CN107848984B - 用于制备麦角硫因化合物的Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了Nα,Nα,Nα‑三烷基组氨酸衍生物化合物及其制备方法。本发明还提供了使用所述化合物制备有用化合物如麦角硫因的方法。

Description

用于制备麦角硫因化合物的Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年3月13日提交的、题为“Nα,Nα,Nα-Trialkyl HistidineDerivatives Useful For The Preparation Of Ergothioneine Compounds”的美国专利申请号62/133,165，和于2015年6月10日提交的、题为“Nα,Nα,Nα-Trialkyl HistidineDerivatives Useful For The Preparation Of Ergothioneine Compounds”的美国专利申请号62/173,895的优先权；每个所述申请的内容在此通过引用其整体并入本文，如同下述内容。
发明领域
本发明提供了可用于制备某些甜菜碱类化合物如麦角硫因(ergothioneine)的化合物和方法。本发明还提供了制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物制备某些甜菜碱类化合物如麦角硫因的方法。
发明背景
麦角硫因是二十世纪初叶在黑麦的麦角真菌污染物中发现的，参见Tenret,1909,Compt.Rend.Acad.Sci.149:222-224。所述化合物麦角硫因已被证明可保护细菌、真菌、植物和动物(包括人类)中的细胞免受活性氧化物质的侵害，参见Paul&Snyder,2010,CellDeath Differ.17:1134-1140；Emani et al.,2013, Antimicrob.Agents Chemother.57:3202-3207。然而，仅某些细菌和某些真菌已证明可产生所述化合物本身，参见Fahey,2001,Annu.Rev.Microbiol.55:333-356。植物可从土壤中的微生物获得麦角硫因，参见Audley&Tan,1968,Phytochemistry7:1999-2000。动物包括人类，可从他们的饮食中吸收麦角硫因。人具有特异的转运蛋白ETT，用于摄取麦角硫因，参见Gründemann et al.,22005012,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:5256-5261。表达ETT的细胞可累积并保持高水平的麦角硫因，同上述文献。所述化合物在所述细胞中具有长的生物半衰期，参见Wolfetal.,1961,Biochem.Biophys.Acta 54:287-293。据认为，麦角硫因在此类细胞中提供抗氧化细胞保护作用，参见上述Paul&Snyder的文献。
迄今为止，麦角硫因已提出并应用在几种人和动物产品中。所述这些包括用作皮肤调色剂添加剂(美国专利号7,122,211)，用作人皮肤的光保护剂(美国专利号7,022,317)，用于改善肝脏疾病(美国专利号6,555,141)，用于预防与线粒体氧化损伤相关的疾病(美国专利号6,479,533；和美国专利号 6,103,746)，用于修复皮肤结缔组织损伤(美国专利号6,451,771)和其他药用抗氧化剂用途(美国专利号 6,326,034；美国专利号6,056,965)。
然而，已证明麦角硫因的合成是困难和昂贵的。麦角硫因的商业来源可能花费数万美元每克。现有的麦角硫因的合成涉及许多步骤、具有挑战性的产率和潜在的毒性试剂，参见如美国专利号5,438,151， 7,767,826，和8,399,500。需要改进在工业规模上制备麦角硫因的方法。
发明摘要
本发明提供了Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物化合物及其制备方法。本发明还提供了使用所述 Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物化合物制备某些甜菜碱类化合物如麦角硫因的方法。麦角硫因可用于保护植物和动物(包括人类)中的细胞免受活性氧化物质的侵害。
一方面，本发明提供了制备式3所示化合物、或其盐的方法：
Figure BDA0001464484450000021
在式3中，各R1可以是(C1-4)烷基。在所述方法中，所述起始物料是式1所示化合物：
Figure BDA0001464484450000022
或其盐或互变异构体。在式1中，各R1可以是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，式1所示化合物是组氨酸三甲基内盐(即，[(1S)-1-羧基-2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-三甲基铵氮)。在所述方法中，式1所示化合物与式(苄基)-OC(O)X的氯甲酸酯反应得到式3所示化合物，其中X是打开咪唑环的卤素。本领域技术人员将认识到，所述方法采用Bamberger咪唑裂解反应。本发明提供的一些方法至少部分地基于以下发现：Bamberger 咪唑裂解反应可应用于式1的季胺而不导致外消旋化。
另一方面，本发明提供了制备式4所示化合物、或其盐的方法：
Figure BDA0001464484450000023
在式4中，各R1可以是(C1-4)烷基。在所述方法中，所述起始物料是上述式3所示化合物、或其盐。在其中一个实施方案，式3所示化合物使用催化剂如Pd/C、和氢气通过氢解作用可进行转化，得到式4所示化合物。在另一实施方案，式3所示化合物通过采用酸，譬如，无机酸如盐酸，进行水解作用可转化为式4 所示化合物。
另一方面，本发明提供了制备式5所示化合物、或其盐或互变异构体的方法：
Figure BDA0001464484450000031
在式5中，各R1可以是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，式5所示化合物是麦角硫因。在所述方法中，所述起始物料是上述式4所示化合物、或其盐。在所述方法中，式4所示化合物与硫氰酸盐反应得到式5所示化合物。
一方面，本发明提供了式3所示化合物：
Figure BDA0001464484450000032
和其盐。在式3中，各R1可以是(C1-4)烷基。式3所示化合物可用于，譬如，制备某些甜菜碱类化合物如麦角硫因。
上述方法提供了化合物如由起始物料如组氨酸三甲基内盐制得的麦角硫因的稳健的三步合成方法，所述组氨酸三甲基内盐可使用本领域已知方法(例如，Reinhold etal.,“Synthesis of α-N-methylated Histidines,”J.Med.Chem.1968,11(2),pp.258-260)容易地获得。此外，本发明提供的方法可在工业规模上进行。在其中一个实施方案，所述反应可以大体积量进行，在另一实施方案，所述反应可放大至100,000L 以上。
具体实施方式
本发明提供了制备Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物化合物的方法，和使用其制备化合物如麦角硫因的方法。麦角硫因可用于保护微生物、植物和动物(包括人类)中的细胞免受活性氧化物质的侵害。
定义
当提及本发明所述方法和化合物时，除非另有说明，下述术语具有以下含义。除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。如果本发明中一个术语有多个定义，除非另有说明，否则将以本节中定义为准。
本发明使用的术语“烷基”，除非另有说明，是指饱和的直链或支链烃。在一些实施方案，所述烷基基团是一级、二级、或三级烃。在一些实施方案，所述烷基基团包括1至10个碳原子，在另一实施方案，包括1至4个碳原子。在一些实施方案，所述烷基基团是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基组成的组。所述术语包括取代和未取代的烷基基团，包括卤代烷基基团。在一些实施方案，所述烷基基团是氟化烷基基团。在一些实施方案，所述烷基基团可被至少一个(在一些实施方案，被1、2、3、4或5个)未保护的、或者必要时保护的选自由以下取代基组成的组的基团取代：卤素(氟、氯、溴、或碘)、羟基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、环烷基、芳基、巯基、烷硫基、环烷基硫基、芳硫基、氨基(如本发明所述定义，譬如，烷氨基、芳基氨基等)、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、磺酸酯、膦酸、磷酸酯、或膦酸酯，本领域技术人员已知的，例如，在Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那些取代基，在此通过引用并入。在一些实施方案，所述烷基基团可被1、2、3、4或5个，或更多个上述取代基取代。在一些实施方案，所述烷基基团是未取代的。
本发明使用的术语“烷氧基”是指–OR基团，其中R是本发明定义的烷基。在一些实施方案，烷氧基和烷氧基基团包括，譬如，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、 n-戊氧基、n-己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
本发明使用的术语“烷基羰基”是指–C(O)R基团，其中R是本发明定义的烷基。
本发明使用的术语“烷硫基”是指–SR基团，其中R是本发明定义的烷基。
“氨基”是指基团–NRR’，其中R和R’各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个基团具有本发明所述定义。在一个实施方案中，“氨基”是–NH2。
本发明使用的术语“芳基”，除非另有说明，是指衍生自碳环芳环的取代基。在一个实施方案中，芳基基团是C6-C12芳基基团。在一个实施方案中，芳基基团是苯基或萘基。所述术语包括取代和未取代的基团部分。芳基基团可被一个或多个(在一些实施方案，被1、2、3、4或5个)未保护的、或者必要时保护的独立选自由以下取代基组成的组的基团部分取代：卤素(氟、氯、溴、或碘)、烷基、卤代烷基、羟基、氨基(如本发明所述定义，譬如，烷氨基、芳基氨基等)、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、磺酸酯、膦酸、磷酸酯、和膦酸酯，本领域技术人员已知的，例如，在Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那些取代基。在一些实施方案，芳基基团可被1、 2、3、4或5个，或更多个上述取代基团取代。
本发明使用的术语“芳烷基”是指被一个或两个芳基基团取代的烷基基团。
本发明使用的术语“芳基羰基”是指–C(O)R基团，其中R是本发明定义的芳基。
本发明使用的术语“芳氧基”是指–OR基团，其中R是本发明定义的芳基。
本发明使用的术语“芳硫基”是指–SR基团，其中R是本发明定义的芳基。
本发明使用的术语“环烷基”，除非另有说明，是指饱和的单环或多环烃。在一些实施方案，环烷基包括稠环、桥环、或螺环体系。在一些实施方案，所述环烷基基团包括3至10个碳原子，即C3至 C10环烷基。在一些实施方案，所述环烷基具有3至15(C3-15)，3至10(C3-10)，或3至7(C3-7)个碳原子。在一些实施方案，所述环烷基基团是，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环庚基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢化萘基或金刚烷基。
本发明使用的术语“环烷基羰基”是指–C(O)R基团，其中R是本发明定义的环烷基。
本发明使用的术语“环烷基硫基”是指–SR基团，其中R是本发明定义的环烷基。
术语“膦酸”是指–P(O)(OH)2。
术语“磷酸酯”是指基团–OP(O)(OR)2，其中各R独立地为烷基或芳烷基。
术语“膦酸酯”是指基团–P(O)(OR)2，其中各R独立地为烷基或芳烷基。
本发明使用的术语“巯基”是指–SH基团。
术语“磺酸”是指基团–S(O)2OH。
术语“硫酸酯”是指基团–OS(O)2OR，其中R是烷基或芳烷基。
术语“磺酸酯”是指基团–S(O)2OR，其中R是烷基或芳烷基。
“盐”是指本发明所述化合物的任何盐。此类盐可衍生自本领域周知的各种有机和无机反离子。此类盐包括，但不限于：(1)由有机或无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、 4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、 3-苯丙酸、特戊酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、安息香酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸、粘康酸、和诸如此类的酸，形成的酸加成盐；或(2)碱加成盐，由当所述母体化合物中的酸性质子，要么(a)被金属离子，譬如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子、或碱金属或碱土金属氢氧化物如钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌、和钡氢氧化物、氨替代，形成的碱加成盐；要么(b)与有机碱如脂肪族的、脂环族的、或芳香族的有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三(羟甲基)-甲胺、氢氧化四甲铵等配合，形成的碱加成盐。
盐进一步包括，例如但不限于，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，和当所述化合物含有碱官能性，则形成的无毒的有机或无机酸盐，例如氢卤化物如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、胺磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖酸盐、安息香酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。
在一些实施方案，本发明化合物的盐保留其生物学性质，并对于药物用途是无毒的或无其他不合需要的性质。
与组合物关联的术语“基本上不含”或“基本上不存在”，是指包括至少约85重量％或90重量％的组合物，在一些实施方案，包括至少约95重量％、98重量％、99重量％、或100重量％的化合物的指定对映异构体或立体异构体。譬如，与组合物相关联的“基本上不含”或“基本上不存在”可以是指组合物包含约85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、 93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、或100重量％的化合物的指定对映异构体或立体异构体。在一些实施方案，在本发明提供的所述方法和化合物中，所述化合物基本上不含其他对映异构体或立体异构体。
同理，与组合物关联的术语“分离的”是指组合物包括至少85重量％、90重量％、95重量％、98 重量％、或99重量％至100重量％的指定化合物、对映异构体或立体异构体，所述剩余物包含其他化学物质、对映异构体或立体异构体。譬如，与组合物关联的术语“分离的”可以是指组合物包括约85重量％、 86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95 重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、或100重量％的指定化合物、对映异构体或立体异构体，所述剩余物包含其他化学物质、对映异构体或立体异构体。
方法
本发明还提供了制备Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物化合物的方法，和使用其制备化合物如麦角硫因的方法。麦角硫因可用于保护微生物、植物和动物(包括人类)中的细胞免受活性氧化物质的侵害。
所述方法包括下述步骤(a)、(b)和(c)中的任何一个或全部。在一些实施方案，所述方法包括步骤(a)。在一些实施方案，所述方法包括步骤(b)。在一些实施方案，所述方法包括步骤(c)。在一些实施方案，所述方法包括步骤(a)和步骤(b)。在一些实施方案，所述方法包括步骤(b)和步骤(c)。在一些实施方案，所述方法包括步骤(a)、(b)和(c)。
一方面，本发明提供了包括步骤(a)的方法。在步骤(a)中，Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物化合物与酰氯或氯甲酸酯反应，以使其开环：
Figure BDA0001464484450000071
在式1中，各R1是(C1-4)烷基。所述R1烷基基团可以相同或不同。在具体实施方案中，所述烷基基团均是相同的。在具体实施方案中，各R1是甲基。在式3中，各R1与式1中一致。优选地，在式1和式3中，各R1均是未取代的。
在步骤(a)中，所述反应是在一种或多种溶剂中进行。在一些实施方案，混合溶剂是由水和另一种与水不完全混溶的溶剂组成的双相体系。所述溶剂可以是本领域技术人员认为适合进行所述反应的任何溶剂。在一些实施方案，所述溶剂可与水部分混溶且不与式2所示化合物发生明显反应。在一些实施方案，所述溶剂是选自由水、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基乙基酮、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甘醇二甲醚、双(甲氧基甲基)醚、和双(2-乙氧基乙基)醚组成的组。在具体实施方案中，所述溶剂是THF和水的混合溶剂。譬如，所述溶剂可以是50％THF和50％水。在具体实施方案中，所述溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案，所述溶剂是选自由水、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、 2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基乙基酮、丙酮、二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲亚砜、二甘醇二甲醚、双(甲氧基甲基)醚、和双(2-乙氧基乙基)醚组成的组。在具体实施方案中，所述溶剂是二乙醚和水的混合溶剂。在一些实施方案，所述溶剂是50％二乙醚与50％水。在具体实施方案中，所述溶剂是乙酸乙酯或THF。
步骤(a)的反应优选在碱存在下进行。在具体实施方案中，所述碱是选自由碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、乙酸钠、和碳酸氢钾组成的组。在具体实施方案中，所述碱是碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。
式1所示化合物的浓度为约0.05M至约1.2M，在另一实施方案为约0.1M，在另一实施方案为约0.2M，在另一实施方案为约0.3M，在另一实施方案为约0.4M，在另一实施方案为约0.5M，在另一实施方案为约0.6M，在另一实施方案为约0.7M，在另一实施方案为约0.8M，在另一实施方案为约0.9M，在另一实施方案为约1.0M，在另一实施方案为约1.1M，和在另一实施方案为约1.2M。式2所示化合物的使用量相对于式1所示化合物为至少约2当量，和在一些实施方案为约2当量、约2.5当量、约3当量、或约 3.5当量。在具体实施方案中，式2所示化合物与式1所示化合物相比，是至少两倍摩尔过量。
步骤(a)的反应是在本领域技术人员认为合适的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在从约0℃至约30℃，从约5℃至约25℃，从约10℃至约25℃，从约18℃至约25℃，或从约20℃至约30℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在室温下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃下进行。
步骤(a)的反应可在本领域技术人员认为合适的任何体积量下进行，并取决于反应器的尺寸。在具体实施方案中，所述反应体积为至少约50mL、至少约100mL、至少约150mL、至少约200mL、至少约225mL、至少约250mL、至少约500mL、至少约1L、至少约2L、至少约3L、至少约4L、或至少约5L。在另一实施方案，所述反应体积为至少约200mL到至少约100,000L。在另一实施方案，所述反应体积为至少约1000L、至少约5000L、至少约10,000L、至少约25,000L、至少约50,000L、至少约 75,000L、或至少约100,000L。
步骤(a)的反应可进行认为适合形成式3所示化合物的任何时间。在具体实施方案中，所述反应进行约1-48小时。在具体实施方案中，所述反应进行约1-8小时，在另一实施方案进行约1-5小时，在另一实施方案进行约2-12小时，和在另一实施方案进行约5-48小时。在一些实施方案，所述反应进行约15-30小时。在具体实施方案中，所述反应进行约24小时。在一些实施方案，所述反应进行约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、或约6小时。在具体实施方案中，所述反应进行约1小时至约6小时，在另一实施方案进行约1小时至约4小时，在另一实施方案进行约2小时至约4小时，在另一实施方案进行约2.5小时至约3.5小时。反应进程可通过标准技术如薄层色谱或高效液相色谱来监测。
在一些实施方案，式3所示化合物是由所述反应混合物分离得到的。所述化合物可通过本领域技术人员认为合适的任何技术进行分离。在具体实施方案中，副产物如醇，可通过用二氯甲烷、乙酸乙酯、或乙醚萃取除去。
另一方面，本发明提供了包括步骤(b)的方法。步骤(b)的一个实施方案是步骤(b)(1)。在步骤(b)(1)中，将式3的开环化合物用催化剂如Pd/C或硫化Pd/C、和氢气处理：
Figure BDA0001464484450000091
在式3中，各R1是(C1-4)烷基。所述R1烷基基团可以相同或不同。在具体实施方案中，所述烷基基团均是相同的。在具体实施方案中，各R1是甲基。在式4中，各R1与式3中一致。优选地，在式3和式4中，各R1均是未取代的。
步骤(b)(1)的反应是使用催化剂和氢气或甲酸、甲酸铵、环己烯、环己二烯等进行。所述催化剂可以是本领域技术人员认为合适的任何催化剂。在具体实施方案中，所述催化剂是钯催化剂(例如， Pd/C、硫化Pd/C、林德拉催化剂)，铑催化剂(例如，威尔金森(Wilkinson’s)催化剂)，镍催化剂(例如，雷尼镍、漆原镍(Urushibara Nickel))，或Pt催化剂。在一些实施方案，所述催化剂是Pd/C、硫化 Pd/C、Pd/CaSO4、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、雷尼镍、Pt/CaSO4、Pt/BaSO4、或Pt/CaCO3；其中所述Pd/CaSO4、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、Pt/CaSO4、Pt/BaSO4、和Pt/CaCO3催化剂任选地部分中毒(在一个实施方案中，任选地采用Pb或2,6-二甲基吡啶使其部分中毒)。在具体实施方案中，所述催化剂是Pd/C 或硫化Pd/C。在一些实施方案，用于进行反应的催化剂的量为约0.2mol％至约20mol％，约0.25mol％至约10mol％，约0.5mol％至约7.5mol％，约1mol％，约2mol％，约3mol％，约4mol％，约5mol％，约6mol％，约7mol％，约8mol％，约9mol％，或约10mol％。在一些实施方案，所述催化剂的量为约0.2mol％至约20mol％Pd/C，约0.25mol％至约10mol％Pd/C，约0.5mol％至约7.5mol％Pd/C，约 1mol％Pd/C，约2mol％Pd/C，约3mol％Pd/C，约4mol％Pd/C，约5mol％Pd/C，约6mol％Pd/C，约7mol％Pd/C，约8mol％Pd/C，约9mol％Pd/C，或约10mol％Pd/C。
在步骤(b)(1)中，所述反应是在一种或多种溶剂中进行。所述溶剂可以是本领域技术人员认为适合进行所述反应的任何溶剂。在一些实施方案，所述溶剂是选自由稀盐酸(在一个实施方案为约1％)、水、甲醇、乙醇、和其组合组成的组。在具体实施方案中，所述溶剂是水。
在步骤(b)(1)中，式3所示化合物的浓度优选为约1g/100mL至约10g/100mL，在另一实施方案为约3g/100mL至约6g/100mL，和在另一实施方案为约4g/100mL至约5g/100mL。在另一实施方案，所述浓度为约1g/100mL，约2g/100mL，约3g/100mL，约4g/100mL，约5g/100mL，约6g/100mL，约7g/100mL，约8g/100mL，约9g/100mL，或约10g/100mL。所述催化剂的量优选为约0.25mol％Pd/C 至约7.5mol％Pd/C。
步骤(b)(1)的所述反应可在本领域技术人员认为合适的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在从约20℃至约30℃，从约20℃至约28℃，或从约20℃至约25℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在室温下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、或约25℃下进行。
步骤(b)(1)的反应可在本领域技术人员认为合适的任何体积量下进行。在具体实施方案中，所述反应体积为至少约500mL、至少约1L、至少约2L、至少约3L、至少约4L、或至少约5L。在另一实施方案，所述反应体积为至少约500mL到至少约100,000L。在另一实施方案，所述反应体积为至少约 1000L、至少约5000L、至少约10,000L、至少约25,000L、至少约50,000L、至少约75,000L、或至少约100,000L。
步骤(b)(1)的反应可进行认为适合形成式4所示化合物的任何时间。在具体实施方案中，所述反应进行约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时，或约7小时。在具体实施方案中，所述反应进行约1小时至约6小时，在另一实施方案进行约3小时至约6小时。反应进程可通过标准技术如薄层色谱或高效液相色谱来监测。
步骤(b)的另一实施方案是步骤(b)(2)。在步骤(b)(2)中，式3的开环化合物采用酸进行水解和重排转化为式4所示化合物。所述酸可以是本领域技术人员认为有用的任何酸。有用的酸包括盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氢氟酸、氢溴酸、和三氟乙酸。
在步骤(b)(2)中，式3所示化合物的浓度可以是本领域技术人员认为有用的任何浓度。在一些实施方案，所述浓度为至少约1g/10mL。在一些实施方案，所述浓度为约1g/10mL至约1g/mL，或约 1g/10mL至约5g/10mL，或约1g/10mL至约3g/10mL。在具体实施方案中，所述浓度为约1g/10mL、 2g/10mL、3g/10mL、4g/10mL、或5g/10mL、6g/10mL、7g/10mL、8g/10mL、9g/10mL或1g/mL。
在步骤(b)(2)中，酸的浓度是认为足以进行水解和重排的任何量。在一些实施方案，所述酸浓度为约1％至约38％(w/v)。在一些实施方案，所述酸浓度为约5％至约38％(w/v)，或约10％至约38％(w/v)，约15％至约38％(w/v)，或约20％至约38％(w/v)。在一些实施方案，所述酸浓度为约20％至约38％(w/v)。所述酸可以在认为合适的任何溶剂例如水中。在具体实施方案中，所述反应在酸水溶液中进行。在一些实施方案，所述反应在酸水溶液和不混溶溶剂中进行。所述不混溶溶剂可有利地萃取苄基氯副产物。有用的不混溶溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷等。所述不混溶溶剂与水溶液的比例可以是认为合适的任何比例。在一些实施方案，所述不混溶溶剂与水溶液的比例可以是从约1:10至约10:1，或从约1:5至约5:1，或从约1:3至约3:1，或从约1:2至约2:1，或约1:1。在一些实施方案，不混溶溶剂与水溶液的比例是约3:10。所述反应体积可以是本领域技术人员认为有用的任何体积量。在一些实施方案，所述反应体积可以是范围从25mL至40L或更大。在一些实施方案，所述反应体积是至少约25mL、50mL、100mL、250mL、500 mL、1L、2L、5L、10L、20L、25L、30L、35L、或40L。
在步骤(b)(2)中，所述反应可在本领域技术人员认为合适的任何温度下进行。在一些实施方案，所述反应是在约0℃至约40℃的温度下进行。在一些实施方案，所述反应是在约5℃至约35℃的温度下进行。在一些实施方案，所述反应是在约10℃至约30℃的温度下进行。在另一实施方案，所述反应是在约 15℃至约25℃的温度下进行。
在步骤(b)(2)中，所述反应可进行认为适合形成式4所示化合物的任何时间。在一些实施方案，所述反应时间是从24小时至约48小时。在一些实施方案，所述反应时间是从约1小时至约24小时。在一些实施方案，所述反应时间是从12小时至约24小时。在一些实施方案，所述反应时间是从12小时至约18小时。在一些实施方案，所述反应时间是从3小时至约15小时。在一些实施方案，所述反应时间是从8小时至约12小时。
在一些实施方案，式4所示化合物是由所述反应混合物分离得到的。所述化合物可通过本领域技术人员认为合适的任何技术进行分离。在具体实施方案中，式4所示化合物是通过过滤和蒸发进行分离。在具体实施方案中，所述中间体无需进一步分离或浓缩即可用于下一步反应。在进一步实施方案中，式4 所示化合物是通过蒸发和任选过滤进行分离，然后溶解在下述步骤(c)的溶剂中。如下所述，所述有用的溶剂包括盐酸的水或乙醇溶液，或盐酸的水和乙醇溶液。
另一方面，本发明提供了包括步骤(c)的方法。在步骤(c)中，式4所示化合物与硫氰酸盐反应得到式5所示产物：
Figure BDA0001464484450000111
在式4中，各R1是(C1-4)烷基。所述R1烷基基团可以相同或不同。在具体实施方案中，所述烷基基团是相同的。在具体基团中，各R1是甲基。在式5中，各R1与式4中一致。优选地，在式4和式5 中，各R1均是未取代的。
步骤(c)的反应是在硫氰酸盐存在下进行的。所述硫氰酸盐可以是本领域技术人员认为合适的任何硫氰酸盐。在具体实施方案中，所述硫氰酸盐试剂是选自由硫氰酸钾(KCNS)、硫氰酸锂(LiCNS)、硫氰酸铵(NH4CNS)、和硫氰酸钠(NaCNS)组成的组。在具体实施方案中，所述硫氰酸盐是KCNS。在具体实施方案中，所述硫氰酸盐是硫氰酸铵(NH4CNS)。
在步骤(c)中，所述反应是在一种或多种溶剂中进行。所述溶剂可以是本领域技术人员认为适合用于进行所述反应的任何溶剂。在一些实施方案，所述溶剂是稀盐酸(在一个实施方案，为约1％(w/v)) 和水。在一些实施方案，所述溶剂是盐酸(在一些实施方案，为约1％(w/v)至约38％(w/v))和水、或乙醇、或水与乙醇两者。在一些实施方案，所述溶剂是水、1-38％(w/v)盐酸、甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。在具体实施方案中，所述溶剂是水。
式4所示化合物的浓度为约0.5g/25mL至约5g/25mL，在另一实施方案为约1g/25mL至约4g/25mL。硫氰酸盐的量可以是本领域技术人员认为合适的任何量。在一些实施方案，硫氰酸盐的量相对于式4所示化合物的量为约1至约3当量。在一些实施方案，硫氰酸盐的量为约1g/25mL至约5g/25mL。在具体实施方案中，硫氰酸盐的量为约1g/5mL。在一些实施方案，硫氰酸盐的量为约0.5g/25mL、1g/25 mL、2g/25mL、3g/25mL、或4g/25mL。
步骤(c)的反应是在本领域技术人员认为合适的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约室温至约95℃或至约100℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约40℃至约 95℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约50℃至约95℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约60℃至约95℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约70℃至约95℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约80℃至约95℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约85℃至约95℃的任何温度下进行。在具体实施方案中，所述反应是在约85℃至约90℃的任何温度下进行。
步骤(c)的反应可在本领域技术人员认为合适的任何体积量下进行。在具体实施方案中，所述反应体积是至少约10mL、至少20mL、至少25mL、至少50mL、至少60mL、至少70mL、至少80ml、至少90mL、或至少100mL。在另一实施方案，所述反应体积是至少约10mL到至少约100,000L。在另一实施方案，所述反应体积是至少约1000L、至少约5000L、至少约10,000L、至少约25,000L、至少约 50,000L、至少约75,000L、或至少约100,000L。
步骤(c)的反应可进行认为适合形成式5所示化合物的任何时间。在具体实施方案中，所述反应进行约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22 小时、约23小时、或约24小时。在具体实施方案中，所述反应进行约0.5小时至约2小时，和在另一实施方案进行约0.5小时至约1.5小时。在具体实施方案中，所述反应在低温下(在另一实施方案中，在约 20℃至约100℃的任何温度下，在另一实施方案中，在约20℃至约60℃的任何温度下，在另一实施方案中，在约20℃下，在另一实施方案中，在约室温下，在另一实施方案中，在约30℃下，在另一实施方案中，在约35℃下，在另一实施方案中，在约40℃下，在另一实施方案中，在约45℃下，在另一实施方案中，在约50℃下，在另一实施方案中，在约55℃下，在另一实施方案中，在约60℃下，和在另一实施方案中，在100℃下)进行，并使其进行过夜或进行约18-24小时。反应进程可通过标准技术如薄层色谱或高效液相色谱来监测。
在一些实施方案，式5所示化合物是由所述反应混合物分离得到。所述化合物可通过本领域技术人员认为合适的任何技术进行分离。在具体实施方案中，式5所示化合物是通过过滤和蒸发以及结晶分离得到。
本发明涵盖包括步骤(a)、(b)和(c)中的任一个的方法。在具体实施方案中，本发明提供了根据上述步骤(a)、(b)和(c)依次制备式5所示化合物的方法。在进一步实施方案，本发明提供了根据上述步骤(a)、(b)和(c)依次制备式5所示化合物的方法，其中各R1是甲基。在此类实施方案中，式1所示化合物是组氨酸三甲基内盐(组氨酸甜菜碱，hercynine)，和式5所示化合物是麦角硫因。
式1、3、4、和5所示化合物各自包含手性中心。本发明说明书涵盖使用在手性中心具有任何立体化学的化合物的方法。在具体实施方案中，所述化合物是外消旋的。在具体实施方案中，所述化合物具有D-立体化学。在优选实施方案中，所述化合物具有L-立体化学。
在具体实施方案中，步骤(a)的方法是采用式1a所示化合物、或其盐或互变异构体进行的：
Figure BDA0001464484450000131
在具体实施方案中，步骤(a)的方法得到式3a所示化合物、或其盐：
Figure BDA0001464484450000132
在具体实施方案中，步骤(b)的方法是采用式3a所示化合物、或其盐进行的：
Figure BDA0001464484450000141
在具体实施方案中，步骤(b)的方法得到式4a所示化合物、或其盐：
Figure BDA0001464484450000142
在具体实施方案中，步骤(c)的方法是采用式4a所示化合物、或其盐进行的：
Figure BDA0001464484450000143
在具体实施方案中，步骤(c)的方法得到式5a所示化合物、或其盐或互变异构体：
Figure BDA0001464484450000144
在具体实施方案中，步骤(a)的方法是采用式1b所示化合物、或其盐或互变异构体进行的：
Figure BDA0001464484450000145
在具体实施方案中，步骤(a)的方法得到式3b所示化合物、或其盐：
Figure BDA0001464484450000151
在具体实施方案中，步骤(b)的方法是采用式3b所示化合物、或其盐进行的：
Figure BDA0001464484450000152
在具体实施方案中，步骤(b)的方法得到式4b所示化合物、或其盐：
Figure BDA0001464484450000153
在具体实施方案中，步骤(c)的方法是采用式4b所示化合物、或其盐进行的：
Figure BDA0001464484450000154
在具体实施方案中，步骤(c)的方法得到式5b所示化合物、或其盐或互变异构体：
Figure BDA0001464484450000155
化合物
本发明提供了用于制备组氨酸衍生物如麦角硫因的化合物。在一些实施方案，本发明提供了式 3所示化合物：
Figure BDA0001464484450000161
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
本发明提供了用于制备组氨酸衍生物如麦角硫因的化合物。在一些实施方案，本发明提供了式 3a所示化合物：
Figure BDA0001464484450000162
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
本发明提供了用于制备组氨酸衍生物如麦角硫因的化合物。在一些实施方案，本发明提供了式 3b所示化合物：
Figure BDA0001464484450000163
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
在一些实施方案，本发明提供了式4所示化合物：
Figure BDA0001464484450000171
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
在一些实施方案，本发明提供了式4a所示化合物：
Figure BDA0001464484450000172
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
在一些实施方案，本发明提供了式4b所示化合物：
Figure BDA0001464484450000173
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
在一些实施方案，本发明提供了式5所示化合物：
Figure BDA0001464484450000174
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
在一些实施方案，本发明提供了式5a所示化合物：
Figure BDA0001464484450000181
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
在一些实施方案，本发明提供了式5b所示化合物：
Figure BDA0001464484450000182
或其盐；其中各R1是(C1-4)烷基。在具体实施方案中，所述(C1-4)烷基均是未取代的。在具体实施方案中，各R1是甲基。
具体化合物包括以下化合物：
Figure BDA0001464484450000183
及其盐。
实施例
本发明在所述这些过程/方法、方案和实施例中使用的符号和惯例，不管特定缩写是否具体定义，其均与当代科学文献，譬如，美国化学学会期刊(the Journal of theAmerican Chemical Society)或生物化学期刊(the Journal of Biological Chemistry)中使用的那些一致。具体地，但不限于，在本发明实施例和整个说明书中可使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；M(或M，摩尔每升)；mM(毫摩尔每升)；μM(微摩尔每升)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)；hr或hrs(小时)；min (分钟)；MS(质谱分析法)；ESI(电喷雾电离)；TLC(薄层色谱法)；HPLC(高压液相色谱法)；THF(四氢呋喃)；CDCl3(氘代氯仿)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)；RVE(旋转蒸发仪)；和BOC(叔丁氧基羰基)。
对于所有以下实施例，可利用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，所有温度均以℃(摄氏度)表示。所有反应均在室温下进行，除非另有说明。本发明所示合成方法旨在通过使用具体实施例来例示适用的化学过程，并不表示本发明的范围。
实施例1
L-麦角硫因(E)的制备
方案1
Figure BDA0001464484450000191
化合物C
向配备有电动搅拌器、温度计和50mL加料漏斗的1升三颈烧瓶中加入16g(80mmol)组氨酸三甲基内盐(A)、300mL水、40g(475mmol)碳酸氢钠和300mL THF。在室温下，向剧烈搅拌的溶液中经15-20分钟缓慢滴加30mL(35.85g，210mmol)CBZ-氯化物(B)。
再反应2小时后，样品通过HPLC检测，分析形成的C，C1或C2形式的产物(C)，并且很少或没有起始物料(组氨酸三甲基内盐A或CBZ-氯化物(B)、或两者)。如果起始物料依然残留，则反应继续进行。当通过HPLC检测分析，显示起始物料很少或不存在时，在搅拌下将少量稀HCl加至反应混合物中使pH值达到4至5，并将反应烧瓶的内容物转移至旋转蒸发仪烧瓶中。
在真空和浴温30℃下，除去THF，并将烧瓶(水)中的剩余物转移至1升分液漏斗中。通过用乙酸乙酯或乙醚萃取除去副产物苄醇。
在水层(RVE，1升烧瓶，30℃浴温，真空)蒸发后，将油状残余物溶于甲醇中。过滤除去不溶物后，通过在64℃(60-65℃)下，在RVE上的500mL甲醇中加热2小时进行脱甲酰化。反应进程通过HPLC进行检测。一旦完成，则在30-33℃、真空下除去甲醇至恒重。将所得残余物与EtOH(200mL) 混合，并蒸发至恒重。在30℃下，将所得残余物与500mL DCM一起搅拌30分钟，然后过滤。蒸发浓缩滤液，所得产物用IPA/乙醚重结晶。
在露天空气中干燥后，得到化合物C为白色至黄色晶体。产量为30g(82％)。
化合物D
将步骤1得到的5g化合物C溶于100mL的1％HCl中。然后向其中加入0.1g的5％硫化Pd/C。在磁力搅拌下，向500mL三颈烧瓶中的溶液/混合物中鼓泡氢气直至CO2的释放停止，约3小时。
当通过HPLC检测分析反应进程完成时，滤出钯，所得滤液无需纯化可用于下一步骤。
重量产率为约100％。
L-麦角硫因(E)
将步骤2所得化合物D(约11mmol)的溶液温热至85-90℃，并加入5g KCNS的10mL水溶液。将反应溶液在85-90℃的水浴中搅拌反应1-2小时。
当通过HPLC检测分析反应进程完成时，将反应溶液冷却至约30℃。向其中加入15mL浓HCl 的15mL水溶液，然后蒸发浓缩所述酸性溶液(30℃浴温，真空)。将所得残余物溶于20mL乙醇(200 酒精纯度)中，再次蒸发。然后加入30mL乙醇(200酒精纯度)。几分钟后，将所得混合物在30℃浴中搅拌，然后在冰上冷却20分钟。滤出盐，用20mL乙醇(200酒精纯度)洗，所得滤液用LiOH的稀溶液碱化至pH值为3.6-4，以pH计。
在真空下完全蒸发除去水后，所得残余物在RVE上用30mL乙醇搅拌过夜。然后将固体过滤，用2x5mL乙醇洗并干燥。得到约0.8g固体结晶的L-麦角硫因。HPLC分析显示约85％纯品。旋光度为约80-90°，颜色为浅棕色。从母液中获得另外0.3g，总计1.1g(43％)的L-麦角硫因。
由组氨酸三甲基内盐(A)得到的L-麦角硫因(E)的产率为约40-50％。
实施例2
化合物C
实施例2根据实施例1进行，但有以下例外。为了直接得到化合物C，但很少或没有C1或 C2，将A和B的反应继续搅拌24-48小时。使C1或C2脱甲酰化，转化为C可以完成或接近完成。当通过分析所述转化过程一旦完成，则将反应混合物通过稀HCl酸化至pH值为4-5，然后转移至分液漏斗中，并用乙酸乙酯或乙醚萃取除去苄醇的副产物。在真空下使水层(40℃浴温下)蒸发后，将残余物溶于300mL 二氯甲烷中，然后过滤除去不溶物，所得滤液在真空下蒸发浓缩(35℃浴温下)。所得产物用IPA-二乙醚重结晶，并在露天空气中干燥后，分离得到化合物C为灰白色结晶。产量为32g(82％)。
实施例3
化合物D，通过酸水解和重排：
实施例3根据实施例1进行，但有以下例外。将由步骤1得到的5g化合物C溶于150mL浓HCl中，并将所得溶液在室温下搅拌12-24小时。当通过分析显示反应完毕时，在小于30℃的浴温下将反应混合物在真空(小于1托)下蒸发至干。苄基氯的副产物是用水蒸馏除去，或可用合适的溶剂例如二氯甲烷萃取除去。产率为95％。
蒸发后的产物在下述步骤中根据实施例1得到化合物E的方法进行迅速处理。得到约1.3g固体结晶的L-麦角硫因。HPLC分析显示约85％纯品。旋光度为约80-90°，颜色为浅棕色。从母液中获得另外0.3g，总计1.6g的L-麦角硫因。用水-乙醇重结晶后，得到1.3g(51％)白色结晶的麦角硫因(E)；比旋光度为+126°(c＝1，1NHCl)，并通过HPLC-质谱和NMR分析确证。
实施例4
化合物D，通过酸水解和重排：
实施例4根据实施例1进行，但有以下例外。将由步骤1得到的50g化合物C溶于150mL的二氯甲烷中。然后向其中加入500ml浓HCl，将所得溶液在室温下搅拌12-24小时。当通过分析显示反应完毕时，将反应混合物倒入分液漏斗中，分层，水相用100ml二氯甲烷再萃取一次。分层后，酸水溶液中的产物(化合物D)在最终步骤中按原样使用。
向100ml的化合物D溶液中加入300ml蒸馏水，然后加入溶解在10ml蒸馏水中的4gNH4CNS。将所得溶液在85-90℃下加热6小时，冷却至室温，然后如实施例1中所述进行处理。得到约2.4g的麦角硫因(E)粗品。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入本文。虽然已根据各种实施方案/实施例描述了本发明所要求保护的主题，但本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神的情况下，可对其进行各种修饰、替换、省略和改变。因此，本发明所要求保护主题的范围旨在仅限于所附权利要求的范围，包括其等同物。

Claims (31)

1.制备式3所示化合物的方法：
Figure FDA0003021901680000011
包括：
(a)使式1所示化合物与式2所示化合物反应，以形成式3所示化合物：
Figure FDA0003021901680000012
其中各R1是C1-4烷基。
2.制备式4所示化合物的方法：
Figure FDA0003021901680000013
包括：
(b)将式3所示化合物在催化剂存在下用氢气、甲酸或甲酸铵进行处理；或将式3所示化合物用酸进行处理，以形成式4所示化合物：
Figure FDA0003021901680000014
其中各R1是C1-4烷基。
3.制备式5所示化合物的方法：
Figure FDA0003021901680000021
包括：
(c)使式4所示化合物与硫氰酸盐反应，以形成式5所示化合物：
Figure FDA0003021901680000022
其中各R1是C1-4烷基。
4.制备式5所示化合物的方法：
Figure FDA0003021901680000023
包括：
(a)使式1所示化合物与式2所示化合物反应，以形成式3所示化合物：
Figure FDA0003021901680000024
(b)将式3所示化合物在催化剂存在下用氢气、甲酸或甲酸铵进行处理；或将式3所示化合物用酸进行处理，以形成式4所示化合物：
Figure FDA0003021901680000031
(c)使式4所示化合物与硫氰酸盐反应，以形成式5所示化合物：
Figure FDA0003021901680000032
其中各R1是C1-4烷基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中：
式1所示化合物是：
Figure FDA0003021901680000033
式3所示化合物是：
Figure FDA0003021901680000034
式4所示化合物是：
Figure FDA0003021901680000035
和
式5所示化合物是：
Figure FDA0003021901680000041
6.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中各C1-4烷基是未取代的。
7.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中各R1是甲基。
8.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中步骤(a)是在选自由水、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基乙基酮、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甘醇二甲醚、双(甲氧基甲基)醚、双(2-乙氧基乙基)醚、和二乙醚组成的组的一种或多种溶剂中进行。
9.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中步骤(a)是在选自由碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、乙酸钠、和碳酸氢钾组成的组的碱存在下进行。
10.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中步骤(a)是在范围为0℃至30℃的任何温度下进行。
11.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中步骤(a)进行1至48小时。
12.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中化合物3是在步骤(a)之后进行分离的。
13.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中步骤(b)是在选自由水、1％w/vHCl、甲醇、乙醇、和10％至38％w/v HCl的水溶液组成的组的溶剂中进行。
14.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述催化剂是选自由Pd/C、硫化Pd/C、Pd/CaSO4、Pd/CaCO3、Pd/CaCO3/Pb和雷尼镍组成的组。
15.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中步骤(b)是在酸存在下进行。
16.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中步骤(b)是在1％至38％w/vHCl中，在范围为0℃至40℃的温度下，进行范围为1小时至24小时的时间。
17.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中步骤(b)是在范围为20℃至30℃的温度下进行。
18.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中步骤(b)进行范围为1小时至6小时的时间。
19.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中步骤(b)是在氢气、甲酸或甲酸铵下进行。
20.根据权利要求3-4任一项所述的方法，其中步骤(c)是在选自由水、1％至38％w/vHCl、甲醇、乙醇、异丙醇、和其组合组成的组的溶剂中进行。
21.根据权利要求3-4任一项所述的方法，其中步骤(c)中的所述硫氰酸盐是选自由KCNS、LiCNS、NH4CNS、和NaCNS组成的组。
22.根据权利要求3-4任一项所述的方法，其中步骤(c)是在范围为室温至95℃的温度下进行。
23.根据权利要求3-4任一项所述的方法，其中步骤(c)是在范围为20℃至60℃的温度下进行。
24.根据权利要求3-4任一项所述的方法，其中步骤(c)进行范围为1小时至24小时的时间。
25.根据权利要求3-4任一项所述的方法，其中步骤(c)进行范围为1小时至4小时的时间。
26.根据权利要求3-4任一项所述的方法，其中所述式5所示化合物是在步骤(c)之后进行分离的。
27.式3所示化合物：
Figure FDA0003021901680000051
其中：
各R1是C1-4烷基；
或其盐或互变异构体。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述C1-4烷基均是未取代的。
29.根据权利要求27或28所述的化合物，其具有式3a或3b所示的结构：
Figure FDA0003021901680000061
或其盐或互变异构体。
30.式4所示化合物：
Figure FDA0003021901680000062
其中：
各R1是C1-4烷基；
或其盐或互变异构体。
31.根据权利要求30所述的化合物，其具有式4a或4b所示的结构：
Figure FDA0003021901680000063
或其盐或互变异构体。
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