(1.876g、15.311mmol)を1分かけて滴下して添加し、このようにして得られる反応混合物を30分間攪拌した。氷浴を除去した。このようにして得られる反応溶液をLC/MSで分析して想定したアミドの分子量を確認し、TLC(1/1ヘキサン/酢酸エチルを使用)およびHPLCで分析したところ、開始材料または他の副成物が存在しないことが分かった。
このようにして得られる反応溶液を還流状態(約90℃)になるまで約10時間加熱した。このようにして得られる反応溶液をHPLCで分析したところ、アミド約4%が所望の生成物と一緒に残っていることが分かった。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をヘキサン/ジエチルエーテルで粉末化し、このようにして得られる固体を濾別して乾燥させたところ、純な生成物4.33gが得られた。ヘキサン/ジエチルエーテルからの2回目のクロップを回収し、所望の生成物をさらに0.3157g得た。
パートG
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
2−(エトキシメチル)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4.33g、10.03mmol)をガラス製の反応フラスコに入れた後、酢酸アンモニウム(45g)を添加した。このフラスコをテフロン製のねじ蓋で密閉し、44時間で156℃まで加熱した。HPLCでの分析によって反応終了と判断され、所望の生成物の分子量をLC/MSで確認した。このようにして得られる溶液を1N水酸化カリウムでpH約14まで塩基性化した。この塩基性溶液をジクロロメタン(5×)で抽出し、有機層同士を混合し、水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をジエチルエーテルで粉末化した。このようにして得られる固体を濾別および乾燥させた後、これを酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶化させ、再度乾燥させた。NMR分析または再結晶化した固体から不純物が明らかになった。再結晶化した固体をエタノールに溶解させた。このエタノール溶液に塩酸(10mL、1N)を添加し、このようにして得られる塩を濾別し、水に溶解させた。このようにして得られる水溶液を1N水酸化カリウムでpH約14まで塩基性化し、ジクロロメタン(4×)で抽出した。有機層同士を混合し、水(2×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して白色の固体とした。この白色の固体を乾燥させ、m.p.107.3〜108.2℃の1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.4285gを得た。
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
2−(エトキシメチル)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4.33g、10.03mmol)をガラス製の反応フラスコに入れた後、酢酸アンモニウム(45g)を添加した。このフラスコをテフロン製のねじ蓋で密閉し、44時間で156℃まで加熱した。HPLCでの分析によって反応終了と判断され、所望の生成物の分子量をLC/MSで確認した。このようにして得られる溶液を1N水酸化カリウムでpH約14まで塩基性化した。この塩基性溶液をジクロロメタン(5×)で抽出し、有機層同士を混合し、水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をジエチルエーテルで粉末化した。このようにして得られる固体を濾別および乾燥させた後、これを酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶化させ、再度乾燥させた。NMR分析または再結晶化した固体から不純物が明らかになった。再結晶化した固体をエタノールに溶解させた。このエタノール溶液に塩酸(10mL、1N)を添加し、このようにして得られる塩を濾別し、水に溶解させた。このようにして得られる水溶液を1N水酸化カリウムでpH約14まで塩基性化し、ジクロロメタン(4×)で抽出した。有機層同士を混合し、水(2×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して白色の固体とした。この白色の固体を乾燥させ、m.p.107.3〜108.2℃の1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.4285gを得た。
分析:C20H26N4O2についての計算値:%C、67.77;%H、7.39;%N、15.81;実測値:%C、67.88;%H、7.44;%N、15.79。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.22〜7.31(m,3H), 7.14(dd,J=9.4, 1.9Hz, 2H), 5.81(s,2H), 4.67(s,2H), 4.57(t,J=5.6Hz, 2H), 4.42(s,2H), 3.76(t,J=5.6Hz, 2H), 3.47(q,J=7.2Hz, 2H), 2.34(s,3H), 2.30(s,3H), 1.12(t,J=7.2Hz, 3H)。
実施例5
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例4のパートEで得られたN4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−アミン(5.3g、14.582mmol)と、無水トルエン(50mL)と、ピリジン塩酸塩(0.034g、0.2916mmol)と、オルト酢酸トリエチル(4.00mL、21.873mmol)とを、窒素下で攪拌しながら混合した。このようにして得られる溶液を90℃(おだやかな還流)になるまで1時間加熱した後、反応が終了した。この反応溶液を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる油を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を水(3×)とブライン(2×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾別し、乾燥させたところ、純な白色の生成物5.113gが得られ、これを次のステップで利用した。
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例4のパートEで得られたN4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−アミン(5.3g、14.582mmol)と、無水トルエン(50mL)と、ピリジン塩酸塩(0.034g、0.2916mmol)と、オルト酢酸トリエチル(4.00mL、21.873mmol)とを、窒素下で攪拌しながら混合した。このようにして得られる溶液を90℃(おだやかな還流)になるまで1時間加熱した後、反応が終了した。この反応溶液を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる油を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を水(3×)とブライン(2×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾別し、乾燥させたところ、純な白色の生成物5.113gが得られ、これを次のステップで利用した。
パートB
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートAで得られた1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(5.113g、13.195mmol)と酢酸アンモニウム(51g)とを、乾燥したガラス製の圧力フラスコ(pressure flask)内で窒素下にて混合した。このフラスコを密閉し、46時間で150℃まで加熱した。反応が終了し、このようにして得られる溶液を冷却し、1N水酸化カリウムを用いてpH約12まで塩基性化した。この塩基性溶液をジクロロメタン(3×)で抽出し、有機層同士を混合し、水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をジエチルエーテルで粉末化し、このようにして得られる固体を濾別した。これらの固体をNMRで分析したところ、残留フェノールであることが分かった。この固体を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を、1N水酸化カリウム(4×)、水(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をジエチルエーテルで希釈し、数時間後、このようにして得られる結晶を濾別してジエチルエーテルですすいだ。このようにして得られる固体は、NMRで分析したところフェノールを含まず、これを高真空下にて60℃で17時間乾燥させたところ、m.p.136.8〜137.5℃の1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン2.2515gが得られた。
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートAで得られた1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(5.113g、13.195mmol)と酢酸アンモニウム(51g)とを、乾燥したガラス製の圧力フラスコ(pressure flask)内で窒素下にて混合した。このフラスコを密閉し、46時間で150℃まで加熱した。反応が終了し、このようにして得られる溶液を冷却し、1N水酸化カリウムを用いてpH約12まで塩基性化した。この塩基性溶液をジクロロメタン(3×)で抽出し、有機層同士を混合し、水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をジエチルエーテルで粉末化し、このようにして得られる固体を濾別した。これらの固体をNMRで分析したところ、残留フェノールであることが分かった。この固体を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を、1N水酸化カリウム(4×)、水(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をジエチルエーテルで希釈し、数時間後、このようにして得られる結晶を濾別してジエチルエーテルですすいだ。このようにして得られる固体は、NMRで分析したところフェノールを含まず、これを高真空下にて60℃で17時間乾燥させたところ、m.p.136.8〜137.5℃の1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン2.2515gが得られた。
分析:C18H22N4Oについての計算値:%C、69.65;%H、7.14;%N、18.05;実測値:%C、69.71;%H、7.06;%N、18.03。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.24〜7.31(m,3H), 7.15(dd,J=9.4, 1.9Hz, 2H), 5.61(s,2H), 4.45(t,J=5.3Hz, 2H), 4.42(s,2H), 3.73(t,J=5.3Hz, 2H), 2.47(s,3H), 2.32(s,3H), 2.29(s,3H)。
実施例6
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ピリジン塩酸塩(0.04g、0.380mmol)とオルト酪酸トリメチル(4.6mL、28.48mmol)とを、実施例4のパートEで説明したようなN4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(6.9g、18.984mmol)をトルエン(65mL)に加えた攪拌溶液に添加した。このようにして得られる溶液を還流状態になるまで2時間加熱した後、TLC(1/1ヘキサン/酢酸エチルを使用)、HPLC、LC/MSによって反応が終了していると判断した。続いて、この反応溶液を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる油を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液をブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる黄褐色の固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾別し、乾燥させたところ、純な生成物(NMRおよびLC/MSによる)6.5862gが得られ、これを次のステップで利用した。
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ピリジン塩酸塩(0.04g、0.380mmol)とオルト酪酸トリメチル(4.6mL、28.48mmol)とを、実施例4のパートEで説明したようなN4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(6.9g、18.984mmol)をトルエン(65mL)に加えた攪拌溶液に添加した。このようにして得られる溶液を還流状態になるまで2時間加熱した後、TLC(1/1ヘキサン/酢酸エチルを使用)、HPLC、LC/MSによって反応が終了していると判断した。続いて、この反応溶液を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる油を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液をブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる黄褐色の固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾別し、乾燥させたところ、純な生成物(NMRおよびLC/MSによる)6.5862gが得られ、これを次のステップで利用した。
パートB
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(6.6g、15.8mmol)と酢酸アンモニウム(66g)とを、乾燥したガラス製の圧力フラスコ内で窒素下にて攪拌しながら混合した。このフラスコをテフロン製のねじ蓋で密閉し、44時間で156℃まで加熱した。HPLCおよびLC/MSによって反応が終了していると判断し、このようにして得られる溶液を冷却し、1N水酸化カリウムを用いてpH約14まで塩基性化した。この塩基性溶液をジクロロメタン(5×)で抽出し、有機層同士を混合し、1N水酸化カリウム(3×)、水(1×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルで粉末化し、このようにして得られる固体を濾別して乾燥させた。固体のNMR分析を行ったところ、不純物が明らかになった。これらの固体をイソプロピルアルコールから再結晶化させ、乾燥させた。このようにして得られる固体(3.2982g)に不純物が見出された。これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させ、再度乾燥させた。このようにして得られる固体(2.4076g)には依然として不純物が含まれていたが、これをエタノールに溶解させ、このようにして得られる溶液を1M塩酸−ジエチルエーテル(10mL)で処理した。このようにして得られる塩酸塩を濾別し、水に溶解させ、この水溶液を1N水酸化カリウムでpH約14まで塩基性化した。このようにして得られる水性混合物をジクロロメタン(5×)で抽出し、混合有機層を水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる白色の固体を乾燥させたところ、m.p.99.5〜100.0℃の1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.5999gが得られた。
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(6.6g、15.8mmol)と酢酸アンモニウム(66g)とを、乾燥したガラス製の圧力フラスコ内で窒素下にて攪拌しながら混合した。このフラスコをテフロン製のねじ蓋で密閉し、44時間で156℃まで加熱した。HPLCおよびLC/MSによって反応が終了していると判断し、このようにして得られる溶液を冷却し、1N水酸化カリウムを用いてpH約14まで塩基性化した。この塩基性溶液をジクロロメタン(5×)で抽出し、有機層同士を混合し、1N水酸化カリウム(3×)、水(1×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルで粉末化し、このようにして得られる固体を濾別して乾燥させた。固体のNMR分析を行ったところ、不純物が明らかになった。これらの固体をイソプロピルアルコールから再結晶化させ、乾燥させた。このようにして得られる固体(3.2982g)に不純物が見出された。これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させ、再度乾燥させた。このようにして得られる固体(2.4076g)には依然として不純物が含まれていたが、これをエタノールに溶解させ、このようにして得られる溶液を1M塩酸−ジエチルエーテル(10mL)で処理した。このようにして得られる塩酸塩を濾別し、水に溶解させ、この水溶液を1N水酸化カリウムでpH約14まで塩基性化した。このようにして得られる水性混合物をジクロロメタン(5×)で抽出し、混合有機層を水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる白色の固体を乾燥させたところ、m.p.99.5〜100.0℃の1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.5999gが得られた。
分析:C20H26N4Oについての計算値:%C、70.98;%H、7.74;%N、16.55;実測値:%C、70.79;%H、7.71;%N、16.80。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.24〜7.31(m,3H), 7.14(dd,J=9.4, 2.3Hz, 2H), 5.60(s,2H), 4.46(t,J=5.6Hz, 2H), 4.41(s,2H), 3.71(t,J=5.3Hz, 2H), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H), 2.32(s,3H), 2.29(s,3H), 1.76(sextet,J=7.5Hz, 2H), 0.95(t,J=7.2Hz, 3H)。
実施例7
2,6,7−トリメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
3−ブロモ−1−フェニルプロピン
3−フェニル−2−プロピン−1−オール(5g、37.83mmol)と、無水(anyhdrous)ジエチルエーテル(10mL)と、無水ピリジン(0.76mL)とを、窒素下で攪拌しながら混合した。このようにして得られる反応混合物を氷浴で約7℃まで冷却したものに、三臭化リン(1.8mL(18.92mmol)を無水ジエチルエーテル(20mL)に加えた溶液を20分かけて滴下して添加した。続いて、この氷浴を除去し、溶液を室温にて2時間攪拌した。反応が終了し、このようにして得られる反応混合物を氷水で希釈した。有機層を分離し、水性相をジエチルエーテル(3×)で洗浄した。混合有機層を、水(2×)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×)、ブライン(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、8/2ヘキサン/酢酸エチル(100mL)で希釈し、シリカで濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油を、ジクロロメタンですすぎながらシリカで濾過した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、わずかに曇った油(7.22g)が得られた。NMR分析によって、3−ブロモ−1−フェニルプロピンを確認した。
2,6,7−トリメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
3−ブロモ−1−フェニルプロピン
3−フェニル−2−プロピン−1−オール(5g、37.83mmol)と、無水(anyhdrous)ジエチルエーテル(10mL)と、無水ピリジン(0.76mL)とを、窒素下で攪拌しながら混合した。このようにして得られる反応混合物を氷浴で約7℃まで冷却したものに、三臭化リン(1.8mL(18.92mmol)を無水ジエチルエーテル(20mL)に加えた溶液を20分かけて滴下して添加した。続いて、この氷浴を除去し、溶液を室温にて2時間攪拌した。反応が終了し、このようにして得られる反応混合物を氷水で希釈した。有機層を分離し、水性相をジエチルエーテル(3×)で洗浄した。混合有機層を、水(2×)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×)、ブライン(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、8/2ヘキサン/酢酸エチル(100mL)で希釈し、シリカで濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油を、ジクロロメタンですすぎながらシリカで濾過した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、わずかに曇った油(7.22g)が得られた。NMR分析によって、3−ブロモ−1−フェニルプロピンを確認した。
パートB
1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オール
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(60g、271.4mmol)と、無水N,N−ジメチルホルムアミド(900mL)と、エタノールアミン(19.6mL、325.8mmol)と、無水トリエチルアミン(45.4mL、325.8mmol)とを窒素下で攪拌しながら混合した。開始材料が存在せず反応が終了したことがTLCおよびHPLCでのモニタリングによって分かるまで、反応混合物を17時間40℃に維持した。このようにして得られる反応混合物を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる黄色味を帯びたオレンジ色の固体を水(3×1L)で粉末化し、濾別し、固体をメタノール/ジエチルエーテルに溶解させることで乾燥させた後、減圧下にて溶媒を除去した。このようにして得られる固体をジエチルエーテル中でスラリー化した後、減圧下にてジエチルエーテルを除去した。スラリー化と溶媒除去を数回繰り返した後、このようにして得られる固体を高真空下にて85℃で16時間乾燥させたところ、黄色の固体55.2gが得られた。これを次のステップで利用した。NMR分析で1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オールを確認した。
1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オール
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(60g、271.4mmol)と、無水N,N−ジメチルホルムアミド(900mL)と、エタノールアミン(19.6mL、325.8mmol)と、無水トリエチルアミン(45.4mL、325.8mmol)とを窒素下で攪拌しながら混合した。開始材料が存在せず反応が終了したことがTLCおよびHPLCでのモニタリングによって分かるまで、反応混合物を17時間40℃に維持した。このようにして得られる反応混合物を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる黄色味を帯びたオレンジ色の固体を水(3×1L)で粉末化し、濾別し、固体をメタノール/ジエチルエーテルに溶解させることで乾燥させた後、減圧下にて溶媒を除去した。このようにして得られる固体をジエチルエーテル中でスラリー化した後、減圧下にてジエチルエーテルを除去した。スラリー化と溶媒除去を数回繰り返した後、このようにして得られる固体を高真空下にて85℃で16時間乾燥させたところ、黄色の固体55.2gが得られた。これを次のステップで利用した。NMR分析で1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オールを確認した。
パートC
1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オール
フェノール(94g、998.9mmol)をジグリム(200mL)に加えた溶液を、水素化ナトリウム(38.06g、951.5mmol、鉱油中60%)をジグリム(100mL)に加えて氷浴で4℃まで冷却した溶液に、45分かけてゆっくりと添加した。水素ガスが発生して温度が最大34℃まで上昇したが、フェノールの添加速度を落としたため、すぐに下がった。添加終了後、反応混合物を1時間攪拌した。このようにして得られる透明な溶液約200mLを取り分けておいた。氷浴を取り除き、ジグリム(400mL)に溶解させた1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オール(55.2g、224.69mmol)を窒素下にて透明な反応溶液に添加した。開始材料の入っていたフラスコをジグリム(2×100mL)ですすぎ、このようにして得られる反応混合物にすすぎ液を加えた。この反応混合物を窒素流下にて4時間で110℃まで加熱した後、このようにして得られる反応混合物を減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油を2日かけて約5℃まで冷却し、ヘキサンで粉末化し、8/2ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムに通した後、7/3ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムに通し、最後に6/4ヘキサン酢酸エチルを用いて3日かけてシリカゲルカラムに通した。第1の画分としての不純な生成物10.5gと純な生成物としての第2の画分3.9gとを単離した。第1の画分(9.6510g)を酢酸エチル/ヘキサンに溶解させ、生成物を放置して結晶化させた。この結晶を濾別し、乾燥させたところ、生成物9.6510gが得られ、これを上記の純な生成物3.9gと混合し、次のステップで利用した。
1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オール
フェノール(94g、998.9mmol)をジグリム(200mL)に加えた溶液を、水素化ナトリウム(38.06g、951.5mmol、鉱油中60%)をジグリム(100mL)に加えて氷浴で4℃まで冷却した溶液に、45分かけてゆっくりと添加した。水素ガスが発生して温度が最大34℃まで上昇したが、フェノールの添加速度を落としたため、すぐに下がった。添加終了後、反応混合物を1時間攪拌した。このようにして得られる透明な溶液約200mLを取り分けておいた。氷浴を取り除き、ジグリム(400mL)に溶解させた1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オール(55.2g、224.69mmol)を窒素下にて透明な反応溶液に添加した。開始材料の入っていたフラスコをジグリム(2×100mL)ですすぎ、このようにして得られる反応混合物にすすぎ液を加えた。この反応混合物を窒素流下にて4時間で110℃まで加熱した後、このようにして得られる反応混合物を減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油を2日かけて約5℃まで冷却し、ヘキサンで粉末化し、8/2ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムに通した後、7/3ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムに通し、最後に6/4ヘキサン酢酸エチルを用いて3日かけてシリカゲルカラムに通した。第1の画分としての不純な生成物10.5gと純な生成物としての第2の画分3.9gとを単離した。第1の画分(9.6510g)を酢酸エチル/ヘキサンに溶解させ、生成物を放置して結晶化させた。この結晶を濾別し、乾燥させたところ、生成物9.6510gが得られ、これを上記の純な生成物3.9gと混合し、次のステップで利用した。
パートD
1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテート
1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オール(13.55g、44.67mmol)と、無水ジクロロメタン(150mL)と、ピリジン(21.7mL)と、ジメチルアミノピリジン(0.11g)とを混合した後、無水酢酸(acetic anhydried)を窒素下にて添加した。このようにして得られる溶液を室温にて30分間攪拌した。反応が終了し、反応溶液を減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をジクロロメタンに溶解させ、このジクロロメタン溶液を、4%重炭酸ナトリウム(3×)、水(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる黄色の固体をジエチルエーテルで粉末化し、固体を濾別して乾燥させたところ、生成物11.5gが得られた。NMRで1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテートの構造を確認し、その分子量をLC/MSで確認した。
1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテート
1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エタン−2−オール(13.55g、44.67mmol)と、無水ジクロロメタン(150mL)と、ピリジン(21.7mL)と、ジメチルアミノピリジン(0.11g)とを混合した後、無水酢酸(acetic anhydried)を窒素下にて添加した。このようにして得られる溶液を室温にて30分間攪拌した。反応が終了し、反応溶液を減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をジクロロメタンに溶解させ、このジクロロメタン溶液を、4%重炭酸ナトリウム(3×)、水(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる黄色の固体をジエチルエーテルで粉末化し、固体を濾別して乾燥させたところ、生成物11.5gが得られた。NMRで1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテートの構造を確認し、その分子量をLC/MSで確認した。
パートE
1−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテート
Parrフラスコ内で1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテート(11.5g、33.30mmol)を5%白金/炭素(5.0g)と混合した。このフラスコにトルエン(120mL)を加え、このようにして得られる混合物を310kPaの水素で室温にて1.6時間加圧した。LC/MSおよびHPLCによって反応が終了していると判断した。このようにして得られる反応混合物をセライトTM濾過助剤で濾過し、濾過ケークをさらにトルエンですすいだ。揮発性物質を減圧下にて除去し、このようにして得られる油を次のステップで利用した。
1−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテート
Parrフラスコ内で1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテート(11.5g、33.30mmol)を5%白金/炭素(5.0g)と混合した。このフラスコにトルエン(120mL)を加え、このようにして得られる混合物を310kPaの水素で室温にて1.6時間加圧した。LC/MSおよびHPLCによって反応が終了していると判断した。このようにして得られる反応混合物をセライトTM濾過助剤で濾過し、濾過ケークをさらにトルエンですすいだ。揮発性物質を減圧下にて除去し、このようにして得られる油を次のステップで利用した。
パートF
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イルアセテート
1−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテート(10.5g、33.29mmol)と、トルエン(100mL)と、ピリジン塩酸塩(0.077g、0.6659mmol)と、オルト酢酸トリエチル(9.1mL、49.94mmol)とを攪拌しながら混合し、このようにして得られる混合物をおだやかな還流(約95℃)状態になるまで1.5時間加熱した。反応が終了した。このようにして得られる反応混合物を減圧下にて白色の固体になるまで濃縮し、これを酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を水(3×)とブライン(2×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾別し、60℃で一晩乾燥させたところ、純な生成物11.1gが得られ、これを次のステップで利用した。
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イルアセテート
1−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチ−2−イルアセテート(10.5g、33.29mmol)と、トルエン(100mL)と、ピリジン塩酸塩(0.077g、0.6659mmol)と、オルト酢酸トリエチル(9.1mL、49.94mmol)とを攪拌しながら混合し、このようにして得られる混合物をおだやかな還流(約95℃)状態になるまで1.5時間加熱した。反応が終了した。このようにして得られる反応混合物を減圧下にて白色の固体になるまで濃縮し、これを酢酸エチルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を水(3×)とブライン(2×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾別し、60℃で一晩乾燥させたところ、純な生成物11.1gが得られ、これを次のステップで利用した。
パートG
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エタン−2−オール
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イルアセテート(11.1g、33.0mmol)と、メタノール(250mL)と、炭酸カリウム(1.14g、8.25mmol)とを攪拌しながら混合し、窒素下にて45℃まで加熱した。30分後に反応が終了し、反応混合物を減圧下にて固体になるまで濃縮し、これをジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液に、9/1ジクロロメタン/メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィをほどこした。白色の固体を単離して乾燥させたところ、生成物9.1gが得られた。
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エタン−2−オール
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イルアセテート(11.1g、33.0mmol)と、メタノール(250mL)と、炭酸カリウム(1.14g、8.25mmol)とを攪拌しながら混合し、窒素下にて45℃まで加熱した。30分後に反応が終了し、反応混合物を減圧下にて固体になるまで濃縮し、これをジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液に、9/1ジクロロメタン/メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィをほどこした。白色の固体を単離して乾燥させたところ、生成物9.1gが得られた。
パートH
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イル(3−フェニルプロポ−2−イニル)エーテル
水素化ナトリウム(0.82g、20.48mmol、鉱油中60%)と無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)とを混合し、窒素下にて5分間攪拌した。続いて、パートGで得られた1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エタン−2−オール(5.8g、19.50mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に加えた溶液を5分かけて水素化ナトリウムに加えた。このようにして得られる反応溶液を室温にて10分間攪拌した後、パートAで得られた3−ブロモ−1−フェニルプロピン(4.18g、21.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に加えた溶液を反応溶液に添加し、このようにして得られる反応混合物を4時間10分攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(0.10g、鉱油中60%)を加え、続いて3−ブロモ−1−フェニルプロピン(1g)を加えて30分間攪拌した後、反応混合物をHPLCでモニタリングしたところ、開始材料が約7%残っていることが明らかになった。反応混合物を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる油をジクロロメタンに溶解させた。このジクロロメタン溶液を、飽和塩化アンモニウム(3×)、水(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して褐色の固体を得、これをジエチルエーテルで粉末化した。このようにして得られる固体を濾別し、第2のクロップを母液から回収した。この混合固体を、95/5酢酸エチル/ジクロロメタンを用いてシリカカラム(120g、40×200mm)に通した。白色の固体(5.4g)を単離し、次のステップで利用した。HPLCで分析したところ、この白色の固体中には開始材料約9%が含まれることが分かった。
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イル(3−フェニルプロポ−2−イニル)エーテル
水素化ナトリウム(0.82g、20.48mmol、鉱油中60%)と無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)とを混合し、窒素下にて5分間攪拌した。続いて、パートGで得られた1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エタン−2−オール(5.8g、19.50mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に加えた溶液を5分かけて水素化ナトリウムに加えた。このようにして得られる反応溶液を室温にて10分間攪拌した後、パートAで得られた3−ブロモ−1−フェニルプロピン(4.18g、21.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に加えた溶液を反応溶液に添加し、このようにして得られる反応混合物を4時間10分攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(0.10g、鉱油中60%)を加え、続いて3−ブロモ−1−フェニルプロピン(1g)を加えて30分間攪拌した後、反応混合物をHPLCでモニタリングしたところ、開始材料が約7%残っていることが明らかになった。反応混合物を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる油をジクロロメタンに溶解させた。このジクロロメタン溶液を、飽和塩化アンモニウム(3×)、水(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して褐色の固体を得、これをジエチルエーテルで粉末化した。このようにして得られる固体を濾別し、第2のクロップを母液から回収した。この混合固体を、95/5酢酸エチル/ジクロロメタンを用いてシリカカラム(120g、40×200mm)に通した。白色の固体(5.4g)を単離し、次のステップで利用した。HPLCで分析したところ、この白色の固体中には開始材料約9%が含まれることが分かった。
パートI
2,6,7−トリメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートHで得られた1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イル(3−フェニルプロポ−2−イニル)エーテル(5.4g、13.122mmol)と酢酸アンモニウム(54g)とをガラス製の圧力容器内で混合した。この容器をテフロン製のねじ蓋で密閉し、反応混合物を45時間で150℃まで加熱した。反応が実質的に終了し、このようにして得られる反応溶液を氷浴で冷却し、10%塩酸を用いてpHが1になるまで酸性化し、ジクロロメタン(3×500mL)で洗浄した。混合有機部分を10%塩酸(4×)で洗浄した。酸性の水性部分を混合し、水酸化カリウムペレットを用いてpH14まで塩基性化した。このようにして得られる褐色の固体を濾別し、メタノールから再結晶化させた。第1のクロップ0.6gを実施例5で使用するために回収し、さらに第2のクロップを回収してNMRで分析したところ、4−ヒドロキシ化合物約2%含まれることが明らかになった。この第2のクロップを母液に戻し、すべての固体が溶解されるまでジクロロメタンを添加した。このようにして得られる溶液に、1M塩酸−ジエチルエーテル(20mL)を添加し、形成された固体を濾別し、水に溶解させ、これを水酸化カリウムペレットでpH14まで塩基性化した。このようにして得られる溶液をジクロロメタン(3×)で洗浄した。有機部分を混合し、水(2×)とブライン(2×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる白色の固体(1.8g)をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、このようにして得られる溶液に、1M塩酸−ジエチルエーテル(5.3mL)を添加した。酸性化した溶液を減圧下にて濃縮した。このようにして得られる固体を水に溶解させ、この水溶液を濾過して油性のスラッジを除去した。20%水酸化カリウム数滴と、続いて1N水酸化カリウムとで、濾液をpH13まで塩基性化した。形成された細かい白色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下にて18時間乾燥させたところ、m.p.186.8〜187.5℃の2,6,7−トリメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.8064gが得られた。
2,6,7−トリメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートHで得られた1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イル(3−フェニルプロポ−2−イニル)エーテル(5.4g、13.122mmol)と酢酸アンモニウム(54g)とをガラス製の圧力容器内で混合した。この容器をテフロン製のねじ蓋で密閉し、反応混合物を45時間で150℃まで加熱した。反応が実質的に終了し、このようにして得られる反応溶液を氷浴で冷却し、10%塩酸を用いてpHが1になるまで酸性化し、ジクロロメタン(3×500mL)で洗浄した。混合有機部分を10%塩酸(4×)で洗浄した。酸性の水性部分を混合し、水酸化カリウムペレットを用いてpH14まで塩基性化した。このようにして得られる褐色の固体を濾別し、メタノールから再結晶化させた。第1のクロップ0.6gを実施例5で使用するために回収し、さらに第2のクロップを回収してNMRで分析したところ、4−ヒドロキシ化合物約2%含まれることが明らかになった。この第2のクロップを母液に戻し、すべての固体が溶解されるまでジクロロメタンを添加した。このようにして得られる溶液に、1M塩酸−ジエチルエーテル(20mL)を添加し、形成された固体を濾別し、水に溶解させ、これを水酸化カリウムペレットでpH14まで塩基性化した。このようにして得られる溶液をジクロロメタン(3×)で洗浄した。有機部分を混合し、水(2×)とブライン(2×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる白色の固体(1.8g)をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、このようにして得られる溶液に、1M塩酸−ジエチルエーテル(5.3mL)を添加した。酸性化した溶液を減圧下にて濃縮した。このようにして得られる固体を水に溶解させ、この水溶液を濾過して油性のスラッジを除去した。20%水酸化カリウム数滴と、続いて1N水酸化カリウムとで、濾液をpH13まで塩基性化した。形成された細かい白色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下にて18時間乾燥させたところ、m.p.186.8〜187.5℃の2,6,7−トリメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.8064gが得られた。
分析:C20H22N4Oについての計算値:%C、71.83;%H、6.63;%N、16.75;実測値:%C、71.51;%H、6.50;%N、16.71。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.32〜7.40(m,5H), 5.61(s,2H), 4.47(t,J=5.3Hz, 2H), 4.36(s,2H), 3.83(t,J=5.6Hz, 2H), 2.50(s,3H), 2.36(s,3H), 2.28(s,3H)。
実施例8
2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例7のパートIで得られた2,6,7−トリメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.55g、1.645mmol)を、Parr反応器内で10%パラジウム/炭素(0.10g)と混合した。このようにして得られる混合物に窒素パージ下でメタノール(30mL)を添加した後、混合物を4時間圧力310kPaの水素下においた。このようにして得られる反応混合物をセライトTM濾過助剤の層で濾過し、透明な油が得られるまで濾液を減圧下にて濃縮した。この油を、5%メタノールをジエチルエーテル(約50mL)に加えたものに溶解させ、このようにして得られる溶液に1M塩酸−ジエチルエーテル(1.7mL)を添加した。揮発性物質を減圧下にて除去し、このようにして得られる固体を水に溶解させた。この水溶液を、生成物が溶液からオイルアウトするまで10分間攪拌した。水性部分をジクロロメタン(3×)で洗浄した。混合有機部分を水(2×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮してガラス質の油を得た。この油をジエチルエーテルで粉末化した。10分間の攪拌後に形成された固体を濾別し、18時間乾燥させたところ、m.p.118.1〜119.0℃の2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.3185gが得られた。
2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
分析:C20H26N4Oについての計算値:%C、70.98;%H、7.74;%N、16.55;実測値:%C、70.72;%H、7.77;%N、16.65。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.09〜7.22(m,3H), 6.99(d,J=8.1Hz, 2H), 5.66(s,2H), 4.43(t,J=5.3Hz, 2H), 3.64(t,J=5.3Hz, 2H), 3.27(t,J=6.2Hz, 2H), 2.51(s,3H), 2.45(t,J=7.8Hz, 2H), 2.36(s,3H), 2.31(s,3H), 1.68(p,J=7.0Hz, 2H)。
実施例9
2,6,7−トリメチル−1−(2−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イル[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]エーテル
水素化ナトリウム(0.41g、10.24mmol、鉱油中60%)と無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)とを混合し、窒素下にて5分間攪拌した。続いて、実施例7のパートGで得られた1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エタン−2−オール(2.9g、9.752mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に加えた溶液を、5分かけて水素化ナトリウムに添加した。このようにして得られる反応溶液を室温にて10分間攪拌した後、臭化シンナミル(2.11g、10.73mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に加えた溶液を反応溶液に添加し、このようにして得られる反応混合物を4時間10分攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(0.10g、鉱油中60%)を加え、続いて臭化シンナミル(0.1g)を加えて30分間攪拌した後、反応混合物をHPLCでモニタリングしたところ、開始材料が約9%残っていることが明らかになった。反応混合物を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる油をジクロロメタンに溶解させた。このジクロロメタン溶液を、飽和塩化アンモニウム(3×)、水(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して白色の固体を得た。HPLCで分析したところ、これには開始材料が約6%含まれていた。この白色の固体を、95/5酢酸エチル/ジクロロメタンを用いてシリカカラム(120g、40×200mm)に通した。単離した生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾別し、乾燥させたところ、開始材料を含まない生成物2.9gが得られた。これを次のステップで利用した。
2,6,7−トリメチル−1−(2−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イル[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]エーテル
水素化ナトリウム(0.41g、10.24mmol、鉱油中60%)と無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)とを混合し、窒素下にて5分間攪拌した。続いて、実施例7のパートGで得られた1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エタン−2−オール(2.9g、9.752mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に加えた溶液を、5分かけて水素化ナトリウムに添加した。このようにして得られる反応溶液を室温にて10分間攪拌した後、臭化シンナミル(2.11g、10.73mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に加えた溶液を反応溶液に添加し、このようにして得られる反応混合物を4時間10分攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(0.10g、鉱油中60%)を加え、続いて臭化シンナミル(0.1g)を加えて30分間攪拌した後、反応混合物をHPLCでモニタリングしたところ、開始材料が約9%残っていることが明らかになった。反応混合物を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる油をジクロロメタンに溶解させた。このジクロロメタン溶液を、飽和塩化アンモニウム(3×)、水(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して白色の固体を得た。HPLCで分析したところ、これには開始材料が約6%含まれていた。この白色の固体を、95/5酢酸エチル/ジクロロメタンを用いてシリカカラム(120g、40×200mm)に通した。単離した生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾別し、乾燥させたところ、開始材料を含まない生成物2.9gが得られた。これを次のステップで利用した。
パートB
2,6,7−トリメチル−1−(2−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートAで得られた1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イル[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]エーテル(2.9g、7.013mmol)と酢酸アンモニウム(54g)とをガラス製の圧力容器内で混合した。この容器をテフロン製のねじ蓋で密閉し、反応混合物を45時間で150℃まで加熱した。反応が終了し、このようにして得られる反応溶液を氷浴で冷却し、1N水酸化カリウムを用いてpHが約13になるまで塩基性化し、ジクロロメタン(4×500mL)で洗浄した。混合有機部分を水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して白色の固体を得た。このようにして得られる白色の固体を、98/2ジクロロメタン/メタノールを用いて、1%ジエチルエーテルをジクロロメタンに加えたもので加熱しておいたシリカ200gの入ったカラムにゆっくりと通した。2クロップの生成物を溶出した溶液から単離し、それぞれをイソプロピルアルコールから再結晶化させた。このようにして得られる白色の粉末を真空下にて18時間乾燥させたところ、m.p.143.7〜144.8℃の2,6,7−トリメチル−1−(2−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.7479gが得られた。
2,6,7−トリメチル−1−(2−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートAで得られた1−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]エチ−2−イル[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]エーテル(2.9g、7.013mmol)と酢酸アンモニウム(54g)とをガラス製の圧力容器内で混合した。この容器をテフロン製のねじ蓋で密閉し、反応混合物を45時間で150℃まで加熱した。反応が終了し、このようにして得られる反応溶液を氷浴で冷却し、1N水酸化カリウムを用いてpHが約13になるまで塩基性化し、ジクロロメタン(4×500mL)で洗浄した。混合有機部分を水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して白色の固体を得た。このようにして得られる白色の固体を、98/2ジクロロメタン/メタノールを用いて、1%ジエチルエーテルをジクロロメタンに加えたもので加熱しておいたシリカ200gの入ったカラムにゆっくりと通した。2クロップの生成物を溶出した溶液から単離し、それぞれをイソプロピルアルコールから再結晶化させた。このようにして得られる白色の粉末を真空下にて18時間乾燥させたところ、m.p.143.7〜144.8℃の2,6,7−トリメチル−1−(2−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エニル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.7479gが得られた。
分析:C20H24N4Oについての計算値:%C、71.40;%H、7.19;%N、16.65;実測値:%C、71.36;%H、7.10;%N、16.74。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.30〜7.33(m,4H), 7.20〜7.25(m,1H), 6.37(d,J=16.2Hz, 1H), 6.20(dt,J=16.2, 5.3Hz, 1H), 5.62(s,2H), 4.46(t,J=5.3Hz, 2H), 4.05(dd,J=6.2, 1.2Hz, 2H), 3.74(t,J=5.3Hz, 2H), 2.51(s,3H), 2.36(s,3H), 2.28(s,3H)。
実施例10
2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−4−アミン
無水N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)と、無水トリエチルアミン(12.1ml)と、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(16.05g)とを混合した後、2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチルアミン(14.4g)を攪拌しながら添加した。淡い黄色の反応混合物を窒素雰囲気下にて1時間で45℃まで加熱した。HPLCで分析したところ、この反応は先に進める程度まで十分に終了していた。反応混合物を放置して冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる油を酢酸エチルに溶解させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液で1回と水で1回の合計2回洗浄した。続いて有機層をブラインで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。この生成物を、90/10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。このようにして得られる油を真空下にて60℃で2時間乾燥させた。NMRで分析したところ、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが明らかになった。
2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−4−アミン
無水N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)と、無水トリエチルアミン(12.1ml)と、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(16.05g)とを混合した後、2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチルアミン(14.4g)を攪拌しながら添加した。淡い黄色の反応混合物を窒素雰囲気下にて1時間で45℃まで加熱した。HPLCで分析したところ、この反応は先に進める程度まで十分に終了していた。反応混合物を放置して冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる油を酢酸エチルに溶解させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液で1回と水で1回の合計2回洗浄した。続いて有機層をブラインで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。この生成物を、90/10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルカラムに通した。このようにして得られる油を真空下にて60℃で2時間乾燥させた。NMRで分析したところ、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが明らかになった。
パートB
2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−N−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−4−アミン
2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)(50ml)と水素化ナトリウム(油中60%)(5.77g)とを混合した。窒素雰囲気下、フェノール(13.58g)とジグリム(250ml)の溶液を10分かけてゆっくりと添加し、制御しながらガスを発生させられるようにした。続いて、パートAで得られた2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−4−アミン(35.1g)を添加し、反応混合物を90℃まで加熱した。1.25時間後、反応混合物が曇り、温度を110℃まで上げた。さらに3.75時間後、HPLCおよびTLC分析を行ったところ、反応が終了していた。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる油を酢酸エチルに溶解させ、20%水酸化カリウムで1回洗浄し、1N水酸化カリウムで1回、水で3回、ブラインで3回洗浄した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。90/10酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカでのフラッシュクロマトグラフィで残渣を精製した。精製生成物を含む画分を減圧下にて濃縮し、真空下にて70℃で一晩乾燥させた。このようにして得られる黄色の油をNMRで分析したところ、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが明らかになった。
2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−N−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−4−アミン
2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)(50ml)と水素化ナトリウム(油中60%)(5.77g)とを混合した。窒素雰囲気下、フェノール(13.58g)とジグリム(250ml)の溶液を10分かけてゆっくりと添加し、制御しながらガスを発生させられるようにした。続いて、パートAで得られた2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−4−アミン(35.1g)を添加し、反応混合物を90℃まで加熱した。1.25時間後、反応混合物が曇り、温度を110℃まで上げた。さらに3.75時間後、HPLCおよびTLC分析を行ったところ、反応が終了していた。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる油を酢酸エチルに溶解させ、20%水酸化カリウムで1回洗浄し、1N水酸化カリウムで1回、水で3回、ブラインで3回洗浄した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。90/10酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカでのフラッシュクロマトグラフィで残渣を精製した。精製生成物を含む画分を減圧下にて濃縮し、真空下にて70℃で一晩乾燥させた。このようにして得られる黄色の油をNMRで分析したところ、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが明らかになった。
パートC
5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン
窒素雰囲気下、2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−N−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−4−アミン(27.1g)をトルエン(300ml)に加えた溶液を、5%白金/炭素(10g)の入ったParr水素化用フラスコに加えた。水素圧207kPaで4時間後、HPLCおよびTLCでの分析によって反応が終了したと判断した。生成物の分子量と構造をそれぞれLC/MSおよびNMR分析で確認した。反応混合物を、濾紙、セライトTM、硫酸マグネシウムで濾過した。濾液を次のステップで利用した。
5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン
窒素雰囲気下、2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−N−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−4−アミン(27.1g)をトルエン(300ml)に加えた溶液を、5%白金/炭素(10g)の入ったParr水素化用フラスコに加えた。水素圧207kPaで4時間後、HPLCおよびTLCでの分析によって反応が終了したと判断した。生成物の分子量と構造をそれぞれLC/MSおよびNMR分析で確認した。反応混合物を、濾紙、セライトTM、硫酸マグネシウムで濾過した。濾液を次のステップで利用した。
パートD
2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
パートCで得られた5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン(12g)をトルエン(300ml)に加えた溶液をピリジンHCl(0.08g)およびオルト酢酸トリエチル(8.4ml)と混合した。窒素雰囲気下、反応混合物を還流状態になるまで1.5時間加熱した(99℃)。TLCおよびHPLC分析から、反応が終了していることが明らかになった。溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる黄色の油をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸カリウムで1回洗浄し、水で3回、ブラインで3回洗浄した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる黄色の油は、真空下にて70℃で一晩乾燥させた後に若干濃くなった。95/5酢酸エチル/メタノールを溶離液として用いるシリカでのカラムクロマトグラフィで生成物を精製した。この生成物を乾燥させた後、白色の固体が得られるまでジエチルエーテルで粉末化した。これを真空下にて80℃で一晩乾燥させた。乾燥させた固体をNMRで分析したところ、純な生成物であることが分かった。
2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
パートCで得られた5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン(12g)をトルエン(300ml)に加えた溶液をピリジンHCl(0.08g)およびオルト酢酸トリエチル(8.4ml)と混合した。窒素雰囲気下、反応混合物を還流状態になるまで1.5時間加熱した(99℃)。TLCおよびHPLC分析から、反応が終了していることが明らかになった。溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる黄色の油をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸カリウムで1回洗浄し、水で3回、ブラインで3回洗浄した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる黄色の油は、真空下にて70℃で一晩乾燥させた後に若干濃くなった。95/5酢酸エチル/メタノールを溶離液として用いるシリカでのカラムクロマトグラフィで生成物を精製した。この生成物を乾燥させた後、白色の固体が得られるまでジエチルエーテルで粉末化した。これを真空下にて80℃で一晩乾燥させた。乾燥させた固体をNMRで分析したところ、純な生成物であることが分かった。
パートE
2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートDで得られた窒素雰囲気下、2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4g)と酢酸アンモニウム(40g)とを密閉したチューブ内で150℃まで加熱した。46.5時間後、NMRでの分析によって開始材料は7%しか残っていないことが分かった。反応混合物を周囲温度まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、1N水酸化カリウムで3回、水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油を90/10ジエチルエーテル/トルエンで粉末化し、濾過後の固体を真空下にて45℃で乾燥させた。淡い黄色の固体を10%塩酸に溶解させ、ジクロロメタン(DCM)で3回抽出した。水性相に水酸化カリウムを添加してpHを14にし、続いてこれをDCMで3回洗浄した。混合有機層を水で1回、ブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。この油を、97/3DCM/メタノールを溶離液として用いるシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。続いて、油をジエチルエーテル/トルエンで粉末化し、このようにして得られる固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させ、m.p.108.6〜109.5℃の2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートDで得られた窒素雰囲気下、2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4g)と酢酸アンモニウム(40g)とを密閉したチューブ内で150℃まで加熱した。46.5時間後、NMRでの分析によって開始材料は7%しか残っていないことが分かった。反応混合物を周囲温度まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、1N水酸化カリウムで3回、水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油を90/10ジエチルエーテル/トルエンで粉末化し、濾過後の固体を真空下にて45℃で乾燥させた。淡い黄色の固体を10%塩酸に溶解させ、ジクロロメタン(DCM)で3回抽出した。水性相に水酸化カリウムを添加してpHを14にし、続いてこれをDCMで3回洗浄した。混合有機層を水で1回、ブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。この油を、97/3DCM/メタノールを溶離液として用いるシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。続いて、油をジエチルエーテル/トルエンで粉末化し、このようにして得られる固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させ、m.p.108.6〜109.5℃の2,6,7−トリメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
分析:C19H25N5Oについての計算値:%C、65.49;%H、7.52;%N、20.10
実測値:%C、65.69;%H、7.58;%N、20.36。
実測値:%C、65.69;%H、7.58;%N、20.36。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ8.36(dd,J=6.2 , 4.7Hz, 1H), 8.30(d,J=1.9, 1H), 7.38(dt,J= 8.1, 1.9Hz, 1H), 7.21(dd,J=7.8, 4.7Hz, 1H), 5.78(s,2H), 4.44(t,J=5.3Hz, 2H), 3.66(t,J=5.3Hz, 2H), 3.29(t,J=6.2Hz, 2H), 2.51(s,3H), 2.46(t,J=8.1Hz, 2H), 2.36(s,3H), 2.31(s,3H), 1.70(p,J=7.0Hz, 2H)。
実施例11
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例10のパートCで得られた5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン(12g)をトルエン(300ml)に加えた溶液を、淡い黄色の液体が得られるまで加圧下で濃縮した。窒素雰囲気下、この生成物を無水ピリジン(100ml)およびピリジンHCl(0.08g)と混合し、反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。エトキシアセチルクロリドを5分かけて反応混合物に滴下して加え、これによって沈殿物が形成されると同時に溶液の色が透明から淡い黄色に変化した。30分後、TLCおよびHPLCでの分析によって、反応が終了したことが明らかになった。反応混合物を窒素雰囲気下にて還流状態になるまで(100℃)17.5時間しずかに加熱した。この混合物を放置して冷却した後、減圧下にて濃縮した。油を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸カリウムで1回洗浄し、水で3回、ブラインで3回洗浄した。茶色味を帯びた赤色の有機層を、酢酸エチルを溶離液として用いてシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。このようにして得られる油をジエチルエーテルで粉末化し、白色の固体が得られるまで乾燥させた。NMRおよびLC/MSでの分析によって、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが明らかになった。
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例10のパートCで得られた5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン(12g)をトルエン(300ml)に加えた溶液を、淡い黄色の液体が得られるまで加圧下で濃縮した。窒素雰囲気下、この生成物を無水ピリジン(100ml)およびピリジンHCl(0.08g)と混合し、反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。エトキシアセチルクロリドを5分かけて反応混合物に滴下して加え、これによって沈殿物が形成されると同時に溶液の色が透明から淡い黄色に変化した。30分後、TLCおよびHPLCでの分析によって、反応が終了したことが明らかになった。反応混合物を窒素雰囲気下にて還流状態になるまで(100℃)17.5時間しずかに加熱した。この混合物を放置して冷却した後、減圧下にて濃縮した。油を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸カリウムで1回洗浄し、水で3回、ブラインで3回洗浄した。茶色味を帯びた赤色の有機層を、酢酸エチルを溶離液として用いてシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。このようにして得られる油をジエチルエーテルで粉末化し、白色の固体が得られるまで乾燥させた。NMRおよびLC/MSでの分析によって、生成物を次のステップで利用できるだけの十分な純度であることが明らかになった。
パートB
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
窒素雰囲気下、パートAで得られた2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4.6g)と酢酸アンモニウム(46g)とを密閉したチューブ内で150℃まで加熱した。65時間後、NMR分析から反応が終了していることが明らかになった。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、酢酸エチルに溶解させ、1N水酸化カリウムで3回、水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる残渣を10%塩酸に溶解させ、ジクロロメタン(DCM)で3回洗浄した。水性相に水酸化カリウムを添加してpHを14にし、続いてこれをDCMで4回洗浄した。混合有機層を水で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。この油を、98/2DCM/メタノールを溶離液として用いてシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。続いて油を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、このようにして得られる固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンをm.p.78.0〜78.5℃の白色の固体として得た。
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
窒素雰囲気下、パートAで得られた2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4.6g)と酢酸アンモニウム(46g)とを密閉したチューブ内で150℃まで加熱した。65時間後、NMR分析から反応が終了していることが明らかになった。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、酢酸エチルに溶解させ、1N水酸化カリウムで3回、水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる残渣を10%塩酸に溶解させ、ジクロロメタン(DCM)で3回洗浄した。水性相に水酸化カリウムを添加してpHを14にし、続いてこれをDCMで4回洗浄した。混合有機層を水で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。この油を、98/2DCM/メタノールを溶離液として用いてシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。続いて油を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、このようにして得られる固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリジン−3−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンをm.p.78.0〜78.5℃の白色の固体として得た。
分析:C21H29N5O2についての計算値:%C、65.77;%H、7.62;%N、18.26
実測値:%C、65.74;%H、7.83;%N、18.31。
実測値:%C、65.74;%H、7.83;%N、18.31。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ8.36(dd,J=3.1, 1.9Hz, 1H), 8.30(d,J=1.9, 1H), 7.39(dt,J= 8.1, 1.9Hz, 1H), 7.22(dd,J=7.5, 5.0Hz, 1H), 5.81(s,2H), 4.70(s,2H), 4.55(t,J=5.3Hz, 2H), 3.69(t,J=5.6Hz, 2H), 3.50(q,J=6.8Hz, 2H), 3.30(t,J=5.9Hz, 2H), 2.46(t,J=7.8Hz, 2H), 2.39(s,3H), 2.31(s,3H), 1.70(q,J=6.9Hz, 2H), 1.13(t,J=6.9Hz, 3H)。
実施例12
2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(245g、1.33mol)とオキシ塩化リン(2.2L)との混合物を85℃で一晩加熱した。オキシ塩化リン(1.75L)のバルクを減圧下にて除去し、黒色の油を得た。この油を水(2.5L)に注ぎ、混合物を氷浴中にて5℃まで冷却した。このようにして得られる黄褐色の沈殿物を濾過して単離し、ジクロロメタン(約3L)に溶解させ、濾過して黒色の固体を若干除去した。濾液を10%炭酸ナトリウムとブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、淡い黄褐色の固体272gが得られた。この固体をヘプタン(2.5mL/g)から再結晶化させたところ、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン248gが大きな琥珀色の棒として得られた。
2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(245g、1.33mol)とオキシ塩化リン(2.2L)との混合物を85℃で一晩加熱した。オキシ塩化リン(1.75L)のバルクを減圧下にて除去し、黒色の油を得た。この油を水(2.5L)に注ぎ、混合物を氷浴中にて5℃まで冷却した。このようにして得られる黄褐色の沈殿物を濾過して単離し、ジクロロメタン(約3L)に溶解させ、濾過して黒色の固体を若干除去した。濾液を10%炭酸ナトリウムとブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、淡い黄褐色の固体272gが得られた。この固体をヘプタン(2.5mL/g)から再結晶化させたところ、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン248gが大きな琥珀色の棒として得られた。
パートB
5−アミノ−1−ペンタノール(28.03g、271.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)に加えた溶液を、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(60.01g、271.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドに加えた溶液に45分の時間をかけて添加した。反応物を一晩攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミドを真空蒸留によって除去した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させ、水(4×75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。粗生成物を高温の酢酸エチル(400mL)に溶解させた。透明な溶液が得られるまでヘキサンを加えた後、混合物を放置して周囲温度まで冷ました。このようにして得られる沈殿物を濾過により単離し、冷たいヘキサンで洗浄したところ、5−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール26.87gが固体で得られた。濾液からさらに4.41gを単離した。
5−アミノ−1−ペンタノール(28.03g、271.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)に加えた溶液を、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(60.01g、271.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドに加えた溶液に45分の時間をかけて添加した。反応物を一晩攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミドを真空蒸留によって除去した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させ、水(4×75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。粗生成物を高温の酢酸エチル(400mL)に溶解させた。透明な溶液が得られるまでヘキサンを加えた後、混合物を放置して周囲温度まで冷ました。このようにして得られる沈殿物を濾過により単離し、冷たいヘキサンで洗浄したところ、5−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール26.87gが固体で得られた。濾液からさらに4.41gを単離した。
パートC
冷やした(0℃)無水テトラヒドロフラン(200mL)に水素化ナトリウム(60%、166mmolを6.63g)を添加し、混合物を15分間攪拌したままとした。フェノール(15.07g、160mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に加えた溶液を1時間かけて滴下して加えた。5−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(31.723g、110mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に加えた溶液を、反応温度を0℃に維持したまま30分の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を放置して周囲温度まで温めた後、還流状態で一晩加熱した。薄層クロマトグラフィによる分析を行ったところ、反応が50〜60%の達成度であることが分かった。さらに当量のフェノキシドを調製して周囲温度にて反応混合物に加えた。続いて、この反応混合物を還流状態で一晩加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解させ、水(2×50mL)、5%水酸化ナトリウム(2×50mL))および1N水酸化ナトリウム(2×50mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。残渣を2つに分け、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル450g、1:1ヘキサン:酢酸エチルから1:3ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製したところ、5−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール38.13gが得られた。
冷やした(0℃)無水テトラヒドロフラン(200mL)に水素化ナトリウム(60%、166mmolを6.63g)を添加し、混合物を15分間攪拌したままとした。フェノール(15.07g、160mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に加えた溶液を1時間かけて滴下して加えた。5−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(31.723g、110mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に加えた溶液を、反応温度を0℃に維持したまま30分の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を放置して周囲温度まで温めた後、還流状態で一晩加熱した。薄層クロマトグラフィによる分析を行ったところ、反応が50〜60%の達成度であることが分かった。さらに当量のフェノキシドを調製して周囲温度にて反応混合物に加えた。続いて、この反応混合物を還流状態で一晩加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解させ、水(2×50mL)、5%水酸化ナトリウム(2×50mL))および1N水酸化ナトリウム(2×50mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。残渣を2つに分け、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル450g、1:1ヘキサン:酢酸エチルから1:3ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製したところ、5−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール38.13gが得られた。
パートD
5−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(34.0g、98mmol)およびジクロロメタン(250mL)の混合物に塩化チオニル(10.72mL、147mmol)を滴下して加えた。反応混合物を還流状態で2時間加熱した後、これを氷浴中に入れて水で急冷した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を水(300mL)と混合した。固体の重炭酸ナトリウムをpHが10になるまでゆっくりと添加した後、混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)とブライン(1×100mL)とで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、N−(5−クロロペンチル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン30.96gが得られた。
5−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(34.0g、98mmol)およびジクロロメタン(250mL)の混合物に塩化チオニル(10.72mL、147mmol)を滴下して加えた。反応混合物を還流状態で2時間加熱した後、これを氷浴中に入れて水で急冷した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を水(300mL)と混合した。固体の重炭酸ナトリウムをpHが10になるまでゆっくりと添加した後、混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)とブライン(1×100mL)とで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、N−(5−クロロペンチル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン30.96gが得られた。
パートE
N−(5−クロロペンチル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン(30.86g、85mmol)をトルエン(200mL)に加えた溶液を、5%白金/炭素(25.24g)とトルエン(100mL)の混合物の入ったParr容器に入れた。この容器を水素圧(30psi、2.0×105Pa)下におき、一晩振盪したままにした。反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤の層で濾過した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、N4−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン24.97gが濃厚なオフホワイトの油として得られた。
N−(5−クロロペンチル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン(30.86g、85mmol)をトルエン(200mL)に加えた溶液を、5%白金/炭素(25.24g)とトルエン(100mL)の混合物の入ったParr容器に入れた。この容器を水素圧(30psi、2.0×105Pa)下におき、一晩振盪したままにした。反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤の層で濾過した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、N4−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン24.97gが濃厚なオフホワイトの油として得られた。
パートF
N4−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(24.97g、75mmol)を無水テトラヒドロフラン(200mL)に加えた溶液に、ピリジン塩酸塩(2g)およびオルト酢酸トリメチル(10.5mL、82mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で25時間加熱し、周囲温度まで冷ました後、減圧下にて濃縮した。残渣を高温の酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンで滴定した後、冷却した。このようにして得られる沈殿物を濾過により単離した後、これを酢酸エチル(300mL)に溶解させ、水(2×100mL)とブライン(1×100mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、1−(5−クロロペンチル)−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン21.09gが得られた。
N4−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(24.97g、75mmol)を無水テトラヒドロフラン(200mL)に加えた溶液に、ピリジン塩酸塩(2g)およびオルト酢酸トリメチル(10.5mL、82mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で25時間加熱し、周囲温度まで冷ました後、減圧下にて濃縮した。残渣を高温の酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンで滴定した後、冷却した。このようにして得られる沈殿物を濾過により単離した後、これを酢酸エチル(300mL)に溶解させ、水(2×100mL)とブライン(1×100mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、1−(5−クロロペンチル)−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン21.09gが得られた。
パートG
1−(5−クロロペンチル)−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(7.00g、19mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)に加えた溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.5g、21mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した後、水で急冷し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。抽出物を水(5×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン6.73gが得られた。
1−(5−クロロペンチル)−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(7.00g、19mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)に加えた溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.5g、21mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した後、水で急冷し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。抽出物を水(5×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン6.73gが得られた。
パートH
酢酸アンモニウム(25g)と2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.75g、7.45mmol)とを混合し、160℃で一晩加熱した。反応混合物を0℃まで冷却した後、水(50mL)で希釈した。15%水酸化ナトリウムでpHを>13に調節した後、混合物をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。この混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。残渣をクロロホルム中2%メタノールで溶出して不活性化シリカゲル(トリエチルアミン)にて精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させたところ、2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.089gがm.p.121〜122℃のオフホワイトの固体として得られた。
酢酸アンモニウム(25g)と2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.75g、7.45mmol)とを混合し、160℃で一晩加熱した。反応混合物を0℃まで冷却した後、水(50mL)で希釈した。15%水酸化ナトリウムでpHを>13に調節した後、混合物をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。この混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。残渣をクロロホルム中2%メタノールで溶出して不活性化シリカゲル(トリエチルアミン)にて精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させたところ、2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.089gがm.p.121〜122℃のオフホワイトの固体として得られた。
分析:C15H24N4Sについての計算値:%C、61.61;%H、8.27;%N、19.16;実測値:%C、61.40;%H、8.43;%N、18.92。
実施例13
2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
水素化ナトリウム(60%、23.6mmolを0.944g)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に加えた懸濁液に、ベンゼンチオール(2.42mL、23.6mmol)を滴下して加え、透明な溶液が得られるまで攪拌した。1−(5−クロロペンチル)−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(6.5g、18.2mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に加えた溶液を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、水で急冷し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。抽出物を水(5×75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン7.20gが得られた。
2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
水素化ナトリウム(60%、23.6mmolを0.944g)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に加えた懸濁液に、ベンゼンチオール(2.42mL、23.6mmol)を滴下して加え、透明な溶液が得られるまで攪拌した。1−(5−クロロペンチル)−2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(6.5g、18.2mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に加えた溶液を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、水で急冷し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。抽出物を水(5×75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン7.20gが得られた。
パートB
酢酸アンモニウム(25g)と2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.50g、5.80mmol)とを混合し、密閉したチューブ内にて2日間160℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷まし、水(100mL)で希釈した。水酸化ナトリウム(15%)を添加し、混合物をクロロホルム(2×150mL)で抽出した。この混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール−クロロホルム混液で溶出)で残渣を精製した後、メタノール/ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化し、2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンをm.p.181〜183℃のオフホワイトの粉末として得た。
酢酸アンモニウム(25g)と2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.50g、5.80mmol)とを混合し、密閉したチューブ内にて2日間160℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷まし、水(100mL)で希釈した。水酸化ナトリウム(15%)を添加し、混合物をクロロホルム(2×150mL)で抽出した。この混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール−クロロホルム混液で溶出)で残渣を精製した後、メタノール/ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化し、2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンをm.p.181〜183℃のオフホワイトの粉末として得た。
分析:C20H26N4Sについての計算値:%C、67.76;%H、7.39;%N、15.8;実測値:%C、67.41;%H、7.53;%N、15.54。
実施例14
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
窒素雰囲気下、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(27.8mL、277mmol)をテトラヒドロフラン(180mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。水酸化ナトリウム(2Nを140mL)を添加した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(60.27g、277mmol)をテトラヒドロフラン(180mL)に加えた溶液を、強く攪拌しながら1時間かけて滴下して加えた。反応物を放置して周囲温度まで温め、一晩攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下にて除去した。このようにして得られるスラリーのpHを、硫酸(1Mを150mL)を加えて約3に調節した。混合物を酢酸エチル(6×100mL)で抽出した。この混合抽出物を水(2×100mL)とブライン(1×100mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマート48.53gが無色の油として得られた。
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
窒素雰囲気下、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(27.8mL、277mmol)をテトラヒドロフラン(180mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。水酸化ナトリウム(2Nを140mL)を添加した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(60.27g、277mmol)をテトラヒドロフラン(180mL)に加えた溶液を、強く攪拌しながら1時間かけて滴下して加えた。反応物を放置して周囲温度まで温め、一晩攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下にて除去した。このようにして得られるスラリーのpHを、硫酸(1Mを150mL)を加えて約3に調節した。混合物を酢酸エチル(6×100mL)で抽出した。この混合抽出物を水(2×100mL)とブライン(1×100mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマート48.53gが無色の油として得られた。
パートB
窒素雰囲気下、tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマート(48.53g、236mmol)を無水ジクロロメタン(1L)に加えた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(49.4mL、354mmol))を添加した。メタン塩化スルホニル(20.10mL、260mmol)を10分の時間をかけて滴下して加えた。反応物を放置して周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(500mL)で急冷した。有機層を水(3×500mL)とブライン(1×500mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホネート66.9gが褐色の油として得られた。
窒素雰囲気下、tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマート(48.53g、236mmol)を無水ジクロロメタン(1L)に加えた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(49.4mL、354mmol))を添加した。メタン塩化スルホニル(20.10mL、260mmol)を10分の時間をかけて滴下して加えた。反応物を放置して周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(500mL)で急冷した。有機層を水(3×500mL)とブライン(1×500mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホネート66.9gが褐色の油として得られた。
パートC
2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホネート(66.9g、236mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)に加えた溶液に、ナトリウムアザイド(16.8g、259mmol)を添加した。反応物を90℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を放置して周囲温度まで冷まし、冷水(500mL)で希釈した後、ジエチルエーテル(4×300mL)で抽出した。この混合抽出物を水(4×100mL)とブライン(1×200mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバマート52gが得られた。
2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホネート(66.9g、236mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)に加えた溶液に、ナトリウムアザイド(16.8g、259mmol)を添加した。反応物を90℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を放置して周囲温度まで冷まし、冷水(500mL)で希釈した後、ジエチルエーテル(4×300mL)で抽出した。この混合抽出物を水(4×100mL)とブライン(1×200mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバマート52gが得られた。
パートD
tert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバマート(52g、226mmol)をメタノール(500mL)に加えた溶液を、トルエン(30mL)で湿らせておいた10%パラジウム/炭素(4g)の入ったParr容器に入れた。この混合物を水素圧(30psi;2.0×105Pa)下においた。18.5時間後、薄層クロマトグラフィでの分析を行ったところ、反応が終了していないことが分かった。触媒(0.5g)を添加し、さらに4時間水素化を継続した。反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤の層とグラスウールフィルタパッドで濾過した。イソプロパノールとメタノールとの混合物で濾過ケークをすすいだ。濾液を減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマートが得られた。
tert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバマート(52g、226mmol)をメタノール(500mL)に加えた溶液を、トルエン(30mL)で湿らせておいた10%パラジウム/炭素(4g)の入ったParr容器に入れた。この混合物を水素圧(30psi;2.0×105Pa)下においた。18.5時間後、薄層クロマトグラフィでの分析を行ったところ、反応が終了していないことが分かった。触媒(0.5g)を添加し、さらに4時間水素化を継続した。反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤の層とグラスウールフィルタパッドで濾過した。イソプロパノールとメタノールとの混合物で濾過ケークをすすいだ。濾液を減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマートが得られた。
パートE
2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(245g、1.33mol)とオキシ塩化リン(2.2L)との混合物を85℃で一晩加熱した。オキシ塩化リン(1.75L)のバルクを減圧下にて除去し、黒色の油を得た。この油を水(2.5L)に注ぎ、氷浴中にて混合物を5℃まで冷却した。このようにして得られる黄褐色の沈殿物を濾過して単離し、ジクロロメタン(約3L)に溶解させ、濾過して黒色の固体を若干除去した。濾液を10%炭酸ナトリウムとブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、淡い黄褐色の固体272gが得られた。この固体をヘプタン(2.5mL/g)から再結晶化させたところ、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン248gが大きな琥珀色の棒として得られた。
2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(245g、1.33mol)とオキシ塩化リン(2.2L)との混合物を85℃で一晩加熱した。オキシ塩化リン(1.75L)のバルクを減圧下にて除去し、黒色の油を得た。この油を水(2.5L)に注ぎ、氷浴中にて混合物を5℃まで冷却した。このようにして得られる黄褐色の沈殿物を濾過して単離し、ジクロロメタン(約3L)に溶解させ、濾過して黒色の固体を若干除去した。濾液を10%炭酸ナトリウムとブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、淡い黄褐色の固体272gが得られた。この固体をヘプタン(2.5mL/g)から再結晶化させたところ、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン248gが大きな琥珀色の棒として得られた。
パートF
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(24mL、175mmol)含有2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(25.02g、113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)に加えた溶液に、tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマート(23.1g、113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に加えた溶液を1時間かけて添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌したままにした。N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下にて除去した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させ、水(3×100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル450g、3/1ヘキサン/酢酸エチル(1.2L)、2/1ヘキサン/酢酸エチル(1.2L)、1/1ヘキサン/酢酸エチル(1L)で連続溶出)によって残渣を精製したところ、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート20.67gが得られた。
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(24mL、175mmol)含有2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(25.02g、113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)に加えた溶液に、tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマート(23.1g、113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に加えた溶液を1時間かけて添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌したままにした。N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下にて除去した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させ、水(3×100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル450g、3/1ヘキサン/酢酸エチル(1.2L)、2/1ヘキサン/酢酸エチル(1.2L)、1/1ヘキサン/酢酸エチル(1L)で連続溶出)によって残渣を精製したところ、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート20.67gが得られた。
パートG
水素化ナトリウム(60%、59.75mmolを2.39g)を無水テトラヒドロフラン(100mL)に加えた冷却(0°)懸濁液に、10分の時間をかけて少量のフェノール(5.33g、56.63mmol)を添加した。添加終了後、反応物を0°で30分間攪拌したままにした。温度を0℃に維持したまま、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(20.67g、53.16mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に加えた溶液を1時間かけて添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を還流状態になるまで加熱した。46時間および52時間の時点で、新鮮なナトリウムフェノキシド(11.3mmol)を追加で添加した。2回目の添加後、還流を2時間継続した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(3×100mL)、1N水酸化ナトリウム(2×100mL)、ブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル450g、1/1ヘキサン/酢酸エチルで溶出)で残渣を精製したところ、tert−ブチル2−{2−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート19.85gが得られた。
水素化ナトリウム(60%、59.75mmolを2.39g)を無水テトラヒドロフラン(100mL)に加えた冷却(0°)懸濁液に、10分の時間をかけて少量のフェノール(5.33g、56.63mmol)を添加した。添加終了後、反応物を0°で30分間攪拌したままにした。温度を0℃に維持したまま、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(20.67g、53.16mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に加えた溶液を1時間かけて添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を還流状態になるまで加熱した。46時間および52時間の時点で、新鮮なナトリウムフェノキシド(11.3mmol)を追加で添加した。2回目の添加後、還流を2時間継続した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(3×100mL)、1N水酸化ナトリウム(2×100mL)、ブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル450g、1/1ヘキサン/酢酸エチルで溶出)で残渣を精製したところ、tert−ブチル2−{2−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート19.85gが得られた。
パートH
tert−ブチル2−{2−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(15.34g、34.35mmol)を無水エタノール(500mL)に加えた溶液を、Parr容器内にて5%白金/炭素(12.02g)と混合し、水素圧下に一晩おいた。反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤の層で濾過した。濾液を減圧下にて濃縮した。このようにして得られる残渣を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル250g、1/1酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製したところ、tert−ブチル2−{2−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート11.21gが得られた。
tert−ブチル2−{2−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(15.34g、34.35mmol)を無水エタノール(500mL)に加えた溶液を、Parr容器内にて5%白金/炭素(12.02g)と混合し、水素圧下に一晩おいた。反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤の層で濾過した。濾液を減圧下にて濃縮した。このようにして得られる残渣を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル250g、1/1酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製したところ、tert−ブチル2−{2−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート11.21gが得られた。
パートI
オルト酢酸トリメチル(3.55mL、28.27mmol)と、tert−ブチル2−{2−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(11.21g、26.92mmol)と、ピリジン塩酸塩(1.12g)と、トルエン(120mL)とを混合し、還流状態で2.5時間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解させ、水(3×100mL)とブライン(1×100mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−[2−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチルカルバマート9.85gが得られた。
オルト酢酸トリメチル(3.55mL、28.27mmol)と、tert−ブチル2−{2−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(11.21g、26.92mmol)と、ピリジン塩酸塩(1.12g)と、トルエン(120mL)とを混合し、還流状態で2.5時間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解させ、水(3×100mL)とブライン(1×100mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−[2−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチルカルバマート9.85gが得られた。
パートJ
酢酸アンモニウム(100g)とtert−ブチル2−[2−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチルカルバマート(9.85g)との混合物を160℃で18.5時間加熱した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、15%水酸化ナトリウム(160mL)で塩基性(pH13)にし、塩化ナトリウムで飽和させた後、クロロホルム(9×100mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。高速液体クロマトグラフィおよびNMRによって分析したところ、残渣にN−{2−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ(phenxoy)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アセトアミドが約13%含まれていることが分かった。残渣を圧力容器内にて酢酸アンモニウム(71g)と混合し、160℃で20時間加熱した。上述したように反応は徐々に進んだ。残留している酢酸アンモニウムを昇華(35℃で高真空)によって除去したところ、N−{2−[4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アセトアミド7.36gが得られた。
酢酸アンモニウム(100g)とtert−ブチル2−[2−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチルカルバマート(9.85g)との混合物を160℃で18.5時間加熱した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、15%水酸化ナトリウム(160mL)で塩基性(pH13)にし、塩化ナトリウムで飽和させた後、クロロホルム(9×100mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。高速液体クロマトグラフィおよびNMRによって分析したところ、残渣にN−{2−[2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ(phenxoy)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アセトアミドが約13%含まれていることが分かった。残渣を圧力容器内にて酢酸アンモニウム(71g)と混合し、160℃で20時間加熱した。上述したように反応は徐々に進んだ。残留している酢酸アンモニウムを昇華(35℃で高真空)によって除去したところ、N−{2−[4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アセトアミド7.36gが得られた。
パートK
N−{2−[4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アセトアミド(7.36g)と、濃塩酸(45mL)と、無水エタノール(100mL)とを混合し、90℃で加熱した。26.5時間後、濃塩酸(2mL)を追加で添加した。29時間後に反応が停止したので、減圧下にて濃縮した。余分な塩酸を除去するために、残渣をエタノール(100mL)で2回希釈し、減圧下にて濃縮した。この残渣を水(100mL)に溶解させ、クロロホルム(3×50mL)で洗浄した。水性相を15%水酸化ナトリウムでpH≧12になるように調節し、固体の塩化ナトリウムで飽和させた後、クロロホルム(9×100mL)で抽出した。この混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル100g、4%メタノール−1%トリエチルアミン含有クロロホルム混液で溶出)で残渣を精製したところ、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン4.18gがm.p.130〜133℃の白色の粉末として得られた。
N−{2−[4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アセトアミド(7.36g)と、濃塩酸(45mL)と、無水エタノール(100mL)とを混合し、90℃で加熱した。26.5時間後、濃塩酸(2mL)を追加で添加した。29時間後に反応が停止したので、減圧下にて濃縮した。余分な塩酸を除去するために、残渣をエタノール(100mL)で2回希釈し、減圧下にて濃縮した。この残渣を水(100mL)に溶解させ、クロロホルム(3×50mL)で洗浄した。水性相を15%水酸化ナトリウムでpH≧12になるように調節し、固体の塩化ナトリウムで飽和させた後、クロロホルム(9×100mL)で抽出した。この混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル100g、4%メタノール−1%トリエチルアミン含有クロロホルム混液で溶出)で残渣を精製したところ、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン4.18gがm.p.130〜133℃の白色の粉末として得られた。
分析:C13H21N5O・0.03HClについての計算値:%C、59.05;%H、8.01;%N、26.48;実測値:%C、58.70;%H、7.99;%N、26.37。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.79(s,2H), 4.43(t,J=5.6Hz, 2H), 3.75(t,J=5.3Hz, 2H), 3.38(t,J=5.3Hz, 2H), 2.78(t,J=5.3Hz, 2H), 2.59(s,3H), 2.43(d,J=6.9Hz, 6H), 1.07(bs,2H);
MS(CI) m/e 264(M+H)。
MS(CI) m/e 264(M+H)。
実施例15
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド
窒素雰囲気下、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.757g)をクロロホルム(11mL)およびトリエチルアミン(520μL)に加えた溶液に、4−モルホリンカルボニルクロリド(370μL)を添加した。反応混合物を周囲温度で約3時間攪拌した後、クロロホルム(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させ、真空オーブン内にて60℃で24時間乾燥させたところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド0.7014gがm.p.205〜207℃の白色の粉末として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド
分析:C18H28N6O3・0.05HClについての計算値:%C、57.15;%H、7.47;%N、22.22;実測値:%C、56.75;%H、7.47;%N、21.98。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.80(s,2H), 4.45(t,J=5.3Hz, 2H), 4.30(s,1H), 3.75(t,J=4.9Hz, 2H), 3.62(t,J=4.9Hz, 4H), 3.44(t,J=4.7Hz, 2H), 3.34(m,2H), 3.09(t,J=4.7Hz, 4H), 2.57(s,3H), 2.43(d,J=3.1Hz, 6H);
MS(CI) m/e 377(M+H)。
MS(CI) m/e 377(M+H)。
実施例16
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−2−メチルプロパンアミド
窒素雰囲気下、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.757g、2.875mmol)をクロロホルム(11mL)およびトリエチルアミン(520μL、3.78mmol)に加えた溶液に、塩化イソブチリル(330μL、3.15mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で約3時間攪拌した後、クロロホルム(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル10g、2%メタノール−0.5%トリエチルアミン含有クロロホルム混液で溶出)で残渣を精製したところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−2−メチルプロパンアミド0.3486gがm.p.179.5〜182℃の固体として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−2−メチルプロパンアミド
分析:C17H27N5O2・0.06HClについての計算値:%C、60.84;%H、8.13;%N、20.87;実測値:%C、60.67;%H、7.89;%N、20.57。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ5.23(bs,1H), 4.93(bs,2H), 4.44(t,J=5.3Hz, 2H), 3.74(t,J=5.6Hz, 2H), 3.42(t,J=5.3Hz, 2H), 3.32(m,2H), 2.58(s,3H), 2.44(d,J=8.1Hz, 6H), 2.15(quintet,J=6.7Hz, 1H), 1.04(d,J=6.8Hz, 6H);
MS(CI) m/e 334(M+H)。
MS(CI) m/e 334(M+H)。
以下の例では、分取用高速液体クロマトグラフィ(方法A)またはフラッシュクロマトグラフィ(方法B)のいずれかによって化合物を精製した。
方法Aでは、ウォーターズフラクションリンクス(Waters Fraction Lynx)自動化精製システムを用いる分取用高速液体クロマトグラフィで化合物を精製した。プレップHPLC画分をマイクロマス(Micromass) LC−TOFMSで分析し、適当な画分同士を混合し、遠心式に蒸発させて所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。カラム:フェノメネックスルナ(Phenomenex Luna) C18(2)、21.2×50mm、粒度10ミクロン、孔100Å;流量:25mL/分;5〜95%Bから12分以内に非線形勾配溶出後、95%Bに2分間保持(ここで、Aは0.05%トリフルオロ酢酸/水、Bは0.05%トリフルオロ酢酸(actic acid)/アセトニトリルである);質量選択トリガリング(mass−selective triggering)により画分回収。
方法Bでは、グラジエントポンプシステム、254nmのUV検出器、画分回収器(ISCO コンビフラッシュ(CombiFlash) Sg100cシステム)に取りつけた4gのシリカゲルカートリッジ(レディセップ(RediSep)、ISCO、メッシュ230〜400、直径6.25cm×1.27cm)を用いるフラッシュクロマトグラフィで化合物を精製した。カラムをジクロロメタンで平衡化し、反応混合物をカラムに注入した。100%ジクロロメタンを12秒、10%メタノール/ジクロロメタンまで1分の線形勾配、10%メタノール/ジクロロメタンで保持という勾配プログラムで混合物を30mL/分で溶出し、所望の化合物を溶出した。薄層クロマトグラフィで画分を調べ、所望の化合物を含む画分をプールして蒸発させた。反応混合物が懸濁液の場合は、混合物を約125mgのトリス−(アミノエチル)アミンポリスチレン(Argonaut PS−Trisamine、3.85meq/g)で処理し、数分間振盪した後、濾過した上でカラムに注入した。
実施例17〜32
以下の表に示す化合物を次のような方法で調製した。1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)をクロロホルム(5mL)に加えた溶液の入った試験管に、適当な酸クロリド(1.1eq.)を加えた。この試験管にキャップをし、ボルテックスした後、周囲温度で一晩(約18時間)振盪器に入れておいた。真空遠心処理によって溶媒を除去した。遊離塩基(方法Aで精製した化合物についてはトリフルオロ酢酸塩として単離した)の構造、観察された正確な質量、その特定の化合物に用いた精製方法を以下の表に示す。
以下の表に示す化合物を次のような方法で調製した。1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)をクロロホルム(5mL)に加えた溶液の入った試験管に、適当な酸クロリド(1.1eq.)を加えた。この試験管にキャップをし、ボルテックスした後、周囲温度で一晩(約18時間)振盪器に入れておいた。真空遠心処理によって溶媒を除去した。遊離塩基(方法Aで精製した化合物についてはトリフルオロ酢酸塩として単離した)の構造、観察された正確な質量、その特定の化合物に用いた精製方法を以下の表に示す。
実施例33
(1R*,2R*)−N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
実施例17〜32の方法を用いて、trans−2−フェニルシクロプロピルカルボニルクロリドを1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させ、所望の化合物を得た。この生成物を方法Bで精製した。観察された正確な質量は408.2392であった。
(1R*,2R*)−N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
実施例34〜50
以下の表に示す化合物を次のような方法で調製した。1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)をクロロホルム(5mL)に加えた溶液の入った試験管に、適当な塩化スルホニル(1.1eq.)を加えた。試験管にキャップをし、ボルテックスした後、周囲温度で一晩(約18時間)振盪器に入れておいた。真空遠心処理によって溶媒を除去した。遊離塩基(方法Aで精製した化合物についてはトリフルオロ酢酸塩として単離した)の構造、観察された正確な質量、その特定の化合物に用いた精製方法を以下の表に示す。
以下の表に示す化合物を次のような方法で調製した。1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)をクロロホルム(5mL)に加えた溶液の入った試験管に、適当な塩化スルホニル(1.1eq.)を加えた。試験管にキャップをし、ボルテックスした後、周囲温度で一晩(約18時間)振盪器に入れておいた。真空遠心処理によって溶媒を除去した。遊離塩基(方法Aで精製した化合物についてはトリフルオロ酢酸塩として単離した)の構造、観察された正確な質量、その特定の化合物に用いた精製方法を以下の表に示す。
実施例51
N’−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N,N−ジメチルスルファミド
実施例34〜50の方法を用いて、塩化ジメチルスルファモイルを1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させ、所望の化合物を得た。方法Aで生成物を精製した。観察された正確な質量は371.1861であった。
N’−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N,N−ジメチルスルファミド
実施例52
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−エトキシ]−エチル}−C−(7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)メタンスルホンアミド
実施例34〜50の方法を用いて、D−(+)−10−カンフルスルホニルクロリドを1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させ、所望の化合物を得た。方法Aで生成物を精製した。観察された正確な質量は478.2455であった。
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−エトキシ]−エチル}−C−(7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル)メタンスルホンアミド
実施例53
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ジアゼニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例34〜50の方法を用いて、4−ジメチルアミノアゾベンゼン−4’−塩化スルホニルを1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させ、所望の化合物を得た。方法Aで生成物を精製した。観察された正確な質量は551.2551であった。
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ジアゼニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例54〜68
以下の表に示す化合物を次のような方法で調製した。1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)をクロロホルム(5mL)に加えた溶液の入った試験管に、適当なイソシアナート(1.1eq.)を加えた。試験管にキャップをし、ボルテックスした後、周囲温度で一晩(約18時間)振盪器に入れておいた。真空遠心処理によって溶媒を除去した。遊離塩基(方法Aで精製した化合物についてはトリフルオロ酢酸塩として単離した)の構造、観察された正確な質量、その特定の化合物に用いた精製方法を以下の表に示す。
以下の表に示す化合物を次のような方法で調製した。1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)をクロロホルム(5mL)に加えた溶液の入った試験管に、適当なイソシアナート(1.1eq.)を加えた。試験管にキャップをし、ボルテックスした後、周囲温度で一晩(約18時間)振盪器に入れておいた。真空遠心処理によって溶媒を除去した。遊離塩基(方法Aで精製した化合物についてはトリフルオロ酢酸塩として単離した)の構造、観察された正確な質量、その特定の化合物に用いた精製方法を以下の表に示す。
実施例69
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド
実施例54〜68の方法を用いて、4−モルホリンカルボニルクロリドを1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させ、所望の化合物を得た。方法Aで生成物を精製した。観察された正確な質量は377.2295であった。
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド
実施例70
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−[(1R*,2S*)−2−フェニルシクロプロピル]尿素
実施例54〜68の方法を用いて、trans−2−フェニルシクロプロピルイソシアナートを1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させ、所望の化合物を得た。方法Aで生成物を精製した。観察された正確な質量は423.2508であった。
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−[(1R*,2S*)−2−フェニルシクロプロピル]尿素
実施例71
N’−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N−メチル−N−フェニル尿素
実施例54〜68の方法を用いて、N−メチル−N−フェニル塩化カルバモイルを1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させ、所望の化合物を得た。方法Aで生成物を精製した。観察された正確な質量は397.2343であった。
N’−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N−メチル−N−フェニル尿素
実施例72〜76
以下の表に示す化合物を次のような方法で調製した。1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)をクロロホルム(5mL)に加えた溶液の入った試験管に、適当なイソチオシアナート(1.1eq.)を加えた。試験管にキャップをし、ボルテックスした後、周囲温度で一晩(約18時間)振盪器に入れておいた。真空遠心処理によって溶媒を除去した。遊離塩基(方法Aで精製した化合物についてはトリフルオロ酢酸塩として単離した)の構造、観察された正確な質量、その特定の化合物に用いた精製方法を以下の表に示す。
以下の表に示す化合物を次のような方法で調製した。1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)をクロロホルム(5mL)に加えた溶液の入った試験管に、適当なイソチオシアナート(1.1eq.)を加えた。試験管にキャップをし、ボルテックスした後、周囲温度で一晩(約18時間)振盪器に入れておいた。真空遠心処理によって溶媒を除去した。遊離塩基(方法Aで精製した化合物についてはトリフルオロ酢酸塩として単離した)の構造、観察された正確な質量、その特定の化合物に用いた精製方法を以下の表に示す。
実施例77
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
窒素雰囲気下、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(757mg、2.875mmol)と、トリエチルアミン(520μL)と、クロロホルム(11mL)との溶液に、メタンスルホン酸無水物(550mg)を添加した。反応混合物を周囲温度で約3時間攪拌したままにした。反応混合物をクロロホルム(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下にて濃縮し、粗生成物を淡黄色の油として得た。この油をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル10g、2%メタノール−0.5%トリエチルアミン含有クロロホルム混液で溶出)で精製した。生成物を含む画分同士を混合し、減圧下にて濃縮した。残渣を上述した方法Aで精製したところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド0.2753gが得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
実施例78
1−[5−(メタンスルホニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
純度約75%の混合物(mCPBA)として入手可能な3−クロロパーオキシ安息香酸(2.727g、15.80mmol)を、実施例12で説明した2,6,7−トリメチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.442g、4.938mmol)をジクロロメタン(60mL)に加えた溶液にゆっくりと添加し、反応物を3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解させた。溶液を10%水酸化ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。この生成物を、まずはジクロロメタン、ヘキサン、エタノールの混合物から再結晶化し、次にメタノール、酢酸エチル、ヘキサンの混合物から再結晶化したところ、1−[5−(メタンスルホニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.738gがm.p.199〜200℃の固体として得られた。分析:C15H24N4O2Sについての計算値:%C、55.53;%H、7.45;%N、17.27;%S 9.88。実測値:%C、55.17;%H、7.67;%N、16.99;%S 9.75。
1−[5−(メタンスルホニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例79
1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
以下の点を変更したこと以外は実施例78で説明したようにして、反応を実施した。実施例13で説明した2,6,7−トリメチル−1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.32g、3.72mmol)をジクロロメタン(100mL)加えた溶液に、mCPBA(2.01g、11.65mmol)を添加した。粗生成物(1.45g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(99:1ジクロロメタン:メタノールおよび95:5ジクロロメタン:メタノールで連続溶出)によって精製したところ、1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.245gがm.p.166〜167℃の固体として得られた。分析:C20H26N4O2Sについての計算値:%C、62.15;%H、6.78;%N、14.05;%S 8.30。実測値:%C、61.83;%H、6.69;%N、14.39;%S、7.98。
1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例80
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
エタノールアミン(61.0g、1.00mol)をテトラヒドロフラン(500mL)に加えた溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2Mを510mL)を添加した。水浴を使って反応の温度を25℃に維持した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(218g、1.00mol)をテトラヒドロフラン(500mL)に加えた溶液を1時間かけて強く攪拌しながら滴下して加えたところ、白色の沈殿物が形成された。この反応物を17時間攪拌し、テトラヒドロフランを減圧下にて除去した。このようにして得られるスラリーのpHを、硫酸(1Mを550mL)を加えて約2に調節し、このようにして得られる透明な溶液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。混合抽出物を水で3回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマート142.2gが無色の油として得られた。
1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
エタノールアミン(61.0g、1.00mol)をテトラヒドロフラン(500mL)に加えた溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2Mを510mL)を添加した。水浴を使って反応の温度を25℃に維持した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(218g、1.00mol)をテトラヒドロフラン(500mL)に加えた溶液を1時間かけて強く攪拌しながら滴下して加えたところ、白色の沈殿物が形成された。この反応物を17時間攪拌し、テトラヒドロフランを減圧下にて除去した。このようにして得られるスラリーのpHを、硫酸(1Mを550mL)を加えて約2に調節し、このようにして得られる透明な溶液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。混合抽出物を水で3回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマート142.2gが無色の油として得られた。
パートB
tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマート(40.0g、248mmol)と、ジクロロメタン(600mL)と、50%水酸化ナトリウム水溶液(400mL)との混合物に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(4.61g、24.8mmol)を添加した。続いて、臭化ベンジル(29.5mL、248mmol)を加え、反応物を3時間攪拌した。氷水(1L)を加え、この水溶液をクロロホルム(5×)で抽出した。混合有機溶液を水(2×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。濃縮時、白色の沈殿物が形成され、有機溶液を水(3×100mL)で再度洗浄した。この混合洗液をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。混合有機溶液の方はブライン(3×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(ベンジルオキシ)エチルカルバマート59.1gが無色の油として得られた。
tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマート(40.0g、248mmol)と、ジクロロメタン(600mL)と、50%水酸化ナトリウム水溶液(400mL)との混合物に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(4.61g、24.8mmol)を添加した。続いて、臭化ベンジル(29.5mL、248mmol)を加え、反応物を3時間攪拌した。氷水(1L)を加え、この水溶液をクロロホルム(5×)で抽出した。混合有機溶液を水(2×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。濃縮時、白色の沈殿物が形成され、有機溶液を水(3×100mL)で再度洗浄した。この混合洗液をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。混合有機溶液の方はブライン(3×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(ベンジルオキシ)エチルカルバマート59.1gが無色の油として得られた。
パートC
7%塩酸をエタノール(約1.6Mを245g)に加えた溶液をtert−ブチル2−(ベンジルオキシ)エチルカルバマート(59.1g、235mmol)に添加し、この溶液を室温にて17時間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去したところ、白色の固体52.1gが得られ、これを酢酸エチル(650mL)および少量のメタノールから再結晶化させた。これらの結晶を濾過により単離し、78℃、39.9Paで3日間乾燥させたところ、2−(ベンジルオキシ)エチルアミン塩酸塩32.2gが白色の固体として得られた。
7%塩酸をエタノール(約1.6Mを245g)に加えた溶液をtert−ブチル2−(ベンジルオキシ)エチルカルバマート(59.1g、235mmol)に添加し、この溶液を室温にて17時間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去したところ、白色の固体52.1gが得られ、これを酢酸エチル(650mL)および少量のメタノールから再結晶化させた。これらの結晶を濾過により単離し、78℃、39.9Paで3日間乾燥させたところ、2−(ベンジルオキシ)エチルアミン塩酸塩32.2gが白色の固体として得られた。
パートD
窒素雰囲気下、2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジンの代わりに2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−ニトロピリジンを用いて実施例1のパートAに示す一般法で調製した2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(12.0g、58.0mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(200mL)に加えたの溶液に、トリエチルアミン(40.4mL、290mmol)を添加した。このようにして得られる暗褐色の溶液に、2−(ベンジルオキシ)エチルアミン塩酸塩(11.97g、63.76mmol)を添加し、混合物を室温にて23時間攪拌した。続いて、この揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水および酢酸エチルと混合した。有機層を、水(3×200mL)、重炭酸ナトリウム水溶液(2×200mL)、ブライン(3×250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して褐色の油を得た。粗生成物(18.1g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(700g、80:20ヘキサン:酢酸エチルで溶出)によって精製して油を得、これを80:20ヘキサン:酢酸エチルで粉末化した。このようにして得られる結晶を濾過によって単離し、乾燥させたところ、[2−(ベンジルオキシ)エチル]−(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミン4.7gが黄色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジンの代わりに2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−ニトロピリジンを用いて実施例1のパートAに示す一般法で調製した2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(12.0g、58.0mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(200mL)に加えたの溶液に、トリエチルアミン(40.4mL、290mmol)を添加した。このようにして得られる暗褐色の溶液に、2−(ベンジルオキシ)エチルアミン塩酸塩(11.97g、63.76mmol)を添加し、混合物を室温にて23時間攪拌した。続いて、この揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水および酢酸エチルと混合した。有機層を、水(3×200mL)、重炭酸ナトリウム水溶液(2×200mL)、ブライン(3×250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して褐色の油を得た。粗生成物(18.1g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(700g、80:20ヘキサン:酢酸エチルで溶出)によって精製して油を得、これを80:20ヘキサン:酢酸エチルで粉末化した。このようにして得られる結晶を濾過によって単離し、乾燥させたところ、[2−(ベンジルオキシ)エチル]−(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミン4.7gが黄色の固体として得られた。
パートE
窒素雰囲気下、鉱油中60%分散液として入手可能な水素化ナトリウム(0.548g、13.7mmol)にジグリム(20mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。フェノール(1.35g、14.4mmol)をジグリム(20mL)に加えた溶液を添加し、添加フラスコを追加のジグリム(2×5mL)ですすぎ、これを反応フラスコに加えた。反応物は均質になり、これを30分間攪拌した。固体の[2−(ベンジルオキシ)エチル]−(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミン(4.2g、13mmol)を添加し、このようにして得られる暗色の溶液を60℃で90分間加熱した。反応物を放置して冷却した後、水(500mL)にゆっくりと注ぎ、90分間高速に攪拌した。黄色の固体が形成されたため、これを濾過により単離し、酢酸エチルに溶解させた。続いて、この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して黄色の油を得た。この油は3日間で結晶化した。この生成物をヘキサンで粉末化し、このようにして得られる固体を濾過により単離し、高真空下で55℃にて2時間乾燥させたところ、[2−(ベンジルオキシ)エチル]−(6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシ−ピリジン−4−イル)アミン4.44gが黄色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、鉱油中60%分散液として入手可能な水素化ナトリウム(0.548g、13.7mmol)にジグリム(20mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。フェノール(1.35g、14.4mmol)をジグリム(20mL)に加えた溶液を添加し、添加フラスコを追加のジグリム(2×5mL)ですすぎ、これを反応フラスコに加えた。反応物は均質になり、これを30分間攪拌した。固体の[2−(ベンジルオキシ)エチル]−(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミン(4.2g、13mmol)を添加し、このようにして得られる暗色の溶液を60℃で90分間加熱した。反応物を放置して冷却した後、水(500mL)にゆっくりと注ぎ、90分間高速に攪拌した。黄色の固体が形成されたため、これを濾過により単離し、酢酸エチルに溶解させた。続いて、この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して黄色の油を得た。この油は3日間で結晶化した。この生成物をヘキサンで粉末化し、このようにして得られる固体を濾過により単離し、高真空下で55℃にて2時間乾燥させたところ、[2−(ベンジルオキシ)エチル]−(6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシ−ピリジン−4−イル)アミン4.44gが黄色の固体として得られた。
パートF
窒素パージ下にて、5%白金/炭素(1.0g)およびトルエン(20mL)をParr容器に入れた。続いて、[2−(ベンジルオキシ)エチル](6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシ−ピリジン−4−イル)アミン(4.91g、12.9mmol)および追加のトルエン(40mL)を加えた。この容器を水素圧(49psi、3.3×105Pa)下に3時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、N4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン4.9gが乳状の油として得られた。この油は少量のトルエンが混入していた。
窒素パージ下にて、5%白金/炭素(1.0g)およびトルエン(20mL)をParr容器に入れた。続いて、[2−(ベンジルオキシ)エチル](6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシ−ピリジン−4−イル)アミン(4.91g、12.9mmol)および追加のトルエン(40mL)を加えた。この容器を水素圧(49psi、3.3×105Pa)下に3時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、N4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン4.9gが乳状の油として得られた。この油は少量のトルエンが混入していた。
パートG
窒素雰囲気下、N4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(3.80g、10.9mmol)と、無水ジクロロメタン(75mL)と、無水トリエチルアミン(1.8mL、13mmol)との溶液を5℃まで冷却した。続いて、エトキシアセチルクロリド(1.40g、11.4mmol)を30秒の時間をかけて添加し、反応物を20分間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(3×)で洗浄し、混合水性洗液をクロロホルム(3×)で抽出した。混合有機溶液については硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して白色の粉末を得た。この粉末を真空下にて室温で3日間乾燥させたところ、N−{4−[2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル}−2−エトキシアセトアミド4.01gが白色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、N4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(3.80g、10.9mmol)と、無水ジクロロメタン(75mL)と、無水トリエチルアミン(1.8mL、13mmol)との溶液を5℃まで冷却した。続いて、エトキシアセチルクロリド(1.40g、11.4mmol)を30秒の時間をかけて添加し、反応物を20分間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(3×)で洗浄し、混合水性洗液をクロロホルム(3×)で抽出した。混合有機溶液については硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して白色の粉末を得た。この粉末を真空下にて室温で3日間乾燥させたところ、N−{4−[2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル}−2−エトキシアセトアミド4.01gが白色の固体として得られた。
パートH
窒素雰囲気下、N−{4−[2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル}−2−エトキシアセトアミド(3.98g、9.13mmol)およびピリジン塩酸塩(4.0g、35mmol)を無水ピリジン(30mL)に加えた溶液を、還流状態で加熱した。22時間後、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)での分析を行ったところ開始材料が存在することが分かったため、追加でピリジン塩酸塩(0.05g、0.4mmol)を加えた。さらに1時間後、再度HPLCでの分析を行ったところ開始材料が存在したため、追加でピリジン塩酸塩(0.05g、0.4mmol)を加えた。この反応物を還流状態でさらに4日間加熱した後、放置して室温まで冷却した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、褐色の油3.7gが得られた。この油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(95:5ジクロロメタン:酢酸エチルで溶出)で精製したところ、1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.5gが黄色の油として得られた。
窒素雰囲気下、N−{4−[2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル}−2−エトキシアセトアミド(3.98g、9.13mmol)およびピリジン塩酸塩(4.0g、35mmol)を無水ピリジン(30mL)に加えた溶液を、還流状態で加熱した。22時間後、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)での分析を行ったところ開始材料が存在することが分かったため、追加でピリジン塩酸塩(0.05g、0.4mmol)を加えた。さらに1時間後、再度HPLCでの分析を行ったところ開始材料が存在したため、追加でピリジン塩酸塩(0.05g、0.4mmol)を加えた。この反応物を還流状態でさらに4日間加熱した後、放置して室温まで冷却した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、褐色の油3.7gが得られた。この油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(95:5ジクロロメタン:酢酸エチルで溶出)で精製したところ、1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.5gが黄色の油として得られた。
パートI
酢酸アンモニウム(25g、0.32mol)および1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.5g、6.0mmol)を密閉したチューブ内にて150℃で22時間加熱した。このようにして得られる溶液に20%水酸化ナトリウムを加えてpHを14に調節し、水(50mL)を添加した。この混合物を数時間攪拌して黄色の沈殿物を得、これを濾過により単離した。この沈殿物(1.75g)をヘキサン:酢酸エチル(29mL/g)の50:50混合物から再結晶化させ、結晶を濾過により単離し、真空下にて60℃で23時間乾燥させたところ、1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.05gがmp.127〜128℃の小さな白色の結晶として得られた。
酢酸アンモニウム(25g、0.32mol)および1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.5g、6.0mmol)を密閉したチューブ内にて150℃で22時間加熱した。このようにして得られる溶液に20%水酸化ナトリウムを加えてpHを14に調節し、水(50mL)を添加した。この混合物を数時間攪拌して黄色の沈殿物を得、これを濾過により単離した。この沈殿物(1.75g)をヘキサン:酢酸エチル(29mL/g)の50:50混合物から再結晶化させ、結晶を濾過により単離し、真空下にて60℃で23時間乾燥させたところ、1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.05gがmp.127〜128℃の小さな白色の結晶として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ7.24〜7.31(m,3H), 7.15〜7.19(m,2H), 6.61(s,1H), 6.05(s,2H), 4.67(s,2H), 4.44(s,2H), 4.35(t,J=5.6Hz, 2H), 3.73(t,J=5.3Hz, 2H), 3.46(q,J=6.9Hz, 2H), 2.29(s,3H), 1.09(t,J=7.2Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 341(M+H)+;
C19H24N4O2についての分析計算値:C,67.04;H,7.11;N,16.46;実測値:C,67.17;H,7.13;N,16.49。
MS (APCI) m/z 341(M+H)+;
C19H24N4O2についての分析計算値:C,67.04;H,7.11;N,16.46;実測値:C,67.17;H,7.13;N,16.49。
実施例81
2−(エトキシメチル)−6−メチル−1−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマートの調製については実施例80のパートAで説明してある。tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマート(156.4g、970.0mmol)をジクロロメタン(2.4L)に加えた溶液に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(18g、97mmol)および50%水酸化ナトリウム水溶液(1.5L)を添加し、混合物を高速に攪拌した。続いて、80%トルエン溶液として入手可能な臭化プロパルギル(109mL、979mmol)を添加し、反応物を3時間攪拌した。層を分離し、水性相を氷浴中で約0℃まで冷却した。水(1.2L)をゆっくりと添加し、水溶液をクロロホルム(2×300mL)で抽出した。混合有機溶液を水(3×500mL)とブライン(2×500mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート173gがオレンジ色の油として得られ、これを精製せずに使用した。
2−(エトキシメチル)−6−メチル−1−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマートの調製については実施例80のパートAで説明してある。tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマート(156.4g、970.0mmol)をジクロロメタン(2.4L)に加えた溶液に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(18g、97mmol)および50%水酸化ナトリウム水溶液(1.5L)を添加し、混合物を高速に攪拌した。続いて、80%トルエン溶液として入手可能な臭化プロパルギル(109mL、979mmol)を添加し、反応物を3時間攪拌した。層を分離し、水性相を氷浴中で約0℃まで冷却した。水(1.2L)をゆっくりと添加し、水溶液をクロロホルム(2×300mL)で抽出した。混合有機溶液を水(3×500mL)とブライン(2×500mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート173gがオレンジ色の油として得られ、これを精製せずに使用した。
パートB
窒素雰囲気下、tert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(26.0g、125mmol)を無水DMF(400mL)に加えた溶液に、無水トリエチルアミン(45.5mL、326mmol)および3−ブロモピリジン(12.9mL、138mmol)を添加し、反応物を80℃で加熱した。続いて、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.76g、2.51mmol)およびヨウ化銅(I)(0.96g、5.02mmol)を添加し、反応物を80℃で1時間加熱した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残留した黒色の油を酢酸エチル(500mL)に溶解させた。この溶液を希重炭酸ナトリウム水溶液(1×200mL)とブライン(2×100mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して暗褐色の油を得た。この油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(350g、50:50酢酸エチル:ヘキサンで溶出)で精製し、このようにして得られる暗色の油を高温のメタノール(200mL)に溶解させ、活性炭10gで処理した。この混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を追加の活性炭(10g)で処理し、同じようにして濾過したところ、tert−ブチル{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポ−2−イニルオキシ]エチル}カルバメート25.4gが明るい琥珀色の油として得られた。
窒素雰囲気下、tert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(26.0g、125mmol)を無水DMF(400mL)に加えた溶液に、無水トリエチルアミン(45.5mL、326mmol)および3−ブロモピリジン(12.9mL、138mmol)を添加し、反応物を80℃で加熱した。続いて、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.76g、2.51mmol)およびヨウ化銅(I)(0.96g、5.02mmol)を添加し、反応物を80℃で1時間加熱した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残留した黒色の油を酢酸エチル(500mL)に溶解させた。この溶液を希重炭酸ナトリウム水溶液(1×200mL)とブライン(2×100mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して暗褐色の油を得た。この油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(350g、50:50酢酸エチル:ヘキサンで溶出)で精製し、このようにして得られる暗色の油を高温のメタノール(200mL)に溶解させ、活性炭10gで処理した。この混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を追加の活性炭(10g)で処理し、同じようにして濾過したところ、tert−ブチル{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポ−2−イニルオキシ]エチル}カルバメート25.4gが明るい琥珀色の油として得られた。
パートC
窒素パージ下にて、10%パラジウム/炭素(5.0g)および2−プロパノール(20mL)を圧力容器に入れた。続いて、tert−ブチル{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポ−2−イニルオキシ]エチル}カルバメート(22.7g、82.1mmol)をメタノール(200mL)に加えた溶液を添加した。この容器を窒素で3回パージした後、水素圧(50psi、3.4×105Pa)下に5時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}カルバメート21.3gが褐色の油として得られた。
窒素パージ下にて、10%パラジウム/炭素(5.0g)および2−プロパノール(20mL)を圧力容器に入れた。続いて、tert−ブチル{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポ−2−イニルオキシ]エチル}カルバメート(22.7g、82.1mmol)をメタノール(200mL)に加えた溶液を添加した。この容器を窒素で3回パージした後、水素圧(50psi、3.4×105Pa)下に5時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}カルバメート21.3gが褐色の油として得られた。
パートD
tert−ブチル{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポ−2−イニルオキシ]エチル}カルバメート(21.3g、76.0mmol)をメタノール(50mL)に加えた溶液を6℃まで冷却した。4M塩酸をジオキサン(114mL、456mmol)に加えた溶液を10分の時間をかけて添加し、反応物を6時間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水(200mL)に溶解させた。この溶液をジクロロメタン(2×100mL)で洗浄した後、20%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加えてpH14に調節した。続いて、この塩基性溶液をクロロホルム(5×100mL)で抽出した。混合抽出物をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、暗色の油(8.5g)を得た。続いて、連続抽出装置を用いて塩基性溶液をクロロホルムで6時間抽出した。抽出物を減圧下にて濃縮し、黄色の油(1g)を得た。この油同士を混合し、蒸留(2.1×102Paで108〜110℃)により精製したところ、2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチルアミン7.74gが淡い黄色の油として得られた。
tert−ブチル{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポ−2−イニルオキシ]エチル}カルバメート(21.3g、76.0mmol)をメタノール(50mL)に加えた溶液を6℃まで冷却した。4M塩酸をジオキサン(114mL、456mmol)に加えた溶液を10分の時間をかけて添加し、反応物を6時間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水(200mL)に溶解させた。この溶液をジクロロメタン(2×100mL)で洗浄した後、20%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加えてpH14に調節した。続いて、この塩基性溶液をクロロホルム(5×100mL)で抽出した。混合抽出物をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、暗色の油(8.5g)を得た。続いて、連続抽出装置を用いて塩基性溶液をクロロホルムで6時間抽出した。抽出物を減圧下にて濃縮し、黄色の油(1g)を得た。この油同士を混合し、蒸留(2.1×102Paで108〜110℃)により精製したところ、2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチルアミン7.74gが淡い黄色の油として得られた。
パートE
窒素雰囲気下、実施例1のパートAで説明したようにして調製した2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(7.50g、36.2mmol)を無水DMF(160mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(6.1mL、44mmol)を添加した。続いて、ニートな2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチルアミン(6.60g、36.6mmol)を添加し、混合物を室温にて1.5時間攪拌した。続いて、揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をクロロホルムに溶解させた。この溶液を、2%重炭酸カリウム水溶液(1×)、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(600g、さまざまな比のメタノール:酢酸エチルで溶出)で精製し、油を得た。これを減圧下にて乾燥させたところ、(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}アミン4.9gが得られた。
窒素雰囲気下、実施例1のパートAで説明したようにして調製した2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(7.50g、36.2mmol)を無水DMF(160mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(6.1mL、44mmol)を添加した。続いて、ニートな2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチルアミン(6.60g、36.6mmol)を添加し、混合物を室温にて1.5時間攪拌した。続いて、揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をクロロホルムに溶解させた。この溶液を、2%重炭酸カリウム水溶液(1×)、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(600g、さまざまな比のメタノール:酢酸エチルで溶出)で精製し、油を得た。これを減圧下にて乾燥させたところ、(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}アミン4.9gが得られた。
パートF
実施例80のパートEで説明した一般法を以下のように変更して用いた。フェノール(1.45g、15.4mmol)をジグリム(10mL)に加えた溶液を、水素化ナトリウム分散液(0.59g、14.7mmol)をジグリム(15mL)に加えた冷却混合物に添加し、添加フラスコをジグリム(5mL)で2回すすぎ、これを反応物に加えた。(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}アミン(4.9g、14mmol)の溶液を添加し、反応物を60℃で20時間加熱した。フェノール(0.50g、5.3mmol)および60%水素化ナトリウム(0.21g、5.3mmol)をジグリムに加えたものから調製した別の試薬を添加し、反応物を60℃で2.5時間加熱した。この反応物を放置して室温まで冷却し、水800mLにゆっくりと添加し、1時間攪拌して明るい黄色の固体を得た。この固体を濾過により単離し、ヘキサン(50mL)で洗浄したところ、(6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−イル)−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}アミン7.4gが水の混入した黄色の固体として得られた。
実施例80のパートEで説明した一般法を以下のように変更して用いた。フェノール(1.45g、15.4mmol)をジグリム(10mL)に加えた溶液を、水素化ナトリウム分散液(0.59g、14.7mmol)をジグリム(15mL)に加えた冷却混合物に添加し、添加フラスコをジグリム(5mL)で2回すすぎ、これを反応物に加えた。(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}アミン(4.9g、14mmol)の溶液を添加し、反応物を60℃で20時間加熱した。フェノール(0.50g、5.3mmol)および60%水素化ナトリウム(0.21g、5.3mmol)をジグリムに加えたものから調製した別の試薬を添加し、反応物を60℃で2.5時間加熱した。この反応物を放置して室温まで冷却し、水800mLにゆっくりと添加し、1時間攪拌して明るい黄色の固体を得た。この固体を濾過により単離し、ヘキサン(50mL)で洗浄したところ、(6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−イル)−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}アミン7.4gが水の混入した黄色の固体として得られた。
パートG
窒素パージ下にて、5%白金/炭素(2.0g)、トルエン(5mL)、2−プロパノール(5mL)をParr容器に入れた。続いて、(6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−イル)−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}アミン(5.71g、14.0mmol)をトルエン(45mL)に加えた溶液を添加した。この容器を水素圧(49psi、3.4×105Pa)下に3時間おいた。液体クロマトグラフィ/マススペクトロメトリーでの分析を行ったところ、開始材料が存在することが明らかになったため、追加で5%白金/炭素(0.1g)を添加した。反応をさらに6時間継続した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、6−メチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン5.2gが暗色の油として得られた。
窒素パージ下にて、5%白金/炭素(2.0g)、トルエン(5mL)、2−プロパノール(5mL)をParr容器に入れた。続いて、(6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−イル)−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}アミン(5.71g、14.0mmol)をトルエン(45mL)に加えた溶液を添加した。この容器を水素圧(49psi、3.4×105Pa)下に3時間おいた。液体クロマトグラフィ/マススペクトロメトリーでの分析を行ったところ、開始材料が存在することが明らかになったため、追加で5%白金/炭素(0.1g)を添加した。反応をさらに6時間継続した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、6−メチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン5.2gが暗色の油として得られた。
パートH
窒素雰囲気下、6−メチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン(5.2g、14mmol)、無水ジクロロメタン(40mL)、無水トリエチルアミン(2.3mL、16.5mmol)の溶液を5℃まで冷却した。続いて、エトキシアセチルクロリド(1.77g、14.4mmol)をジクロロメタン(10mL)に加えた溶液を10分の時間をかけて添加し、反応物を30分間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、2−エトキシ−N−(6−メチル−2−フェノキシ−4−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチルアミノ}ピリジン−3−イル)アセトアミド5.8gが油として得られた。
窒素雰囲気下、6−メチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン(5.2g、14mmol)、無水ジクロロメタン(40mL)、無水トリエチルアミン(2.3mL、16.5mmol)の溶液を5℃まで冷却した。続いて、エトキシアセチルクロリド(1.77g、14.4mmol)をジクロロメタン(10mL)に加えた溶液を10分の時間をかけて添加し、反応物を30分間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、2−エトキシ−N−(6−メチル−2−フェノキシ−4−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチルアミノ}ピリジン−3−イル)アセトアミド5.8gが油として得られた。
パートI
窒素雰囲気下、2−エトキシ−N−(6−メチル−2−フェノキシ−4−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチルアミノ}ピリジン−3−イル)アセトアミド(3.70g、7.96mmol)およびピリジン塩酸塩(3.70g、32.0mmol)を無水ピリジン(25mL)に加えた溶液を140℃で38.5時間加熱した後、放置して室温まで冷却した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×)、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、褐色の油4.13gが得られた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(220g、酢酸エチルで溶出)で精製したところ、2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.72gが油として得られた。
窒素雰囲気下、2−エトキシ−N−(6−メチル−2−フェノキシ−4−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチルアミノ}ピリジン−3−イル)アセトアミド(3.70g、7.96mmol)およびピリジン塩酸塩(3.70g、32.0mmol)を無水ピリジン(25mL)に加えた溶液を140℃で38.5時間加熱した後、放置して室温まで冷却した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×)、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、褐色の油4.13gが得られた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(220g、酢酸エチルで溶出)で精製したところ、2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.72gが油として得られた。
パートJ
酢酸アンモニウム(27.0g、0.350mol)および2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.72g、6.09mmol)を密閉したチューブ内にて155℃で21.5時間加熱した。この溶液を放置して室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウムを加えてpH14に調節した。この溶液をジクロロメタン(3×)で抽出した。混合抽出物を水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、琥珀色の油2.19gが得られた。この原油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(200g、89:11酢酸エチル:メタノールで溶出)で精製したところ、油0.858gが得られた。この油をジエチルエーテル(4.64mL)に加えた塩酸の1.0M溶液で処理した2−プロパノールに溶解させ、このようにして得られる塩を2−プロパノールから再結晶化させた。塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理して遊離塩基を生成し、これを濾過により単離し、80℃で48時間乾燥させたところ、2−(エトキシメチル)−6−メチル−1−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.348gが無色の油として得られた。
酢酸アンモニウム(27.0g、0.350mol)および2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.72g、6.09mmol)を密閉したチューブ内にて155℃で21.5時間加熱した。この溶液を放置して室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウムを加えてpH14に調節した。この溶液をジクロロメタン(3×)で抽出した。混合抽出物を水(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、琥珀色の油2.19gが得られた。この原油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(200g、89:11酢酸エチル:メタノールで溶出)で精製したところ、油0.858gが得られた。この油をジエチルエーテル(4.64mL)に加えた塩酸の1.0M溶液で処理した2−プロパノールに溶解させ、このようにして得られる塩を2−プロパノールから再結晶化させた。塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理して遊離塩基を生成し、これを濾過により単離し、80℃で48時間乾燥させたところ、2−(エトキシメチル)−6−メチル−1−{2−[3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.348gが無色の油として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ8.36(d,J=4.4Hz, 1H), 8.309(s,1H), 7.39(d,J=7.5Hz, 1H), 7.20〜7.24(m,1H), 6.64(s,1H), 6.10(s,2H), 4.69(s,2H), 4.32(t,J=5.3Hz, 2H), 3.65(t,J=5.3Hz, 2H), 3.50(q,J=7.1Hz, 2H), 3.30(t,J=6.24Hz, 2H), 2.47(t,J=8.1Hz, 2H) 2.31(s,3H), 1.70(p,J=7.5, 6.2Hz, 2H), 1.12(t,J=639Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 341(M+H)+;
C20H27N5O2・0.8H2Oについての分析計算値:C,62.58;H,7.51;N,18.24;実測値:C,62.85;H,7.6;N,18.12。
MS (APCI) m/z 341(M+H)+;
C20H27N5O2・0.8H2Oについての分析計算値:C,62.58;H,7.51;N,18.24;実測値:C,62.85;H,7.6;N,18.12。
実施例82
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例81のパートA〜Dの一般法で2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチルアミンを調製した。パートBでは、tert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(151.2g、0.759mol)を3−ブロモピリジンの代わりに2−ブロモチアゾール(124g、0.759mmol)と組み合わせた。パートDの後、蒸留(1.7×102Paで113〜115℃)により生成物を精製し、所望の生成物43gを油として得た。
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例81のパートA〜Dの一般法で2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチルアミンを調製した。パートBでは、tert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバマート(151.2g、0.759mol)を3−ブロモピリジンの代わりに2−ブロモチアゾール(124g、0.759mmol)と組み合わせた。パートDの後、蒸留(1.7×102Paで113〜115℃)により生成物を精製し、所望の生成物43gを油として得た。
パートB
窒素雰囲気下、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(4.50g、20.4mmol)を無水DMF(45mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(3.4mL、24mmol)を滴下して加えた。続いて、2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチルアミン(4.55g、24.4mmol)を添加し、添加漏斗を追加のDMF(15mL)ですすいだ。反応物を60℃で3.5時間加熱した。続いて、揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水(100mL)とジエチルエーテル(250mL)とに分けた。有機層を水(2×50mL)とブライン(3×50mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮してオレンジ色の油を得た。粗生成物(7.41g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(375g、50:50ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製して固体を得、これを高真空下にて室温で一晩乾燥させたところ、(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}アミン4.6gが黄色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(4.50g、20.4mmol)を無水DMF(45mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(3.4mL、24mmol)を滴下して加えた。続いて、2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチルアミン(4.55g、24.4mmol)を添加し、添加漏斗を追加のDMF(15mL)ですすいだ。反応物を60℃で3.5時間加熱した。続いて、揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水(100mL)とジエチルエーテル(250mL)とに分けた。有機層を水(2×50mL)とブライン(3×50mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮してオレンジ色の油を得た。粗生成物(7.41g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(375g、50:50ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製して固体を得、これを高真空下にて室温で一晩乾燥させたところ、(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}アミン4.6gが黄色の固体として得られた。
パートC
以下の点を変更した以外は実施例80のパートEで説明した方法を用いた。フェノール(2.11g、22.4mmol)をジグリム(5mL)に加えた溶液を、水素化ナトリウム分散液(0.87g、22mmol)をジグリム(10mL)に加えたものに添加した。(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}アミン(4.6g、15mmol)をジグリム(25mL)に加えた溶液を添加し、添加フラスコを追加のジグリム(2×5mL)ですすぎ、これを反応フラスコに添加した。このようにして得られる琥珀色の溶液を110℃で3.25時間加熱した後、放置して室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させた。この溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(1×50mL)、1N水酸化カリウム(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。この油を高真空下にて室温で3日間乾燥させたところ、(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}アミン4.7gが油として得られた。
以下の点を変更した以外は実施例80のパートEで説明した方法を用いた。フェノール(2.11g、22.4mmol)をジグリム(5mL)に加えた溶液を、水素化ナトリウム分散液(0.87g、22mmol)をジグリム(10mL)に加えたものに添加した。(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}アミン(4.6g、15mmol)をジグリム(25mL)に加えた溶液を添加し、添加フラスコを追加のジグリム(2×5mL)ですすぎ、これを反応フラスコに添加した。このようにして得られる琥珀色の溶液を110℃で3.25時間加熱した後、放置して室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させた。この溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(1×50mL)、1N水酸化カリウム(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。この油を高真空下にて室温で3日間乾燥させたところ、(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}アミン4.7gが油として得られた。
パートD
窒素パージ下にて、5%白金/炭素(0.5g)およびトルエン(5mL)を圧力容器に入れた。続いて、(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}アミン(4.7g、11mmol)をトルエン(35mL)に加えた溶液を入れた。この容器を水素圧(50psi、3.4×105Pa)下に24時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン4.12gが淡い黄色の油として得られた。
窒素パージ下にて、5%白金/炭素(0.5g)およびトルエン(5mL)を圧力容器に入れた。続いて、(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}アミン(4.7g、11mmol)をトルエン(35mL)に加えた溶液を入れた。この容器を水素圧(50psi、3.4×105Pa)下に24時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾液を減圧下にて濃縮したところ、5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン4.12gが淡い黄色の油として得られた。
パートE
窒素雰囲気下、5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン(4.12g、10.3mmol)およびピリジン塩酸塩(0.024g、0.21mmol)をピリジン(30mL)に加えた溶液を7℃まで冷却した。エトキシアセチルクロリド(1.33g、10.9mmol)を添加し、反応物を30分間攪拌した。続いて、この曇った溶液を100℃で20時間加熱した後、放置して室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分けた。有機層を炭酸カリウム(2×50mL)とブライン(2×50mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をヘプタンで粉末化し、固体を得た。これを濾過により単離した。2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.68g)が黄褐色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン(4.12g、10.3mmol)およびピリジン塩酸塩(0.024g、0.21mmol)をピリジン(30mL)に加えた溶液を7℃まで冷却した。エトキシアセチルクロリド(1.33g、10.9mmol)を添加し、反応物を30分間攪拌した。続いて、この曇った溶液を100℃で20時間加熱した後、放置して室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分けた。有機層を炭酸カリウム(2×50mL)とブライン(2×50mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得られる油をヘプタンで粉末化し、固体を得た。これを濾過により単離した。2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.68g)が黄褐色の固体として得られた。
パートF
酢酸アンモニウム(37g、0.48mol)および2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.68g、7.89mmol)を密閉したチューブ内にて150℃で29.5時間加熱した。このようにして得られる溶液を放置して冷却し、1N水酸化カリウムを加えてpHを14に調節した。この溶液を1時間攪拌した後、酢酸エチル(1×200mL)で抽出した。抽出物を1N水酸化カリウム(3×50mL)とブライン(3×50mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して褐色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(100g、96:4ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製して油を得、これをヘキサンで粉末化して固体(0.60g)を形成した。この固体を酢酸エチルに溶解させ、4μmのシリンジフィルタで濾過し、減圧下にて濃縮して固体を得た。この固体をヘキサンで粉末化し、濾過により単離し、乾燥させたところ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.446gがmp.91〜92℃の白色の粉末として得られた。
酢酸アンモニウム(37g、0.48mol)および2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.68g、7.89mmol)を密閉したチューブ内にて150℃で29.5時間加熱した。このようにして得られる溶液を放置して冷却し、1N水酸化カリウムを加えてpHを14に調節した。この溶液を1時間攪拌した後、酢酸エチル(1×200mL)で抽出した。抽出物を1N水酸化カリウム(3×50mL)とブライン(3×50mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して褐色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(100g、96:4ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製して油を得、これをヘキサンで粉末化して固体(0.60g)を形成した。この固体を酢酸エチルに溶解させ、4μmのシリンジフィルタで濾過し、減圧下にて濃縮して固体を得た。この固体をヘキサンで粉末化し、濾過により単離し、乾燥させたところ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.446gがmp.91〜92℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ7.66(d,J=3.7Hz, 1H), 7.53(d,J=3.1Hz, 1H), 5.77(s,2H), 4.69(s,2H), 4.53(t,J=5.a6Hz, 2H), 3.70(t,J=5.6Hz, 2H), 3.50(q,J=7.0Hz, 2H), 3.38(t,J=5.9Hz, 2H), 2.89(t,J=7.5Hz, 2H), 2.38(s,3H), 2.31(s,3H), 1.86(p,J=7.5, 6.2Hz, 2H) 1.13(t,J=6.9Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 390(M+H)+;
C19H27N5O2Sについての分析計算値:C,58.59;H,6.99;N,17.98;実測値:C,58.53;H,7.01;N,17.88。
MS (APCI) m/z 390(M+H)+;
C19H27N5O2Sについての分析計算値:C,58.59;H,6.99;N,17.98;実測値:C,58.53;H,7.01;N,17.88。
実施例83
6,7−ジメチル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩
パートA
5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミンの調製については実施例82のパートA〜Dで説明したようにして行う。窒素雰囲気下、5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン(2.9g、7.3mmol)、ピリジン塩酸塩(0.017g、0.145mmol)、オルトギ酸トリエチル(1.8mL、11mmol)をトルエン(75mL)に加えた溶液を、還流状態で30分間加熱した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×20mL)とブライン(2×50mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。この油をジエチルエーテルで粉末化して固体を形成し、これを濾過により単離したところ、6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]プリリジン(pryridine)2.15gがオフホワイトの粉末として得られた。
6,7−ジメチル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩
5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミンの調製については実施例82のパートA〜Dで説明したようにして行う。窒素雰囲気下、5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}ピリジン−3,4−ジアミン(2.9g、7.3mmol)、ピリジン塩酸塩(0.017g、0.145mmol)、オルトギ酸トリエチル(1.8mL、11mmol)をトルエン(75mL)に加えた溶液を、還流状態で30分間加熱した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。このようにして得られる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×20mL)とブライン(2×50mL)とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。この油をジエチルエーテルで粉末化して固体を形成し、これを濾過により単離したところ、6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]プリリジン(pryridine)2.15gがオフホワイトの粉末として得られた。
パートB
酢酸アンモニウム(15.9g、0.206mol)および6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]プリリジン(pryridine)(1.59g、3.89mmol)を密閉したチューブ内にて150℃で20時間加熱した。琥珀色の溶液を放置して室温まで冷却し、水(10mL)で希釈した。このようにして得られる溶液に20%水酸化ナトリウムを加えてpHを14に調節し、30分間攪拌した。この溶液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。混合抽出物をブライン(3×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。この油にジエチルエーテルを添加し、続いて減圧下にて除去して固体を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、わずかに不純な生成物を2組得た。一方の組(0.13g)をジエチルエーテル(1当量)中塩酸1.0M溶液で処理し,このようにして得られる塩を2−プロパノールから再結晶化させたところ、6,7−ジメチル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩0.056gが約180℃で分解される白色の粉末として得られた。
酢酸アンモニウム(15.9g、0.206mol)および6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]プリリジン(pryridine)(1.59g、3.89mmol)を密閉したチューブ内にて150℃で20時間加熱した。琥珀色の溶液を放置して室温まで冷却し、水(10mL)で希釈した。このようにして得られる溶液に20%水酸化ナトリウムを加えてpHを14に調節し、30分間攪拌した。この溶液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。混合抽出物をブライン(3×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。この油にジエチルエーテルを添加し、続いて減圧下にて除去して固体を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、わずかに不純な生成物を2組得た。一方の組(0.13g)をジエチルエーテル(1当量)中塩酸1.0M溶液で処理し,このようにして得られる塩を2−プロパノールから再結晶化させたところ、6,7−ジメチル−1−{2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩0.056gが約180℃で分解される白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ13.52(m,1H), 8.32(s,1H), 8.03(s,1H), 7.65(d,J=3.1Hz, 1H), 7.54(d,J=3.7Hz, 1H), 4.61(t,J=5.0Hz, 2H), 3.73(t,J=5.0Hz, 2H), 3.40(t,J=5.9Hz, 2H), 2.84(t,J=7.5Hz, 2H), 2.44(s,3H), 2.42(s,3H), 1.84(p,J=7.5, 6.2Hz,2H);
MS (APCI) m/z 332(M+H)+;
C16H21N5OS・HCl・0.5H2Oについての分析計算値:C,50.99;H,6.15;N,18.58;実測値:C,50.93;H,6.00;N,18.55。
MS (APCI) m/z 332(M+H)+;
C16H21N5OS・HCl・0.5H2Oについての分析計算値:C,50.99;H,6.15;N,18.58;実測値:C,50.93;H,6.00;N,18.55。
実施例84
6,7−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例80のパートAおよびBで説明した一般法を用いて、エタノールアミン(40.00g、655mmol)をtert−ブチル(2−ピリジン−4−イルメトキシ)エチルカルバマートに変換した。パートBでは、臭化ベンジルに代えて4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(102g、633mmol)を用いた。
6,7−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例80のパートAおよびBで説明した一般法を用いて、エタノールアミン(40.00g、655mmol)をtert−ブチル(2−ピリジン−4−イルメトキシ)エチルカルバマートに変換した。パートBでは、臭化ベンジルに代えて4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(102g、633mmol)を用いた。
パートB
tert−ブチル(2−ピリジン−4−イルメトキシ)エチルカルバマート(157g、622mmol)の溶液に、25容量%の塩酸を無水エタノール(1600mL)に加えた溶液を0℃で添加し、反応物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水(1L)に溶解させた。この溶液をジクロロメタン(2×500mL)で洗浄した後、固体の炭酸カリウムおよび50%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH13に調節した。続いて、連続抽出装置を用いてクロロホルム(2×2000mL)で上記の塩基性溶液を一晩抽出した。この混合抽出物を容量2Lになるまで減圧下にて濃縮し、ブライン(2×1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して黄色の油(83.2g)を得た。この油を蒸留(63Paで103〜105℃)により精製したところ、2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチルアミン47.5gが無色の油として得られた。
tert−ブチル(2−ピリジン−4−イルメトキシ)エチルカルバマート(157g、622mmol)の溶液に、25容量%の塩酸を無水エタノール(1600mL)に加えた溶液を0℃で添加し、反応物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水(1L)に溶解させた。この溶液をジクロロメタン(2×500mL)で洗浄した後、固体の炭酸カリウムおよび50%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH13に調節した。続いて、連続抽出装置を用いてクロロホルム(2×2000mL)で上記の塩基性溶液を一晩抽出した。この混合抽出物を容量2Lになるまで減圧下にて濃縮し、ブライン(2×1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して黄色の油(83.2g)を得た。この油を蒸留(63Paで103〜105℃)により精製したところ、2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチルアミン47.5gが無色の油として得られた。
パートC
窒素雰囲気下、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(9.78g、44.2mmol)を無水DMF(200mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(7.4mL、53mmol)を添加した。2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチルアミン(6.8g、45mmol)を添加し、反応物を室温にて17.5時間攪拌した。この反応溶液を水(1.8L)にゆっくりと添加し、2時間攪拌して沈殿物を形成し、これを濾過により単離し、冷たいヘキサン(200mL)で洗浄した。固体を減圧下にて1時間乾燥させたところ、(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン10.15gが黄色の固体として得られた。HPLCで分析した結果、開始材料およびアイソマーが不純物として存在することが分かった。
窒素雰囲気下、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(9.78g、44.2mmol)を無水DMF(200mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(7.4mL、53mmol)を添加した。2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチルアミン(6.8g、45mmol)を添加し、反応物を室温にて17.5時間攪拌した。この反応溶液を水(1.8L)にゆっくりと添加し、2時間攪拌して沈殿物を形成し、これを濾過により単離し、冷たいヘキサン(200mL)で洗浄した。固体を減圧下にて1時間乾燥させたところ、(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン10.15gが黄色の固体として得られた。HPLCで分析した結果、開始材料およびアイソマーが不純物として存在することが分かった。
パートD
窒素雰囲気下、鉱油中60%分散液として入手可能な水素化ナトリウム(1.81g、45.2mmol)にジグリム(25mL)を添加し、混合物を5℃まで冷却した。フェノール(4.54g、48.2mmol)をジグリム(50mL)に加えた溶液を15分の時間をかけて滴下して加えた。15分後、反応物が均質になった。(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン(10.15g、30.14mmol)の溶液を添加し、反応物を160℃で13時間加熱した。HPLCで分析した結果、開始材料が存在することが分かった。60%水素化ナトリウム(1.24g、31.1mmol)をジグリムに加えたものに追加のフェノール(3.12g、33.2mmol)を添加し、均質になるまで混合物を攪拌した。この溶液を冷却した反応フラスコに添加し、反応物を160℃で9.5時間加熱した。この反応物を放置して室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下にて除去して黒色の油を得た。この油を酢酸エチルに溶解させ、溶液を1N水酸化カリウム(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(80:20酢酸エチル:ヘキサンで溶出)で精製したところ、(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン2.47gが得られた。
窒素雰囲気下、鉱油中60%分散液として入手可能な水素化ナトリウム(1.81g、45.2mmol)にジグリム(25mL)を添加し、混合物を5℃まで冷却した。フェノール(4.54g、48.2mmol)をジグリム(50mL)に加えた溶液を15分の時間をかけて滴下して加えた。15分後、反応物が均質になった。(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン(10.15g、30.14mmol)の溶液を添加し、反応物を160℃で13時間加熱した。HPLCで分析した結果、開始材料が存在することが分かった。60%水素化ナトリウム(1.24g、31.1mmol)をジグリムに加えたものに追加のフェノール(3.12g、33.2mmol)を添加し、均質になるまで混合物を攪拌した。この溶液を冷却した反応フラスコに添加し、反応物を160℃で9.5時間加熱した。この反応物を放置して室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下にて除去して黒色の油を得た。この油を酢酸エチルに溶解させ、溶液を1N水酸化カリウム(3×)とブライン(3×)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(80:20酢酸エチル:ヘキサンで溶出)で精製したところ、(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン2.47gが得られた。
パートE
(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン(2.47g、6.26mmol)を開始材料として用いて、実施例80のパートFで説明した手順に準じた。反応生成物すなわち5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン(1.99g)を琥珀色の油として得た。
(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン(2.47g、6.26mmol)を開始材料として用いて、実施例80のパートFで説明した手順に準じた。反応生成物すなわち5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン(1.99g)を琥珀色の油として得た。
パートF
窒素雰囲気下、5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン(1.99g、5.46mmol)をトルエンに加えた溶液に、ピリジン塩酸塩(0.013g、0.11mmol)およびオルトギ酸トリエチル(1.4mL、8.2mmol)を添加し、反応物を84℃で1時間加熱した。揮発性物質を減圧下にて除去して固体(2.0g)を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(70g、酢酸エチルで溶出)で精製した。このようにして得られる固体を乾燥させたところ、6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン1.52gが白色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、5,6−ジメチル−2−フェノキシ−N4−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピリジン−3,4−ジアミン(1.99g、5.46mmol)をトルエンに加えた溶液に、ピリジン塩酸塩(0.013g、0.11mmol)およびオルトギ酸トリエチル(1.4mL、8.2mmol)を添加し、反応物を84℃で1時間加熱した。揮発性物質を減圧下にて除去して固体(2.0g)を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(70g、酢酸エチルで溶出)で精製した。このようにして得られる固体を乾燥させたところ、6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン1.52gが白色の固体として得られた。
パートG
酢酸アンモニウム(15g、0.19mol)および6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.52g、4.06mmol)を密閉したチューブ内にて155℃で23.5時間加熱した。この溶液を放置して室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウムを加えてpH14に調節した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液(1×)、水(1×)、ブライン(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮してオレンジ色の固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶化させた後、2−プロパノールから再結晶化させ、白色の固体0.407gを得た。これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジエチルアミンで処理、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)でさらに精製した。この生成物を水で洗浄し、濾過により単離し、乾燥させたところ、6,7−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.247gがmp195〜196℃の白色の粉末として得られた。
酢酸アンモニウム(15g、0.19mol)および6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.52g、4.06mmol)を密閉したチューブ内にて155℃で23.5時間加熱した。この溶液を放置して室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウムを加えてpH14に調節した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液(1×)、水(1×)、ブライン(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮してオレンジ色の固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶化させた後、2−プロパノールから再結晶化させ、白色の固体0.407gを得た。これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジエチルアミンで処理、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)でさらに精製した。この生成物を水で洗浄し、濾過により単離し、乾燥させたところ、6,7−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.247gがmp195〜196℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ8.45(d,J=5.6Hz, 2H), 7.93(s,1H), 7.14(d,J=6.2Hz, 2H), 5.75(s,2H), 4.56(t,J=5.3Hz, 2H), 4.51(s,2H), 3.79(t,J=5.3Hz, 2H), 2.35(s,3H), 2.30(s,3H);
MS (APCI) m/z 298(M+H)+;
C16H19N5Oについての分析計算値:C,64.63;H,6.44;N,23.55;実測値:C,64.42;H,6.64;N,23.31。
MS (APCI) m/z 298(M+H)+;
C16H19N5Oについての分析計算値:C,64.63;H,6.44;N,23.55;実測値:C,64.42;H,6.64;N,23.31。
実施例85
1−[5−(4−クロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
窒素雰囲気下、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(70.0g、317mmol)を無水DMF(760mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(65.0mL、475mmol)を添加し、反応物を15分間攪拌した。5−アミノ−1−ペンタノール(35.9g、348mmol)を無水DMF(200mL)に加えた溶液を2時間かけてゆっくりと添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮してオレンジ−赤色の油を得、これを酢酸エチル(600mL)に溶解させた。溶液を水(3×60mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、オレンジ色の固体96.7gが得られた。この固体を酢酸エチルとヘキサンの混合物から2回再結晶化させて黄色の固体を得、これを濾過により単離し、冷たいヘキサンで洗浄したところ、5−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール44.6gが黄色の固体として得られた。
1−[5−(4−クロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
窒素雰囲気下、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(70.0g、317mmol)を無水DMF(760mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(65.0mL、475mmol)を添加し、反応物を15分間攪拌した。5−アミノ−1−ペンタノール(35.9g、348mmol)を無水DMF(200mL)に加えた溶液を2時間かけてゆっくりと添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮してオレンジ−赤色の油を得、これを酢酸エチル(600mL)に溶解させた。溶液を水(3×60mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、オレンジ色の固体96.7gが得られた。この固体を酢酸エチルとヘキサンの混合物から2回再結晶化させて黄色の固体を得、これを濾過により単離し、冷たいヘキサンで洗浄したところ、5−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール44.6gが黄色の固体として得られた。
パートB
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(THF)(150mL)を0℃まで冷却した。鉱油中60%分散液として入手可能な水素化ナトリウム(9.30g、233mmol)を攪拌しながら添加した。フェノール(21.1g、225mmol)をTHF(80mL)に加えた溶液を1時間かけて滴下して加えた。続いて、5−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール(44.5g、155mmol)をTHF(80mL)に加えた溶液を40分の時間をかけて滴下して加えた。この反応物を放置して室温まで温め、還流状態で一晩加熱した。薄層クロマトグラフィ(TLC)による分析を行った結果、反応が終了していることが明らかになった。水素化ナトリウム(3.2g、80mmol)をTHF(50mL)に加えたものにフェノール(7.1g、75mmol)を添加することで、上述したようにして追加の試薬を調製し、この試薬を室温にて反応溶液に入れた。反応物を還流状態で一晩加熱した後、放置して室温まで冷ました。水(50mL)を添加し、溶媒を減圧下にて除去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水(3×)とブライン(1×)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(50:50ヘキサン:酢酸エチルおよび25:75ヘキサン:酢酸エチルで連続溶出)で2回精製したところ、5−(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−ピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール40.24gが黄色の油として得られた。
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(THF)(150mL)を0℃まで冷却した。鉱油中60%分散液として入手可能な水素化ナトリウム(9.30g、233mmol)を攪拌しながら添加した。フェノール(21.1g、225mmol)をTHF(80mL)に加えた溶液を1時間かけて滴下して加えた。続いて、5−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール(44.5g、155mmol)をTHF(80mL)に加えた溶液を40分の時間をかけて滴下して加えた。この反応物を放置して室温まで温め、還流状態で一晩加熱した。薄層クロマトグラフィ(TLC)による分析を行った結果、反応が終了していることが明らかになった。水素化ナトリウム(3.2g、80mmol)をTHF(50mL)に加えたものにフェノール(7.1g、75mmol)を添加することで、上述したようにして追加の試薬を調製し、この試薬を室温にて反応溶液に入れた。反応物を還流状態で一晩加熱した後、放置して室温まで冷ました。水(50mL)を添加し、溶媒を減圧下にて除去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水(3×)とブライン(1×)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(50:50ヘキサン:酢酸エチルおよび25:75ヘキサン:酢酸エチルで連続溶出)で2回精製したところ、5−(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−ピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール40.24gが黄色の油として得られた。
パートC
窒素雰囲気下、5−(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−ピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール(40.24g、114.6mmol)をジクロロメタン(350mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。塩化チオニル(12.5mL、172mmol)を滴下して加え、反応物を還流状態で1時間加熱した。この反応物を0℃まで冷却し、水(200mL)をゆっくりと添加した後、溶液のpHが塩基性になるまで固体の重炭酸ナトリウムを加えた。溶媒を減圧下にて一部除去し、水溶液を酢酸エチル(500mL)で抽出した。この混合有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して黄色の油を得、これを一晩結晶化させた。固体を真空オーブン内にて70℃で1時間乾燥させたところ、(5−クロロペンチル)−(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−ピリジン−4−イル)アミン40.1gが黄色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、5−(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−ピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール(40.24g、114.6mmol)をジクロロメタン(350mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。塩化チオニル(12.5mL、172mmol)を滴下して加え、反応物を還流状態で1時間加熱した。この反応物を0℃まで冷却し、水(200mL)をゆっくりと添加した後、溶液のpHが塩基性になるまで固体の重炭酸ナトリウムを加えた。溶媒を減圧下にて一部除去し、水溶液を酢酸エチル(500mL)で抽出した。この混合有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して黄色の油を得、これを一晩結晶化させた。固体を真空オーブン内にて70℃で1時間乾燥させたところ、(5−クロロペンチル)−(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−ピリジン−4−イル)アミン40.1gが黄色の固体として得られた。
パートD
純度約85%の亜ジチオン酸ナトリウムとして入手可能な亜ジチオン酸ナトリウム(90.5g、520mmol)を水(200mL)に加えた溶液を、(5−クロロペンチル)−(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−ピリジン−4−イル)アミン(37.8g、104mmol)をエタノール(575mL)に加えた溶液に添加し、混合物を5時間高速に攪拌した。この混合物は均質化しなかったため、追加のエタノール(200mL)を添加した。この混合物は依然として不均質であったが、これを2つのバッチに分けた。亜ジチオン酸ナトリウム(40g、230mmol)を水(150mL)に加えた溶液を2つのバッチに均等に分け、反応物をさらに1時間攪拌した。TLCでの分析を行ったところ、反応が終了していることが明らかになった。白色の固体を濾過により反応混合物から除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタン(400mL)と水(100mL)とに分けた。塩基性になるまで水性相に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、このようにして得られる溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。この混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、N4−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン34.7gがオレンジ−赤色の液体として得られた。
純度約85%の亜ジチオン酸ナトリウムとして入手可能な亜ジチオン酸ナトリウム(90.5g、520mmol)を水(200mL)に加えた溶液を、(5−クロロペンチル)−(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシ−ピリジン−4−イル)アミン(37.8g、104mmol)をエタノール(575mL)に加えた溶液に添加し、混合物を5時間高速に攪拌した。この混合物は均質化しなかったため、追加のエタノール(200mL)を添加した。この混合物は依然として不均質であったが、これを2つのバッチに分けた。亜ジチオン酸ナトリウム(40g、230mmol)を水(150mL)に加えた溶液を2つのバッチに均等に分け、反応物をさらに1時間攪拌した。TLCでの分析を行ったところ、反応が終了していることが明らかになった。白色の固体を濾過により反応混合物から除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタン(400mL)と水(100mL)とに分けた。塩基性になるまで水性相に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、このようにして得られる溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。この混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、N4−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン34.7gがオレンジ−赤色の液体として得られた。
パートE
窒素雰囲気下、N4−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(32.4g、97.0mmol)をトルエン(500mL)に加えた溶液に、ピリジン塩酸塩(4.2g、36.4mmol)を少量添加した。続いて、オルト酪酸トリメチル(17mL、107mmol)を添加し、反応物を還流状態で2時間加熱した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させた。溶液を水(3×80mL)とブライン(1×40mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得、これをヘキサン(20mL)に溶解させて減圧下にて濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この粗固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製したところ、1−(5−クロロペンチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン30.8gが白色の結晶として得られた。
窒素雰囲気下、N4−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(32.4g、97.0mmol)をトルエン(500mL)に加えた溶液に、ピリジン塩酸塩(4.2g、36.4mmol)を少量添加した。続いて、オルト酪酸トリメチル(17mL、107mmol)を添加し、反応物を還流状態で2時間加熱した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させた。溶液を水(3×80mL)とブライン(1×40mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得、これをヘキサン(20mL)に溶解させて減圧下にて濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この粗固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製したところ、1−(5−クロロペンチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン30.8gが白色の結晶として得られた。
パートF
窒素雰囲気下、4−クロロベンゼンチオール(868mg、6.00mmol)をDMF(5mL)に加えた溶液を、水素化ナトリウム(60%分散液、240mg、6.00mmol)をDMF(15mL)に加えた混合物に添加して反応物を均質にし、15分間攪拌した。固体の1−(5−クロロペンチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.93g、5.00mmol)を少量添加し、反応物を1.5時間攪拌した。水(25mL)を添加し、このようにして得られる溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。この混合抽出物を水(5×30mL)とブライン(2×10mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して無色の油を得、これを一晩結晶化させた。この固体を高真空下にて3時間乾燥させたところ、1−[5−(4−クロロフェニルスルファニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.58gが白色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、4−クロロベンゼンチオール(868mg、6.00mmol)をDMF(5mL)に加えた溶液を、水素化ナトリウム(60%分散液、240mg、6.00mmol)をDMF(15mL)に加えた混合物に添加して反応物を均質にし、15分間攪拌した。固体の1−(5−クロロペンチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.93g、5.00mmol)を少量添加し、反応物を1.5時間攪拌した。水(25mL)を添加し、このようにして得られる溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。この混合抽出物を水(5×30mL)とブライン(2×10mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して無色の油を得、これを一晩結晶化させた。この固体を高真空下にて3時間乾燥させたところ、1−[5−(4−クロロフェニルスルファニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.58gが白色の固体として得られた。
パートG
窒素雰囲気下、1−[5−(4−クロロフェニルスルファニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.47g、5.00mmol)をクロロホルム(25mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。mCPBA(2.47g、11mmol)を1回添加し、曇った反応物を室温にて30分間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル(300mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)とに分けた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5×30mL)、水(2×30mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して固体を得た。この生成物を酢酸エチルで粉末化し、濾過により単離し、高真空下で乾燥させたところ、1−[5−(4−クロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.31gが白色の粉末として得られた。
窒素雰囲気下、1−[5−(4−クロロフェニルスルファニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.47g、5.00mmol)をクロロホルム(25mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。mCPBA(2.47g、11mmol)を1回添加し、曇った反応物を室温にて30分間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル(300mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)とに分けた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5×30mL)、水(2×30mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して固体を得た。この生成物を酢酸エチルで粉末化し、濾過により単離し、高真空下で乾燥させたところ、1−[5−(4−クロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.31gが白色の粉末として得られた。
パートH
酢酸アンモニウム(20.2g、0.262mol)および1−[5−(4−クロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.20g、4.18mmol)を密閉したチューブ内にて160℃で18時間攪拌した。この溶液を放置して室温まで冷却し、クロロホルム(50mL)と水(25mL)とに分けた。この水溶液に1M水酸化ナトリウムと固体の水酸化ナトリウムペレット2個とを加えてpH11まで調節した。水溶液をクロロホルム(4×50mL)で抽出した。この混合有機溶液を1M水酸化ナトリウム(2×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物を黄褐色の泡沫として得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(94:5:1ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミンで溶出)で精製し、HPLCでの分析で不純であると判断された生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(96:3:1ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミンで溶出)での2回目の精製後も不純物があった。この固体をアセトニトリルから再結晶化させ、結晶を濾過して単離し、冷たいアセトニトリルおよび酢酸エチルで洗浄し、高真空下にて乾燥させたところ、1−[5−(4−クロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.53gがmp147.0〜149.0℃の白色の針状結晶として得られた。
酢酸アンモニウム(20.2g、0.262mol)および1−[5−(4−クロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.20g、4.18mmol)を密閉したチューブ内にて160℃で18時間攪拌した。この溶液を放置して室温まで冷却し、クロロホルム(50mL)と水(25mL)とに分けた。この水溶液に1M水酸化ナトリウムと固体の水酸化ナトリウムペレット2個とを加えてpH11まで調節した。水溶液をクロロホルム(4×50mL)で抽出した。この混合有機溶液を1M水酸化ナトリウム(2×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物を黄褐色の泡沫として得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(94:5:1ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミンで溶出)で精製し、HPLCでの分析で不純であると判断された生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(96:3:1ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミンで溶出)での2回目の精製後も不純物があった。この固体をアセトニトリルから再結晶化させ、結晶を濾過して単離し、冷たいアセトニトリルおよび酢酸エチルで洗浄し、高真空下にて乾燥させたところ、1−[5−(4−クロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.53gがmp147.0〜149.0℃の白色の針状結晶として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.83(d,J=8.6, 2H), 7.55(d,J=8.6, 2H), 4.82(br s,2H), 4.17(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.07(dd,J=7.8,7.8, 2H), 2.72(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.43(s,3H), 2.39(s,3H), 1.95〜1.65(m,6H), 1.55〜1.42(m,2H), 1.05(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 449(M)+;
C22H29ClN4O2Sについての分析計算値:C,58.85;H,6.51;N,12.48;実測値:C,58.79;H,6.50;N,12.29。
MS (APCI) m/z 449(M)+;
C22H29ClN4O2Sについての分析計算値:C,58.85;H,6.51;N,12.48;実測値:C,58.79;H,6.50;N,12.29。
実施例86〜88
実施例86〜88には実施例85で説明した一般法を用いた。実施例85のパートFにおける4−クロロベンゼンチオールの代わりに選択したチオールを、実施例86〜88について以下の表に示す。最終生成物の単離については後述する。
実施例86〜88には実施例85で説明した一般法を用いた。実施例85のパートFにおける4−クロロベンゼンチオールの代わりに選択したチオールを、実施例86〜88について以下の表に示す。最終生成物の単離については後述する。
実施例86
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
酢酸アンモニウム(6.25g、81.1mmol)および6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.70g、1.25mmol)を実施例85のパートHで説明したように用いた。反応溶液をクロロホルム(75mL)と1M水酸化ナトリウム(75mL)とに分けた。この水溶液をクロロホルム(2×75mL)で抽出した。この混合有機溶液を、実施例85で説明したようにして1M水酸化ナトリウム(4×30mL)とブラインとで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(99:1:0.1ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウムおよび94:6:0.1ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウムで連続溶出)で精製し、核磁気共鳴(NMR)分光分析で不純であると判断された生成物を得た。固体を高温の2−プロパノールに溶解させ、1当量の1M塩酸−ジエチルエーテル混液で処理した。クロロホルムおよび水を添加し、水性相をクロロホルム(3×)で抽出した。混合有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して固体を得た。この固体を2−プロパノールと一緒に攪拌し、濾過して単離し、冷たい2−プロパノールで洗浄し、高真空下にて乾燥させた。続いて、この固体をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、このようにして得られる溶液を1M水酸化ナトリウム(2×40mL)で洗浄した。この塩基性溶液をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、6,7−ジメチル−2−プロピル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン198mgがmp172.0〜173.5℃の白色の粉末として得られた。
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
酢酸アンモニウム(6.25g、81.1mmol)および6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.70g、1.25mmol)を実施例85のパートHで説明したように用いた。反応溶液をクロロホルム(75mL)と1M水酸化ナトリウム(75mL)とに分けた。この水溶液をクロロホルム(2×75mL)で抽出した。この混合有機溶液を、実施例85で説明したようにして1M水酸化ナトリウム(4×30mL)とブラインとで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(99:1:0.1ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウムおよび94:6:0.1ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウムで連続溶出)で精製し、核磁気共鳴(NMR)分光分析で不純であると判断された生成物を得た。固体を高温の2−プロパノールに溶解させ、1当量の1M塩酸−ジエチルエーテル混液で処理した。クロロホルムおよび水を添加し、水性相をクロロホルム(3×)で抽出した。混合有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して固体を得た。この固体を2−プロパノールと一緒に攪拌し、濾過して単離し、冷たい2−プロパノールで洗浄し、高真空下にて乾燥させた。続いて、この固体をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、このようにして得られる溶液を1M水酸化ナトリウム(2×40mL)で洗浄した。この塩基性溶液をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、6,7−ジメチル−2−プロピル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン198mgがmp172.0〜173.5℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.04(d,J=8.6, 2H), 7.85(d,J=8.6, 2H), 4.82(br s,2H), 4.18(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.10(dd,J=7.8, 7.8, 2H), 2.73(dd J=7.7, 7.7, 2H), 2.43(s,3H), 2.39(s,3H), 1.96〜1.65(m,6H), 1.58〜1.43(m,2H), 1.05(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 483(M+H)+;
C23H29F3N4O2Sについての分析計算値:C,57.25;H,6.06;N,11.61;実測値:C,56.75;H,6.20;N,11.25。
MS (APCI) m/z 483(M+H)+;
C23H29F3N4O2Sについての分析計算値:C,57.25;H,6.06;N,11.61;実測値:C,56.75;H,6.20;N,11.25。
実施例87
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[5−(ピリジン−2−スルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例85のパートGで説明した酸化手順後に得られた粗生成物(2.47g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(2:1酢酸エチル:ヘキサンおよび4:1酢酸エチル:ヘキサンで連続溶出)で精製したところ、6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1−[5−(ピリジン−2−スルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン1.86gが白色の固体として得られた。
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[5−(ピリジン−2−スルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例85のパートGで説明した酸化手順後に得られた粗生成物(2.47g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(2:1酢酸エチル:ヘキサンおよび4:1酢酸エチル:ヘキサンで連続溶出)で精製したところ、6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1−[5−(ピリジン−2−スルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン1.86gが白色の固体として得られた。
酢酸アンモニウム(15g、0.20mol)および6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1−[5−(ピリジン−2−スルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.54g、3.13mmol)を密閉したチューブ内にて160℃で16時間加熱した。この溶液を放置して室温まで冷却し、クロロホルム(30mL)と1M水酸化ナトリウム(30mL)とに分けた。続いて、この水溶液をクロロホルム(3×30mL)で抽出した。この混合有機溶液を実施例85で説明したようにして洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、オフホワイトの泡沫1.47gが得られた。この粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させたところ、6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[5−(ピリジン−2−スルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン672mgがmp143.0〜144.5℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.74(ddd,J=4.6, 1.7, 1.1, 1H), 8.08(ddd,J=7.8, 1.1, 1.1, 1H), 7.98(ddd,J=7.8, 7.5, 1.7, 1H), 7.55(ddd,J=7.5, 4.6, 1.1, 1H), 4.80(br s,2H), 4.18(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.40(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.73(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.43(s,3H), 2.40(s,3H), 1.95〜1.68(m,6H), 1.60〜1.48(m,2H), 1.05(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 416(M+H)+;
C21H29N5O2Sについての分析計算値:C,60.70;H,7.03;N,16.85;実測値:C,60.54;H,6.97;N,16.76。
MS (APCI) m/z 416(M+H)+;
C21H29N5O2Sについての分析計算値:C,60.70;H,7.03;N,16.85;実測値:C,60.54;H,6.97;N,16.76。
実施例88
1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
酢酸アンモニウム(18g、0.23mol)および1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.74g、3.54mmol)を密閉したチューブ内にて165℃で8時間、攪拌しながら加熱した。ワークアップ後、NMRで分析したところ開始材料が存在することが明らかになった。追加の酢酸アンモニウム(18g、0.23mol)を添加し、160℃で一晩反応を継続した。この溶液を放置して室温まで冷却し、クロロホルム(100mL)と1M水酸化ナトリウム(75mL)とに分けた。ワークアップ後、粗生成物(1.37g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(97:3:0.1ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウムで溶出)で精製した後、アセトニトリルから再結晶化させたところ、1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.715gが、122〜125℃で相変化の起こるmp134.0〜136.0℃の白色の粉末として得られた。
1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
酢酸アンモニウム(18g、0.23mol)および1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.74g、3.54mmol)を密閉したチューブ内にて165℃で8時間、攪拌しながら加熱した。ワークアップ後、NMRで分析したところ開始材料が存在することが明らかになった。追加の酢酸アンモニウム(18g、0.23mol)を添加し、160℃で一晩反応を継続した。この溶液を放置して室温まで冷却し、クロロホルム(100mL)と1M水酸化ナトリウム(75mL)とに分けた。ワークアップ後、粗生成物(1.37g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(97:3:0.1ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウムで溶出)で精製した後、アセトニトリルから再結晶化させたところ、1−[5−(ベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.715gが、122〜125℃で相変化の起こるmp134.0〜136.0℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.89(d,J=7.7, 2H), 7.67(t,J=7.7, 1H), 7.57(t,J=7.7, 2H), 4.80(br s,2H), 4.16(dd,J=7.8, 7.8, 2H), 3.08(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.72(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.43(s,3H), 2.39(s,3H), 1.91〜1.65(m,6H), 1.53〜1.41(m,2H), 1.05(t,J=7.3, 3H);MS (APCI) m/z 415(M+H)+;
C22H30N4O2Sについての分析計算値:C,63.74;H,7.29;N,13.51;実測値:C,63.77;H,7.57;N,13.55。
C22H30N4O2Sについての分析計算値:C,63.74;H,7.29;N,13.51;実測値:C,63.77;H,7.57;N,13.55。
実施例89
1−[4−(メタンスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(25g、113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(18.9g、136mmol)を添加した。4−アミノブタン−1−オール(11.1g、124.mmol)をシリンジで添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて周囲温度で17時間攪拌したままにした。この溶媒の一部(85mL)を減圧下にて除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した後にブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して固体を得た。この物質を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させたところ、4−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール15.07gが黄色の粉末として得られた。さらに5.70gを母液から単離した。
1−[4−(メタンスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(25g、113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(18.9g、136mmol)を添加した。4−アミノブタン−1−オール(11.1g、124.mmol)をシリンジで添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて周囲温度で17時間攪拌したままにした。この溶媒の一部(85mL)を減圧下にて除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した後にブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して固体を得た。この物質を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させたところ、4−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール15.07gが黄色の粉末として得られた。さらに5.70gを母液から単離した。
パートB
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液4.38g、109.6mmol)を冷却したジオキサン(73mL)に添加した。フェノール(10.31g、109.6mmol)を冷やしながら数回添加した。4−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(20.00g、93.07mmol)と追加のジオキサン(約30mL)とを添加した。この反応混合物を還流状態で3時間加熱した後、周囲温度で一晩静置した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を水(200mL)で希釈した後、酢酸エチル(300mL)で抽出した。抽出物を水(2×100mL)で洗浄した後ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル600mL、最初に1:3酢酸エチル:ヘキサン2000mLで溶出し、続いて1:1酢酸エチル:ヘキサン2000mL、最後に3:1酢酸エチル:ヘキサン1000mLで溶出)で精製したところ、4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール13.46gが黄色の固体として得られた。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液4.38g、109.6mmol)を冷却したジオキサン(73mL)に添加した。フェノール(10.31g、109.6mmol)を冷やしながら数回添加した。4−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(20.00g、93.07mmol)と追加のジオキサン(約30mL)とを添加した。この反応混合物を還流状態で3時間加熱した後、周囲温度で一晩静置した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を水(200mL)で希釈した後、酢酸エチル(300mL)で抽出した。抽出物を水(2×100mL)で洗浄した後ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル600mL、最初に1:3酢酸エチル:ヘキサン2000mLで溶出し、続いて1:1酢酸エチル:ヘキサン2000mL、最後に3:1酢酸エチル:ヘキサン1000mLで溶出)で精製したところ、4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール13.46gが黄色の固体として得られた。
パートC
4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(12.95g、39.08mmol)をジクロロメタン(130mL)に加えた冷却(0℃)溶液に塩化チオニル(3.14mL、43mmol)を5分の時間をかけて添加した。反応物を放置して周囲温度まで温め、窒素雰囲気下にて一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(130mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×65mL)、水(80mL)、ブライン(100mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、N−(4−クロロブチル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン12.57gが黄色の固体として得られた。
4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(12.95g、39.08mmol)をジクロロメタン(130mL)に加えた冷却(0℃)溶液に塩化チオニル(3.14mL、43mmol)を5分の時間をかけて添加した。反応物を放置して周囲温度まで温め、窒素雰囲気下にて一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(130mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×65mL)、水(80mL)、ブライン(100mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、N−(4−クロロブチル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン12.57gが黄色の固体として得られた。
パートD
純度約85%の亜ジチオン酸ナトリウムとして入手可能な亜ジチオン酸ナトリウム(35.13g、171.5mmol)を水(130mL)に加えた溶液を、N−(4−クロロブチル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン(12g、34mmol)とエタノール(340mL)との混合物に添加した。この混合物を1.5時間攪拌した。薄層クロマトグラフィでの分析によって、反応が終了していないことが明らかになった。固体の亜ジチオン酸ナトリウム(5g)を添加し、反応物をさらに3時間攪拌したままにした。この反応混合物を濾過して固体を除去した。残っている溶媒が約50mLになるまで濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をジクロロメタン(300mL)で希釈、重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、N4−(4−クロロブチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン9.5gが褐色の油として得られた。
純度約85%の亜ジチオン酸ナトリウムとして入手可能な亜ジチオン酸ナトリウム(35.13g、171.5mmol)を水(130mL)に加えた溶液を、N−(4−クロロブチル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン(12g、34mmol)とエタノール(340mL)との混合物に添加した。この混合物を1.5時間攪拌した。薄層クロマトグラフィでの分析によって、反応が終了していないことが明らかになった。固体の亜ジチオン酸ナトリウム(5g)を添加し、反応物をさらに3時間攪拌したままにした。この反応混合物を濾過して固体を除去した。残っている溶媒が約50mLになるまで濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をジクロロメタン(300mL)で希釈、重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、N4−(4−クロロブチル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン9.5gが褐色の油として得られた。
パートE
パートDで得られた油を、トルエン(90mL)、オルト酪酸トリメチル(6.04mL、148mmol)、ピリジン塩酸塩(0.9g)と混合した。反応混合物を還流状態で30分間加熱した。オルト酪酸トリメチル(1mL)を添加し、反応混合物を還流状態で1.5時間加熱した後、放置して周囲温度まで冷ました。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1:4から1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶出)で精製したところ、1−(4−クロロブチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン5.44gが得られた。
パートDで得られた油を、トルエン(90mL)、オルト酪酸トリメチル(6.04mL、148mmol)、ピリジン塩酸塩(0.9g)と混合した。反応混合物を還流状態で30分間加熱した。オルト酪酸トリメチル(1mL)を添加し、反応混合物を還流状態で1.5時間加熱した後、放置して周囲温度まで冷ました。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1:4から1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶出)で精製したところ、1−(4−クロロブチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン5.44gが得られた。
パートF
1−(4−クロロブチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4.1g、11.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に加えた溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.927g、13.2mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて周囲温度で75分間攪拌した。ナトリウムチオメトキシド(0.08g)を添加し、反応物をさらに105分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(3×50mL)とブライン(50mL)とで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、6,7−ジメチル−1−[4−(メタンチオ)ブチル]−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン4.53gが数時間後に固化する褐色の油として得られた。
1−(4−クロロブチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4.1g、11.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に加えた溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.927g、13.2mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて周囲温度で75分間攪拌した。ナトリウムチオメトキシド(0.08g)を添加し、反応物をさらに105分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(3×50mL)とブライン(50mL)とで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、6,7−ジメチル−1−[4−(メタンチオ)ブチル]−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン4.53gが数時間後に固化する褐色の油として得られた。
パートG
パートFで得られた物質をジクロロメタン(55mL)に加えた冷却(0℃)溶液に3−クロロパーオキシ安息香酸(77%を2.72g)を添加した。少し後に、3−クロロパーオキシ安息香酸(77%を2.72g)を添加し、反応混合物を0℃で30分間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン(250mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して桃色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチルおよびヘキサンで希釈した後、沈殿物が形成されるまで減圧下にて濃縮した。この沈殿物を濾過して単離し、1:1酢酸エチル:ヘキサン(40mL)で洗浄し、高真空下にて乾燥させたところ、1−[4−(メタンスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン3.84gが白色の固体として得られた。
パートFで得られた物質をジクロロメタン(55mL)に加えた冷却(0℃)溶液に3−クロロパーオキシ安息香酸(77%を2.72g)を添加した。少し後に、3−クロロパーオキシ安息香酸(77%を2.72g)を添加し、反応混合物を0℃で30分間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン(250mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して桃色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチルおよびヘキサンで希釈した後、沈殿物が形成されるまで減圧下にて濃縮した。この沈殿物を濾過して単離し、1:1酢酸エチル:ヘキサン(40mL)で洗浄し、高真空下にて乾燥させたところ、1−[4−(メタンスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン3.84gが白色の固体として得られた。
パートH
酢酸アンモニウム(45.24g)と1−[4−(メタンスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.77g、9.07mmol)とを混合し、160℃で約19時間加熱した。この反応混合物を周囲温度で2日間静置した。反応混合物をジクロロメタン(300mL)と水とに分けた。層同士を分離した。水性相を5%水酸化ナトリウムで塩基性にした後、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。混合有機物を5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して白色の固体を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶化させ、約2gの白色の固体を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール−0.1%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン混液、2%メタノール−0.1%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン混液、4%メタノール−0.1%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン混液、10%メタノール−0.1%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン混液で連続して溶出)でさらに精製して白色の固体を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶化させ、高真空下にて60℃で乾燥させたところ、1−[4−(メタンスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.3gがmp152.0〜153.0℃の白色の針状結晶として得られた。
酢酸アンモニウム(45.24g)と1−[4−(メタンスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.77g、9.07mmol)とを混合し、160℃で約19時間加熱した。この反応混合物を周囲温度で2日間静置した。反応混合物をジクロロメタン(300mL)と水とに分けた。層同士を分離した。水性相を5%水酸化ナトリウムで塩基性にした後、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。混合有機物を5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して白色の固体を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶化させ、約2gの白色の固体を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール−0.1%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン混液、2%メタノール−0.1%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン混液、4%メタノール−0.1%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン混液、10%メタノール−0.1%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン混液で連続して溶出)でさらに精製して白色の固体を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶化させ、高真空下にて60℃で乾燥させたところ、1−[4−(メタンスルホニル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.3gがmp152.0〜153.0℃の白色の針状結晶として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.82(br s,2H), 4.25(m,2H), 3.03(t,J=6.9Hz, 2H), 2.92(s,3H), 2.76(m,2H), 2.44(s,3H), 2.43(s,3H), 2.00〜1.81(m,6H), 1.07(t,J=7.5Hz, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ153.0, 148.2, 146.5, 138.8, 125.2, 103.9, 53.7, 43.8, 40.8, 30.4, 29.3, 21.9, 21.2, 19.1, 13.9, 12.9;
MS (APCI) m/z 339(M+H)+;
C16H26O2N4Sについての分析計算値:C,56.77;H,7.74;N,16.56;S,9.47。実測値:C,56.46;H,7.67;N,16.36;S,9.29。
MS (APCI) m/z 339(M+H)+;
C16H26O2N4Sについての分析計算値:C,56.77;H,7.74;N,16.56;S,9.47。実測値:C,56.46;H,7.67;N,16.36;S,9.29。
実施例90
1−[3−(メタンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例89のパートAに記載の一般法を利用して、3−アミノプロパン−1−オール(9.52mL、124mmol)を2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(25g、113mmol)と反応させたところ、3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール17.35gが黄色の固体として得られた。
1−[3−(メタンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例89のパートAに記載の一般法を利用して、3−アミノプロパン−1−オール(9.52mL、124mmol)を2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(25g、113mmol)と反応させたところ、3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール17.35gが黄色の固体として得られた。
パートB
フェノール(18.36g、195mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に加えた冷却(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液を7.80g、195mmol)を数回に分けて添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌したままにした。固体の3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(16.89g、65.0mmol)を添加し、反応混合物を還流状態で5日間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル(400mL)と水(100mL)とに分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(500mLシリカゲル、酢酸エチルをヘキサンに加えて30〜75%の勾配で溶出)で精製した後、高真空下で溶融するまで加熱した。溶融物が固化し、3−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール11.54gが得られた。
フェノール(18.36g、195mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に加えた冷却(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液を7.80g、195mmol)を数回に分けて添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌したままにした。固体の3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(16.89g、65.0mmol)を添加し、反応混合物を還流状態で5日間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル(400mL)と水(100mL)とに分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(500mLシリカゲル、酢酸エチルをヘキサンに加えて30〜75%の勾配で溶出)で精製した後、高真空下で溶融するまで加熱した。溶融物が固化し、3−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール11.54gが得られた。
パートC
3−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(11.3g、35.6mmol)をジクロロメタン(170mL)に加えた冷却(0℃)溶液に、塩化チオニル(2.86mL、39.2mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で0.5時間攪拌した後、還流状態で0.5時間加熱した。反応混合物を放置して周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過により単離した後、真空下にて乾燥させたところ、N−(3−クロロプロピル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン塩酸塩13.64gが得られた。
3−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(11.3g、35.6mmol)をジクロロメタン(170mL)に加えた冷却(0℃)溶液に、塩化チオニル(2.86mL、39.2mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で0.5時間攪拌した後、還流状態で0.5時間加熱した。反応混合物を放置して周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過により単離した後、真空下にて乾燥させたところ、N−(3−クロロプロピル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン塩酸塩13.64gが得られた。
パートD
1L容の丸底フラスコに、N−(3−クロロプロピル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン塩酸塩(12.62g、33.72mmol)、1,1’−ジ−n−オクチル−4,4’−ビピリジニウムジブロミド(ジオクチルビオロゲン)(910mg、1.69mmol)、ジクロロメタン(227mL)、水(28mL)、炭酸カリウム(2.33g、16.9mmol)を連続して加えた。反応混合物を窒素下にて攪拌したままにしておいた。炭酸カリウム(23.30g、168.6mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム(26.42g、174.1mmol)を水(114mL)に加えた溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を還流状態で約2.5時間加熱した後、放置して周囲温度まで冷ました。層同士を分離した。水性相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。混合有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、N4−(3−クロロプロピル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンが茶色のスラッジとして得られた。この物質を次のステップで直接使用した。
1L容の丸底フラスコに、N−(3−クロロプロピル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン塩酸塩(12.62g、33.72mmol)、1,1’−ジ−n−オクチル−4,4’−ビピリジニウムジブロミド(ジオクチルビオロゲン)(910mg、1.69mmol)、ジクロロメタン(227mL)、水(28mL)、炭酸カリウム(2.33g、16.9mmol)を連続して加えた。反応混合物を窒素下にて攪拌したままにしておいた。炭酸カリウム(23.30g、168.6mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム(26.42g、174.1mmol)を水(114mL)に加えた溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を還流状態で約2.5時間加熱した後、放置して周囲温度まで冷ました。層同士を分離した。水性相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。混合有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、N4−(3−クロロプロピル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンが茶色のスラッジとして得られた。この物質を次のステップで直接使用した。
パートE
実施例89のパートEに記載の一般法を利用して、パートDで得られた物質をオルト酪酸トリメチル(6.48mL、40.5mmol)と反応させて精製したところ、1−(3−クロロプロピル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン9.10gが白色の固体として得られた。
実施例89のパートEに記載の一般法を利用して、パートDで得られた物質をオルト酪酸トリメチル(6.48mL、40.5mmol)と反応させて精製したところ、1−(3−クロロプロピル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン9.10gが白色の固体として得られた。
パートF
実施例89のパートFに記載の一般法を利用して、1−(3−クロロプロピル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4g、11.2mmol))をナトリウムチオメトキシド(0.940g、13.4mmol)と反応させたところ、6,7−ジメチル−1−[3−(メタンチオ)プロピル]−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン3.54gが白色の固体として得られた。
実施例89のパートFに記載の一般法を利用して、1−(3−クロロプロピル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4g、11.2mmol))をナトリウムチオメトキシド(0.940g、13.4mmol)と反応させたところ、6,7−ジメチル−1−[3−(メタンチオ)プロピル]−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン3.54gが白色の固体として得られた。
パートG
実施例89のパートGに記載の一般法を利用して、6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.41g、9.23mmol)を酸化させたところ、1−[3−(メタンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンが2.39g白色の固体として得られた。
実施例89のパートGに記載の一般法を利用して、6,7−ジメチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.41g、9.23mmol)を酸化させたところ、1−[3−(メタンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンが2.39g白色の固体として得られた。
パートH
実施例89のパートHに記載の一般法を利用して、1−[3−(メタンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.1g、5.23mmol)を酢酸アンモニウム(25g)と反応させて精製したところ、1−[3−(メタンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.14gがmp153.5〜155.0℃の白色の針状結晶として得られた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.83(br s,2H), 4.48〜4.42(m,2H), 3.07(t,J=7.1Hz, 2H), 2.95(s,3H), 2.82〜2.77(m,2H), 2.45(s,6H), 2.35〜2.25(m,2H), 1.94〜1.81(m,2H), 1.07(t,J=7.3Hz, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ153.2, 148.3, 147.1, 138.9, 125.4, 104.0, 51.2, 42.9, 41.3, 29.5, 24.3, 22.1, 21.5, 14.0, 13.1;
MS (APCI) m/z 325(M+H)+;
C15H24O2N4Sについての分析計算値:C,55.53;H,7.46;N,17.27;S,9.87。実測値:C,55.53;H,7.44;N,17.27;S,9.90。
実施例89のパートHに記載の一般法を利用して、1−[3−(メタンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.1g、5.23mmol)を酢酸アンモニウム(25g)と反応させて精製したところ、1−[3−(メタンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン1.14gがmp153.5〜155.0℃の白色の針状結晶として得られた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.83(br s,2H), 4.48〜4.42(m,2H), 3.07(t,J=7.1Hz, 2H), 2.95(s,3H), 2.82〜2.77(m,2H), 2.45(s,6H), 2.35〜2.25(m,2H), 1.94〜1.81(m,2H), 1.07(t,J=7.3Hz, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ153.2, 148.3, 147.1, 138.9, 125.4, 104.0, 51.2, 42.9, 41.3, 29.5, 24.3, 22.1, 21.5, 14.0, 13.1;
MS (APCI) m/z 325(M+H)+;
C15H24O2N4Sについての分析計算値:C,55.53;H,7.46;N,17.27;S,9.87。実測値:C,55.53;H,7.44;N,17.27;S,9.90。
実施例91
1−[6−(メタンスルホニル)ヘキシル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例89のパートAに記載の一般法を利用して、6−アミノヘキサン−1−オール(15.91g、135.7mmol)を2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(30g、136mmol)と反応させたところ、6−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ヘキサン−1−オール14.79gが黄色の固体として得られた。
1−[6−(メタンスルホニル)ヘキシル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例89のパートAに記載の一般法を利用して、6−アミノヘキサン−1−オール(15.91g、135.7mmol)を2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(30g、136mmol)と反応させたところ、6−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ヘキサン−1−オール14.79gが黄色の固体として得られた。
パートB
実施例90のパートBに記載の一般法を利用して、6−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ヘキサン−1−オール(14.00g、46.39mmol)をナトリウムフェノキシドと反応させたところ、6−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ヘキサン−1−オール12.40gが黄色の粉末として得られた。
実施例90のパートBに記載の一般法を利用して、6−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ヘキサン−1−オール(14.00g、46.39mmol)をナトリウムフェノキシドと反応させたところ、6−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ヘキサン−1−オール12.40gが黄色の粉末として得られた。
パートC
実施例89のパートCに記載の一般法を利用して、6−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ヘキサン−1−オール(11.97g、33.30mmol)を塩素化したところ、N−(6−クロロヘキシル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン12.24gが黄色の固体として得られた。
実施例89のパートCに記載の一般法を利用して、6−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ヘキサン−1−オール(11.97g、33.30mmol)を塩素化したところ、N−(6−クロロヘキシル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン12.24gが黄色の固体として得られた。
パートD
亜ジチオン酸ナトリウム(24.01g、137.9mmol)を水(90mL)に加えた溶液を、N−(6−クロロヘキシル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン(10.42g、27.58mmol)とエタノール(276mL)との混合物に添加した。約4時間後、亜ジチオン酸ナトリウム(6.71g)を水(20mL)に加えたものを反応混合物に添加した。約1時間後、テトラヒドロフラン(100mL)を添加した。薄層クロマトグラフィでの分析を行ったところ、反応が終了していることが明らかになったため、反応混合物を濾過して固体を除去した。この固体をエタノールですすいだ。すすぎ液と濾液とを減圧下にて濃縮した。残渣をトルエン(200mL)で希釈した後、減圧下にて濃縮し、溶媒のバルクを除去した。この残渣を酢酸エチル(200mL)と水(50mL)とに分けた。水性相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合してpHを8に調節した後、酢酸エチルで抽出した。この混合有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮した。残渣をトルエンと混合した後、減圧下にて濃縮したところ、N4−(6−クロロヘキシル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン12.12gが得られた。
亜ジチオン酸ナトリウム(24.01g、137.9mmol)を水(90mL)に加えた溶液を、N−(6−クロロヘキシル)−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミン(10.42g、27.58mmol)とエタノール(276mL)との混合物に添加した。約4時間後、亜ジチオン酸ナトリウム(6.71g)を水(20mL)に加えたものを反応混合物に添加した。約1時間後、テトラヒドロフラン(100mL)を添加した。薄層クロマトグラフィでの分析を行ったところ、反応が終了していることが明らかになったため、反応混合物を濾過して固体を除去した。この固体をエタノールですすいだ。すすぎ液と濾液とを減圧下にて濃縮した。残渣をトルエン(200mL)で希釈した後、減圧下にて濃縮し、溶媒のバルクを除去した。この残渣を酢酸エチル(200mL)と水(50mL)とに分けた。水性相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合してpHを8に調節した後、酢酸エチルで抽出した。この混合有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮した。残渣をトルエンと混合した後、減圧下にて濃縮したところ、N4−(6−クロロヘキシル)−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン12.12gが得られた。
パートE
実施例89のパートEに記載の一般法を利用して、パートDで得られた物質をオルト酪酸トリメチル(4.86mL、30.3mmol)と反応させて精製したところ、1−(6−クロロヘキシル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.4gがオフホワイトの固体として得られた。
実施例89のパートEに記載の一般法を利用して、パートDで得られた物質をオルト酪酸トリメチル(4.86mL、30.3mmol)と反応させて精製したところ、1−(6−クロロヘキシル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.4gがオフホワイトの固体として得られた。
パートF
実施例89のパートFに記載の一般法を利用して、1−(6−クロロヘキシル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.0g、5.0mmol)をナトリウムチオメトキシド(0.421g、6.00mmol)と反応させたところ、6,7−ジメチル−1−[6−(メタンチオ)ヘキシル]−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.17gが黄色の油として得られた。
実施例89のパートFに記載の一般法を利用して、1−(6−クロロヘキシル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.0g、5.0mmol)をナトリウムチオメトキシド(0.421g、6.00mmol)と反応させたところ、6,7−ジメチル−1−[6−(メタンチオ)ヘキシル]−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン2.17gが黄色の油として得られた。
パートG
実施例89のパートGに記載の一般法を利用して、パートFで得られた物質を酸化させたところ、約1gの1−[6−(メタンスルホニル)ヘキシル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンが無色の油として得られた。
実施例89のパートGに記載の一般法を利用して、パートFで得られた物質を酸化させたところ、約1gの1−[6−(メタンスルホニル)ヘキシル]−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンが無色の油として得られた。
パートH
実施例89のパートHに記載の一般法を利用して、パートHで得られた物質を酢酸アンモニウム(12.36g)と反応させて精製したところ、1−[6−(メタンスルホニル)ヘキシル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.37gがmp157.0〜158.0℃のオフホワイトの結晶として得られた。
実施例89のパートHに記載の一般法を利用して、パートHで得られた物質を酢酸アンモニウム(12.36g)と反応させて精製したところ、1−[6−(メタンスルホニル)ヘキシル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.37gがmp157.0〜158.0℃のオフホワイトの結晶として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.81(br s,2H), 4.18(m,2H), 2.99(m,2H), 2.89(s,3H), 2.76(m,2H), 2.44(s,3H), 2.42(s,3H), 1.93〜1.71(m,6H), 1.57〜1.40(m,4H), 1.07(t,J=7.5Hz, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ153.3, 148.1, 146.6, 139.1, 125.4, 104.2, 54.4, 44.5, 40.6, 31.6, 29.5, 28.1, 26.1, 22.1, 21.4, 14.0, 13.0;
MS (APCI) m/z 367(M+H)+;
C18H30O2N4Sについての分析計算値:C,58.98;H,8.25;N,15.29;S,8.75。実測値:C,58.85;H,8.55;N,15.34;S,8.75。
MS (APCI) m/z 367(M+H)+;
C18H30O2N4Sについての分析計算値:C,58.98;H,8.25;N,15.29;S,8.75。実測値:C,58.85;H,8.55;N,15.34;S,8.75。
実施例92
1−[5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
5−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オールの調製については実施例85のパートAで説明した。窒素雰囲気下、5−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール(12.48g、43.38mmol)をアセトニトリルと水(145mL)の9:1混合物に加えた溶液に、塩化セリウム(III)七水和物(8.08g、21.7mmol)とナトリウムアザイド(5.64g、86.8mmol)とを添加した。反応物を攪拌し、還流状態で2日間加熱した後、放置して室温まで冷ました。沈殿物を濾過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、5−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール12.13gが黄色の固体として得られた。
1−[5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
5−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オールの調製については実施例85のパートAで説明した。窒素雰囲気下、5−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ペンタン−1−オール(12.48g、43.38mmol)をアセトニトリルと水(145mL)の9:1混合物に加えた溶液に、塩化セリウム(III)七水和物(8.08g、21.7mmol)とナトリウムアザイド(5.64g、86.8mmol)とを添加した。反応物を攪拌し、還流状態で2日間加熱した後、放置して室温まで冷ました。沈殿物を濾過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、5−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール12.13gが黄色の固体として得られた。
パートB
実施例85のパートCで説明した一般法を利用して、5−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(12.1g、41.2mmol)を(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミン13.3gに変換し、これを暗褐色の半固体として単離した。
実施例85のパートCで説明した一般法を利用して、5−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(12.1g、41.2mmol)を(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミン13.3gに変換し、これを暗褐色の半固体として単離した。
パートC
窒素雰囲気下、パートBで得られた物質(13.8g、42mmol)とジオクチルビオロゲン(1.17g、2.06mmol)とをジクロロメタン(275mL)および水(35mL)に加えた溶液に、炭酸カリウム(28.46g、205.9mmol)と亜ジチオン酸ナトリウム(32.26g、185.3mmol)とを水(100mL)に加えた溶液を滴下して加えた。追加の水(37mL)で添加漏斗をすすぎ、これを反応物に加えた。この反応物を還流状態で3時間加熱した。水性相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、混合有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、N7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミン11.5gが褐色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、パートBで得られた物質(13.8g、42mmol)とジオクチルビオロゲン(1.17g、2.06mmol)とをジクロロメタン(275mL)および水(35mL)に加えた溶液に、炭酸カリウム(28.46g、205.9mmol)と亜ジチオン酸ナトリウム(32.26g、185.3mmol)とを水(100mL)に加えた溶液を滴下して加えた。追加の水(37mL)で添加漏斗をすすぎ、これを反応物に加えた。この反応物を還流状態で3時間加熱した。水性相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、混合有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、N7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミン11.5gが褐色の固体として得られた。
パートD
実施例85のパートEで説明した一般法を利用して、N7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミン(11.5g、40.7mmol)を7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに変換した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(3:1酢酸エチル:ヘキサンおよび酢酸エチルで連続して溶出)で精製し、黄色の固体を得た。これを酢酸エチル:ヘキサンから再結晶化させたところ、生成物9.2gが白色の固体として得られた。
実施例85のパートEで説明した一般法を利用して、N7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミン(11.5g、40.7mmol)を7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに変換した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(3:1酢酸エチル:ヘキサンおよび酢酸エチルで連続して溶出)で精製し、黄色の固体を得た。これを酢酸エチル:ヘキサンから再結晶化させたところ、生成物9.2gが白色の固体として得られた。
パートE
実施例85のパートFおよびGで説明した一般法を利用して、7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(1.68g、5.0mmol)を7−[5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに変換した。4−クロロベンゼンチオールに代えて4−フルオロベンゼンチオールを用いた。mCPBAでの酸化後、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(酢酸エチルで溶出)で精製したところ、純な生成物1.71gが白色の固体として得られた。
実施例85のパートFおよびGで説明した一般法を利用して、7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(1.68g、5.0mmol)を7−[5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに変換した。4−クロロベンゼンチオールに代えて4−フルオロベンゼンチオールを用いた。mCPBAでの酸化後、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(酢酸エチルで溶出)で精製したところ、純な生成物1.71gが白色の固体として得られた。
パートF
7−[5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(1.61g、3.51mmol)と、トリフルオロ酢酸(15mL)と、酸化白金(IV)との混合物をParr容器に入れ、水素圧(50psi、3.4×105Pa)下で2日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、黒色の残渣を濃塩酸(10mL)で1.5時間攪拌した。この溶液を、そのpHが14になるまで1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)と固体の水酸化ナトリウムとで処理した。この溶液をクロロホルム(3×80mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、粗生成物1.8gが白色の泡沫として得られた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(98:2クロロホルム:メタノールで溶出)で精製し、酢酸エチル:ヘキサンから再結晶化させた。固体を酢酸エチルで粉末化し、真空オーブン内にて70℃で一晩乾燥させたところ、1−[5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.57gがmp130.0〜132.0℃の白色の粉末として得られた。
7−[5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(1.61g、3.51mmol)と、トリフルオロ酢酸(15mL)と、酸化白金(IV)との混合物をParr容器に入れ、水素圧(50psi、3.4×105Pa)下で2日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、黒色の残渣を濃塩酸(10mL)で1.5時間攪拌した。この溶液を、そのpHが14になるまで1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)と固体の水酸化ナトリウムとで処理した。この溶液をクロロホルム(3×80mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、粗生成物1.8gが白色の泡沫として得られた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(98:2クロロホルム:メタノールで溶出)で精製し、酢酸エチル:ヘキサンから再結晶化させた。固体を酢酸エチルで粉末化し、真空オーブン内にて70℃で一晩乾燥させたところ、1−[5−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.57gがmp130.0〜132.0℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.94〜7.88(m,2H), 7.29〜7.20(m,2H), 4.81(br s,2H), 4.17(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.07(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.73(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.43(s,3H), 2.40(s,3H), 1.91〜1.69(m,6H), 1.54〜1.43(m,2H), 1.05(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 433(M+H)+;
C22H29FN4O2Sについての分析計算値:C,61.09;H,6.76;N,12.95;実測値:C,61.05;H,7.04;N,13.00。
MS (APCI) m/z 433(M+H)+;
C22H29FN4O2Sについての分析計算値:C,61.09;H,6.76;N,12.95;実測値:C,61.05;H,7.04;N,13.00。
実施例93〜96
実施例92で説明した一般法を実施例93〜96に利用した。実施例92のパートEにおける4−クロロベンゼンチオールに代えて選択した試薬を実施例93〜96について以下の表に示す。パートEで得られた酸化生成物を酢酸エチルでの粉末化により精製した。パートFで得られる最終化合物の単離については後述する。
実施例92で説明した一般法を実施例93〜96に利用した。実施例92のパートEにおける4−クロロベンゼンチオールに代えて選択した試薬を実施例93〜96について以下の表に示す。パートEで得られた酸化生成物を酢酸エチルでの粉末化により精製した。パートFで得られる最終化合物の単離については後述する。
実施例93
1−[5−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(98:2クロロホルム:メタノールで溶出)で精製して白色の泡沫を得、これを2−プロパノールから再結晶化させた。この生成物を減圧下にて乾燥させた後、生成物1.27gがmp130.0〜132.0℃の白色の粉末として得られた。
1−[5−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(98:2クロロホルム:メタノールで溶出)で精製して白色の泡沫を得、これを2−プロパノールから再結晶化させた。この生成物を減圧下にて乾燥させた後、生成物1.27gがmp130.0〜132.0℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.01〜7.89(m,1H), 7.12〜6.94(m,2H), 4.82(br s,2H), 4.18(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.26(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.73(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.43(s,3H), 2.39(s,3H), 1.91〜1.64(m,6H), 1.54〜1.41(m,2H), 1.06(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 451(M+H)+;
C22H28F2N4O2Sについての分析計算値:C,58.65;H,6.26;N,12.44;実測値:C,58.75;H,6.42;N,12.32。
MS (APCI) m/z 451(M+H)+;
C22H28F2N4O2Sについての分析計算値:C,58.65;H,6.26;N,12.44;実測値:C,58.75;H,6.42;N,12.32。
実施例94
1−[5−(4−メトキシベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(98:2クロロホルム:メタノールで溶出)で精製して無色の油を得、これをアセトニトリルから再結晶化させた。生成物を減圧下にて乾燥させた後、生成物0.725gがmp130.5〜132.0℃の白色の粉末として得られた。
1−[5−(4−メトキシベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(98:2クロロホルム:メタノールで溶出)で精製して無色の油を得、これをアセトニトリルから再結晶化させた。生成物を減圧下にて乾燥させた後、生成物0.725gがmp130.5〜132.0℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.81(d,J=8.9, 2H), 7.02(d,J=8.9, 2H), 4.82(br s,2H), 4.16(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.05(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.73(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.43(s,3H), 2.39(s,3H), 1.91〜1.64(m,6H), 1.55〜1.41(m,2H), 1.05(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 445(M+H)+;
C23H32N4O3Sについての分析計算値:C,62.14;H,7.26;N,12.60;実測値:C,62.14;H,7.43;N,12.60。
MS (APCI) m/z 445(M+H)+;
C23H32N4O3Sについての分析計算値:C,62.14;H,7.26;N,12.60;実測値:C,62.14;H,7.43;N,12.60。
実施例95
1−[5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させた後、生成物0.614gがmp130.0〜131.5℃の白色の粉末として得られた。
1−[5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させた後、生成物0.614gがmp130.0〜131.5℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.04(d,J=8.6, 1H), 7.57(d,J=2.0, 1H), 7.46(dd,J=8.6, 2.0, 1H), 4.83(br s,2H), 4.18(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.37(dd,J=7.6, 7.6, 2H), 2.73(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.44(s,3H), 2.40(s,3H), 1.92〜1.66(m,6H), 1.59〜1.46(m,2H), 1.06(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 483(M)+;
C22H28Cl2N4O2Sについての分析計算値:C,54.66;H,5.84;N,11.59;実測値:C,54.58;H,5.65;N,11.58。
MS (APCI) m/z 483(M)+;
C22H28Cl2N4O2Sについての分析計算値:C,54.66;H,5.84;N,11.59;実測値:C,54.58;H,5.65;N,11.58。
実施例96
1−[5−(メタンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例92のパートEを一部変更して用いた。7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(2.35g、7.02mmol)の溶液にナトリウムメトキシド(0.64g、9.1mmol)をDMF(10mL)に加えたスラリーを0℃で添加した。パートEおよびFまたは実施例92で説明したようにして合成を終えた。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させ、減圧下にて乾燥させたところ、所望の生成物1.73gがmp145.0〜146.0℃の白色の粉末として得られた。
1−[5−(メタンスルホニル)ペンチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例92のパートEを一部変更して用いた。7−(5−クロロペンチル)−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(2.35g、7.02mmol)の溶液にナトリウムメトキシド(0.64g、9.1mmol)をDMF(10mL)に加えたスラリーを0℃で添加した。パートEおよびFまたは実施例92で説明したようにして合成を終えた。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させ、減圧下にて乾燥させたところ、所望の生成物1.73gがmp145.0〜146.0℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.82(br s,2H), 4.18(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.01(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.90(s,3H), 2.75(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.44(s,3H), 2.42(s,3H), 1.96〜1.74(m,6H), 1.61〜1.51(m,2H), 1.07(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 353(M+H)+;
C17H28N4O2Sについての分析計算値:C,57.93;H,8.01;N,15.89;実測値:C,57.82;H,8.26;N,15.76。
MS (APCI) m/z 353(M+H)+;
C17H28N4O2Sについての分析計算値:C,57.93;H,8.01;N,15.89;実測値:C,57.82;H,8.26;N,15.76。
実施例97〜99
実施例92で説明した一般法を実施例97〜99に利用した。パートAでは、5−アミノ−1−ペンタノールに代えて3−アミノ−1−プロパノールを用いた。パートDでの精製については、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(95:5クロロホルム:メタノールで溶出)で実施した後、酢酸エチル:ヘキサンで粉末化した。実施例92のパートEで選択したチオールを実施例97〜99について以下の表に示す。パートEで得られた酸化生成物を酢酸エチルで粉末化して精製した。
実施例92で説明した一般法を実施例97〜99に利用した。パートAでは、5−アミノ−1−ペンタノールに代えて3−アミノ−1−プロパノールを用いた。パートDでの精製については、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(95:5クロロホルム:メタノールで溶出)で実施した後、酢酸エチル:ヘキサンで粉末化した。実施例92のパートEで選択したチオールを実施例97〜99について以下の表に示す。パートEで得られた酸化生成物を酢酸エチルで粉末化して精製した。
実施例97
1−[3−(4−クロロベンゼンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物を酢酸エチルで粉末化し、高真空下にて60℃で3日間乾燥させたところ、所望の生成物1.037gがmp186.5〜188.0℃の白色の粉末として得られた。
1−[3−(4−クロロベンゼンスルホニル)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物を酢酸エチルで粉末化し、高真空下にて60℃で3日間乾燥させたところ、所望の生成物1.037gがmp186.5〜188.0℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.81(d,J=8.8, 2H), 7.55(d,J=8.7, 2H), 4.83(br s,2H), 4.39(dd,J=7.8, 7.8, 2H), 3.10(dd,J=7.3, 7.3, 2H), 2.75(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.42(s,3H), 2.35(s,3H), 2.24〜2.14(m,2H), 1.91〜1.78(m,2H), 1.05(t,J=7.3, 3H);
MS (APCI) m/z 421(M)+;
C20H25ClN4O2Sについての分析計算値:C,57.06;H,5.99;N,13.31;実測値:C,57.04;H,6.14;N,13.23。
MS (APCI) m/z 421(M)+;
C20H25ClN4O2Sについての分析計算値:C,57.06;H,5.99;N,13.31;実測値:C,57.04;H,6.14;N,13.23。
実施例98
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[3−(ピリジン−2−スルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させた後、バイオテージホライゾン(Biotage Horizon)TM高速フラッシュクロマトグラフィ装置でのカラムクロマトグラフィで精製した。アセトニトリルからの2回目の再結晶化によって、所望の生成物0.180gがmp172.0〜173.5℃のオフホワイトの粉末として得られた。
6,7−ジメチル−2−プロピル−1−[3−(ピリジン−2−スルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させた後、バイオテージホライゾン(Biotage Horizon)TM高速フラッシュクロマトグラフィ装置でのカラムクロマトグラフィで精製した。アセトニトリルからの2回目の再結晶化によって、所望の生成物0.180gがmp172.0〜173.5℃のオフホワイトの粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.69(ddd,J=4.7, 1.7, 1.0, 1H), 8.09(ddd,J=7.8, 1.2, 1.0, 1H), 7.98(ddd,J=7.8, 7.8, 1.7, 1H), 7.57(ddd,J=7.8, 4.7, 1.2, 1H), 4.83(br s,2H), 4.42(dd,J=7.9, 7.9, 2H), 3.49(dd,J=7.3, 7.3, 2H), 2.77(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.42(s,3H), 2.38(s,3H), 2.29〜2.17(m,2H), 1.92〜1.78(m,2H), 1.06(t,J=7.4, 3H);
MS (APCI) m/z 388(M+H)+;
C19H25N5O2Sについての分析計算値:C,58.89;H,6.503;N,18.07;実測値:C,58.51;H,6.37;N,17.80。
MS (APCI) m/z 388(M+H)+;
C19H25N5O2Sについての分析計算値:C,58.89;H,6.503;N,18.07;実測値:C,58.51;H,6.37;N,17.80。
実施例99
4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸エチルエステル
触媒濃硫酸の存在下、窒素雰囲気下にて4−メルカプト安息香酸(1.50g、9.73mmol)をエタノール(97mL)で処理し、エチル−4−メルカプトベンゾエートを調製した。反応物を還流状態で3時間加熱した。減圧下にて反応物の容量を10mLまで減らした後、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)とに分けた。水性相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、混合有機溶液を水(75mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×75mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。この油をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、このようにして得られる溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(3×100mL)で抽出した。混合抽出物をジクロロメタン(3×50mL)で洗浄した後、濃塩酸で処理してpH7に調節した。続いて、この溶液をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、混合抽出物を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、エチル−4−メルカプトベンゾエート1.23gが無色の油として得られた。
4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸エチルエステル
触媒濃硫酸の存在下、窒素雰囲気下にて4−メルカプト安息香酸(1.50g、9.73mmol)をエタノール(97mL)で処理し、エチル−4−メルカプトベンゾエートを調製した。反応物を還流状態で3時間加熱した。減圧下にて反応物の容量を10mLまで減らした後、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)とに分けた。水性相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、混合有機溶液を水(75mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×75mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して油を得た。この油をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、このようにして得られる溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(3×100mL)で抽出した。混合抽出物をジクロロメタン(3×50mL)で洗浄した後、濃塩酸で処理してpH7に調節した。続いて、この溶液をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、混合抽出物を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、エチル−4−メルカプトベンゾエート1.23gが無色の油として得られた。
4−フルオロベンゼンチオールに代えてエチル−4−メルカプトベンゾエートを実施例92のパートEで説明したようにして利用し、実施例92のパートEおよびFで説明した方法で合成を終えた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(98:2ジクロロメタン:メタノールおよび95:5ジクロロメタン:メタノールで連続溶出)で精製し、このようにして得られる黄色の固体をアセトニトリルで粉末化した。この固体を単離し、2−プロパノールから再結晶化させたところ、4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸エチルエステル1.4gが、153〜155℃で相の変化するmp169.0〜171.0℃の黄色の結晶として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.23(d,J=8.8, 2H), 7.95(d,J=8.6, 2H), 4.83(br s,2H), 4.48〜4.37(m,4H), 3.14(dd,J=7.3, 7.3, 2H), 2.75(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.41(s,3H), 2.35(s,3H), 2.24〜2.13(m,2H), 1.91〜1.77(m,2H), 1.43(t,J=7.1), 1.05(t,J=7.3, 3H);
MS (APCI) m/z 459(M+H)+;
C23H30N4O4Sについての分析計算値:C,60.24;H,6.59;N,12.22;実測値:C,60.22;H,6.80;N,12.20。
MS (APCI) m/z 459(M+H)+;
C23H30N4O4Sについての分析計算値:C,60.24;H,6.59;N,12.22;実測値:C,60.22;H,6.80;N,12.20。
実施例100
4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸塩酸塩
窒素雰囲気下、実施例99で説明したようにして調製した4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸エチルエステル(558mg、1.22mmol)をメタノール(5.5mL)およびTHF(5.5mL)に加えた溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1Mを1.5mL)を添加し、反応物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残留した固体を水(60mL)に溶解させた。溶液をジクロロメタン(2×20mL)および酢酸エチル(20mL)で洗浄した後、濃塩酸で処理してpH5に調節した。沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、真空オーブン内にて60℃で一晩乾燥させた。この物質を1M塩酸−ジエチルエーテルで処理した後、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られる白色の固体をエタノールから再結晶化させ、この結晶を1N塩酸とメタノールとの混合物に静かに加熱しながら溶解させた。溶液を減圧下にて濃縮し、このようにして得られる固体を高真空下にて80℃で乾燥させたところ、4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸塩酸塩240mgがmp>250℃の白色の粉末として得られた。
4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸塩酸塩
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ8.18(d,J=8.6, 2H), 8.03(d,J=8.6, 2H), 7.79(br s,2H), 4.41(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 3.65(dd,J=7.3, 7.3, 2H), 2.79(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.41(s,3H), 2.29(s,3H), 2.03〜1.91(m,2H), 1.81〜1.69(m,2H), 0.96(t,J=7.5, 3H);
MS (APCI) m/z 431(M+H − HCl)+;
C21H27ClN4O4Sについての分析計算値:C,52.01;H,5.92;N,11.56;実測値:C,51.62;H,5.86;N,11.41。
MS (APCI) m/z 431(M+H − HCl)+;
C21H27ClN4O4Sについての分析計算値:C,52.01;H,5.92;N,11.56;実測値:C,51.62;H,5.86;N,11.41。
実施例101
{4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン
パートA
実施例92のパートA〜Eで説明したようにして実施例99の変更内容で調製した4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸エチルエステル(2.50g、5.16mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(1Nを10mL)をエタノール(26mL)に加えたもので処理し、反応物を2時間攪拌したところ、均質になった。溶媒を減圧下にて除去し、残留した白色の固体を水(50mL)に溶解させた。溶液を酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した後、濃塩酸を加えてpH4に調節した。白色の固体が沈殿し、これを濾過して単離し、水で洗浄し、真空オーブン内にて60℃で3時間乾燥させたところ、4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸2.26gが白色の固体として得られた。
{4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン
実施例92のパートA〜Eで説明したようにして実施例99の変更内容で調製した4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸エチルエステル(2.50g、5.16mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(1Nを10mL)をエタノール(26mL)に加えたもので処理し、反応物を2時間攪拌したところ、均質になった。溶媒を減圧下にて除去し、残留した白色の固体を水(50mL)に溶解させた。溶液を酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した後、濃塩酸を加えてpH4に調節した。白色の固体が沈殿し、これを濾過して単離し、水で洗浄し、真空オーブン内にて60℃で3時間乾燥させたところ、4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸2.26gが白色の固体として得られた。
パートB
窒素雰囲気下、4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸(2.26g、4.95mmol)とジクロロメタン(50mL)との混合物を0℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.95mL、10.9mmol)を滴下して加え、反応物を室温にて2時間攪拌した。この溶液の1/3に、モルホリン(0.43mL、4.9mmol)を添加し、反応物を窒素下にて一晩攪拌した。追加のモルホリン(1.0mL、11mmol)を添加し、反応物を2時間攪拌した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過して単離し、酢酸エチルと水とで洗浄した後、真空オーブン内にて80℃で2時間乾燥させたところ、{4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン0.75gが白色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]安息香酸(2.26g、4.95mmol)とジクロロメタン(50mL)との混合物を0℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.95mL、10.9mmol)を滴下して加え、反応物を室温にて2時間攪拌した。この溶液の1/3に、モルホリン(0.43mL、4.9mmol)を添加し、反応物を窒素下にて一晩攪拌した。追加のモルホリン(1.0mL、11mmol)を添加し、反応物を2時間攪拌した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過して単離し、酢酸エチルと水とで洗浄した後、真空オーブン内にて80℃で2時間乾燥させたところ、{4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン0.75gが白色の固体として得られた。
パートC
実施例92のパートFに記載の一般法を利用して、{4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン(0.75g、1.4mmol)を{4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノンに変換した。粗生成物を酢酸エチルで粉末化し、濾過により単離し、高真空下にて90℃で一晩乾燥させたところ、所望の生成物0.52gがmp224.0〜226.0℃の白色の粉末として得られた。
実施例92のパートFに記載の一般法を利用して、{4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン(0.75g、1.4mmol)を{4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノンに変換した。粗生成物を酢酸エチルで粉末化し、濾過により単離し、高真空下にて90℃で一晩乾燥させたところ、所望の生成物0.52gがmp224.0〜226.0℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.92(d,J=8.4, 2H), 7.63(d,J=8.4, 2H), 5.55(br s,2H), 4.25(dd,J=7.8, 7.8, 2H), 3.60(br s,4H), 3.52(dd,J=7.6, 7.6, 2H), 3.23(br s,2H), 2.66(dd,J=7.5, 7.5, 2H), 2.22(s,3H), 2.17(s,3H), 1.91〜1.79(m,2H), 1.73〜1.61(m,2H), 0.90(t,J=7.3, 3H);
MS (APCI) m/z 500(M+H)+;
C25H33N5O4Sについての分析計算値:C,60.10;H,6.657;N,14.02;実測値:C,59.96;H,6.70;N,13.81。
MS (APCI) m/z 500(M+H)+;
C25H33N5O4Sについての分析計算値:C,60.10;H,6.657;N,14.02;実測値:C,59.96;H,6.70;N,13.81。
実施例102
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
パートA
エタノールアミンに代えて2−(2−アミノエトキシ)エタノール(46.0mL、458mmol)を用いて、実施例80のパートAで説明した一般法でtert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマート90.0gを無色の油として調製した。
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
エタノールアミンに代えて2−(2−アミノエトキシ)エタノール(46.0mL、458mmol)を用いて、実施例80のパートAで説明した一般法でtert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマート90.0gを無色の油として調製した。
パートB
窒素雰囲気下、tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマート(89.0g、434mmol)をジクロロメタン(1.5L)に加えた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(90.7mL、650mmol)を滴下して加えた。続いて、メタン塩化スルホニル(36.9mL、477mmol)を45分の時間をかけて添加した。沈殿物が形成され、反応物が黄色くなった。反応物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(750mL)を添加した。続いて、有機層を水(3×500mL)とブライン(250mL)とで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホネート119.2gが明るいオレンジ色の油として得られた。
窒素雰囲気下、tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマート(89.0g、434mmol)をジクロロメタン(1.5L)に加えた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(90.7mL、650mmol)を滴下して加えた。続いて、メタン塩化スルホニル(36.9mL、477mmol)を45分の時間をかけて添加した。沈殿物が形成され、反応物が黄色くなった。反応物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(750mL)を添加した。続いて、有機層を水(3×500mL)とブライン(250mL)とで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホネート119.2gが明るいオレンジ色の油として得られた。
パートC
窒素雰囲気下、2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホネート(118g、416mmol)をDMFに加えた溶液に、ナトリウムアザイド(29.8g、458mmol)を添加し、反応物を90℃で6時間加熱した。この反応物を一晩放置して室温まで冷却した後、溶媒を減圧下にて除去した。水(1L)を添加し、このようにして得られる溶液をジエチルエーテル(4×500mL)で抽出した。混合抽出物を水(1×250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバマート93.0gが無色の油として得られた。
窒素雰囲気下、2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチルメタンスルホネート(118g、416mmol)をDMFに加えた溶液に、ナトリウムアザイド(29.8g、458mmol)を添加し、反応物を90℃で6時間加熱した。この反応物を一晩放置して室温まで冷却した後、溶媒を減圧下にて除去した。水(1L)を添加し、このようにして得られる溶液をジエチルエーテル(4×500mL)で抽出した。混合抽出物を水(1×250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバマート93.0gが無色の油として得られた。
パートD
窒素パージ下にて、圧力容器内で、tert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバマート(92.0g、399mmol)をトルエン(900mL)に加えた溶液に、10%パラジウム/炭素(9.2g)を添加した。この容器を水素圧(30psi、2.0×105Pa)下におき、最初の20分間、水素を5分ごとに交換して圧力が(20psi、1.4×105Pa)になるようにした。この反応物を水素圧(20psi、1.4×105Pa)下で一晩維持した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマート77.4gが明るい緑色の油として得られた。
窒素パージ下にて、圧力容器内で、tert−ブチル2−(2−アジドエトキシ)エチルカルバマート(92.0g、399mmol)をトルエン(900mL)に加えた溶液に、10%パラジウム/炭素(9.2g)を添加した。この容器を水素圧(30psi、2.0×105Pa)下におき、最初の20分間、水素を5分ごとに交換して圧力が(20psi、1.4×105Pa)になるようにした。この反応物を水素圧(20psi、1.4×105Pa)下で一晩維持した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマート77.4gが明るい緑色の油として得られた。
パートE
2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチルアミンに代えてtert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマートに実施例82のパートBで説明した一般法を利用した。反応物を60℃で一晩加熱した。粗生成物すなわちオレンジ色の油を、前回実施時の種結晶を用いて40:60酢酸エチル:ヘキサン(100mL)から再結晶化させた。これらの結晶を濾過により単離し、冷たい90:10ヘキサン:酢酸エチルで洗浄した。母液を減圧下にて濃縮したところ固体が得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(1200mL、70:30ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製した。それぞれの方法で精製した生成物を混合したところ、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート59.5gがm.p.70〜73℃の淡橙色の固体として得られた。
2−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)プロポキシ]エチルアミンに代えてtert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマートに実施例82のパートBで説明した一般法を利用した。反応物を60℃で一晩加熱した。粗生成物すなわちオレンジ色の油を、前回実施時の種結晶を用いて40:60酢酸エチル:ヘキサン(100mL)から再結晶化させた。これらの結晶を濾過により単離し、冷たい90:10ヘキサン:酢酸エチルで洗浄した。母液を減圧下にて濃縮したところ固体が得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(1200mL、70:30ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製した。それぞれの方法で精製した生成物を混合したところ、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート59.5gがm.p.70〜73℃の淡橙色の固体として得られた。
パートF
実施例92のパートAで説明した一般法を利用して、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(57.0g、147mmol)を、m.p.109〜111℃の黄色の固体として得られるtert−ブチル2−{2−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート51.6gに変換した。
実施例92のパートAで説明した一般法を利用して、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(57.0g、147mmol)を、m.p.109〜111℃の黄色の固体として得られるtert−ブチル2−{2−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート51.6gに変換した。
パートG
窒素パージ下にて、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(25.0g、63.2mmol)をトルエン(500mL)に加えた溶液の入ったParr容器に5%白金/炭素(2.5g)を入れた。この容器を水素圧(30psi、2.0×105Pa)下に4時間おいた後、2−プロパノール(50mL)を添加した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークを2−プロパノール(500mL)およびエタノール(500mL)で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−{2−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート22.9gが褐色の油として得られた。
窒素パージ下にて、tert−ブチル2−{2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(25.0g、63.2mmol)をトルエン(500mL)に加えた溶液の入ったParr容器に5%白金/炭素(2.5g)を入れた。この容器を水素圧(30psi、2.0×105Pa)下に4時間おいた後、2−プロパノール(50mL)を添加した。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークを2−プロパノール(500mL)およびエタノール(500mL)で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮したところ、tert−ブチル2−{2−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート22.9gが褐色の油として得られた。
パートH
実施例85のパートEで説明した一般法を利用して、tert−ブチル2−{2−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(22.8g、62.4mmol)をtert−ブチル2−{2−[(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)]エトキシ}エチルカルバマートに変換した。オルト酪酸トリメチルに代えてオルトプロピオン酸トリエチル(13.2mL、65.5mmol)を用いた。粗生成物が淡褐色の固体(20.2g)として得られ、これを水(500mL)と15分間攪拌し、濾過により単離し、真空オーブン内にて80℃で一晩乾燥させたところ、mp186〜188℃の所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく利用した。
実施例85のパートEで説明した一般法を利用して、tert−ブチル2−{2−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エトキシ}エチルカルバマート(22.8g、62.4mmol)をtert−ブチル2−{2−[(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)]エトキシ}エチルカルバマートに変換した。オルト酪酸トリメチルに代えてオルトプロピオン酸トリエチル(13.2mL、65.5mmol)を用いた。粗生成物が淡褐色の固体(20.2g)として得られ、これを水(500mL)と15分間攪拌し、濾過により単離し、真空オーブン内にて80℃で一晩乾燥させたところ、mp186〜188℃の所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく利用した。
パートI
トリフルオロ酢酸(188mL、2.44mol)をジクロロメタン(300mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。続いて、tert−ブチル2−{2−[(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)]エトキシ}エチルカルバマート(19.7g、48.8mmol)をジクロロメタン(300mL)に加えた溶液を30分の時間をかけてゆっくりと添加し、反応物を一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残留した褐色の油を2−プロパノール(300mL)と一緒に攪拌して白色の塩を形成し、これを濾過により単離し、真空中にて80℃で乾燥させた。塩を水(200mL)に溶解させ、固体の炭酸ナトリウムを添加してpH12に調節した。この溶液を連続抽出器を用いてクロロホルムで一晩抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン11.5gがm.p.181〜183℃の白色の固体として得られた。
トリフルオロ酢酸(188mL、2.44mol)をジクロロメタン(300mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。続いて、tert−ブチル2−{2−[(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)]エトキシ}エチルカルバマート(19.7g、48.8mmol)をジクロロメタン(300mL)に加えた溶液を30分の時間をかけてゆっくりと添加し、反応物を一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残留した褐色の油を2−プロパノール(300mL)と一緒に攪拌して白色の塩を形成し、これを濾過により単離し、真空中にて80℃で乾燥させた。塩を水(200mL)に溶解させ、固体の炭酸ナトリウムを添加してpH12に調節した。この溶液を連続抽出器を用いてクロロホルムで一晩抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン11.5gがm.p.181〜183℃の白色の固体として得られた。
パートJ
この実施例のパートBで説明した一般法を以下のように一部変更して用いた。tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマートに代えて2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.25g、7.42mmol)を用いた。反応物を2時間攪拌し、ワークアップ後に粗生成物2.8gを得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(200mL、90:10ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド2.30gがm.p.216〜218℃の白色の固体として得られた。
この実施例のパートBで説明した一般法を以下のように一部変更して用いた。tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバマートに代えて2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.25g、7.42mmol)を用いた。反応物を2時間攪拌し、ワークアップ後に粗生成物2.8gを得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(200mL、90:10ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド2.30gがm.p.216〜218℃の白色の固体として得られた。
パートK
実施例92のパートFで説明した一般法を利用して、N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド(2.25g、5.90mmol)をN−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミドに変換した。粗生成物を無色の油(2.03g)として得、これを2−プロパノール(45mL)から再結晶化させ、真空オーブン内にて70℃で乾燥させたところ、所望の生成物1.37gがmp145〜147℃の白色の粉末として得られた。
実施例92のパートFで説明した一般法を利用して、N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド(2.25g、5.90mmol)をN−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミドに変換した。粗生成物を無色の油(2.03g)として得、これを2−プロパノール(45mL)から再結晶化させ、真空オーブン内にて70℃で乾燥させたところ、所望の生成物1.37gがmp145〜147℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ6.99(br t,1H), 5.57(s,2H), 4.41(t,J=5.6Hz, 2H), 3.69(t,J=5.6, 2H), 3.40(t,J=5.8, 2H), 3.02(q,J=5.6, 2H), 2.85(q,J=7.5, 2H), 2.82(s,3H), 2.35(s,3H), 2.30(s,3H), 1.31(t,J=7.5, 3H);
MS (APCI) m/z 356(M+H)+;
C15H25N5O3Sについての分析計算値:C,50.69;H,7.09;N,19.70。実測値:C,50.69;H,7.17;N,19.68。
MS (APCI) m/z 356(M+H)+;
C15H25N5O3Sについての分析計算値:C,50.69;H,7.09;N,19.70。実測値:C,50.69;H,7.17;N,19.68。
実施例103および104
実施例102のパートA〜Iで説明したようにして2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミンを得た。窒素雰囲気下、2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(1当量)をジクロロメタンに加えた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.1当量)を添加した。続いて、以下の表から選択した酸クロリド(1.1当量)を滴下して加え、溶液を放置して室温まで温め、数時間攪拌した。反応物を5%水酸化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、水性相をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。この混合有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、白色の固体が得られ、これを実施例92のパートFで説明した一般法を利用して処理し、後述するようにして精製した。
実施例102のパートA〜Iで説明したようにして2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミンを得た。窒素雰囲気下、2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(1当量)をジクロロメタンに加えた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.1当量)を添加した。続いて、以下の表から選択した酸クロリド(1.1当量)を滴下して加え、溶液を放置して室温まで温め、数時間攪拌した。反応物を5%水酸化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、水性相をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。この混合有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、白色の固体が得られ、これを実施例92のパートFで説明した一般法を利用して処理し、後述するようにして精製した。
実施例103
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド
粗生成物を白色の固体として得、これを2−プロパノールから再結晶化させ、真空オーブン内にて80℃で一晩乾燥させた。この結晶をジクロロメタンに溶解させ、溶液を減圧下にて濃縮したところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド1.46gがmp182〜184℃の白色の粉末として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド
粗生成物を白色の固体として得、これを2−プロパノールから再結晶化させ、真空オーブン内にて80℃で一晩乾燥させた。この結晶をジクロロメタンに溶解させ、溶液を減圧下にて濃縮したところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}モルホリン−4−カルボキサミド1.46gがmp182〜184℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ6.40(t,J=5.4Hz, 1H), 5.63(s,2H), 4.39(t,J=5.4, 2H), 3.67(t,J=5.4, 2H), 3.51(m,4H), 3.34(t,J=6.1, 2H), 3.18(m,4H), 3.11(q,J=5.8, 2H), 2.84(q,J=7.5, 2H), 2.35(s,3H), 2.30(s,3H), 1.30(t,J=7.5, 3H);
MS (APCI) m/z 391(M+H)+;
C19H30N6O3についての分析計算値:C,58.44;H,7.74;N,21.52。実測値: C,58.22;H,7.77;N,21.73。
MS (APCI) m/z 391(M+H)+;
C19H30N6O3についての分析計算値:C,58.44;H,7.74;N,21.52。実測値: C,58.22;H,7.77;N,21.73。
実施例104
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}シクロヘキサンカルボキサミド
粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(150mL、85:15ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、2−プロパノール(20mL)から再結晶化させた。精製結晶をメタノールに溶解させ、このようにして得られる溶液を減圧下にて濃縮したところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}シクロヘキサンカルボキサミド0.88gがmp170〜172℃の白色の粉末として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}シクロヘキサンカルボキサミド
粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(150mL、85:15ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、2−プロパノール(20mL)から再結晶化させた。精製結晶をメタノールに溶解させ、このようにして得られる溶液を減圧下にて濃縮したところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}シクロヘキサンカルボキサミド0.88gがmp170〜172℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ5.36(br t,1H), 4.89(s,2H), 4.43(t,J=5.4Hz, 2H), 3.72(t,J=5.5, 2H), 3.43〜3.38(m,2H), 3.34〜3.27(m,2H), 2.88(q,J=7.5, 2H), 2.45(s,3H), 2.43(s,3H), 1.92〜1.61(m,6H), 1.42(t,J=7.5, 3H), 1.35〜1.16(m,5H);
MS (APCI) m/z 388(M+H)+;
C21H33N5O2についての分析計算値:C,65.09;H,8.53;N,18.07。実測値:C,64.85;H,8.66;N,17.86。
MS (APCI) m/z 388(M+H)+;
C21H33N5O2についての分析計算値:C,65.09;H,8.53;N,18.07。実測値:C,64.85;H,8.66;N,17.86。
実施例105
N−シクロヘキシル−N’−{2−[2−(2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エトキシ]エチル}尿素
実施例103および104で説明した方法を一部変更して用いて、2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.00g、6.59mmol)をN−シクロヘキシル−N’−{2−[2−(2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エトキシ]エチル}尿素に変換した。トリエチルアミンは使用せず、酸クロリドに代えてシクロヘキシルイソシアナート(0.93mL、7.25mmol)を用いた。粗水素化生成物をオフホワイトの固体として単離し、これを2−プロパノール(15〜17mL/g)から2回再結晶化させたところ、所望の生成物1.29gがmp187〜189℃の白色の結晶として得られた。
N−シクロヘキシル−N’−{2−[2−(2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エトキシ]エチル}尿素
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.94(s,2H), 4.42(t,J=5.3Hz, 2H), 4.23(d,J=8.1, 1H), 3.89(t,J=5.3, 1H), 3.67(t,J=5.3, 2H), 3.51〜3.37(m,1H), 3.36〜3.31(m,2H), 3.19(q,J=5.3, 2H), 2.86(q,J=7.5, 2H), 2.45(s,3H), 2.42(s,3H), 1.92〜1.82(m,2H), 1.75〜1.54(m,3H), 1.41(t,J=7.5, 3H), 1.36〜1.04(m,5H);
MS (APCI) m/z 403(M+H)+;
C21H34N6O2についての分析計算値:C,62.66;H,8.51;N,20.88。実測値:C,62.39;H,8.74;N,20.85。
MS (APCI) m/z 403(M+H)+;
C21H34N6O2についての分析計算値:C,62.66;H,8.51;N,20.88。実測値:C,62.39;H,8.74;N,20.85。
実施例106
1−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例102のパートA〜Iで説明したようにして2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.00g、6.59mmol)を得、実施例102のパートJの方法で、メタン塩化スルホニルに代えて用いた3−クロロプロパン塩化スルホニル(0.88mL、7.25mmol)で処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(100mL、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製して琥珀色の油を得、これをジエチルエーテルで粉末化した。生成物を濾過により単離したところ、3−クロロ−N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}プロパン−1−スルホンアミド2.62gがm.p.126〜129℃の白色の固体として得られた。
1−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例102のパートA〜Iで説明したようにして2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.00g、6.59mmol)を得、実施例102のパートJの方法で、メタン塩化スルホニルに代えて用いた3−クロロプロパン塩化スルホニル(0.88mL、7.25mmol)で処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(100mL、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製して琥珀色の油を得、これをジエチルエーテルで粉末化した。生成物を濾過により単離したところ、3−クロロ−N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}プロパン−1−スルホンアミド2.62gがm.p.126〜129℃の白色の固体として得られた。
パートB
窒素雰囲気下、3−クロロ−N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}プロパン−1−スルホンアミド(2.50g、5.63mmol)をDMF(50mL)に加えた溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(4.2mL、28mmol)を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。この溶液を約25mLになるまで減圧下にて濃縮し、水(300mL)を添加した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、アセトニトリル(20mL)から再結晶化させたところ、7−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−α]ピリジン1.95gがm.p.176〜178℃の白色の結晶として得られた。
窒素雰囲気下、3−クロロ−N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}プロパン−1−スルホンアミド(2.50g、5.63mmol)をDMF(50mL)に加えた溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(4.2mL、28mmol)を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。この溶液を約25mLになるまで減圧下にて濃縮し、水(300mL)を添加した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、アセトニトリル(20mL)から再結晶化させたところ、7−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−α]ピリジン1.95gがm.p.176〜178℃の白色の結晶として得られた。
パートC
7−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(1.60g、3.93mmol)を実施例92のパートFで説明した手順で処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(75mL、80:20ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、2−プロパノールから再結晶化させたところ、白色の結晶0.38gが得られた。この結晶を2−プロパノール(10mL)に溶解させ、1M塩酸−ジエチルエーテル(1mL)混液で処理した。この溶液を30分間攪拌し、このようにして得られる塩を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。塩を水(25mL)に溶解させ、固体の炭酸ナトリウムを添加してpH12に調節した。この溶液を前回実施時に得られた物質を種晶として入れ、このようにして得られる固体を濾過により単離し、水で洗浄したところ、1−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.18gがmp157〜159℃の白色の固体として得られた。
7−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(1.60g、3.93mmol)を実施例92のパートFで説明した手順で処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(75mL、80:20ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、2−プロパノールから再結晶化させたところ、白色の結晶0.38gが得られた。この結晶を2−プロパノール(10mL)に溶解させ、1M塩酸−ジエチルエーテル(1mL)混液で処理した。この溶液を30分間攪拌し、このようにして得られる塩を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。塩を水(25mL)に溶解させ、固体の炭酸ナトリウムを添加してpH12に調節した。この溶液を前回実施時に得られた物質を種晶として入れ、このようにして得られる固体を濾過により単離し、水で洗浄したところ、1−{2−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]エチル}−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.18gがmp157〜159℃の白色の固体として得られた。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.86(s,2H), 4.44(t,J=5.4Hz, 2H), 3.74(t,J=5.4, 2H), 3.57〜3.51(m,2H), 3.13〜3.08(m,2H), 3.04〜2.97(m,2H), 2.89(q,J=7.5, 2H), 2.87(t,J=6.8, 2H), 2.44(s,3H), 2.42(s,3H), 2.19〜2.08(m,2H), 1.41(t,J=7.5, 3H);
MS (APCI) m/z 382(M+H)+;
C17H27N5O3S・0.50H2Oについての分析計算値:C,52.29;H,7.23;N,17.93。実測値:C,52.54;H,7.49;N,18.02。
MS (APCI) m/z 382(M+H)+;
C17H27N5O3S・0.50H2Oについての分析計算値:C,52.29;H,7.23;N,17.93。実測値:C,52.54;H,7.49;N,18.02。
実施例107
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−ベンゾイル尿素
パートA
実施例102のパートA〜Iで説明したようにして2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.00g、6.59mmol)を得、実施例92のパートFに記載の方法で処理した。粗生成物をトルエン(57mL/g)から再結晶化させたところ、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン3.19gがm.p.152〜154℃の白色の結晶として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−ベンゾイル尿素
実施例102のパートA〜Iで説明したようにして2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.00g、6.59mmol)を得、実施例92のパートFに記載の方法で処理した。粗生成物をトルエン(57mL/g)から再結晶化させたところ、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン3.19gがm.p.152〜154℃の白色の結晶として得られた。
パートB
実施例105で説明した方法で、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.60g、5.77mmol)の溶液をベンゾイルイソシアナート(0.98g、6.6mmol)で処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(150mL、90:10ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、アセトニトリル(75mL/g)から再結晶化させた。続いて、結晶を2−プロパノール(40〜44mL/g)から2回再結晶化させた後、水中で30分間攪拌し、濾過により単離した。固体を高真空下にて3日間乾燥させたところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−ベンゾイル尿素0.54gがmp185〜187℃の白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.98(br s,1H), 8.87(br t,1H), 7.93〜7.87(m,2H), 7.63〜7.56(m,1H), 7.52〜7.44(m,2H), 4.84(s,2H), 4.45(t,J=5.8Hz, 2H), 3.76(t,J=5.8, 2H), 3.57〜3.46(m,4H), 2.91(q,J=7.5, 2H), 2.42(s,6H), 1.41(t,J=7.5, 3H);MS (APCI) m/z 425(M+H)+;C22H28N6O3・0.25H2Oについての分析計算値:C,61.59;H,6.70;N,19.59。実測値:C,61.25;H,6.90;N,19.72。
実施例105で説明した方法で、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.60g、5.77mmol)の溶液をベンゾイルイソシアナート(0.98g、6.6mmol)で処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(150mL、90:10ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、アセトニトリル(75mL/g)から再結晶化させた。続いて、結晶を2−プロパノール(40〜44mL/g)から2回再結晶化させた後、水中で30分間攪拌し、濾過により単離した。固体を高真空下にて3日間乾燥させたところ、N−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−ベンゾイル尿素0.54gがmp185〜187℃の白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8.98(br s,1H), 8.87(br t,1H), 7.93〜7.87(m,2H), 7.63〜7.56(m,1H), 7.52〜7.44(m,2H), 4.84(s,2H), 4.45(t,J=5.8Hz, 2H), 3.76(t,J=5.8, 2H), 3.57〜3.46(m,4H), 2.91(q,J=7.5, 2H), 2.42(s,6H), 1.41(t,J=7.5, 3H);MS (APCI) m/z 425(M+H)+;C22H28N6O3・0.25H2Oについての分析計算値:C,61.59;H,6.70;N,19.59。実測値:C,61.25;H,6.90;N,19.72。
実施例108
N−[({2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド
実施例105で説明した方法を一部変更して用いて、実施例107のパートAで説明した1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.45g、5.23mmol)の溶液をベンゼンスルホニルイソシアナート(0.70mL、5.2mmol)で処理した。粗反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(79.5:19.5:1ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミンで溶出)で精製して白色の固体を得た。この固体(1.05g)を90:10ジクロロメタン:メタノール(40mL)と一緒に攪拌し、濾過により単離し、DMF(10mL)から再結晶化させたところ、N−[({2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド0.41gがmp201〜203℃の白色の固体として得られた。
N−[({2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}アミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド
MS(ESI)m/z 461(M + H)+。
実施例109
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例92のパートAで説明した一般法を利用して、実施例84のパートA〜Cで説明したようにして調製した(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン(19.6g、58.2mmol)をナトリウムアザイド(7.57g、116mmol)で処理した。粗固体をアセトニトリルから再結晶化させたところ、(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン16.2gがオレンジ色の固体として得られた。
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例92のパートAで説明した一般法を利用して、実施例84のパートA〜Cで説明したようにして調製した(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン(19.6g、58.2mmol)をナトリウムアザイド(7.57g、116mmol)で処理した。粗固体をアセトニトリルから再結晶化させたところ、(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン16.2gがオレンジ色の固体として得られた。
パートB
実施例80のパートGで説明した条件を以下のように一部変更して用いて、(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン(16.2g、46.9mmol)を水素化した。濾過ケークを高温のトルエンおよび50:50ジクロロメタン:メタノールで洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離して5,6−ジメチル−N7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンを白色の固体として得た。
実施例80のパートGで説明した条件を以下のように一部変更して用いて、(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]アミン(16.2g、46.9mmol)を水素化した。濾過ケークを高温のトルエンおよび50:50ジクロロメタン:メタノールで洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離して5,6−ジメチル−N7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミンを白色の固体として得た。
パートC
実施例82のパートEで説明した一般法を利用して、5,6−ジメチル−N7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミン(6.0g、19mmol)を8−エトキシ−5,6−ジメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに変換した。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、アセトニトリル(1.8mL/g)から再結晶化させたところ、所望の生成物4.53gがオフホワイトの結晶として得られた。
実施例82のパートEで説明した一般法を利用して、5,6−ジメチル−N7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミン(6.0g、19mmol)を8−エトキシ−5,6−ジメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに変換した。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、アセトニトリル(1.8mL/g)から再結晶化させたところ、所望の生成物4.53gがオフホワイトの結晶として得られた。
パートD
窒素雰囲気下、8−エトキシ−5,6−ジメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(4.04g、10.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.04g、11.6mmol)をキシレン(50mL)に加えた溶液を還流状態で18時間加熱した。この溶液を放置して室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下にて除去した。残留した油を塩酸(1Mを50mL)溶液で処理し、30分間攪拌した。白色の沈殿物が形成された。続いて、この溶液をジクロロメタン(3×2mL)で洗浄し、1N水酸化カリウム水溶液で処理してpHを14に調節し、0℃近くまで冷却した。生成物が沈殿したため、これを濾過して単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下にて乾燥させた。このようにして得られる固体を水で洗浄し、濾過して単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、トルエンから再結晶化させた。この固体をメタノールに溶解させ、溶液を減圧下にて濃縮した。これを3回繰り返した後、固体を最終的にジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離したところ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン2.17gがmp143〜145℃の小さな黄褐色の結晶として得られた。
窒素雰囲気下、8−エトキシ−5,6−ジメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(4.04g、10.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.04g、11.6mmol)をキシレン(50mL)に加えた溶液を還流状態で18時間加熱した。この溶液を放置して室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下にて除去した。残留した油を塩酸(1Mを50mL)溶液で処理し、30分間攪拌した。白色の沈殿物が形成された。続いて、この溶液をジクロロメタン(3×2mL)で洗浄し、1N水酸化カリウム水溶液で処理してpHを14に調節し、0℃近くまで冷却した。生成物が沈殿したため、これを濾過して単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下にて乾燥させた。このようにして得られる固体を水で洗浄し、濾過して単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、トルエンから再結晶化させた。この固体をメタノールに溶解させ、溶液を減圧下にて濃縮した。これを3回繰り返した後、固体を最終的にジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離したところ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン2.17gがmp143〜145℃の小さな黄褐色の結晶として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ8.45(d,J=6.2Hz, 2H), 7.11(d,J=5.6Hz, 2H), 5.80(s,2H), 4.69(s,2H), 4.61(t,J=5.6Hz, 2H), 4.48(s,2H), 3.80(t,J=5.6Hz, 2H), 3.48(q,J=6.9Hz, 2H), 2.37(s,3H), 2.31(s,3H), 1.10(t,J=6.9Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 356(M+H)+;
C19H25N5O2についての分析計算値:C,64.20;H,7.09;N,19.70;実測値:C,63.93;H,7.43;N,19.76。
MS (APCI) m/z 356(M+H)+;
C19H25N5O2についての分析計算値:C,64.20;H,7.09;N,19.70;実測値:C,63.93;H,7.43;N,19.76。
実施例110
2,6,7−トリメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例85のパートEで説明した一般法を利用して、実施例109のパートAおよびBで説明したようにして調製した5,6−ジメチル−N7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7,8−ジアミン(6.0g、19mmol)を、オルト酪酸トリメチルに代えてオルト酢酸トリメチル(3.7mL、20mmol)で処理した。この粗生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離したところ、5,6,8−トリメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−c]ピリジン6.07gが褐色の固体として得られた。
2,6,7−トリメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートB
実施例109のパートDに記載の一般法を利用して、5,6,8−トリメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−c]ピリジン(4.44g、13.0mmol)を2,6,7−トリメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン2.18gに変換し、これをmp208〜210℃の白色の固体として得た。
実施例109のパートDに記載の一般法を利用して、5,6,8−トリメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−c]ピリジン(4.44g、13.0mmol)を2,6,7−トリメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン2.18gに変換し、これをmp208〜210℃の白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ8.45(m,2H), 7.11(d,J=6.2Hz, 2H), 5.64(s,2H), 4.50(t,J=5.6Hz, 2H), 4.48(s,2H), 3.77(t,J=5.3Hz, 2H), 2.50(s,3H), 2.33(s,3H), 2.29(s,3H);MS (APCI) m/z 312(M+H)+;
C17H21N5Oについての分析計算値:C,65.57;H,6.80;N,22.49;実測値:C,65.60;H,6.84;N,22.57。
C17H21N5Oについての分析計算値:C,65.57;H,6.80;N,22.49;実測値:C,65.60;H,6.84;N,22.57。
実施例111
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例80のパートGに記載の方法を一部変更して用いて、2−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エタノールを調製した。5−アミノ−1−ペンタノールに代えてエタノールアミンを使用し、反応物を60℃で6時間加熱した。
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例80のパートGに記載の方法を一部変更して用いて、2−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エタノールを調製した。5−アミノ−1−ペンタノールに代えてエタノールアミンを使用し、反応物を60℃で6時間加熱した。
パートB
2−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エタノール(0.50g、2.0mmol)を無水ジクロロメタン(4.5mL)に加えた溶液に、ピリジン(1.0mL、12mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.005g、0.04mmol)を添加した。窒素雰囲気下、酢酸無水物(0.8mL、8mmol)を添加し、黄色の溶液を室温にて1.3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残留した黄色の油をジクロロメタンに溶解させた。この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、酢酸2−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エチルエステル0.55gが黄色の固体として得られた。
2−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エタノール(0.50g、2.0mmol)を無水ジクロロメタン(4.5mL)に加えた溶液に、ピリジン(1.0mL、12mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.005g、0.04mmol)を添加した。窒素雰囲気下、酢酸無水物(0.8mL、8mmol)を添加し、黄色の溶液を室温にて1.3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、残留した黄色の油をジクロロメタンに溶解させた。この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、酢酸2−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エチルエステル0.55gが黄色の固体として得られた。
パートC
実施例92のパートAに記載の方法を一部変更して用いて、酢酸2−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エチルエステル(8.02g、27.9mmol)を酢酸2−(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イルアミノ)エチルエステルに変換した。3:1アセトニトリル:水混合物を溶媒として利用し、反応物を還流状態で21時間加熱した。粗生成物を油として得、これをエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、水とジエチルエーテルとで洗浄して所望の生成物7.3gを得た。
実施例92のパートAに記載の方法を一部変更して用いて、酢酸2−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エチルエステル(8.02g、27.9mmol)を酢酸2−(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イルアミノ)エチルエステルに変換した。3:1アセトニトリル:水混合物を溶媒として利用し、反応物を還流状態で21時間加熱した。粗生成物を油として得、これをエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、水とジエチルエーテルとで洗浄して所望の生成物7.3gを得た。
パートD
実施例80のパートGで説明した手順を用いて、酢酸2−(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イルアミノ)エチルエステル(6.18g、21.0mmol)を酢酸2−(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イルアミノ)エチルエステル5.20gに変換し、これを黄褐色の固体として得た。
実施例80のパートGで説明した手順を用いて、酢酸2−(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イルアミノ)エチルエステル(6.18g、21.0mmol)を酢酸2−(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イルアミノ)エチルエステル5.20gに変換し、これを黄褐色の固体として得た。
パートE
実施例80のパートGで説明した方法を用いて、酢酸2−(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イルアミノ)エチルエステル(5.20g、19.7mmol)を酢酸2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エチルエステル6.10gに変換し、これを黄褐色の固体として得た。
実施例80のパートGで説明した方法を用いて、酢酸2−(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イルアミノ)エチルエステル(5.20g、19.7mmol)を酢酸2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エチルエステル6.10gに変換し、これを黄褐色の固体として得た。
パートF
2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エチルエステル(6.10g、18.4mmol)とメタノール(60mL)との混合物を攪拌し、70℃まで加熱した。このようにして得られる溶液に炭酸カリウム(1.90g、13.8mmol)を添加し、反応物を70℃で15分間攪拌した後、放置して室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を9:1ジクロロメタン:メタノールに溶解させ、シリカゲル(53g)の層で濾過した。揮発性物質を減圧下にて除去したところ、2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エタノール4.98gが、それほど重要ではない不純物を若干含む固体として得られた。
2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エチルエステル(6.10g、18.4mmol)とメタノール(60mL)との混合物を攪拌し、70℃まで加熱した。このようにして得られる溶液に炭酸カリウム(1.90g、13.8mmol)を添加し、反応物を70℃で15分間攪拌した後、放置して室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を9:1ジクロロメタン:メタノールに溶解させ、シリカゲル(53g)の層で濾過した。揮発性物質を減圧下にて除去したところ、2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エタノール4.98gが、それほど重要ではない不純物を若干含む固体として得られた。
パートG
実施例80のパートGで説明した方法に準じた。tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマートに代えて2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エタノール(4.98g、16.8mmol)を用いた。それほど重要ではない不純物を若干含む8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−(2−プロポ−2−イニルオキシエチル)−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(5.5g)が白色の固体として得られた。
実施例80のパートGで説明した方法に準じた。tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマートに代えて2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エタノール(4.98g、16.8mmol)を用いた。それほど重要ではない不純物を若干含む8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−(2−プロポ−2−イニルオキシエチル)−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(5.5g)が白色の固体として得られた。
パートH
実施例80のパートGで説明した方法に準じた。tert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバマートに代えて、開始材料として8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−(2−プロポ−2−イニルオキシエチル)−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(5.5g、17mmol)を用い、3−ブロモピリジンに代えて5−ブロモピリミジンを用いた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(620g、98:2ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、このようにして得られる固体を2−プロパノール(150mL)と混合した。不溶性不純物を濾過により除去し、溶液を容量が20mLになるまで濃縮した。この生成物を結晶化させ、濾過により単離し、2−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄したところ、8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニルオキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン6.10gが白色の結晶として得られた。
実施例80のパートGで説明した方法に準じた。tert−ブチル2−(プロポ−2−イニルオキシ)エチルカルバマートに代えて、開始材料として8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−(2−プロポ−2−イニルオキシエチル)−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(5.5g、17mmol)を用い、3−ブロモピリジンに代えて5−ブロモピリミジンを用いた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(620g、98:2ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、このようにして得られる固体を2−プロパノール(150mL)と混合した。不溶性不純物を濾過により除去し、溶液を容量が20mLになるまで濃縮した。この生成物を結晶化させ、濾過により単離し、2−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄したところ、8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニルオキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン6.10gが白色の結晶として得られた。
パートI
実施例109のパートDで説明した方法を以下のように一部変更して用いた。トルエンを還流しながら反応を実施し、8−エトキシ−5,6−ジメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに代えて8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニルオキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(6.20g、15.3mmol)を用いた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(200g、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.852gがmp122〜124℃の白色の粉末として得られた。
実施例109のパートDで説明した方法を以下のように一部変更して用いた。トルエンを還流しながら反応を実施し、8−エトキシ−5,6−ジメチル−7−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジンに代えて8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニルオキシ)エチル]−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(6.20g、15.3mmol)を用いた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(200g、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.852gがmp122〜124℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ9.18(s,1H), 8.83(s,2H), 6.05(s,2H), 4.70(s,2H), 4.61(t,J=5.6Hz, 2H), 4.44(s,2H), 3.90(t,J=5.6Hz, 2H), 3.50(q,J=6.9Hz, 2H), 2.40(s,3H), 2.30(s,3H), 1.12(t,J=7.2Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 381(M+H)+;
C20H24N6O2についての分析計算値:C,63.14;H,6.36;N,22.09;実測値:C,62.84;H,6.37;N,22.12。
MS (APCI) m/z 381(M+H)+;
C20H24N6O2についての分析計算値:C,63.14;H,6.36;N,22.09;実測値:C,62.84;H,6.37;N,22.12。
実施例112
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
窒素パージ下にて、実施例111で説明したようにして調製した2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−ピリミジン−5−イルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.69g、1.8mmmol)と、10%パラジウム/炭素(0.1g)と、メタノール(10mL)とをParr容器に入れた。この容器を水素圧(50psi、3.4×105Pa)下に2.5時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークをメタノール(200mL)ですすいだ。濾液を減圧下にて濃縮して油を得、これをジエチルエーテルで粉末化した後、トルエン(3mL)から再結晶化させた。この結晶を94℃にて24時間乾燥させた後、メタノールに溶解させた。この溶液を濃縮して油を得、これをジエチルエーテルで粉末化し、減圧下にて乾燥させたところ、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.202gがmp127〜129℃の白色の粉末として得られた。
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−[2−(3−ピリミジン−5−イルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1H NMR(300MHz, DMSO) δ9.00(s,1H), 8.54(s,2H), 5.79(s,2H), 4.69(s,2H), 4.54(t,J=5.6Hz, 2H), 3.70(t,J=5.6Hz, 2H), 3.5(q,J=7.1Hz, 2H), 3.33(t,J=6.2Hz, 2H), 2.47(t,J=8.1Hz, 2H), 2.39(s,3H), 2.31(s,3H), 1.74(p,J=7.5, 6.2Hz, 2H), 1.31(t,J=6.9Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 385(M+H)+;
C20H28N6O2についての分析計算値:C,62.48;H,7.34;N,21.86;実測値:C,62.20;H,7.34;N,21.58。
MS (APCI) m/z 385(M+H)+;
C20H28N6O2についての分析計算値:C,62.48;H,7.34;N,21.86;実測値:C,62.20;H,7.34;N,21.58。
実施例113
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
N−{2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド(1.8g、5.27mmol)を酢酸(32mL)に加えた溶液に、固体の酢酸カリウム(0.62g、6.32mmol)を添加した。酢酸カリウムを溶解させた後、臭素(1.26g、7.91mmol)を滴下して加えた。反応物を周囲温度で40分間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィによる分析を行った結果、反応が終了していることが明らかになった。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(約1mL)を加えることで余分な臭素をクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を加えた後に固体の重炭酸ナトリウムを加えることで、反応混合物のpHをpH7に調節した。反応混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。混合抽出物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して茶色のべたつく固体を得た。この物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド1.7gがmp129〜131℃の白色のワックス状固体として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.68(s,1H), 7.00(t,J=6.0Hz, 1H), 6.21(bs,2H), 4.55(t,J=5.7Hz, 2H), 3.75(t,J=5.7Hz, 2H), 3.42(t,J=5.7Hz, 2H), 3.03(q,J=5.9Hz, 2H), 2.86(t,J=7.5Hz, 2H), 2.84(s,3H), 1.81(sextet,J=7.5Hz, 2H), 1.01(t,J=7.5Hz, 3H);MS (APCI) m/z 420/422(M+H)+;
C14H22BrN5O3Sについての分析計算値:C,40.01;H,5.28: N,16.66。実測値:C,39.66;H,4.95;N,16.29。
C14H22BrN5O3Sについての分析計算値:C,40.01;H,5.28: N,16.66。実測値:C,39.66;H,4.95;N,16.29。
実施例114
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例113に記載の一般法を利用して、tert−ブチル2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチルカルバマート(0.9g、2.48mmol)を臭素化したところ、tert−ブチル2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチルカルバマート0.85gが茶色の泡沫として得られた。
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例113に記載の一般法を利用して、tert−ブチル2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチルカルバマート(0.9g、2.48mmol)を臭素化したところ、tert−ブチル2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチルカルバマート0.85gが茶色の泡沫として得られた。
パートB
パートAで得られた物質をエタノール(10mL)に加えた溶液に、塩酸(4.25Mのエタノール混液1.8mL)を添加した。反応物を還流状態で1時間加熱した後、減圧下にて濃縮して茶色の泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチル(13mL)から再結晶化させたところ、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.4gがmp114〜117℃の茶色の石針状結晶として得られた。
パートAで得られた物質をエタノール(10mL)に加えた溶液に、塩酸(4.25Mのエタノール混液1.8mL)を添加した。反応物を還流状態で1時間加熱した後、減圧下にて濃縮して茶色の泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチル(13mL)から再結晶化させたところ、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.4gがmp114〜117℃の茶色の石針状結晶として得られた。
C13H20BrN5Oについての分析計算値:C、45.62;H、5.89;N、20.46。実測値:C、45.90;H、5.58;N、20.15。
実施例115
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.15g、0.44mmol)をジクロロメタン(2mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(0.07g、0.66mmol)を添加した。この反応混合物に4−クロロベンゾイルクロリド(0.09g、0.53mmol)を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で10分間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィによる分析を行った結果、反応が終了していることが明らかになった。反応混合物をジクロロメタン(30mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)とに分けた。層同士を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)とブライン(20mL)とで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮したところ、透明なガラス質の固体0.23gが得られた。粗物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド0.05gが白色の非晶質固体として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−4−クロロベンズアミド
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ8.46(t,J=5.6Hz, 1H), 7.80(d,J=8.7Hz, 2H), 7.66(s,1H) 7.53(d,J=8.7Hz, 2H) 6.21(bs,2H), 4.55(t,J=5.7Hz, 2H), 3.75(t,J=5.7Hz, 2H), 3.42(t,J=5.7Hz, 2H), 3.03(q,J=5.9Hz, 2H), 2.86(t,J=7.5Hz, 2H), 2.84(s,3H), 1.81(sextet,J=7.5Hz, 2H), 1.01(t,J=7.5Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 480/482(M+H)+;
C20H23BrClN5O2・0.25H2Oについての分析計算値:C,49.50;H,4.88: N,14.43。実測値:C,49.43;H,4.81;N,14.13。
MS (APCI) m/z 480/482(M+H)+;
C20H23BrClN5O2・0.25H2Oについての分析計算値:C,49.50;H,4.88: N,14.43。実測値:C,49.43;H,4.81;N,14.13。
実施例116
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.215g、0.63mmol)をジクロロメタン(3.5mL)に加えた懸濁液に、シクロヘキシルイソシアナート(0.09g、0.69mmol)を滴下して加えた。しばらくして反応混合物が均質になった後、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄したところ、ベージュ色の粉末0.23gが得られた。これをエタノール(1.5mL)から再結晶化させたところ、N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素0.06gがmp185〜186℃の白色の針状結晶として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}−N’−シクロヘキシル尿素
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.67(s,1H), 6.20(bs,2H), 5.78(d,J=7.5Hz, 1H) 5.65(t,J=5.3Hz, 1H) 4.53(t,J=5.7Hz, 2H), 3.73(t,J=5.7Hz, 2H), 3.33(t,J=5.9Hz, 2H), 3.07(q,J=5.9Hz, 2H), 2.85(t,J=7.5Hz, 2H), 1.81(sextet,J=7.5Hz, 2H), 1.73〜1.69(m,2H), 1.64〜1.60(m,2H), 1.53〜1.49(m,2H), 1.26〜1.06(m,4H) 1.00(t,J=7.5Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 467/469(M+H)+。
MS (APCI) m/z 467/469(M+H)+。
C20H31BrN6O2についての分析計算値:C,51.39;H,6.68: N,17.98。実測値:C,51.35;H,6.73;N,18.05。
実施例117
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシ−1−イニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド(1.5g、3.57mmol)と、トリエチルアミン(2mL、14mmol)と、ヘキシン(1.23mL、10.7mmol)と、アセトニトリル(18mL)とを含有する懸濁液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.25g、0.36mmol)とヨウ化銅(I)(0.14g、0.71mmol)とを添加した。反応物を還流状態になるまで加熱し、進行具合を高速液体クロマトグラフィで監視した。2.5時間後、ヘキシン(1eq.)と、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.1eq)と、ヨウ化銅(I)(0.2eq)とを添加した。さらに1時間後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.1eq)とヨウ化銅(I)(0.2eq)とを添加した。合計5.5時間の反応時間経過後、反応混合物を放置して周囲温度まで冷却した後、これを減圧下にて濃縮して暗色の油を得た。この油をジクロロメタン(200mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)とに分けた。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下にて濃縮して暗色のスラッジを得た。この物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、褐色の油1.0gが得られた。これは生成物と開始材料との85:15混合物であることが明らかになった。この油をトリエチルアミン(1.5eq)、ヘキシン(1eq.)、アセトニトリル(5mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.1eq)、ヨウ化銅(I)(0.2eq)と混合した後、還流状態で2時間加熱した。反応混合物を放置して周囲温度まで冷却した後、20時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して暗色の油を得た。この油をクロマトグラフィ(シリカゲル、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシ−1−イニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミドを無色の油として得た。
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシ−1−イニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.68(bs,1H), 6.99(t,J=6.0Hz, 1H), 6.30(bs,2H), 4.55(t,J=5.7Hz, 2H), 3.74(t,J=5.7Hz, 2H), 3.41(t,J=5.7Hz, 2H), 3.03(q,J=5.9Hz, 2H), 2.86〜2.81(m,5H), 2.46(m,2H), 1.83(sextet,J=7.5Hz, 2H), 1.59〜1.40(m,4H), 1.00(t,J=7.5Hz, 3H), 0.93(t,J=7.2Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 422(M+H)+。
MS (APCI) m/z 422(M+H)+。
実施例118
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
固体のパラジウム/炭素(10%を0.5g)をParr容器に入れた後、イソプロパノール(1mL)で湿らせた。この容器にN−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシ−1−イニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド(約0.5g)を加えた後、追加のメタノール(約10mL)を加えた。容器を振盪器に入れ、水素圧(50psi、3.4×105Pa)下においた。20時間後、反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過して触媒を除去し、濾過ケークをメタノール(約100mL)で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製し、N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミドを透明な油として得た。
N−{2−[2−(4−アミノ−7−ヘキシル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}メタンスルホンアミド
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ7.38(s,1H), 6.97(t,J=6.0Hz, 1H), 6.00(bs,2H), 4.35(t,J=5.7Hz, 2H), 3.68(t,J=5.7Hz, 2H), 3.37(m,2H), 3.00(q,J=5.9Hz, 2H), 2.84(t,J=7.5Hz, 2H), 2.82(s,3H), 2.72(t,J=7.5Hz, 2H), 1.81(sextet,J=7.5Hz, 2H), 1.55〜1.50(m,2H), 1.37〜1.28(m,2H), 1.01(t,J=7.5Hz, 3H), 0.89〜0.84(m,3H);
MS (APCI) m/z 426(M+H)+。
MS (APCI) m/z 426(M+H)+。
実施例119
4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]−N−ブチルベンズアミド
以下の点を変更した以外は実施例101で説明した一般法に準じた。実施例101のパートBで説明した4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]ベンゾイルクロリドをジクロロメタンに加えた粗溶液の1/3に、モルホリンに代えてブチルアミン(0.49mL、4.9mmol)を添加し、反応物を一晩攪拌した。追加のブチルアミン(0.5mL)を添加し、反応物を2時間攪拌した。この反応混合物にジクロロメタン(100mL)を添加し、このようにして得られる溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3×25mL)、水(3×25mL)、10容量%酢酸−水(3×30mL)、水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を真空オーブン内にて100℃で3時間乾燥させた後、酢酸エチルで粉末化して固体を得、これを濾過により単離し、真空オーブン内にて90℃で3時間乾燥させた。N−ブチル−4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]ベンズアミド(830mg、1.62mmol)を実施例101のパートCで説明したようにして処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(クロロホルムおよび90:10クロロホルム:メタノールで連続して溶出)で精製して生成物を油として得、これを結晶化用に数滴のメタノールを用いて酢酸エチル:ヘキサンから再結晶化させた。結晶を濾過して単離し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン内にて80℃で乾燥させたところ、4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]−N−ブチルベンズアミド0.18gがmp147.0〜149.0℃の白色の粉末として得られた。
4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]−N−ブチルベンズアミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.83〜7.75(m,4H), 6.71〜6.63(m,1H), 4.83(br s,2H), 4.35(dd,J=7.2, 7.2, 2H), 3.50(quart,J=7.2, 2H), 3.05(dd,J=7.5, 7.5, 2H), 2.74(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.35(s,3H), 2.28(s,3H), 2.13(quint,J=7.4, 2H), 1.84(sextet,J=7.6, 2H), 1.73〜1.62(m,2H), 1.46(sextet,J=7.3, 2H), 1.05(t,J=7.3, 3H), 0.99(t,J=7.3, 3H);
MS (APCI) m/z 486(M+H)+;
C25H35N5O3Sについての分析計算値:C,61.83;H,7.264;N,14.42;実測値:C,61.50;H,7.2;N,14.06。
MS (APCI) m/z 486(M+H)+;
C25H35N5O3Sについての分析計算値:C,61.83;H,7.264;N,14.42;実測値:C,61.50;H,7.2;N,14.06。
実施例120
4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]−N−ブチル−N−メチルベンズアミド
実施例101で説明した一般法を以下のように変更して用いた。実施例101のパートBで説明した4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]ベンゾイルクロリドをジクロロメタンに加えた粗溶液の1/3に、モルホリンに代えてN−メチルブチルアミン(0.583mL、4.92mmol)を添加し、反応物を一晩攪拌した。追加のN−メチルブチルアミン(0.5mL)を添加し、反応物を2時間攪拌した。粗生成物を酢酸エチル:ヘキサンから再結晶化させ、結晶を真空オーブン内にて90℃で3時間乾燥させた。N−ブチル−4−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホニル]N−メチルベンズアミド(770mg、1.46mmol)を実施例101のパートCで説明したようにして処理した。粗生成物を結晶化用にメタノールを2滴用いて酢酸エチル:ヘキサンから再結晶化させて結晶を得、これを濾過して単離し、ヘキサンで洗浄し、高真空下にて50℃で4時間乾燥させたところ、4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]−N−ブチル−N−メチルベンズアミド0.56gがmp127.0〜129.0℃の白色の粉末として得られた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.95(d,J=8.4, 2H), 7.58(d,J=8.4, 2H), 4.92(br s,2H), 4.42(dd,J=7.8, 7.8, 2H), 3.55(dd,J=7.8, 7.8, 1H), 3.21 − 3.05(m, 4.5H), 2.90(s,1.5H), 2.77(dd,J=7.7, 7.7, 2H), 2.43(s,3H), 2.39(s,3H), 2.23(quint,J=7.6, 2H), 1.93〜1.36(m,5H), 1.15(quart,J=7.5, 1H), 1.07(t,J=7.4, 3H), 0.99(t,J=7.0, 1.5H), 0.81(t,J=7.4, 1.5H);
MS (APCI) m/z 500(M+H)+;
C26H37N5O3Sについての分析計算値:C,62.50;H,7.464;N,14.02;実測値:C,62.26;H,7.78;N,13.87。
4−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−1−スルホニル]−N−ブチル−N−メチルベンズアミド
MS (APCI) m/z 500(M+H)+;
C26H37N5O3Sについての分析計算値:C,62.50;H,7.464;N,14.02;実測値:C,62.26;H,7.78;N,13.87。
実施例121
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
窒素雰囲気下、二塩化マロニル(100g、0.709mmol)にプロパンニトリル(120mL、1.7mmol)を滴下して加え、反応物を室温にて24時間攪拌した。この間に、沈殿物が形成された。反応混合物にジオキサン(300mL)を添加し、沈殿物を濾過により単離し、ジオキサン(100mL)で洗浄して黄褐色の固体を得た。この固体をジオキサン(75mL)とメタノール(30mL)との混合物に加熱しながら溶解させた。メタノールを減圧下にて除去した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、ジオキサンで洗浄した。固体を真空オーブン内にて80℃で一晩乾燥させたところ、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩水和物13.0gが白色の固体として得られた。
1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
窒素雰囲気下、二塩化マロニル(100g、0.709mmol)にプロパンニトリル(120mL、1.7mmol)を滴下して加え、反応物を室温にて24時間攪拌した。この間に、沈殿物が形成された。反応混合物にジオキサン(300mL)を添加し、沈殿物を濾過により単離し、ジオキサン(100mL)で洗浄して黄褐色の固体を得た。この固体をジオキサン(75mL)とメタノール(30mL)との混合物に加熱しながら溶解させた。メタノールを減圧下にて除去した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、ジオキサンで洗浄した。固体を真空オーブン内にて80℃で一晩乾燥させたところ、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩水和物13.0gが白色の固体として得られた。
パートB
6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩水和物(67.0g、0.313mmol)を濃硫酸(335mL)に加えた溶液を約0℃まで冷却した。硝酸(16Mを19.6mL)を10分の時間をかけて滴下して加えた。反応物を20分間攪拌した後、氷水2.5Lにゆっくりと注いだ。黄色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、真空オーブン内にて60℃で一晩乾燥させたところ、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン39.7gが黄色の固体として得られた。
6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩水和物(67.0g、0.313mmol)を濃硫酸(335mL)に加えた溶液を約0℃まで冷却した。硝酸(16Mを19.6mL)を10分の時間をかけて滴下して加えた。反応物を20分間攪拌した後、氷水2.5Lにゆっくりと注いだ。黄色の沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、真空オーブン内にて60℃で一晩乾燥させたところ、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン39.7gが黄色の固体として得られた。
パートC
6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(10.9g、53.4mmol)をジクロロメタン(380mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(22.3mL、160mmol)を添加し、この溶液を10分間攪拌した。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(18.0mL、107mmol)を5分の時間をかけて滴下して加え、溶液を0℃で1.5時間攪拌した。続いて、実施例102のパートA〜Dで説明したようにして調製したtert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマート(12.0g、58.8mmol)を少量のジクロロメタンに加えた溶液を5分の時間をかけて添加し、反応物を放置してゆっくりと室温まであたため、一晩攪拌した。続いて、この溶液を水(2×150mL)とブライン(150mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(80:20ヘキサン:酢酸エチルおよび50:50ヘキサン:酢酸エチルで連続して溶出)で精製して黄色の油を得た。これをジエチルエーテルに溶解させ、減圧下にて濃縮したところ、トリフルオロメタンスルホン酸4−[(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチル)アミノ]−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルエステル16.5gが固体として得られた。
6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(10.9g、53.4mmol)をジクロロメタン(380mL)に加えた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(22.3mL、160mmol)を添加し、この溶液を10分間攪拌した。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(18.0mL、107mmol)を5分の時間をかけて滴下して加え、溶液を0℃で1.5時間攪拌した。続いて、実施例102のパートA〜Dで説明したようにして調製したtert−ブチル2−(2−アミノエトキシ)エチルカルバマート(12.0g、58.8mmol)を少量のジクロロメタンに加えた溶液を5分の時間をかけて添加し、反応物を放置してゆっくりと室温まであたため、一晩攪拌した。続いて、この溶液を水(2×150mL)とブライン(150mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(80:20ヘキサン:酢酸エチルおよび50:50ヘキサン:酢酸エチルで連続して溶出)で精製して黄色の油を得た。これをジエチルエーテルに溶解させ、減圧下にて濃縮したところ、トリフルオロメタンスルホン酸4−[(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチル)アミノ]−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルエステル16.5gが固体として得られた。
パートD
トリフルオロメタンスルホン酸4−[(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチル)アミノ]−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルエステル(14.3g、27.4mmol)と、ビス(4−メトキシベンジル)アミン(7.00g、27.4mmol)と、トリエチルアミン(3.82mL、27.4mmol)とをトルエン(250mL)に加えた溶液を90℃で2時間加熱した後、一晩放置して室温まで冷ました。ジエチルエーテル(300mL)を添加し、溶液を水(200mL)とブライン(200mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(80:20ヘキサン:酢酸エチルおよび70:30ヘキサン:酢酸エチルで連続して溶出)で2回精製したところ、{2−[2−(2−[ビス{4−メトキシベンジル}アミノ]−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エトキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル8.73gが得られた。
トリフルオロメタンスルホン酸4−[(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エチル)アミノ]−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルエステル(14.3g、27.4mmol)と、ビス(4−メトキシベンジル)アミン(7.00g、27.4mmol)と、トリエチルアミン(3.82mL、27.4mmol)とをトルエン(250mL)に加えた溶液を90℃で2時間加熱した後、一晩放置して室温まで冷ました。ジエチルエーテル(300mL)を添加し、溶液を水(200mL)とブライン(200mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(80:20ヘキサン:酢酸エチルおよび70:30ヘキサン:酢酸エチルで連続して溶出)で2回精製したところ、{2−[2−(2−[ビス{4−メトキシベンジル}アミノ]−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エトキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル8.73gが得られた。
パートE
窒素雰囲気下、塩化ニッケル(II)水和物(1.57g、6.62mmol)をメタノール(160mL)に加えた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.76g、20.0mmol)を2回に分けて添加し、この混合物を室温にて15分間攪拌した。続いて、{2−[2−(2−[ビス{4−メトキシベンジル}アミノ]−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エトキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.37g、13.3mmol)をメタノール(10mL)およびジクロロメタン(10mL)に加えた溶液を添加し、添加漏斗をメタノール(10mL)とジクロロメタン(10mL)との混合物ですすいだ。反応物を2時間攪拌し、この間に追加の水素化ホウ素ナトリウムを3回(0.5g、0.5g、1.0g)添加した。続いて、水(200mL)を添加し、メタノールを減圧下にて除去した。残りの溶液をジエチルエーテル(700mL、300mL)で抽出し、混合抽出物を水(200mL)とブライン(200mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して生成物にし、水が混入した粗生成物を得た。トルエン(300mL)を添加した後、蒸留によって除去し、[2−(2−{3−アミノ−2−[ビス−(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−クロロ−5−メチルピリジン−4−イルアミノ}エトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、これをさらに精製せずにパートFで使用した。
窒素雰囲気下、塩化ニッケル(II)水和物(1.57g、6.62mmol)をメタノール(160mL)に加えた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.76g、20.0mmol)を2回に分けて添加し、この混合物を室温にて15分間攪拌した。続いて、{2−[2−(2−[ビス{4−メトキシベンジル}アミノ]−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)エトキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.37g、13.3mmol)をメタノール(10mL)およびジクロロメタン(10mL)に加えた溶液を添加し、添加漏斗をメタノール(10mL)とジクロロメタン(10mL)との混合物ですすいだ。反応物を2時間攪拌し、この間に追加の水素化ホウ素ナトリウムを3回(0.5g、0.5g、1.0g)添加した。続いて、水(200mL)を添加し、メタノールを減圧下にて除去した。残りの溶液をジエチルエーテル(700mL、300mL)で抽出し、混合抽出物を水(200mL)とブライン(200mL)とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して生成物にし、水が混入した粗生成物を得た。トルエン(300mL)を添加した後、蒸留によって除去し、[2−(2−{3−アミノ−2−[ビス−(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−クロロ−5−メチルピリジン−4−イルアミノ}エトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、これをさらに精製せずにパートFで使用した。
パートF
実施例85のパートEで説明した一般法を以下のように一部変更して用いて、パートEで得られた物質を処理した。ピリジン塩酸塩に代えてピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.1当量)を用いた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(80:20ヘキサン:酢酸エチルおよび70:30ヘキサン:酢酸エチルで連続して溶出)で精製したところ、[2−(2−{4−[ビス−(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル}エトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル5gが得られ、これをジクロロメタンに溶解させ、減圧下にて数回濃縮した。
実施例85のパートEで説明した一般法を以下のように一部変更して用いて、パートEで得られた物質を処理した。ピリジン塩酸塩に代えてピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.1当量)を用いた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(80:20ヘキサン:酢酸エチルおよび70:30ヘキサン:酢酸エチルで連続して溶出)で精製したところ、[2−(2−{4−[ビス−(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル}エトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル5gが得られ、これをジクロロメタンに溶解させ、減圧下にて数回濃縮した。
パートG
[2−(2−{4−[ビス−(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル}エトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1g、1.5mmol)にトリフルオロ酢酸(40mL)を添加した。反応物を均質になるまでかき混ぜ、室温にて一晩静置した。この反応を減圧下にて濃縮し、ジクロロメタンを添加し、減圧下にて除去(5×40mL)して白色の固体を得た。固体をクロロホルム中で粉末化し、濾過により単離し、減圧下にて加熱しながら乾燥させた。この固体を濃塩酸(5mL)に溶解させ、3時間攪拌した。続いて、水酸化ナトリウム水溶液を添加した。白色の固体が形成され、これを濾過して単離し、水とジエチルエーテルとで洗浄し、高真空下にて70℃で5時間乾燥させたところ、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.144gがmp158.0〜161.0℃の白色の固体として得られた。
[2−(2−{4−[ビス−(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル}エトキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1g、1.5mmol)にトリフルオロ酢酸(40mL)を添加した。反応物を均質になるまでかき混ぜ、室温にて一晩静置した。この反応を減圧下にて濃縮し、ジクロロメタンを添加し、減圧下にて除去(5×40mL)して白色の固体を得た。固体をクロロホルム中で粉末化し、濾過により単離し、減圧下にて加熱しながら乾燥させた。この固体を濃塩酸(5mL)に溶解させ、3時間攪拌した。続いて、水酸化ナトリウム水溶液を添加した。白色の固体が形成され、これを濾過して単離し、水とジエチルエーテルとで洗浄し、高真空下にて70℃で5時間乾燥させたところ、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.144gがmp158.0〜161.0℃の白色の固体として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6) δ6.15(br s,2H), 4.43(t,J=5.4, 2H), 3.67(t,J=5.3, 2H), 3.27(t,J=5.7, 2H), 2.84〜2.79(m,2H), 2.54(t,J=5.7, 2H), 2.47(s,3H), 1.86〜1.74(m,2H), 1.19(br s,2H), 1.00(t,J=7.3, 3H);
MS (APCI) m/z 312(M+H)+;
HRMS (ESI) C14H22N5OClについての計算値 + H 312.1591,実測値312.1588;
C14H22N5OCl・0.2H2Oについての分析計算値:C,53.31;H,7.16;N,22.20。実測値:C,53.34;H,7.23;N,22.02。
MS (APCI) m/z 312(M+H)+;
HRMS (ESI) C14H22N5OClについての計算値 + H 312.1591,実測値312.1588;
C14H22N5OCl・0.2H2Oについての分析計算値:C,53.31;H,7.16;N,22.20。実測値:C,53.34;H,7.23;N,22.02。
実施例122
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートA
実施例111のパートAおよびBで説明した一般法を用いて、酢酸2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エチルエステルを調製した。実施例92のパートAで説明した一般法を利用して、酢酸2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エチルエステル(64.0g、0.222mmol)を酢酸2−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エチルエステルに変換した。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離したところ、所望の生成物60.0gが黄色の固体として得られた。
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例111のパートAおよびBで説明した一般法を用いて、酢酸2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エチルエステルを調製した。実施例92のパートAで説明した一般法を利用して、酢酸2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エチルエステル(64.0g、0.222mmol)を酢酸2−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エチルエステルに変換した。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離したところ、所望の生成物60.0gが黄色の固体として得られた。
パートB
酢酸2−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エチルエステル(50.0g、170mmol)と、5%白金/炭素(5.00g)と、トルエン(600mL)と、2−プロパノール(50mL)とをParr容器に仕込み、窒素でパージした。続いて、この容器を室温にて水素圧(20psi)下に20時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークを90:10ジクロロメタン:メタノールで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して濃い灰色の固体を得、これをジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、乾燥させたところ、酢酸2−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エチルエステル41.0gが明るい灰色の固体として得られた。
酢酸2−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エチルエステル(50.0g、170mmol)と、5%白金/炭素(5.00g)と、トルエン(600mL)と、2−プロパノール(50mL)とをParr容器に仕込み、窒素でパージした。続いて、この容器を室温にて水素圧(20psi)下に20時間おいた。反応混合物をセライト濾過助剤の層で濾過し、濾過ケークを90:10ジクロロメタン:メタノールで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して濃い灰色の固体を得、これをジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、乾燥させたところ、酢酸2−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エチルエステル41.0gが明るい灰色の固体として得られた。
パートC
実施例80のパートGおよびHで説明した一般法を以下のように一部変更して用いて、酢酸2−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エチルエステル(48.8g、185mmol)を酢酸2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エチルエステル56.5gに変換した。パートHでは、ピリジン塩酸塩(6.3g、54mmol)を添加し、反応物を還流状態で20時間加熱した。ワークアップ後、所望の生成物が黄褐色の固体として得られ、これを精製せずに使用した。
実施例80のパートGおよびHで説明した一般法を以下のように一部変更して用いて、酢酸2−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)アミノ]エチルエステル(48.8g、185mmol)を酢酸2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エチルエステル56.5gに変換した。パートHでは、ピリジン塩酸塩(6.3g、54mmol)を添加し、反応物を還流状態で20時間加熱した。ワークアップ後、所望の生成物が黄褐色の固体として得られ、これを精製せずに使用した。
パートD
実施例111のパートFで説明した一般法を用いて、酢酸2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エチルエステル(56.5g、170mmol)を2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エタノールに変換した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(1.2kg、90:10ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、所望の生成物48.25gが得られた。
実施例111のパートFで説明した一般法を用いて、酢酸2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エチルエステル(56.5g、170mmol)を2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エタノールに変換した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(1.2kg、90:10ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、所望の生成物48.25gが得られた。
パートE
tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマートに代えて2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エタノール(4.51g、15.5mmol)を用いて、さらには臭化プロパルギルに代えて実施例7のパートAで説明したようにして調製した3−ブロモ−1−フェニルプロピンを用いて、実施例81のパートAで説明した一般法に従った。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、減圧下にて乾燥させたところ、8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン5.93gが黄色の固体として得られた。
tert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバマートに代えて2−(8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エタノール(4.51g、15.5mmol)を用いて、さらには臭化プロパルギルに代えて実施例7のパートAで説明したようにして調製した3−ブロモ−1−フェニルプロピンを用いて、実施例81のパートAで説明した一般法に従った。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過により単離し、減圧下にて乾燥させたところ、8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン5.93gが黄色の固体として得られた。
パートF
8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(6.47g、16.0mmol)を開始材料として用いて、実施例109のパートDで説明した一般法に従った。トリフェニルホスフィン(4.61g、17.6mmol)との反応に41時間を要し、中間体の加水分解に18時間を要した。粗生成物(11.6g)をジクロロメタンに溶解させ、1M塩酸−ジエチルエーテル(80mL)混液で処理した。揮発性物質を減圧下にて除去し、このようにして得られる固体をアセトニトリルから再結晶化させた。結晶を水(20mL)に溶解させ、この溶液に50%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを14に調節して固体を得、これを濾過により単離した。この固体を1M水酸化カリウム水溶液と一緒に1時間攪拌し、濾過して単離し、減圧下にて70℃で3日間乾燥させたところ、2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.828gがmp129〜130℃の白色の粉末として得られた。
8−エトキシメチル−5,6−ジメチル−7−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン(6.47g、16.0mmol)を開始材料として用いて、実施例109のパートDで説明した一般法に従った。トリフェニルホスフィン(4.61g、17.6mmol)との反応に41時間を要し、中間体の加水分解に18時間を要した。粗生成物(11.6g)をジクロロメタンに溶解させ、1M塩酸−ジエチルエーテル(80mL)混液で処理した。揮発性物質を減圧下にて除去し、このようにして得られる固体をアセトニトリルから再結晶化させた。結晶を水(20mL)に溶解させ、この溶液に50%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを14に調節して固体を得、これを濾過により単離した。この固体を1M水酸化カリウム水溶液と一緒に1時間攪拌し、濾過して単離し、減圧下にて70℃で3日間乾燥させたところ、2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン0.828gがmp129〜130℃の白色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ7.34〜7.39(m,5H), 5.80(s,2H), 4.69(s,2H), 4.58(t,J=5.6Hz, 2H), 4.37(s,2H), 3.89(t,J=5.6Hz, 2H), 3.51(q,J=6.9Hz, 2H), 2.39(s,3H), 2.32(s,3H), 1.13(t,J=7.2, 3H);
MS (APCI) m/z 379(M+H)+;
C22H26N4O2・0.1H2Oについての分析計算値:C,69.49;H,6.94;N,14.73;実測値:C,69.25;H,7.00;N,14.65。
MS (APCI) m/z 379(M+H)+;
C22H26N4O2・0.1H2Oについての分析計算値:C,69.49;H,6.94;N,14.73;実測値:C,69.25;H,7.00;N,14.65。
実施例123
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩
実施例112で説明した一般法を用いて、実施例122で説明したようにして調製した2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−{2−[(3−フェニルプロポ−2−イニル)オキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.17g、3.09mmol)を水素化した。18時間後に反応が終了した。油として単離された粗生成物をジエチルエーテル(20mL)で溶解させ、1M塩酸−ジエチルエーテル混液で処理した。このようにして得られる塩を濾過して単離し、減圧下にて乾燥させ、酢酸エチルから再結晶化させた。2つのクロップで得られた結晶を高真空下にて60℃で3時間乾燥させたところ、2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩0.777gがmp128〜130℃の白色の粉末として得られた。
2−エトキシメチル−6,7−ジメチル−1−[2−(3−フェニルプロポキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩
1H NMR(300MHz, DMSO) δ13.85(s,1H), 8.13(s,2H), 7.10〜7.24(m,3H), 6.93〜6.97(m,2H), 4.79(s,2H), 4.67(t,J=5.0Hz, 2H), 3.73(t,J=5.3Hz, 2H), 3.55(q,J=7.1Hz, 2H), 3.27(t,J=5.9Hz, 2H), 2.45(s,6H), 2.38(t,J=7.8Hz, 2H), 1.65(p,J=7.5, 6.2Hz, 2H), 1.15(t,J=6.9, 3H);
MS (APCI) m/z 383(M+H)+;
C22H30N4O2・1HClについての分析計算値:C,63.07;H,7.46;N,13.37;実測値:C,63.01;H,7.48;N,13.29。
MS (APCI) m/z 383(M+H)+;
C22H30N4O2・1HClについての分析計算値:C,63.07;H,7.46;N,13.37;実測値:C,63.01;H,7.48;N,13.29。
実施例124
1−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}ピロリンジン(pyrrolindin)−2−オン
パートA
実施例102のパートA〜Iで説明したようにして得られた2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.0g、6.6mmol)を、実施例102のパートJで説明したようにして、メタン塩化スルホニルに代えて4−クロロブチリルクロリド(0.78mL、6.9mmol)で処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(125mL、90:10ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、4−クロロ−N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}ブタンアミド2.30gがmp149〜151℃の白色の固体として得られた。
1−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}ピロリンジン(pyrrolindin)−2−オン
実施例102のパートA〜Iで説明したようにして得られた2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチルアミン(2.0g、6.6mmol)を、実施例102のパートJで説明したようにして、メタン塩化スルホニルに代えて4−クロロブチリルクロリド(0.78mL、6.9mmol)で処理した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(125mL、90:10ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、4−クロロ−N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}ブタンアミド2.30gがmp149〜151℃の白色の固体として得られた。
パートB
窒素雰囲気下、鉱油中60%の水素化ナトリウム(0.24g、6.1mmol)と無水DMF(10mL)との混合物を約0℃に冷却した。4−クロロ−N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}ブタンアミド(2.25g、5.52mmol)をDMF(35mL)に加えた溶液を上記の混合物にゆっくりと添加し、反応物を1時間攪拌した。続いて、揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水(100mL)とジクロロメタン(100mL)とに分けた。水性相をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、混合有機溶液を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、淡橙色の固体1.94gが得られた。この固体を前回実施時の粗生成物(1.45g)と混合し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(150mL、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、1−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}ピロリジン−2−オン2.96gがmp141〜143℃の白色の固体として得られた。
窒素雰囲気下、鉱油中60%の水素化ナトリウム(0.24g、6.1mmol)と無水DMF(10mL)との混合物を約0℃に冷却した。4−クロロ−N−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}ブタンアミド(2.25g、5.52mmol)をDMF(35mL)に加えた溶液を上記の混合物にゆっくりと添加し、反応物を1時間攪拌した。続いて、揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を水(100mL)とジクロロメタン(100mL)とに分けた。水性相をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、混合有機溶液を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮したところ、淡橙色の固体1.94gが得られた。この固体を前回実施時の粗生成物(1.45g)と混合し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(150mL、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、1−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}ピロリジン−2−オン2.96gがmp141〜143℃の白色の固体として得られた。
パートC
実施例109のパートDで説明した一般法を用いて、1−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}ピロリジン−2−オン(2.86g、7.70mmol)を処理した。1,2−ジクロロベンゼンを溶媒として利用し、反応物を130℃で2日間加熱した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(150mL、80:20ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、淡褐色の油2.03gが得られた。この油を一晩固化させた。この固体をアセトニトリル(4.9mL/g)から2回再結晶化させ、真空オーブン内にて50℃で2日間乾燥させたところ、1−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}ピロリンジン(pyrrolindin)−2−オン0.97gがmp128〜130℃の白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.84(s,2H), 4.42(t,J=5.5Hz, 2H), 3.71(t,J=5.5, 2H), 3.50〜3.44(m,2H), 3.40〜3.34(m,2H), 3.14〜3.08(m,2H), 2.87(q,J=7.5, 2H), 2.44(s,3H), 2.42(s,3H), 2.32〜2.22(m,2H), 1.91〜1.79(m,2H), 1.40(t,J=7.5, 3H);
MS (APCI) m/z 346(M+H)+;
C18H27N5O2についての分析計算値:C,62.59;H,7.88;N,20.27。実測値:C,62.58;H,8.16;N,20.51。
実施例109のパートDで説明した一般法を用いて、1−{2−[2−(8−エチル−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−α]ピリジン−7−イル)エトキシ]エチル}ピロリジン−2−オン(2.86g、7.70mmol)を処理した。1,2−ジクロロベンゼンを溶媒として利用し、反応物を130℃で2日間加熱した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(150mL、80:20ジクロロメタン:メタノールで溶出)で精製したところ、淡褐色の油2.03gが得られた。この油を一晩固化させた。この固体をアセトニトリル(4.9mL/g)から2回再結晶化させ、真空オーブン内にて50℃で2日間乾燥させたところ、1−{2−[2−(4−アミノ−2−エチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エトキシ]エチル}ピロリンジン(pyrrolindin)−2−オン0.97gがmp128〜130℃の白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.84(s,2H), 4.42(t,J=5.5Hz, 2H), 3.71(t,J=5.5, 2H), 3.50〜3.44(m,2H), 3.40〜3.34(m,2H), 3.14〜3.08(m,2H), 2.87(q,J=7.5, 2H), 2.44(s,3H), 2.42(s,3H), 2.32〜2.22(m,2H), 1.91〜1.79(m,2H), 1.40(t,J=7.5, 3H);
MS (APCI) m/z 346(M+H)+;
C18H27N5O2についての分析計算値:C,62.59;H,7.88;N,20.27。実測値:C,62.58;H,8.16;N,20.51。
実施例125
N−{2−[2−(4−アミノ−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)エトキシ]エチル}ベンズアミド
窒素雰囲気下、1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンビストリフルオロ酢酸(0.95g、1.76mmol)と実施例121のパートGで得られた塩とをテトラヒドロフラン(20mL)に加えた混合物に、トリエチルアミン(3.0mL、12mmol)を添加した。このようにして得られる溶液にベンゾイルクロリド(0.3mL)を滴下して加え、反応物を室温にて攪拌した。2%炭酸ナトリウム水溶液(40mL)の溶液を添加し、このようにして得られる混合物を20分間攪拌した後、ジエチルエーテル(120mL)で抽出した。白色の固体をジエチルエーテルから沈殿させ、濾過により単離し、水(5mL)とジエチルエーテル(30mL)とで洗浄した。この固体を2−プロパノールから再結晶化させ、濾過により単離し、高真空下にて40℃で4.5時間乾燥させたところ、N−{2−[2−(4−アミノ−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)エトキシ]エチル}ベンズアミド265mgがmp188.0〜189.0℃の白色の固体として得られた。
N−{2−[2−(4−アミノ−6−クロロ−7−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)エトキシ]エチル}ベンズアミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.63 − 7.59(m,2H), 7.53〜7.41(m,3H), 6.15(br s,1H), 5.01(br s,2H), 4.45(t,J=5.5, 2H), 3.76(t,J=5.5, 2H), 3.59〜3.53(m,4H), 2.83〜2.78(m,2H), 2.55(s,3H), 1.91〜1.79(m,2H), 1.03(t,J=7.3, 3H);
MS (APCI) m/z 416(M+H)+;
HRMS (ESI) C21H26N5O2Cl+Hについての計算値416.1853;実測値416.1856;
C21H26N5O2Clについての分析計算値:C,60.64;H,6.34;N,16.84。実測値:C,60.61;H,6.34;N,16.74。
MS (APCI) m/z 416(M+H)+;
HRMS (ESI) C21H26N5O2Cl+Hについての計算値416.1853;実測値416.1856;
C21H26N5O2Clについての分析計算値:C,60.64;H,6.34;N,16.84。実測値:C,60.61;H,6.34;N,16.74。
本発明の化合物は、後述する方法で試験した場合に、サイトカインの生合成を誘導することが明らかになっている。
ヒトの細胞でのサイトカインの誘導
in vitroでのヒト血球系を用いてサイトカイン誘導を評価する。活性については、テスターマン(Testerman)ら、「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology、58、365〜372(1995年9月)に記載されているように、培地に分泌されるインターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−α(それぞれIFN−αおよびTNF−α)
in vitroでのヒト血球系を用いてサイトカイン誘導を評価する。活性については、テスターマン(Testerman)ら、「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology、58、365〜372(1995年9月)に記載されているように、培地に分泌されるインターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−α(それぞれIFN−αおよびTNF−α)
培養用血球の調製
静脈穿刺によって健常なヒトのドナーからEDTA真空採血管に全血を採取する。ヒストパーク(Histopaque)(登録商標)−1077を用いる密度勾配遠心法によって末梢血単核球(PBMC)を全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)で血液を1:1に希釈した。PBMC層を回収し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、細胞4×106個/mLでRPMI完全培地に再懸濁させる。被検化合物を含有する同量のRPMI完全培地の入った48ウェルの平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge)のコスター(Costar)またはニュージャージー州リンカーンパーク(LincolnPark)のベクトンディッキンソンラブウェア(Becton Dickinson Labware))にPBMC懸濁液を加える。
静脈穿刺によって健常なヒトのドナーからEDTA真空採血管に全血を採取する。ヒストパーク(Histopaque)(登録商標)−1077を用いる密度勾配遠心法によって末梢血単核球(PBMC)を全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)で血液を1:1に希釈した。PBMC層を回収し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、細胞4×106個/mLでRPMI完全培地に再懸濁させる。被検化合物を含有する同量のRPMI完全培地の入った48ウェルの平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge)のコスター(Costar)またはニュージャージー州リンカーンパーク(LincolnPark)のベクトンディッキンソンラブウェア(Becton Dickinson Labware))にPBMC懸濁液を加える。
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。このとき、DMSO濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である1%を超えないようにする。これらの化合物の試験は通常、30〜0.014μMの範囲の濃度で行う。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。このとき、DMSO濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である1%を超えないようにする。これらの化合物の試験は通常、30〜0.014μMの範囲の濃度で行う。
インキュベーション
RPMI完全培地の入った第1のウェルに被検化合物の溶液を60μMで加え、ウェルの中で3倍の倍々希釈液を作る。次に、被検化合物の濃度が所望の範囲(30〜0.014μM)になるようにPBMC懸濁液を同量ずつウェルに添加した。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106個/mLである。プレートを滅菌したプラスチックの蓋で覆い、静かに混合して5%二酸化炭素雰囲気中にて18〜24時間37℃でインキュベートする。
RPMI完全培地の入った第1のウェルに被検化合物の溶液を60μMで加え、ウェルの中で3倍の倍々希釈液を作る。次に、被検化合物の濃度が所望の範囲(30〜0.014μM)になるようにPBMC懸濁液を同量ずつウェルに添加した。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106個/mLである。プレートを滅菌したプラスチックの蓋で覆い、静かに混合して5%二酸化炭素雰囲気中にて18〜24時間37℃でインキュベートする。
分離
インキュベーション後、プレートを1000rpm(約200×g)で4℃にて10分間遠心処理する。ポリプロピレン製の滅菌ピペットを用いて無細胞培養の上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−30℃〜−70℃に保持する。ELISAによって試料のIFN−αを分析し、ELISAまたはIGENアッセイによってTNF−αを分析する。
インキュベーション後、プレートを1000rpm(約200×g)で4℃にて10分間遠心処理する。ポリプロピレン製の滅菌ピペットを用いて無細胞培養の上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−30℃〜−70℃に保持する。ELISAによって試料のIFN−αを分析し、ELISAまたはIGENアッセイによってTNF−αを分析する。
ELISAによるIFN−αおよびTFN−αの分析
ニュージャージー州ニューブランズウィック(New Brunswick)のPBLバイオメディカルラボラトリーズ(Biomedical Laboratories)から入手したヒトマルチスピーシーズ(Human Multi−Species)キットを使用し、ELISAによってIFN−α濃度を求める。結果をpg/mL単位で示す。
ニュージャージー州ニューブランズウィック(New Brunswick)のPBLバイオメディカルラボラトリーズ(Biomedical Laboratories)から入手したヒトマルチスピーシーズ(Human Multi−Species)キットを使用し、ELISAによってIFN−α濃度を求める。結果をpg/mL単位で示す。
TNF−α濃度については、カリフォルニア州カマリロ(Camarillo)のバイオソースインターナショナル(Biosource International)から入手可能なELISAキットを用いて求める。あるいは、オリジェン(Origen)(登録商標)M−シリーズイムノアッセイでTNF−α濃度を求め、メリーランド州ゲイザースバーグ(Gaithersburg)のIGENインターナショナル(International)から入手したIGEN M−8アナライザで読み取ることも可能である。イムノアッセイでは、カリフォルニア州カマリロ(Camarillo)のバイオソースインターナショナル(Biosource International)から入手したヒトTNF−α捕捉抗体と検出抗体のペアを使用する。結果をpg/mL単位で示す。
本願明細書に引用した特許、特許文献、刊行物の完全な開示内容全体を、それぞれを個別に援用したかのように本願明細書に援用する。以上、いくつかの実施形態を参照して本発明について説明した。上記の詳細な説明および実施例は理解を深める目的であげたものにすぎず、そこから不必要な限定が何らなされることはない。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく上述した実施形態に対して多くの変更をほどこし得ることは、当業者であれば明らかであろう。よって、本発明の範囲は、本願明細書で説明した組成物および構造の厳密な内容に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載の事項によって限定されるものとする。
Claims (115)
- 式(Ia)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
−W−R1は、−O−R1-1-5と−S(O)0-2−R1-6とから選択され、
R1-1-5は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−CO−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は、=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンであり、
RX、RYおよびRZは独立して、水素と非干渉置換基とから選択される)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、該式Iaの化合物または塩が1以上のサイトカインの生合成を誘導する、前記化合物または塩。 - 式(Ib)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
−W−R1は、−O−R1-1-5と−S(O)0-2−R1-6とから選択され、
R1-1-5は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−C(O)−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - 式(I−1)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-1は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、からなる群から選択され、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - R3およびR4が独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはニトロである、請求項3に記載の化合物または塩。
- R3およびR4がいずれもメチルである、請求項3に記載の化合物または塩。
- Xが−CH(R5)−C1-5アルキレン−である、請求項3に記載の化合物または塩。
- R7が=Oであり、R8が結合である、請求項3に記載の化合物または塩。
- R2が水素である、請求項3に記載の化合物または塩。
- R2がアルキルである、請求項3に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキレン−O−アルキルである、請求項3に記載の化合物または塩。
- R9がC1-10アルキルである、請求項3に記載の化合物または塩。
- R1-1が−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルである、請求項3に記載の化合物または塩。
- R1-1が−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールまたは−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物または塩。
- R1-1が−R6−N(R9)−C(R7)−R10であり、R9およびR10が結合して前記環を形成する、請求項3に記載の化合物または塩。
- 式(I−2)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-2は、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - R3およびR4が独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはニトロである、請求項15に記載の化合物または塩。
- R3およびR4がいずれもメチルである、請求項15に記載の化合物または塩。
- Xが−CH(R5)−C1-5アルキレン−である、請求項15に記載の化合物または塩。
- R2が水素である、請求項15に記載の化合物または塩。
- R2がアルキルである、請求項15に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキレン−O−アルキルである、請求項15に記載の化合物または塩。
- R9がメチルである、請求項15に記載の化合物または塩。
- R1-2が−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルである、請求項15に記載の化合物または塩。
- R1-2が−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールまたは−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールである、請求項15に記載の化合物または塩。
- R1-2が−R6−N(R9)−SO2−R10である、請求項15に記載の化合物または塩。
- R9およびR10が結合して前記環を形成する、請求項25に記載の化合物または塩。
- 式(I−3)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレン−またはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-3は、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Qは、結合、−C(O)−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は各々、=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
- R3およびR4が独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはニトロである、請求項27に記載の化合物または塩。
- R3およびR4がメチルである、請求項27に記載の化合物または塩。
- Xが−CH(R5)−C1-5アルキレン−である、請求項27に記載の化合物または塩。
- R2が水素である、請求項27に記載の化合物または塩。
- R2がアルキルである、請求項27に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキレン−O−アルキルである、請求項27に記載の化合物または塩。
- R1-3が、−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルである、請求項27に記載の化合物または塩。
- R1-3が、−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールまたは−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールである、請求項27に記載の化合物または塩。
- Qが結合である、請求項27に記載の化合物または塩。
- R5がアルキルである、請求項27に記載の化合物または塩。
- R7が=Oである、請求項27に記載の化合物または塩。
- 式(I−4)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - R3およびR4が独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはニトロである、請求項40に記載の化合物または塩。
- R3およびR4がいずれもメチルである、請求項40に記載の化合物または塩。
- R2が水素である、請求項40に記載の化合物または塩。
- R2がアルキルである、請求項40に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキレン−O−アルキルである、請求項40に記載の化合物または塩。
- R1-4が−アリールまたは−R6−アリールである、請求項40に記載の化合物または塩。
- アリールがフェニルまたは置換フェニルである、請求項46に記載の化合物または塩。
- R6がアルキニレンである、請求項40に記載の化合物または塩。
- Xが−CH(R5)−C1-5アルキレン−である、請求項40に記載の化合物または塩。
- R6が−(CH2)1-4−である、請求項40に記載の化合物または塩。
- 式(I−5)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - R3およびR4が独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはニトロである、請求項51に記載の化合物または塩。
- R3およびR4がいずれもメチルである、請求項51に記載の化合物または塩。
- R2が水素である、請求項51に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキルである、請求項51に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキレン−O−アルキルである、請求項51に記載の化合物または塩。
- R1-5が−ヘテロアリールまたは−R6−ヘテロアリールである、請求項51に記載の化合物または塩。
- R1-5が−ヘテロシクリルまたは−R6−ヘテロシクリルである、請求項51に記載の化合物または塩。
- Xが−CH(R5)−C1-5アルキレン−である、請求項51に記載の化合物または塩。
- R6が−(CH2)1-4−である、請求項51に記載の化合物または塩。
- 式(I−6)
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - −S(O)0-2−が−S−である、請求項61に記載の化合物または塩。
- −S(O)0-2−が−SO−である、請求項61に記載の化合物または塩。
- −S(O)0-2−が−S(O)2−である、請求項61に記載の化合物または塩。
- R3およびR4が独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはニトロである、請求項61に記載の化合物または塩。
- R3およびR4がいずれもメチルである、請求項61に記載の化合物または塩。
- R2が水素である、請求項61に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキルである、請求項61に記載の化合物または塩。
- R2が−アルキレン−O−アルキルである、請求項61に記載の化合物または塩。
- R1-6がアルキルである、請求項61に記載の化合物または塩。
- R1-6がアリールである、請求項61に記載の化合物または塩。
- R1-6が置換アリールである、請求項61に記載の化合物または塩。
- R1-6がヘテロアリールである、請求項61に記載の化合物または塩。
- 薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで請求項1に記載の化合物を薬学的有効量で含む製剤組成物。
- 薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで請求項2に記載の化合物を薬学的有効量で含む製剤組成物。
- 薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで請求項3に記載の化合物を薬学的有効量で含む製剤組成物。
- 薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで請求項15に記載の化合物を薬学的有効量で含む製剤組成物。
- 薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで請求項27に記載の化合物を薬学的有効量で含む製剤組成物。
- 薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで請求項40に記載の化合物を薬学的有効量で含む製剤組成物。
- 薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで請求項51に記載の化合物を薬学的有効量で含む製剤組成物。
- 薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで請求項61に記載の化合物を薬学的有効量で含む製剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのサイトカイン生合成の誘導方法。
- 前記サイトカインがインターフェロン−αである、請求項82に記載の方法。
- 請求項2に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのサイトカイン生合成の誘導方法。
- 請求項3に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのサイトカイン生合成の誘導方法。
- 請求項15に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのサイトカイン生合成の誘導方法。
- 請求項27に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのサイトカイン生合成の誘導方法。
- 請求項40に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのサイトカイン生合成の誘導方法。
- 請求項51に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのサイトカイン生合成の誘導方法。
- 請求項61に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのサイトカイン生合成の誘導方法。
- 請求項1に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物での腫瘍性疾患の治療方法。
- 請求項2に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物での腫瘍性疾患の治療方法。
- 請求項3に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物での腫瘍性疾患の治療方法。
- 請求項15に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物での腫瘍性疾患の治療方法。
- 請求項27に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物での腫瘍性疾患の治療方法。
- 請求項40に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物での腫瘍性疾患の治療方法。
- 請求項51に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物での腫瘍性疾患の治療方法。
- 請求項61に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物での腫瘍性疾患の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのウイルス性疾患の治療方法。
- 請求項2に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのウイルス性疾患の治療方法。
- 請求項3に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのウイルス性疾患の治療方法。
- 請求項15に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのウイルス性疾患の治療方法。
- 請求項27に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのウイルス性疾患の治療方法。
- 請求項40に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのウイルス性疾患の治療方法。
- 請求項51に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのウイルス性疾患の治療方法。
- 請求項61に記載の化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物でのウイルス性疾患の治療方法。
- 式II
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
- 式IV
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - 式V
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-6は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R6−アリールと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - 式LIX−1、LIX−2、LIX−3
R1-1、2、3は、LIX−1ではR1-1、LIX−2ではR1-2、LIX−3ではR1-3であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-1は、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルキルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アルケニルと、
−R6−C(R7)−Z−R8−アリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロアリールと、
−R6−C(R7)−Z−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−C(R7)−Z−Hと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−R10と、
からなる群から選択され、
R1-2は、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−R10と、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−SO2−N(R5)−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−SO2−NH2と、
からなる群から選択され、
R1-3は、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R5)2と、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルキルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アルケニルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−アリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロアリールと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)−Q−R8−ヘテロシクリルと、
−R6−N(R9)−C(R7)−N(R11)Hと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
Zは、−N(R5)−、−O−または−S−であり、
Qは、結合、−CO−または−SO2−であり、
Aは、3個以下のヘテロ原子を含む5員環または6員環の複素環または複素芳香環を提供するのに必要な原子を表し、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R7は=Oまたは=Sであり、
R8は、結合、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
R10は、水素またはC1-10アルキルであるか、あるいはR9とR10とが互いに結合し、
R11は、C1-10アルキルであるか、あるいはR9とR11とが互いに結合し、
R12は、分枝によって環の形成が妨げられることのない分枝状または直鎖状のC2-7アルキレンである)で表される化合物から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - 式LIX−4およびLIX−5
R1-4、5は、LIX−4ではR1-4、LIX−5ではR1-5であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである)で表される化合物から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - 式LVIII
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキレン−Y−アルキルと、
−アルキレン−Y−アルケニルと、
−アルキレン−Y−アリールと、
−OHと、
−ハロゲンと、
−N(R5)2と、
−C(O)−C1-10アルキルと、
−C(O)−O−C1-10アルキルと、
−N3と、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−C(O)−アリールと、
−C(O)−ヘテロアリールと、からなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
- 式LXXVIII
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
BOCはtert−ブトキシカルボニルであり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−原子で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
R9は、水素、C1-10アルキルまたはアリールアルキルであるか、R9は、R6のいずれかの炭素原子と互いに結合して式
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - 式LXXIX
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。 - 式LXXX−4およびLXXX−5
R1-4、5は、LXXX−4ではR1-4、LXXX−5ではR1-5であり、
Xは、−CH(R5)−、−CH(R5)−アルキレン−、−CH(R5)−アルケニレンまたはCH(R5)−アルキレン−Y−アルキレン−であり、
Yは、−O−または−S(O)0-2−であり、
R1-5は、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−R6−ヘテロアリールと、
−R6−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R1-4は、
−アルケニルと、
−アリールと、
−R6−アリールと、
からなる群から選択され、
R3およびR4は独立して、水素と、C1-10アルキルと、C2-10アルケニルと、C2-10アルキニルと、C1-10アルコキシと、C1-10アルキルチオと、アミノと、アルキルアミノと、ジアルキルアミノと、ハロゲンと、ニトロと、からなる群から選択され、
R5は各々独立して、水素、C1-10アルキルまたはC2-10アルケニルであり、
R6は、1以上の−O−基で中断されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、
Tはニトロおよびアミノから選択される)で表される化合物から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩。
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