MXPA04008023A - Metodo para reducir y tratar inmunosupresion inducida por uvb. - Google Patents

Abstract

Se describen en la presente invencion un metodo para evitar y/o tratar inmunosupresion inducida por UV por la administracion de compuestos modificadores de respuesta inmune. Los compuestos modificadores de respuesta inmune adecuados incluyen agonistas de uno o mas TLR:.

Description

MÉTODO PARA REDUCIR Y TRATAR INMUNOSUPRESIÓN INDUCIDA POR UVB DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La piel humana es un órgano que protege al cuerpo de los influjos del ambiente externo. Una porción de esa función protectora se proporciona por un sistema inmune especifico a la piel - el sistema inmune a la piel asi llamado - que protege el cuerpo de influjos ambientales potencialmente dañinos incluyendo patógenos y células de la piel transformadas. El sistema inmune de la piel puede proporcionar una respuesta ubicada conocida como hipersensibilidad al contacto (CHS), una respuesta sistémica conocida como hipersensibilidad del tipo retardado (DTH) , o ambas . La exposición de la piel a radiación ultravioleta del sol, particularmente radiación UV-B, puede dañar ciertos tipos de células implicadas en el sistema inmune de la piel. Tal daño puede suprimir al menos parcialmente la función del sistema inmune de la piel, y por lo tanto, puede resultar en inmunosupresión inducida por UV. Células Langerhans son elementos similares a dendriticos del sistema inmune de la piel que pueden funcionar para presentar antígenos a los linfocitos Thl . Las células Langerhans pueden afectarse particularmente por la exposición a radiación UV. La exposición a radiación UV puede provocar cambios en las células Langerhans que pueden contribuir a inmunosupresión inducida por UV. Por ejemplo, la exposición a radiación ÜV puede deteriorar la capacidad de las células Langerhans para presentar antigenos. Las citocinas son conocidas por implicarse en el desarrollo de hipersensibilidad por contacto (CHS) y la supresión de hipersensibilidad por contacto por radiación UV . Por ejemplo, interleucina (IL)-IO es una citosina producida por keratinocitos después que los keratinocitos se exponen a radiación UV. IL-10 deteriora la función de las células Langerhans y suprime CHS. También, IL-12 promueve una respuesta inmune de linfocito Thl, y está implicado en la inducción de CHS. IL-12 puede reducir los efectos inmunosupresores de radiación UV. Además, la administración de IL-12 antes del tratamiento de UV puede contrarrestar la supresión sistémica inducida por UV de la hipersensibilidad del tipo retardado (DTH) . La ectoina y los derivados de ectoina pueden utilizarse para la profilaxis o tratamiento de inmunosupresión inducida por UV. Tales compuestos pueden incorporarse en composiciones para administración tópica. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir inmunosupresión inducida por UV que incluye administrar a un área de tratamiento un compuesto modificador de respuesta inmune en una cantidad efectiva para inhibir inmunosupresión inducida por UV.

En ciertas modalidades, el compuesto modificador de respuesta inmune puede ser un agonista de al menos un receptor similar a Toll (TLR) . Por ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto modificador de respuesta inmune puede incluir una imidazoquinolin amina, una imidazopiridinamina , una cicloalquilimidazopiridinamina 6,7-combinada, una imidazoquinolinamina 1,2-de puente, una oxazoloquinolinamina , una imidazotetrahidronaftiridinamina , una tiazoloquinolinamina, una oxazolopiridinamina , una tiazolopiridinamina, una oxazolonaftiridinamina, o una tiazolonaftiridinamina . En ciertas modalidades, el compuesto modificador de respuesta inmune se administra a través de un vehículo de aplicación tópica tal como una crema, un gel, un roció, un ungüento, una loción, una solución, una suspensión, una emulsión, una pasta, un polvo o un aceite. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para Tratar inmunosupresión inducida por UV que incluye administra a un área de tratamiento un compuesto modificador de respüesta inmune en una cantidad efectiva para inhibir inmunosupresión inducida por UV. En ciertas modalidades, el compuesto modificador de respuesta inmune puede ser un agonista de al menos un receptor similar a Toll (TLR) . Por ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto modificador de respuesta inmune puede incluir una imidazoquinolinamina, una imidazopiridinamina, una cicloalquilimidazopiridinamina 6,7 combinada, una imidazoquinolinamina 1,2-de puente, una imidazonaftiridinamina, una imidazotetrahidronaftiridinamina, una oxazoloquinolinamina , una tiazoloquinolinamina , una oxazolopiridinamina, una tiazolopiridinamina , una oxazolonaftiridinamina, o una tiazolonaftiridinamina . En ciertas modalidades, el compuesto modificador de respuesta inmune se administra a través de un vehículo de aplicación tópica tal como una crema, un gel, un rocío, un ungüento, una loción, una solución, una suspensión, una emulsión, una pasta, un polvo o un aceite. Diversas otras características y ventajas de la presente invención deben llegar a ser fácilmente aparentes con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos, reivindicaciones y dibujos anexos. En varios lugares a través de toda la especificación, se proporciona una conducción a través de las listas de ejemplos. En cada ejemplo, la lista relatada sirve únicamente como un grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un resumen del protocolo para probar la hipersensibilidad por contacto de ratones tratados con IRM antes de la exposición a radiación UV-B; La Figura 2 es una gráfica de barras que resumen la hipersensibilidad por contacto de ratones tratados con IRM antes de la exposición a radiación ÜV-B; La Figura 3 es un resumen del protocolo para probar la hipersensibilidad por contacto de ratones tratados con IRM después de la exposición a radiación UV-B; La Figura 4 es una gráfica en barras de la hipersensibilidad por contacto de ratones tratados con IRM después de la exposición a radiación UV-B. Los modificadores de respuesta inmune ("IRM") incluyen compuestos que poseen actividad inmunoestimulante potente incluyendo, pero no limitándose a actividad antiviral y antitumoral . Ciertos IRM efectúan su actividad inmunoestimuladora induciendo la producción y secreción de citocinas tales como por ejemplo, interferones del Tipo I, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1 y MCP-1. Ciertos IRM son pequeñas moléculas orgánicas tales como aquellas descritas en, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,689,338; 4,929,624; 5,266,575; 5,268,376; 5,352,784; ,389,640; 5,482,936; 5,494,916; 6,110,929; 6,194,425; 4,988,815; 5,175,296; 5,367,076; 5,395,937; 5,693,811; ,741,908; 5,238,944; 5,939,090; 6,039,969; 6,083,505; 6,245,776; 6,331,539; y 6,376;669; y las Publicaciones PCT WO 00/76505; WO 00/76518; WO 02/46188, WO 02/46189; WO 02/46190; WO 02/46191; WO 02/46192; WO 02/46193; y WO 02/46194. Los IRM de molécula pequeña adicionales incluyen derivados de purina (tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,376,501 y 6,028,076), compuestos heterociclicos pequeños (tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,329,381) y derivados de amida (tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,069,149). Otros IRM incluyen moléculas biológicas grandes tales como secuencias de oligonucleótido . Algunas secuencias de oligonucleótido IRM contienen dinucleótidos de citosina-guanina (CpG) y se describen por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,1994,388; 6,207,646; 6,239,116; 6,339,068; y 6,406,705. Algunos oligonucleótidos que contienen CpG pueden incluir motivos estructurales inmunomoduladores sintéticos tales como aquellos descritos, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,426,334 y 6,476,000. Otras secuencias de nucleótido IRM carecen de CpG y se describen por ejemplo, en la Publicación de Patente Internacional No. O 00/75304. Ciertos IRM pueden funcionar como agonistas del receptor similar a Toll (TLR) , es decir, su influencia inmunomoduladora se ejerce a través de una trayectoria celular mediada por TLR. Por ejemplo, algunos IRM de molécula pequeña han sido identificados como agonistas de uno o más de TLR 2, 4, 6, 7 y 8; y CpG ha sido identificado como un agonista de TLR 9. En muchos casos, activar una trayectoria mediada por TLR resulta en una transcripción genética (por ejemplo, citocina, o expresión marcadora co-estimuladora ) activando NF-?? independientemente del TLR particular que se activa . Ciertos compuestos IRM pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por Th2 debido a que inhiben la respuesta inmune Th2, suprime la inducción de citocina IL-4/IL-5 y eosinofilia, y mejora la respuesta inmune Thl . Los compuestos IRM que actúan como un agonista de al menos un TLR se ha demostrados que son particularmente útiles en este aspecto. Algunos compuestos IRM se ha encontrado que tienen efectos farmacológicos en células Langerhans también. Las células Langerhans Humanas se conocen por derivarse de células dendriticas mieloides que expresan TLR8. Por lo tanto, la presente invención proporciona métodos para reducir (incluyendo evitar) y/o tratar inmunosupresion inducida por UV administrando uno o más compuestos IRM. En ciertas modalidades de la presente invención, la inmunosupresion inducida por ÜV puede reducirse por administración profiláctica del compuesto IRM a una porción de la piel (por ejemplo, aplicación tópica) antes que la piel se exponga a radiación UV. En una modalidad alternativa, la inmunosupresion inducida por UV puede tratarse terapéuticamente por la administración de un compuesto IRM a una porción de la piel (por ejemplo, aplicación tópica) que ha sido ya expuesta a radiación UV. En aún otras modalidades alternativas, puede lograrse reduciendo profilácticamente o tratando terapéuticamente la inmunosupresión inducida por UV administrando uno o más compuestos IRM sistémicamente . En ciertas modalidades, el compuesto IRM incluye un agonista de al menos un TLR. En modalidades particulares, el compuesto IRM puede ser un agonista de TLR , TLR8, o TLR9. Por ejemplo, el compuesto IRM puede ser una imidazopiridinamina , una cicloalquilimidazopiridinamina 6,7-combinada, una imidazoquinolinamina 1,2-de puente, una imidazonaftíridinamina, una imidazotetrahidronaftiridinamina , una oxazoloquinolinamina , una tiazoloquinolinamina , una oxazolopiridinamina, una tiazolopiridinamin , una oxazolonaftiridinamina, una tiazolonaftiridinamina o una imidazoquinolinamina que incluyen, pero no se limita a 4-amino-2-etoximetil-a, a-dimetil-llf-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-1-etanol, 1- (2-metilpropil) -lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina, una imidazoquinolinamina 1,2-de puente, una imidazoquinolinarr.ina sustituida con sulfonamido; una imidazoquinolinamina sustituida con urea; o una imidazoquinolinamina sustituida con heteroariléter . El IRM puede inducir la producción de una o más citocinas incluyendo, pero no limitándose a los interferones del Tipo El compuesto IRM puede incorporarse en una composición para administración tópica. Los tipos adecuados de composiciones incluyen, pero no se limitan a, ungüentos, geles, espumas, cremas, lociones, soluciones, suspensiones, emulsiones, pastas, polvos, jabones, preparaciones de limpieza que contienen agentes tensioactivos, adhesivos sólidos (por ejemplo, adhesivos a base de cera o petróleo), aceites y rocíos. En las modalidades ejemplares particulares, el compuesto IRM puede incorporarse en, por ejemplo, un bloqueador solar, una loción para la piel, un humectante solar, o cosmético. Alternativamente, el compuesto IRM puede incorporarse en cualquier vehículo adecuado para suministro sistémico. Las rutas de suministro sistémico típicas incluyen, pero no se limitan a suministro por inyección (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal , intradérmica ) , por inhalación, ingestión, transdérmica, o transmucosal . La cantidad particular del compuesto IRM necesaria para (1) reducir o evitar profilácticamente, o (2) tratar terapéuticamente inmunosupresión inducida por UV en un sujeto puede depender, al menos en parte de uno o más factores. Tales factores incluyen, pero no se limitan al compuesto IRM particular que se administra, el estado del sistema inmune del sujeto (por ejemplo, suprimido, comprometido, estimulado) ; el pasado del sujeto y la exposición a UV esperada; la ruta para administrar el IRM; y el resultado deseado (es decir, la reducción o prevención profiláctica, o tratamiento terapéutico) . Por consiguiente, no es práctico establecer generalmente la cantidad que constituye una cantidad efectiva del compuesto IRM. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, sin embargo, pueden fácilmente determinar la cantidad apropiada con consideración debida de tales factores. Ejemplos Los siguientes ejemplos han sido seleccionados simplemente para ilustrar adicionalmente características, ventajas y otros detalles de la invención. Se entenderá expresamente, sin embargo, que mientras que los ejemplos sirven este propósito, los materiales particulares y cantidades utilizados así como otras condiciones y detalles no son para construirse en una materia que limitaría indebidamente el alcance de esta invención. ? menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes y relaciones son por peso. Ejemplo 1 - Hipersensibilidad por Contacto en Ratones Tratados con IRM Antes de la Exposición a Radiación UV-B. La Figura 1 resume el protocolo utilizado para probar la hipersensibilidad por contacto de ratones tratados con el compuesto modificador de respuesta inmune l-(2-metilpropil ) -ltf-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina (IRM) antes de la exposición a radiación UV-B . Una crema tópica que incluye ya sea a) 5% de IRM (tratado) o b) sin IRM (vehículo no tratado) se aplicó a una porción rasurada del abdomen de ratones C57BL6 susceptibles a UVB . La crema se aplicó dos días consecutivos empezando cinco días antes de la sensibilización (Día 5 y Día 4) . Los ratones se expusieron a ya sea a) radiación UV-B, 70 mJ/cm a partir de bombillas de luz FS-20 (National Biological Corp., Twinsburg, OH) equipadas con un filtro de acetato de celulosa para proporcionar predominantemente producción de UV-B o b) radiación artificial por cuatro días consecutivos empezando tres días antes de la sensibilización (Día 3 a Día 0) . Los ratones se sensibilizaron durante dos días consecutivos empezando el día 0 (Día 0 y Día 1) con 25 µ? de 0.5% de dinitrofluorobenceno (DNFB, Sigma Chemical. Co . , St. Louis, MO) aplicados a la porción rasurada del abdomen. En el día 5 después de la sensibilización, los ratones se emplazaron con DNFB en la pina de la oreja. En el Día 6 después de la sensibilización, la extensión a la cual el espesor de la pina de la oreja cambió se midió en los ratones tratados y no tratados. Se realizaron tres experimentos de acuerdo con el protocolo resumido en la Figura 1. Los resultados de cada uno de los tres experimentos y el promedio de los tres experimentos se proporcionan en la Figura 2. Ejemplo 2- Hipersensibilidad por Contacto en Ratones Tratados con IR Después de la Exposición a Radiación UV-B La Figura 3 resume el protocolo utilizado para probar la hipersensibilidad por contacto de ratones tratados con el compuesto modificador de respuesta inmune l-(2-metilpropil) -llf-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (IRM) después de la exposición a radiación UV-B. Los ratones se expusieron a ya sea a) radiación UV-B, 70 mJ/cm de bombillas de luz FS-2C (National Biological Corp., Twinsburg, OH) equipadas con un filtro de acetato de celulosa para proporcionar predominantemente producción de UV-B, o b) radiación artificial por cuatro días consecutivos empezando cuatro días antes de la sensibilización (Día -4 a Día 1) . Una crema tópica incluyendo ya sea a) 5% de IRM (tratado) o b) sin IRM (vehículo tratado) se aplicó a una porción rasurada del abdomen de ratones C57BL6 susceptible a UVB . Se aplicó la crema durante dos días consecutivos empezando un día antes de la sensibilización (Día 1 y Día 0) . Los ratones se sensibilizaron durante dos días consecutivos empezando el Día 0 (Día 0 y Día 1) con 25 \i de 0.5% de dinitrifluorobenceno (DNFB, Sigma Chemical Co . , St .

Louis, MO) aplicado a la porción rasurada del abdomen. En el Dia 5 después de la sensibilización, los ratones se emplazaron con DNFB en la pina de la oreja. En el Dia 6 después de la sensibilización, la extensión a la cual el espesor de la pina de la oreja cambió, se midió en ratones tratados y no tratados. Se realizaron dos experimentos de acuerdo el protocolo resumido en la Figura 3. Los resultados de aquellos dos experimentos se muestran en la Figura 4. Varias modificaciones y alteraciones a esta invención llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Se debe entender que esta invención no pretende limitarse indebidamente por las modalidades ilustrativas y ejemplos establecidos en la presente y que tales ejemplos y modalidades se presentan a manera de ejemplo únicamente con el alcance de la invención pretendido para limitarse únicamente por las reivindicaciones establecidas en la presente como sigue.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para reducir la inmunosupresión inducida por UV, caracterizado porque comprende administrar a un área de tratamiento un compuesto modificador de respuesta inmune en una cantidad efectiva para inhibir la inmunosupresión inducida por UV.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración del compuesto modificador de respuesta inmune ocurre antes de la exposición al área de tratamiento a radiación UV.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune es un agonista de al menos un TLR.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune es un agonista de TLR7 , TLR8 o TLR9.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune comprende una imidazoquinolinamina, una imidazopiridinamina, una cicloalquilimidazopiridinamina 6,7 combinada, una imidazoquinolinamina 1,2 de puente, una imidazonaftiridinamina, una imidazotetrahidronaftiridinamina, una oxazoloquinolinamina, una tiazoloquinolinamina, una oxazolopiridinamina, una tiazolopiridinamina, una oxazolonaftiridinamina o una tiazolonaftiridinamin .
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune se administra a través de un vehículo de aplicación tópica .
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el vehículo de aplicación tópica comprende una crema, un gel, un rocío, un ungüento, una loción, una solución, una suspensión, una emulsión, una pasta, un polvo o un aceite.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune se administra a través de un bloqueador solar, una loción para la piel, un humectante para la piel, un cosmético, un jabón, un rocío, una espuma, un gel o una preparación limpiadora que contiene un agente tensioactivo.
9. 9. Un método para tratar inmunosupresión inducida por UV, caracterizado porque comprende administrar a un área de tratamiento un modificador de respuesta inmune en una cantidad efectiva para inhibir inmunosupresión inducida por UV.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado- porque la administración del compuesto modificador de respuesta inmune ocurre antes de la exposición al área de tratamiento a irradiación UV.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune es un agonista de al menos un TLR.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune es un agonista de TLR7 , TLR8 o TLR9.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune comprende una imidazoquinolinamina , una imidazopiridinamina , una cicloalquilimidazopiridinamina 6,7 combinada, una imidazoquinolinamina 1,2 de puente, una imidazonaftiridinamina, una imidazotetrahidronaftiridinamina, una oxazoloquinolinamina , una tiazoloquinolinamina, una oxazolopiridinamina , una tiazolopiridinamina, una oxazolonaftiridinamina, o una tiazolonaftiridinamina .
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune se administra a través de un vehículo de aplicación tópica .
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el vehículo de aplicación tópica comprende una crema, un gel, un rocío, un ungüento, una loción, una solución, una suspensión, una emulsión, una pasta, un polvo o un aceite.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto modificador de respuesta inmune se administra a través de un bloqueador solar, una loción para la piel, un humectante para la piel, un cosmético, un jabón, un roció, una espuma, un gel, o una preparación limpiadora que contiene un agente tensioactivo.