KR20150055024A

KR20150055024A - 이데베논, n-아세틸-s-파네실-l-씨스테인 및 에르고티오네인으로 구성되는 제제와 그 용도

Info

Publication number: KR20150055024A
Application number: KR1020157009426A
Authority: KR
Inventors: 호세 페르난데즈; 에두아르도 페레즈; 맥스웰 스톡; 라비니아 코드루타 포페스쿠; 오렐리 나탈리 펠릭스-고노; 아서 요셉 펠레그리노
Original assignee: 엘리자베스 아덴, 인크.
Priority date: 2012-09-14
Filing date: 2013-09-11
Publication date: 2015-05-20
Also published as: CN104853753A; BR112015005789A2; CA2884115A1; MX2015003074A; IL237693A0; AU2013315557A1; US20160243011A1; SG11201501892SA; HK1206621A1; RU2015112839A; WO2014043230A2; EP2895159A4; JP2015528499A; EP2895159A2; WO2014043230A3; ZA201501857B

Abstract

본 발명은 환경적 스트레스 요인(stressor)에 기한 손상을 완화하는 제제를 제공한다. 스트레스 요인에는 자외선에 기한 손상을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 제제는 이데베논(idebenone) 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인(N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 에스테르, 에르고티오네인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 에스테르의 유효량을 포함한다. 어떤 실시태양에서 이 제제는 인체 피부에 국부적으로 사용된다.

Description

이데베논, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 및 에르고티오네인으로 구성되는 제제와 그 용도{Formulations Comprising Idebenone, N-Acetyl-S-Farnesyl-L- Cysteine and Ergothioneine and Uses Thereof}

본 발명은 환경적 스트레스 요인(stressor)에 기한 손상으로부터의 보호 분야에 관한 것이다.

피부는 태양에서 오는 자외선(ultraviolet; UV) 같이 다양한 환경적 스트레스 요인(stressor)으로부터 지속적으로 공격을 받고 있다. 이러한 스트레스 요인은 피부에 손상을 주어 노화를 초래하거나 만성염증, DNA손상 및 활성산소종(reactive oxidative stress; ROS) 축적을 초래할 수 있다.

환경적 스트레스 요인으로부터의 보호와 그러한 요인에 기한 손상으로부터의 회복을 위해, 연구자들은 특정한 활성 원료를 포함하는 국부 화장품(topical cosmetic)이나 피부용 조제물질(dermatologic preparation)를 개발해왔다. 예를 들어, 연구자들은 이데베논(idebenone)이 피부노화에 대항하는 강력한 항산화제임을 발견하였다. 상기 화합물의 유용성 때문에 상업적으로 활용가능한 안면용 유액(facial serum)인 프리베이지®(Prevage®)에 상기 화합물이 포함되어 있다.

비록 많은 소비자가 프리베이지® 사용의 이점을 인식하고 있으나, 연구자들은 환경적 스트레스 요인이 유발하는 해악을 예방하거나 개선하기 위한 새롭고 개선된 제제(formulation)를 항시 찾고 있다. 본 발명은 이러한 목적을 달성하기 위한 것이다.

본 발명은 피부손상으로부터의 보호를 위한 제제(formulation)를 제공할 뿐만 아니라 그 제제를 제조하고 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 실시태양을 통해, 환경적 스트레스 요인(stressor)이 유발하는 손상으로부터 보호 효과 및/또는 개선 효과를 받을 수 있다.

첫 번째 실시태양에 따르면, 본 발명은 (1) 이데베논(idebenone) 또는 이의 유도체; (2) N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인(N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르; 및 (3) 에르고티오네인(ergothioneine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 제제에 관한 것이다.

두 번째 실시태양에 따르면 본 발명은, 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 및 에르고티오네인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 제제를 유기체(예를 들어, 사람)에 투여하는 것을 포함하는 피부변화 방지 및 피부손상 완화 방법에 관한 것이다.

세 번째 실시태양에 따르면 본 발명은, 피부 컨디션 치료나 화장용으로서 유용한 의약품(medicament) 제조를 위한 조성물(composition) 또는 제제로서의 용도를 제공한다. 상기 의약품은 염증에 대한 치료, 경감 및/또는 지연시키는 방법으로 이를 필요로 하는 인간을 포함한 객체에 사용될 수 있고, 상기 방법은 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르, 에르고티오네인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 에스테르, 운반체(carrier), 선택적으로 부가할 수 있는 활성 원료를 포함하는 제제의 유효량을 투여하는 단계로 구성된다. 더 나아가, 본 발명은 염증에 대한 치료, 경감 및/또는 지연시키는 방법으로서, 제공된 제제 자체를 이를 필요로 하는 인간을 포함한 객체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로 제공된다.

본 발명의 다양한 실시태양을 통해 다음의 하나 또는 그 이상의 효과를 얻을 수 있다: (1) IL-6 와 TNF-α 의 상승적 감소; (2) MMP-1 과 IL-6 의 수준 조절을 통한 항노화 및 항염증 효과; 및 (3) UVB로 인한 태양광 화상 세포(sun burn cell) 형성 및 IL-6 생성으로부터의 보호.

본 발명의 다양한 실시태양에 대한 세부사항을 기재하고 그 예에 대해 첨부한 그림을 통해 도시하도록 한다. 이하의 설명에서, 수많은 세부기재사항은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위한 것이다. 그러나, 문맥에서 지시되거나 내포되지 않은 다른 내용이 없다면 세부기재사항은 예시이며, 세부기재사항이 어떠한 방식으로든 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.

한 실시태양에 따르면 본 발명은 화장용 또는 피부용으로 용도를 가질 수 있고 (1) 이데베논(idebenone) 또는 이의 유도체; (2) N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인(N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르; 및 (3) 에르고티오네인(ergothioneine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 제제(formulation)을 의미한다. "제제"라는 용어는 용액, 현탁액, 크림, 연고, 파우더 또는 그 외의 조합물(예를 들어, 나열된 각 원료를 포함하는 혼합물)을 말한다. 나아가, 제제는 고체, 액체, 젤, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

해당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 경우 분자, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 중 어느 하나에 대해, 그 분자가 염의 형태 또는 다른 형태의 조합으로 된 경우라도 대개(predominantly) 또는 전적으로(exclusively) pH 중성인지, 대개 또는 전적으로 pH 산성인지(예를 들어, 카르복시산(carboxylic acid) 작용기를 갖는 것), 대개 또는 전적으로 pH 염기성인지 인지할 수 있을 것이다. 각각의 형태의 양은 표준 평형 방정식(standard equilibrium equations), 제제 및 제제의 다른 성분의 환경적 조건에 의해 결정될 것이다.

"약학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 사람이나 하등동물의 조직에 접촉해도 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사용에 적합한 염 및 그와 유사한 것을 말한다. 그리고 합리적인 이점/위험 비율(reasonable benefit/risk ratio)과 잘 맞는 염을 말한다. 약학적으로 허용가능한 염은 해당 기술분야에서 잘 알려져 있다. 그러한 염은 본 발명의 화합물이 최종분리와 정제과정 또는 각각의 단계에서 준비될 수 있다(예를 들어, 자유 염기성 기능성(the free base functionality)를 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시킴).

선택적 또는 부가적으로, 염은 화합물의 제제화 과정에서 만들어질 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 무독성의 산 부가 염의 예로는, 하이드로클로릭 산(hydrochloric acid), 하이드로브로믹 산(hydrobromic acid), 포스포릭 산(phosphoric acid), 설퍼릭 산(sulfuric acid) 및 퍼클로릭 산(perchloric acid)과 같은 무기산으로 이루어지거나 아세트산(acetic acid), 옥살산(oxalic acid), 말레익산(maleic acid), 타르타릭산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 숙신산(succinic acid) 및 말로닉산(malonic acid)과 같은 유기산으로 이루어지거나 또는 이온교환과 같은 해당기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 만든 아미노 기(amino group)의 염을 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 다른 염은 아디페이트(adipate), 알기네이트(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스팔테이트(aspartate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 벤조산염(benzoate), 바이설페이트(bisulfate), 보레이트(borate), 부티레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포설포네이트(camphorsulfonate), 구연산염(citrate), 싸이클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤르니설페이트(hernisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설포네이트(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토비오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우린산염(laurate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 말산염(malate), 말레인산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 질산염(nitrate), 올레산염(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크르산염(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 타르트레이트(tartrate), 티오싸이아네이트(thiocyanate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 언데카노에이트(undecanoate), 발레르산염(valerate salts) 및 그와 유사한 것 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속염은 소듐(sodium), 리튬(lithium), 포타슘(potassium), 칼슘(calcium), 마그네슘(magnesium) 및 이와 유사한 것을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염에는, 적절한 경우 할라이드(halide), 하이드록사이드(hydroxide), 카복실레이트(carboxylate), 황산염(sulfate), 인산염(phosphate), 질산염(nitrate), 하위 알킬 설포네이트(lower alkyl sulfonate) 및 아릴 설포네이트(aryl sulfonate)와 같은 반대이온(counterions)을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 쿼터너리 암모늄(quaternary ammonium), 아민 양이온 등도 포함된다.

"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내(in vivo)에서 가수분해되는 에스테르를 말하고, 인체 내에서 분해되면서 즉시 그 모체 화합물(parent compound) 또는 이의 염 형태로 되는 에스테르를 포함한다. 적절한 에스테르 그룹에는 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복시산, 특히 각각의 알킬기(alkyl) 또는 알켄닐기(alkenyl) 일부가 6개 탄소원자를 초과하지 않는 알카노익(alkanoic) 산, 알케노익(alkenoic) 산, 싸이클로알카노익(cycloalkanoic) 산, 알카네디오익(alkanedioic) 산을 포함된다. 특정 에스테르의 예로는 포름산염(formates), 아세테이트(acetates), 프로피오네이트(propionates), 부티레이트(butyrates), 아크릴레이트(acrylates), 에틸숙시네이트(ethylsuccinates)를 포함한다. 어떤 실시태양에서는, 에스테르가 에스터라제(esterase) 같은 효소에 의해 제거된다.

바람직하게는, 각 구성요소는 유효량(effective amount)으로 존재한다. "유효량"은 해당 분야의 숙련된 자에 의해 인지될 수 있을 정도로, 투여된 사람에게서 원하는 효과가 보이는 것이 요구되는 제제의 양을 말한다. 이 양은 투여구역의 크기와 하나 또는 그 이상의 환경적 스트레스 요인(stressor)에 노출되었거나 노출될 예정인 피험자에게 투여한 정도에 따라 결정된다. 예를 들어, 어떤 실시태양에서, 유효량이란 자외선 유도성 염증과 광손상(UV-induced inflammation and photo-damage)으로부터의 보호, IL-6의 감소, TNF-α의 감소, MMP-1 와 IL-6 수준의 조절을 통한 항노화 및 항염성, UVB에 의해 유도되는 태양광 화상 세포(sun burn cell) 형성으로부터의 보호 중 하나 이상을 제공하는데 필요한 양을 말하는 것일 수 있다. “MMP-1"은 매트릭스 메탈로프로테이네이즈(matrix metalloproteinase)를 의미하고, "IL-6"는 인터루킨6(interleukin 6)를 말하며, "TNF-α”는 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor alpha)를 뜻한다.

해당분야의 숙련된 자이면 단위 투여량(the unit dose) 결정을 통하여 본 발명의 조성물(compositions)의 약학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 여기서의 단위 투여량이란 최대효과의 50%의 반응을 일으키기 위해 요구되는 본 발명의 조성물(composition)의 양(즉, ED50)을 말한다. 단위 투여량은 시험관(in vitro) 또는 동물 모델 시험 시스템에서 도출된 용량-반응 곡선(dose-response curves)에서 추정하여 평가될 수 있다.

이데베논은 프리베이지®(Prevage®) 안면용 유액(facial serum)의 주요 미용 기능성 원료이고, 강력한 항산화 효과를 발휘하여 피부노화를 방지할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이 물질은 항염증 성질도 가진다. 이데베논이라는 용어는 6-(10-히드록시데실)-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4벤조키놀[6-(10-hydroxydecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4 benzochinol]을 말하며, 이는 2-(10-히드록시데실)-5,6-디메톡시-3-메틸-시클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온[2-(10-hydroxydecyl)-5,6-dimethoxy-3-methyl-cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione]으로도 알려져 있다. 그 화학구조식은 아래와 같다 :

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국부적 사용을 위한 조성물의 일부로서 이데베논의 용도는 2004년 6월 29일에 공개된 U.S. 6,756,045에서 개시되었고, 전문 공개 내용에 참조로서 포함되어 있다.

이데베논의 유도체는 하기의 화학구조식에 의해 정의되는 카르복실산 대체 유도체(carboxylic acid substitute derivatives) 및 그 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다 :

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여기서 R¹은C₂ _-22 , C₂ _-10,C₂ _-5, C₁₄ _-20또는 C₁₅ _-18직선형 또는 가지를 가진 당산(sugar acid)이고, 당산에 결합된 둘 또는 그 이상의 히드록시기(hydroxy groups)는 각각 독립적으로 C₁ _-22 카르복시산으로 대체될 수 있다. 바람직하게는, 당산의 2, 3, 4 또는 5 히드록시기는 각각 독립적으로 C₁ _-22카르복시산과 대체된다. 본 발명의 바람직한 이데베논 화합물은 긴 사슬(longer chain) 카르복시산과 대체되는 히드록시기는 거의 없거나 짧은 사슬(shorter chain) 카르복시산과 대체된 히드록시기가 많은 것을 의미할 수 있다.

본 발명에 사용되는 적절한 카르복시산은 모노카르복시산(monocarboxylic acids) 또는 폴리카르복시산(polycarboxylic acids)을 포함한다. 상기 카르복시산은 곧은 사슬의 포화 카르복시산(예를 들어, 포르밀산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 부티릭산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 에난트산(enanthic acid), 카프릴산(caprylic acid), 펠라곤산(pelargonic acid), 카프릭산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid), 그리고 스테아르산(stearic acid)) 또는 짧은 사슬의 불포화 모노카르복시산((예를 들어, 아크릴산(acrylic acid))일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 카르복시산은 지방산[예를 들어, 결합(conjugate) 지방산, 도코사헥사노익산(docosahexaenoic acid), 에이코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid)과 같이 중간 내지 긴 사슬의 포화 및 불포화 모노카르복시산]일 수 있다. 또한, 본 발명에 이용되는 카르복시산은 아미노산, 케토산(keto acids; 예를 들어 피루브산(pyruvic acid), 아세토아세틱산(acetoacetic acid)), 방향성 카르복실산(aromatic carboxylic acids; 예를 들어 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid)), 디카르복시산(dicarboxylic acids; 예를 들어 알다르산(aldaric acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 말산(malic acid), 숙신산(succinic acid), 글루트르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 프탈산(phthalic acid) 등), 트리카르복시산(tricarboxylic acids; 예를 들어 구연산(citric acid), 이소시트르산(isocitric acid), 아코니트산(aconitic acid), 프로판-1,2,3-트리카복시산(propane-1,2,3-tricarboxylic acid, 예를 들어 트리카발릭산(tricarballylic acid), 카발릭산(carballylic acid))), 알파 히드록시카르복시산(alpha hydroxycarboxylic acids; 예를 들어 글리콜산(glycolic acid), 젖산(lactic acid), 히드록시아크릴산(hydroxyacrylic acid), 옥시부틸산(oxybutyric acid), 글리세린산(glyceric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 구연산(citric acid)) 및 히알루론산(hyaluronic acid)을 포함한다.

당산은 직선형 또는 가지를 가진(branched), 포화 또는 불포화, 대체 또는 비대체된 C₂ _-22 (바람직하게는 C₂ _-10, 더욱 바람직하게는 C₂ _-5) 알킬기로서 둘 또는 그 이상의 카르복시기로 대체된 것으로 정의되고, 여기서 둘 또는 그 이상의 카르복시기의 히드록시기(the hydroxy functional groups)는 각각 독립적으로 C₁ _-22 카르복시기(바람직하게는 C₁₄ _-20, 더욱 바람직하게는 C₁₅ _-18)에 의해 대체된다. "가지"라는 용어는 직선의 알킬 사슬(linear alkyl chain)에 부착된 1 또는 2 이상의 하위 알킬기(예를 들어 메틸기(methyl), 에틸기(ethyl), 프로필기(propyl))를 말한다.

이데베논 유도체의 하나로는 이데베논 디팔미토일 글리세레이트(idebenone dipalmitoyl glycerate)가 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이데베논 디팔미토일 글리세레이트의 제조법은 2012년 5월 8일에 공개된 U.S. 8,173,703에서 개시되었고, 전문 공개 내용에 참조로서 포함되어 있다. 화합물의 구조는 하기와 같다:

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이데베논의 다른 유도체는 그 원자 중 1 또는 그 이상을 다른 원자나 원자그룹과 교체함으로써 만들 수 있다. 예를 들어, 하나 또는 두 메톡시기(methoxy groups)가 비대체 또는 대체된 다른 알킬-옥시기(alkyl-oxy groups)로 교체될 수 있다. 더욱이, 문맥상으로 특정하거나 명백하지 않다면, 이데베논의 유도체는 약학적으로 허용가능한 염과 이데베논의 에스테르를 포함한다.

에르고티오네인은 3-(2-설파닐라이덴-1,3-디하이드로이미다졸-4-yl)-2-(트리메틸라자니우밀)프로파노에이트[3-(2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl)-2-(trimethylazaniumyl)propanoate]이다. 그 화학구조식은 하기와 같다:

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에르고티오네인은 자유라디칼(free radical)을 줄일 수 있다. 따라서, 자외선(ultraviolet; UV) 조사나 다른 발암물질(carcinogens)과 같은 환경적 스트레스 요인에 의한 손상을 치료하는 데 유용하게 이용될 수 있다.

상업적으로는 아라진™(Arazine™)으로 사용되고 있는 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인은 염증유발 매개자의 분비를 억제하고 염증세포의 이주와 활성을 억제함으로써 항염증 성질을 나타낸다. 그 자체로서, 피부에 사용했을 때 UVA나 UVB에 기한 국소 염증을 억제할 수 있다. 그 화학구조식은 하기와 같다:

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N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인은 씨스테인(cysteine) 유도체이다. 1991년 8월 27일 공개된 U.S. 5,043,268에서 개시되었고, 전문 공개에 참조로서 포함된 내용에 의하면, 씨스테인 유도체인 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인은 메틸트랜스퍼라제(methyl-transferase) 효소의 하나인 프레닐 씨스테인 메틸트랜스퍼라제(prenyl cysteine methyltransferase enzymes)효소에 대한 기질로서 기능할 수 있다. 이 효소는 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine)부터 단백질(C-말단에 프레닐화된 씨스테인 잔기(prenylated cysteine residue)를 가지는 GTP-결합단백질을 포함한다)과 펩티드의 C-말단 카르복시기까지 메틸기(methyl groups)의 이동을 촉진시킨다. N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인은 자연적 기질보다 더 나은 기질로 기능함으로써 앞서 말한 효소를 억제한다. N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인의 이러한 작용은 2010년 9월 30일에 공표된 US 2010/0247461 A1에서 개시되었고, 전문 공개 내용에 참조로서 포함되었다.

어떤 실시태양에서는, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인은 복합체(complex) 내에서 결합 상대(binding partner)와 결합하고 반면, 어떤 실시태양에서는 결합 상대와 결합하지 않는다. 여기서 사용된 "결합상대"라는 용어는 복합체 내에서 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 화합물과 비공유적으로 결합하는 물질을 말한다. 어떤 실시태양에서는, 결합상대와 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 화합물과의 결합은 수용액에서 더 안정적일 수 있다. 어떤 실시태양에서는, 결합상대와 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 화합물과의 결합은 수용액에서 안정적이지 않을 수도 있다. 어떤 실시태양에서는 결합상대와 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 화합물과의 결합이 배위착염(coordination complex)의 형태일 수도 있다. 어떤 실시태양에서는, 결합상대는 금속, 테크네튬 동위원소(technetium isotope), 염기성 질소(basic nitrogen)를 포함하는 작은 분자, 외용성 진통제, 진정제(opiate), 모르핀유사체(morphinomimetic), 항암제 및/또는 안구 내압 감소제(intraocular pressure reducing agent)일 수도 있다. 결합상대와 그 복합체의 예는 2010년 9월 30일에 공표된 U.S. 2010/0247461의 전문 공개 내용에 참조로서 포함된 [0178]-[0222]단락에 기술되어 있다.

어떤 실시태양에서는, 이데베논 또는 이의 유도체의 함량이 제제의 총중량 기준으로 0.0001 - 5.0 중량부(wt.%), 0.001 - 5.0 중량부, 0.01 - 5.0 중량부, 0.1 - 5.0 중량부, 1.0 - 5.0 중량부 또는 2.0 - 4.0 중량부일 수 있다.

어떤 실시태양에서는, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르의 함량이 제제의 총중량 기준으로 0.0001 - 10.0 중량부(wt.%), 0.001 - 10.0 중량부, 0.01 - 10.0 중량부, 0.1 - 10.0 중량부, 1.0 - 10.0 중량부, 2.0 -8.0 중량부 or 4.0 - 6.0 중량부일 수 있다.

어떤 실시태양에서는 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르의 함량이 제제의 총중량 기준으로 0.0001 - 10.0 중량부(wt.%), 0.001 - 10.0 중량부, 0.01 - 10.0 중량부, 0.1 - 10.0 중량부, 1.0 - 10.0 중량부, 2.0 - 8.0 중량부 또는 4.0 - 6.0 중량부일 수 있다.

어떤 실시태양에서는, 이데베논 또는 이의 유도체 대 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 대 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르의 중량비가 거의 1:0.5-3:0.5-3, 또는 1:1.5-3:1.5-3이 되고 예를 들면 1:2:2이 될 수 있다. 다만, 이에 한정되지는 않는다. 다른 실시태양에서는, 구성요소의 몰비가 거의 같을 수도 있고, 이데베논 또는 이의 유도체 대 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 대 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르의 몰비가 거의 1:0.5-3:0.5-3, 또는 1:1.5-3:1.5-3 일 수도 있다.

이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 및 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르(합쳐서, "활성원료"(active ingredients))를 결합함으로써, 각각 개별적 사용에 의해 기대되는 효과보다 자외선에 의한 염증유발 사이토카인 유도(UV induction of pro-inflammatory cytokines)를 더욱더 억제할 수 있다.

인체에 투여하기에 앞서 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 및 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르를 결합시켰을 때 UVB에 의한 손상반응에 대하여 상승적인 효과가 나타났다. 이 효과는 비조사세포인 대조군과 비교했을 때 UVB에 의해 유도되는 IL-6 와 TNF-α의 발현을 감소시키는 것이다. 놀랍게도, 이런 효과는 세 화합물을 하나씩 차례로 세포에 투여했을 때는 관찰되지 않았고, 이는 세 가지 요소가 분리되어 사용될 때보다 함께 조성되어 함께 사용했을 때 더 뛰어난 항염증 성질을 발휘한다는 것을 나타내는 것이다. 예를 들어, 이 활성원료들 중 하나 또는 그 이상, 다만 셋 모두는 아니도록, 사전 혼합물(pre-mix)을 만들어 혈청에 처리했을 경우에 대하여 표 1에 기재되어 있다. 표 1의 두 번째 세로줄은 구성요소의 예시 중량 퍼센트가 기재되어 있다. 표 1의 세 번째 세로줄은 이 원료의 범위를 제공한다. 해당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자이면, 세 번째 세로줄의 넓은 범위는 두 번째 세로줄의 예가 한쪽 끝단 쪽에 위치하는 하위 범위를 포함한다는 것을 즉시 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 범위의 아래 또는 위쪽의 끝단의 반대편 끝단은 세 번째 세로줄의 한쪽 끝단에 의해 제한된다.

제제는 또한 약학적으로 허용가능한 운반체(carrier) 같은 것을 포함할 수 있다. 운반체는 제제를 이동시키는 물질이나 운송수단이고, 이는 첨가물(excipient)일 수도 있다. 바람직하게는, 그 운반체는 투여에 적합하게 제공될 수 있도록 충분히 순수하고 충분히 저독성인 것이다. 결합제(binding agent, 예를 들어 프리젤라티다이즈드(pregelatinised) 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(hydroxypropyl methylcellulose) 등), 필터(예를 들어, 락토오즈(lactose)와 다른 당분, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 펙틴(pectin), 젤라틴(gelatin), 칼슘설페이트(calcium sulfate), 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 칼슘 하이드로젠 포스페이트(calcium hydrogen phosphate) 등), 윤활제(예를 들어 마그네슘 스테아르산(magnesium stearate), 탈크, 실리카, 콜로이달 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 스테아르산(stearic acid), 메탈릭 스테아르산(metallic stearates), 수소와 화합된 식물 오일(hydrogenated vegetable oils), 옥수수전분, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 소듐 벤조에이트(sodium benzoate), 소듐 아세테이트(sodium acetate) 등), 붕괴제(disintegrant, 예를 들어 녹말(starch), 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 등), 습윤제(예를 들어 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulphate) 등)가 (약학적)운반체가 될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제제에 적합한 다른 운반체로는 물, 소금 수용액, 알코올, 폴레에틸렌글리콜(polyethylene glycols), 젤라틴, 아밀로오스(amyloses), 마그네슘 스테아레트(magnesium stearates), 탈크, 규산(silicic acids), 점성 파라핀, 히드록시메틸셀룰로오스(hydroxymethylcelluloses), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidones) 및 이와 유사한 것을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

선택적으로, 본 발명의 제제는 습윤제(moisturizing agent)를 포함한다. 상기 "습윤제"는 피부나 점막에 수분을 가하거나 보존하는 물질을 말한다. 본 발명에 적합한 습윤제(가끔 보습제(humectants)라고도 한다)의 대표적인 예로 글리콜산(glycolic acid), 글리콜레이트 염(glycolate salts), 다양한 형태로 존재하는 알로에 베라(aloe vera), 알란토인(allantoin), 우라졸(urazole), 솔비톨(sorbitol)과 같은 폴리히드록시 알코올(polyhydroxy alcohols), 글리세롤(glycerol), 헥사네트리올(hexanetriol), 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), 부틸렌 글리콜(butylene glycol), 헥실렌 글리콜(hexylene glycol) 및 그와 유사한 것, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 당분(sugars)과 녹말(starches) 및 이의 유도체, 하이알루론산(hyaluronic acid), 락타마이드 모노에트놀라민(lactamide monoethnolamine), 아세트아마이드 모노 에탄올 아민(acetamide mono ethanol amine) 및 이들의 혼합물이 있으나, 이에 한정되지 않는다.

또한 선택적으로, 본 발명의 제제는 방향물(fragrance)을 포함할 수 있다. 상기 "방향물"은 좋은 향기를 가지는 물질을 말한다. 적절한 방향물로서 유칼립투스 오일(eucalyptus oil), 캠퍼 합성물(camphor synthetic), 페퍼민트 오일(peppermint oil), 정향 오일(clove oil), 라벤더(lavender), 캐모마일(chamomile) 및 그와 유사한 것이 있으나 이에 한정되지 않는다.

앞서 기재한 상승적 효과는 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 및 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르가 미리 혼합되거나, 사전 혼합물(pre-mix blend)의 일부로서 적어도 세포나 유기체에 사용하기 전에 활성 원료(the active ingredients)가 모두 포함된 것일 때 관찰되었다. 사전 혼합물을 만들 때, 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르, 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르를 모두 동시에 혼합할 수도 있고, 또는 두 가지 원료를 먼저 혼합한 뒤 세 번째 원료를 혼합할 수도 있다. 게다가, 혈청 원료 전부 또는 다른 부가적 성분을 먼저 혼합한 뒤, 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 및 에르고티오네인 또는이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르의 혼합물을 섞을 수도 있다. 또는 혈청이나 다른 부가적 원료 중 하나 이상의 성분을 포함하는 부분집합물이 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 및 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르의 혼합물과 섞일 수도 있다. 어떤 실시태양에서는 그러한 혼합과정이 기계적 수단을 통해서 이뤄질 수도 있고 실온(대략 20 내지 25℃)과 중성 pH(대략 7.0) 하에서 이뤄질 수도 있다. 그러나, 피부의 pH는 약 5.5이므로, 제제를 제조하는 어떤 실시태양에서는 4.0 내지 7.0 사이 또는 5.0 내지 6.0 사이의 pH값을 가질 수도 있다. 해당 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자라면, 아디프산(adipic acids), 글라이신(glycines), 구연산(citric acids), 칼슘 하이드록사이드(calcium hydroxides), 마그네슘 알루미노메타실리케이트(magnesium aluminometasilicates), 기타 완충물 등이 pH 조정 물질로 사용될 수 있음을 알고 있을 것이고 이러한 물질이 상기 제제의 pH 조정에 사용될 수 있다.

선택적으로, 상기 제제는 하나 또는 그 이상의 비타민을 함유할 수 있고, 요구되는 태양광 보호 인자(sun protection factor) 또는 UV필터를 제공하는 하나 또는 그이상의 물질을 함유할 수 있다. 태양광 보호 인자 또는 UV필터로서는 p-아미노벤조익산(p-aminobenzoic acid)과 이의 염 그리고 이의 유도체(에틸, 이소부틸(isobutyl), 글리세릴(glyceryl) 에스테르; p-디메틸아미노벤조익산(p-dimethylaminobenzoic acid)); 안트라닐산염(anthranilates) (예를 들어 o-아미노-벤조에이트(o-amino-benzoates); 메틸, 멘틸(menthyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 리날릴(linalyl), 터피닐(terpinyl) 그리고 씨클로헥세닐(cyclohexenyl) 에스테르); 살리실산염(salicylates) (아밀(amyl), 페닐(phenyl), 옥틸(octyl), 벤질(benzyl), 멘틸(menthyl), 글리세릴(glyceryl), 그리고 디-프로필렌 글리콜 에스테르(di-propylene glycol esters); 계피산 유도체(cinnamic acid derivatives) (멘틸(menthyl)과 벤질(benzyl) 에스테르, α-페닐 시나모나이트릴(α-phenyl cinnamonitrile); 부틸 시나모일 피루베이트(butyl cinnamoyl pyruvate)); 디하이드록시 시나믹산 유도체(dihydroxycinnamic acid derivatives) (엄벨리페론(umbelliferone), 메틸엄벨리페론(methylumbelliferone), 메틸라세토-엄벨리페론(methylaceto-umbelliferone)); 트리히드록시-계피산 유도체(trihydroxy-cinnamic acid derivatives) (에스쿨레틴(esculetin), 메틸에스쿨린(methylesculetin), 다프네틴(daphnetin), 글루코시드(glucosides), 에스쿨린(esculin), 다프닌(daphnin)); 탄화수소(hydrocarbons) (디페닐부타디엔(diphenylbutadiene), 스틸벤(stilbene)); 디벤질아세톤(dibenzylacetone), 벤질아세토펜(benzylacetophenone); 나프톨설포네이트(naphtholsulfonates) 2-나프톨-3,6-디설포닉(2-naphthol-3,6-disulfonic)의 소듐염(sodium salts), 2-나프콜-6,8-디설포닉산(2-naphthol-6,8-disulfonic acids)의 소듐염(sodium salts); 디-하이드록시나프토익산(di-hydroxynaphthoic acid)과 이의 염; o- 그리고 p-히드록시바이페닐디설포네이트(o- and p-hydroxybiphenyldisulfonates) ; 쿠마린 유도체(coumarin derivatives) (7-히드록시, 7-메틸, 3-페닐(7-hydroxy, 7-methyl, 3-phenyl); 디아졸(diazoles) (2-아세틸-3-브로모인다졸(2-acetyl-3-bromo indazole), 페닐 벤족사졸(phenyl benzoxazole), 메틸 나프톡사졸(methyl naphthoxazole), 다양한 아릴 벤조티아졸(aryl benzothiazoles)); 퀴닌염(quinine salts) (바이설페이트(bisulfate), 설페이트(sulfate), 염소, 올레산염(oleate), 타닌산염(tannate)); 퀴놀린 유도체(quinoline derivatives) (8-히드록시퀴놀린염(8-hydroxyquinoline salts), 2-페닐퀴놀린(2-phenylquinoline)); 히드록시- 또는 메톡시-대체된 벤조페논(hydroxy- or methoxy-substituted benzophenones); 요산(uric acids), 비올루르산(violuric acids), 탄닌산(tannic acid)과 이의 유도체(예를 들어 헥사에틸에테르(hexaethylether)); (부틸카보톨(butyl carbotol)) (6-프로필 피페로닐(6-propyl piperonyl)) 에테르; 하이드로퀴논(hydroquinone); 벤조페논(benzophenones) (옥시벤젠(oxybenzene), 설리소벤존(sulisobenzone), 디옥시벤존(dioxybenzone), 벤조레조시놀(benzoresorcinol), 2,2',4,4'-테트라히드록시벤조페논(2,2',4,4'-tetrahydroxybenzophenone), 2,2'-디히드록시-4,4'-디메톡시벤조페논(2,2'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenone), 옥타벤존(octabenzone); 4-이소프로필디벤조일메탄(4-isopropyldibenzoylmethane); 부틸메톡시디벤조일메탄(butylmethoxydibenzoylmethane); 에토크릴렌(etocrylene); 옥토크릴렌(octocrylene); 3-(4'-메틸벤질리덴 보먼-2-원(3-(4'-methylbenzylidene boman-2-one)), 4-이소프로필-디-벤조일메탄(4-isopropyl-di-benzoylmethane) 그리고 이들의 혼합물이 있다.

어떤 실시태양에서, 본 발명은 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 및 에르고티오네인 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 이외의 구성물을 포함할 수도 있다. 나아가, 부가적인 항산화제이나 이의 염 또는 이의 에스테르, 예를 들어 지방산의 어스코빌에스테르(ascorbyl esters), 비타민C 유도체(예를 들어, 마그네슘 어스코빌 포스페이트, 소듐 어스코빌 포스페이트, 어스코빌 소르베이트), 토코페롤(비타민E), 토코페롤 소르베이트(tocopherol sorbate), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 토코페롤의 다른 에스테르(esters), 부틸레이티드 히드록시 벤조익산(butylated hydroxy benzoic acids)과 이의 염, 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid) (상업적으로는 Trolox®라는 이름으로 유통된다.), 갈산(gallic acid)과 이의 알킬 에스테르(alkyl esters), 특히 프로필 갈레이트(propyl gallate), 요산(uric acid)과 이의 염 및 이의 알킬 에스테르(alkyl esters), 소르빈산(sorbic acid)과 이의 염, 리포산(lipoic acid), 아민류 (예를 들어 N,N-디에틸히드록실아민과 아미노-구아니딘(N,N-diethylhydroxylamine and amino-guanidine)), 설프히드릴 화합물(sulfhydryl compounds) (글루타치온(glutathione) 등 ), 디히드록시 푸마르산(dihydroxy fumaric acid)과 이의 염, 글라이신 피돌레이트(glycine pidolate), 아르기닌 피롤레이트(arginine pilolate), 노르디히드로구아이아레트산(nordihydroguaiaretic acid), 바이오플라비노이드(bioflavinoids), 커큐민(curcumin), 라이세인(lyseine), 메티오닌(methionine), 프롤린(proline), 수퍼록사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 실리마린(silymarin), 차 추출물, 포도 껍질과 씨앗 추출물, 멜라닌(melanin), 로즈마리 추출물(rosemary extracts)를 포함할 수 있고, 비타민C와 이의 염에 한정되지 않는다.

부가적 또는 선택적으로, 제제는 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 캡사이신(capsaicin), 살리실산염(salicylates), 케토프로펜(ketoprofen), 펠비낙(felbinac), 피록시캄(piroxicam), 코르티코스테로이드(corticosteroids), NSAIDs(비스테로이드성 항염제; non-steroid anti-inflammatory drugs)와 같은 진통 또는 항염 화합물을 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드로(corticosteroids)는 베타메타손(betamethasone), 부데소나이드(budesonide), 코르티손(cortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레디노스(predinose), 트리암시놀론(triamcinolone)을 예로 들 수 있으나, 글로코코르티코스테로이드(glucocorticosteroids)에 한정되지 않는다.

본 발명의 제제는 다른 형태로 진균제(anti-fungal agent)를 더 포함할 수도 있다. 진균제의 예로는 암포테리신 B(amphotericin B), 칸디시딘(candicidin), 더모스타틴(dermostatin), 필리핀(filipin), 펀가이크로민(fungichromin), 해치마이신(hachimycin), 해마이신(hamycin), 루센서마이신(lucensomycin), 메파트리신(mepartricin), 나타마이신(natamycin), 니스타틴(nystatin), 페실로신(pecilocin), 페리마이신(perimycin), 아자세린(azaserine), 그리세오풀빈(griseofulvin), 올리고마이신(oligomycins), 네오마이신(neomycin), 피로이니트린(pyrroinitrin), 시카닌(siccanin), 튜버시딘(tubercidin), 비리딘(viridin), 부테나핀(butenafine), 나프티핀(naftifine), 터비나핀(terbinafine), 비포나졸(bifonazole), 부토코나졸(butoconazole), 클로단토인(chlordantoin), 클로미다졸(chlormidazole), 클로코나졸(cloconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 에닐코나졸(enilconazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 플루트리마졸(flutrimazole), 이소코나졸(isoconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 라노코나졸(lanoconazole), 미코나졸(miconazole), 오모코나졸(omoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세타코나졸(sertaconazole), 설코나졸(sulconazole), 티오코나졸(tioconazole), 톨시클레이트(tolciclate), 톨린데이트(tolindate), 톨나프테이트(tolnaftate), 플루코놀(fluconawle), 이트라코나졸(itraconazole), 사퍼코나졸(saperconazole), 터코나졸(terconazole), 아크리소르신(acrisorcin), 아모롤핀(amorolfine), 비페나민(biphenamine), 브로모살리실클로라닐라이드(bromosalicylchloranilide), 부클로사마이드(buclosamide), 칼슘프로피오네이트(calcium propionate), 클로페네신(chlorphenesin), 시클로피록스(ciclopirox), 클록시퀸(cloxyquin), 코파라피네이트(coparaffinate), 디암타졸(diamthazole), 엑살라마이드(exalamide), 플루사이토신(flucytosine), 할레타졸(halethazole), 헥세티딘(hexetidine), 로플루카반(loflucarban), 니퓨라텔(nifuratel), 포타슘 아이오다이드(potassium iodide), 프로피오니카시드(propionicacid), 피리치온(pyrithione), 살리실라닐리드(salicylanilide), 소듐프로피오네이트(sodium propionate), 설벤틴(sulbentine), 테노니트로졸(tenonitrozole), 트리아세틴(triacetin), 우조치온(ujothion), 언데실레닉산(undecylenic acid), 아연 프로피오네이트(zinc propionate)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 제제는 다른 형태로 항바이러스제(anti-viral agent)를 더 포함할 수도 있다. 항바이러스제의 예로는 아실클로비르(acyclovir), 시도포비르(cidofovir), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시아데노신(dideoxyadenosine), 디다노신(didanosine), 에독수딘(edoxudine), 팜시클로비르(famciclovir), 플록수리딘(floxuridine), 간시클로비르(ganciclovir), 이독수리딘(idoxuridine), 이노신 프라노벡스(inosine pranobex), 라미부딘(lamivudine), 마두(madu), 펜시클로비르(penciclovir), 소리부딘(sorivudine), 스타부딘(stavudine), 트리플루리딘(trifluridine), 발라시클로비르(valacyclovir), 비다라빈(vidarabine), 자이시타빈(zaicitabine), 지도부딘(zidovudine), 아세마난(acemannan), 아세틸루신(acetylleucine), 아만타딘(amantadine), 아미디노마이신(amidinomycin), 델라비르딘(delavirdine), 포스카멧(foscamet), 인디나비르(indinavir), 인터페론-α(interferon-α), 인터페론-β(interferon-β), 인터페론-γ(interferon-γ), 케톡살(kethoxal), 라이소자임(lysozyme), 메티사존(methisazone), 모록시딘(moroxydine), 네비라핀(nevirapine), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 리토나비르2(ritonavir2), 사퀴나비르(saquinavir), 스탈리마이신(stailimycin), 스타톨론(statolon), 티로만타딘(tyromantadine), 지도부딘(zidovudine, AZT), 제나조익산(xenazoic acid)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 제제는 다른 형태로 항소양제(antipruritc agents)를 더 포함할 수도 있다. 적당한 항소양제로는 멧딜라진(methdilazine)과 트리메프라진(trimeprazine)의 약학적 허용가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 제제는 다른 형태로 마취제(anesthetic drugs)를 더 포함할 수도 있다. 본 발명의 사용에 적절한 마취제의 예로는 리도카인(lidocaine), 부피바카인(bupivacaine), 클로프로카인(chlorprocaine), 디부카인(dibucaine), 에티도카인(etidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 테트라카인(tetracaine), 디클로닌(dyclonine), 헥실카인(hexylcaine), 프로카인(procaine), 코카인(cocaine), 케타민(ketamine), 크라목신(pramoxine) 페놀(phenol)의 약학적 허용가능한 염이 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 제제는 다른 형태로 항원충제(anti-protozoal agents)를 더 포함할 수도 있다. 항원충제는 원충의 성장을 억제하거나 원충을 파괴하는 능력을 가지는 물질로서 원충성 질병의 치료에 쓰이는 화합물군이다. 항원충제의 예로는 피리메타민(pyrimethamine, Daraprim®), 설파디아진(sulfadiazine), 루코보린(Leucovorin)이 있으나, 이에 한정되지 않는다.

더 나아가 또는 다른 선택사항으로는, 본 발명의 제제는 miRNA(microRNA) 또는 siRNA(short interfering RNA)를 포함할 수 있다. siRNA는 헤어핀을 형성하는 한가닥으로부터 형성되거나, 분리된 두 가닥으로부터 형성된 이중분자(duplex molecule)이다. 돌출부(Overhangs)는 선택사항이나 만약 존재한다면, 여섯 또는 그 미만의 뉴클레오티드를 가지며 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide) 가닥의 각 끝단에 존재할 것이다. 이중분자 구역은 길이상 18 내지 30쌍이나 그 이내의 염기쌍을 가지며, 보통 완전히 상보적이거나 상보성의 예외로서 하나 내지 네 개의 미스매치(mismatches)가 있을 수도 있다. microRNA는 단일 가닥이고 17 내지 25개의 뉴클레오티드의 길이로 되어 있다. 예를 들어, IL-6 및/또는 TNF-α을 표적으로 하는 siRNA가 하나 또는 그 이상이 포함될 수 있다.

다음 단락은 부가적인 본 발명의 제제 내에 선택적으로 존재할 수 있는 활성 원료에 대해 기술한다. 하나 또는 그 이상의 그러한 원료가 포함될 수 있는데, 만약 포함된다면 유효량이 포함되는 것이 바람직하다.

결과적인 제제는 크림이나 연고처럼 국부 사용이 허용되는 형태가 바람직하다. 국부용 조성물의 사용은 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 피부에 바르는 것을 포함한다. 예를 들어, 일주일, 1일 또는 격일마다 얼굴에 3 내지 14회 바를 수 있다. 어떤 실시태양에서는, 적어도 1주일이나 2주일, 30일, 6개월 동안 바를 수 있다. 예를 들어, 손을 이용하거나 옷, 솔 등과 같이 기구를 통해 제제를 바를 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 제제는 염증 치료용으로 사용될 수 있다. "치료"라는 말은 증상을 없애는 것, 선택적 억제, 조건의 진행에 대한 둔화나 역전, 선택적 개선, 해로운 자극으로부터의 보호를 말하거나 일반적으로 건강을 개선시키는 것을 말한다.

국부용 조성물의 사용을 통해, 환경적 스트레스 요인으로부터 보호받을 수 있고, 어떤 손상으로부터 회복될 수 있다. 환경적 스트레스 요인은 완화될 수 있는 자극으로서, UVA나 UVB, 감마선, 적외선 등의 조사(radiation), 화학물질, 오염물질, 담배연기, 모터 운송수단 배기가스, 특정 로션, 특정 화장품, 열, 냉기, 바람, 알러지원, 바이러스, 세균, 곰팡이 그리고 다른 염증유발 물질이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 손상의 형태는 회복될 수 있는 것으로서 염증, 피부 발적(reddening), 피부 갈변(browning), 피부 주름형성 및 DNA손상이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제제가 작용하는 방법 중 하나는 자유 라디칼 제거이다. 그러나, 본 발명은 완화하거나 예방할 수 있는 손상형태로 한정되지 않는다.

별다른 언급이 없는 한, 여기에 기재된 다양한 실시태양의 어떠한 특징일지라도, 개시된 다른 실시태양과 연계된 특징과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 다양한 또는 특정한 실시태양과 연계된 특성은, 그러한 배타성이 명확히 기재되어 있거나 문맥상 내포되어 있지 않는한, 개시된 다른 실시태양과 연계되는 것이 부적절하다는 것으로 이해되면 안 된다.

혈청 제조(Serum formula)

화합물	중량부(wt %) 예시	범위 예시
GRANSIL SI-W 026	20.310	19.500 - 21.000
GRANSIL SI-W 050	6.770	6.000 - 8.000
GRANSURF 67	1.000	0.500 - 2.000
X-25-9007A	3.840	3.000 - 4.000
SILSOFT 034	1.420	0.750 - 3.000
토코페롤 아세테이트 (VITAMIN E ACETATE)	0.200	0.050 - 0.400
레티닐 리놀레이트(RETINYL LINOLEATE)	0.100	0.050 - 0.400
UNISOOTH PN-47	2.000	0.500 - 4.000
아라진(ARAZINE)	0.400	0.200 - 0.600
PROTASORB L-20	0.200	0.050 - 0.400
물	14.618	10.000 - 20.000
디소듐EDTA(DISODIUM EDTA)	0.100	0.050 - 0.400
부틸렌 글리콜(BUTYLENE GLYCOL)	2.000	0.500 - 4.000
메틸 파라벤(METHYL PARABEN)	0.156	0.050 - 0.250
포타슘 소르베이트(POTASSIUM SORBATE)	0.300	0.100 - 0.500
벤조페논(BENZOPHENONE)-4	0.050	0.001 - 0.100
요소	0.300	0.100 - 0.500
LUMULSE PEG 3350	2.000	0.500 - 4.000
LIPONIC EG-1	1.000	0.250 - 3.000
MARIMOIST	5.000	2.000 - 8.000
SUBERLIFT	3.000	1.000 - 5.000
티오타인(THIOTAINE)	1.000	0.250 - 3.000
BONT-L PEPTIDE	5.000	2.000 - 8.000
크로놀린(CHRONOLINE)	2.500	1.000 - 5.000
히드록시프롤리실란 (HYDROXYPROLISILANE) CN	4.000	2.000 - 6.000
BETA WHITE	5.000	2.000 - 8.000
DISAPORE 20	0.100	0.025 - 0.300
글리세린	0.500	0.010 - 0.800
이데베논 에스테르(IDEBENONE ESTER)	1.340	0.500 - 3.000
HYDROLITE 5	4.000	1.000 - 8.000
ARISTOFLEX AVC	0.220	0.050 - 0.500
AQUAFLEX XL-30	3.000	1.000 - 8.000
PHENONIP XB	1.000	0.002 - 2.000
FRAGRANCE UP183231/100	0.500	0.001 - 2.000
CUPL PIC	0.500	0.001 - 2.000
SIMULGEL 600	2.000	0.001 - 5.000
물	1.000	0.001 - 4.000
KTZ SUPERB SILVER	0.500	0.0001 - 2.000
KTZ FINE WHITE	0.250	0.0001 - 2.000
FD&C RED #4 IN 0.1 % SOLUTION IN PG /WATER	2.726	0.050 - 5.000
FD&C YELLOW #5, 0.1% SOLUTION IN PG /WATER	0.100	0.0001 - 2.000

< 실시예 1> 혼합물 제조 및 효과 측정 방법

이데베논과 에르고티오네인은 Apin Chemicals Ltd (Abingdon, Oxon, United Kingdom)과 Barnet Products Corp. (Englewood Cliffs, NJ)에서 각각 구하였다. 아라진^TM은 2009년 7월 30일에 공표된 미국등록특허 2009-0192332 A1호에 기재된 방법에 따라 Signum Biosciences, Inc. (Monmouth Junction, NJ)에서 합성하였다. 모든 화합물은 구조적 정체파악을 위해 LC/MS (Agilent 1100), ¹H 및 ¹³C NMR (500 MHz and 125 MHz, Bruker)로 분석하였고, HPLC (Agilent 1200; Santa Clara, CA)분석을 통해 >95%의 순도로 확인되었다. 다른 모든 물질은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)에서 구매하였다. 유기용매는 Fisher Scientific (Hampton, NH)에서 구매하였다.

사람피부에서 자외선 유도성 염증의 영향을 평가하기 위하여 원시세포 단층배양(primary cell monolayer cultures)에서 UVA, UVB와 같은 다양한 형태의 자외선을 조사하였다. 원시 인간 진피 섬유아세포(Primary Human Dermal Fibroblasts; HDFs)에는 UVA (350 nm)를 조사하였고, 정상 인간 상피 각질세포(Normal Human Epidermal Keratinocytes cells; NHEKs)는 UVB (305 nm)를 조사하였다. HDFs는 Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM) 기저 배지(basal media) (Life Technologies, Grand Island, NY)에서 배양하였고, 10 % v/v 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS)을 보충하였으며(이를 보충배지(supplemented media)라 한다.) 37℃, 5 % 이산화탄소 하에서 배양하였다. NHEKs는 Epilife® 기저배지(Life Technologies, Grand Island, NY)에서 배양하였고, 60 μM 칼슘, 0.2 % v/v 소뇌하수체 추출물(bovine pituitary extract; BPE), 5 μg/ml 소의 인슐린(bovine insulin), 0.18 μg/ml 히드로코르티손(hydrocortisone), 5 μg/ml 소의 트랜스페린(bovine transferrin), 0.2 ng/ml 인간 상피 성장인자(human epidermal growth factor)를 보충하였으며 (이를 보충배지(supplemented media)라 한다) 37℃, 5 % 이산화탄소 하에서 배양하였다.

화합물 치료 중 이러한 물질의 가능한 면역조절(immunomodulating) 효과를 회피하기 위하여, 세포는 DMEM 이나 Epilife® 기저 배지(basal medium)에서 성장인자 보충(growth supplements) 없이 유지되었다(이를 고갈배지(depleted media)라 한다). 세포는 24-웰(well) 플레이트에서 보충배지 하에 3.8 x 10⁴ 세포/웰(well)의 농도로 배양되었다. 세포가 접착되기를 기다린 후(24시간), 배지는 고갈배지로 교환하였다.

24시간 후, 고갈배지를 제거하고 0.3, 1.0 μM의 최종농도 0.1 % v/v의 이데베논, 아라진^TM, 에르고티오네인, 키네틴(kinetin), 리포산(lipoic acid), 코엔자임(coenzyme) Q10, 비타민C, 비타민E를 함유하는 새로운 고갈배지를 여분의 웰(well)에 위치시켰다. "혼합(blend)" 테스트를 위해, 이데베논, Arazine^TM, 에르고티오네인(1:1:1의 몰 비)의 조성물을 배지에 섞기 전에 준비하였다. 조성물을 전처리(pre- treatments) 후 6시간 뒤에, 염증유발을 유도하기 위해 전처리 배지를 제거하고 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, PBS)로 교환하였다. 세포를, 플라스틱 뚜껑없이 화합물이 없는 조건 하에 Daavlin UV Research Unit (Bryan, OH)를 이용하여 단일 파장 UVA(350 nm, 12.5 J/cm²) 또는 UVB (305 nm, 25 mJ/cm²)에 노출시켰다.

자외선 조사 후 즉시 세포를 새로운 고갈 배지에 24시간 동안 배양하였다. 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium을 감소시켜 배양된 세포의 활성을 실험(MTS assay)(Promega, Madison, WI)하였는데 이는 화합물과 자외선조사 후 활성세포의 함량을 확인하기 위함이다. 비조사세포와 자외선 조사세포가 있는 배지의 상청액을 거두어, 자극에 기한 염증유발 인자의 분비를 확인하기 위해 ELISA 분석을 하였다. NHEKs에서는 적당한 기준 단백질(protein standards)(BD Biosciences, San Jose, CA)을 사용하여 인터루킨(IL)-6와 종양괴사인자(TNF)-alpha의 농도를 분석하였다. HDFs는 적당한 기준 단백질(R&D Systems, Minneapolis, MN)을 사용하여 인터루킨(IL)-6 또는 프로-매트릭스 메탈로프로테이네이즈-1(pro-Matrix Metalloproteinase-1, pro-MMP-1)의 농도를 확인하였다.

< 실시예 2> 사전 혼합물(Pre-mix)을 투여한 것과 하나씩 차례로 투여한 것(Post-mix Blend)의 비교

화합물을 세포에 처리했을 때 상승효과가 있는지 평가하기 위해, NHEK세포를 이데베논, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 및 에르고티오네인이 1 μM 내지 0.3 μM 인 배지에서 배양하고 UVB (25 mJ/cm²)로 조사하였다. 대조군은 비조사 세포군이 포함되었다. 24시간 뒤, 염증유발 인자의 존재 확인을 위해 ELISA를 통해 세포 배지를 평가했다. 표 2에서 볼 수 있듯, 세 화합물이 사전에 혼합된 후에 세포에 처리되었을 때 UVB에 의한 IL-6 와 TNFα 발현에 대해 상승적 억제효과가 나타났다. 이 상승 효과는 세포에 한 화합물씩 차례로 처리한 경우("post-mix blend")에는 보이지 않았다. 놀랍게도, 세포에 한 화합물씩 차례로 처리했을 경우, IL-6에 대해서는 두 성분을 개별적으로 사용한 것보다 결과가 나빴고, TNFα에 대해서는 세 성분을 개별적으로 사용한 것보다 결과가 나빴다. 따라서, 이데베논, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 및 에르고티오네인을 함께 사용하는 것이 분리하여 사용하는 것보다 항염 효과가 더 뛰어남을 입증하였다.

화합물(0.3 μM)	IL-6 (% 억제)	TNFα (% 억제)
아라진™	28	33
이데베논	15	47
에르고티오네인	12	35
사전 혼합물	58	69
한 화합물씩 차례로 부가 ("post-mix blend")	14	20

< 실시예 3-10>

실시예 3-10에서, 발명자들은 이데베논, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 및 에르고티오네인의 혼합물(이하 "혼합물(blend)")과 다른 일반적 항노화원료에 대해 다섯 가지 Environmental Protection Factor (EPF) assays (D. H. McDaniel et al. 2005 JCD, 4:10-17)로 항산화 효과를 연구하였다. 게다가, 발명자들은 염증보호인자(the inflammatory protection factor; IPF)의 측정을 위해 EPF의 범주를 넓혔다.

배양된 원시 정상 인간 각질세포(NHEKs)와 인간 진피 섬유아세포(HDFs)에, IL-6, TNFα 및 pro-MMP-1의 생산을 활성화시켰던 UVA와 UVB를 조사하였다. 180포인트 스코어링 시스템(각 끝단 포인트는 20포인트)을 사용한 결과, 혼합물이 165로 나타나, 항산화 보호를 제공하고(즉 항산화 효과를 가지고) 자외선 유도성 염증유발 사이토카인 및 MMP 생산을 완화시키는 다른 모든 원료들보다 우월하였다. 실험에 사용된 다른 원료는 페룰산(130)(ferulic acid), 비타민 E(95), 리포산(94)(lipoic acid), 유비퀴논(87)(ubiquinone) , 비타민 C (73), 키네틴(72)(kinetin)이다. 혼합물은 강력한 항염 및 항산화 효과가 있는 바, 혼합물은 환경적 손상에 의해 유발된 피부노화에 대한 보호 원료의 선택적 조합을 제공한다.

< 실시예 3> 라디칼 저감 (Scavenging) 능력

메트미오글로빈(metmyoglobin)에 의한 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산)(2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid); ABTS^●) 의 ABTS^●+ 로의 산화를 억제하는 능력에 대하여 실험에 사용된 모든 원료의 항산화 능력을 분석하였다. 실험은 유효산화억제(effective oxidation inhibition)와 비례하는 수준까지, 750 nm에서 흡광도(optical density, OD)를 억제하는 것과 관계되었다. EPF 스코어링 시스템(EPF scoring system)은 기존에 MacDaniel et al., 2005에서 기술된 최저 유효 농도를 기초로 하였고, 스코어는 10^-3 M = 5; 10^-4 M = 15; 10^-5 M = 20 와 같이 나타났다. 결과는 아래 표 3과 같다.

원료	유효 항산화 농도 (Effective anti-oxidant conc. (mM))	EPF 스코어(Score)
혼합물	0.10	15
페룰산(Ferulic acid)	0.03	20
키네틴(Kinetin)	>3	5
리포산(Lipoic acid)	>3	5
유비퀴논(Ubiquinone)	>3	5
비타민 C	0.03	20
비타민 E	0.06	20

< 실시예 4> 초기 산화 부산물(primary oxidation by-products) 측정에 기한 LDL 산화촉진 시스템(pro-oxidative system)

인간 LDL은 Ham's F-10 배지의 CuSO₄ 산화 시스템 하에서 0.1 mM의 실험원료가 있거나 없는 경우 산화되었다. 지질 과산화는 실험원료를 24시간 배양한 뒤에, 제1철 이온(ferrous ions)에서 제2철 이온(ferric ions)을 생산하는 산화환원반응을 이용하여 클로로포름 추출 과산화물(chloroform-extracted hydroperoxides)을 직접 측정함으로써 정량되었다. 이는 티오시안산염(thiocyanate) 이온을 발색체(chromogen)로 하여 검출하였고, 표준 히드로과산화물 용액(standard hydroperoxide solution)에 기초한 유효 과산화 억제(effective peroxidation inhibition)에 비례하는 수준까지 500 nm 흡광도(OD)가 변화하는 것으로 나타났다. 결과는 아래의 표 4와 같다.

원료 (100 μM)	지질 수소-과산화 % 보호 (Lipid hydrogen-peroxide % protection)	EPF 스코어(Score)
혼합물	44	10
페룰산(Ferulic acid)	94	20
키네틴(Kinetin)	1	1
리포산(Lipoic acid)	5	2
유비퀴논(Ubiquinone)	14	5
비타민 C	0	1
비타민 E	56	12

<실시예 5> 이차 산화 부산물(secondary oxidation by-products) 측정을 통한 마이크로좀( Microsome ) 산화촉진 시스템

랫(rat)의 간 마이크로좀(microsome)은 NADPH/ADP/Fe³ ⁺산화 시스템을 이용하여 0.1 mM의 실험원료가 있거나 없는 경우 산화되었다. 이차 산화부산물은 24시간 배양한 후에, 티오바비탈산-반응 물질(Thiobarbituric acid-reactive substances, TBARS) 생산을 이용하여 MDA 당량(equivalents)을 직접적으로 측정함으로써 정량하였다. 결과는, MDA-TBA 산물(production standard) 기준으로서, 1,1,3,3-테트라에톡시프로판(1,1,3,3-tetraethoxypropane)에 기초한 유효 산화 억제에 비례하는 수준까지 532 nm 흡광도(OD)가 변화하는 것으로 나타났다. 결과는 아래의 표 5와 같다.

원료(100 μM)	지방 MDA % 보호	EPF 스코어(Score)
혼합물	87	20
페룰산(Ferulic acid)	63	17
키네틴(Kinetin)	0	0
리포산(Lipoic acid)	25	7
유비퀴논(Ubiquinone)	62	17
비타민 C	7	2
비타민 E	45	12

<실시예 6> UVB 에 의한 DNA 손상 (티민 이량체 (thymine dimer ) 생성)

원시 인간 상피 각질세포(NHEKs)을 각 실험 원료(1 μM)하에 6시간 배양하였고 UVB조사(200 mJ/cm²)에 앞서 제거하였다. 세포는 1시간 뒤 고정하였고 항-티민 이량체 항체(anti-thymine dimer antibody)로 염색하였다. 형광 현미경(fluorescence microscope)을 이용하여 염색된 양성 세포를 세었다. NHEKs에 대한 세포독성은 관찰되지 않았다. 결과는 아래의 표 6과 같다.

원료(1 μM)	DNA 손상 % 보호	EPF 스코어(Score)
혼합물	56	20
페룰산(Ferulic acid)	14	5
키네틴(Kinetin)	14	5
리포산(Lipoic acid)	13	5
유비퀴논(Ubiquinone)	9	3
비타민 C	16	6
비타민 E	9	3

<실시예 7> EpiDerm ™을 이용하여 UVB 에 의한 태양광 화상 세포(sun burn cell, SBC ) 생성

EpiDerm^TM(MatTek®)삽입물(inserts)을 6시간 동안 각 실험 원료 존재 하에 국부 처리하고, 실험원료를 제거한 뒤 삽입물을 UVB 200 mJ/cm²로 조사하였으며, 24시간 뒤 H&E염색으로 고정하였다. 태양광 화상 세포(sun burn cell, SBC)(흰색 화살표)의 숫자를 세었다. 모든 화합물은 1 mM에서 시험하였다. 제시된 농도에서 3D 피부(3D skin)에 대한 세포독성은 보이지 않았다. 결과는 아래의 표 7과 같다.

원료(1 mM)	SBC % 억제	EPF 스코어(Score)
혼합물	72	20
페룰산(Ferulic acid)	64	18
키네틴(Kinetin)	62	18
리포산(Lipoic acid)	27	8
유비퀴논(Ubiquinone)	46	13
비타민 C	31	9
비타민 E	21	6

<실시예 8> UVB 에 의한 염증유발 사이토카인(pro-inflammatory cytokine ) 분비 (IL-6 과 TNF α)

이러한 항산화제의 항염증 성질을 시험하기 위해, 원시 인간 상피 각질세포(NHEKs)를 각 원료 존재 하에 6시간씩 배양하였다. 다음으로 원료를 제거하고 세포에 25 mJ/cm2 의 UVB를 조사하였다. 배지 상청액은 24시간 후에 수집하였고 IL-6 와 TNF-α에 대한 ELISA 분석을 실시하였다. 모든 원료는 1 μM하에서 실험하였다. NHEK에 대한 세포독성은 제시된 농도에서는 보이지 않았다. 결과는 아래 표 8과 같다.

원료(1 μM)	IL-6 (% inh)	EPF 스코어(Score)	TNFα (% inh)	EPF 스코어(Score)
혼합물	66	20	77	20
페룰산(Ferulic acid)	54	16	55	14
키네틴(Kinetin)	53	16	39	10
리포산(Lipoic acid)	46	14	52	14
유비퀴논(Ubiquinone)	34	10	48	12
비타민 C	13	4	36	9
비타민 E	12	4	16	4

<실시예 9> UVA 에 의한 IL-6 및 MPP-1 생산

이 항산화제의 항염증 및 항노화 성질을 실험하기 위해 원시 인간 진피 섬유아세포(HDFs)를 각 원료 존재 하에 6시간 동안 배양하였다. 그 뒤, 원료를 제거하고 세포는 12.5 J/cm²의 UVA로 조사하였다. 배지 상청액은 24시간 뒤 수집하였고 IL-6 및 pro-MMP-1에 대한 ELISA 분석을 실시하였다. 모든 원료는 1 μM로 실험하였고, 제시된 농도에서 HDFs에 대한 세포독성은 보이지 않았다. 결과는 아래 표 9와 같다.

원료(1 μM)	IL-6 (% inh)	EPF 스코어(Score)	MMP-1 (% inh)	EPF 스코어(Score)
혼합물	90	20	99	20
페룰산(Ferulic acid)	62	13	37	7
키네틴(Kinetin)	68	15	11	2
리포산(Lipoic acid)	62	13	80	16
유비퀴논(Ubiquinone)	79	17	26	5
비타민 C	81	17	13	3
비타민 E	82	18	80	16

<실험예 10> 총 EPF 스코어(total EPF scores)의 요약

아래의 표 10은 EPF 스코어의 요약을 나타낸 것이다. (표 맨 윗 칸의 숫자는 데이터를 획득한 예를 뜻한다) 표에서 나타난 바와 같이 (1)혼합물은 실험된 원료 중 환경적 손상에 기한 피부노화로부터 가장 좋은 보호를 제공하였고, (2)혼합물은 UVA 와 UVB에 기한 피부세포 손상으로부터 보호하는 항염증 효과가 가장 강하였으며, (3)혼합물이 Environmental Protection Factor (EPF) 양산 효과가 가장 강하였다. 따라서, 피부관리 보호를 위한 신제품을 개발이 가능함을 제시하고 있다.

분석	3	4	5	6	7	8A	8B	9A	9B	TTL
혼합물	15	10	20	20	20	20	20	20	20	165
페룰산(Ferulic acid)	20	20	17	5	18	16	14	13	7	130
키네틴(Kinetin)	5	1	0	5	18	16	10	15	2	72
리포산(Lipoic acid)	5	2	7	15	8	14	14	13	16	94
유비퀴논(Ubiquinone)	5	5	17	3	13	10	12	17	5	87
비타민 C	20	1	2	6	9	4	9	17	3	73
비타민 E	20	12	12	3	6	4	4	18	16	95

Claims

이데베논(idebenone) 또는 이의 유도체,
N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인(N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르, 및
에르고티오네인(ergothioneine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 제제(formulation).
제 1항에 있어서, 상기 제제는 총중량을 기준으로
(a) 상기 이데베논 또는 이의 유도체 0. 0001 내지 5. 0 중량부(wt. %) ;
(b) 상기 N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 0. 0001 내지 10. 0 중량부(wt. %) ;
(c) 상기 에르고티오네인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 0. 0001 내지 10. 0 중량부(wt. %) ;
를 포함하는 제제.
제 2항에 있어서, 상기 이데베논 또는 이의 유도체는 하기의 화학식인 것을 특징으로 하는 제제:

.
유효한 양의 이데베논 또는 이의 유도체, N-아세틸-S-파네실-L-씨스테인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르, 에르고티오네인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 국부용 조제물질(preparation)을 피부에 바르는 것을 포함하는 피부 변화 예방방법.
제 1항의 제제를 UV 조사에 노출된 유기체(organism)에 투여하는 것을 포함하는, 자외선에 의한 염증유발 사이토카인(UV induction of pro-inflammatory cytokines) 억제 방법.
제 5항에 있어서, 상기 투여는 유기체의 표면에 제제를 바르는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 상기 제제는 유기체의 피부 일정 영역에 바르는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5항에 있어서, 상기 사이토카인은 IL-6, TNF-α 또는 이의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
유효한 량의 제 1항의 제제를 UV 조사에 노출된 유기체에 투여하는 것을 포함하는 태양광 화상 세포(sun burn cell) 감소 방법.
유효한 량의 제 1항의 제제를 이를 필요로 하는 사람(person)에게 투여하는 것을 포함하는 염증 치료 방법.
유효한 량의 제 1항의 제제를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 DNA 손상 회복 방법.
유효한 량의 제 1항의 제제를 포함하는 조성물(composition)을 인간 피부의 국부에 바르는 것을 포함하는 인간 피부 치료 방법으로서, 상기 치료에는 자유라디칼 제거를 포함하는 인간 피부 치료 방법.
유효한 량의 제 1항의 제제를 포함하는 조성물을 인간 피부의 국부에 바르는 것을 포함하는 인간 피부 치료 방법으로서, 상기 치료에는 항산화 효과를 포함하는 인간 피부 치료 방법.
제 13항에 있어서, 상기 항산화 효과는 피부 노화를 방지하는 것을 특징으로 하는 인간 피부 치료 방법.
유효한 량의 제 1항의 제제를 포함하는 조성물을 인간 피부 국부에 바르는 것을 포함하는 인간 피부 치료 방법으로서, 상기 치료는 자외선에 의한 염증유발 사이토카인과 MMP 생산 중 적어도 하나를 완화시키는 것을 특징으로 하는 인간 피부 치료 방법.
제 15항에 있어서, 상기 치료는 자외선에 의한 염증유발 사이토카인 및 MMP 생산 둘 다 완화시키는 것을 특징으로 하는 인간 피부 치료 방법.